1. A GYÓGYSZER NEVE
Vihuma 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Vihuma 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Vihuma 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Vihuma 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Vihuma 2500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Vihuma 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Vihuma 4000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Vihuma 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 250 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimoktokog alfát tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően a Vihuma 250 NE körülbelül 100 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimiktokog alfát tartalmaz milliliterenként. Vihuma 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 500 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimoktokog alfát tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően a Vihuma 500 NE körülbelül 200 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimiktokog alfát tartalmaz milliliterenként. Vihuma 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 1000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimoktokog alfát tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően a Vihuma 1000 NE körülbelül 400 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimiktokog alfát tartalmaz milliliterenként. Vihuma 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 2000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimoktokog alfát tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően a Vihuma 2000 NE körülbelül 800 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimiktokog alfát tartalmaz milliliterenként. Vihuma 2500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 2500 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimoktokog alfát tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően a Vihuma 2500 NE körülbelül 1000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimiktokog alfát tartalmaz milliliterenként. Vihuma 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 3000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimoktokog alfát tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően a Vihuma 3000 NE körülbelül 1200 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimiktokog alfát tartalmaz milliliterenként. Vihuma 4000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Névlegesen 4000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimoktokog alfát tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldást követően a Vihuma 4000 NE körülbelül 1600 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), azaz szimiktokog alfát tartalmaz milliliterenként.
A hatáserősség (NE) meghatározása az Európai Gyógyszerkönyv kromogén szubsztrát tartalom-meghatározási módszere alapján történt. A Vihuma specifikus aktivitása körülbelül 9500 NE/mg fehérje. A szimoktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor [rDNS]) egy 1440 aminosavból álló tisztított fehérje, mely a VIII-as faktor 90 + 80 kDa (azaz B-doménhiányos) formájához hasonló aminosavszekvenciával rendelkezik. A Vihuma előállítása rekombináns DNS technológiával, genetikailag módosított humán embrionális vese (HEK) 293 F sejtekben történik. A gyártási folyamat során, illetve az elkészült gyógyszerhez állati vagy emberi eredetű anyag nem kerül hozzáadásra. Ismert hatású segédanyag Az elkészített oldat egy millilitere 7,35 mg (injekciós üvegenként 18,4 mg) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Por: Fehér-törtfehér színű, morzsolódó por. Oldószer: átlátszó, színtelen folyadék.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Haemophilia A-s (örökletes VIII-as faktorhiányos) betegek vérzésének kezelésére és profilaktikus alkalmazásra. A Vihuma minden korcsoportban alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelés csak haemophilia kezelésében jártas szakorvos felügyelete mellett végezhető. A kezelés monitorozása A kezelés ideje alatt a beadandó dózis és az infúzió ismétlési gyakoriságának megállapításához a VIII-as faktorszint megfelelő meghatározása javasolt. A VIII-as faktorra adott válasz, ezáltal a felezési idő és a faktorszint visszaállása is egyénenként eltérő lehet. A testtömegen alapuló dózis módosítására lehet szükség alacsony testtömegű vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen a nagyobb műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós terápia véralvadási vizsgálat segítségével (plazma VIII-as faktor aktivitás) történő pontos monitorozása Ha in vitro tromboplasztinidő (aPPT)-alapú egyszakaszos véralvadási próbát alkalmaznak a beteg vérmintájában a VIII-as faktor aktivitásának