Viramune 400 mg retard tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Viramune 200mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200mg nevirapint tartalmaz tablettánként (vízmentes formában).

Ismert hatású segédanyagok 318mg laktózt tartalmaz(monohidrátformájában)tablettánként. A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér, ovális, domború felületű tabletta. Egyik oldalán „54 193” kódjelzéssel ellátott, úgy, hogy egy bemetszés az „54” és „193” feliratokat elválasztja egymástól. A másik oldala cégjelzéssel ellátott. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttöréséreszolgál.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Viramune más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1-fertőzött felnőttek, serdülők és bármilyenéletkorú gyermekek számára javallott(lásd 4.2pont).

A klinikaitapasztalatok többségét nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és Viramune kombinált alkalmazása során szerezték. A Viramune-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálatokra alapozva kell megválasztani (lásd 5.1pont).

A Viramune-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében jártas szakember alkalmazhatja.

16 éves és annál idősebb betegek A Viramune javasolt adagja a kezelés első 14 napján 1×200mg naponta (ez a bevezető periódus azért szükséges, mert úgy találták, hogy ez csökkenti a bőrkiütések gyakoriságát). Ezt követően 2×200mgra kell növelni a napi adagot és legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kombinációban kell adni a Viramune-t.

Ha a beteg 8 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor be kell vennie a szükséges adagot amint lehet. Ha az adag kimaradását több mint 8órával később veszi észre, akkor a következő adagot a szokásos időben vegye be.

Az adagolás szempontjai Ha a 14napos, 200mg /nap dózissal végzett bevezető kezelés időszakában bőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad emelni a Viramune adagját. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4pont). A naponta 200mg dózisban történő alkalmazást

nem szabad 28napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.

Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2hetes bevezető kezeléssel kezdjék újra.

A toxikus hatások aViramune-kezelés felfüggesztését indokolják(lásd 4.4pont).

Idősek A nevirapint 65évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták.

Vesekárosodás Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló betegeknek ajánlatos további 200mg nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance >20ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child–Pugh-féle C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Viramune 200mg-os tabletta a fent ismertetett adagolási sémának megfelelően nagyobb gyermekeknek, legfőképpen 16évesnél fiatalabb, de 50kg-nál nagyobb testtömegű serdülőknek és 2 olyan serdülőkorú betegeknek adható, akik Mosteller-képlet alapján számolt testfelülete 1,25m -nél 2 nagyobb. 50kg-nál kisebb testtömegű vagy 1,25m -nél kisebb testfelületű gyermekek kezelésére a testtömeg vagy testfelület szerint adagolható Viramune belsőleges szuszpenzió alkalmazható (lásd a Viramune belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírásában).

Háromévesnél fiatalabb gyermekek

A Viramune 3évesnél fiatalabbés más korcsoportba tartozó betegek számára azonnali hatóanyag-leadású belsőleges szuszpenzió formájában is elérhető (lásd a belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását).

Az alkalmazás módja A tablettákat folyadékkal kell bevenni, és nem szabad összetörni vagy szétrágni. A Viramune tabletta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Viramune ismételt adásaazoknála betegeknél, akiknél tartósan meg kellett szakítani a nevirapin-kezelést súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel társuló bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakció, továbbá klinikai tüneteket okozó hepatitiszkialakulása miatt.

Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C), vagy a kezelést megelőzően a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT-vagy GPT-érték, amíg az a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul.

A Viramune ismételt adásaazoknála betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT-vagy GPT-értékük volt, és a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Közönséges orbáncfű(Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény-készítményekkel nem adható együtt, mivel ezekcsökkenthetika nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Viramune-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni(lásd 5.1 pont).

A Viramune-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretroviális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet.

A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell

kísérni a betegek állapotát, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens–Johnson-

szindróma [SJS] és toxikus epidermális necrolysis [TEN]), valamint a súlyos

hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májműködési

rendellenességekés bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb.

A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakori

ellenőrzés. A nevirapin-kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nőknél 250/mm -nél

és felnőtt férfiaknál 400/mm -nél nagyobb) CD4+-sejtszám nagyobb kockázatot jelent a

hepaticus mellékhatásoktekintetében, ha a betegek kimutatható –legalább 50kópia/ml

koncentrációjú –plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor. Mivel

kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50kópia/ml vagy a magasabb

plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kialakulását

figyelték meg, a nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4+-

sejtszáma 250sejt/mm -nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknek a CD4+-sejtszáma

400sejt/mm -nél nagyobb és kimutatható plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek, hacsak a kezelés

várható előnyei felül nem múlják a kockázatokat. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása

ellenére progrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta panaszok és tünetek, súlyos bőr-, ill.

túlérzékenységi reakció jelentkezésekor abba kell hagyni a nevirapin szedését és haladéktalanul

orvoshoz kell fordulni. Súlyos máj-, bőr-vagy túlérzékenységi reakciók lezajlása után nem

szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd 4.3 pont).

Ezen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat –ez

különösen a 14naposbevezető kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók

A nevirapinnal kezelt betegek esetében –rendszerint a kezelés első 6 hetében –súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimenetelű bőrreakciókat észleltek. Többekközött Stevens–Johnson-szindrómáról és toxikus epidermális nekrolizisről, továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és viscerális tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kell figyelemmel kísérni a betegek állapotát.Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen szoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom-és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolizis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont).

A nevirapinajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens– Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolizis) gyakorisága és súlyossága.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapinalkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

Megállapították, hogy a bevezető 14naposkezeléssel egy időben alkalmazott 40mg/nap dózisú prednizon nem csökkenti a Viramune alkalmazása során jelentkező bőrkiütések előfordulási gyakoriságát –sőt a kezelés első 6 hetében inkább fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát és súlyosságát.

Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető 14naposkezelés ideje alatt nem a javasolt 200mg-os kezdő dózisban adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb, mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz,vagy nem tartalmaz nevirapinterápiát.

