1. A GYÓGYSZERNEVE

ViraferonPeg50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz ViraferonPeg 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz ViraferonPeg 100mikrogramm por és oldószer oldatosinjekcióhoz ViraferonPeg 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz ViraferonPeg 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

t

ViraferonPeg50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz n Injekciós üvegenként50mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján ű eghatározva. s Az injekciós üvegben lévő porból 50mikrogramm/0,5ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldagt készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik. e

V m

iraferonPeg80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként80mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalome alapján eghatározva. Az injekciós üvegben lévő porból 80mikrogramm/0,5ml töménységű peginterfeéron alfa-2b-oldat

k d

észíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik. e

V g

iraferonPeg100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhozn Injekciós üvegenként100mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tart alemaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. li Az injekciós üvegben lévő porból 100mikrogramm/0,5ml tötmaénységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelőena történik.

V z

iraferonPeg120mikrogramm por és oldószer oldaotos injekcióhoz Injekciós üvegenként120mikrogramm peginterfe rhon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. a Az injekciós üvegben lévő porból 120mikrobgramm/0,5ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírmásnak megfelelően történik.

V lo

iraferonPeg150mikrogramm paor és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként150mikroggramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. r Az injekciós üvegben lévőf oporból 150mikrogramm/0,5ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat

k

észíthető, amennyibenr az oldás az előírásnak megfelelően történik.

e

A hatóanyag rekozmbináns interferon alfa-2b* és monometoxi-polietilénglikolkovalens konjugátuma.

A s

készítményy hatáserőssége nem összevethető ugyanebbe a terápiás csoportba tartozó más pegilált vagy nem pgegilált fehérjével (lásd 5.1pont).

• rDNS ótechnológiával előállítva E. coliban, mely géntechnológiai úton módosított, humán leukocytákból

kivonty interferon alfa-2b gént hordozó plazmid-hibridet tartalmaz.

g

AIsmert hatású segédanyagok: Minden injekciós üveg40mg szacharózt tartalmaz 0,5milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Fehér por. Tiszt a és színtelen oldószer.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek (hármas kombináció) A ViraferonPeghármas kombinációban ribavirinnel és boceprevirrel együtt javallott 1-es genotípusú, krónikus hepatitisC-(KHC-) fertőzés kezelésére olyan, korábban nem kezelt vagy sikertelenül kezelt t felnőtt (18éves ésannál idősebb) betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 5. 1pont).n

K z

érjük, olvassa el a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, ha a ViraferonPegezekkel segyütt kerül alkalmazásra. g

e

Felnőttek (kettős kombináció és monoterápia) m A ViraferonPegfelnőtt korú (18éves és annál idősebb), KHC-ben szenvedő betegek k ezelésére javallott, akik hepatitis C vírus RNS (HCV-RNS) pozitívak, beleértve a kompenzálte cirrhosisban

s ly

zenvedő és/vagy a klinikailag stabil,HIV-vel társfertőzött betegeket is (lásd 4.4pont).

iraferonPegribavirinnel kombinációban (kettős kombináció) KHC-fertőezés kezelésére javallott korábban nem kezelt felnőtt betegeknél, beleértve a klinikailag stabil,HgIV-vel társfertőzött betegeket és azokat, akiknél eredménytelen volt a korábbi (pegilált vagy nem pnegilált) interferon alfa és ribavirin kombinációjával történő kezelés vagy az interferon alfamonoter áepia (lásd 5.1pont).

Az interferonmonoterápia, így a ViraferonPegis, elsősorbtana ribavirin-intolerancia, ill. a ribavirinkezelésellenjavallatainak fennállása esetén indokolt. a

K z

érjük, olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását ios, ha a ViraferonPegribavirinnel együtt kerül alkalmazásra. h

G a

yermekek(kettős kombináció) b A ViraferonPegribavirinnel végzett kommbinációs kezelés részeként azoknak a 3éves vagy ennél idősebb gyermekeknek és azoknak lao serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben szenvednek, korábban nem kezelaték őket, a májműködésük nem dekompenzált, és akik HCV-RNS-pozitívak. g

Amikor úgy döntünk, hogfyo a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe

v

enni, hogy a kombinárciós kezelés gátolta a növekedést, mely néhánybetegnél visszafordíthatatlan lehet.A kezelésről teörténő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4pont).

z

K s

érjük, hogyy a ViraferonPegés a ribavirin kombinált alkalmazása előtt tanulmányozza át a ribavirin kapszula vgagy belsőleges oldat alkalmazási előírását.

4.2 yAdagolás és alkalmazás

g

A kezelést csak olyan orvos kezdeményezheti és ellenőrizheti, aki jártas a hepatitisC-ben szenvedő betegek ellátásában.

Adagolás A ViraferonPeget hetente egyszer, subcutan injekcióban kell beadni. A felnőttek gyógyszeradagja attól függ, hogy (kettős vagy hármas) kombinációs kezelésként vagy monoterápiaként alkalmazzák-e a ViraferonPeget.

ViraferonPeggeltörténő(kettős vagy hármas) kombinációs kezelés Kettő s kombináció (ViraferonPegribavirinnel): minden felnőtt és 3éves és annál idősebb gyermek betegre vonatkozik.

Hármas kombináció (ViraferonPegribavirinnel és boceprevirrel): 1-es genotípusú KHCfertőzésben szenvedő felnőtt betegekre vonatkozik.

Felnőttek–Beadandó adag

Heti 1,5mikrogramm/ttkg ViraferonPeg,ribavirin kapszulával kombinációban adva.

t

A ViraferonPegribavirinnel kombinálandó 1,5μg/ttkg megcélzott dózisát testtömeg-kategóriák n alapján aViraferonPeghatáserősségétől függően az 1.táblázatnakmegfelelően lehet beadni. A ű

r z

ibavirin kapszulát szájon át, az adagot két részre elosztva(reggel és este), étkezés közben kell s bevenni. g

e

1.táblázat Adagolás kombinációs kezeléshez* m

Testtömeg ViraferonPeg Ribavirin k apszula

( e

kg) ViraferonPeghatáserősség Adagolás Napi ribaviriyn A kapszulák

(μg/0,5ml) hetente egyszer összdózisl száma

é (

(ml) (mdg) 200amg)

<40 50 0,5 e800 4a 40-50 80 0,4 g800 4a 51-64 80 0,5 n 800 4b 65-75 100 0,5 e 1000 5b

7 i

6-80 120 0,5 l 1000 5c 81-85 120 0,5ta 1200 6 c 86-105 150 0a,5 1200 6d >105 150 z0,5 1400 7

a o

: reggel 2, este 2 h b: reggel 2, este 3 c: reggel 3, este 3 a d: reggel 3, este 4 b

• Olvassa el a boceprevir alkalmazásielőírását ma boceprevir hármas kombinációban való alkalmazákor használandó adag

részleteiről. o

l

Felnőttek -A kezelés időtartamaa–terápia-naiv betegek Hármas kombináció:Olvassar gel a boceprevir alkalmazási előírását.

K fo

ettős kombináció:A rta rtós virológiaiválasz előrejelezhetősége-Azoknál az 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknéle, akiknél nem sikerül elérni a HCV-RNS kimutathatatlanságát, vagy nem következik be mezgfelelő virológiai válasz a 4. vagy 12.héten, nagy valószínűséggel a tartós virológiai válasz sem alaksul ki, így esetükben a terápia befejezését kell mérlegelni (lásd még 5.1pont).  1-es genoytípus:

- g

Azóoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.kezelési héten, a kezelést toyvábbi 9hónapon keresztül (összesen 48hétig) kell folytatni. g-Azoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS-szint kimutatható ugyan a 12.kezelési héten, deez a A kiindulási értékhez képest ≥2loggal csökkent, a kezelést újra kell értékelni a 24.héten, és amennyiben a HCV-RNS detektálhatatlanná válik, a teljes kezelést lekell folytatni (tehát összesen 48héten át). Ha azonban a HCV-RNS a 24. héten még mindig kimutatható, a kezelés abbahagyását kell mérlegelni. -A betegek azon alcsoportjában, akik 1-es genotípussal fertőzöttek és vírusterhelésük alacsony (600000NE/ml), és akik a terápia 4.hetén HCV-RNS-negatívvá válnak, és a 24.héten továbbra is HCV-RNS-negatívak, azoknál a kezelést be lehet fejezni ezen 24hetes kezelés után, vagy folytatni lehet további 24héten keresztül (összesen 48hetes kezelési időtartam). Az összesen

24hetes kezelési időtartam azonban a relapsus nagyobb kockázatával járhat, mint a 48hetes k ezelési időtartam (lásd 5.1pont).  2-es vagy 3-as genotípus: Minden beteg kezelése 24hétig javasolt a kettős kombinációval, kivéve a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeket, akik 48héten keresztül tartó kezelést kell kapjanak.  4-es genotípus: Általában a 4-es genotípussal fertőzött betegek gyógyítását nehezebbnek tartják, és a korlátozott mértékű vizsgálati adatok (n=66) azt mutatják, hogy a kezelés időtartama megegyezik az 1-es genotípusú betegek kettős kezelésével.

Felnőttek -A kezelés időtartama -HCV/HIV társfertőzés t Kettős kombináció:A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek kettős kombinációs kezelésének n javasolt időtartama a genotípustól függetlenül 48hét. ű

z

A s

válasz és a válasz elmaradásának előrejelezhetőségeHCV/HIV társfertőzés esetén-A koraig, 12.héten belül jelentkező virológiai válasz, mely alatt a vírusterhelés 2log értékkel való csöekkenését vagy a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiányát kell érteni, a tartós válasz előrejelzmőjének bizonyult. A tartós válasz negatív prediktív értéke ViraferonPegés ribavirin kombinác iós kezelésben

r e

észesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél 99% volt (67/68; 1.vizsygálat) (lásd 5.1pont). 50%-os pozitív prediktív értéket észleltek (52/104; 1.vizsgálat) a kettőls kombinációs

k é

ezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél. d

F e

elnőttek -A kezelés időtartama –ismételt kezelés g Hármas kombináció:Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását. n

e

Kettős kombináció:A tartós virológiai válasz előrejelezhetőséglie-Minden betegnek, genotípustól függetlenül, akinél a HCV-RNS a 12.héten a kimutatható tératék alatt van, 48héten keresztül kell kapnia a kettős kezelést. Ismételten kezelt betegeknél, akaiknél nem következik be virológiai válasz a 12.héten (vagyis a HCV-RNS nem csökken a kimutatzhatósági szint alá), valószínűleg tartós virológiai válasz sem alakul ki a 48héten keresztül folytatott koezelés után (lásd még 5.1pont). A 48hétnél hosszabb ideig tartó,pegilált interfe rhon alfa-2b és ribavirinkombinációval végzett újbóli kezelést 1-es genotípusú, kezelésre nem reagáaló betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek(csak kettős kombináció) –mBeadandó adag A 3éves és ennél idősebb gyermekelok és serdülők adagját a ViraferonPegesetében a testfelület, a 2 ribavirin esetében a testtömeg alaapján kell meghatározni. Az ajánlott ViraferonPegadag 60g/m /hét subcutan adva, kombinálva szágjon át, étkezés mellé adott, napi két részre osztott (reggel és este),

1 r

5mg/ttkg/nap ribavirinneol.

Gyermekek(csak kettőrs kombináció) –A kezelés időtartama  1-es genotípus:e

A z

kettős keszelés javasolt időtartama 1év. A standard intereferonnal kombinált kezelésben részesült ygyermek betegek klinikai adatait extrapolálva (negatív prediktív érték 96% az interferon alfa-2bg/ribavirinre), azoknál a betegeknél, akik a 12.hétig tartó kezelés után nem mutatnak viyrológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós virológiai válasz. Ezért azoknál a gViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest <2log10a HCV-RNS-szint csökkenése, vagy a A 24.héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.  2-es vagy 3-as genotípus: A kettős kombinációval történő kezelés javasolt időtartama 24hét.  4-es genotípus: Mindössze 5,4-es genotípussal fertőzött gyermeket és serdülőt kezeltek ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálat során. A kettős kezelés javasolt időtartama 1év. A kezelés befejezése javasolt azoknál a ViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előttiértékhez képest 2log10-nál kisebb a HCV-RNSszint csökkenés, vagy a 24.héten a HCV-RNS kimutatható.

ViraferonPegmonoterápia –Felnőttek Bead andó adag Monoterápia esetén a ViraferonPegadagja 0,5vagy 1,0µg/ttkg/hét. A rendelkezésre álló legkisebb hatáserősségű ViraferonPeg50μg/0,5ml, ezért 0,5µg/ttkg/hét dózis esetén a megfelelő adagot a beadandó térfogatmennyiség 2.táblázatszerinti szabályozásával kell meghatározni. Az 1,0μg/ttkg adag esetében hasonló térfogatbeállítás lehetséges, illetve változtatni lehet az alkalmazott hatáserősséget a 2.táblázatbanfoglaltak szerint. A ViraferonPegmonoterápiátHCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

2.táblázat Adagolás monoterápiában

0,5μg/ttkg 1,0μg/ttkg t

Testtömeg ViraferonPeg Adagolás hetente ViraferonPeg Adagolás hetente n

e ű

(kg) hatáserősség egyszer hatáserősség gyszer z

(μg/0,5 ml) (ml) (μg/0,5 ml) (ml) s

30-35 50* 0,15 80 0,2g 36-45 50 0,2 50 0e,4 46-56 50 0,25 50 m0,5 57-72 80 0,2 80 e 0,4 73-88 50 0,4 80 ly 0,5 89-106 50 0,5 100 é 0,5 107-120** 80 0,4 120 d 0,5 Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. e

• Injekciós üveget kell használni. g

** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPegadagját a betegn testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé tehetia ViraferonPegkülönböző hatáserősségeinek és térfogataina ke kombinálását.

A kezelés időtartama a

A t

zoknál a betegeknél, akiknél virológiai válasz észlelheatő a 12.héten, a kezelést további 3hónapon keresztül (összesen hathónapig) kell folytatni. A kezezlés egyévre történő meghosszabbításáról való döntést a kórjóslati tényezők (pl. genotípus, életkor o>40év, férfi nem, áthidaló fibrosis) figyelembevételével kell meghozni. h

D a

ózismódosítás minden betegre vonatkozóban (monoterápia és kombinációs kezelés) A ViraferonPegmonoterápiában vagy kmombinációs kezelésben történő alkalmazásának ideje alatt jelentkezősúlyos mellékhatások vagoy laboratóriumi eltérések észlelésekor ezek megszűnéséig megfelelően módosítanikell a VirafleronPegés/vagy ribavirin adagjait. Nem ajánlott a boceprevir

a a

dagjának csökkentése. A bocegprevirt nem szabad ViraferonPegés ribavirin nélkül alkalmazni. Mivel az adagolás betartása fontos lerhet a terápia kimenetele szempontjából, a ViraferonPegés a ribavirin adagját lehetőség szerint af joavasolt standard dózist minél jobban megközelítő szinten kell tartani. A dózismódosítási irányerlv eket klinikai vizsgálatokban dolgozták ki.

e

A kombinációs kezelés dóziscsökkentésénekirányelvei

s

2 y

a. táblázagt A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei kombinációs

ó kezelés esetén

Laboyratóriumi értékek Csak a ribavirin napi Csak a ViraferonPeg Fel kell

g adagját kell adagját kell függesztenia

A csökkenteni (lásd csökkenteni (lásd kombinált

1.megjegyzés), ha: 2.megjegyzés), ha: kezelést, ha:

Haemoglobinszint ≥8,5g/dl, és<10g/dl - <8,5g/dl Felnőttek: Haemoglobinszint: ha kompenzált szívbetegség szerepel A haemoglobinszint ≥2 g/l-es csökkenése a <12g/dl a kórelőzményben kezelés bármely négyhetes időszakában négyhéttel a (tartósdóziscsökkentés) dóziscsökkentés Gyermekek és serdülők: nem után vonatkozik rájuk 9 9 Fehérvérsejtszám - ≥1,0×10 /l, és <1,0×10 /l

Laboratóriumi értékek Csak a ribavirin napi Csak a ViraferonPeg Fel kell

adagját kell adagját kell függesztenia

csökkenteni (lásd csökkenteni (lásd kombinált

1.megjegyzés), ha: 2.megjegyzés), ha: kezelést, ha:

9 <1,5×10 /l 9 9 Neutrofil sejtszám - ≥0,5×10 /l, és <0,5×10 /l 9 <0,75×10 /l 9 9 Thrombocytaszám - ≥25×10 /l, és <25×10 /l 9 <50×10 /l (felnőttek) (felnőttek) 9 9 ≥50×10 /l, és <50×10 /l 9 <70×10 /l (gyermekek (gyermekek és t és serdülők) serdülők) n

B ű

ilirubin, direkt - - 2,5×NTFHz* Bilirubin, indirekt >5 mg/dl - >4mg/sdl (>4hgéten keresztül) Szérum-kreatinin - - m>2,0mg/dl Kreatinin-clearance (CrCL) e Fel kell ly függeszteni a é ribavirint, ha a d CrCL<50ml/perc Alanin-aminotranszferáz - - e A kezelés előtti (ALT) g érték vagy n 2-szerese és aszpartát-aminotranszferáz e >10×NTFH*

( li

ASAT) ta A kezelés előtti a érték z 2-szerese és o >10×NTFH*

* h

A normál tartomány felső határa.

a

1.megjegyzés: Felnőtteknél a ribavirin adbagjának első csökkentése napi 200mg-mal történik (kivéve a napi 1400mg-ot kapóm betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400mg legyen). Amennyiben a ribavloirin adagjának másodszori csökkentése szükséges, az további 200mg/nap legyaen. Azok a betegek, akiknek ribavirin adagját napi 600mg-ra csökkentették,g reggel egy 200mg-os kapszulát, este pedig két200mg-os kapszulát

k r

apnak. Goyermekeknél és serdülőknél a ribavirin adagját először 12mg/ttkg/napra, másodsz ofr pedig 8mg/ttkg/napra kell csökkenteni. 2.megjegyzés: Felnőtrteknél a ViraferonPegadagját első alkalommal 1µg/ttkg/hétre kell lecseökkenteni. Amennyiben a ViraferonPegadagjának másodszori csökkentése

sz

szükséges,az adagot 0,5µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. A ViraferonPeg y monoterápiában részesülő betegeknél a monoterápiánál alkalmazandó g dóziscsökkentési irányelvekre vonatkozórész útmutatásait kell követn2i. ó Gyermekeknél és serdülőknél a ViraferonPegadagját először 40µg/m /hétre, y m 2 g ásodszor pedig 20µg/m /hétre kell lecsökkenteni. A ViraferonPegdóziscsökkentése felnőtteknél az előírt térfogatmennyiség csökkentésével vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával érhető el, amint azt a 2b.táblázatmutatja. Gyermekeknél és serdülőknél a ViraferonPegdóziscsökkentése úgy történik, hogy az ajánlott adag két lépésben kerül 2 2 2 csökkentésre a kiindulási, 60µg/m /hét adagról 40µg/m /hétre, majd 20µg/m /hétre, amennyiben az szükséges.

2b.táblázat Kétlépéses ViraferonPegdóziscsökkentés kombinációs kezelés esetén felnőtteknél

ViraferonPegadag második csökkentése 0,5µg/ttkg-

ViraferonPegadag első csökkentése 1µg/ttkg-ra

ra

Alkalma-

Alkalma- Alkalma- Alkalma-

Test- Viraferon- Testtö- Viraferon- zandó

zandó zandó zandó

tömeg Peg meg Peg Viraferon-

Viraferon- Viraferon- Viraferon-

(kg) hatáserősség (kg) hatáserősség Peg

Pegadag Pegtérfogat Pegadag

(μg/0,5mg) (μg/0,5mg) térfogat

(µg) (ml) (µg)

(ml)

<40 50 35 0,35 <40 50 20 0,2 t

40–50 120 48 0,2 40–50 50 25 0,25 n 1–64 80 56 0,35 51–64 80 32 0,2z

6 s

5–75 100 70 0,35 65–75 50 35 g0,35 76–85 80 80 0,5 76–85 120 48 e 0,2 86–105 120 96 0,4 86–105 50 50 m 0,5

>105 150 105 0,35 >105 80 6e4 0,4

ViraferonPegmonoterápia dóziscsökkentésénekirányelvei felnőtteknél é

d

A ViraferonPegmonoterápiában részesülő felnőtt betegek esetén alkalmaezandó dózismódosítási irányelveket a 3a.táblázattartalmazza. g

n

3 e

a. táblázat Alaboratóriumi eredményeken alapuló dózliis módosítás irányelvei ViraferonPeg

monoterápia esetén, felnőtteknél a

Laboratóriumi értékek Felére kell csökkentetni Fel kell függeszteni

a ViraferonPegadagaját, ha: a ViraferonPegadását, ha:

z

9 o 9 9 Neutrofil sejtszám ≥0,5×10 /l, ésh<0,75×10 /l <0,5×10 /l

T 9a 9 9 hrombocytaszám ≥25×1b0 /l, és <50×10 /l <25×10 /l

A m

0,5μg/ttkg ViraferonPegmonoteroápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentését az előírt térfogatmennyiség felére csökkentélsével lehetvégrehajtania 3b.táblázatszerint.

a

3 g

b.táblázat Csökkentettr ViraferonPegdózis (0,25μg/ttkg) 0,5μg/ttkg monoterápiás adagolás

esetén feflnoőtteknél

Testtömeg rV iraferonPeg Alkalmazandó Alkalmazandó

(kg) ehatáserősség ViraferonPegadag ViraferonPegtérfogat

z (g/0,5 ml) (g) (ml)

30-35 s 50* 8 0,08

3 y

6-45g 50* 10 0,1 46-5ó6 50* 13 0,13 57y-72 80* 16 0,1 g73-88 50 20 0,2 A 89-106 50 25 0,25 107-120** 80 32 0,2 Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség0,2ml.

• Injekciós üveget kell használni.

** 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPegadagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPegkülönböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Az 1,0μg/ttkg ViraferonPegmonoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentése az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésével érhető el, vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával, amint a 3c.táblázatmutatja.

3c.táblázat Csökkentett ViraferonPegdózis (0,5μg/ttkg) 1,0μg/ttkg monoterápiás adagolás

esetén, felnőtteknél

Testtömeg ViraferonPeg Alkalmazandó Alkalmazandó

(kg) hatáserősség ViraferonPeg ViraferonPeg

(μg/0,5ml) adag térfogat

(μg) (ml)

30-35	50*	15	0,15
36-45	50	20	0,20
46-56	50	25	0,25
57-72	80	32	0,2

73-88 50 40 0,4 t

5 n

89-106 50 0 0,5 ű 107-120** 80 64 0,4 z Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. s

• Injekciós üveget kell használni. g

** 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPegadagját a beteg testtömege alapján kell kiszámeítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPegkülönböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

m

Különleges betegcsoportok e Vesekárosodás ly Monoterápia é A ViraferonPegalkalmazása közepesen, illetve nagyfokban károsodott vesedműködésű betegek esetében körültekintést igényel. Közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance

3 g

0-50ml/perc) a ViraferonPegkezdő adagjának 25%-os csökkentésen javasolt. Nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) a VeiraferonPegkezdő adagjának 50%os csökkentése javasolt. A ViraferonPeg15ml/perc kreatininli-c learance-szel rendelkező betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezéasre adatok (lásd 5.2pont). A nagyfokban károsodott veseműködésű betegeket, beleértve a haemodiatlysisreszorulókat is, gondos orvosi

e a

llenőrzés alatt kell tartani. Amennyiben a veseműködzés a kezelés során csökken, a ViraferonPegterápiát abba kell hagyni. o

K h

ombinációs kezelés a Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-cleabrance-e50ml/perc, tilos ViraferonPeg/ribavirin kombinációval kezelni (lásd a ribavirinm alkalmazási előírását). Kombinációs kezelés esetén a károsodott veseműködésű betegeket oaz anaemia kialakulását illetően szorosabban kell monitorozni.

l

M a

ájkárosodás g A májműködés súlyos zavarárban szenvedő betegeken nem bizonyították a ViraferonPeg-kezelés hatékonyságát és biztonsáfgoosságát, ezért ebben a betegcsoportban tilos a ViraferonPegalkalmazása.

Időskor(65 év) e A ViraferonPegfazrmakokinetikájában nem észleltek életkorfüggő változásokat. A ViraferonPeg egyszeri dózisasival kezelt időskorúakon szerzett tapasztalatok alapján az életkor miatt nem szükséges

m y

ódosítanig a ViraferonPegadagját (lásd 5.2pont).

G ó

yermyekek A VgiraferonPegribavirinnel kombinációban alkalmazható 3éves és ennél idősebb gyermek Abetegeknél.