meghatározására, a VIII-as faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja a próbában használt aPPT-reagens típusa és a referencia standard. Jelentős eltérések létezhetnek aPTT-alapú egyszakaszos véralvadási próbával és az Európai Gyógyszerkönyvnek megfelelő kromogén próbával kapott eredmények között. Ez különösen akkor fontos, amikor módosul a laboratórium és/vagy a vizsgálatban alkalmazott reagensek. Adagolás A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama a VIII-as faktor hiányának súlyosságától, a vérzés helyétől és fokától és a beteg klinikai állapotától függ. A beadásra kerülő VIII-as faktor egységek száma nemzetközi egységekben (NE) van megadva, ami a VIII-as faktort tartalmazó készítmények érvényben lévő WHO koncentrátum standardján alapul. A
plazma VIII-as faktor aktivitását vagy százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva) vagy inkább nemzetközi egységben (a plazmában lévő VIII-as faktor Nemzetközi Standardjához viszonyítva) fejezik ki. A VIII-as faktor aktivitás 1 nemzetközi egység (NE) mennyisége azzal a VIII-as faktor mennyiséggel egyenértékű, amennyi 1 ml normál humán plazmában található. Szükség szerinti kezelés A szükséges VIII-as faktor dózis kiszámítása azon az empirikus megfigyelésen alapul, hogy testtömeg-kilogrammonként 1 nemzetközi egységnyi (NE) VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását a normál aktivitás kb. 2%-ával vagy 2 NE/dl-rel emeli. A szükséges adag az alábbi képlet segítségével határozható meg: Szükséges egységek = testtömeg (kg) × a kívánt VIII-as faktorszint-emelkedés (%) (NE/dl) × 0,5 (NE/ttkg/NE/dl) A várható VIII-as faktorszint emelkedés (a normál aktivitás %-a) = 2 × a beadott NE testtömeg (kg) A beadandó mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig az egyéni klinikai hatásosság alapján kell meghatározni. Az alábbi, vérzéssel járó esetekben a VIII-as faktor aktivitás a szükséges időtartamban nem csökkenhet az adott (a normális szint %-ában vagy NE/dl-ben kifejezett) plazmaszintek alá. Az alábbi táblázat a vérzéssel járó esetekben, illetve műtét során alkalmazandó adagolás meghatározásához használható útmutatóként.
A szükséges VIII-as
A vérzés foka/ Az adagok alkalmazási gyakorisága
faktorszint (%)
A műtéti beavatkozás típusa (óra)/a kezelés időtartama (nap)
(NE/dl)
Vérzés
Kezdődő haemarthrosis, izom- 20–40 Az infúziót 12–24 óránként kell vagy szájüregi vérzés ismételni legalább 1 napig, amíg a fájdalom által jelzett vérzéses epizód meg nem szűnik, vagy a gyógyulás bekövetkezik.
Súlyosabb haemarthrosis, 30–60 Az infúziót 12–24 óránként kell izomvérzés vagy haematoma ismételni 3-4 napig vagy tovább, amíg a fájdalom és az akut mozgászavar megszűnik.
Életveszélyes vérzések 60–100 Az infúziót 8–24 óránként a veszély elmúltáig kell ismételni.
Műtét
Kisebb műtétek, 30–60 Az infúziót 24 óránként kell ismételni beleértve a foghúzást is legalább 1 napig, amíg a gyógyulás bekövetkezik
Nagy műtétek 80–100 Az infúziót 8–24 óránként kell (a pre- és a ismételni az adekvát sebgyógyulásig; posztoperatív ezt követően a VIII-as faktor aktivitást időszakban) még legalább 7 napig 30–60%-os szinten (NE/dl) kell tartani.
Profilaxis Súlyos haemophilia A esetén a vérzés hosszú távú profilaxisára a szokásos adag 20–40 NE VIII-as faktor/ttkg, 2-3 naponként adva. Az adagolási rend a beteg válaszának megfelelően módosítható. Egyes esetekben – különösen fiatalabb betegeknél – gyakoribb adagolásra vagy nagyobb dózisok adására lehet szükség. Gyermekek és serdülők Az adagolás felnőttek, gyermekek és serdülők esetében egyforma, de gyermekeknél és serdülőknél rövidebb adagolási intervallumok vagy nagyobb adagok lehetnek szükségesek. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja A Vihuma intravénásan alkalmazandó. Percenként 4 ml-nél nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység Más intravénás fehérjekészítményhez hasonlóan allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel. A Vihuma nyomokban az emberi gazdasejtben található VIII-as faktortól eltérő egyéb fehérjéket tartalmaz. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a túlérzékenység tüneteinek megjelenése esetén azonnal hagyják abba a gyógyszer alkalmazását, és forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, úgymint csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, sípoló légzés, hypotonia és anaphylaxia. Sokk esetén az ilyen esetben alkalmazandó standard orvosi kezelést kell végrehajtani. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejezik ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de a beteg egész élete során fennáll, azonban a kockázat ekkor már nem gyakori. Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok.