Tájékoztatni kell a betegeket arról, hogy a nevirapin legfőbb toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Tanácsolni kell, hogy bármilyen bőrkiütés észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz –a bevezető tünetek jelentkezése után ezt semmiképpen se halogassák. A nevirapin okozta bőrkiütések többsége a kezelés első 6 hetében alakul ki, ezért ebben az időszakban különösen gondosan kell ellenőrizni a betegeknél a bőrkiütések megjelenését. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy a kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés esetén nem szabad növelni a gyógyszeradagot, erre csak a bőrelváltozások teljes megszűnése után kerülhet sor. A naponta 200mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.

Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom-és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés esetén hagyják abba a gyógyszer szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz. Ezeknél a betegeknél nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést.

Ha a betegnél nevirapin szedésével összefüggő bőrkiütés gyanúja merül fel, májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos mértékű májenzim emelkedés fordul elő (GOT vagy GPT meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), végleg abba kell hagyni a nevirapin adását.

Szisztémás tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) illetve zsigeri elváltozásokkal (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vesefunkciós zavarok) társuló bőrkiütés esetén végleg abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a nevirapin adását (lásd 4.3 pont).

Májműködést befolyásoló hatások

A nevirapinnal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns hepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel. Májműködési zavarokkialakulásának veszélye a kezelés első 6hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a veszély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretrovirális kezelés során, a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT-vagy GPT-értékek elérik vagy meghaladják anormálérték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg kórelőzményében korábban kialakult, krónikus hepatitis B és/vagy C fertőzés is szerepel.

magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeken végeztek, a 250sejt/mm³-t meghaladó CD4+sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb a szimptómás hepaticus mellékhatásokkockázata, mint a 250sejt/mm³-nél alacsonyabbCD4+-sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1-RNSés 400sejt/mm³ CD4+-sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámú férfibetegekhez képest (6,3% vs. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4+számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (i.e. < 50kópia/ml).

Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ezért a kezelés első 18hetében szoros ellenőrzés szükséges. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepatitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését, és haladéktalanul forduljanak orvoshoz – ekkor a szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzését is tartalmaznia kell.

A májműködés monitorozása

A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt –megfelelő időközönként –klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni.

Olykor már a nevirapin-kezelés első heteiben észlelték a májfunkciós értékek kórossá válását.

A májenzimek aktivitásának tünetmentes fokozódása nem feltétlenül tekintendő a nevirapin-kezelés ellenjavallatának. A GGT-aktivitás tünetekkel nem járó fokozódása úgyszintén nem zárja ki a kezelés folytatását.

A kezelés első 2 hónapjában kéthetente, ezt követően a 3. hónapban, azután rendszeresen kell megismételni a májfunkciós próbákat. Hepatitis és/vagy túlérzékenységi reakció kialakulását jelző panaszok és tünetek észlelése esetén ezt soron kívül is el kell végezni.

A kezelés előtt vagy alatt a normálérték felső határát több mint 2,5-szeresen meghaladó GOT-vagy GPT-értékek esetén a májműködést gyakrabban szükséges ellenőrizni a rendszeres klinikai vizitek alkalmával. Azon betegeknek, akiknek a kezelés előtti GOT-vagy GPT-értéke meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét a nevirapint nem szabad adni addig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul (lásd 4.3 pont).

A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a hepatitis bevezető tüneteire és jeleire (étvágytalanság, émelygés, sárgaság, bilirubinuria, acholiás széklet, hepatomegalia vagy a máj nyomásérzékenysége). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a felsorolt panaszok és tünetek észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz.

A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT-vagy GPT-értékek

észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek

értéke normalizálódik és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás tünetei

vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete –egyedi mérlegelés alapján –

lehetséges a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben 14napon keresztül napi 200mg-os

kezdő adagot, illetve ezt követően 400mg/nap dózist kell adni. A májműködést ezekben az

esetekben még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra

visszatérnek, a nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni.

Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis,

VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például közepesen súlyos, vagy súlyos

májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével)) észlelése esetén abba kell

hagyni a nevirapin-terápiát. A Viramune adását nem szabad újból megkísérelni azoknál a

betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis kialakulása

miatt kellett félbeszakítani.

Májbetegségek AViramune biztonságosságát éshatásosságát jelentősmájbetegségben szenvedő betegekesetében nem igazolták. Súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C) ellenjavallt a Viramune alkamazása (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy közepesen súlyos(Child-Pugh B stádiumú) májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, krónikus B-vagy C-hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést károsító súlyos, illetve potenciálisan fatális mellékhatásokkockázata. A hepatitis B-vagy C-vírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni.

Májbetegségben − beleértve az idült aktív hepatitist − szenvedő betegekben a szokványosnál gyakrabban lépnek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért májműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése vagy abbahagyása.

Egyéb figyelmeztetések

Expozíció utáni profilaxis: Nem HIV-fertőzött egyéneknél, az ismételt adagolású nevirapin postexpozíciós profilaxisban (PEP) –egy nem jóváhagyott indikációban –alkalmazva olyan súlyos hepatotoxicitást okozott, ami esetenként májtranszplantációt tett szükségessé. A PEP-pel foglalkozó speciális vizsgálatban a Viramune hatásait –különös tekintettel a kezelés időtartamára –nem tanulmányozták, ezért ez határozottan ellenzett.

A kombinációs nevirapin-kezelés nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzött betegeket; az előrehaladott HIV-1 fertőzést kísérő társbetegségek, beleértve az opportunista fertőzéseket is, továbbra is felléphetnek.

