1. A GYÓGYSZER NEVE
Vinorelbin Alvogen 20 mg lágy kapszula
Vinorelbin Alvogen 30 mg lágy kapszula
Vinorelbin Alvogen 80 mg lágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg vinorelbin (27,70 mg vinorelbin-tartarát formájában) lágy kapszulánként.
30 mg vinorelbin (41,55 mg vinorelbin-tartarát formájában) lágy kapszulánként.
80 mg vinorelbin (110,80 mg vinorelbin-tartarát formájában) lágy kapszulánként.
Ismert hatású segédanyagok:
Vinorelbin Alvogen 20 mg lágy kapszula: 38,439 mg szorbitot tartalmaz.
Vinorelbin Alvogen 30 mg lágy kapszula: 59,850 mg szorbitot tartalmaz.
Vinorelbin Alvogen 80 mg lágy kapszula: 99,905 mg szorbitot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula.
Vinorelbin Alvogen 20 mg lágy kapszula: világosbarna, ovális lágy kapszula, 11x7 mm-es, amely átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás oldatot tartalmaz.
Vinorelbin Alvogen 30 mg lágy kapszula: rózsaszínű, hosszúkás lágy kapszula, 18x6 mm-es, amely átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás oldatot tartalmaz.
Vinorelbin Alvogen 80 mg lágy kapszula: halványsárga, hosszúkás lágy kapszula, 21x8 mm-es, amely átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás oldatot tartalmaz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vinorelbin Alvogen az alábbiak kezelésérejavasolt felnőtteknél
- III. és IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC).
- Más kezelésre nem reagáló előrehaladott emlőkarcinóma.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőtt betegeknél
Monoterápiás szerként alkalmazva a javasolt adagolási protokoll:
Első három alkalom
60 mg/testfelszín-m², hetente egyszer.
Ezt követő adagolás
Az első három alkalmazás után javasolt a vinorelbin adagját hetente egyszer 80 mg/testfelszín-m² dózisra emelni, kivéve azoknál a betegeknél, akiknél a neutrofil granulociták száma az első három 60 mg/testfelszín-m² dózis alkalmazása során egy alkalommal 500/mm3 alá került, vagy több mint egyszer 500–1000/mm3 között volt.
|
Neutrofil sejtszám a 60 mg/m2/hét dózissal történt első 3 alkalmazás során |
Neutrofil sejtszám > 1000/mm3 |
Neutrofil sejtszám 500 és < 1000/mm3 (1. alkalommal) |
Neutrofil sejtszám 500 és < 1000/mm3 (2. alkalommal) |
Neutrofil sejtszám < 500/mm3 |
|
Javasolt adag a 4. alkalmazástól |
80 |
80 |
60 |
60 |
Minden olyan esetben, amikor 80 mg/m² dózist terveznek beadni, és a neutrofil sejtszám egyszer 500/mm3 alatt, vagy több mint egy alkalommal 500 és 1000/mm3 között volt, a beadással várni kell az érték normalizálódásáig és az adagot a következő 3 alkalmazás során heti 80 mg/m²-ról 60 mg/m² dózisra kell csökkenteni.
|
Neutrofil sejtszám a 80 mg/m2/hét dózissal történt 4. alkalmazástól kezdődően |
Neutrofil sejtszám > 1000/mm3 |
Neutrofil sejtszám 500 és < 1000/mm3 (1. alkalommal) |
Neutrofil sejtszám 500 és < 1000/mm3 (2. alkalommal) |
Neutrofil sejtszám < 500/mm3 |
|
Javasolt adag a következő alkalmazástól |
80 |
60 |
||
Abban az esetben, ha az első 3 alkalmazásra vonatkozóan a fent meghatározott szabályok szerint a 60 mg/m2 dózissal végzett 3 alkalmazás mellett a neutrofil sejtszám nem csökkent 500/mm3 alá, vagy több mint egyszer 500 és 1000/mm3 közé, lehetőség van arra, hogy a hetente alkalmazott adagot 60 mg/m2-ről ismételten 80 mg/m2-re emeljék.
A klinikai vizsgálatok alapján a 80 mg/m2 per os dózis az intravénásan adott 30 mg/m2 dózisnak felel meg, míg a 60 mg/m2 per os dózis a 25 mg/m2 iv. dózisnak.