Általánosságban, a VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. Cardiovascularis események Azoknál a betegeknél, akiknél eleve fennállnak cardiovascularis rizikótényezők, a VIII-as faktorral végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Kanüllel összefüggő szövődmények Ha centrális vénás kanül alkalmazására van szükség, figyelembe kell venni az ezzel kapcsolatos szövődmények, így a helyi fertőzések, bacteriaemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát. Gyermekek és serdülők Az ismertetett figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre, gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak. Segédanyaggal kapcsolatos megfontolások (nátriumtartalom) Ez a gyógyszer 18,4 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,92%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Vihuma-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek a VIII-as faktorral. Mivel a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, ezért a VIII-as faktor terhesség, illetve szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen javallott. A termékenységgel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vihuma nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Ritkán a VIII-as faktor készítményekkel szembeni túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő, csípő érzést, hidegrázást, bőrpírt, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, levertséget, hányingert, bőrkiütést, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, bizsergést, urticariát – a generalizált urticariát is beleértve – hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediálhatnak. VIII-as faktorral – így például Vihuma kal – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ezen inhibitorok megjelennek, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánul meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi 1. táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítást (szervrendszerek szerinti osztályozás és preferált kifejezés) tartalmazza. A gyakoriságok olyan klinikai vizsgálatokból származó jelentéseken alapulnak, amelyekben összesen 355 súlyos haemophilia A-ban szenvedő alany vett részt, akik között 247 korábban kezelt beteg és 108 korábban nem kezelt beteg volt. A gyakoriságok értékelése az alábbi besorolási kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: Gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága klinikai vizsgálatokban
MedDRA szerinti szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság
osztályozás
Vérképzőszervi és Anaemia Nem gyakori* # nyirokrendszeri betegségek és VIII-as faktorok gátlása Nem gyakori (PTP) # tünetek Nagyon gyakori (PUP) Haemorrhagiás anaemia Nem gyakori* Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Gyakori* tünetek Idegrendszeri betegségek és Szédülés Nem gyakori* tünetek Paraesthesia Nem gyakori* Fejfájás Nem gyakori* A fül és az egyensúly-érzékelő Vertigo Nem gyakori* szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, mellkasi és Légszomj Nem gyakori* mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Szájszárazság Nem gyakori* tünetek A csont- és izomrendszer, Hátfájás Nem gyakori* valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Láz Gyakori* helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom Nem gyakori* Az injekció beadás helyén Nem gyakori* jelentkező gyulladás Az injekció beadás helyén Nem gyakori* fellépő fájdalom Rossz közérzet Nem gyakori* Laboratóriumi és egyéb Nem neutralizáló hatású Nem gyakori* vizsgálatok eredményei antitest pozitivitás (PTP)
- Kiszámítása úgy történt, hogy a gyógyszermellékhatást mutató betegek számát elosztották a vizsgálatban részt
vevő teljes, 355 fős beteglétszámmal, akik között 247 korábban kezelt beteg, és 108 korábban nem kezelt beteg volt. # A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítmény klinikai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek; PUP (previously-untreated patient) = korábban még nem kezelt betegek A kiválasztott mellékhatások leírása VIII-as faktor elleni nem neutralizáló hatású antitestképződést egy felnőtt betegnél észleltek (lásd