Más hormonális fogamzásgátló,mint a depo-medroxiprogeszteron-acetát (DMPA),nem alkalmazható Viramune-t szedő nőknél, mivel a nevirapincsökkentheti ezeknek a gyógyszereknek aplazmaszintjét. Célszerű a barrierelvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) –ily módon a HIV-fertőzés átvitelének kockázata is csökkenthető. Ezen kívül, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnakegyidejűleg a nevirapin-kezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretroviális kezelés során testtömeg-növekedés,valamint vérlipid-és glükózszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs kellő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásda rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Klinikai vizsgálatok során a Viramune a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében az összkoleszterin/HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal célzott vizsgálatok hiányábanezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Mindemellett a Viramunról nem mutatták ki, hogy a glükózanyagcsere-zavar okozója lenne.

Osteonecrosis: annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkábbelőrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveciiokozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.Autoimmun betegségek (mint pl. a Basedow-Graves-kórés autoimmun hepatitis) előfordulásáról is beszámoltak az immunreaktiváció kialakulásakor; bára rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különbözőésezek az eseményektöbb hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek.

A rendelkezésre álló pharmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a rifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása. Nem javasolt továbbá a Viramune kombinációban történő alkalmazása a következő szerekkel: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir(kobicisztáttal kombinálva), atazanavir (ritonavirrel kombinálva), fozamprenavir (amennyiben nem alacsony dózisú ritonavirrelegyidejűleg alkalmazzák)(lásd 4.5 pont).

A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.

Laktóz: A Viramune tabletta javasolt maximális napi adagja 636mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljeslaktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4héttel jelentkezik.

A nevirapinegyüttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák.

A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják.

Az interakciós adatok többsége –ahol elérhető –geometriai átlagként 90%-os confidencia intervallummal (90% CI) együtt van feltüntetve. ND = nincs meghatározva ↑ = nő, ↓ = csökken, = nincs hatás

Gyógyszerek terápiás Kölcsönhatás Javaslatok egyidejű

terület szerint alkalmazás esetére

FERTŐZÉSELLENES SZEREK

Antiretrovirális szerek

NRTI-k

Didanozin 100-150mg Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27) A didanozin és Viramune naponta kétszer Didanozin Cm ND dózismódosítás nélkül adható in Didanozin Cm 0,98 (0,79-1.21) együtt. ax

Lamivudin 150mg naponta A lamivudin clearance-e és megoszlási A lamivudin és a Viramune kétszer térfogata nem változik, ami arra utal, dózismódosítás nélkül adható hogy a nevirapinnak nincs induktor együtt. hatása a lamivudin clearance-re.

Sztavudin: Sztavudin AUC 0,96 (0,89-1,03) A sztavudin és a Viramune 30/40mg naponta kétszer SztavudinCm ND dózismódosítása nélkül adható in Sztavudin Cm 0,94 (0,86-1,03) együtt. ax

Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek.

Tenofovir A tenofovir nem hat a nevirapin A tenofovir és a Viramune 300mg naponta plazmaszintjeire. dózismódosítás nélkül adható együtt. A nevirapin plazmaszintjei nem változtak meg a tenofovir egyidejű adása esetén.

Zidovudin 100-200mg Zidovudin AUC 0,72 (0,60 -0,96) A zidovudin és a Viramune naponta háromszor Zidovudin Cm ND dózismódosítás nélkül adható in Zidovudin Cm 0,70 (0,49 –1,04) együtt. ax

Nevirapin: A zidovudin nem hat a A granulocytopenia gyakran farmakokinetikájára. összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelőállománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.

NNRTI-k

Efavirenz 600mg naponta Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86) Az efivarenz és a Viramune Efavirenz Cm 0,68 (0,65-0,81) együttadása nem javasolt az in Efavirenz C 0,88 (0,77-1,01) összeadódó toxicitás miatt max (lásd 4.4pont), és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NRTI-hez képest sem(a 2NN vizsgálat eredményeit lásd az 5.1 pontban).

Etravirin Az etravirin és nevirapin együttadása A Viramune és NNRTI esetén jelentősen csökkenhet az együttadása nem javasolt(lásd etravirin plazmakoncentrációja és az 4.4pont). etravirin terápiás hatása elveszhet.

Rilpivirin A kölcsönhatásokat nem vizsgálták A Viramune és NNRTI együttadása nem javasolt(lásd 4.4pont).

Proteázgátlók

Atazanavir/ritonavir	Atazanavir/r 300/100mg:	Az atazanavir/ritonavir és a
300/100mg naponta	Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)	Viramune együttadása nem
400/100mg naponta	Atazanavir/r Cm 0,28 (0,20-0,40)	javasolt(lásd 4.4pont).

in Atazanavir/r Cmax0,72(0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100mg Atazanavir/r AUC 0,81 (0,65 -1,02) Atazanavir/r Cmin0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85-1,24) (a 300/100mg nevirapin nélküli adással összehasonlítva)

Nevirapin AUC 1,25 (1,17–1,34) Nevirapin Cmin1,32 (1,22-1,43) Nevirapin Cmax1,17 (1,09-1,25)

Darunavir/ritonavir Darunavir AUC1,24 (0,97-1,57) A darunavir és a Viramune 400/100mg naponta Darunavir Cm 1,02 (0,79-1,32) dózismódosítás nélkül adható in kétszer Darunavir C 1,40 (1,14-1,73) együtt. max

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

Fozamprenavir 1400mg Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80) A Viramune nem adható naponta kétszer Amprenavir Cm 0,65 (0,49 -0,85) együtt fozamprenavirral, csak in Amprenavir C 0,75 (0,63-0,89) ritonavir együttadása esetén max (lásd 4.4pont). Nevirapin AUC1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin1,34 (1,21-1,49) Nevirapin Cmax1,25 (1,14-1,37)

Fozamprenavir/ritonavir Amprenavir AUC0,89 (0,77-1,03) A fozamprenavir/ritonavir és a 700/100mg naponta Amprenavir Cm 0,81 (0,69-0,96) Viramune dózismódosítás in kétszer Amprenavir C 0,97 (0,85-1,10) nélkül adható együtt. max

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir	Felnőtt betegek:	Javasolt a lopinavir/ritonavir
(kapszula) 400/100mg	Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)	dózisának naponta kétszer
naponta kétszer	Lopinavir Cm 0,54 (0,28-,74)	533/133mg-ra (4 kapszulára)

in Lopinavir C 0,81 (0,62-0,95) vagy 500/125mg-ra (5 db max 100/25mg-os tablettára) történő emelése, étkezés közben, ha Viramune-nal kombinálják. A dózis módosítása nem szükséges, ha a Viramune-t lopinavirrel kombinálják.