Az alkalmazás módja A ViraferonPeget subcutan injekcióban kell beadni. A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásda 6.6pontban.Ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, a beteg beadhatja saját magának az injekciót, szükség szerint orvosi követésmellett.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• A kórelőzményben szereplő súlyos szívbetegség, beleértve instabil vagy kezeletlen kardiológiai

kórképeket is a megelőző 6hónapban (lásd 4.4pont);

-	Súlyos, elesettséggel járó kórállapotok;
-	Autoimmun hepatitis vagy más autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben;
-	A májműködés súlyos zavara vagy dekompenzált májcirrózis;
-	Pajzsmirigybetegség a kórelőzményben, kivéve, ha szokásos kezeléssel kontrollálható;

• Epilepsia és/vagy a központi idegrendszer (KIR) működésének károsodása. t
• ViraferonPegHCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek cirrhosisa van és Child- n

Pugh pontszáma 6. ű

- z

ViraferonPegtelbivudinnal történő egyidejű alkalmazása. s

G g

yermekek e

• Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai betegség, különösen a msúlyos

depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet.

e

K ly

ombinációs kezelés

L é

ásd a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, amennyiben a ViradferonPeget kombinációs kezelésben alkalmazzák krónikus hepatitisC-ben szenvedőbetegeknél. e

4 g

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatnos óvintézkedések

e

P i

szichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) hatások l

AViraferonPeggel kezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hattáasokat, különösen depressziót, öngyilkossági gondolatokat és öngyilkossági kísérletet éaszleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését követően is, főleg a 6hónapos kövzetés alatt. Az alfa-interferonokkal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív visoelkedés (ami olykor másokellen irányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mán iha, zavartság és a megváltozott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell bármilyen,a pszichés zavarokra utaló jeleket vagy tüneteket. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatobs hatások potenciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő mterápia bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennálllonak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasoalt a ViraferonPegleállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdégse.

S o

úlyos pszichiátriai bete gfségben szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek Ha a peginterferon alfar-2b-kezelést szükségesnek ítélik olyan felnőtt betegeknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegséegük van, vagy kórelőzményükben ilyen szerepel, azt csak akkor szabad elkezdeni,

h z

a a pszichiátriasi betegség megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosítva van. y -A VirafergonPegalkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos pszichiátóriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3pont).Ribavirin és interfeyron alfa-2b kombinációjával kezelt gyermekeknélés serdülőknél a kezelés alatt és a kezelés

u g

tá ni 6hónapos követés során gyakrabban jelentettek öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet, mint Afelnőtt betegeknél (2,4%, az 1%-hoz képest). A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függ őség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők)

A legfeljebb 48 hétig tartó terápia ideje alatt a 3és17év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és retardált növekedést. A pegiláltinterferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekek esetében a rendelkezésre álló hosszútávú adatok jelentős növekedés visszamaradást jeleznek. Az alanyok 32%-ánál (30/94) 5évvel a kezelés befejézését követően az életkornak megfelelő t testmagasság >15percentiles csökkenését mutatták ki (lásd 4.8 és 5.1pont). n

A z

z esetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél s A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klignikai vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és e5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés visszamaradámsát okozta,

mely a betegek egy részénélalacsonyabb testmagasságot eredményezett.

- e

Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosságaival kell összevetni, pyéldául a betegség progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progrlesszióját hátrányosan

b é

efolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV-társfertőzés), csakúgy mdint a terápiás válasz prognosztikai faktoraival (HCV genotípus és vírusterheltség). e

A g

mennyiben lehetséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a pubertáskori hirtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Habá re az adatok mennyisége korlátozott, az ötéves obszervációs követéses vizsgálat során nem jegyeztelkifel a nemi érésre kifejtett hosszú távú hatásokra utaló bizonyítékot. ta

a

Onkológiai indikációkban a nagy dózisokkal kezelt beztegek egy részénél (rendszerint időskorúaknál) kifejezettebb tompultságot és kómát észleltek, köztüok encephalopathiás eseteket is. Bár ezek a hatások

á h

ltalában reverzibilisek, teljes megszűnésük néh ány beteg esetében akár 3hetet is igénybe vett. Nagy dózisú alfa-interferon-kezelés mellett nagyona ritkán konvulziók jelentkeztek.

Akiválasztott hepatitis C vizsgálatokbamn minden betegnéltörtént májbiopszia a beválasztást megelőzően, azonban bizonyos esetleokben (pl. 2-esés 3-as genotípussal fertőzött betegeknél) a kezelés lehetséges volt szövettani megerőasítés nélkül. A kezelést megelőző májbiopszia elvégzésének szükségességéről az érvényesr kgezelési irányelvek ismeretében kell dönteni.

H o

eveny túlérzékenység f Az interferon alfa-2b-krezelés alatt ritkán akut túlérzékenységi reakciókat(pl. urticariát, angiooedémát, hörgőgörcsöt, anapheylaxiát) észleltek. Ha a ViraferonPeg-kezelés alatt ilyen reakciók jelentkeznek,

a z

zonnal abba kesll hagyni a terápiát, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A múló jellegű bőrkiütés nem teszi szükségyessé a kezelés megszakítását.

g

Szív-és óérrendszer

A y

z ginterferon alfa-2b-kezeléshez hasonlóan, azokat a ViraferonPeg-kezelésben részesülő felnőtt be tegeket, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus és/vagy Akorábbi, illetve jelenleg is meglévő szívritmuszavar szerepel, gondosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegknél, akiknek szívbetegségük van, a kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt elektrokardiográfiás vizsgálatot javasolt végezni. A (főként supraventricularis) szívritmuszavarok általában reagálnak a hagyományos kezelésre, azonban a ViraferonPeg-kezelés abbahagyására is szükség lehet. Olyan gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatosan, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, nincs adat.

Májelégtelenség A ViraferonPeg cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatisés a halál bekövetkezésének kockázatát.A többi interferonhoz hasonlóan a ViraferonPegadását is abba kell

hagyni a májműködés dekompenzációját felvető véralvadási paraméterek megnyúlása esetén. Cirrh osisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Lázas állapot Bár az interferon-kezelés során gyakran jelentett influenzaszerű tünetegyüttes részeként is jelentkezhet lázas állapot, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Folyadékháztartás Alfa-interferonokkal kezelt betegek egy részénél folyadékhiány okozta hypotensiót észleltek, ezért a ViraferonPeg-kezelés ideje alatt a megfelelő hidráltságot fenn kell tartani. Folyadékpótlásra is szükség lehet. t

n

Tüdőbetegségek ű

A z

z alfa-interferonnal kezelt betegeknél ritkán pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumsoniát észleltek, ami esetenként fatális kimenetelű volt. Minden olyan betegnél, akinél lázas állapot, gköhögés, dyspnoe vagy más légzőszervi tünet alakul ki, mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni. Ha ea mellkasröntgen pulmonalis infiltrátumokat bizonyít, vagy a légzésfunkció romlására vanm bizonyíték, a beteget gondosan monitorozni kell, és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-interfero n adását. Úgy tűnik, hogy az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortikoszteroidok adeása a pulmonalis ellékhatások megszűnésével jár.

utoimmun betegségek e Az alfa-interferonokkal végzett kezelés során autoantitestek és autoimmgun betegségek kialakulásáról számoltak be. Az autoimmun betegségek kialakulására predisponált nbetegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek. Azokat a betegeket, akiknél autoimm uen betegségre utaló panaszok és tünetek jelentkeznek, gondosan ki kell vizsgálni, és az interferolin-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait ismételten fel kell mérni (lásd még 4.4 pont „Ptaajzsmirigybetegségek” és4.8pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő baetegeknél Vogt-Koyanagi-Harada-(VKH-) szindróma esetekről számoltak be. Ez a szindróma a szzemeket, a hallószervet, az agyhártyákat és a bőrt érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás.o Amennyiben VKH-szindróma gyanúja áll fenn, a vírusellenikezelést le kell állítani, és kortikoszt erhoid-terápiát kell kezdeni (lásd 4.8pont).

S a

zembetegségek b Az alfa-interferonokkal végzett kezelésmek után ritka esetekben szembetegségeket, köztük retinalis vérzéseket, retinalis exudatumokat, lsoerosus retinaleválást, továbbá az arteria vagy vena centralis retinae elzáródását jelentették (láasd 4.8pont). A kezelés elkezdése előtt minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Mindegn olyan betegnél, aki szemtüneteket panaszol, beleértve a látásélesség csökkenését vagy a látótérkiersést, azonnal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. A ViraferonPeg-kezelés idefjeo alatt ajánlatos rendszeres időközönként megismételni a szemészeti

e

llenőrzést, különösenr azoknál a betegeknél, akik olyan betegségben szenvednek, ami retinopathiával járhat, mint például ea diabetes mellitus vagy a hypertonia. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó szemészeti betegszég esetén megfontolandó a ViraferonPegabbahagyása.

s

P y

ajzsmiriggybetegségek A krónikóus hepatitis C miatt alfa-interferonokkal kezelt felnőtt betegeknél ritkán pajzsmyirigybetegségek, hypo-vagy hyperthyreosis alakult ki. A ViraferonPegés ribavirin ko mgbinációval kezelt gyermekek körülbelül 21%-ánál alakult ki thyreoidea stimuláló hormon (TSH)- Aemelkedés. További körülbelül2%-uknál anormálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. A ViraferonPeg-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek alakulnak ki, meg kell mérni a TSH-szintjét. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén a ViraferonPeg-kezelést akkor szabad folytatni, ha a TSH-szint gyógyszeres kezeléssel a normál tartományon belül tartható. A pajzsmirigy-működési zavar kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3havonta monitorozni kell (pl. TSH).

Metabolikus zavarok Hype rtriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként súlyos volt. Ezért a lipidszintek ellenőrzése javasolt.

HCV/HIV társfertőzés Mitokondriális toxicitás és tejsav-acidózis: HIV-társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegeket fokozottan fenyegetheti a tejsav-acidózis kockázata. Körültekintően kell eljárni a ViraferonPegés a ribavirin HAART kezelés mellett történő alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél t Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél n fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A kezelés ű iegészítése önmagában adott alfa-interferonnal,vagy ribavirinnel kombinációban,a kockázatots tovább növelheti a betegek ezen alcsoportjában. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fgokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérum bilirubinszint. m A retrovírus-elleni(ARV) és hepatitis-ellenikezelésben egyaránt részesülő, társfertőzé sben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszeámukat a kezelés

a ly

latt. A hepatitis-ellenikezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni. é

d

H e

ematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknélg HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-knezelésben és HAART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, throm ebocytopenia és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertlőizött betegekhez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betetgaek e csoportja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2 poant, alább a „Laboratóriumi vizsgálatok” és a 4.8pont). z A ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésseol és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozottaz anaemia kialakulásának a kockázata, ezért e kom hbináció és a zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont). a

A b

lacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek

A m

HCV/HIV társfertőzésben szenvedoő betegek körében a 200sejt/l-nél alacsonyabb CD4-sejtszámú betegekkel kapcsolatosan a hatásosslágot és biztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). aAz alacsony CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az

e g

lővigyázatosság. r

Tanácsos a HCV-kezelrés sel párhuzamosan szedett retrovírus-elleni készítmények alkalmazási előírását áttanulmányoznia teermékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamiznt a ViraferonPeggelés a ribavirinnelesetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

s

H y

CV/HBVg társfertőzés Hepatitiós B vírus reaktiválódást (köztük súlyos szövődményekkel járókat is) jelentettek hepatitis B és hepatiytis C társfertőzésben szenvedő betegeknél az interferon alkalmazásakor. Úgy tűnik, hogy az ily egn reaktiváció gyakorisága alacsony. AA hepatitis C interferonnal történő kezelésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Fog-és fogágybetegségek Akár a fogak elvesztéséhez is vezető fog-és fogágybetegségeket észleltek kombinált ViraferonPeg-és ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél. Emellett a ViraferonPeggelés ribavirinnel történő tartós kombinált kezelés során a szájszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati

ellenőrzésre kell járniuk. Ezenkívül a betegek egy részénél hányás jelentkezhet. A betegnek azt kell javas olni, hogy ha ez a mellékhatás jelentkezik, akkor utána alaposan öblítsék ki a szájukat.

Szervátültetésen átesett betegek Az önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazott ViraferonPeghatékonyságát és biztonságosságát hepatitis C kezelésére nem vizsgálták máj-vagy egyéb szervátültetésen átesett betegeken. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az interferonalfa-kezelés esetleg a vesetranszplantátum gyakoribb kilökődésével járhat. Májtranszplantátum kilökődéséről szintén beszámoltak.

Egyéb t Alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt psoriasisban n vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható ViraferonPeg, ha a kezelés ű

v z

árható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit. s

L g

aboratóriumi vizsgálatok e A ViraferonPeg-kezelés elkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a szokásos hemmatológiai, vérkémiai, valamint pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat. A kezelés elkezdése előtt a köv etkező, ajánlásnak tekinthető kiindulási értékek elfogadhatóak: e

 é

Thrombocytaszám 100000/mm³ d  Neutrophil leukocytaszám 1500/mm³ e  TSH-szint a normál tartományban kell lennie g

n

Laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt keövetően a klinikai megítélésnek

m i

egfelelő rendszerességgel szükséges végezni. A kezelés alattl rendszeres időközönként HCV-RNSmeghatározást kell végezni (lásd 4.2pont). ta

H a

osszútávú fenntartó monoterápia z Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a peginterfeoron alfa-2b alacsony dózisban (0,5μg/ttkg/hét) adva hosszútávú fenntartó monoterápiaként (átl ahgosan 2,5éven keresztül) nem hatásos a betegség progressziójának megelőzésében kompenzálta cirrhosisban szenvedő, a kezelésre nem reagáló betegek esetében. Az ilyen kezelésben nem részesüblt betegekhez képest nem észleltek az első klinikai eseményig (májdekompenzáció, hepatomcellularis carcinoma, halál és/vagy májtranszplantáció) eltelt időben mutatkozó, statisztikailag szliognifikáns különbséget. A ViraferonPegetezért nem szabad hosszú távú fenntartó monoterápiaként aalkalmazni.

F rg

ontos információk a ViraoferonPegegyes összetevőiről Ritkán előforduló, örökl eftesfruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktózmalabszorpcióbanvagy szacharáz-izomaltázhiránybana készítmény nem alkalmazható. A készítmény 0,7mel-e kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag

n z

átriummentes.s

4 y

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interaykciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

g

ATelbivudin Egy klinikai vizsgálat, mely a napi 600mg telbivudin hetente egyszer 180mikrogramm subcutan alkalmazott pegilált interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt mutatja, hogy ez a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával jár. Ezen események mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának4.3, 4.4 és 4.5pontját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát krónikus hepatitisB-kezelésben még nem mutatták ki. Ezért a ViraferonPeg telbivudinnal kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3pont).

Meta don Az állandó, fenntartó metadon-terápiában részesült, és korábban peginterferon alfa-2b-t nem kapott, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a 4héten keresztül subcutan 1,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban alkalmazott ViraferonPeg hozzáadása az R-metadon görbe alatti területét (area under the curve = AUC) kb. 15%-kal növelte (a becsült AUC-arányra vonatkozó 95%-os CI: 103-128%). Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert, azonban a betegeknél a fokozott szedatív hatás, valamint a légzésdepresszió okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell. Különösen a nagy adag metadonnal kezelt betegeknél kell gondolni a QTc-megnyúlás veszélyére.

A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre t

n

A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) potenciális interakcióját a metabolikus enzimek ű

s z

zubsztrátjaival 3, többszörös adagolású klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték. Ezekbens a vizsgálatokban a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) többszörös adagolásának hatásait vizsggálták hepatitisC vírussal fertőzött vizsgálati alanyoknál (1,5μg/hét) illetve egészséges alanyoknáel (1μg/hét vagy 3μg/hét) (4.táblázat). Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai inmterakciót a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) és a tolbutamid, a midazolám vagy a dapszon köz ött, következésképp a CYP2C9, a CYP3A4és az N-acetil-transzferáz által metabolizált egyógyszerekés a

p ly

eginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazásakornincs szükség az adag módosítására.A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazása koffeinnel vagy deézipraminnal enyhén övelte a koffein és a dezipramin expozícióját. Abban az esetben, ha a beetegek a ViraferonPeget együtt kapják a CYP1A2 vagy a CYP2D6 által metabolizált gyógyszergekkel, a citokróm P450 aktivitás-csökkenés mértéke valószínüleg nem jár klinikai hatással, knivéve a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszereket (5.táblázat). e

4.táblázat A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűlteag alkalmazott gyógyszerekre

a Mértani átlag (arány

z peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg Peginterferon Voizsgálati anélkül)

alkalmazott alfa-2b adag hpopuláció AUC Cm

ax

gyógyszer a (90%-os CI) (90%-os CI)

Koffein 1,5μg/ttkg/hét b Krónikus hepatitis 1,39 1,02 (CYP1A2 szubsztrát) (4hét) m C-ben szenvedő (1,27; 1,51) (0,95; 1,09) lo alanyok (N=22) 1μg/ttkga/hét Egészséges 1,18 1,12 (4hétg) alanyok (N=24) (1,07; 1,31) (1,05; 1,19)

3 r

oμg/ttkg/hét Egészséges 1,36 1,16 (f2hét) alanyok (N=13) (1,25; 1,49) (1,10; 1,24) Tolbutamid r 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,1# NA (CYP2C9 szubsztráet) (4hét) C-ben szenvedő (0,94; 1,28) s lanyok (N=22) y 1μg/ttkg/hét Egészséges 0,90# NA g (4hét) alanyok (N=24) (0,81; 1,00) ó 3μg/ttkg/hét Egészséges 0,95 0,99

y (

g 2hét) alanyok (N=13) (0,89; 1,01) (0,92; 1,07) De xtrometorfán- 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 0,96## NA Ahidrobromid (4hét) C-ben szenvedő (0,73; 1,26) (CYP2D6 és CYP3A alanyok (N=22) szubsztrát) 1μg/ttkg/hét Egészséges 2,03# NA (4hét) alanyok (N=24) (1,55; 2,67) Dezipramin 3μg/ttkg/hét Egészséges 1,30 1,08 (CYP2D6 szubsztrát (2hét) alanyok (N=13) (1,18; 1,43) (1,00; 1,16) Midazolám 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,07 1,12 (CYP3A4 szubsztrát) (4hét) C-ben szenvedő (0,91; 1,25) (0,94; 1,33) alanyok (N=24)

Mértani átlag (arány

peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg Peginterferon Vizsgálati anélkül)

alkalmazott alfa-2b adag populáció AUC Cm

ax

gyógyszer (90%-os CI) (90%-os CI)

1μg/ttkg/hét	Egészséges	1,07	1,33
(4hét	alanyok (N=24)	(0,99; 1,16)	(1,15; 1,53)
3μg/ttkg/hét	Egészséges	1,18	1,24
(2hét)	alanyok (N=13)	(1,06; 1,32)	(1,07; 1,43)

Dapszon 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,05 1,03 (N-acetil-transzferáz (4hét) C-ben szenvedő (1,02; 1,08) (1,00; 1,06) t szubsztrát) alanyok (N=24) n # 48órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva ű

# z

# 24órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapjánszámítva s

5 g

.táblázat Az együttes alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések (körültekintően kelel eljárni a

ViraferonPeg alábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor) m

G Mechanizmus és k ockázati

yógyszerek Jelek, tünetek és kezelés t e

ényezők y

Teofillin Ateofillin együttes alkalmazása a A készítményl (ViraferonPeg) készítménnyel (ViraferonPeg) CYP1A2 géátló hatása akadályozza övelheti a vér teofillin a teofiellin metabolizmusát. koncentrációját. Körültekintés g javasolt a teofillin és a készítmény n (ViraferonPeg) együttes e alkalmazása esetén. A li készítménnyel (ViraferonPeg) tvaló együttes alkalmazáskor figyaelembe kell venni a teofillin alkalzmazási előírását. o Tioridazin A tioridazin együtte sh alkalmazása a A készítmény (ViraferonPeg) készítménnyel (VairaferonPeg) CYP2D6 gátló hatása akadályozza növelheti a vérb tioridazin a tioridazin metabolizmusát. koncentrácmióját. Körültekintés javasollt oa tioridazin és a készítmény (ViraaferonPeg) együttes alkgalmazása esetén. A krészítménnyel (ViraferonPeg) való foés együttes alkalmazáskor r igyelembe kell venni a tioridazin e alkalmazási előírását. Teofillin, z Az egyéb interferon Az egyéb gyógyszerek

s k

Antipirin, y észítményekkel való együttadáskor metabolizmusa gátolt lehet a Warfaring ezen gyógyszerek vérszintjeinek májban. ó emelkedését jelentették, ezért y körültekintően kell eljárni.

g A

Zi dovudin z egyéb interferon A hatásmechanizmus nem ismert, A készítményekkel való együttadáskor azonban úgy vélik, hogy mindkét erősödhet a csontvelő funkcióra gyógyszernek van csontvelő gyakorolt gátló hatás, illetve depressziót okozó hatása. előfordulhat, hogy fokozódik a vértestek (például a fehérvérsejtek) számának csökkenése.

Mechanizmus és kockázati

Gyógyszerek Jelek, tünetek és kezelés

tényezők

Immunszuppresszív Az egyéb interferon Úgy vélik, hogy szervkilökődési kezelés készítményekkel való együttadáskor reakciók indukálódhatnak. gyengülhet az immunszuppresszív kezelés hatása transzplantált (vese, csontvelő, stb.) betegeknél.

ViraferonPegés ribavirin ismételt adagú farmakokinetikai vizsgálatában nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

t

HCV/HIV társfertőzés n

N z

ukleozid-analógok s

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmagzása tejsav-acidózist eredményezett. Farmakológiailag, a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszeforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógmok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált tejsav-acidózis kockázatát. A ribavirin és a did anozin

e e

gyüttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsav-acidózist és pancyreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). l

z anaemia ribiavirin hatására történő súlyosbodását jelentették olyan eseetben, amikor a zidovudin a HIV-ellenikezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmgus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4pont).A már kialakított, beállított retrovírus-el leni (ARV) kombinációs kezelésnél a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegelkinél lenne fontos, akiknek az anamnézisében korábban már előfordult zidovudin kiváltottta anaemia.

4 a

.6 Termékenység, terhességés szoptatás z

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nő kh esetében A ViraferonPegcsak abban az esetben javasoalt fogamzóképes korú nőknek, ha a kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak. b

R m

ibavirinnel kombinált kezelés lo Fokozottan ügyelni kell arra, hogay a ViraferonPeg/ribavirin kombinációt alkalmazó nőbetegek, illetve a férfibetegek partnerei elkerülgjék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt érs a kezelés befejezését követő 4hónapig. A férfibetegeknek vagy

p o

artnerüknek hatékony f ofgamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7hónapig (lásdr a ribavirinalkalmazási előírását).

e

T z

erhesség s Terhes nőköny történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az állatokon vgégzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Az interferon alfa-2b főemlősóöknél bizonyítottan abortív hatású. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. Embeyrben a potenciális veszély nem ismert. A ViraferonPegcsak abban az esetben javasolt terhesség la tt, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges magzati kockázatot.

A

Ribavirinnel kombinált kezelés A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz, ezért a ribavirinkezelés terhes nőknek ellenjavallt.