- táblázat). A mintát a központi laboratórium vizsgálta nyolc hígításban. Az eredmény mindössze 1
hígítási faktor esetében volt pozitív, és az antitest-titer nagyon alacsony volt. A módosított Bethesda
vizsgálat alapján mért gátló aktivitás nem volt kimutatható. Ez nem befolyásolta a Vihuma klinikai hatásosságát és in vivo visszanyerését e betegnél. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága feltehetőleg azonos, mint a felnőtteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásos esetekről nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vérzésellenes szerek, VIII-as véralvadási faktor, ATC-kód: B02BD02. A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző élettani funkcióval rendelkező molekulából (VIII-as faktor és von Willebrand faktor) áll. A haemophiliás betegnél alkalmazott VIIIas faktor a vérkeringésben lévő von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként működik, ami gyorsítja a X-es faktor aktivált X-es faktorrá történő átalakulását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin a fibrinogént alakítja fibrinné, és kialakul a véralvadék. A haemophilia A nemhez kötött örökletes véralvadási zavar, amely a VIII:C faktor csökkent szintje következtében alakul ki, és spontán módon vagy balesetek, illetve műtéti trauma hatására kialakuló profúz vérzésekhez vezet az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben. A szubsztitúciós kezelés növeli a VIII-as faktor plazmaszintjét, így lehetővé teszi a faktorhiány átmeneti korrekcióját és a vérzékenységi hajlam csökkenését. Felnőttek és serdülők, 12-65 éves életkor Profilaxis: Egy 32, súlyos haemophilia A-ban szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatban a profilaxisként alkalmazott Vihuma medián fogyása 468,7 NE/ttkg/hónap volt. Vérzés kezelése: Áttöréses vérzéses epizódok kezeléséhez szükséges medián dózis a profilaxisban részesülő betegeknél 33,0 NE/ttkg volt. Egy másik klinikai vizsgálatban 22 felnőtt beteg részesült szükség szerinti terápiában. Összesen 986 vérzéses epizódot kezeltek 30,9 NE/ttkg medián dózissal. Enyhe vérzések esetén általában valamivel alacsonyabb, súlyos vérzések esetén pedig háromszor magasabb medián adagokra volt szükség. Egyéni profilaxis: Az egyéni PK-alapú profilaxist 66, PTP-s, súlyos haemophilia A-ban szenvedő beteg esetében mérték fel. Egy 1-3 hónapos standard profilaxis fázis után (kétnaponta vagy heti 3szori adagolás) 44 (67%) beteg esetében a PK-mérés alapú adagolásra tértek át. 40 beteg fejezte be a 6 hónapos profilaxist az előírt adagolással, illetve kezelési renddel. Ezen betegek közül 34 (85%) heti legfeljebb kétszeri kezelésben részesült. 33 (82,5%) beteg esetében egyáltalán nem alakult ki vérzés, és 36-nál (90,0%) nem jelentkezett spontán vérzés. Az éves vérzési arány átlaga ± SD 1,2 ± 3,9 volt, míg az adagok átlaga ± SD 52,2 ± 12,2 NE/ttkg volt injekciónként, illetve 99,7 ± 25,6 NE/ttkg volt hetente. Megjegyzés: az éves vérzési arány (ABR) értéke nem hasonlítható össze a különböző faktorkoncentrátumok, illetve klinikai vizsgálatok között.
Gyermekek és serdülők Az adatok 29, korábban már kezelt, 2–5 év közötti gyermektől, 31, 6–12 év közötti gyermektől és egy 14 éves serdülőtől származnak. A medián dózis profilaktikus infúziónként 37,8 NE/ttkg volt. Huszonegy betegnél a medián dózis 45 NE/ttkg fölött volt. A profilaxisként alkalmazott Vihuma medián fogyása 521,9 NE/ttkg/hónap volt. Magasabb medián dózisra volt szükség a gyermekeknél fellépő vérzések kezelésére (43,9 NE/ttkg), mint a felnőttek esetében (33,0 NE/ttkg), valamint a súlyos vérzések kezeléséhez, mint az enyhe vérzéseknél (78,2 NE/ttkg vs. 41,7 NE/ttkg). Fiatalabb gyermekeknél általában magasabb medián dózisok szükségesek (6–12 év: 43,9 NE/ttkg; 2–5 év: 52,6 NE/ttkg). Az adatok ezen gyermekek esetén 49 hosszú távú utánkövetéséből származnak, akiket medián 30 hónapig (tartomány 9,5 és 52 hónap között) kezeltek tovább. Ezen időszakban a gyermekek 45%-ának nem volt spontán vérzése. 108, korábban nem kezelt súlyos haemophilia A-ban (<1% FVIII:C) szenvedő beteg bevonásával végzett prospektív, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatból származnak adatok. A betegek többségénél profilaktikus kezelést indítottak az első kezelést igénylő vérzés megjelenése után.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felnőttek