Lopinavir/ritonavir (orális Gyermekgyógyászati betegek: Gyermekeknél mérlegelni kell 2 oldat) 300/75mg/m Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09) a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer Lopinavir Cm 0,45 (0,25-0,82) naponta kétszer in 2 Lopinavir C 0,86 (0,64-1,16) 300/75mg/m -re történő max emelését, étkezés közben bevéve, ha Viramune-nal kombinálják, különönsen azoknál a betegeknél, akiknél csökkent lopinavir/ritonavir érzékenységre lehet számítani.

Ritonavir 600mg naponta Ritonavir AUC0,92 (0,79-1,07) A ritonavir és a Viramune kétszer Ritonavir Cm 0,93 (0,76-1,14) dózismódosítás nélkül adható in Ritonavir C 0,93 (0,78-1,07) együtt. max

Nevirapin: A ritonavirrel történő együttadás nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a nevirapin plazmaszintjeiben.

Szakvinavir/ritonavir A ritonavirrel megerősített szakvinavir A szakvinavir/ritonavir lágyzselatin kapszuláról rendelkezésre dózismódosítás nélkül adható álló korlátozott adatok nem utalnak együtt. klinikailag jelentős kölcsönhatásra a ritonavirrel megerősített szakvinavir és a nevirapin között

Tipranavir/ritonavir	Specifikus gyógyszer-gyógyszer	A tipranavir és Viramune
500/200mg naponta	interakciós vizsgálatot nem végeztek.	dózismódosítás nélkül adható
kétszer	Egy HIV fertőzötteken folyó vizsgálat	együtt.

IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmin csökkenést mutatnak.

Bejutásgátlók

Enfuvirtid A metabolikus út következtében nem Az enfuvirtid és a Viramune várható klinikailag szignifikáns dózismódosítás nélkül adható farmakokinetokinetikai kölcsönhatás együtt. enfuvirtid és nevirapin között.

Maravirok 300mg egy Maravirok AUC 1,01 (0,6 -1,55) A maravirok és a Viramune dózisban Maravirok Cm ND dózismódosítás nélkül adható in Maravirok Cm 1,54 (0,94-2,52) együtt. ax a történeti kontrollokkal összehasonlítva

A nevirapin koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.

Integráz inhibitorok

Elvitegravir/ kobicisztát A kölcsönhatást nem vizsgálták. A A Viramune és a kobicisztáttal

kobicisztátegy citokróm P4503A	kombinált elvitegraviregyüttes
gátló, ami jelentős mértkében gátolja a	alkalmazásanem javasolt(lásd
májenzimeket és egyéb metabolikus	4.4pont).

utakat is. Ebből következően az együttes alkalmazásuk megváltozott kobicisztát illetve Viramune plazmaszinteket eredményezne. Raltegravir 400mg Klinikai adat nem áll rendelkezésre. A A raltegravir és a Viramune naponta kétszer raltegravir metabolikus útjából dózismódosítás nélkül adható következően kölcsönhatás nem együtt. várható.

Antibiotikumok

Klaritromicin 500mg Klaritromicin AUC 0,69 (0,62-0,76) A klaritromicin expozíció naponta kétszer Klaritromicin Cm 0,44 (0,30-0,64) jelentősen csökkent, a 14-OH in Klaritromicin C 0,77 (0,69-0,86) metabolit expozíció nőtt. max Mivel a klaritromicin aktív 14-OH klaritromicin metabolit metabolitjának csökkent a Mycobacterium avium- AUC 1,42 (1,16 –1,73) intracellularis komplex elleni 14-OH klaritromicin metabolit aktivitása, várható a patogének Cmin0 (0,.68-1,49) elleni általános aktivitás 14-OH klaritromicin metabolit megváltozása. Így mérlegelni Cmax1,47 (1,21-1,80) kell a klaritromicin kezelés alternatíváját, pl. azitromicin Nevirapin AUC 1,26 adását. A májműködés szoros Nevirapin Cmin1,28 monitorozása javasolt. Nevirapin Cmax1,24 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.

Rifabutin 150vagy 300mg Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40) Nem észleltek jelentős naponta Rifabutin Cm 1,07 (0,84-1,37) változás a rifabutin és a in Rifabutin C 1,28 (1,09-1,51) Viramune fő farmakokinetikai max paramétereiben. A rifabutin és 25-O-dezacetilrifabutin metabolit a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. A AUC 1,24 (0,84-1,84) betegek közötti nagy 25-O-dezacetilrifabutinmetabolit Cmin variabilitás miatt egyes 1,22 (0,86-1,74) betegeknél a rifabutin 25-O-dezacetilrifabutinmetabolit Cmax expozíció nagy mértékben 1,29 (0,98-1,68). nőhet, és nagyobb lehet a rifabutin toxicitás veszélye. A nevirapin látszólagos clearance-nek Ezért egyidejű adás esetén klinikailag nem jelentős (9%-os) óvatosság szükséges. emelkedését jelentették történeti adatokkal összehasonlítva.

Rifampicin 600mg Rifampicin AUC 1,11 (0,96-1,28) A Viramune és a rifampicin naponta Rifampicin Cm ND együttadása nem javasolt (lásd in Rifampicin Cm 1,06 (0,91-1,22). 4.4 pont). ax Az egyidejűleg tuberculosissal Nevirapin AUC 0,42 is fertőzött betegek kezelésénél a kezelőorvos a Viramune Nevirapin Cmin0,32 tartalmú kezelés részeként Nevirapin Cmax0,50 mérlegelheti rifabutin a történeti kontrollokkal alkalmazását. összehasonlítva.