Szoptatás Nem ismert, hogy a gyógyszer összetevői kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő mellékhatások lehetősége miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység Ninc senek rendelkezésre álló adatok a ViraferonPeg-kezelés női és férfi fertilitásra kifejtett, lehetséges hatásairól.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a ViraferonPeg-kezelés ideje alatt jelentkező kimerültségérzés, aluszékonyság vagy zavartság esetén ne vezessenek járművet, illetve nekezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

t

Felnőttek n Hármas kombináció ű

O z

lvassa el a boceprevir alkalmazási előírását. s

K g

ettős kombináció és monoterápia e A biztonságossági profil összefoglalása m A ViraferonPegés ribavirin kombinációjával,felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban, a vizsgálati alanyok több mint felénél jelentett, kezeléssel összefüggeő mellékhatások a

k ly

övetkezők voltak: fáradtság, fejfájás, reakció az injekció helyén. További, az alanyok több mint 25%-ánál jelentett mellékhatások a hányinger, hidegrázás, álmatlanság, anaeméia, lázas állapot,

i d

zomfájdalom, asthenia, fájdalom, alopecia, anorexia, testtömeg-csökkenées, depresszió, bőrkiütés és ingerlékenység voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások általábgan enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, s az adag módosítása, illetve a terápia abbahagyása nnélkül kezelhetőnek bizonyultak. A fáradtság, alopecia, viszketés, hányinger, anorexia, testtömeg- cesökkenés, ingerlékenység és álmatlanság ViraferonPegmonoterápiát kapó betegek esetén élsizrevehetően ritkábban fordul elő, mint kombinált terápiával kezelteknél (lásd 6.táblázat). ta

A a

mellékhatások táblázatos összefoglalása z A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokaot jelentették klinikai vizsgálatok során,illetve forgalomba hozatalt követően peginterferon alfa -h2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél, beleértve a ViraferonPegmonoterápiát illetve a ViraferaonPeg/ribavirin-kezelést. Ezek a mellékhatások a 6.táblázatban,szervrendszerek és gyakorbiság szerint vannak felsorolva: (nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakormi (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000)vagy nem ismert l(oa rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákoan belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. g

6. táblázat Klinikai fvoizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett

m

ellékrhatások peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél,

beleértve a ViraferonPegmonoterápiát illetve a ViraferonPeg+ ribavirin

kozmbinációs kezelést is

F s

ertőző beteygségek és parazitafertőzés*ek

* Nagyon gygakori: Vírusinfekció , pharyngitis Gyakorió: Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), gombafertőzés, influenza,

y f

g elsőlégúti fertőzés, bronchitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis ANem gyakori: Fertőzés az injekció beadásának helyén, alsólégúti fertőzés Nem ismert Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Anaemia, neutropenia
Gyakori:	Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia
Nagyon ritka:	Aplasticus anaemia
Nem ismert:	Tiszta vörösvértest-aplasia

Immunrendszeri betegségekés tünetek

Nem gyakori:	Gyógyszertúlérzékenység
Ritka:	Sarcoidosis
Nem ismert:	Akut túlérzékenységi reakciók, az angiooedemát is beleértve, anaphylaxia

és anaphylaxiás reakciók, az anaphyilaxiás sokkot is beleértve, idiopathiás thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura, szisztémás lupus erythematosus

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis t

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek n

Nagyon gyakori: Anorexia ű

z

Gyakori: Hypocalcemia, hyperuricemia, dehydratio, fokozott étvágy s

g

Nem gyakori: Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia e

R m

itka: Diabeticus ketoacidosis

P e

szichiátriai kórképek * ly

* Nagyon gyakori: Depresszió, szorongás , érzelmi labilitás , koncentréációs zavar, álmatlanság

d

Gyakori: Agresszió, nyugtalanság, düh, hangulatváltozáes, viselkedészavar, idegesség, alvászavar, csökkent libido, apatghia, szokatlan álmok, sírás

n

N e

em gyakori: Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlelti, öngyilkossági gondolatok, pszichózis, hallucináció, pánikroaham

R t

itka: Bipoláris zavarok a Nem ismert: Gyilkos gondolatok, mániaz

Idegrendszeri betegségek és tünetek o

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés h Gyakori: Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, zavartság, neuralgia, paraesthesia, hybpoaesthesia, hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavmar, tremor, dysgeusia

Nem gyakori:	Neuropaltohia, perifériás neuropathia
Ritka:	Görcsa
Nagyon ritka:	Cerrgebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, encephalopathia
N	o

em ismert: f Arcidegbénulás, mononeuropathiák

S e

zembetegségek zés szemészeti tünetek

Gyakori: s Látászavar, homályos látás, photophobia, conjunctivitis, szemirritáció, y könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom, szemszárazság

N g

em gyaókori: Retinális exudatumok Ritka:y Látásélesség-vesztés vagy látótérkiesés, retinabevérzés, retinopathia, arteria g retinalis elzáródása, vena retinalis elzáródása, látóideggyulladás, A papillaoedema, maculaoedema Nem ismert: Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Hallásromlás/hallásvesztés, tinnitus, szédülés Nem gyakori: Fülfájdalom

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:	Palpitatio, tachycardia
Nem gyakori:	Myocardialis infarctus
Ritka:	Congestiv szívelégtelenség, cardiomyopathia, arrhythmia, pericarditis

Nagyon ritka:	Szívizom-ischaemia
Nem ismert:	Pericardialis folyadékgyülem
Gyakori:	Hypotensio, hypertensio, kipirulás
Ritka:	Vasculitis

• *

Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhögés Gyakori: Dysphonia, epistaxis, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom t Nagyon ritka: Interstitialis tüdőbetegség # n Nem ismert: Fibrosis pulmonum,pulmonális artériás hipertónia ű

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek z

* s

* Nagyon gyakori: Hányás , hányinger, hasi fájdalom, diarrhoea, szájszárazság g Gyakori: Dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, stomeatitis ulcerosa, nyelvfájdalom, gingivalis vérzés, constipatio, flatulmentia, nodi haemorrhoidales, cheilitis, abdominalis distensio, gingivitis , glossitis,

f e

ogbetegség y

N l

em gyakori: Pancreatitis, szájüregi fájdalom é Ritka: Ischeamiás colitis d

N e

agyon ritka: Colitis ulcerosa g Nem ismert: A nyelv pigmentációja n

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek e

Gyakori: Hyperbilirubinemia, hepatomegaliali

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tü*netei ta

• *

Nagyon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazaság , bőrkiütés Gyakori: Psoriasis, fényérzékenységzi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, dermatitis,

e o

rythematous bőrkiütéhs, eczema, éjszakai izzadás, hyperhidrosis, acne, furunculus, erythema , urticaria, rendellenes hajszerkezet, körömrendellenessaég

R b

itka: Cutan sarcoidosis Nagyon ritka: Stevens-Johmnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiformloe

A a

csont-és izomrendszer, vaglamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Mryalgia, arthralgia, musculoskeletalis fájdalom

G o

yakori: f Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom Nem gyakori: r Csontfájdalom, izomgyengeség Ritka: e Rhabdomyolysis, myositis, rheumatoid arthritis

V z

ese-és húgyústi betegségek és tünetek

Gyakori: y Gyakori vizelés, polyuria, vizelet-rendellenesség

R g

itka: ó Veseelégtelenség, károsodott vesefunkció

A nemyi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gy agkori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, menorrhagia, menstruációs zavar, ovarium- A rendellenesség, hüvelyi rendellenesség, sexualis dysfunctio, prostatitis, erectilis dysfunctio

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

* Nagyon gyakori: Reakció az injekció helyén , gyulladás az injekció helyén, fáradtság, asthenia, ingerlékenység, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű megbetegedés, fájdalom Gyakori: Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort-érzés, fájdalom az injekció helyén, rossz közérzet, arc-oedema, perifériás oedema, érzészavar, szomjúság Ritka: Necrosis az injekció helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagy on gyakori: Csökkent testsúly

* Klinikai vizsgálatokban ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥1/100-<1/10) a ViraferonPeg-monoterápiával kezelt betegeknél. # Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés,lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt.

A kiválasztott mellékhatások leírásafelnőttek esetén A neutropenia és thrombocytopenia az esetek zömében enyhe (WHO 1. vagy 2. fokú) volt. A ViraferonPegés ribavirin javasolt dózisaival kezelt néhány beteg esetében súlyosabb neutropenia alakult ki (WHO 3. fokú: 39/186 21%; WHO 4. fokú: 13/186 7%). t

E n

gy klinikai vizsgálat során ViraferonPegvagy interferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával kezeltű betegek hozzávetőleg 1,2%-ánál számoltak be életveszélyes pszichiátriai esemény felléptéről a kezelés idején. Ezek közé az események közé tartoztak az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági s

k g

ísérlet (lásd 4.4 pont). e

A szív-és érrendszeri mellékhatások, különösen a ritmuszavarok –úgy tűnik –, legink ábmb a kórelőzményben szereplő szív-és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicuse hatású szerekkel végzett korábbi kezeléssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4pont). Ritkán beszámlyoltak szívbetegségben nem szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-inéterferon abbahagyásával esetleg visszafordítható. d

e

A g

z alfa interferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónnia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertóniea, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számolltia k be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezelés kezdetét követően. a

t

Az alfa-interferon alkalmazása során ritkán észlelt szemaészeti problémák közé tartozik a retinopathia

( z

pl. macularis oedema), a retinabevérzés, a retinaliso artéria, ill. véna elzáródása, retinalis exudatumok, a látásélesség csökkenése vagy látótérkiesés, optihcus neuritis és papillooedema (lásd 4.4pont).

A a

z alfa-interferonok alkalmazása során szábmos különböző autoimmun, ill. immunmediált rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigy-rendellenességet, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist (újonnan megjelenmő, illetve súlyosbodó), idiopathiás és thromboticus

t o

hrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat és a Vogt- Koyanagi-Harada-szindrómát is (alásd még 4.4pont).

HCV/HIV társfertőzésbenf oszenvedő betegek A biztonságossági profril összefoglalása A ViraferonPegés reibavirin kombinációs kezelésben részesülő, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észleltz egyéb nemkívánatos hatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelesntettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a

k y

övetkezőkg voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4limfocitaószám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), yemelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), em eglkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

AA

kiválasztott mellékhatások leírása Mitokondriális toxicitás Mitokondriális toxicitást és tejsav-acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV-társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4pont).

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4pont).

Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésben része sülő betegeknél összehasonlítva az interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1pont) az abszolút neutrofilszám 3 3 500sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50000/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Anaemiát (haemoglobin 9,4g/dl) a ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésben részesülőbetegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

CD4limfocitaszám csökkenése A ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának t csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés n megszakításával visszafordítható volt. A ViraferonPegés ribavirin kombináció alkalmazása nem ű

g z

yakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV-viraemia kontrollálására a terápia alatt vagy az azts követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/l-nél alacsonyabgb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásed 4.4pont). m

T e

anácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-ellenikészítmények aylkalmazási előírását áttanulmányoznia termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásolkkal kapcsolatos

t é

udnivalók, valamint a ViraferonPegés a ribavirin kombinációjávalesetlegesedn kialakuló átfedőtoxicitás miatt. e

G g

yermekek n A biztonságossági profil összefoglalása e Egy ViraferonPegés ribavirin kombinációval kezelt, 107gyermlieken és serdülőn (3-tól 17éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt sztüakség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Álatalánosságban a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigzyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati probléma, a növekedés gátlás.o A legfeljebb 48hétig tartó, ViraferonPeggelés ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során a hnövekedés visszamaradását figyelték meg, mely néhány betegnél alacsonyabbtestmagasságota eredményezett(lásd 4.4pont). A fogyás és a növekedés visszamaradása nagyon gyakori volt a kezeblés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentilcsökkenése 15percentil, a testmagassámg átlagos percentil-csökkenése 8percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt vollot a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál <3 percentil).

A a

kezelés befejezése utáni kövgetés 24.hetében a testtömeg és a testmagasság percentil-értékeinek kiindulási értékhez viszonyítortt átlagos csökkenése sorrendben még mindig 3percentil és 7percentil

v o

olt, és a gyermekek 20 %f-ánál továbbra is gátolt volt a növekedés (növekedés sebessége <3percentil). A 107betegből 94-et vrontak be az ötéves hosszútávú követéses vizsgálatba. A növekedésre kifejtett hatás kisebb volt a 2e4hétig kezelt betegeknél, minta 48hétig kezelt betegeknél. A kezelést megelőző

á z

llapottól a hossszútávú követés végéig azéletkornakmegfelelő magasságpercentil-értéke a 24hétig kezelt betegkynél1,3, a 48hétig kezelt betegeknél9,0percentillel csökkent. A 24hétig kezelt betegek 24%-ánál(g11/46) és a 48hétig kezelt betegek 40%-ánál(19/48) a kezelést megelőző állapottól az ötéves hóosszútávú követés végéig az életkornak megfelelő magasság >15percentillelcsökkenta kezeléys előtti kiindulási percentilhez képest.A 24hétig kezelt betegek 11%-ánál (5/46) és a 48hétig

k g

e zelt betegek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti kiindulási értékhez képest >30,életkornak megfelelő Atestmagasság percentilcsökkenést figyeltek meg az ötéves hosszútávú követés végén. A testsúly tekintetében a kezelést megelőző állapottól a hosszútávú követés végéig a24hétig kezelt betegek éltekornak megfelelő testsúlya 1,3, a48hétig kezelt betegeké5,5percentillel csökkent.A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtti állapottól a hosszútávú kezelés végéig az életkornak megfelelő testtömegindex a 24hétig kezelt betegeknél 1,8, a 48hétig kezelt betegeknél 7,5percentillel csökkent.Az átlagmagasság percentilben mért csökkenése a hosszú távú követés első évének végén a prepubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb.A testmagasság, testsúly és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48héten keresztül kezelt gyermekek esetében nem teljesen állt helyre a hosszútávú követés végére (lásd 4.4 pont).

Enne ka vizsgálatnak a kezelési szakaszábana leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%) és lázas állapot (4%). Fontos, kezelés soránfellépő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressziós hangulat (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5beteg részesült levotiroxin-kezelésben t hypothyreosis/emelkedett TSH-szint miatt. n

A z

mellékhatások táblázatos összefoglalása s A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették a ViraferonPegés ribavirin g kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat során. Ezek a e mellékhatások az 7.táblázatbankerültek felsorolásra szervrendszeri kategóriák és előfmordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100-<1/10); nem gyakori ( 1/1000-

< e

1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000)vagy nem ismeyrt (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). l z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossdág szerint kerülnek megadásra. e

7 g

.táblázat Nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelententt mellékhatások ViraferonPeg

és ribavirin kombinációval kezelt gyermekekk el és serdülőkkel végzett klinikai

vizsgálatok során li

Fertőző betegségek és parazitafertőzések ta

Gyakori: Gombafertőzés, influaenza, oralis herpes, otitis media, streptococcus okozta pharyngitis,z nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: Pneumonia, ascaoriasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis, húgyúti fertő zhés, gastroenteritis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegséagek és tünetek

N b

agyon gyakori: Anaemia, leukopenia, neutropenia Gyakori: Thrmombocytopenia, lymphadenopathia

E o

ndokrin betegségek és tünetek l

Gyakori: aHypothyreosis

A rg

nyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: fo Anorexia, csökkent étvágy

P

szichiátriai kórképerk §

G e § yakori: Öngyilkossági gondolatok , öngyilkossági kísérlet , depresszió, s gresszió, érzelmi labilitás, düh, agitatáció, szorongás, y hangulatváltozás, nyugtalanság, idegesség, álmatlanság

g

Nem gyaókori: Viselkedési zavar, nyomott hangulat, érzelmi zavar, félelem, y rémálmok

I g

d egrendszeri betegségek és tünetek

ANagyon gyakori: Fejfájás, szédülés Gyakori: Dysgeusia, ájulás, figyelemzavar, aluszékonyság, nem pihentető alvás Nem gyakori: Neuralgia, lethargia, paraesthesia, hypaesthesia, psychomotoros hyperaktivitás, tremor

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Szemfájdalom Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyak ori: Szédülés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:	Palpitatio, tachycardia
Gyakori:	Kipirulás
Nem gyakori:	Hypotensio, sápadtság
Gyakori:	Köhögés, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom

Nem gyakori: Zihálás, nasalis discomfort, rhinorrhoea t

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek n

Nagyon gyakori: Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hányinger ű Gyakori: Hasmenés, stomatitis aphthosa, cheilosis, stomatitis ulcerosa, hazsi discomfort-érzés, oralis fájdalom s

N g

em gyakori: Dyspepsia, gingivitis e

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek m

Nem gyakori: Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei e

N y

agyon gyakori: Alopecia, bőrszárazság l Gyakori: Pruritus, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekézema, acne, erythema

N d

em gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapeulosus bőrkiütés, hámlás, pigmentációs zavar, atopiás dermatigtis, bőrelszíneződés

n

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és etünetei

Nagyon gyakori: Myalgia, arthralgia li Gyakori: Mozgásszervi fájdalomt, avégtagfájdalom, hátfájás Nem gyakori: Izomkontraktúra, izoamrángás

V z

ese-és húgyúti betegségek és tünetek o

Nem gyakori: Proteinuria h

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

N a

em gyakori: Nők: Dbysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Erymthema az injekció helyén, kimerültség, lázas állapot, hidegrázás,

io

lnfluenzaszerű megbetegedés, asthenia, fájdalom, rossz közérzet, aingerlékenység

G g

yakori: r Reakció az injekció helyén, viszketés az injekció helyén, bőrkiütés fo az injekció helyén, bőrszárazság az injekció helyén, fájdalom az r injekció helyén, fázás Nem gyakori: e Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi ézs egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakorsi: A növekedés ütemének csökkenése (testmagasság-és/vagy

y t

g esttömegcsökkenés a korosztályhoz képest) Gyakorió: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint Nem gyyakori: Thyreoidea-elleniantitest pozitivitás

S g

é rülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

AN§ em gyakori: Contusio az alfa-interferont tartalmazó készítmények csoportjára jellemző hatás –a standard interferon-kezelés kapcsán felnőttek és gyermekek esetében jelentették; ViraferonPegkapcsán felnőttek esetében jelentették.

A kiválasztott mellékhatások leírásagyermekek és serdülők esetén A ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekben leggyakrabban bekövetkezett változások enyhék vagy közepes mértékűek voltak. A haemoglobinszint csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, thrombocytaszám csökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint emelkedés dóziscsökkentést vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé (lásd4.2pont). Míg a ViraferonPegés ribavirin kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek

változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után vissz atértek a kiindulási szintre.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás t

n

A tervezett adag legfeljebb 10,5-szeresének alkalmazását jelentették. A jelentett maximális napi adagű

– z

egy napra –1200g volt. Általánosságban elmondható, hogy a ViraferonPeg-túladagolási esetseknél megfigyelt mellékhatások megegyeznek a ViraferonPegismert biztonságossági profiljával, azgonbanaz események súlyossága fokozott lehet. A gyógyszer eliminációját felgyorsító standard módszeerek, mint pl. a dialysis, nem bizonyultak hatásosnak. A ViraferonPegneknincs specifikus antidotumma, ezért túladagolás esetén a tüneti kezelés és a beteg szoros obszervációja ajánlott. Amennyibe n erre lehetőség

v e

an, a kezelőorvos konzultáljon egy toxikológiai központtal. y

l

5 d

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK e

5 g

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok n

e

Farmakoterápiás csoport:Immunstimulánsok,interferonok, ATliC kód: L03AB10.

Arekombináns interferon alfa-2b-hez átlagosan 1mól paolimer/mól fehérje arányban kapcsolódik a kovalens kötéssel konjugált monometoxi-polietilénglikzol. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 31300 dalton, melyből a fehérjeroész hozzávetőlegesen 19300.

Hatásmechanizmus a Az in vitroés in vivovizsgálatok eredménybei alapján a ViraferonPegbiológiai aktivitását az interferon alfa-2b komponens hordozza. m

A lo

z interferonok a sejtek specifikuas membránreceptoraihoz kapcsolódva fejtik ki celluláris hatásaikat. Más interferonokkal végzett kígsérletek alapján ezek a vegyületek fajspecifikusak.Mindazonáltal egyes majomfajokban (pl. a Rhesusr majmok) a humán I.típusú interferonok is farmakodinámiás serkentő atást fejtenek ki. f

A sejtmembránhoz keapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítjael, többek között enzzimeket is indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek –legalább is

r s

észben –az iynterferonok különféle sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzöttsejtekben a vírusreplikgáció gátlásáért, a sejtproliferáció gátlásáért és immunmoduláns hatásokért, mint például a makrofáógok fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták specifikus citotoxicitásának fokozáysa. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyike közrejátszhat az interferonokterápiás ha tágsaiban.

AM

indezeken kívül, a rekombináns interferon alfa-2b in vitroés in vivoegyaránt gátolja a vírusreplikációt. Jóllehet, a rekombináns interferon alfa-2b vírusellenihatásának pontos mechanizmusa nem ismert, valószínű, hogy a gazdasejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek következtében gátlódik a vírusreplikáció, vagy ha ez mégis lezajlik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.

Farmakodinámiás hatások AViraferonPegfarmakodinamikai jellemzőit emelkedő, egyszeri adagok adása után, egészséges önkénteseken a szájüregi hőmérséklet változása, az effektor fehérjék, pl. neopterin és 2’5’-

oligoadenilát-szintetáz (2’5’-OAS) szérumszintje, továbbá a fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszám alapj án vizsgálták. A ViraferonPeggelkezelt kísérleti személyek testhőmérsékletecsekély, dózisfüggő mértékben emelkedett. A ViraferonPegheti egyszeri 0,25-2,0mikrogramm/ttkg adagjai után a neopterin szérumszintjedózisfüggően emelkedett. A 4.kezelési hét végén mért fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszámok az alkalmazott ViraferonPegdózis nagyságának megfelelően csökkentek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság –felnőttek ViraferonPeg, ribavirin és boceprevir hármas kombinációban: Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

ViraferonPegmonoterápiában és ViraferonPegkettős kombinációban ribavirinnel t Terápia-naiv betegek n Két meghatározó jelentőségű vizsgálatot végeztek, az egyiket (C/I97-010) ViraferonPeg ű onoterápiával, a másikat (C/I98-580) ViraferonPeg + ribavirin kombinációval. Ezekben a s vizsgálatokban pozitív HCV-RNS (polimeráz-láncreakcióval bizonyított (> 30 NE/ml), krógnikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél a májbiopszia szövettani lelete ise krónikus (más okra vissza nem vezethető) hepatitist igazolt, és a szérum ALT-aktivitása is kómros volt. A ViraferonPegmonoterápiás vizsgálatában 916interferon-naiv, krónikus hepatitiseC-ben szenvedő eteget kezeltek egy éven keresztül ViraferonPeggel(0,5; 1,0vagy 1,5mikrogramm/ttkg/hét), majd 6hónapon keresztül követték őket. Egy 303fős referencia-csoportot interferoné alfa-2b-vel kezeltek

( d

3milliónemzetközi egység MNEhetente háromszor). Az eredményeke alapján a ViraferonPeg hatásosabbnak bizonyult az interferon alfa-2b-nél (8.táblázat). g

ViraferonPegkombinációs vizsgálatában 1530interferon-naiv beeteget kezeltek egy éven keresztül a következő kombinációk valamelyikével: li

• ViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirint (a800mg/nap), (n=511);
• ViraferonPeg(az első hónapban 1,5mikrogramm/attkg/hét dózisban, majd 11hónapon keresztül

0,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban) + ribavirin z(1000/1200mg/nap), (n=514);

• Interferon alfa-2b (3MNE hetente háromszoro) + ribavirin (1000/1200mg/nap), (n=505).

A ViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg/hét) +a ribavirin kombináció hatékonysága szignifikánsan felülmúlta az interferon alfa-2b + ribavirinb kombinációét (8.táblázat), különösen az 1-es genotípussal fertőzött betegek esetében (9.táblázat)m. A hatás tartósságát a kezelés befejezése után 6hónappal észlelhető virológiai válasz előfordulolási gyakorisága alapján ítélték meg.

I a

smert, hogy a kezelés előtti vgírusterhelés és a HCV genotípusa olyan prognosztikai tényezők, melyek befolyásolják a kezerlés hatékonyságát. Ebben a vizsgálatban azonban azt is kimutatták, ogy a hatékonyságot a fViraferonPeggel vagy interferon alfa-2b-vel együtt adott ribavirin adagja is befolyásolta. A vírurs genotípusától és a vírusterheléstől függetlenül a > 10,6 mg/ttkg (a tipikus 75 kg-os testtömeg esetén 800 mg) ribavirinnel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada

r z

eagált a kezeléssre, mint a  10,6 mg/ttkg ribavirin-kezelés mellett (9. táblázat); a > 13,2 mg/ttkg ribavirin-dózyissal kezelt betegeknél a hatása még kifejezettebb volt.

g

8.táblázóat Tartós virológiai válasz (a HCV-negatív betegek %-a)

y ViraferonPegmonoterápia ViraferonPeg+ ribavirin

Kg

ezelési séma P1,5 P1,0 P0,5 I P1,5/R P0,5/R I/R

AKezelt betegek száma 304 297 315 303 511 514 504

Hatás a kezelés befejezésekor 49% 41% 33% 24% 65% 56% 54%

• **

Tartós válasz 23% 25% 18% 12% 54% 47% 47%

P1,5 ViraferonPeg1,5mikrogramm/ttkg P1,0 ViraferonPeg1,0mikrogramm/ttkg P0,5 ViraferonPeg0,5mikrogramm/ttkg I Interferon alfa-2b 3MNE P1,5/RViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800mg) P0,5/RViraferonPeg(1,5majd 0,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200mg) I/R Interferon alfa-2b (3MNE) + ribavirin (1000/1200mg)

• p<0,001 P1,5, I-hez képest

** p=0,0143 P1,5/R. I/R-hez képest

9.táblázat A ViraferonPeg+ ribavirin kombinációval elért tartós válasz-arányok (a

ribavirin dózisának, a genotípusnak és a vírusterhelésnek a függvényében)

HCV-genotípus Ribavirin dózisa P1,5/R P0,5/R I/R

(mg/ttkg)

Összes genotípus Összes 54% 47% 47%

10,6 50% 41% 27% >10,6 61% 48% 47%

1-es genotípus Összes 42% 34% 33%

10,6 38% 25% 20% t >10,6 48% 34% 34% n 1-es genotípus Összes 73% 51% 45%ű

3 z

600000NE/ml 10,6 74% 25% s3% >10,6 71% 52% g45% 1-es genotípus Összes 30% 27% e 29% 600000NE/ml 10,6 27% 25% m 17% >10,6 37% 27e% 29%

2/3-as genotípus Összes 82% l8y0% 79%

10,6 79% é 73% 50% >10,6 88% d 80% 80% P1,5/RViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800mg) e P0,5/RViraferonPeg(1,5majd 0,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200mg) g I/R Interferon alfa-2b (3MNE) + ribavirin (1000/1200mg) n

A e

ViraferonPegmonoterápiás vizsgálat eredményei alapján 0,5limikrogramm/ttkg ViraferonPegdózis alkalmazásakor kevésbé csökkent a betegek életminősége, tmaint 1,0mikrogramm/ttkg heti egyszeri ViraferonPegvagy 3MNE heti háromszori interferon alafa-2b adása esetén.

- z

Egy másik vizsgálatban 224,2 es vagy 3-as genotípousú beteg részesült hetente egyszer, 1,5mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott V hiraferonPeg-és 800–1400mg dózisban, per os adott ribavirin-kezelésben 6hónapon keresztül (tesattömeg alapján, összesen három, >105kg-os beteg kapott 1400mg-os dózist)(10.táblázat). Hbuszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4). m

1 lo

0.táblázat Virológiai válasaz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapsus a HCV-

genotípus és ag vírusterhelés függvényében*

ViraferonPeg1,5g/ttkg hetente egyszer, plusz ribavirin 800-1400mg/nap foKezelés végi válasz Tartós virológiai válasz Relapsus

M

inden beteg r 94% (211/224) 81% (182/224) 12% (27/224) HCV 2 e 100% (42/42) 93% (39/42) 7% (3/42) z 100% (20/20) 95% (19/20) 5% (1/20) 600000 NE/msl >600000 NEy/ml 100% (22/22) 91% (20/22) 9% (2/22) HCV 3 g 93% (169/182) 79% (143/182) 14% (24/166) 60000ó0 NE/ml 93% (92/99) 86% (85/99) 8% (7/91)

> y

6g00000 NE/ml 93% (77/83) 70% (58/83) 23% (17/75)

• B ármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS-szintje a kezelést követő12.héten, és hiányzott a

Akezelést követő24.heti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő12.héten és ezután, nem tekintették válaszadónak a kezelést követő24.héten.