Ez képezi az alapját - a beteg kényelme érdekében – a váltogatva végzett intravénás és per os adagolási módokat alkalmazó kombinációs protokolloknak.
Kombinációs protokollok esetén az adagot és az adagolási rendet a kezelési protokollnak megfelelően fogják meghatározni.
A teljes dózis a 2 m2 testfelszínű betegek esetében sem haladhatja meg
60 mg/m2 dózis mellett a hetenkénti 120 mg‑ot, illetve
80 mg/m2 dózis mellett a hetenkénti 160 mg-ot.
Idősek
A klinikai gyakorlatban, idősek kezelése során a terápiára reagáló betegek aránya tekintetében nem mutattak ki számottevő különbségeket, bár egyes idős betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki. Az életkor nem változtatja meg a vinorelbin farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).
Gyermekek
Biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben nem igazolták, ezért adása gyermekeknek nem javasolt
Májkárosodás
A Vinorelbin Alvogen lágy kapszula a szokásos, 60 mg/m2/hét adagban adható enyhe fokú májbetegségben szenvedő betegeknek (bilirubin: < 1,5×ULN [a normál tartomány felső határa], SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT): 1,5–2,5×ULN közötti).
Közepes fokú májbetegségben szenvedő betegeknek (ALAT és ASAT értékektől függetlenül, ha a bilirubinszint 1,5–3×ULN közötti) a Vinorelbin Alvogen lágy kapszulát 50 mg/m2/hét adagban kell adni.
Súlyos májbetegségben szenvedő betegek számára a Vinorelbin Alvogen lágy kapszula adása nem javasolt, mivel ebben a betegcsoportban nincs elegendő adat a farmakokinetika, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Mivel a vesén keresztül történő kiválasztás csak kis mértékű, súlyos vesekárosodás fennállása esetén farmakokinetikai szempontok alapján nem indokolt a Vinorelbin Alvogen adagjának csökkentése (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A VinorelbinAlvogen lágy kapszula kizárólag szájon át alkalmazható.
A Vinorelbin Alvogen lágy kapszulát egészben, vízzel kell lenyelni;
nem szabad szétrágni, szopogatni, vagy a kapszulát feloldani.
Javasolt, hogy a beteg a kapszulát étellel együtt vegye be.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, a vinorelbinnel, vagy egyéb vinka alkaloidokkal, vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- A felszívódást lényegesen befolyásoló betegség.
- Korábbi kiterjedt gyomor-, vagy vékonybél-rezekció
- A neutrofil sejtszám < 1500/mm³ vagy jelenleg zajló, illetve a közelmúltban (2 héten belül) lezajlott súlyos fertőzés.
- A trombocitaszám < 100 000/mm³
- Szoptatás (- lásd 4.6 pont)
- Tartós oxigénterápiát igénylő betegek
- Sárgaláz elleni védőoltással (élő vakcina) való együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont)
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Különleges figyelmeztetések
A Vinorelbin Alvogen-t a kemoterápia alkalmazásában jártas orvosnak kell rendelnie.
Tájékoztatni kell a beteget, hogy amennyiben véletlenül elrágja, vagy elszopogatja a kapszulát, a szájat vízzel, vagy lehetőleg fiziológiás sóoldattal kell kiöblíteni.
Amennyiben a kapszulát elvágták, vagy megsérült, a benne lévő folyadék irritáló hatása miatt a bőrre, nyálkahártyára, vagy szembe kerülve károsodást okozhat.
A károsodott kapszulákat tilos lenyelni és a megfelelő módon történő megsemmisítés érdekében vissza kell vinni őket a gyógyszertárba, a kórházba vagy az orvoshoz.
Bármiféle kontaktus esetén azonnal vízzel, vagy lehetőleg fiziológiás sóoldattal történő alapos lemosásra van szükség.
Amennyiben a gyógyszer bevételét követően pár órán belül hányás jelentkezik, a beteg ne vegye be ismételten az adagot. Tüneti kezelés, így az 5HT3‑antagonisták (pl. ondanszetron, graniszetron) adásával végzett terápia csökkentheti a hányás előfordulását (lásd 4.5 pont).
A hányinger/hányás előfordulási gyakorisága a vinorelbin lágy kapszula alkalmazásakor nagyobb, mint az intravénás készítmény mellett.