Gombaellenes szerek

Flukonazol 200mg Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01) A fokozott Viramune naponta Flukonazol Cm 0,93 (0,86-1,01) expozíció veszélye miatt in Flukonazol C 0,92 (0,85-0,99) óvatosság szükséges, ha ezeket max a gyógyszereket együtt adják, és a betegeket szorosan kell Nevirapin expozíció: 100% azokkal a monitorozni. történeti kontrollokkal összehasonlítva, ahol a nevirapin önmagában adták.

Itrakonazol 200mg Itrakonazol AUC 0,39 Mérlegelni kell az itrakonazol naponta Itrakonazol Cm 0,13 dózisának emelését, ha ezt a in Itrakonazol C 0,62 két szert egyidejűleg max alkalmazzák. Nevirapin: nem volt szignifikáns eltérés a nevirapin farmakokinetikai paramétereiben.

Ketokonazol 400mg Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40) A ketokonazol és a Viramune naponta Ketokonazol Cm ND nem adható egyidejűleg(lásd in Ketokonazol Cm 0,56 (0,42-0,73) 4.4pont). ax

Nevirapin: plazmaszintek: 1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.

AKRÓNIKUS HEPATITIS B ÉS C KEZELÉSÉREADOTT ANTIVIRÁLIS SZEREK

Adefovir Az in vitrovizsgálatok eredményei azt Az adefovir és Viramune mutatják, hogy gyenge antagonizmus dózismódosítás nélkül adható áll fenna nevirapin és az adefovir együtt. között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg,és csökkent hatásosság nem várható. Az adefovir nem befolyásolta az emberigyógyszermetabolizmusban szerepet játszó gyakori CYP-izoenzimeket,és a vesén át választódik ki. Klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható. Entekavir Az entekavir nem szubsztrátja a Az entekavir és a Viramune a citokróm P450 (CYP450) enzimeknek, dózis módosítása nélkül illetve azokat nem indukálja vagy adható együtt gátolja. Az entekavir metabolikus útja miatt klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani.

Interferonok (pegilált Az interferonok nem hatnak a Az interferonok és a interferon alfa 2a és alfa 2b) CYP3A4 vagy 2B6 enzimekre. Viramune adózis módosítása Klinikai szempontból jelentős nélkül adható együtt. gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani Ribavirin Az in vitrovizsgálatok eredményei azt A ribavirin és a Viramune a mutatják, hogy gyenge antagonizmus dózis módosítása nélkül áll fenna nevirapin és a ribavirin között adható együtt. (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg és csökkent hatásosság nem várható. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket, és a toxicitási vizsgálatok alapján a ribavirin nem indukálja a májenzimeket. Klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani Telbivudin A telbivudin nem szubsztrátja a A telbivudin és a Viramune a citokróm P450 (CYP450) dózis módosítása nélkül enzimrendszernek, és azt nem indukálja adható együtt. vagy gátolja. A telbivudin metabolikus útja alapján klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás nem várható.

ANTACIDUMOK

Cimetidin Cimetidin: a cimetidin A cimetidin és Viramune a farmakokinetikai paramétereire dózis módosítása nélkül adható kifejtett jelentős hatást nem észleltek. együtt.

Nevirapin Cmin1,07

ANTITROMBOTIKUMOK

Warfarin A nevirapin és az alvadágátló warfarin Az antikoaguláns szintjének közötti kölcsönhatás komplex, az szoros monitorozása alvadási idő nőhet és csökkenhet is, ha elengedhetetlen. a két készítményt együtt adják.

FOGAMZÁSGÁTLÓK

Depo-medroxiprogeszteron DMPA AUC  A Viramune-nal történő acetát (DMPA) 150mg DMPA Cm  együttadás nem változtatja in 3havonta DMPA C  meg a DMPA ovulációgátló max hatását. A DMPA és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. Nevirapin AUC 1,20 Nevirapin Cmax1,20

Etinilösztradiol (EE) EE AUC 0,80 (0,67-0,97) Az orális hormonális 0.035mg EE Cm § fogamzásgátló módszerek in EE Cm 0,94 (0,79-1,12) önmagukban nem ax alkalmazhatók születésszabályozásra a Noretindron (NET) 1,0mg NET AUC 0,81 (0,70-0,93) Viramune-t szedő nőknél (lásd (egy dózisban) NET Cm ND in 4.4 pont). A DMPA-n kívül az NET Cmax0,84 (0,73-0,97) (orális vagy egyéb alkalmazású) hormonális fogamzásgátlók megfelelő adagját Viramune-nal kombinációban a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában nem állapították meg.

ANALGETIKUMOK/OPIÁTOK

Metadon egyéni beteg Metadon AUC 0,40 (0,31-0,51) A fenntartó metadon adagolás Metadon Cm ND kezelésben részesülő in Metadon Cm 0,58 (0,50-0,67) betegeknél a Viramune-kezelés ax kezdetét követően figyelni kell a megvonási tüneteket, és a metadon dózisát ez alapján kell beállítani.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű A nevirapin szérumszintje csökkenhet A közönségesorbáncfüvet

közönséges orbáncfüvet (Hypericum	tartalmazó készítmények nem
perforatum) tartalmazó gyógynövény	adhatók együtt a Viramune-nal
készítmények egyidejű használata	(lásd4.3pont). Ha a beteg már
esetén. Ez a gyógyszermetabolizáló	szed orbáncfüvet, ellenőrizni
enzimek indukciója és/vagy az	kell a nevirapin és lehetőleg a
orbáncfűre kialakuló transzport	vírus szinteket is, és le kell
fehérjék miatt alakul ki.	állítani az orbáncfű szedését. A

nevirapinszintek az orbáncfű leállításakor emelkedhetnek. A Viramune dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még 2hétig fennállhat.