A 6hónapos kezelési időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%kal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű (600000NE/ml) beteg kapott 1,5mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPegetsubcutan, és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24hetes kezelési időtartamotkövetően a tartós

válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24.hetében a plazm a HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. Abetegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n=49), melyet prospektíven igazoltak (n=48). Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24hetes kezelést követően 7/96) járhat.

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes ViraferonPeg/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott ViraferonPeg1,5µg/ttkg és 1µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400mg közötti mennyiségben p.o. t alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180µg, subcutan alkalmazott n peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel ű ombinálva (két adagra osztva)3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónsikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai gválasz kialakulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: nem detektálható a HCV-RNSe-szint a kezelés befejezését követő 24.héten (lásd 11. táblázat). m

1 e

1. táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végény adott válasz,

relapszusarány*, valamint tartós virológiai válasz l

betegek %-a (száma) Kezelési csoport d ViraferonPeg1,5µg/ttkg ViraferonPeg1µg/ttkeg + peginterferon alfa-2a + ribavirin ribavirin g 180µg + ribavirin

1. héten a e

kimutathatósági 4 i h 0 (407/1019) 36 (3l66/1016) 45 (466/1035) atárérték alatti a HCV-RNS-szint t

A a

kezelés végén a 53 (542/1019) z 49 (500/1016) 64 (667/1035) dott válasz o Relapszus 24 (123/523) h 20 (95/475) 32 (193/612) Tartós virológiai v 40 (406/1019) a 38 (386/1016) 41 (423/1035) álasz b Tartós virológiai m válasz a 12. héten o a kimutathatósági l h 81 a(328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) atárérték alatti g HCV-RNS-szintű r betegeknél fo

• (HCV-RNS PCR vizsgálart, melynél a kimutathatóság alsó határa 27NE/ml)

A kezelés megszakításáneak feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított <2 log1 csökkenés) volt.

z 0

A s

tartós virolyógiai válasz aránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származásúg betegeknél(akiknél az HCV-eradikáció ismerten rossz prognózisú), a ViraferonPeg (1,5µg/tótkg)/ribavirin kombinációs kezelés a ViraferonPeg1µg/ttkg-os adagjához viszonyítva magasyabb tartós virológiai válaszarányt eredményezett. A ViraferonPeg, 1,5µg/ttkg plusz ribavirind agnál, a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normális ALT-szinttel bíró betegeknél, a 600 000NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszarány, mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV- RNS-szinttel bíró betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége–terápia-naiv betegek A 12.hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. A 4.hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőinek bizonyultak (12.táblázat).

12. t áblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke ViraferonPeg

1,5µg/ttkg/ribavirin 800-1400mg kombinációs kezelés során

Negatív Pozitív

Az adott Az adott kezelési Nincs Negatív kezelési Pozitív héten nem tartós prediktív héten volt Tartós prediktív volt válasz válasz érték válasz válasz érték

1-es genotípus*

A 4. hétre***

(n=950) t

H n

CV-RNS negatív 834 539 65% 116 107 92% ű (539/834) (107/116z) HCV-RNS negatív 220 210 95% 730 392 54%s

( g

vagy 210/220) (3e92/730) ≥1logos vírusterheltség- m csökkenés e

A 12. hétre*** ly

(n=915) é

HCV-RNS 508 433 85% 407 d 328 81% negatív (433/508) e (328/407) H † g CV-RNS negatív 206 205 N/A 7n09 402 57% vagy e (402/709) ≥2logos li vírusterheltség- a csökkenés t

2 a

-es, 3-as genotípus** z

A 12. hétre o

(n= 215) h

HCV-RNS negatív 2 1 a 50% 213 177 83% vagy b (1/2) (177/213) ≥2logos m vírusterheltség- lo csökkenés a *1-es genotípus 48-hetes kezelést kapg **2-es, 3-as genotípus 24-hetes kezrelést kap ***A feltüntetett eredmények efgoyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye † volt a 4. vagy a 12. héte n. E r zeket a kritériumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és <2log1 –gal csökkent a kiindulási 0 értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és ≥2log1 –gal csökkent a k z 0 iindulási értékhsez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelyést.

A g

VirafeóronPegmonoterápiával kezelt betegeknél a tartós válasz negatív prediktív értéke 98% volt.

y

HC gV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek AKétklinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a 13.táblázatbanlátható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt,krónikus hepatitisC-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48hétig tartó, ViraferonPeg(1,5g/ttkg/hét) és ribavirin (800mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3millió NE) és ribavirin (800mg/nap) terápiában, majd 6hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat(P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95,korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek ViraferonPeg(100-150g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200mg/nap, testtömeg

alapján adva) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3millió NE) és ribavirin (800-1200mg/nap, testtö meg alapján adva) terápiában. A kezelés időtartama 48hét volt, 6hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24hétig kapták a kezelést, majd 6hónapig követték őket.

13.táblázat Tartós virológiai válasz ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelés után,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél,genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat

interferon interferon ViraferonPeg alfa-2b ViraferonPeg alfa-2b (1,5g/ttkg/hét) (hetente 3- (10c0vagy (hetente 3- t + szor 3MNE) 150 g/hét) szor 3MNE) n ribavirin + + ribavirin (800- + ribavirin ű

d z

(800mg/nap) ribavirin p- 1200mg/nap) (800- d spa b (800mg/nap) érték 1200mg/nap)g érték Minden 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43e) 0,017 beteg m

1

1-es és 4- 7% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7%e (2/27) 0,007 es ly genotípus é 2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19)d 47% (7/15) 0,730 as e genotípus g MNE = millió nemzetközi egység n a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján. e b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. li c: a 75kg alatti betegek 100g/hétViraferonPegetkaptak, a 75kg vagy aannál nagyobb testtömegű betegek 150g/hét ViraferonPegetkaptak. t d: a ribavirin adagja a 60kg-nál alacsonyabb testtömegű betegekneka 800mg, a 60-75kg közötti betegeknek 1000mg, a 75kg feletti betegeknek 1200mg volt. z

1 o

2Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 28h39-2848. Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18a(13): F27-F36.

S b

zövettani válasz:Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412betegből 210-nél (51%) állt rendelmkezésre. Mind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a ViraferonPegés ribavirilno kombinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknála (-0,3a Metavir esetén és -1,2az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1rag Metavir esetén és -0,2az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyfhoarmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlottaz állapot. A fibrózis tekintetében ebrb en a vizsgálatban javulás nem volt tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzeött betegek esetében jelentősen javult.

A z

korábban sikesrtelenül kezelt betegek újbóli kezelése ViraferonPeg/ribavirin kombinációval Egy nem összyehasonlító vizsgálatban 2293, alfa-interferon/ribavirinkombinációval korábban

s g

ikerteleónül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezeléysként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPegetsubcutan és ribavirint, tes tgtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus, illetve a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

A

A kezelés 12.hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48hétig folytatták, majd a kezelést követően 24héten keresztül követték őket. A 12.héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24.héten

(14.táblázat).

14.táblázat Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt

bete geknél

tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

1. hét virológiai 12. hét virológiai virológiai

% (n/N) válasz% (n/N) % (n/N) válasz% válasz% (n/N) 99% CI (n/N) 99% CI 99% CI t Összesített 38,6 59,4 31,5 50,4 21,7 n

( ű

(549/1423) (326/549) (272/863) (137/272) 497/2293)z 54,0;64,8 42,6; 58,2 19,5; 23,9s Korábbi válasz g Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 58,1 52,5 37,7e (243/645) (121/203) (200/344) (105/200) 3m2,8; 42,6 50,7; 68,5 43,4; 61,6 e 1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 48,6 44,3 (54/1l2y2) 28,6 (134/468) genotípus 39,8; 62,5 (122/251) 32,7; 5é5,8 23,3; 34,0

d

2-es és 3-as 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64e,9 (50/77) 61,3 (106/173) genotípus (60,2; 87,0) g50,9; 78,9 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 12,4 (59/476)n44,1 (26/59) 13,6 (147/258) e 27,4; 60,7 (188/1385)

4 li

9,0; 64,9 11,2; 15,9 1-es és 4-es 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 t(4a4/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242) genotípus 42,1; 61,2 a 19,7; 57,5 7,7; 12,1 2-es és 3-as 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) z53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) genotípus 56,6; 84,0 h 27,4; 92,6 35,0; 57,0 Genotípus 1 30,2 51,3 a 23,0 42,6 (69/162) 14,6

( b

343/1135) (176/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846) 4m4,4; 58,3 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240)lo73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) a (135/185) 50,9; 76,2 48,6; 62,0 rg 64,6; 81,4 4 42,5(f1o7/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) r 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR e fibrózispontszámz F2 s 46,0 (193/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653) y (129/193) 43,3; 72,1 24,7; 33,8

g 5

ó 8,1; 75,6 yF3 38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) g (102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,0 A 52,8; 72,3 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5 (159/966) 40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 19,5 Kezelés előtti vírusterhelés Magas 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152) 16,6 vírusterhelés (157/280) (152/573) 31,2; 51,7 (239/1441) (≥600000 48,4; 63,7 14,1; 19,1 NE/ml) Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61,0 (72/118) 30,2 (256/848)

tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

1. hét virológiai 12. hét virológiai virológiai

% (n/N) válasz% (n/N) % (n/N) válasz% válasz% (n/N) 99% CI (n/N) 99% CI 99% CI vírusterhelés (169/269) (118/288) 49,5; 72,6 26,1; 34,2 (<600000 55,2; 70,4 t NE/ml) n NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12hétig tartó kezelés végén ű pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakczióval

t s

örténik g *A beválasztás szerinti populációba 7olyan beteg is beletartozik, akiknél a legalább 12hetes megelőző tereápia nem volt igazolható.

Ö m

sszességében a betegek körülbelül 36%-ánál (821/2286) a kezelés 12.hetében a plazma HCV-RNSszint egy kutatáshoz használt vizsgálattal mérve a kimutathatóság határa alatt volt (keimutathatóság

h ly

atára 125NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12.héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagy pegiélált interferonnal

s d

ikertelenül kezeltbetegek tartós virológiai válasz aránya 59%, illetve 50e% volt, az adott sorrendben. A 12. héten >2log vírusszintcsökkenést mutató, de detektálható vírussgzinttel rendelkező 480 beteg közül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartóns virológiai válasz aránya 12% volt. e

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választta nem mutató betegeknél az újbóli kezelésre való 12.heti válaszadás valószínűsége kisebb avolt, mint a korábbi,nem pegilált interferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek eszetében (12,4% a 28,6%-hoz képest). Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi keozeléstől, illetve korábbi választól függetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbsé gh.

H a

osszú távú hatásossági adatok-felnőttekb Egy nagyszabású, hosszú távú követésems vizsgálatba 567 olyan beteget vontak be, akit korábbi vizsgálatban ViraferonPeggel(ribavliorinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálat célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint aa tartós vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelés utánig, hosszú távú, legalább 5éves követési időtartamot 327beteg teljesítette, és a 366 tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 3 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. fo

A

folyamatos, tartós várlasz 5éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatvea 99% (95%CI: 98-100%). A krónikus HCV zViraferonPeggel(ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését követő tartós virológiai

v s

álasz a vírusy hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HgCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulóását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

y

Kl ingikai hatásosság és biztonságosság –gyermekek AEgy multicentrikus vizsgálatba 3és 17év közötti, kompenzált krónikushepatitisC-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 2 15mg/ttkg ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60µg/m ViraferonPeggelkombinálva, a HCV genotípusától és a kiindulási vírusterheléstől függően 24vagy 48héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesensúlyos hepatitisC-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért, mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziójasúlyos, a ViraferonPegés ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8pont).

A vizsgálati eredményeket a 15.táblázatfoglalja össze.

a,b

15. táblázat Tartós virológiai válaszarány (n [%]) korábban nem kezelt gyermekeknél és

serdülőknél, genotípusonként és a kezelés időtartama szerint –minden beteg

n=107

24 hét 48 hét

Minden genotípus 26/27 (96%) 44/80 (55%) 1-es genotípus - 38/72 (53%) 2-es genotípus 14/15 (93%) c 3-as genotípus 12/12 (100%) 2/3 (67%) 4-es genotípus - 4/5 (80%) t a: A kezelésre adott válasz definíciója: nem detektálható HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24.héten, a n kimutathatóság alsó határa =125NE/ml. ű b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.z c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (<600000NE/ml),3-as genotípusú betegeket 24hétig kezelték, a magas s

v g

írusterheltséggel bírókat (≥600000NE/ml) pedig 48hétig. e

Hosszú távú hatásossági adatok -gyermekek m Egy ötéves, hosszú távú, obszervációs követéses vizsgálatba 94,krónikus hepatitisCe-ben szenvedő gyermek beteget vontak be multicentrikus vizsgálatban történő kezelésüket köveltőyen. Közülük 63-nál tartós virológiai válasz alakult ki. A vizsgálat célja a virológiai válasz tartósságéának évenkénti értékelése és a folyamatos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hadtásának vizsgálata volt azoknál a betegeknél, akiknél a 24 vagy 48hetes peginterferon alfa-2b-ées ribavirin-kezelést követő 24.hétig kialakult a tartós virológiai válasz. Az ötödik év végére az össgzes bevont beteg 85%-a

( n

80/94) és a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejeztee be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermek betegek közül az ötéves követés alatt sein kinélnem voltvisszaesés.

l

5 a

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok t

a

A z

ViraferonPegpontosan ismert szerkezetű, polietiloén-glikollal módosított („pegilált”) interferon alfa- 2b-származék, melynek oldata döntően monopeghilált molekulákat tartalmaz. A ViraferonPegfelezési ideje a plazmában hosszabb a nem-pegilált inter feron alfa-2b-énál. A ViraferonPegszabad interferon

a a

lfa-2b-molekulává depegilálódhat. A pegiblált izomerek biológiai aktivitása minőségileg hasonló, de gyengébb, mint a szabad interferon alfa-2b-é.

m

Subcutan alkalmazás után 15-44órálvoal mérhető és 48-72órán keresztül állandó marad amaximális szérumszint. a

A ViraferonPegCmaxés AfUoC értékei az alkalmazott dózis nagyságával arányosan nőnek. A látszólagos eloszlási térrf ogat átlagosan 0,99l/kg.

T e

öbbszöri adagolázs esetén az immunreaktív interferonok kumulálódnak a szervezetben. Ennek ellenére bioassasy-vel mérhető biológiai aktivitásuk csupán kismértékben fokozódik.

y

A g

VirafeóronPegeliminációs felezési ideje átlagosan kb. 40óra (SD:13,3óra), a látszólagos clearance 22,0myl/óra/ttkg. Az interferonok eliminációjának mechanizmusai emberben még nem teljesen ism gertek. Mindenesetre valószínű, hogy a renalis elimináció csak kis részben járul hozzá (kb. 30%ban) a ViraferonPeglátszólagos clearance-éhez.

A

Vesekárosodás A renalis clearance a totális ViraferonPeg-clearance 30%-ának felel meg. Egyszeri (1,0mikrogramm/ttkg) adagok hatásait károsodott veseműködésű betegeken tanulmányozó vizsgálat eredményei alapján a Cmaxés az AUC értéke, valamint a felezési idő hossza a vesekárosodás súlyosságával arányosan növekedtek.

A ViraferonPegtöbbszöri adagolását követően (1,0mikrogramm/ttkg subcutan adva, négy héten át hetente egyszer) a ViraferonPeg-clearance közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatininclearance 30-49ml/perc) átlagosan 17%-kal csökkent, nagyfokban károsodott veseműködésű

betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) ) pedig átlagosan 44%-kal csökkent a normál vese működésű betegek értékeivel összehasonlítva. Egyszeri dózisok adatai alapján a clearance hasonló volt a nagyfokban károsodott veseműködésű, haemodialysisbennem részesülő betegeknél és a haemodialysisbenrészesülő betegeknél. A ViraferonPegadagját monoterápiában csökkenteni kell a közepesen vagy nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.2és 4.4pont). Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-clearance-e50ml/perc, tilos ViraferonPeg-ribavirin (kettős vagy hármas) kombinációval kezelni (lásd 4.3pont)!

Az interferonok farmakokinetikájának tetemes egyének közötti ingadozása miatt ajánlatos a nagyfokban károsodott veseműködésű ViraferonPeggelkezelt betegek állapotát gondosan figyelemmel kísérni (lásd 4.2pont). t

n

Májkárosodás ű

S z

úlyos májműködési zavarban szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot s ViraferonPeggel. g

e

Időskor(65év) m A ViraferonPeg, egyszeri, 1,0mikrogramm/ttkg-os adagjainak adása után nem észlelté k, hogy az

é e

letkor befolyásolná a farmakokinetikai jellemzőket. Az eredmények azt mutatjáky, hogy az életkor előrehaladtával nem szükséges módosítani a ViraferonPegadagolását. l

G d

yermekek e A ViraferonPegés ribavirin (kapszula és belsőleges oldat) ismételt dózgisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitisC-ben szenvedő g2yermekeknél és snerdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A testfelületre számított, 60µg/m /hét mennyis éegű ViraferonPegdózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált belicsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90%CI:141-177%), magasabb, mint ami taaz 1,5µg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető. a

z

Interferon-neutralizáló faktorok o A klinikai vizsgálatok során ViraferonPeggelke zhelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel is maegvizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek felfüggesztik az interferbon antivirális aktivitását. A 0,5mikrogramm/ttkg ViraferonPeggelkezelt betegek 1,1%-ámnál találtak interferon-neutralizáló antitesteket.

Bejutása az ondófolyadékba a Vizsgálták a ribavirin ondófolygadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az ondófolyadékban körülbelül r2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a

r o

ibavirin nemi érintkezé stf követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje merssze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

e

5 z

.3 A preklinsikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

V y

iraferonPgeg Klinikaió vizsgálatok idején nem észlelt nemkívánatos eseményeket majmokon végzett toxicitási vizsgáylatok során nem tapasztaltak. Ezek a vizsgálatok 4-hetes időtartamra korlátozódtak, mivel a

l g

eg több majomban interferon-elleniantitestek alakultak ki.

A

A ViraferonPeggelnem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az interferon alfa-2b abortív hatású főemlősökön. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. A fertilitásra kifejtett hatást nem vizsgálták. Nem ismert, hogy ennek a gyógyszerkészítménynek az összetevői kiválasztódnake a kísérleti állatok tejébe vagy az anyatejbe (lásd a 4.6pontban a terhességre és szoptatásra vonatkozó humán adatokat). A ViraferonPegneknem volt genotoxikus hatása.

A ViraferonPeg-molekula metabolizmusa során in vivokörülmények között felszabaduló monometoxi-polietilénglikol (mPEG) relatív ártalmatlanságát rágcsálókon és majmokon elvégzettakut

és szubkrónikus toxicitási vizsgálatokkal, az embrionális/magzati fejlődés standard metodikájú érték elésével, továbbá in vitromutagenitási tesztekkel bizonyították.

ViraferonPeg+ ribavirin A ViraferonPegribavirinnel együtt adva nem idézett elő a készítmények önmagukban történő alkalmazása során korábban nem észlelt hatásokat. A jelentős gyógyszerrel összefüggőmellékhatás a reverzibilis, enyhe,ill.közepesen súlyos anaemia kialakulása volt, melysúlyosságánakmértéke nagyobb volt, mint bármelyik készítmény esetében külön-külön.

Juvenilis állatokon nem végeztek vizsgálatokat a ViraferonPegnövekedésre, nemi érésre és viselkedésre kifejtett hatásának értékelése céljából. A preklinikai juvenilis toxicitási vizsgálati t eredmények a ribavirinnel kezeltújszülött patkányok kismértékű, dózisfüggő növekedés-lassulását n mutatták (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3pontját, amennyiben a ViraferonPegribavirinneűl kombinációban alkalmazandó). z

s

g

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

m

6.1 Segédanyagok felsorolása e

Por é Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát d Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát e

S g

zacharóz n Poliszorbát80 e

Oldószer a Injekcióhoz való víz t

a

6 z

.2 Inkompatibilitások o

E h

z a gyógyszer kizárólag a mellékelt oldószearrel oldható fel (lásd 6.6pont). Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nemb keverhető más gyógyszerekkel.

6 m

.3 Felhasználhatósági időtartamo

l

A feloldás előtt a

3 g

év. r

A feloldás után r Az elkészített oldat e2°C–8°C hőmérsékleten 24óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szzempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, sakkor a felhasználásra kész állapotban történő, felhasználás előtti tárolás idejéért és

a y

nnak körüglményeiért a felhasználó a felelős, és ez 2°C–8°C-on általában nem lehet hosszabb mint 24óra. ó

y

6.4 gKülönleges tárolási előírások

AH

űtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A port 2ml térfogatú, butil gumidugóval lezárt, alumínium kupakkal és lepattintható polipropilén védőlappal ellátott injekciós üveg (I. típusú üveg) tartalmazza. Az oldószert 2ml űrtartalmú ampulla (I. típusú üveg) tartalmazza.

A ViraferonPegcsomagolási egységei:

• 1dboldatos injekcióhozvaló port tartalmazó injekciós üveg és 1dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla;

• 1dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 1dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla, 1dbinjekciós fecskendő, 2dbinjekciós tű és 1dbtörlőkendő;

• 4dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 4dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla;

• 4dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 4dbparenterális felhasználásra

való oldószert tartalmazó ampulla, 4dbinjekciós fecskendő, 8dbinjekciós tű és 4dbtörlőkendő; t

• 6dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 6dbparenterális felhasználásra n

való oldószert tartalmazó ampulla; ű

- z

12dboldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 12dbparenterális felhasznáslásra való oldószert tartalmazó ampulla, 12dbinjekciós fecskendő, 24dbinjekciós tű és g 12dbtörlőkendő; e

N m

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

e

6 ly

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk é

d

V e

iraferonPeg 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz g Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízben kell felolndani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeginjekció elkészíté sekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölelnidő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPegport tartalmaz, hogy a 0,5mtal ViraferonPeginjekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncaentrációja 50mikrogramm/0,5ml.

V z

iraferonPeg 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz v ahló vízben kell feloldani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeag injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe mebgy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tarmtalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az ellokészített oldat koncentrációja 80mikrogramm/0,5ml.

V a

iraferonPeg 100mikrogrammg por és oldószer oldatos injekcióhoz Az injekciós üveg tartalmát 0r,7ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldat beadásfáhooz. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása

s

orán egy kevés mennyriség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és VieraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitezlét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 100mikrogramm/0,5ml.

s

V y

iraferonPgeg 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz Az injekóciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása so rágn egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel Atöbb oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 120mikrogramm/0,5ml.

ViraferonPeg 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz Az injekciós üveg tartalmát 0,7ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeginjekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPegport tartalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeginjekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 150mikrogramm/0,5ml.

Steril injekciós fecskendő és injekciós tű segítségével 0,7ml injekcióhoz való vizet kell a Vira feronPeginjekciós üvegbe fecskendezni. A por teljes feloldódásáig az üveget óvatosan kell rázogatni. Ezt követően steril injekciós fecskendőbe kell felszívni a megfelelő adagot, majd befecskendezni. Teljes körű útmutatás található a betegtájékoztató mellékletében.

A parenteralis gyógyszerekre általában érvényes szabályoknak megfelelően beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az elkészített oldatot. Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Ha elszíneződött, vagy lebegő részecskéket tartalmaz, az elkészített oldatot nem szabad felhasználni. Minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

t

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA n

M z

erck Sharp & Dohme B.V. s Waarderweg 39 g 2031 BN Haarlem e Hollandia m

e

8 ly

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

iraferonPeg 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz e EU/1/00/132/001 g EU/1/00/132/002 n EU/1/00/132/003 e EU/1/00/132/004 li EU/1/00/132/005 ta EU/1/00/132/026 a

V z

iraferonPeg 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz EU/1/00/132/006 h EU/1/00/132/007 a EU/1/00/132/008 b EU/1/00/132/009 m EU/1/00/132/010 lo EU/1/00/132/027 a

V rg

iraferonPeg 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz EU/1/00/132/011 fo

E

U/1/00/132/012 r EU/1/00/132/013 e EU/1/00/132/014z

E s

U/1/00/132/y015 EU/1/00/13g2/028

VirafeyronPeg 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz EU /g1/00/132/016 AEU/1/00/132/017 EU/1/00/132/018 EU/1/00/132/019 EU/1/00/132/020 EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz EU/1 /00/132/021 EU/1/00/132/022 EU/1/00/132/023 EU/1/00/132/024 EU/1/00/132/025 EU/1/00/132/030

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA t

n

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. május 29. ű

A z

forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2010. május 29. s

g

e

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA m

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honelapján

( ly

http://www.ema.europa.eu/)található.

d

e

g

n

e

a

z

a

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

ViraferonPeg50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

t

ViraferonPeg 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban n Előretöltött injekciós tollanként 50mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz,fehérjetartalom alapjáűn eghatározva. s Előretöltött injekciós tollanként 50mikrogramm/0,5ml peginterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánlágs szerinti feloldást követően. e

V m

iraferonPeg80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 80mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehéerjetartalom alapján eghatározva. Előretöltött injekciós tollanként 80mikrogramm/0,5ml peginterferon alfa2b-t taértalmaz az ajánlás

s d

zerinti feloldást követően. e

V g

iraferonPeg 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz nelőretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 100mikrogramm peginterferon alf ae-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. li Előretöltött injekciós tollanként 100mikrogramm/0,5ml pegtinaterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően. a

V z

iraferonPeg 120mikrogramm por és oldószer oldaotos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 120mikrogramm pheginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. a Előretöltött injekciós tollanként 120mikrogrbamm/0,5ml peginterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően. m

V lo

iraferonPeg 150mikrogramm paor és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollankéntg 150mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva. r Előretöltött injekciós tollafnoként 150mikrogramm/0,5ml peginterferon alfa2b-t tartalmaz az ajánlás

s

zerinti feloldást követőren.

e

A hatóanyag rekozmbináns interferon alfa-2b* és monometoxi-polietilénglikolkovalens konjugátuma.