Elsődleges profilaxisként antiemetikumok adása javasolt.
A készítmény szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz‑intoleranciában a készítmény nem szedhető.
Szoros hematológiai monitorozást kell végezni a kezelés folyamán (minden új adag beadása napján a hemoglobinszint, a leukocita-, a neutrofil- és a trombocitaszám meghatározása szükséges.)
Az adagot a hematologiai státusz alapján kell meghatározni:
- Ha a neutrofilszám 1500/mm3 alatt és/vagy a trombocitaszám 100 000/mm3 alatt van, a kezelést a vérkép normalizálódásáig el kell halasztani.
- A harmadik kezelést követően az adag heti 60 mg/m2-ról 80 mg/m2-ra való emelését lásd a 4.2 pontban.
- 80 mg/m2 dózis mellett végzett kezelés esetén, amennyiben a neutrofilszám 500/mm3 alatti, vagy több mint egy alkalommal 500 és 1000/mm3 közötti, nemcsak a beadás elhalasztására, hanem a dózis heti 60 mg/m²‑re történő csökkentésére is szükség van. A dózis heti 60 mg/m2-ről heti 80 mg/m2-re való ismételt emelésére lehetőség van (erre vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).
A klinikai vizsgálatok során, amikor a kezelést 80 mg/m2 dózissal kezdték, néhány betegnél, köztük azoknál, akiknek rossz volt az általános állapota, súlyos neutropéniás szövődmények alakultak ki. Ezért kezdő adagként 60 mg/m2 javasolt; ezt, ha a beteg a 4.2 pontnak leírt módon jól tolerálja, 80 mg/m2 dózisra lehet emelni.
Ha a betegnél fertőzésre utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, azonnali vizsgálatok szükségesek.
Az alkalmazásra vonatkozó különleges óvintézkedések
Különös gonddal kell eljárni akkor, ha a készítményt olyan betegeknek rendelik, akiknek a kórelőzményében iszkémiás szívbetegség szerepel vagy akiknél rossz általános állapot áll fenn.
A Vinorelbin Alvogen-t nem szabad sugárkezeléssel együtt alkalmazni, ha a kezelési terület a májat is magába foglalja.
A készítmény és a sárgaláz elleni vakcina együttadása egyértelműen ellenjavallt, egyéb élő attenuált vakcinákkal történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott.
Körültekintően kell eljárni, ha a Vinorelbin Alvogen-t a CYP3A4 enzim erős inhibitoraival, vagy induktoraival kombinációban alkalmazzák (lásd 4.5 pont).
A Vinorelbin Alvogen fenitoinnal (hasonlóan az összes többi citotoxikus szerhez) és itrakonazollal (hasonlóan az összes vinka alkaloidhoz) való kombinációja nem javasolt.
A per os Vinorelbin Alvogen készítményt májbetegségben szenvedő betegeknél az alábbi adagok mellett vizsgálták:
- enyhe fokú májbetegségben szenvedő betegeknél 60 mg/m2 (a bilirubinszint < 1,5×ULN, az ALAT- és/vagy ASAT‑szint 1,5–2,5×ULN).
- közepes fokú májbetegségben szenvedő betegeknek 50 mg/m² (ALAT- és ASAT‑értékektől függetlenül a bilirubinszint 1,5–3×ULN).
A vizsgált dózisok mellett ezeknél a betegeknél a vinorelbin biztonságossága és farmakokinetikája nem változott.
A per os Vinorelbin Alvogen készítményt nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél, ezért adása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2, és 5.2 pontok).
Mivel a vesén keresztüli kiválasztás alacsony fokú, a Vinorelbin Alvogen adagjának csökkentése károsodott veseműködésű betegeknél farmakokinetikai szempontból nem indokolt (lásd 4.2 és 5.2 pontok).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az összes citotoxikus hatóanyagra általánosan jellemző kölcsönhatások:
Oralis antikoagulánsok: Daganatos betegségek esetén a trombózis kockázatának fokozódása miatt gyakran alkalmaznak antikoaguláns kezelést. A betegségek alatt a véralvadási paraméterek nagyfokú intra-individuális változékonyságot mutatnak, továbbá az orális antikoagulánsok és a szükséges daganatellenes gyógyszerek közötti kölcsönhatás lehetősége is fennáll, ezért az INR (International Normalised Ratio) érték gyakoribb monitorozása szükséges abban az esetben, ha a beteg orális antikoagulánsokkal történő kezelése mellett döntenek.