Egyéb információk:

Nevirapin-metabolitok:Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin, a rifampin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nők nem alkalmazhatnak orális fogamzásgátlót a fogamzásgátlás egyetlen módjaként, mivel a nevirapin csökkenheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Terhesség

A terhes nőkre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak malformációt okozó vagy a magzatra/újszülöttre nézve toxikus hatásra. Ez idáig egyéb más releváns epidemiológiai adatról sem készült jelentés. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3 pont). Terhes nőkkelnem végeztek elegendő, illetve megfelelően ellenőrzött vizsgálatot. A nevirapin terhes nőknek csak gondos mérlegeléssel adható (lásd 4.4pont). Mivel a hepatotoxicitás azon nők esetén gyakoribb, akiknél a CD4+-sejtek száma meghaladja a 3 250sejt/mm -t és kimutatható a HIV-1-RNSa plazmájukban (50 vagy több kópia/ml), ezért ezeket a tényezőket aterápiás döntések meghozatalakor figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a korábban kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor kimutatható 3 vírusterheléssel nem bíró (kevesebb, mint 50kópia/ml HIV-1 a plazmában) és 250sejt/mm alatti CD4+-sejtszámú nőknél észlelt toxicitási kockázat hiánya a terhes nőkre és érvényes-e. Minden, ezt a témát vizsgáló randomizált vizsgálatból kizárták a terhes nőket, és a terhes nők alulreprezentáltak voltak a kohorsz vizsgálatokban és a metaanalízisekben is.

Szoptatás A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során patkányokon a fertilitás károsodását tapasztalták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal figyelmeztetnikell a betegeket, hogy a Viramune alkalmazásának ideje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha kimerültséget észlel a beteg, tartózkodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A Viramune-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a következők voltak a klinikai vizsálatokban: bőrkiütés, allergiás reakciók, hepatitis, májfunkciós próbák kórossá válása, émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, kimerültség-érzés, láz, fejfájás, valamint myalgia.

Posztmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a készítmény legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens– Johnson-szindróma, a toxikus epidermális necrolysis, a súlyos hepatitis, illetve májelégtelenség, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, amelyekre a bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodás (pl. hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, és veseműködési zavar) jellemző. A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalalása Viramune adásakor a következő feltehetőleg a kezeléssel összefüggő mellékhatásokat regisztrálták. A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága Viramune-nal végzett klinikai vizsgálatokból a kezeléssel feltehetőleg összefüggően származnak.

A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –< 1/100), ritka (≥1/10000 –< 1/1000), nagyon ritka (<1/10000).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori granulocytopenia Nem gyakori anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori	túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát)
Nem gyakori	anafilaxiás reakció
Ritka	eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori	hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (1,9%)
Nem gyakori	sárgaság
Ritka	fulmináns hepatitis (ami fatális is lehet)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütés (12,5%) Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet (0,2%), angioödéma, urticaria

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori láz, kimerültség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gammaglutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia) Nem gyakori csökkent foszforszint a vérben, vérnyomásemelkedés

A kiválasztott mellékhatások leírása A 1100.1090számúvizsgálat során, ahonnana kezeléssel összefüggő nemkívánatos események zömét (n=28) jelentették, a placebóval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő granulocytopenia, mint a nevirapinnal kezelteknél (3,3% vs.2,5%).

Az anafilaxiás reakciót a forgalomba hozatalt követősurveillance soránazonosították, de nem tapasztaltáka randomizált, kontrollosklinikai vizsgálatokban. A gyakoriságikategóriáta randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő betegek száma alapján (n= 2718)statisztikai számítással becsülték meg.

A vér csökkent foszforszintjét, illetvea vérnyomásemelkedést a tenofovir/emtricitabin együttes alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok során figyelték meg.

Metabolikus paraméterek A testtömeg,valamint a vér lipid-és glükózszintjemegnövekedhet az antiretroviális kezelés során (lásd 4.4pont).

A nevirapinés más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés során a következő mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezek a mellékhatások általában egyéb antiretroviális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhatóak, ha a nevirapint más szerekkel kombinációban alkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy ezek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj-és veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenálisszindróma) kialakulásáról kombinált kezelés során.

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségekről (mint pl. a Basedow-Graves-kórés autoimmun hepatitis) is beszámoltak; bár a rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különböző és ezek az események több hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek(lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A nevirapin leggyakoribb, klinikai tüneteket okozó toxikus mellékhatása a bőrkiütés; a kontrollos klinikai vizsgálatok kombinált kezelésben részesülő betegeinek 12,5%-án észleltek Viramune-nak tulajdonítható bőrkiütést.

Általában enyhe-közepes súlyosságú, maculopapulás erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketéssel vagy anélkül. Túlérzékenységet (anafilaxiás reakció, angioödémaés urticaria) jelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciórészjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki.

Nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciók (többek között Stevens–Johnsonszindróma [SJS], illetve toxicus epidermalis necrolysis [TEN]) kialakulását észlelték. Jelentettek fatális SJS-t, TEN szindrómát és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót is. A bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6-hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont).

Máj-és epebetegségek,illetve tünetek

A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabban tünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikusidőszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).

Gyermekekés serdülők Többségében ZDV-vel (zidovudinnal) és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb nemkívánatos események megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban gyermekeknél sokkal gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-nál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 dupla vak, placebokontrollos vizsgálatban a súlyos, gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens–Johnson-szindrómát illetve e kórkép és a toxikus epidermális necrolysis közötti átmenetnek megfelelő állapotot.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nevirapin-túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig 800−6000mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15napig tartó túladagolásról számoltak be. A betegeknél ödéma, erythema nodosum, fáradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdőbeszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése valamint testtömegcsökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontán megszűnt a nevirapin adásának abbahagyása után.