A s

készítményy hatáserőssége nem összevethető ugyanebbe a terápiás csoportba tartozó más pegilált vagy nem pgegilált fehérjével (lásd 5.1pont).

• rDNS ótechnológiával előállítva E. coliban, mely géntechnológiai úton módosított, humán leukocytákból

kivonty interferon alfa-2b gént hordozó plazmid-hibridet tartalmaz.

g

AIsmert hatású segédanyagok: Minden előretöltött injekciós toll40mg szacharózt tartalmaz 0,5milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Fehér por. Tiszt a és színtelen oldószer.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek (hármas kombináció) A ViraferonPeghármas kombinációban ribavirinnel és boceprevirrel együtt javallott 1-es genotípusú, krónikus hepatitisC-(KHC-) fertőzés kezelésére olyan, korábban nem kezelt vagy sikertelenül kezelt t felnőtt (18éves és annál idősebb) betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 5. 1pont).n

K z

érjük, olvassa el a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, ha a ViraferonPegezekkel segyütt kerül alkalmazásra. g

e

Felnőttek (kettős kombináció és monoterápia) m A ViraferonPegfelnőtt korú (18éves és annál idősebb), KHC-ben szenvedő betegek k ezelésére javallott, akik hepatitis C vírus RNS(HCV-RNS) pozitívak, beleértve a kompenzálte cirrhosisban

s ly

zenvedő és/vagy a klinikailag stabil,HIV-vel társfertőzött betegeket is (lásd 4.4pont).

iraferonPegribavirinnel kombinációban (kettős kombináció) KHC-fertőezés kezelésére javallott korábban nem kezelt felnőtt betegeknél, beleértve a klinikailag stabil,HgIV-vel társfertőzött betegeket és azokat, akiknél eredménytelen volt a korábbi (pegilált vagy nem pnegilált) interferon alfa és ribavirin kombinációjával történő kezelés vagy az interferon alfamonoter áepia (lásd 5.1pont).

Az interferonmonoterápia, így a ViraferonPegis, elsősorbtana ribavirin-intolerancia, ill. a ribavirinkezelés ellenjavallatainak fennállása esetén indokolt. a

K z

érjük, olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását ios, ha a ViraferonPegribavirinnel együtt kerül alkalmazásra. h

G a

yermekek(kettős kombináció) b A ViraferonPegribavirinnel végzett kommbinációs kezelés részeként azoknak a 3éves vagy ennél idősebb gyermekeknek és azoknak lao serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben szenvednek, korábban nem kezelaték őket, a májműködésük nem dekompenzált, és akik HCV-RNS-pozitívak. g

Amikor úgy döntünk, hogfyo a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe

v

enni, hogy a kombinárciós kezelés gátolta a növekedést, mely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet. A kezelésről teörténő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4pont).

z

K s

érjük, hogyy a ViraferonPegés a ribavirin kombinált alkalmazása előtt tanulmányozza át a ribavirin kapszula vgagy belsőleges oldat alkalmazási előírását.

4.2 yAdagolás és alkalmazás

g

A kezelést csak olyan orvos kezdeményezheti és ellenőrizheti, aki jártas a hepatitisC-ben szenvedő betegek ellátásában.

Adagolás A ViraferonPegethetente egyszer, subcutan injekcióban kell beadni. A felnőttek gyógyszeradagja attól függ, hogy (kettős vagy hármas) kombinációs kezelésként vagy monoterápiaként alkalmazzák-e a ViraferonPeget.

ViraferonPeggeltörténő(kettős vagy hármas) kombinációs kezelés Kettő s kombináció (ViraferonPegribavirinnel): minden felnőtt és 3éves és annál idősebb gyermek betegre vonatkozik. Hármas kombináció (ViraferonPegribavirinnel és boceprevirrel): 1-es genotípusú KHC fertőzésben szenvedő felnőtt betegekre vonatkozik.

Felnőttek–Beadandó adag

Heti 1,5mikrogramm/ttkg ViraferonPeg,ribavirin kapszulával kombinációban adva.

A ViraferonPegribavirinnel kombinálandó 1,5μg/ttkg megcélzott dózisát testtömeg-kategóriák t alapján a ViraferonPeghatáserősségétől függően az 1.táblázatnakmegfelelően lehet beadni. A n ribavirin kapszulát szájon át, az adagot két részre elosztva(reggel és este), étkezés közben kell ű

b z

evenni. s

1 g

.táblázat Adagolás kombinációs kezeléshez* e

Testtömeg ViraferonPeg Ribavirin kampszula

(kg) ViraferonPeghatáserősség Adagolás Napi ribavirin A kapszulák

e s

(μg/0,5ml) hetente egyszer összdózis y záma

(ml) (mg) l (200mg)

< é a 40 50 0,5 80d0 4 a 40-50 80 0,4 e800 4 a 51-64 80 0,5 g800 4 6 n b 5-75 100 0,5 e 1000 5 7 b 6-80 120 0,5 li 1000 5 c 81-85 120 0,5ta 1200 6 c 86-105 150 0a,5 1200 6 d >105 150 z0,5 1400 7 a: reggel 2, este 2 o b: reggel 2, este 3 h c: reggel 3, este 3 a d: reggel 3, este 4 b

• Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását a boceprevir hármas kombinációban való alkalmazákor használandó adag

részleteiről. m

Felnőttek -A kezelés időtartamaa–terápia-naiv betegek Hármas kombináció:Olvassar gel a boceprevir alkalmazási előírását.

K fo

ettős kombináció:A ta rtós virológiai válasz előrejelezhetősége-Azoknál az 1-es genotípusú vírussal

f r

ertőzött betegeknéle, akiknél nem sikerül elérni a HCV-RNS kimutathatatlanságát, vagy nem következik be mezgfelelő virológiai válasz a 4. vagy 12.héten, nagy valószínűséggel a tartós virológiai válasz sem alaksul ki, így esetükben a terápia befejezését kell mérlegelni (lásd még 5.1pont).  1-es genoytípus: -Azokgnál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.kezelési héten, a kezelést

t ó

oyvábbi 9hónapon keresztül (összesen 48hétig) kell folytatni. g-Azoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS-szint kimutatható ugyan a 12.kezelési héten, deez a kiindulási értékhez képest ≥2loggal csökkent, a kezelést újra kell értékelni a 24.héten, és A amennyiben a HCV-RNS detektálhatatlanná válik, a teljes kezelést le kell folytatni (tehát összesen 48héten át). Ha azonban a HCV-RNS a 24. héten még mindig kimutatható, a kezelés abbahagyását kell mérlegelni. -A betegek azon alcsoportjában, akik 1-es genotípussal fertőzöttek és vírusterhelésük alacsony (600000NE/ml), és akik a terápia 4.hetén HCV-RNS-negatívvá válnak, és a 24.héten továbbra is HCV-RNS-negatívak, azoknál a kezelést be lehet fejezni ezen 24hetes kezelés után, vagy folytatni lehet további 24héten keresztül (összesen 48hetes kezelési időtartam). Az összesen

24hetes kezelési időtartam azonban a relapsus nagyobb kockázatával járhat, mint a 48hetes k ezelési időtartam (lásd 5.1pont).  2-es vagy 3-as genotípus: Minden beteg kezelése 24hétig javasolt a kettős kombinációval, kivéve a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeket, akik 48héten keresztül tartó kezelést kell kapjanak.  4-es genotípus: Általában a 4-es genotípussal fertőzött betegek gyógyítását nehezebbnek tartják, és a korlátozott mértékű vizsgálati adatok (n=66) azt mutatják, hogy a kezelés időtartama megegyezik az 1-es genotípusú betegek kettős kezelésével.

Felnőttek -A kezelés időtartama -HCV/HIV társfertőzés t Kettős kombináció:A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek kettős kombinációs kezelésének n javasolt időtartama a genotípustól függetlenül 48hét. ű

z

A s

válasz és a válasz elmaradásának előrejelezhetőségeHCV/HIV társfertőzés esetén-A koraig, 12.héten belül jelentkező virológiai válasz, mely alatt a vírusterhelés 2log értékkel való csöekkenését vagy a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiányát kell érteni, a tartós válasz előrejelzmőjének bizonyult. A tartós válasz negatív prediktív értéke ViraferonPegés ribavirin kombinác iós kezelésben

r e

észesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél 99% volt (67/68; 1.vizsygálat) (lásd 5.1pont). 50%-os pozitív prediktív értéket észleltek (52/104; 1.vizsgálat) a kettőls kombinációs

k é

ezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél. d

F e

elnőttek -A kezelés időtartama –ismételt kezelés g Hármas kombináció:Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását. n

e

Kettős kombináció:A tartós virológiai válasz előrejelezhetőséglie-Minden betegnek, genotípustól függetlenül, akinél a HCV-RNS a 12.héten a kimutatható tératék alatt van, 48héten keresztül kell kapnia a kettős kezelést. Ismételten kezelt betegeknél, akaiknél nem következik be virológiai válasz a 12.héten (vagyis a HCV-RNS nem csökken a kimutatzhatósági szint alá), valószínűleg tartós virológiai válasz sem alakul ki a 48héten keresztül folytatott koezelés után (lásd még 5.1pont). A 48hétnél hosszabb ideig tartó,pegilált interfe rhon alfa-2b és ribavirinkombinációval végzett újbóli kezelést 1-es genotípusú, kezelésre nem reagáaló betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek(csak kettős kombináció) –mBeadandó adag A3éves és ennél idősebbgyermekleok és serdülők adagját a ViraferonPegesetében a testfelület, a 2 ribavirin esetében a testtömeg alaapján kell meghatározni. Az ajánlott ViraferonPegadag 60g/m /hét subcutan adva, kombinálva szágjon át, étkezésmellé adott, napi két részre osztott (reggel és este),

1 r

5mg/ttkg/nap ribavirinneol.

Gyermekek(csak kettőrs kombináció) –A kezelés időtartama  1-es genotípus:e

A z

kettős keszelés javasolt időtartama 1év. A standard intereferonnal kombinált kezelésben részesült ygyermek betegek klinikai adatait extrapolálva (negatív prediktív érték 96% az interferon alfa-2bg/ribavirinre), azoknál a betegeknél, akik a 12.hétig tartó kezelés után nem mutatnak viyrológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós virológiai válasz. Ezért azoknál a gViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest <2log10a HCV-RNS-szint csökkenése, vagy a A 24.héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.  2-es vagy 3-as genotípus: A kettőskombinációval történőkezelés javasolt időtartama 24hét.  4-es genotípus: Mindössze 5,4-es genotípussal fertőzött gyermeket és serdülőt kezeltek ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálat során. A kettős kezelés javasolt időtartama 1év. A kezelés befejezése javasolt azoknál a ViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest 2log10-nál kisebb a HCV-RNSszint csökkenés, vagy a 24.héten a HCV-RNS kimutatható.

ViraferonPegmonoterápia –felnőttek Bead andó adag Monoterápia esetén a ViraferonPegadagja 0,5vagy 1,0μg/ttkg/hét. A rendelkezésre álló legkisebb hatáserősségű ViraferonPeg50μg/0,5ml, ezért 0,5µg/ttkg/hét dózis esetén a megfelelő adagot a beadandó térfogatmennyiség 2.táblázatszerinti szabályozásával kell meghatározni. Az 1,0μg/ttkg adag esetében hasonló térfogatbeállítás lehetséges, illetve változtatni lehet az alkalmazott hatáserősséget a 2.táblázatbanfoglaltak szerint. A ViraferonPegmonoterápiát HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

2.táblázat Adagolás monoterápiában

0,5μg/ttkg 1,0μg/ttkg t

Testtömeg ViraferonPeg Adagolás ViraferonPeg Adagolás hetente n

e ű

(kg) hatáserősség hetente egyszer hatáserősség gyszer z

(μg/0,5 ml) (ml) (μg/0,5 ml) (ml) s

30-35 50* 0,15 80 0,2 g

3 e

6-45 50 0,2 50 0,4

4 m

6-56 50 0,25 50 0,5

5 e

7-72 80 0,2 80 ly 0,4 73-88 50 0,4 80 é 0,5

8 d

9-106 50 0,5 100 e 0,5 107-120** 80 0,4 120 g 0,5

z injekciós tollal beadhatólegkisebb mennyiség 0,2ml. e

• Injekciós üveget kell használni. i

** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPegadagját la beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPegkülönböző hatáserősségeinek és térfotgatainak kombinálását.

A a

kezelés időtartama z Azoknál a betegeknél, akiknél virológiai válasz észolelhető a 12.héten, a kezelést további 3hónapon keresztül (összesen hathónapig) kell folytatni. A h kezelés egyévre történő meghosszabbításáról való döntést akórjóslati tényezők (pl. genotípus, éaletkor >40év, férfi nem, áthidaló fibrosis) figyelembevételével kell meghozni. b

D m

ózismódosítás minden betegre vonlaotkozóan (monoterápia és kombinációs kezelés) A ViraferonPegmonoterápiában avagy kombinációs kezelésbentörténő alkalmazásának ideje alatt jelentkezősúlyos mellékhatásogk vagy laboratóriumi eltérések észlelésekor ezek megszűnéséig megfelelően módosítanikell ra ViraferonPegés/vagy ribavirin adagjait. Nem ajánlott a boceprevir

a o

dagjának csökkentése. Af boceprevirt nem szabad ViraferonPegés ribavirin nélkül alkalmazni. Mivel az adagolás betartása forntos lehet a terápia kimenetele szempontjából, a ViraferonPegés a ribavirin adagját lehetőség szzerint a javasolt standard dózist minél jobban megközelítő szinten kell tartani. A dózismódosítássi irányelveket klinikai vizsgálatokban dolgozták ki.

A y

kombinágciós kezelés dóziscsökkentésénekirányelvei

2a.táyblázat A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei kombinációs

g k

ezelés esetén

ALaboratóriumi értékek Csak a ribavirin Csak a Fel kell függeszteni

napiadagját kell ViraferonPeg a kombinált kezelést,

csökkenteni (lásd adagját kell ha:

1.megjegyzés), ha: csökkenteni (lásd

2.megjegyzés), ha:

Haemoglobinszint ≥8,5g/dl, és - <8,5g/dl <10g/dl

Felnőttek: Haemoglobinszint: ha kom penzált szívbetegség szerepel a A haemoglobinszint ≥2 g/l-es <12g/dl négyhéttel a kórelőzményben csökkenése a kezelés bármely négyhetes dóziscsökkentés után időszakában Gyermekek és serdülők: nem (tartósdóziscsökkentés) vonatkozik rájuk 9 9 Fehérvérsejtszám - ≥1,0×10 /l, és <1,0×10 /l 9 <1,5×10 /l 9 9 Neutrofil sejtszám - ≥0,5×10 /l, és <0,5×10 /l 9 <0,75×10 /l 9 9 Thrombocytaszám - ≥25×10 /l9, és <25×10 /l (felnőttek) t < 9 n 50×10 /l <50×10 /l ű (felnőtt9ek) (gyermekek és z ≥50×10 /l9, és serdülők)s <70×10 /l g (gyermekek és e serdülők) m

B

ilirubin, direkt - - e2,5×NTFH* Bilirubin, indirekt >5 mg/dl - ly >4mg/dl é(>4héten keresztül) Szérum-kreatinin - - d >2,0mg/dl Kreatinin-clearance (CrCL) - - e Fel kell függeszteni a g ribavirint, ha a n CrCL<50ml/perc Alanin-aminotranszferáz - e- A kezelés előtti érték

( li

ALT) 2-szerese és vagy ta >10×NTFH* aszpartát-aminotranszferáz a (ASAT) z A kezelés előtti érték o 2-szerese és

h >

10×NTFH*

• A normál tartomány felső határa. a

1.megjegyzés: Felnőtteknél a ribavirinm adagjának első csökkentése napi 200mg-mal történik (kivéve a napi 1400mg-ot klaopó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400mg legyen). Amennyiben a riabavirin adagjának másodszori csökkentése szükséges, az további 200mg/nap legyen. Azok a betegek, akiknek ribavirin adagját napi 600mg-ra

c r

sökkentetoték, reggel egy 200mg-os kapszulát, este pedig két200mg-os kapszulát kapnak. Gfyermekeknél és serdülőknél a ribavirin adagját először 12mg/ttkg/napra, másodrszor pedig 8mg/ttkg/napra kell csökkenteni. 2.megjegyzés: Felneőtteknél a ViraferonPegadagját első alkalommal 1µg/ttkg/hétre kell

lz

secsökkenteni. Amennyiben a ViraferonPegadagjának másodszori csökkentése y szükséges, az adagot 0,5µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. A ViraferonPeg g monoterápiában részesülő betegeknél a monoterápiánál alkalmazandó ó dóziscsökkentési irányelvekre vonatkozórész útmutatásait kell követni. y G 2 yermekeknél és serdülőknél a ViraferonPegadagját először 40µg/m /hétre, g m 2 ásodszor pedig 20µg/m /hétre kell lecsökkenteni.

A

A ViraferonPegdóziscsökkentése felnőtteknél az előírt térfogatmennyiség csökkentésével vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával érhető el, amint azt a 2b.táblázatmutatja. Gyermekeknél és serdülőknél a ViraferonPegdóziscsökkentése úgy történik, hogy az ajánlott adag két lépésben kerül 2 2 2 csökkentésre a kiindulási, 60µg/m /hét adagról 40µg/m /hétre, majd 20µg/m /hétre, amennyiben az szükséges.

2b.táblázat Kétlépéses ViraferonPegdóziscsökkentés kombinációs kezelés esetén

felnő tteknél

ViraferonPegadag második csökkentése 0,5µg/ttkg-

ViraferonPegadag első csökkentése 1µg/ttkg-ra

ra

Alkal- Alkalma-

Alkalma- Alkalma-

Testtö- Viraferon- mazandó Testtö- Viraferon- zandó

zandó zandó

meg Peg Viraferon meg Peg Viraferon-

Viraferon- Viraferon-

(kg) hatáserősség -Peg (kg) hatáserősség Peg

Pegadag Pegadag

(μg/0,5ml) térfogat (μg/0,5ml) térfogat

(µg) (µg)

(ml) (ml)

< t

40 50 35 0,35 <40 50 20 0,2 n

40–50 120 48 0,2 40–50 50 25 0,25 ű

5 z

1–64 80 56 0,35 51–64 80 32 0s,2

6 g

5–75 100 70 0,35 65–75 50 35 e 0,35 76–85 80 80 0,5 76–85 120 48 m 0,2

8

6–105 120 96 0,4 86–105 50 5e0 0,5

>105 150 105 0,35 >105 80 ly64 0,4

iraferonPegmonoterápia dóziscsökkentésénekirányelvei felnőtteknél e

A g

ViraferonPegmonoterápiában részesülő felnőtt betegek esetén alknalmazandó dózismódosítási irányelveket a 3a.táblázattartalmazza. e

3a.táblázat Alaboratóriumi eredményeken alapuló tdaózismódosítás irányelvei ViraferonPeg

monoterápia esetén, felnőtteknél a

Laboratóriumi értékek Felére kell csökkzenteni Fel kell függeszteni

a ViraferonPegaodagját, ha: a ViraferonPegadását, ha:

9 h

9 9 Neutrofil sejtszám ≥0,5×10 a/l, és <0,75×10 /l <0,5×10 /l

b9

9 9 Thrombocytaszám ≥25m×10 /l, és <50×10 /l <25×10 /l

A 0,5μg/ttkg ViraferonPegmonoaterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentését az előírt térfogatmennyiség felére csökkgentésével lehetvégrehajtania 3b. táblázat szerint.

o ,

3b.táblázat Csök kfentett ViraferonPegdózis (025μg/ttkg)0,5μg/ttkg monoterápiás

adagolás r

zesetén, felnőtteknél

Testtömegs ViraferonPeg Alkalmazandó Alkalmazandó

(kg) y hatáserősség ViraferonPegadag ViraferonPegtérfogat

g (μg/0,5 ml) (µg) (ml)

30-35 ó 50* 8 0,08

3 y

6-g45 50* 10 0,1 46 -56 50* 13 0,13 A57-72 80* 16 0,1

73-88	50	20	0,2
89-106	50	25	0,25
107-120**	80	32	0,2

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml.

• Injekciós üveget kell használni.

** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPegadagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPegkülönböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Az 1,0μg/ttkg ViraferonPegmonoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentése az előírt térfo gatmennyiség felére csökkentésével érhető el, vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával, amint a 3c.táblázatmutatja.

3c.táblázat Csökkentett ViraferonPegdózis (0,5μg/ttkg) 1,0μg/ttkg monoterápiás adagolás

eseténfelnőtteknél

Testtömeg ViraferonPeg Alkalmazandó Alkalmazandó

(kg) hatáserősség ViraferonPegadag ViraferonPegtérfogat

(μg/0,5 ml) (µg) (ml)

30-35 50* 15 0,15 36-45 50 20 0,2 t 46-56 50 25 0,25 n 7-72 80 32 0,2 z 73-88 50 40 0,4 s 89-106 50 50 0,5 g 107-120** 80 64 0,4 e Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2ml. m

• Injekciós üveget kell használni. e

** A 120kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPegadagját a beteg testtömege alapyján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPegkülönböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását. l

Különleges betegcsoportok d Vesekárosodás e

M g

onoterápia n A ViraferonPegalkalmazása közepesen, illetve nagyfokban károseodott veseműködésű betegek esetében körültekintést igényel. Közepesen károsodott veseműlkiö désű betegeknél (kreatinin-clearance 30-50ml/perc) a ViraferonPegkezdő adagjának 25%-os csöakkentése javasolt. Nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/petrc) a ViraferonPegkezdő adagjának 50%-

o a

s csökkentése javasolt. A ViraferonPeg15ml/percz kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak reondelkezésre adatok (lásd 5.2pont). A nagyfokban károsodott veseműködésű betegeket, beleértve a haemodialysisreszorulókat is, gondos orvosi ellenőrzés alatt kell tartani. Amennyiben a veaseműködés a kezelés során csökken, a ViraferonPegterápiát abba kell hagyni. b

K m

ombinációs kezelés o Azokat a betegeket, akiknek kreatinlin-clearance-e50ml/perc, tilos ViraferonPeg/ribavirin kombinációval kezelni (lásd a gribavirin alkalmazási előírását). Kombinációs kezelés esetén a károsodott veseműködésű bertegeket az anaemia kialakulását illetően szorosabban kell monitorozni.

Májkárosodás r A májműködés súlyeos zavarában szenvedő betegeken nem bizonyították a ViraferonPeg-kezelés hatékonyságát és zbiztonságosságát, ezért ebben a betegcsoportban tilos a ViraferonPegalkalmazása.

s

 y

Időskor( g65 év) A VirafeóronPegfarmakokinetikájában nem észleltek életkorfüggő változásokat. A ViraferonPeg egyszeyri dózisaival kezelt időskorúakon szerzett tapasztalatok alapján az életkor miatt nem szükséges mó dgosítani a ViraferonPegadagját (lásd 5.2pont).

AG

yermekek A ViraferonPegribavirinnel kombinációban alkalmazható 3éves és ennél idősebb gyermek betegeknél.

Az alkalmazás módja A ViraferonPegetsubcutan injekcióban kell beadni. A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásda 6.6pontban.Ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, a beteg beadhatja saját magának az injekciót, szükség szerint orvosi követés mellett.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• A kórelőzményben szereplő súlyos szívbetegség, beleértve instabil vagy kezeletlen kardiológiai

kórképeket is a megelőző 6hónapban (lásd 4.4pont);

-	Súlyos, elesettséggeljáró kórállapotok;
-	Autoimmun hepatitis vagy más autoimmun kórfolyamat akórelőzményben;
-	A májműködés súlyos zavara vagy dekompenzált májcirrózis;
-	Pajzsmirigybetegség a kórelőzményben, kivéve, ha szokásos kezeléssel kontrollálható;

• Epilepsia és/vagy a központi idegrendszer (KIR) működésének károsodása. t
• ViraferonPegHCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek cirrhosisa van és Child- n

Pugh pontszáma 6. ű

- z

ViraferonPegtelbivudinnal történő egyidejű alkalmazása. s

G g

yermekek e

• Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai betegség, különösen a msúlyos

depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet.

e

K ly

ombinációs kezelés

L é

ásd a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, amennyiben a ViradferonPegetkombinációs kezelésben alkalmazzák krónikus hepatitisC-ben szenvedő betegeknél. e

4 g

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatnos óvintézkedések

e

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) hatások li

AViraferonPeggelkezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hattáasokat, különösen depressziót, öngyilkossági gondolatokat és öngyilkossági kísérletet éaszleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését követően is, főleg a 6hónapos kövzetés alatt. Az alfa-interferonokkal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív visoelkedés (ami olykor mások ellen irányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mán iha, zavartság és a megváltozott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell bármilyen,a pszichés zavarokra utaló jeleket vagy tüneteket. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatobs hatások potenciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő mterápia bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennálllonak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolat a ViraferonPegleállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdégse.