2. táblázat A Vihuma farmakokinetikai paraméterei (Adag: 50 NE/ttkg) korábban már kezelt,
súlyos haemophila A-ban szenvedő (18–65 éves) felnőtt betegek esetében (n = 20)
Farmakokinetikai paraméter Kromogén szubsztrát vizsgálat
Átlag ± SD Medián (tartomány)
| AUC (h×NE/ml) | 22,6 ± 8,0 | 22,3 (8,4 – 38,1) |
| T1/2 (h) | 14,7 ± 10,4 | 12,5 (5,4 – 55,6) |
| IVR (%/NE/ttkg) | 2,5 ± 0,4 | 2,5 (1,7 – 3,2) |
| CL (ml/h/kg) | 3,0 ± 1,2 | 2,7 (1,5-6,4) |
AUC = görbe alatti terület (FVIII:C), T1/2 = terminális felezési idő, IVR = in vivo visszanyerési többlet, CL = clearance, SD = standard deviáció
3. táblázat A Vihuma farmakokinetikai paraméterei (Adag: 50 NE/ttkg) korábban már kezelt,
súlyos haemophila A-ban szenvedő (6–12 éves) gyermekek esetében (n = 12)
Farmakokinetikai paraméter Kromogén szubsztrát vizsgálat
Átlag ± SD Medián (tartomány)
| AUC (h×NE/ml) | 13,2 ± 3,4 | 12,8 (7,8 – 19,1) |
| T1/2 (ó) | 10,0 ± 1,9 | 9,9 (7,6 – 14,1) |
| IVR (%/NE/ttkg) | 1,9 ± 0,4 | 1,9 (1,2 – 2,6) |
| CL (ml/h/kg) | 4,3 ± 1,2 | 4,2 (2,8 - 6,9) |
AUC = görbe alatti terület (FVIII:C), T1/2 = terminális felezési idő, IVR = in vivo visszanyerési többlet, CL = clearance, SD = standard deviáció
4. táblázat A Vihuma farmakokinetikai paraméterei (Adag: 50 NE/ttkg) korábban már kezelt,
súlyos haemophila A-ban szenvedő (2–5 éves) gyermekek esetében (n= 13)
Farmakokinetikai paraméter Kromogén szubsztrát vizsgálat
Átlag ± SD Medián (tartomány)
| AUC (h×NE/ml) | 11,7 ± 5,3 | 10,5 (4,9 – 23,8) |
| T1/2 (ó) | 9,5 ± 3,3 | 8,2 (4,3 – 17,3) |
| IVR (%/NE/ttkg) | 1,9 ± 0,3 | 1,8 (1,5 – 2,4) |
| CL (ml/h/kg) | 5,4 ± 2,4 | 5,1 ( 2,3 – 10,9) |
AUC = görbe alatti terület (FVIII:C), T1/2 = terminális felezési idő, IVR = in vivo visszanyerési többlet, CL = clearance, SD = standard deviáció Gyermekek és serdülők
A szakirodalomnak megfelelően a visszanyerés és a felezési idő alacsonyabb, a clearance pedig magasabb volt fiatal gyermekeknél, mint a felnőtteknél, ami feltehetőleg részben annak köszönhető, hogy fiatalabb betegeknél magasabb a testtömegkilogrammonkénti plazmatérfogat. Testtömegre korrigált alcsoportok
5. táblázat A Vihuma testtömegre korrigált farmakokinetikai paraméterei (Adag: 50 NE/ttkg)
korábban már kezelt, súlyos haemophilia A-ban szenvedő (18–65 éves) felnőtt betegek esetében
(n = 20)
Összes (n= 20) Normál Elhízást Elhízott (n= 2)
Farmakokinetikai
testtömeg megelőző állapot
paraméter
(n= 14) (n= 4)
Kromogén szubsztrát vizsgálat Átlag ± SD
| AUC (h×NE/ml) | 22,6 ± 8,0 | 20,4 ± 6,9 | 24,9 ± 8,9 | 33,5 ± 6,5 |
| T1/2 (ó) | 14,7 ± 10,4 | 14,7 ± 12,1 | 13,4 ± 5,9 | 17,2 ± 4,8 |
| IVR (%/NE/ttkg) | 2,5 ± 0,4 | 2,4 ± 0,4 | 2,7 ± 0,4 | 2,8 ± 0,3 |
| CL (ml/h/kg) | 3,0 ± 1,2 | 3,2 ± 1,3 | 2,6 ± 1,0 | 1,8 ± 0,4 |
Kromogén szubsztrát vizsgálat Medián (tartomány)
AUC (h×NE/ml) 22,3 (8,4 – 38,1) 21,2 (8,4 – 32,6) 23,3 (17,4 – 33,5 (28,9 – 35,5) 38,1) T1/2 (h) 12,5 (5,4 – 55,6) 12,3 (5,4 – 55,6) 11,2 (9,3 – 22,0) 17,2 (13,8 – 20,6) IVR (%/NE/ttkg) 2,5 (1,7 – 3,2) 2,4 (1,7 – 3,1) 2,8 (2,3 – 3,2) 2,8 (2,6 – 3,0) CL (ml/h/kg) 2,7 (1,5 – 6,4) 2,8 (1,7 – 6,4) 2,5 (1,6 – 3,7) 1,8 (1,5 – 2,0) 2 2 Normál testtömeg BMI 18,5–25 kg/m , Elhízást megelőző állapot: BMI 25–30 kg/m , Elhízás: BMI > 2 30 kg/m , SD=standard deviáció