Gyermekekés serdülők

Egy esetben jelentettek masszív túladagolást egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szeresevolt a javasolt 2mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izolált neutropéniátés hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten belül, klinikai következmények nélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; ATC kód: J05AG01.

Hatásmechanizmus

A nevirapin a HIV-1 vírus nem nukleozid reverz transzkripció gátlója (NNRTI). A nevirapin a HIV-1 reverz-transzkriptáz nem kompetitív gátlója, azonban nem rendelkezik biológiailag jelentős gátló hatással a HIV-2 reverz-transzkriptázra vagy az eukaryota DNS-polimerázok , , vagy  változataira.

In vitro antivirális aktivitás

A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63nM voltA, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1-izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében. Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt Baltípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott, az átlagos EC50-érték 90nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleáris sejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben.

A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro(lásd 4.5 pont), és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abacavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitroazanti-HBV adefovir és az anti-HCV ribavirin antagonizálta.

Rezisztencia

Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-1izolátumoksejtkultúráiban. A gentípus elemzés a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy V106A részeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkultúrában a nevirapin-rezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos más NNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták.

A korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt, 48héten át naponta egyszer (n=25) vagy kétszer (n=46) lamuvidinnal és sztavudinnal kombinált nevirapint kapó, virológiailag sikertelenül kezelt (n=71) betegből származó izolátumok genotípus elemzése azt mutatta, hogy 8/25, illetve 23/46 betegnél találtak a következő, NNRTI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióból egyet vagy többet: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L és M230L.

Kereszt-rezisztencia In vitrokörülmények között rövid idő alatt más NNRTI-okkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelentek meg. A nevirapin-rezisztens HIV-1 klinikai izolátumok kereszt-rezisztenciát mutattak a szintén NNRTI efavirenzzel. A rezisztencia-vizsgálatok eredményeitől függően a továbbiakban egy etravirint tartalmazó kezelési séma alkalmazható. A nevirapin és a HIV PI-k, HIV-integráz inhibtorok vagy HIV „entry” inhibitorok közötti kereszt-rezisztencia nem valószínű, mivel ezen enzimek célpontjai különbözőek. Hasonlóképpen a nevirapin és az NRTI-k közötti kereszt-rezisztenciais kevéssé valószínű, mivel a reverz-transzkriptázon a molekulák kötőhelye különböző.

Klinikai eredmények

A Viramune hatékonyságát kezeletlen, illetve korábban már kezelt HIV-fertőzötteken egyaránt értékelték.

Korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálatok

2NN vizsgálat

A kettős nem nukleozid (2NN) vizsgálat randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív vizsgálat volt, amelyben az NNRTI nevirapint, az efavirenzet és a két gyógyszer együttes adását hasonlították össze.

Ezerkétszáztizenhat, a vizsgálat megkezdésekor HIV-1-RNS> 5000kópia/ml-rel rendelkező, korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt beteg kapott 400mg Viramune-t naponta egyszer, 200mg Viramune-t naponta kétszer, 600mg efavirenzet naponta egyszer, vagy Viramune-t (400mg) és efavirenzet (800mg) naponta egyszer, plusz sztavudint és lamivudint 48héten át. Az elsődleges végpontot, a kezelés sikertelenségét a következők szerint határozták meg: a plazma HIV-1-RNS-szintjének kisebb, mint 1 log10csökkenéseaz első 12hétben, két egymást követő mérés során több mint 50kópia/ml a 24. hetet követően, vagy a betegség progressziója.

Az átlagéletkor 34év volt, a betegek 64%-a volt férfi, a CD4+-sejtszám medián értéke 170, illetve 3 190sejt/mm volt a napi kétszeri Viramune-, illetve efavirenz-csoportban. A két kezelési csoport között nem volt jelentős különbség a demográfiai és a vizsgálat megkezdésekor mért jellemzők tekintetében.

Az előre meghatározott hatékonysági összehasonlítást a napi kétszeri Viramune és efavirenz kezelési csoport között végezték.

A naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz nem különbözött szignifikánsan a hatékonyság tekintetében (p=0,091), amit a kezelés sikertelenségével vagy a kezelés sikertelenségének bármely összetevőjévelmértek, a virológiai sikertelenséget is beleértve.

Összefüggést találtak a nevirapinnel (400mg) együtt adott efivarenz (800mg) és a legnagyobb gyakoriságot mutató nemkívánatos klinikai események, illetve legnagyobb arányú kezelési

sikertelenség (53,1%) között. Mivel a nevirapinnal együtt adott efivarenz kezelési séma hatásosság szempontjából nem nyújt további előnyöket, és több nemkívánatos eseményt okoz, mint amikor a gyógyszereket önmagukban alkalmazzák, ezért ez a kezelési séma nem ajánlott.

A naponta kétszer nevirapint kapó betegek 20%-a és az efivarenzet kapó betegek 18%-a legalább 3. vagy 4. kategóriájú nemkívánatos klinikai eseményeket észlelt. Nemkívánatos klinikai eseményként hepatitist jelentettek 10beteg (2,6%) esetében a nevirapint naponta kétszer szedő csoportból és 2 beteg (0,5%) esetében az efivarenzet szedő csoportból. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást legalább 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, naponta kétszer nevirapintkapó betegek aránya 8,3%, míg az efivarenz-csoportban 4,5% volt. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, hepatits B vagy hepatitis C vírussal fertőzött betegek aránya 6,7%, illetve 20,0% volt a nevirapint naponta kétszer szedők csoportjában és 5,6%, illetve 11,1% volt az efivarenz-csoportban.