Egyidejű alkalmazás ellenjavallt:
Sárgaláz elleni védőoltás: fatális kimenetelű generalizált vakcina-betegség kockázata.
Egyidejű alkalmazás nem ajánlott:
Élő attenuált vakcinák: potenciálisan fatális kimenetelű generalizált vakcina-betegség. Ez a kockázat emelkedik azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük miatt immunszupprimáltak. Ha elérhető, javasolt inaktivált védőoltás alkalmazása (pl. poliomielitisz).
Fenitoin: nő a görcsrohamok exacerbációjának a kockázata, mivel, mint az összes citotoxikus gyógyszer adásakor, csökken a fenitoin felszívódása. A májban történő fokozott fenitoin-metabolizmus miatt (amely a vinorelbin koncentrációjának csökkenéséhez vezet a vérben) nagyobb annak a kockázata, hogy a vinorelbin hatásossága csökken.
Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni:
Ciklosporin, takrolimusz: limfoproliferáció kockázatával járó nagymértékű immunszuppresszió.
Vinka-alkaloidokra jellemző specifikus kölcsönhatások
Egyidejű alkalmazás nem javasolt:
Itrakonazol: a vinorelbin neurotoxicitásának kockázata fokozott, mivel az itrakonazol hatása miatt metabolizmusa a májban csökken.
Egyidejű alkalmazáskor figyelembe kell venni:
Mitomicin C: a bronchospazmus és diszpnoe kockázata fokozott, néhány esetben intersticiális pneumonitiszt figyeltek meg.
Mivel a vinka-alkaloidok a P-glikoprotein szubsztrátjai, specifikus vizsgálatok hiányában körültekintően kell eljárni, ha a Vinorelbin Alvogen-t ennek a membrántranszporternek az erős modulátoraival kombinálják.
Vinorelbinre jellemző specifikus kölcsönhatások
A Vinorelbin Alvogen és az ismerten csontvelő‑toxicitást okozó gyógyszerek kombinációja a mellékhatások, főként a mieloszuppresszív mellékhatások exacerbációját okozhatja.
Nincs kölcsönös farmakokinetikai kölcsönhatás a ciszplatin és a vinorelbin több kezelési cikluson át történő együttadása esetén. A vinorelbin adását kísérő granulocitopénia azonban, a ciszplatinnal való kombináció esetén gyakrabban fordul elő, mint vinorelbin‑monoterápia esetén.
A vinorelbin számos egyéb kemoterápiás hatóanyaggal (paklitaxel, docetaxel, kapecitabin és orális ciklofoszfamid) való kombinálása során nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatást.
Minthogy a vinorelbin metabolizmusában főként a CYP3A4 enzim vesz részt, ezért az ezen izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazollal, itrakonazollal) történő kombinációja emelheti a vinorelbin vérszintjét, míg az ezen izoenzim erős induktoraival (pl. rifampicinnel, fenitoinnal) való kombinációja csökkentheti a vinorelbin vérszintjét.
Az antiemetikus gyógyszerek, mint az 5HT3‑antagonisták (pl. az ondanszetron, graniszetron) nem változtatják meg a vinorelbin lágy kapszula farmakokinetikáját (lásd 4.4 pont).
Egy fázis I. klinikai vizsgálatban az intravénás vinorelbin és lapatinib együttadása azt mutatta, hogy a 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága emelkedik. Ebben a vizsgálatban a 3-hetes ciklusok 1. és 8. napján az intravénásan adott vinorelbin ajánlott adagja 22,5 mg/m2 volt, amikor napi 1000 mg lapatinibbel kombinálták. Ezt a típusú gyógyszerkombinációt körültekintően kell alkalmazni.
Az étel nem változtatja meg a vinorelbin farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A vinorelbin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Állatkísérletek során embriotoxicitást és teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei és a készítmény farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális/magzati károsodás lehetősége.
A Vinorelbin Alvogen ezért nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az egyedi esetben várt előny egyértelműen meghaladja a potenciális kockázatokat. Ha a kezelés során terhesség következik be, a beteget gondosan monitorozni kell, valamint tájékoztatni kell a magzatot fenyegető kockázatokról. Mérlegelni kell a genetikai tanácsadás lehetőségét.