S o

úlyos pszichiátriai bete gfségben szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek Ha a peginterferon alfar-2b-kezelést szükségesnek ítélik olyan felnőtt betegeknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegséegük van, vagy kórelőzményükben ilyen szerepel, azt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai zbetegség megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosítva

v s

an. y -A VirafergonPegalkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos pszichiátóriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3pont).Ribavirin és

i y

ntegrferon alfa-2b kombinációjával kezelt gyermekeknél és serdülőknél a kezelés alatt és a kezelés utá ni 6hónapos követés során gyakrabban jelentettek öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet, mint Afelnőtt betegeknél (2,4%, az 1%-hoz képest). A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriaimellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függ őség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők)

A legfeljebb 48 hétig tartó terápia ideje alatt a 3és17év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és retardált növekedést. A pegiláltinterferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekek esetében a rendelkezésre álló hosszútávú adatok jelentős növekedés visszamaradást jeleznek. Az alanyok 32%-ánál (30/94) 5évvel a kezelés befejézését követően az életkornak megfelelő t testmagasság >15percentiles csökkenését mutatták ki (lásd 4.8 és 5.1pont). n

A z

z esetek egyenkéntielőny/kockázat értékelése gyermekeknél s A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klignikai vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és e5.1 pont).

• Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés visszamaradámsát okozta,

mely a betegek egy részénélalacsonyabb testmagasságot eredményezett.

- e

Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosságaival kell összevetni, pyéldául a betegség progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progrlesszióját hátrányosan

b é

efolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV-társfertőzés), csakúgy mdint a terápiás válasz prognosztikai faktoraival (HCV genotípus és vírusterheltség). e

A g

mennyiben lehetséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a pubertáskori hirtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Habá re az adatok mennyisége korlátozott, az ötéves obszervációs követéses vizsgálat során nem jegyeztelki fel a nemi érésre kifejtett hosszú távú hatásokra utaló bizonyítékot. ta

a

Onkológiai indikációkban a nagy dózisokkal kezelt beztegek egy részénél (rendszerint időskorúaknál) kifejezettebb tompultságot és kómát észleltek, köztüok encephalopathiás eseteket is. Bár ezek a hatások

á h

ltalábanreverzibilisek, teljes megszűnésük néh ány beteg esetében akár 3hetet is igénybe vett. Nagy dózisú alfa-interferon-kezelés mellett nagyona ritkán konvulziók jelentkeztek.

A kiválasztotthepatitis Cvizsgálatokbamn minden betegnél történt májbiopszia a beválasztást megelőzően, azonban bizonyos esetleokben (pl. 2-esés 3-as genotípussal fertőzött betegeknél) a kezelés lehetséges volt szövettani megerőasítés nélkül. A kezelést megelőző májbiopszia elvégzésének szükségességéről az érvényesr kgezelési irányelvek ismeretében kell dönteni.

H o

eveny túlérzékenység f Az interferon alfa-2b-krezelés alatt ritkán akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedémát, hörgőgörcsöt, anapheylaxiát) észleltek. Ha a ViraferonPeg-kezelés alatt ilyen reakciók jelentkeznek,

a z

zonnal abba kesll hagyni a terápiát, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A múló jellegű bőrkiütés nem teszi szükségyessé a kezelés megszakítását.

g

Szív-és óérrendszer

A y

z ginterferon alfa-2b-kezeléshez hasonlóan, azokat a ViraferonPeg-kezelésben részesülő felnőtt be tegeket, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus és/vagy Akorábbi, illetve jelenleg is meglévő szívritmuszavar szerepel, gondosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegknél, akiknek szívbetegségük van, a kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt elektrokardiográfiás vizsgálatot javasolt végezni. A (főként supraventricularis) szívritmuszavarok általában reagálnak a hagyományos kezelésre, azonban a ViraferonPeg-kezelés abbahagyására is szükség lehet. Olyan gyermekekkelés serdülőkkel kapcsolatosan, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, nincs adat.

Májelégtelenség A ViraferonPeg cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatisés a halál bekövetkezésének kockázatát. A többi interferonhoz hasonlóan aViraferonPegadását is abba kell

hagyni a májműködés dekompenzációját felvető véralvadási paraméterek megnyúlása esetén. Cirrh osisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Lázas állapot Bár az interferon-kezelés sorángyakran jelentett influenzaszerű tünetegyüttes részeként is jelentkezhet lázas állapot, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Folyadékháztartás Alfa-interferonokkal kezelt betegek egy részénél folyadékhiány okozta hypotensiót észleltek, ezérta ViraferonPeg-kezelés ideje alatt a megfelelő hidráltságot fenn kell tartani. Folyadékpótlásra is szükség lehet. t

n

Tüdőbetegségek ű

A z

z alfa-interferonnal kezelt betegeknél ritkán pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumsoniát észleltek, ami esetenként fatális kimenetelű volt. Minden olyan betegnél, akinél lázas állapot, gköhögés, dyspnoe vagy más légzőszervi tünet alakul ki, mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni. Ha ea mellkasröntgen pulmonalis infiltrátumokat bizonyít, vagy a légzésfunkció romlásáravanm bizonyíték, a beteget gondosan monitorozni kell, és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-interfero n adását. Úgy tűnik, hogy az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortikoszteroidok adeása a pulmonalis ellékhatások megszűnésével jár.

utoimmun betegségek e Az alfa-interferonokkal végzett kezelés során autoantitestek és autoimmgun betegségek kialakulásáról számoltak be. Az autoimmun betegségek kialakulására predisponált nbetegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek. Azokat a betegeket, akiknél autoimm uen betegségre utaló panaszok és tünetek jelentkeznek, gondosan ki kell vizsgálni, és az interferolin-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait ismételten fel kell mérni (lásd még 4.4 pont „Ptaajzsmirigybetegségek” és4.8pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő baetegeknél Vogt-Koyanagi-Harada-(VKH-) szindróma esetekről számoltak be. Ez a szindróma a szzemeket, a hallószervet, az agyhártyákat és a bőrt érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás.o Amennyiben VKH-szindróma gyanúja áll fenn, a vírusellenikezelést le kell állítani, és kortikoszt erhoid-terápiát kell kezdeni (lásd 4.8pont).

S a

zembetegségek b Az alfa-interferonokkal végzett kezelésmek után ritka esetekben szembetegségeket, köztük retinalis vérzéseket, retinalis exudatumokat,lsoerosus retinaleválást,továbbá az arteria vagy vena centralis retinae elzáródását jelentették (láasd 4.8pont). A kezelés elkezdése előtt minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Mindegn olyan betegnél, aki szemtüneteket panaszol, beleértve a látásélesség csökkenését vagy a látótérkiersést, azonnal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. A ViraferonPeg-kezelés idefjeo alatt ajánlatos rendszeres időközönként megismételni a szemészeti

e

llenőrzést, különösenr azoknál a betegeknél, akik olyan betegségben szenvednek, ami retinopathiával járhat, mint például ea diabetes mellitus vagy a hypertonia. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó szemészeti betegszég esetén megfontolandó a ViraferonPegabbahagyása.

s

P y

ajzsmiriggybetegségek A krónikóus hepatitis C miatt alfa-interferonokkal kezelt felnőtt betegeknél ritkán pajzsmyirigybetegségek, hypo-vagy hyperthyreosis alakult ki. A ViraferonPegés ribavirin ko mgbinációval kezelt gyermekek körülbelül 21%-ánál alakult ki thyreoidea stimuláló hormon (TSH)- Aemelkedés. További körülbelül2%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. A ViraferonPeg-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek alakulnak ki, meg kell mérni a TSH-szintjét. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén a ViraferonPeg-kezelést akkor szabad folytatni, ha a TSH-szint gyógyszeres kezeléssel a normál tartományon belül tartható. A pajzsmirigy-működési zavar kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3havonta monitorozni kell (pl. TSH).

Metabolikus zavarok Hype rtriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként súlyos volt. Ezért a lipidszintek ellenőrzése javasolt.

HCV/HIV társfertőzés Mitokondriális toxicitás és tejsav-acidózis HIV-társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegeket fokozottan fenyegetheti a tejsav-acidózis kockázata. Körültekintően kell eljárni a ViraferonPegés a ribavirin HAART kezelés mellett történő alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél t Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél n fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A kezelés ű iegészítése önmagában adott alfa-interferonnal, vagy ribavirinnel kombinációban, a kockázatot s tovább növelheti a betegek ezen alcsoportjában. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fgokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérum bilirubinszint. m A retrovírus-elleni(ARV) és hepatitis-elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzé sben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszeámukat a kezelés

a ly

latt. A hepatitis-elleni kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni. é

d

H e

ematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknélg HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-knezelésben és HAART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, throm ebocytopenia és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertlőizött betegekhez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betetgaek e csoportja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2 poant, alább a „Laboratóriumi vizsgálatok” és a 4.8pont). z A ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésseol és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozottaz anaemia kialakulásának a kockázata, ezért e kom hbináció és a zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont). a

A b

lacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek

A m

HCV/HIV társfertőzésben szenvedoő betegek körében a 200sejt/l-nél alacsonyabb CD4-sejtszámú betegekkel kapcsolatosan a hatásosslágot és biztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). aAz alacsony CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az

e g

lővigyázatosság. r

Tanácsos a HCV-kezelrés sel párhuzamosan szedett retrovírus-elleni készítmények alkalmazási előírását áttanulmányoznia teermékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamiznt a ViraferonPeggelés a ribavirinnelesetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

s

H y

CV/HBVg társfertőzés Hepatitiós B vírus reaktiválódást (köztük súlyos szövődményekkel járókat is) jelentettek hepatitis B és hepatiytis C társfertőzésben szenvedő betegeknél az interferon alkalmazásakor. Úgy tűnik, hogy az ily egn reaktiváció gyakorisága alacsony. AA hepatitis C interferonnal történő kezelésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Fog-és fogágybetegségek Akár a fogak elvesztéséhez is vezető fog-és fogágybetegségeket észleltek kombinált ViraferonPeg-és ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél. Emellett a ViraferonPeggelés ribavirinnel történő tartós kombinált kezelés során a szájszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati

ellenőrzésre kell járniuk. Ezenkívül a betegek egy részénél hányás jelentkezhet. A betegnek azt kell javas olni, hogy ha ez a mellékhatás jelentkezik, akkor utána alaposan öblítsék ki a szájukat.

Szervátültetésen átesett betegek Az önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazott ViraferonPeghatékonyságát és biztonságosságát hepatitis C kezelésére nem vizsgálták máj-vagy egyéb szervátültetésen átesett betegeken. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az interferonalfa-kezelés esetleg a vesetranszplantátum gyakoribb kilökődésével járhat. Májtranszplantátum kilökődéséről szintén beszámoltak.

Egyéb t Alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt psoriasisban n vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható ViraferonPeg, ha a kezelés ű

v z

árható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit. s

L g

aboratóriumi vizsgálatok e A ViraferonPeg-kezelés elkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a szokásos hemmatológiai, vérkémiai, valamint pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat. A kezelés elkezdése előtt a köv etkező, ajánlásnak tekinthető kiindulási értékek elfogadhatóak: e

 é

Thrombocytaszám 100000/mm³ d  Neutrophil leukocytaszám 1500/mm³ e  TSH-szint a normál tartományban kell lennie g

n

Laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt keövetően a klinikai megítélésnek

m i

egfelelő rendszerességgel szükséges végezni. A kezelés alattl rendszeres időközönként HCV-RNSmeghatározást kell végezni (lásd 4.2pont). ta

H a

osszú távúfenntartó monoterápia z Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a peginterfeoron alfa-2b alacsony dózisban (0,5μg/ttkg/hét) adva hosszú távúfenntartó monoterápiaként (átl ahgosan 2,5éven keresztül) nem hatásos a betegség progressziójának megelőzésében kompenzálta cirrhosisban szenvedő, a kezelésre nem reagáló betegek esetében. Az ilyen kezelésben nem részesüblt betegekhez képest nem észleltek az első klinikai eseményig (májdekompenzáció, hepatomcellularis carcinoma, halál és/vagy májtranszplantáció) eltelt időben mutatkozó, statisztikailag szliognifikáns különbséget. A ViraferonPegetezért nem szabad hosszú távúfenntartó monoterápiaként aalkalmazni.

F rg

ontos információk a ViraoferonPegegyes összetevőiről Ritkán előforduló, örökl eftes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hirányban a készítmény nem alkalmazható. A készítmény 0,7mel-e kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag

n z

átriummentes.s

4 y

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interaykciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

g

ATelbivudin Egy klinikai vizsgálat, mely a napi 600mg telbivudin hetente egyszer 180mikrogramm subcutan alkalmazott pegilált interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt mutatja, hogy ez a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával jár. Ezen események mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának4.3, 4.4 és 4.5pontját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát krónikus hepatitisB-kezelésben még nem mutatták ki. Ezért a ViraferonPeg telbivudinnal kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3pont).

Meta don Az állandó, fenntartó metadon-terápiában részesült, és korábban peginterferon alfa-2b-t nem kapott, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a 4héten keresztül subcutan 1,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban alkalmazott ViraferonPeg hozzáadása az R-metadon görbe alatti területét (area under the curve = AUC) kb. 15%-kal növelte (a becsült AUC-arányra vonatkozó 95%-os CI: 103-128%). Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert, azonban a betegeknél a fokozott szedatív hatás, valamint a légzésdepresszió okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell. Különösen a nagy adag metadonnal kezelt betegeknél kell gondolni a QTc-megnyúlás veszélyére.

A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre t

n

A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) potenciális interakcióját a metabolikus enzimek ű

s z

zubsztrátjaival 3, többszörös adagolású klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték. Ezekbens a vizsgálatokban a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) többszörös adagolásának hatásait vizsggálták hepatitisC vírussal fertőzött vizsgálati alanyoknál (1,5μg/hét) illetve egészséges alanyoknáel (1μg/hét vagy 3μg/hét) (4.táblázat). Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai inmterakciót a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) és a tolbutamid, a midazolám vagy a dapszon köz ött, következésképp a CYP2C9, a CYP3A4és az N-acetil-transzferáz által metabolizált egyógyszerekés a

p ly

eginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazásakornincs szükség az adag módosítására.A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazása koffeinnel vagy deézipraminnal enyhén övelte a koffein és a dezipramin expozícióját. Abban az esetben, ha a beetegek a ViraferonPeget együtt kapják a CYP1A2 vagy a CYP2D6 által metabolizált gyógyszergekkel, a citokróm P450 aktivitás-csökkenés mértéke valószínüleg nem jár klinikai hatással, knivéve a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszereket (5.táblázat). e

4.táblázat A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűlteag alkalmazott gyógyszerekre

a Mértani átlag (arány

z peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg Peginterferon Voizsgálati anélkül)

alkalmazott alfa-2b adag hpopuláció AUC Cm

ax

gyógyszer a (90%-os CI) (90%-os CI)

Koffein 1,5μg/ttkg/hét b Krónikus hepatitis 1,39 1,02 (CYP1A2 szubsztrát) (4hét) m C-ben szenvedő (1,27; 1,51) (0,95; 1,09) lo alanyok (N=22) 1μg/ttkga/hét Egészséges 1,18 1,12 (4hétg) alanyok (N=24) (1,07; 1,31) (1,05; 1,19)

3 r

oμg/ttkg/hét Egészséges 1,36 1,16 (f2hét) alanyok (N=13) (1,25; 1,49) (1,10; 1,24) Tolbutamid r 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,1# NA (CYP2C9 szubsztráet) (4hét) C-ben szenvedő (0,94; 1,28) s lanyok (N=22) y 1μg/ttkg/hét Egészséges 0,90# NA g (4hét) alanyok (N=24) (0,81; 1,00) ó 3μg/ttkg/hét Egészséges 0,95 0,99

y (

g 2hét) alanyok (N=13) (0,89; 1,01) (0,92; 1,07) De xtrometorfán- 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 0,96## NA Ahidrobromid (4hét) C-ben szenvedő (0,73; 1,26) (CYP2D6 és CYP3A alanyok (N=22) szubsztrát) 1μg/ttkg/hét Egészséges 2,03# NA (4hét) alanyok (N=24) (1,55; 2,67) Dezipramin 3μg/ttkg/hét Egészséges 1,30 1,08 (CYP2D6 szubsztrát (2hét) alanyok (N=13) (1,18; 1,43) (1,00; 1,16) Midazolám 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,07 1,12 (CYP3A4 szubsztrát) (4hét) C-ben szenvedő (0,91; 1,25) (0,94; 1,33) alanyok (N=24)

Mértani átlag (arány

peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg Peginterferon Vizsgálati anélkül)

alkalmazott alfa-2b adag populáció AUC Cm

ax

gyógyszer (90%-os CI) (90%-os CI)

1μg/ttkg/hét	Egészséges	1,07	1,33
(4hét	alanyok (N=24)	(0,99; 1,16)	(1,15; 1,53)
3μg/ttkg/hét	Egészséges	1,18	1,24
(2hét)	alanyok (N=13)	(1,06; 1,32)	(1,07; 1,43)

Dapszon 1,5μg/ttkg/hét Krónikus hepatitis 1,05 1,03 (N-acetil-transzferáz (4hét) C-ben szenvedő (1,02; 1,08) (1,00; 1,06) t szubsztrát) alanyok (N=24) n # 48órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva ű

# z

# 24órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapjánszámítva s

5 g

.táblázat Az együttes alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések (körültekintően kelel eljárni a

ViraferonPeg alábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor) m

G Mechanizmus és k ockázati

yógyszerek Jelek, tünetek és kezelés t e

ényezők y

Teofillin Ateofillin együttes alkalmazása a A készítményl (ViraferonPeg) készítménnyel (ViraferonPeg) CYP1A2 géátló hatása akadályozza övelheti a vér teofillin a teofiellin metabolizmusát. koncentrációját. Körültekintés g javasolt a teofillin és a készítmény n (ViraferonPeg) együttes e alkalmazása esetén. A li készítménnyel (ViraferonPeg) tvaló együttes alkalmazáskor figyaelembe kell venni a teofillin alkalzmazási előírását. o Tioridazin A tioridazin együtte sh alkalmazása a A készítmény (ViraferonPeg) készítménnyel (VairaferonPeg) CYP2D6 gátló hatása akadályozza növelheti a vérb tioridazin a tioridazin metabolizmusát. koncentrácmióját. Körültekintés javasollt oa tioridazin és a készítmény (ViraaferonPeg) együttes alkgalmazása esetén. A krészítménnyel (ViraferonPeg) való foés együttes alkalmazáskor r igyelembe kell venni a tioridazin e alkalmazási előírását. Teofillin, z Az egyéb interferon Az egyéb gyógyszerek

s k

Antipirin, y észítményekkel való együttadáskor metabolizmusa gátolt lehet a Warfaring ezen gyógyszerek vérszintjeinek májban. ó emelkedését jelentették, ezért y körültekintően kell eljárni.

g A

Zi dovudin z egyéb interferon A hatásmechanizmus nem ismert, A készítményekkel való együttadáskor azonban úgy vélik, hogy mindkét erősödhet a csontvelő funkcióra gyógyszernek van csontvelő gyakorolt gátló hatás, illetve depressziót okozó hatása. előfordulhat, hogy fokozódik a vértestek (például a fehérvérsejtek) számának csökkenése.

Mechanizmus és kockázati

Gyógyszerek Jelek, tünetek és kezelés

tényezők

Immunszuppresszív Az egyéb interferon Úgy vélik, hogy szervkilökődési kezelés készítményekkel való együttadáskor reakciók indukálódhatnak. gyengülhet az immunszuppresszív kezelés hatása transzplantált (vese, csontvelő, stb.) betegeknél.

ViraferonPegés ribavirin ismételt adagú farmakokinetikai vizsgálatában nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

t

HCV/HIV társfertőzés n

N z

ukleozid-analógok s

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmagzása tejsav-acidózist eredményezett. Farmakológiailag, a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszeforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógmok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált tejsav-acidózis kockázatát. A ribavirin és a did anozin

e e

gyüttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsav-acidózist és pancyreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). l

z anaemia ribiavirin hatására történő súlyosbodását jelentették olyan eseetben, amikor a zidovudin a HIV-ellenikezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmgus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4pont).A már kialakított, beállított retrovírus-el leni(ARV) kombinációs kezelésnél a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegelkinél lenne fontos, akiknek az anamnézisében korábban már előfordult zidovudin kiváltottta anaemia.

4 a

.6 Termékenység, terhességés szoptatás z

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nő kh esetében A ViraferonPegcsak abban az esetben javasoalt fogamzóképes korú nőknek, ha a kezelés idejealatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak. b

R m

ibavirinnel kombinált kezelés lo Fokozottan ügyelni kell arra, hogay a ViraferonPeg/ribavirin kombinációt alkalmazó nőbetegek, illetve a férfibetegek partnerei elkerülgjék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt érs a kezelés befejezését követő 4hónapig. A férfibetegeknek vagy

p o

artnerüknek hatékony f ofgamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7hónapig (lásdr a ribavirin alkalmazási előírását).

e

T z

erhesség s Terhes nőköny történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az állatokon vgégzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Az interferon alfa-2b főemlősóöknél bizonyítottan abortív hatású. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. Embeyrben a potenciális veszély nem ismert. A ViraferonPegcsak abban az esetben javasolt terhesség la tt, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges magzati kockázatot.

A

Ribavirinnel kombinált kezelés A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz, ezért a ribavirinkezelés terhes nőknek ellenjavallt.