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Preklinikai vizsgálatokban a Vihuma készítményt biztonságosan és hatékonyan alkalmazták vérzéscsillapításra haemophiliás kutyáknál. A toxikológiai vizsgálatok szerint a lokális intravénás alkalmazást és a szisztémás expozíciót a laboratóriumi állatok (patkányok és cynomolgus majmok) jól tolerálták. Hosszú távú ismételt adagolással kapcsolatos vizsgálatokat, így például reprodukciós toxicitási, krónikus toxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat a Vihuma készítménnyel az összes nem humán emlősfajban előforduló heterológ fehérjékkel szembeni immunválasz miatt nem végeztek. A Vihuma mutagenitásával kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek. A fehérjéből készült terápiás szerekre adott T-sejtes immunválasz mennyiségi meghatározására szolgáló, kereskedelmi forgalomban kapható vizsgálati készletek alkalmazásával végzett ex vivo értékelések alapján az immunogenitás kockázata alacsony.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Szacharóz Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Arginin-hidroklorid Nátrium-citrát-dihidrát Poloxamer 188
Oldószer Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Kizárólag a mellékelt infúziós szerelék használható, mivel bizonyos egyéb injekciós eszközök használata esetén a VIII-as faktor ezek belső felülethez való adszorpciója miatt a kezelés sikertelen lehet.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üveg 2 év A felhasználhatósági időtartamon belül a készítményt lehet szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolni, de csak 1 hónapot nem meghaladó, egyszeri időtartamig. Ha a gyógyszert már egyszer kivették a hűtőszekrényből, nem szabad újra visszatenni. Kérjük, jegyezze fel a készítmény dobozára, hogy mikor kezdte el szobahőmérsékleten tárolni. Feloldás után Feloldás után, felhasználásra kész állapotban kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten tárolva 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban a gyógyszert a feloldás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Az elkészített oldat szobahőmérsékleten tárolandó. Feloldás után nem hűthető.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer szobahőmérsékleten történő tárolására és a feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tartalom csomagonként:
- 1 injekciós üveg 250, 500, 1000, 2000, 2500, 3000, illetve 4000 NE szimoktokog alfa por
bevont brómbutil dugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárt, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben
- Oldószer: 1 darab, 2,5 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó, boroszilikát üvegből készült
előretöltött fecskendő
- 1 steril injekciósüveg-adapter a feloldáshoz, valamint 1 szárnyas tű és 2 alkoholos törlőkendő
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A port kizárólag a dobozban lévő oldószerrel (2,5 ml injekcióhoz való víz) és az ugyancsak a dobozban található injekciós szerelék segítségével szabad feloldani. Az injekciós üveget óvatosan addig kell forgatni körbe-körbe, amíg az összes por fel nem oldódik. Feloldás után az oldatot vissza kell szívni a fecskendőbe.
A feloldott gyógyszert az alkalmazás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szemcséket vagy nem színeződött-e el. A feloldott gyógyszer átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes, 6,5-7,5 pH értékű oldat. Ne használja az oldatot, ha zavaros vagy üledék van benne. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó utasítások 1. Hagyja az oldószeres fecskendőt (injekcióhoz való víz) és a zárt injekciós üvegben lévő port szobahőmérsékletűre melegedni. Ehhez tartsa az injekciós üvegeket a kezében egészen addig, amíg át nem melegednek. Ne alkalmazzon más módszert az injekciós üveg és az előretöltött fecskendő felmelegítéséhez. A feloldás alatt ezt a hőmérsékletet kell fenntartani. 2. Vegye le a műanyag lepattintható kupakot a port tartalmazó injekciós üvegről, hogy a gumidugó középső része szabaddá váljon. A szürke dugót, illetve az injekciós üveg tetején körbefutó fémgyűrűt ne vegye le.