Szoptatás
Nem ismert, hogy emberben a vinorelbin kiválasztódik-e az anyatejbe.
A vinorelbin a szoptatás alatt ellenjavallt, szoptatás alatt a kezelést abba kell hagyni, vagy a szoptatást le kell állítani.
Termékenység
A szexuálisan aktív nőket és férfiakat tanácsadásban kell részesíteni arra vonatkozóan, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés során és azt követően legalább 3 hónapon keresztül. Férfiak esetében a kezelés előtt javasolni kell a sperma konzerválását a vinorelbin‑kezelés következményeként esetleg kialakuló irreverzibilis infertilitás miatt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban a farmakodinámiás profil alapján a vinorelbin nem befolyásolja a gépjárművezetést és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a gyógyszer néhány mellékhatását figyelembe véve a vinorelbinnel kezelt betegeknél óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A nemkívánatos mellékhatások összes jelentett gyakoriságát azon klinikai vizsgálatok alapján határozták meg, melyekben összesen 316 (azaz 132 nem‑kissejtes tüdőrákban és 184 emlőrákban szenvedő) olyan beteg vett részt, akiket a vinorelbin ajánlott protokolljával kezeltek (az első három kezelés során 60 mg/m2/hét, majd 80 mg/m2/hét dózist kaptak).
A jelentett és alább felsorolt mellékhatásokat szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint adtuk meg.
Ezeket kiegészítették a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a MedDRA osztályozás szerinti „nem ismert” gyakoriságú további mellékhatásokkal.
A mellékhatások az NCI általános toxicitási kritériumok alkalmazásával kerültek leírásra.
nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 to <1/10); nem gyakori (≥1/1,000 to <1/100); ritka (≥1/10,000 to <1/1,000); nagyon ritka (<1/10,000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A vinorelbin lágy kapszula esetében jelentett nemkívánatos hatások:
Forgalomba hozatal előtti tapasztalat:
A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a neutropéniával, anémiával és trombocitopéniával járó csontvelő-szuppresszió, az émelygéssel, hányással, hasmenéssel, sztomatitisszel és székrekedéssel járó gyomor-bélrendszeri toxicitás voltak. Nagyon gyakran kimerültségről és lázról is beszámoltak.
Forgalomba hozatalt követő tapasztalat:
A vinorelbin lágy kapszulát monoterápiában, vagy egyéb kemoterápiás gyógyszerekkel, így ciszplatinnal, kapecitabinnal együtt alkalmazzák.
A forgalomba hozatalt követően a leggyakrabban érintett szervrendszerek és észlelt mellékhatások: „Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek”, „Emésztőrendszeri betegségek és tünetek” és „Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók”. Ez az információ megfelel a forgalomba hozatalt megelőző tapasztalatnak.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori: Bakteriális, vírusos, vagy gombás fertőzések neutropénia nélkül a szervezet különböző területein G1‑4: 12,7%; G3-4: 4,4%
Gyakori: A csontvelő‑szuppresszió és/vagy az immunrendszer gátlása miatt bekövetkező bakteriális, vírusos és gombás fertőzések (neutropéniás fertőzések), amelyek megfelelő kezelés mellett általában reverzibilisek.
Neutropéniás fertőzések G3-4: 3,5%
Nem ismert: Neutropéniás szepszis.
Szövődményes, esetenként halállal végződő szeptikémia.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Csontvelő‑szuppresszió, ami elsősorban neutropéniát okoz G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G 4: 25,9%; reverzibilis és dóziskorlátozó toxicitást jelent.
Leukopénia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6%,
Anémia G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8%,
Trombocitopénia G1-2: 10,8%.
Gyakori: G4: 38°C feletti lázzal járó neutropéniát a betegek 2,8%-ában jelentettek.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem ismert gyakoriságú: Súlyos hiponatrémia.
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: Álmatlanság G1-2: 2,8%
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Neuroszenzoros zavarok G1-2: 11,1%, általában az ínreflexek elvesztésére korlátozódnak és ritkán súlyosak.
Gyakori: Neuromotoros zavarok G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3%.
Fejfájás G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%.
Szédülés G1-4: 6%; G3-4: 0,6%.
Ízérzési zavarok G1-2: 3,8%.