Szoptatás Nem ismert, hogy a gyógyszer összetevői kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő mellékhatások lehetősége miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység Ninc senek rendelkezésre álló adatok a ViraferonPeg-kezelés női és férfi fertilitásra kifejtett, lehetséges hatásairól.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a ViraferonPeg-kezelés ideje alatt jelentkező kimerültségérzés, aluszékonyság vagy zavartság esetén ne vezessenek járművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

t

Felnőttek n Hármas kombináció ű

O z

lvassa el a boceprevir alkalmazási előírását. s

K g

ettős kombináció és monoterápia e A biztonságossági profil összefoglalása m A ViraferonPegés ribavirin kombinációjával, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban, a vizsgálati alanyok több mint felénél jelentett, kezeléssel összefüggeő mellékhatások a

k ly

övetkezők voltak: fáradtság, fejfájás, reakció az injekció helyén. További, az alanyok több mint 25%-ánáljelentett mellékhatások a hányinger, hidegrázás, álmatlanság, anaeméia, lázas állapot,

i d

zomfájdalom, asthenia, fájdalom, alopecia, anorexia, testtömeg-csökkenées, depresszió, bőrkiütés és ingerlékenység voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások általábgan enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, s az adag módosítása, illetve a terápia abbahagyása nnélkül kezelhetőnek bizonyultak. A fáradtság, alopecia, viszketés, hányinger, anorexia, testtömeg- cesökkenés, ingerlékenység és álmatlanság ViraferonPegmonoterápiát kapó betegek esetén élsizrevehetően ritkábban fordul elő, mint kombinált terápiával kezelteknél (lásd 6.táblázat). ta

A a

mellékhatások táblázatos összefoglalása z A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokaot jelentették klinikai vizsgálatok során, illetve forgalomba hozatalt követően peginterferon alfa -h2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél, beleértve a ViraferonPegmonoterápiát illetve a ViraferaonPeg/ribavirin-kezelést. Ezek a mellékhatások a 6.táblázatban,szervrendszerek és gyakorbiság szerint vannak felsorolva: (nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakormi (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000)vagy nem ismert l(oa rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakoriságikategóriákoan belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. g

6.táblázat Klinikai fvoizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett

m

ellékrhatások peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél,

beleértve a ViraferonPegmonoterápiát illetve a ViraferonPeg+ ribavirin

kozmbinációs kezelést is

F s

ertőző beteygségek és parazitafertőzés*ek

* Nagyon gygakori: Vírusinfekció , pharyngitis Gyakorió: Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), gombafertőzés, influenza,

y f

g elsőlégúti fertőzés, bronchitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media, rhinitis ANem gyakori: Fertőzés az injekció beadásának helyén, alsólégúti fertőzés Nem ismert Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött betegeknél

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Anaemia, neutropenia
Gyakori:	Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia
Nagyon ritka:	Aplasticus anaemia
Nem ismert:	Tiszta vörösvértest-aplasia

Immunrendszeri betegségekés tünetek

Nem gyakori:	Gyógyszertúlérzékenység
Ritka:	Sarcoidosis
Nem ismert:	Akut túlérzékenységi reakciók, az angiooedemát is beleértve, anaphylaxia

és anaphylaxiás reakciók, az anaphyilaxiás sokkot is beleértve, idiopathiás thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura, szisztémás lupus erythematosus

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori: Hypothyreosis, hyperthyreosis t

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek n

Nagyon gyakori: Anorexia ű

z

Gyakori: Hypocalcemia, hyperuricemia, dehydratio, fokozott étvágy s

g

Nem gyakori: Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia e

R m

itka: Diabeticus ketoacidosis

P e

szichiátriai kórképek * ly

* Nagyon gyakori: Depresszió, szorongás , érzelmi labilitás , koncentréációs zavar, álmatlanság

d

Gyakori: Agresszió, nyugtalanság, düh, hangulatváltozáes, viselkedészavar, idegesség, alvászavar, csökkent libido, apatghia, szokatlan álmok, sírás

n

N e

em gyakori: Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlelti, öngyilkossági gondolatok, pszichózis, hallucináció, pánikroaham

R t

itka: Bipoláris zavarok a Nem ismert: Gyilkos gondolatok, mániaz

Idegrendszeri betegségek és tünetek o

Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés h Gyakori: Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, zavartság, neuralgia, paraesthesia, hybpoaesthesia, hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság, figyelemzavmar, tremor, dysgeusia

Nem gyakori:	Neuropaltohia, perifériás neuropathia
Ritka:	Görcsa
Nagyon ritka:	Cerrgebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, encephalopathia
N	o

em ismert: f Arcidegbénulás, mononeuropathiák

S e

zembetegségek zés szemészeti tünetek

Gyakori: s Látászavar, homályos látás, photophobia, conjunctivitis, szemirritáció, y könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom, szemszárazság

N g

em gyaókori: Retinális exudatumok Ritka:y Látásélesség-vesztés vagy látótérkiesés, retinabevérzés, retinopathia, arteria g retinalis elzáródása, vena retinalis elzáródása, látóideggyulladás, A papillaoedema, maculaoedema Nem ismert: Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: Hallásromlás/hallásvesztés, tinnitus, szédülés Nem gyakori: Fülfájdalom

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:	Palpitatio, tachycardia
Nem gyakori:	Myocardialis infarctus
Ritka:	Congestiv szívelégtelenség, cardiomyopathia, arrhythmia, pericarditis

Nagyon ritka:	Szívizom-ischaemia
Nem ismert:	Pericardialis folyadékgyülem
Gyakori:	Hypotensio, hypertensio, kipirulás
Ritka:	Vasculitis

• *

Nagyon gyakori: Dyspnoe , köhögés Gyakori: Dysphonia, epistaxis, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti váladékozás, pharyngolaryngealis fájdalom t Nagyon ritka: Interstitialis tüdőbetegség # n Nem ismert: Fibrosis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia ű

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek z

* s

* Nagyon gyakori: Hányás , hányinger, hasi fájdalom, diarrhoea, szájszárazság g Gyakori: Dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, stomeatitis ulcerosa, nyelvfájdalom, gingivalis vérzés, constipatio, flatulmentia, nodi haemorrhoidales, cheilitis, abdominalis distensio, gingivitis , glossitis,

f e

ogbetegség y

N l

em gyakori: Pancreatitis, szájüregi fájdalom é Ritka: Ischeamiás colitis d

N e

agyon ritka: Colitis ulcerosa g Nem ismert: A nyelv pigmentációja n

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek e

Gyakori: Hyperbilirubinemia, hepatomegaliali

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tü*netei ta

• *

Nagyon gyakori: Alopecia, pruritus , bőrszárazaság , bőrkiütés Gyakori: Psoriasis, fényérzékenységzi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, dermatitis,

e o

rythematous bőrkiütéhs, eczema, éjszakai izzadás, hyperhidrosis, acne, furunculus, erythema , urticaria, rendellenes hajszerkezet, körömrendellenessaég

R b

itka: Cutan sarcoidosis Nagyon ritka: Stevens-Johmnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiformloe

A a

csont-és izomrendszer, vaglamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Mryalgia, arthralgia, musculoskeletalis fájdalom

G o

yakori: f Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom Nem gyakori: r Csontfájdalom, izomgyengeség Ritka: e Rhabdomyolysis, myositis, rheumatoid arthritis

V z

ese-és húgyústi betegségek és tünetek

Gyakori: y Gyakori vizelés, polyuria, vizelet-rendellenesség

R g

itka: ó Veseelégtelenség, károsodott vesefunkció

A nemyi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gy agkori: Amenorrhoea, emlőfájdalom, menorrhagia, menstruációs zavar, ovarium- A rendellenesség, hüvelyi rendellenesség, sexualis dysfunctio, prostatitis, erectilis dysfunctio

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

* Nagyon gyakori: Reakció az injekció helyén , gyulladás az injekció helyén, fáradtság, asthenia, ingerlékenység, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű megbetegedés, fájdalom Gyakori: Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort-érzés, fájdalom az injekció helyén, rossz közérzet, arc-oedema, perifériás oedema, érzészavar, szomjúság Ritka: Necrosis az injekció helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagy on gyakori: Csökkent testsúly

* Klinikai vizsgálatokban ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥1/100-<1/10) a ViraferonPeg-monoterápiával kezelt betegeknél. # Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés,lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt.

A kiválasztott mellékhatások leírásafelnőttek esetén A neutropenia és thrombocytopenia az esetek zömében enyhe (WHO 1. vagy 2. fokú) volt. A ViraferonPegés ribavirin javasolt dózisaival kezelt néhány beteg esetében súlyosabb neutropenia alakult ki (WHO 3. fokú: 39/186 21%; WHO 4. fokú: 13/186 7%). t

n

Egy klinikai vizsgálat során ViraferonPegvagy interferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával kezeltű betegek hozzávetőleg 1,2%-ánál számoltak be életveszélyes pszichiátriai esemény felléptéről a ksezelés idején. Ezek közé az események közé tartoztak az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossággi kísérlet (lásd 4.4 pont). e

A m

szív-és érrendszeri mellékhatások, különösen a ritmuszavarok –úgy tűnik –, legink ább a kórelőzményben szereplő szív-és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicuse hatású szerekkel

v y

égzett korábbi kezeléssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4pont). Ritkán beszáml oltak szívbetegségben nem szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-inéterferon abbahagyásával esetleg visszafordítható. d

e

A g

z alfa interferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónnia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertón iea, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számolltiak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezelés kezdetét követően. ta

A a

z alfa-interferon alkalmazása során ritkán észlelt szezmészeti problémák közé tartozik a retinopathia (pl. macularis oedema), a retinabevérzés, a retinaliso artéria, ill. véna elzáródása, retinalis exudatumok, a látásélesség csökkenése vagy látótérkiesés, op tihcus neuritis és papillooedema (lásd 4.4pont).

A a

z alfa-interferonok alkalmazása során szábmos különböző autoimmun, ill. immunmediált rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirmigy-rendellenességet, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist (újonnan megjeolenő, illetve súlyosbodó), idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vascullitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat és a Vogt-

K a

oyanagi-Harada-szindrómát gis (lásd még 4.4pont).

HCV/HIV társfertőzésbenf oszenvedő betegek A biztonságossági profril összefoglalása A ViraferonPegés reibavirin kombinációs kezelésben részesülő, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észleltz egyéb nemkívánatos hatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelesntettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a

k y

övetkezőkg voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4limfocitaószám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), yemelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), em eglkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

AA

kiválasztott mellékhatások leírása Mitokondriális toxicitás Mitokondriális toxicitást és tejsav-acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV-társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4pont).

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4pont).

Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésben része sülő betegeknél összehasonlítva az interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1pont) az abszolút neutrofilszám 3 3 500sejt/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50000/mm alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Anaemiát (haemoglobin 9,4g/dl) a ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelésben részesülőbetegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

CD4limfocitaszám csökkenése A ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának t csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés n megszakításával visszafordítható volt. A ViraferonPegés ribavirin kombináció alkalmazása nem ű

g z

yakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV-viraemia kontrollálására a terápia alatt vagy az azts követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/l-nél alacsonyabgb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásed 4.4pont). m

T e

anácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-ellenikészítmények aylkalmazási előírását áttanulmányoznia termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásolkkal kapcsolatos

t é

udnivalók, valamint a ViraferonPegés a ribavirin kombinációjávalesetlegesedn kialakuló átfedőtoxicitás miatt. e

G g

yermekek n A biztonságossági profil összefoglalása e Egy ViraferonPegés ribavirin kombinációval kezelt, 107gyermlieken és serdülőn (3-tól 17éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt sztüakség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Álatalánosságban a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigzyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati probléma, a növekedés gátlás.o A legfeljebb 48hétig tartó, ViraferonPeggelés ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során a hnövekedés visszamaradását figyelték meg, mely néhány betegnél alacsonyabb testmagasságota eredményezett (lásd 4.4pont). A fogyás és a növekedés visszamaradása nagyon gyakori volt a kezeblés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentilcsökkenése 15percentil, a testmagassámg átlagos percentil-csökkenése 8percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt vollot a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál <3percentil).

A a

kezelés befejezése utáni kövgetés 24.hetében a testtömeg és a testmagasság percentil-értékeinek kiindulási értékhez viszonyítortt átlagos csökkenése sorrendben még mindig 3percentil és 7percentil

v o

olt, és a gyermekek 20 %f-ánál továbbra is gátolt volt a növekedés (növekedés sebessége <3percentil). A 107betegből 94-et vrontak be az ötéves hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre kifejtett hatás kisebb volt a 2e4hétig kezelt betegeknél, minta 48hétig kezelt betegeknél. A kezelést megelőző

á z

llapottól a hossszú távú követés végéig az életkornakmegfelelő magasság percentil-értéke a 24hétig kezelt betegkynél 1,3, a 48hétig kezelt betegeknél 9,0percentillel csökkent. A 24hétig kezelt betegek 24%-ánál (g11/46) és a 48hétig kezelt betegek 40%-ánál (19/48) a kezelést megelőző állapottól az ötéves hóosszú távú követés végéig az életkornak megfelelő magasság >15percentillel csökkent a kezeléys előtti kiindulási percentilhez képest. A 24hétig kezelt betegek 11%-ánál (5/46) és a 48hétig

k g

e zelt betegek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti kiindulási értékhez képest >30,életkornak megfelelő Atestmagasság percentilcsökkenést figyeltek meg az ötéves hosszú távú követés végén. A testsúly tekintetében a kezelést megelőző állapottól a hosszú távú követés végéig a 24hétig kezelt betegek éltekornak megfelelő testsúlya 1,3, a 48hétig kezelt betegeké 5,5percentillel csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtti állapottól a hosszú távú kezelés végéig az életkornak megfelelő testtömegindex a 24hétig kezelt betegeknél 1,8, a 48hétig kezelt betegeknél 7,5percentillel csökkent.Az átlagmagasság percentilben mért csökkenése a hosszú távú követés első évének végén a prepubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A testmagasság, testsúly és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48héten keresztül kezelt gyermekek esetében nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont).

Enne k a vizsgálatnak a kezelési szakaszában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%) és lázas állapot (4%). Fontos, kezelés során fellépő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressziós hangulat (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5beteg részesült levotiroxin-kezelésben t hypothyreosis/emelkedett TSH-szint miatt. n

A z

mellékhatások táblázatos összefoglalása s A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették a ViraferonPegés ribavirin g kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat során. Ezek a e mellékhatások az 7.táblázatbankerültek felsorolásra szervrendszeri kategóriák és előfmordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100-<1/10); nem gyakori ( 1/1000-

< e

1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000)vagy nem ismeyrt (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). l z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossdág szerint kerülnek megadásra. e

7 g

.táblázat Nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelententt mellékhatások ViraferonPeg

és ribavirin kombinációval kezelt gyermekekk el és serdülőkkel végzett klinikai

vizsgálatok során li

Fertőző betegségek és parazitafertőzések ta

Gyakori: Gombafertőzés, influaenza, oralis herpes, otitis media, streptococcus okozta pharyngitis,z nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: Pneumonia, ascaoriasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis, húgyúti fertő zhés, gastroenteritis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegséagek és tünetek

N b

agyon gyakori: Anaemia, leukopenia, neutropenia Gyakori: Thrmombocytopenia, lymphadenopathia

E o

ndokrin betegségek és tünetek l

Gyakori: aHypothyreosis

A rg

nyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: fo Anorexia, csökkent étvágy

P

szichiátriai kórképerk §

G e § yakori: Öngyilkossági gondolatok , öngyilkossági kísérlet , depresszió, s gresszió, érzelmi labilitás, düh, agitatáció, szorongás, y hangulatváltozás, nyugtalanság, idegesség, álmatlanság

g

Nem gyaókori: Viselkedési zavar, nyomott hangulat, érzelmi zavar, félelem, y rémálmok

I g

d egrendszeri betegségek és tünetek

ANagyon gyakori: Fejfájás, szédülés Gyakori: Dysgeusia, ájulás, figyelemzavar, aluszékonyság, nem pihentető alvás Nem gyakori: Neuralgia, lethargia, paraesthesia, hypaesthesia, psychomotoros hyperaktivitás, tremor

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Szemfájdalom Nem gyakori: Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás, photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyak ori: Szédülés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:	Palpitatio, tachycardia
Gyakori:	Kipirulás
Nem gyakori:	Hypotensio, sápadtság
Gyakori:	Köhögés, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom

Nem gyakori: Zihálás, nasalis discomfort, rhinorrhoea t

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek n

Nagyon gyakori: Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hányinger ű Gyakori: Hasmenés, stomatitis aphthosa, cheilosis, stomatitis ulcerosa, hazsi discomfort-érzés, oralis fájdalom s

N g

em gyakori: Dyspepsia, gingivitis e

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek m

Nem gyakori: Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei e

N y

agyon gyakori: Alopecia, bőrszárazság l Gyakori: Pruritus, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekézema, acne, erythema

N d

em gyakori: Fényérzékenységi reakció, maculopapeulosus bőrkiütés, hámlás, pigmentációs zavar, atopiás dermatigtis, bőrelszíneződés

n

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és etünetei

Nagyon gyakori: Myalgia, arthralgia li Gyakori: Mozgásszervi fájdalomt, avégtagfájdalom, hátfájás Nem gyakori: Izomkontraktúra, izoamrángás

V z

ese-és húgyúti betegségek és tünetek o

Nem gyakori: Proteinuria h

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

N a

em gyakori: Nők: Dbysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Erymthema az injekció helyén, kimerültség, lázas állapot, hidegrázás,

io

lnfluenzaszerű megbetegedés, asthenia, fájdalom, rossz közérzet, aingerlékenység

G g

yakori: r Reakció az injekció helyén, viszketés az injekció helyén, bőrkiütés fo az injekció helyén, bőrszárazság az injekció helyén, fájdalom az r injekció helyén, fázás Nem gyakori: e Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi ézs egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakorsi: A növekedés ütemének csökkenése (testmagasság-és/vagy

y t

g esttömegcsökkenés a korosztályhoz képest) Gyakorió: Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint Nem gyyakori: Thyreoidea-elleni antitest pozitivitás

S g

é rülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

AN§ em gyakori: Contusio az alfa-interferont tartalmazó készítmények csoportjára jellemző hatás –a standard interferon-kezelés kapcsán felnőttek és gyermekek esetében jelentették; ViraferonPegkapcsán felnőttek esetében jelentették.

A kiválasztott mellékhatások leírásagyermekek és serdülők esetén A ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekben leggyakrabban bekövetkezett változások enyhék vagy közepes mértékűek voltak. A haemoglobinszint csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, thrombocytaszám csökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint emelkedés dóziscsökkentést vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé (lásd4.2pont). Míg a ViraferonPegés ribavirin kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek

változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után vissz atértek a kiindulási szintre.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás t

n

A tervezett adag legfeljebb 10,5-szeresének alkalmazását jelentették. A jelentett maximális napi adagű

– z

egy napra –1200g volt. Általánosságban elmondható, hogy a ViraferonPeg-túladagolási esetseknél megfigyelt mellékhatások megegyeznek a ViraferonPegismert biztonságossági profiljával, azgonbanaz események súlyossága fokozott lehet. A gyógyszer eliminációját felgyorsító standard módszeerek, mint pl. a dialysis, nem bizonyultak hatásosnak. A ViraferonPegneknincs specifikus antidotumma, ezért túladagolás esetén a tüneti kezelés és a beteg szoros obszervációja ajánlott. Amennyibe n erre lehetőség

v e

an, a kezelőorvos konzultáljon egy toxikológiai központtal. y

l

5 d

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK e

5 g

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok n

e

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, interferonok, ATliC kód: L03AB10.

Arekombináns interferon alfa-2b-hez átlagosan 1mól paolimer/mól fehérje arányban kapcsolódik a kovalens kötéssel konjugált monometoxi-polietilénglikzol. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 31300 dalton, melyből a fehérjeroész hozzávetőlegesen 19300.

Hatásmechanizmus a Az in vitroés in vivovizsgálatok eredménybei alapján a ViraferonPegbiológiai aktivitását az interferon alfa-2b komponens hordozza. m

A lo

z interferonok a sejtek specifikuas membránreceptoraihoz kapcsolódva fejtik ki celluláris hatásaikat. Más interferonokkal végzett kígsérletek alapján ezek a vegyületek fajspecifikusak.Mindazonáltal egyes majomfajokban (pl. a Rhesusr majmok) a humán I.típusú interferonok is farmakodinámiás serkentő atást fejtenek ki. f

A sejtmembránhoz keapcsolódott interferonintracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítjael, többek között enzzimeket is indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek –legalább is

r s

észben –az iynterferonok különféle sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzöttsejtekbena vírusreplikgáció gátlásáért, a sejtproliferáció gátlásáért és immunmoduláns hatásokért, mint például a makrofáógok fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták specifikus citotoxicitásának fokozáysa. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyike közrejátszhat az interferonokterápiás ha tágsaiban.

AM

indezeken kívül, a rekombináns interferon alfa-2b in vitroés in vivoegyaránt gátolja a vírusreplikációt. Jóllehet, a rekombináns interferon alfa-2b vírusellenihatásának pontos mechanizmusa nem ismert, valószínű, hogy a gazdasejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek következtében gátlódik a vírusreplikáció, vagy ha ez mégis lezajlik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.

Farmakodinámiás hatások A ViraferonPegfarmakodinamikai jellemzőit emelkedő, egyszeri adagok adása után, egészséges önkénteseken a szájüregi hőmérséklet változása, az effektor fehérjék, pl. neopterin és 2’5’-

oligoadenilát-szintetáz (2’5’-OAS) szérumszintje, továbbá a fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszám alapj án vizsgálták. A ViraferonPeggelkezelt kísérleti személyek testhőmérsékletecsekély, dózisfüggő mértékben emelkedett. A ViraferonPegheti egyszeri 0,25-2,0mikrogramm/ttkg adagjai után a neopterin szérumszintjedózisfüggően emelkedett. A 4.kezelési hét végén mért fehérvérsejt-és neutrophil leukocytaszámok az alkalmazott ViraferonPegdózis nagyságának megfelelően csökkentek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság –felnőttek ViraferonPeg, ribavirin és boceprevir hármas kombinációban: Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

ViraferonPegmonoterápiában és ViraferonPegkettős kombinációban ribavirinnel: t Terápia-naiv betegek n Két meghatározó jelentőségű vizsgálatot végeztek, az egyiket (C/I97-010) ViraferonPeg ű onoterápiával, a másikat (C/I98-580) ViraferonPeg + ribavirin kombinációval. Ezekben a s vizsgálatokban pozitív HCV-RNS (polimeráz-láncreakcióval bizonyított (> 30 NE/ml), krógnikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél a májbiopszia szövettani lelete ise krónikus (más okra vissza nem vezethető) hepatitist igazolt, és a szérum ALT-aktivitása is kómros volt. A ViraferonPegmonoterápiás vizsgálatában 916interferon-naiv, krónikus hepatitiseC-ben szenvedő eteget kezeltek egy éven keresztül ViraferonPeggel(0,5; 1,0vagy 1,5mikrogramm/ttkg/hét), majd 6hónapon keresztül követték őket. Egy 303fős referencia-csoportot interferoné alfa-2b-vel kezeltek

( d

3milliónemzetközi egység MNEhetente háromszor). Az eredményeke alapján a ViraferonPeg hatásosabbnak bizonyult az interferon alfa-2b-nél (8.táblázat). g

ViraferonPegkombinációs vizsgálatában 1530interferon-naiv beeteget kezeltek egy éven keresztül a következő kombinációk valamelyikével: li

• ViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirint (a800mg/nap), (n=511);
• ViraferonPeg(az első hónapban 1,5mikrogramm/attkg/hét dózisban, majd 11hónapon keresztül

0,5mikrogramm/ttkg/hét dózisban) + ribavirin z(1000/1200mg/nap), (n=514);

• Interferon alfa-2b (3MNE hetente háromszoro) + ribavirin (1000/1200mg/nap), (n=505).

A ViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg/hét) +a ribavirin kombináció hatékonysága szignifikánsan felülmúlta az interferon alfa-2b + ribavirinb kombinációét (8.táblázat), különösen az 1-es genotípussal fertőzött betegek esetében (9.táblázat)m. A hatás tartósságát a kezelés befejezése után 6hónappal észlelhető virológiai válasz előfordulolási gyakorisága alapján ítélték meg.

I a

smert, hogy a kezelés előtti vgírusterhelés és a HCV genotípusa olyan prognosztikai tényezők, melyek befolyásolják a kezerlés hatékonyságát. Ebben a vizsgálatban azonban azt is kimutatták, ogy a hatékonyságot a fViraferonPeggel vagy interferon alfa-2b-vel együtt adott ribavirin adagja is befolyásolta. A vírurs genotípusától és a vírusterheléstől függetlenül a > 10,6 mg/ttkg (a tipikus 75 kg-os testtömeg esetén 800 mg) ribavirinnel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada

r z

eagált a kezeléssre, mint a  10,6 mg/ttkg ribavirin-kezelés mellett (9. táblázat); a > 13,2 mg/ttkg ribavirin-dózyissal kezelt betegeknél a hatása még kifejezettebb volt.

g

8.táblázóat Tartós virológiai válasz (a HCV-negatív betegek %-a)

y ViraferonPegmonoterápia ViraferonPeg+ ribavirin

Kg

ezelési séma P1,5 P1,0 P0,5 I P1,5/R P0,5/R I/R

AKezelt betegek száma 304 297 315 303 511 514 504

Hatás a kezelés befejezésekor 49% 41% 33% 24% 65% 56% 54%

• **

Tartós válasz 23% 25% 18% 12% 54% 47% 47%

P1,5 ViraferonPeg1,5mikrogramm/ttkg P1,0 ViraferonPeg1,0mikrogramm/ttkg P0,5 ViraferonPeg0,5mikrogramm/ttkg I Interferon alfa-2b 3MNE P1,5/RViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800mg) P0,5/RViraferonPeg(1,5majd 0,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200mg) I/R Interferon alfa-2b (3MNE) + ribavirin (1000/1200mg)

• p<0,001 P1,5, I-hez képest

** p=0,0143 P1,5/R. I/R-hez képest

9.táblázat A ViraferonPeg+ ribavirin kombinációval elérttartós válasz-arányok(a

ribavirin dózisának, a genotípusnak és a vírusterhelésnek a függvényében)

HCV-genotípus Ribavirin dózisa P1,5/R P0,5/R I/R

(mg/ttkg)

Összes genotípus Összes 54% 47% 47%

10,6 50% 41% 27% >10,6 61% 48% 47%

1-es genotípus Összes 42% 34% 33%

10,6 38% 25% 20% t >10,6 48% 34% 34% n 1-es genotípus Összes 73% 51% 45%ű

3 z

600000NE/ml 10,6 74% 25% s3% >10,6 71% 52% g45% 1-es genotípus Összes 30% 27% e 29% 600000NE/ml 10,6 27% 25% m 17% >10,6 37% 27e% 29%

2/3-as genotípus Összes 82% l8y0% 79%

10,6 79% é 73% 50% >10,6 88% d 80% 80% P1,5/RViraferonPeg(1,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800mg) e P0,5/RViraferonPeg(1,5majd 0,5mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200mg) g I/R Interferon alfa-2b (3MNE) + ribavirin (1000/1200mg) n

A e

ViraferonPeg-monoterápiás vizsgálat eredményei alapján 0,l5imikrogramm/ttkg ViraferonPegdózis alkalmazásakor kevésbé csökkent a betegek életminősége, tmaint 1,0mikrogramm/ttkg heti egyszeri ViraferonPegvagy 3MNE heti háromszori interferon alafa-2b adása esetén.

- z

Egy másik vizsgálatban 224,2 es vagy 3-as genotípousú beteg részesült hetente egyszer, 1,5mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott V hiraferonPeg-és 800–1400mg dózisban, per os adott ribavirin-kezelésben 6hónapon keresztül (tesattömeg alapján, összesen három, >105kg-os beteg kapott 1400mg-os dózist)(10.táblázat). Hbuszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4). m

1 lo

0.táblázat Virológiai válasaz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapsus a HCV-

genotípus és ag vírusterhelés függvényében*

ViraferonPeg1,5g/ttkg hetente egyszer, plusz ribavirin 800-1400mg/nap foKezelés végi válasz Tartós virológiai válasz Relapsus

M

inden beteg r 94% (211/224) 81% (182/224) 12% (27/224) HCV 2 e 100% (42/42) 93% (39/42) 7% (3/42) z 100% (20/20) 95% (19/20) 5% (1/20) 600000 NE/msl >600000 NEy/ml 100% (22/22) 91% (20/22) 9% (2/22) HCV 3 g 93% (169/182) 79% (143/182) 14% (24/166) 60000ó0 NE/ml 93% (92/99) 86% (85/99) 8% (7/91)

> y

6g00000 NE/ml 93% (77/83) 70% (58/83) 23% (17/75)

• B ármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS-szintje a kezelést követő12.héten, és hiányzott a

Akezelést követő24.heti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő12.héten és ezután, nem tekintették válaszadónak a kezelést követő24.héten.