3. Az egyik alkoholos törlőkendővel törölje le az injekciós üveg tetejét. Hagyja, hogy az alkohol elpárologjon. 4. Húzza le az injekciósüveg-adapter csomagolásának papírborítását. Hagyja az adaptert a csomagolásban!
5. Helyezze a port tartalmazó injekciós üveget sík felületre, és fogja meg. A csomagolásánál fogva helyezze az injekciósüveg-adaptert a port tartalmazó injekciós üveg gumidugójának közepére. Határozottan nyomja le az adapter csomagolását egészen addig, amíg az adapter tüskéje át nem szúrja a gumidugót azért, hogy az adaptert az injekciós üvegre pattintsa.
6. Húzza le az előretöltött fecskendő csomagolásának papírborítását. Fogja meg a dugattyúrúd végét, ügyelve arra, hogy ne érjen hozzá a szárhoz. Csavarja a dugattyú csavarmenetes végét az oldószeres fecskendő dugattyújához úgy, hogy a dugattyú rúdját az óramutató járásával egyező irányba csavarja, amíg enyhe ellenállást nem érez.
7. A kupak perforált részének lepattintásával törje le a biztonsági záras műanyag hegyet az oldószeres fecskendő másik végéről. Ne érjen hozzá a kupak belső részéhez vagy a fecskendő hegyéhez.
8. Távolítsa el és dobja ki az adapter csomagolását az injekciós üveg tetejéről. 9. Határozott mozdulattal csatlakoztassa az oldószeres fecskendőt az injekciós üveg adapteréhez úgy, hogy az óramutató járásával egyező irányban elfordítja, amíg enyhe ellenállást nem érez.
10. A dugattyúrúd lenyomásával lassan fecskendezze be az oldószert a port tartalmazó injekciós üvegbe.
11. A fecskendő eltávolítása nélkül, az injekciós üveget néhányszor körbeforgatva oldja fel a port. Ne rázza fel! Várjon, amíg a por teljesen fel nem oldódik. 12. Beadás előtt ellenőrizze, hogy a kész oldatban nincsenek-e lebegő részecskék. Az oldatnak tisztának, színtelennek és lebegő részecskéktől mentesnek kell lennie. Ne használja az oldatot, ha zavaros vagy üledék látható benne. 13. Fordítsa a fecskendőhöz csatlakozó injekciós üveget fejjel lefelé, és lassan szívja fel a kész oldatot a fecskendőbe. Ellenőrizze, hogy az injekciós üveg teljes tartalmát átjuttatta a fecskendőbe.
14. Az injekciós üveget az óramutató járásával ellentétes irányban elfordítva vegye le a fecskendőt az injekciós üveg adapteréről, és dobja ki az üres injekciós üveget. 15. Az oldat kész, és azonnal fel kell használni. Hűtőszekrényben nem tárolható. 16. Tisztítsa meg a kiválasztott beadási helyet az egyik mellékelt alkoholos törlőkendővel. 17. Csatlakoztassa a dobozban lévő infúziós szereléket a fecskendőhöz. Az infúziós szerelék tűjét szúrja be a kiválasztott vénába, ahogy tanították. Ha a véna láthatóbbá tételéhez érszorítót használt, ezt ki kell engedni, mielőtt megkezdi az oldat befecskendezését. Ne engedje, hogy vér áramoljon vissza a fecskendőbe, különben megalvadhat és eltömítheti a fecskendőt, így megakadályozza Önt a helyes adag befecskendezésében. 18. Lassan, maximum 4 ml/perc sebességgel fecskendezze be az oldatot a vénába. Ha egy kezeléshez egynél több injekciós üvegnyi port használ, ilyenkor használhatja újra ugyanazt az injekciós tűt az infúziós szerelékből. Az injekciós üveg adaptere és a fecskendő kizárólag egyszer használható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Octapharma AB Lars Forssells gata 23 112 75 Stockholm Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1168/001 EU/1/16/1168/002 EU/1/16/1168/003 EU/1/16/1168/004 EU/1/16/1168/005 EU/1/16/1168/006 EU/1/16/1168/007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. szeptember 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.