Nem gyakori: Ataxia G3: 0,3%
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori: Látászavarok G1-2: 1,3%
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori: Szívelégtelenség és szívritmuszavar
Nem ismert gyakoriságú: Szívinfarktus azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel, vagy akiknél szívbetegségre hajlamosító kockázati tényezők vannak jelen.
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: Hipertónia: G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3%;
Hipotónia: G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6%
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: Diszpnoe G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3%.
Köhögés G1-2: 2,8%
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Émelygés G1-4: 74,7%; G3-4: 7,3%;
Hányás G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; a támogató kezelés (például az orálisan adott szetronok) csökkenthetik az émelygést és a hányást.
Hasmenés G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7%;
Étvágytalanság G1-4: 38,6%; G3-4: 4,1%.
Sztomatitisz G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9%,
Hasi fájdalom: G1-4: 14,2%
Székrekedés G1-4: 19%; G3-4: 0,9%. Hashajtók felírására lehet szükség olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében székrekedés szerepel és/vagy akiket egyidejűleg morfinnal, vagy morfin típusú gyógyszerekkel kezelnek.
Gyomorpanaszok: G1-4: 11,7%
Gyakori: Nyelőcső-gyulladás G1-3: 3,8%; G3: 0,3%
Diszfágia: G1-2: 2,3%
Nem gyakori: Paralitikus ileusz G3-4: 0,9% [kivételes esetben halálos kimenetelű], a kezelést a normális bélmotilitás visszatérése után folytatni lehet;
Nem ismert gyakoriságú: Gasztrointesztinális vérzés
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Gyakori: Májműködési zavarok: G1-2: 1,3%
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: Alopécia G1-2: 29,4%, általában enyhe fokú
Gyakori: Bőrreakciók G1-2: 5,7%
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: Ízületi fájdalom (beleértve az állkapocsfájdalmat),
Izomfájdalom G1-4: 7%, G3-4: 0,3%
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori: Dizuria G1-2: 1,6%
Egyéb urogenitalis rendellenességek G1-2: 1,9%
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: Kimerültség / rossz közérzet G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5%;
Láz G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1%
Gyakori: Fájdalom, így a daganat helyén érzett fájdalom G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%.
Hidegrázás: G1-2: 3,8%
Laboratóriumi vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori: Testtömegcsökkenés G1-4: 25%, G3-4: 0,3%
Gyakori: Testtömeggyarapodás G1-2: 1,3%
A vinorelbin koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény mellékhatásai:
A forgalomba hozatalt megelőző és az azt követő időszakban a vinorelbin koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel megfigyeltek néhány olyan mellékhatást, amelyeket nem jelentettek a vinorelbin lágy kapszulánál.
Annak érdekében, hogy teljes körű tájékoztatást nyújtsunk és elősegítsük a Vinorelbin Alvogen kapszula biztonságos alkalmazását, alább felsoroljuk ezeket a hatásokat:
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori Szeptikémia (nagyon ritkán halálos kimenetelű).
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert Szisztémás allergiás reakciók úgy, mint az anafilaxia, anafilaxiás sokk vagy anafilaktoid típusú reakciók.
Endokrin betegségek és tünetek
Nem ismert Nem megfelelő antidiuretikus hormonkiválasztás (SIADH)
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori: Kipirulás és perifériás hideg-érzés.
Ritka: Súlyos hipotónia, kollapszus.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: Bronchospazmus jelentkezhet (egyéb vinka-alkaloidokhoz hasonlóan).
Ritka: Intersticiális tüdőbetegséget jelentettek főként vinorelbin és mitomicin együttadása esetén.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: Pankreatitisz.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A Vinorelbin Alvogen lágy kapszulákkal való túladagolás csontvelő-hipopláziát okozhat, amihez néha fertőzés, láz, paralitikus ileusz és májműködési zavarok társulnak.
Kezelés
Általános szupportív kezelés beleértve a vértranszfúziót és széles spektrumú antibiotikummal történő kezelést is, amikor azt az orvos szükségesnek ítéli. A vinorelbin túladagolás esetére nincs ismert antidotum.