A 6hónapos kezelési időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%kal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű (60 0000NE/ml) beteg kapott 1,5mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPegetsubcutan, és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24hetes kezelési időtartamot követően a tartós válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24.hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n=49), melyet prospektíven igazoltak (n=48). Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24hetes kezelést követően 7/96) járhat.

t

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes ViraferonPeg/ribavirin-kezelés kétféle adagolási n sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott ű

V z

iraferonPeg1,5µg/ttkg és 1µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400mg közötti mennyiségben p.os. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180µg, subcutan alkaglmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribaviriennel kombinálva (két adagra osztva)3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naimv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós vir ológiai válasz

k e

ialakulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: nem detektálható a HyCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24.héten (lásd 11. táblázat). l

1 d

1.táblázat A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelées végén adott válasz,

relapszusarány*, valamint tartós virológiai válasz g

A betegek %-a (nszáma) Kezelési csoport e ViraferonPeg1,5µg/ttkg Virafleir onPeg peginterferon alfa-2a + ribavirin 1µg/tatkg + ribavirin 180µg + ribavirin A 12. héten a t

k a

imutathatósági h 40 (407/1019) z 36 (366/1016) 45 (466/1035) atárérték alatti o HCV-RNS-szint h A kezelés végén a 53 (542/1019)a 49 (500/1016) 64 (667/1035) dott válasz b Relapszus 24 (123m/523) 20 (95/475) 32 (193/612) Tartós virológiai 4 o v 0 (4l06/1019) 38 (386/1016) 41 (423/1035) álasz a Tartós virológiai g válasz a 12. héten a r kimutathatósági fo 8 h 1 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) atárérték alatti r HCV-RNS-szintűe betegeknél z

• (HCV-RNS PCRs vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határa 27NE/ml)

A kezelés megszyakításának feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszgonyított <2 log csökkenés) volt. ó 10

A y

tagrtós virológiai válasz aránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai sz ármazású betegeknél (akiknél az HCV-eradikáció ismerten rossz prognózisú), a ViraferonPeg- A(1,5µg/ttkg)/ribavirinkombinációs kezelés a ViraferonPeg1µg/ttkg-os adagjához viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarányt eredményezett. A ViraferonPeg, 1,5µg/ttkg plusz ribavirinadagnál, a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normális ALT-szinttel bíró betegeknél, a 600 000NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszarány, mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV- RNS-szinttel bíró betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége–terápia-naiv betegek:A 12.hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának

hiánya. A4.hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1logos csök kenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőinek bizonyultak (12.táblázat).

12.táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke ViraferonPeg

1,5µg/ttkg/ribavirin 800-1400mg kombinációs kezelés során

Negatív Pozitív

Az adott Az adott kezelési Nincs Negatív kezelési Pozitív héten nem tartós prediktív héten volt Tartós prediktív volt válasz válasz érték válasz válasz érték t

1-es genotípus* n

A ű

4. hétre*** z

(n=950) s

HCV-RNS negatív 834 539 65% 116 107 9g2% (539/834) (1e07/116) HCV-RNS negatív 220 210 95% 730 392 m 54% vagy (210/220) e (392/730) ≥1logos ly vírusterheltség- é csökkenés d

A 12. hétre*** e

(n=915) g

4n

HCV-RNS 508 433 85% e07 328 81% negatív (433/508) li (328/407) † HCV-RNS negatív 206 205 N/A a 709 402 57% vagy t (402/709)

≥ a

2logos z vírusterheltség- o csökkenés h

2-es, 3-as genotípus** a

A 12. hétre b

(n= 215) m

HCV-RNS negatív 2 lo 1 50% 213 177 83% vagy a (1/2) (177/213) ≥2logos g

v r

írusterheltség- o csökkenés f *1-es genotípus 48-hetes kerzelést kap **2-es, 3-as genotípus 2e4-hetes kezelést kap ***A feltüntetett eredzmények egyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye † volt a 4. vagys a 12. héten. Ezeket a kritériyumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és <2log1 –gal csökkent a kiindulási 0 értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és ≥2log1 –gal csökkent a k g 0 iinduláósi értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagynyi a kezelést.

g

AA ViraferonPegmonoterápiával kezelt betegeknél a tartós válasz negatív prediktív értéke 98% volt.

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek Kétklinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a 13.táblázatbanlátható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem kezelt,krónikus hepatitisC-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48hétig tartó, ViraferonPeg(1,5g/ttkg/hét) és ribavirin (800mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3millió NE) és ribavirin (800mg/nap) terápiában, majd 6hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat(P02080) randomizált,

egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95,korábban nem kezelt, krónikus hepatitisC-ben szenvedő, HIV -vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek ViraferonPeg(100-150g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3millió NE) és ribavirin (800-1200mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiában. A kezelés időtartama 48hét volt, 6hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24hétig kapták a kezelést, majd 6hónapig követték őket.

13.táblázat Tartós virológiai válasz ViraferonPegés ribavirin kombinációs kezelés után,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél,genotípus szerint

1 2

1-es számú vizsgálat 2-es számú vizsgálat t

ViraferonPeg interferon ViraferonPeg interferon n

a ű

(1,5g/ttkg/hét) lfa-2b (10c0vagy alfa-2b z + (hetente 3- 150 g/hét) (hetente 3-szor s ribavirin szor 3MNE) + ribavirin 3MNE) g (800mg/nap) + (800- + ribavirine d ribavirin 1200mg/nap) (800m- d (800mg/nap) 1200m g/nap) pp a e b -érték y érték

M l

inden 27% (56/205) 20% 0,047 44% (23/52) é21% (9/43) 0,017 beteg (41/205) d 1-es és 4- 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32e) 7% (2/27) 0,007 es g genotípus n 2-es és 3- 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53 %e (10/19) 47% (7/15) 0,730

a li

s genotípus ta MNE = millió nemzetközi egység a a: p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján.z b: p-érték a khi-négyzet próba alapján. o c: a 75kg alatti betegek 100g/hétViraferonPegetkaptak ,ha 75kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150g/hét ViraferonPegetkaptak. d: a ribavirin adagja a 60kg-nál alacsonyabb testtömegaű betegeknek 800mg, a 60-75kg közötti betegeknek 1000mg, a 75kg feletti betegeknek 1200mg volt. b

1 m

Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2L o aguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIlDS 2004; 18(13): F27-F36.

a

Szövettani válasz:Az 1-es szrágmú vizsgálatban a kezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412betegből 210-nél (51f%o) állt rendelkezésre. Mind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a ViraferonPreg és ribavirin kombinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a válasezt mutatóknál (-0,3a Metavir esetén és -1,2az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatzóknál (-0,1a Metavir esetén és -0,2az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ msutatók egyharmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekinytetében ebben a vizsgálatban javulás nem volt tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as

g g

enotípuósával fertőzött betegek esetében jelentősen javult.

y

g

A

A korábban sikertelenül kezelt betegek újbóli kezelése ViraferonPeg/ribavirin kombinációval Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293, alfa-interferon/ribavirin kombinációvalkorábban sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPegetsubcutan és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus, illetve a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

A kezelés 12.hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48hétig folytatták, majd a kezelést követően 24héten keresztül követték őket. A 12.héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24.héten t

(14.táblázat). n

1 z

4.táblázat Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt s

betegeknél g

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12.héten, és e tartós virológiai választ mutattakaz újbóli kezelés hatására m Összesített

i e

nterferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribaviryin populáció* Válasz Tartós Válasz Tartós l Tartós

1 é

1. hét virológiai 12. hét viroldógiai virológiai

% (n/N) válasz% (n/N) % (n/N) váelasz% válasz% (n/N) 99% CI g(n/N) 99% CI n99% CI Összesített 38,6 59,4 31,5 e 50,4 21,7 (549/1423) (326/549) (272/86l3i) (137/272) (497/2293) 54,0;64,8 ta 42,6; 58,2 19,5; 23,9 Korábbi válasz a Relapszus 67,7 (203/300) 59,6 z58,1 52,5 37,7 (243/645) (121/203) o (200/344) (105/200) 32,8; 42,6

5 h

0,7; 68,5 43,4; 61,6 1-es és 4-es 59,7 (129/216) 51,2 (66a/129) 48,6 44,3 (54/122) 28,6 (134/468) genotípus 39,8;b 62,5 (122/251) 32,7; 55,8 23,3; 34,0

m

2-es és 3-as 88,9 (72/81) lo73,6 (53/72) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 61,3 (106/173) genotípus a (60,2; 87,0) 50,9; 78,9 51,7; 70,8 NR 28,6 (258r/9g03) 57,0 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 13,6 o (147/258) 27,4; 60,7 (188/1385) f 49,0; 64,9 11,2; 15,9 1-es és 4-es 23,r0 (182/790) 51,6 (94/182) 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 9,9 (123/1242)

e

genotípus z 42,1; 61,2 19,7; 57,5 7,7; 12,1 2-es és 3-as s 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 46,0 (63/137) genotípus y 56,6; 84,0 27,4; 92,6 35,0; 57,0 Genotípusg 1y 30,2 51,3 23,0 42,6 (69/162) 14,6 g (343/1135) (176/343) (162/704) 32,6; 52,6 (270/1846)

4

4,4; 58,3 12,5; 16,7

A

2/3 77,1 (185/240) 73,0 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) (135/185) 50,9; 76,2 48,6; 62,0 64,6; 81,4 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 28,4 (19/67) 42,1; 99,1 12,8; 87,2 14,2; 42,5 METAVIR fibrózispontszám F2 46,0 (193/420) 66,8 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 29,2 (191/653) (129/193) 43,3; 72,1 24,7; 33,8

tartós virológiai választ mutattakaz újbóli kezelés hatására Összesített interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin populáció*

1. hét virológiai 12. hét virológiai virológiai

% (n/N) válasz% (n/N) % (n/N) válasz% válasz% (n/N) 99% CI (n/N) 99% CI 99% CI 58,1; 75,6 F3 38,0 (163/429) 62,6 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 21,9 (147/672) t (102/163) 36,7; 65,9 17,8; 26,0 n 2,8; 72,3 z F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 44,8 (52/116) 16,5 (159s/966) 40,2; 58,8 (116/390) 32,9; 56,7 13,4; 1g9,5 Kezelés előtti e vírusterhelés m Magas 32,4 (280/864) 56,1 26,5 41,4 (63/152e) 16,6 vírusterhelés (157/280) (152/573) 31,2; 51,7ly (239/1441) (≥600000 48,4; 63,7 é 14,1; 19,1 NE/ml) d Alacsony 48,3 (269/557) 62,8 41,0 61e,0 (72/118) 30,2 (256/848) vírusterhelés (169/269) (118/288) g49,5; 72,6 26,1; 34,2 (<600000 55,2; 70,4 n NE/ml) e

N i

R: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCVl-RNS a legalább 12hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kuttatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik *A beválasztás szerinti populációba 7olyan beteg is beletartozizk, akiknél a legalább 12hetes megelőző terápia nem volt igazolható. o

Összességében a betegek körülbelül 36%-ánál ( 8h21/2286) a kezelés 12.hetében a plazma HCV-RNSszint egy kutatáshoz használt vizsgálattal mérave a kimutathatóság határa alatt volt (kimutathatóság határa 125NE/ml). Ebben az alcsoportban ba tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12.héten negatívnak bizonyult, korábbman nem pegilált interferonnal vagy pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós vilrológiai válasz aránya 59%, illetve 50% volt, az adott sorrendben. A 12. héten >2log vírusszintcsöakkenést mutató, de detektálható vírusszinttel rendelkező 480 beteg közül összesen 188 folytatta a gkezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12%

v r

olt. o

A korábbi pegilált alfar-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli kezelésre való 12.zheti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábbi,nem pegilált interferon alfa/ribavirin-keszelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoz képest). Ha azonban a 12. heti válayszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi választól függetlenül a tartós virolgógiai válaszban kicsi volt a különbség.

H y

osgszú távú hatásossági adatok-felnőttek Eg y nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgálatba 567 olyan beteget vontak be, akit korábbi Avizsgálatban ViraferonPeggel(ribavirinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálat célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a tartós vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelés utáni, hosszú távú, legalább 5éves követési időtartamot 327beteg teljesítette, és a 366 tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 3 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt. A folyamatos, tartós válasz 5éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 99% (95%CI: 98-100%). A krónikus HCV ViraferonPeggel(ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a

krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kiala kulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Klinikai hatásosság és biztonságosság –gyermekek Egy multicentrikus vizsgálatba 3és 17év közötti, kompenzált krónikushepatitisC-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta 2 15mg/ttkg ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60µg/m ViraferonPeggelkombinálva, a HCV genotípusától és a kiindulási vírusterheléstől függően 24vagy 48héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos hepatitisC-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások t lehetősége miatt, valamint azért,mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a n betegség progressziójasúlyos, a ViraferonPegés ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebbenű a

p z

opulációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8pont). s A vizsgálati eredményeket a 15.táblázatfoglalja össze. g

a e

,b

15.táblázat Tartós virológiai válaszarány (n [%]) korábban nem kezelt gyermmekeknél és

serdülőknél, genotípusonként és a kezelés időtartama szerint –min den beteg

n=107 e

2 ly

4 hét 48 hét

M é

inden genotípus 26/27 (96%) d44/80 (55%) 1-es genotípus - e 38/72 (53%) 2-es genotípusc 14/15 (93%) g - 3-as genotípus 12/12 (100%) n 2/3 (67%) 4-es genotípus - e 4/5 (80%) a: A kezelésre adott válasz definíciója: nem detektálható HCV-RNS-szint a kleizelés befejezését követő 24.héten, a kimutathatóság alsó határa =125NE/ml. ta b: n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező baetegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam. c: Az alacsony vírusterheltséggel bíró (<600000NE/ml),3-as geznotípusú betegeket 24hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥600000NE/ml) pedig 48hétig.o

H h

osszú távú hatásossági adatok -gyermekek

E a

gy ötéves, hosszú távú, obszervációs kövbetéses vizsgálatba 94,krónikus hepatitisC-ben szenvedő gyermek beteget vontak be multicentrikus vizsgálatban történő kezelésüket követően. Közülük 63-nál tartós virológiai válasz alakult ki. A vizmsgálat célja a virológiai válasz tartósságának évenkénti értékelése és a folyamatos vírusneglaotivitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának vizsgálata volt azoknál a betegeknél, akiknél a 2a4 vagy 48hetes peginterferon alfa-2b-és ribavirin-kezelést követő 24.hétig kialakult a tartós virroglógiai válasz. Az ötödik év végére az összes bevont beteg 85%-a (80/94) és a tartós virológfioai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermerk betegek közül az ötéves követés alatt senkinélnem voltvisszaesés.

5 e

.2 Farmakokzinetikai tulajdonságok

s

A ViraferonPyegpontosan ismert szerkezetű, polietilén-glikollal módosított („pegilált”) interferon alfa-

2 g

b-szármóazék, melynek oldata döntően monopegilált molekulákat tartalmaz. A ViraferonPegfelezési ideje ay plazmában hosszabb a nem-pegilált interferon alfa-2b-énál. A ViraferonPegszabad interferon alf ag-2b-molekulává depegilálódhat. A pegilált izomerek biológiai aktivitása minőségileg hasonló, de gyengébb, mint a szabad interferon alfa-2b-é.

A

Subcutan alkalmazás után 15-44órával mérhető és 48-72órán keresztül állandó marad a maximális szérumszint.

A ViraferonPegCmaxés AUCértékei az alkalmazott dózis nagyságával arányosan nőnek. A látszólagos eloszlási térfogat átlagosan 0,99l/kg.

Többszöri adagolás esetén az immunreaktív interferonok kumulálódnak a szervezetben. Ennek ellenére bioassay-vel mérhető biológiai aktivitásuk csupán kismértékben fokozódik.

A ViraferonPegeliminációs felezési ideje átlagosan kb. 40óra (SD:13,3óra), a látszólagos clearance 22,0 ml/óra/ttkg. Az interferonok eliminációjának mechanizmusai emberben még nem teljesen ismertek. Mindenesetre valószínű, hogy a renalis elimináció csak kis részben járul hozzá (kb. 30%ban) a ViraferonPeglátszólagos clearance-éhez.

Vesekárosodás A renalis clearance a totális ViraferonPeg-clearance 30%-ának felel meg. Egyszeri (1,0mikrogramm/ttkg) adagok hatásait károsodott veseműködésű betegeken tanulmányozó vizsgálat eredményei alapján a Cmaxés az AUC értéke, valamint a felezési idő hossza a vesekárosodás súlyosságával arányosan növekedtek.

t

A ViraferonPegtöbbszöri adagolását követően (1,0mikrogramm/ttkg subcutan adva, négy héten át n hetente egyszer) a ViraferonPeg-clearance közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatininű-

c z

learance 30-49ml/perc) átlagosan 17%-kal csökkent, nagyfokban károsodott veseműködésű s betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) ) pedig átlagosan 44%-kal csökkent a normál g veseműködésű betegek értékeivel összehasonlítva. Egyszeri dózisok adatai alapján a clearanece hasonló volt a nagyfokban károsodott veseműködésű, haemodialysisbennem részesülő betegeknmél és a haemodialysisbenrészesülőbetegeknél. A ViraferonPegadagját monoterápiában csökk enteni kell a közepesen vagy nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.2és 4.4peont). Azokat a etegeket, akiknek kreatinin-clearance-e50ml/perc, tilos ViraferonPeg-ribavirin (kettős vagy

h é

ármas) kombinációval kezelni (lásd 4.3pont)! d

A e

z interferonok farmakokinetikájának tetemes egyének közötti ingadogzása miatt ajánlatos a nagyfokban károsodott veseműködésű ViraferonPeggelkezelt betegnek állapotát gondosan figyelemmel kísérni (lásd 4.2pont). e

Májkárosodás ta Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeken nema végeztek farmakokinetikai vizsgálatot ViraferonPeggel. z

Időskor(65év) h A ViraferonPeg, egyszeri, 1,0mikrogramm/ttakg-os adagjainak adása után nem észlelték, hogy az életkor befolyásolná a farmakokinetikai jelblemzőket. Az eredmények azt mutatják, hogy az életkor előrehaladtával nem szükséges módosímtani a ViraferonPegadagolását.

Gyermekek a A ViraferonPegés ribavirin (kgapszula és belsőleges oldat) ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatritisC-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat s o 2 orán értékelték. A testf elfületre számított, 60µg/m /hét mennyiségű ViraferonPeg-dózist kapó gyermekeknél és serdürlőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90%eCI:141-177%), magasabb, mint ami az 1,5µg/ttkg/hét adagban részesülő

f z

elnőttek esetébsen volt megfigyelhető.

I y

nterferon-gneutralizáló faktorok A klinikóai vizsgálatok során ViraferonPeggelkezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktoryok kimutatására alkalmas tesztekkel is megvizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok n titestek, melyek felfüggesztik az interferon antivirális aktivitását. A 0,5mikrogramm/ttkg AViraferonPeggelkezelt betegek 1,1%-ánál találtak interferon-neutralizáló antitesteket.

Bejutása az ondófolyadékba Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

ViraferonPeg Klinikai vizsgálatok idején nem észlelt nemkívánatos eseményeket majmokon végzett toxicitási vizsgálatok során nem tapasztaltak. Ezek a vizsgálatok 4-hetes időtartamra korlátozódtak, mivel a legtöbb majomban interferon-elleniantitestek alakultak ki.

A ViraferonPeggelnem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az interferon alfa-2b abortív hatású főemlősökön. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. A fertilitásra kifejtett hatást nem vizsgálták. Nem ismert, hogy ennek a gyógyszerkészítménynek az összetevői kiválasztódnake a kísérleti állatok tejébe vagy az anyatejbe (lásd a 4.6pontban a terhességre és szoptatásra vonatkozó t humán adatokat). A ViraferonPegneknem volt genotoxikus hatása. n

A z

ViraferonPeg-molekula metabolizmusa során in vivokörülmények között felszabaduló s monometoxi-polietilénglikol (mPEG) relatív ártalmatlanságát rágcsálókon és majmokon elvéggzettakut és szubkrónikus toxicitási vizsgálatokkal, az embrionális/magzati fejlődés standard metodikeájú értékelésével, továbbá in vitromutagenitási tesztekkel bizonyították. m ViraferonPeg+ ribavirin e

A ly

ViraferonPegribavirinnel együtt adva nem idézett elő a készítmények önmagukban történő alkalmazása során korábban nem észlelt hatásokat. A jelentős gyógyszerrel ösészefüggő mellékhatás a

r d

everzibilis, enyhe, ill. közepesen súlyos anaemia kialakulása volt, mely seúlyosságának mértéke nagyobb volt, mint bármelyik készítmény esetében külön-külön. g

J n

uvenilis állatokon nem végeztek vizsgálatokat a ViraferonPegnöevekedésre, nemi érésre és viselkedésre kifejtett hatásának értékelése céljából. A prekliniklaii juvenilis toxicitási vizsgálati eredmények a ribavirinnel kezelt újszülött patkányok kismératékű, dózisfüggő növekedés-lassulását mutatták (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3pontjátt, amennyiben a ViraferonPegribavirinnel

k a

ombinációban alkalmazandó). z

6 h

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐaK

6 b

.1 Segédanyagok felsorolása m

P lo

or Vízmentes dinátrium-hidrogén-foaszfát

N g

átrium-dihidrogén-foszfát-drihidrát Szacharóz fo Poliszorbát80 r

O e

ldószer z Injekcióhoz valsó víz

y

6 g

.2 Inókompatibilitások

K y

o mgpatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

A6

.3 Felhasználhatósági időtartam

A feloldás előtt 3év.

A feloldás után Az elkészített oldat 2°C–8°C hőmérsékleten 24óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő, felhasználás előtti tárolás idejéért és

annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez 2°C–8°C-on általában nem lehet hosszabb mint 24ó ra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.Nem fagyasztható!

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

t

A por alakú hatóanyag és az oldószer (I. típusú ólomüvegből készült) bromobutil gumidugattyúval két n rekeszre osztott patronban található. A patron egyik végét bromobutil gumibéléssel ellátott ű

p z

olipropilén védősapka, a másikat bromobutil gumidugattyú zárja le. s

A g

ViraferonPegkereskedelmi kiszerelései: e

• injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 1db előretöltött injekciós toll(CLEmARCLICK),

1dbtű („rányomhatótű”) és 2db törlőkendő;

• injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 4db előretöltött injekciós toll(CeLEARCLICK),

4 ly

dbtű(„rányomhatótű”)és 8db törlőkendő;

• injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 12db előretöltött injekciósé toll(CLEARCLICK),

1 d

2dbtű („rányomhatótű”) és 24db törlőkendő. e

N g

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalombna.

e

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedléisek és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk ta

B a

eadás előtt a ViraferonPegelőretöltött injekciós tollazt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy az oldószer szobahőmérsékletre (legfeljebb 25°C-ra) moelegedjen.

ViraferonPeg 50mikrogramm por és oldószear oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban A por és a kétrekeszű patron másik kamrájbában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tomllanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be. A ViraferonPeginjekció elkészítéselkoor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöböalendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPegport tartalmaz, hgogy a 0,5ml ViraferonPeginjekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldart koncentrációja 50mikrogramm/0,5ml.

V

iraferonPeg 80mikrorgramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban A por és a kétrekeszeű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból ezlőretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be.

A s

ViraferonPyeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbge megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferoónPeg port tartalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosyítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 80mikrogramm/0,5ml.

g

AViraferonPeg 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban A por és a kétrekeszű patron másikkamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 100mikrogramm/0,5ml.

ViraferonPeg 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban A po r és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 120mikrogramm/0,5ml.

ViraferonPeg 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5ml fecskendezhető be. t A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség n veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ű

V z

iraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét s biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 150mikrogramm/0,5ml. g

e

A ViraferonPegetsubcutan injekcióban kell beadni, miután az útmutatásoknak megfelelmően elkészítették az oldatot, felhelyezték a tűt és beállították a szükséges adagot. Ábrákkal kiegészített, részletes útmutató található a Betegtájékoztató végén. e

A parenteralis gyógyszerekre általában érvényes szabályoknak megfelelően beéadás előtt vizuálisan

m d

eg kell vizsgálni az elkészített oldatot. Az elkészített oldatnak tisztánake és színtelennek kell lennie. Ha elszíneződött, vagy lebegő részecskéket tartalmaz, nem szabad felhgasználni. Az adag beadása után a ViraferonPegelőretöltött injekciós tollat a bennmaradó, felhasználnatlan oldattal együtt az előírások szerint kell megsemmisíteni. e

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYa JOGOSULTJA

M z

erck Sharp & Dohme B.V. o Waarderweg 39 h 2031 BN Haarlem a Hollandia b

m

8 lo

. A FORGALOMBA HOZaATALI ENGEDÉLY SZÁMA

V rg

iraferonPeg 50mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/031 fo

E

U/1/00/132/032 r EU/1/00/132/034 e

z

V s

iraferonPegy 80mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/13g2/035 EU/1/00ó/132/036 EU/1/y00/132/038

g

AViraferonPeg 100mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/039 EU/1/00/132/040 EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/043 EU/1/00/132/044 EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1 /00/132/047 EU/1/00/132/048 EU/1/00/132/050

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. május 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2010. május 29. t

n

1 z

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA s

A g

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján e (http://www.ema.europa.eu/)található. m

e

d

e

g

n

e

a

z

a

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A