A májműködés szoros monitorozása javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, vinka alkaloidok és analógjai, ATC kód: L01C A04
Hatásmechanizmus
A Vinorelbin Alvogen a vinka-alkaloidok családjába tartozó daganatellenes szer, de az összes többi vinka‑alkaloidtól eltérően a vinorelbin katarantin felét szerkezetileg módosították. Molekuláris szinten a sejt mikrotubuláris apparátusában lévő tubulin dinamikus egyensúlyára hat. Gátolja a tubulin polimerizációját. Elsősorban a mitotikus mikrotubulusokhoz kötődik, az axonális mikrotubulusokra csak nagy koncentrációban hat. A tubulin spiralizációját kevésbé indukálja, mint a vinkrisztin.
A Vinorelbin Alvogen a G2-M fázisban gátolja a mitózist, sejthalált okozva az interfázisban vagy az azt követő mitózis során.
Gyermekek
A vinorelbin biztonságosságát és hatásosságát gyermekekben nem állapították meg. Két olyan, egykarú vizsgálatra került sor, amibe 33 és 46, rekurrens szolid tumorban (rabdomioszarkóma, egyéb lágyszöveti szarkóma, Ewing szarkóma, liposzarkóma, szinoviális szarkóma, fibroszarkóma, központi idegrendszeri daganatok, oszteoszarkóma, neuroblasztóma) szenvedő gyermeket vontak be és 30‑33,75 mg/m2 adagok mellett, akár 3 hetes periódusokban a kezelés 1. és 8. napján adva, akár 8 hétig tartó kezelés esetén 6 héten keresztül hetente alkalmazva, nem észleltek említésre méltó klinikai hatást. A toxicitás a felnőtt betegeknél jelentetthez hasonló volt (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A vérben jelen lévő vinorelbin farmakokinetikai paramétereit értékelték.
Felszívódás
80 mg/m2 dózis per os alkalmazását követően a vinorelbin gyorsan felszívódik, a Tmax–ot 1,5‑3 órával később éri el; a plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 130 ng/ml.
Az abszolút biohasznosulás körülbelül 40%, és étel egyidejű fogyasztása nem változtatja meg a vinorelbin‑expozíciót.
A vérben a gyógyszerexpozíció a 60 mg/m2 és 80 mg/m2 orálisan alkalmazott vinorelbin mellett hasonló ahhoz, mint ami az intravénásan adott vinorelbin 25 mg/m2, illetve 30 mg/m2 adagja mellett kialakul.
A vinorelbin expozíciója a vérben 100 mg/m2 dózisig arányosan emelkedik.
Az intravénás és az orális adagolás során hasonló az expozíció interindividuális variabilitása.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) a megoszlási térfogat nagy, átlagosan 21,2 l/kg (tartomány: 7,5‑39,7 l/kg), ami nagyfokú szöveti megoszlásra utal.
A vinorelbin plazmafehérjékhez való kötődése gyenge (13,5%), erősen kötődik a vérsejtekhez, és különösen a trombocitákhoz (78%).
A tüdő műtéti biopsziás anyagának vizsgálata alapján a vinorelbin felvétele a tüdőszövetbe szignifikáns mértékű, a szöveti koncentráció eléri a szérum koncentrációjának a 300-szorosát. A vinorelbint nem mutatták ki a központi idegrendszerben.
Biotranszformáció
A vinorelbin valamennyi metabolitját a P450 citokrómok CYP3A4 izoformája képezi. Valamennyi metabolitot azonosították, és egyik sem aktív, kivéve a 4-O-dezacetil-aminorelbint, amely a fő metabolit a vérben.
Sem szulfát-, sem glukuronid-konjugátumok nem találhatók.
Elimináció
A vinorelbin átlagos terminális felezési ideje körülbelül 40 óra. A vérben a clearance érték magas, megközelíti a máj vérátáramlását, értéke 0,72 l/óra/ttkg (tartomány: 0,32–1,26 l/óra/ttkg).
A vesével történő kiválasztás alacsony mértékű (a beadott dózis < 5%-a) és főként az anyavegyületből áll. Az epével történő kiválasztás a fő eliminációs út mind a metabolitok, mind a változatlan vinorelbin számára; az utóbbi a fő visszanyert vegyület.
Speciális betegcsoportok
Vese- és májkárosodás:
A károsodott vesefunkciónak a vinorelbin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal csökkent veseműködés esetén - az alacsony mértékű renális kiválasztás miatt -a vinorelbin dózisának csökkentése nem szükséges.
A per os adott vinorelbin farmakokinetikája nem változott akkor, amikor 60 mg/m2 dózisban enyhe fokú májbetegségben (a bilirubin < 1,5×ULN, az ALAT és/vagy ASAT 1,5–2,5×ULN), vagy 50 mg/m2 adagban közepes fokú májbetegségben (az ALAT és ASAT értékektől függetlenül a bilirubin 1,5–3×ULN) szenvedő betegeknek adták.
Nincsenek adatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknél súlyos májkárosodás áll fenn, ezért a Vinorelbin Alvogen adása ezen betegek számára nem javasolt (lásd 4.2, 4.4 pont).
Idős betegek
Egy NSCLC-ben szenvedő idős betegek ( 70 év) körében végzett, a per os vinorelbin alkalmazásával kapcsolatos vizsgálat azt mutatta ki, hogy a vinorelbin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Minthogy az idős betegek gyakran legyengültek, óvatosság szükséges a Vinorelbin Alvogen lágy kapszula adagjának emelésekor (lásd 4.2 pont).
Farmakokinetika/farmakodinámia közötti kapcsolatok
Szoros összefüggést mutattak ki a vérben az expozíció és a leukociták vagy a polimorfonukleáris sejtek számának a csökkenése között.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Mutagén és onkogén hatások
A vinorelbin kromoszóma-károsodást váltott ki, de nem okozott mutációt az Ames-tesztben.
A vinorelbin spiralizációja a mitózisban a kromoszómák hibás eloszlását okozhatja. Állatkísérletekben az intravénásan adott vinorelbin aneuploidiát és poliploidiát okozott. Feltételezhető, hogy a Vinorelbin Alvogen emberben mutagén hatású lehet (aneuploidia).
A toxicitás elkerülése érdekében az intravénásan adott vinorelbin rákkeltő hatásával kapcsolatos vizsgálatok eredményei negatívak voltak.
Reprodukciós toxicitás
Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a vinorelbin embrionális / magzati toxicitást mutatott, ami teratogenezishez vezetett. Nem figyeltek meg hatást patkányoknál, akik 3 naponta 0,26 mg / kg-ot kaptak. Patkányokban 3 nappal a születés előtt és után 1,0 mg / kg intravénásan adva csökkentette az utódok súlygyarapodását a születést követő hét hétig.
Farmakológiai biztonság
A maximális tolerált dózisban 0,75 mg/kg vinorelbint kapó kutyákban - egyéb vizsgált vinka-alkaloidokhoz hasonlóan - nem észleltek hemodinamikai hatást; csak néhány kisebb, nem szignifikáns repolarizációs zavart figyeltek meg.
A 39 héten át ismételt 2 mg/kg vinorelbin dózisokat kapó főemlősökben nem figyeltek meg szív- és érrendszerre kifejtett hatást.
Akut toxicitás állatokban
Állatok túladagolásának jelei közé tartoznak a szőrhullás, a rendellenes viselkedés (levertség, álmosság), a pulmonális elváltozások, a súlyvesztés és a csontvelő-szupresszió, amelyek súlyossága változó.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszula töltőoldat:
makrogol 400
poliszorbát 80 (E433)
tisztított víz
Kapszulahéj:
zselatin
részlegesen dehidrált szorbit-szirup (E420)
titán-dioxid (E171)
tisztított víz
sárga vas-oxid (E172) {csak a 20 mg-os és 80 mg-os kapszula}
vörös vas-oxid (E172) {csak a 30 mg-os kapszula}
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PVDC-Al/PET/papír gyermekbiztos buborékcsomagolás.
Kiszerelés: 1 vagy 4 buborékcsomagolás, amelyek mindegyike 1 db lágy kapszulát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármely fel nem használt készítmény, illetve a hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva, k.s.,
U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,
102 37, Prága 10,
Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Vinorelbin Alvogen 20 mg lágy kapszula
OGYI-T-23522/01 1x
OGYI-T-23522/02 4x
Vinorelbin Alvogen 30 mg lágy kapszula
OGYI-T-23522/03 1x
OGYI-T-23522/04 4x
Vinorelbin Alvogen 80 mg lágy kapszula
OGYI-T-23522/05 1x
OGYI-T-23522/06 4x
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2019. április 2.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. október 20.