2NN 3-éves utánkövetési vizsgálat

Ez egy retrospektív, multicentrikus vizsgálat, ami a sztavudinnal és lamuvidinnal kombinációban adott Viramune és efavirenz hatékonyságát hasonlítja össze a 2NN betegeknél a 49. és 144. hét közötti időszakban. Azokat a betegeket kérték meg a vizsgálatban való részvételre, akik részt vettek a 2NN-vizsgálatban és még mindig aktív követés alatt voltak a 48. héten, amikor a vizsgálat lezárult, és még kezelés alatt álltak a vizsgálati klinikán. A primer vizsgálati végpontok (a sikertelenül kezelt betegek százalékos aránya) és a szekunder végpontok, valamint a kezelés alapjai az eredeti 2NNvizsgálatéhoz hasonlók voltak. Ebben a vizsgálatban a Viramune-ra adott tartós, legalább 3éves választ dokumentáltakés akezelés sikertelenségének tekintetében 10%-os tartományon belüli ekvivalenciát mutattak ki a naponta kétszer adott Viramune és az efavirenz között. Sem aprimer (p=0,92) sem a szekunder végpontok nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget az efavirenz és a naponta kétszer 200mg Viramune között.

Kezelt betegeken végzett vizsgálatok

NEFA-vizsgálat

A NEFA-vizsgálat egy kontrollos, prospektív, randomizált vizsgálat, amelyben azoknak a nem kimutatható terhelésű betegeknek a kezelési lehetőségeit értékelték, akiket proteáz inhibitor (PI) alapú kezelésről állítottak át Viramune-ra, efavirenzre vagy abakavirra. A vizsgálatba véletlenbesorolással került 460 olyan felnőtt, aki két nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitort és leglább egy PI-t szedett, és akiknek a plazma HIV-1-RNS-szintje 200kópia/ml-nél alacsonyabb volt a PI-ről Viramune-ra (155beteg), efavirenzre (156) vagy abakavirra (149) történő váltás előtt legalább 6hónapon át. A primer végpontok a következők voltak: halál, szerzett immundeficiencia szindróma kialakulása, vagy a HIV-1-RNS-szint 200kópia/ml-re vagy a fölé történő emelkedése. A 12.hónapban a Kaplan-Meier-féle becsléssel a végpont elérésének valószínűsége a Viramune-csoportban 10%, az efavirenz-csoportban 6% és az abakavir-csoportban 13% volt (p=0,10 az intention-to-treat analízis alapján).

A nemkívánatos események általános incidenciája lényegesen alacsonyabb volt az abakavircsoportban (61beteg, illetve 41%), mint a nevirapin-csoportban (83 beteg, illetve 54%) vagy mint az efivarenz-csoportban (89 beteg illetve 57%). Lényegesen kevesebb beteg szakította meg a nemkívánatos események miatt a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelést az abakavir-csoportban (9 beteg, ill. 6%), mint a nevirapin-csoportban (26 beteg, ill. 17%) vagy mint az efivarenz-csoportban (27 beteg, ill. 17%).

A fertőzés perinatális transzmissziója

Számos vizsgálatot végeztek, amelyekben a Viramune alkalmazását a perinatalis transzmisszió, leginkább a HIVNET012 vonatkozásában vizsgálták. Ez a vizsgálat egyetlen dózis nevirapin adását követően a transzmisszió szignifikáns csökkenését mutatta (13,1% (n=310)) a Viramune csoportban,

szemben az ultra-rövid zidovudin csoportban észlelt 25,1%-kal (n=308) (p=0,00063). A Viramunemonoterápia azNNRTI rezisztencia kialakulásával járt. Egyetlen dózis nevirapin az anyában vagy a csecsemőben csökkent hatásossághozvezethet, ha nevirapint tartalmazó HIV kezelési protokollt kezdenek ezeknél a betegeknél 6hónapon vagy rövidebb időn belül. Az egyszeri dózisú nevirapin kombinálása más antiretrovirális szerekkel csökkenti a nevirapin rezisztencia kialakulásának valószínűségét. Ha más antiretrovirális szerek rendelkezésre állnak, az egyszeri dózisú Viramune-t kombinálni kell további, hatékony antiretrovirális szerekkel (a nemzetközi irányelvek javaslata szerint).

Ezeknek az adatoknak a relevanciája az európai populációra nem igazolt. Nem zárható ki továbbá az anyát és gyermeket érintő hepatotoxicitás veszélye, ha a Viramune-t egyszeri dózisban a HIV-1 fertőzés vertikális transzmissziójának megelőzésére alkalmazzák.

Gyermekekés serdülők 2 A 48hétig tartó dél-afrikai BI 1100.1368 vizsgálat eredményei szerint a 4 ill. 7mg/kg és 150mg/m dózisban alkalmazott nevirapin jól tolerálható és hatékony volt antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekekben. Mindkét dóziscsoportban a CD4+ sejtek százalékos aránya jelentősen javult a 48.hétre. Hasonlóképp, mindkét adagolási séma mellett jelentősen csökkent a vírusterhelés. A 48-hetes vizsgálat során semmilyen váratlan gyógyszer-biztonságossági esetet nem tapasztaltak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Viramune tabletta és belsőleges szuszpenzió biohasznosulása hasonló, ezért 200mg-os dózisszintig ezek a készítmények helyettesíthetők egymással.

Felszívódás:Egészséges önkénteseken és HIV-1-fertőzött felnőtt korú betegeken végzett kísérletek tapasztalatai alapján a szájon át adott nevirapin jól (>90%) felszívódik a tápcsatornából. 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálat alapján, egy 50mg-os tabletta egyszeri adagjának abszolút biohasznosíthatósága 93±9%, egy oldaté 91±8% (átlag ± SD). A 2±0,4µg/ml-es (7,5 µM) plazma csúcskoncentráció az egyszeri, 200mg-os dózis bevétele után 4 órával alakul ki. Ismételt adagolás esetén úgy tűnik, hogy a nevirapin plazma csúcskoncentrációja a 200-400mg/nap dózistartományban lineárisan emelkedik. Irodalmi adatok szerint 20 HIV fertőzött 2x200mg nevirapint szedő betegnél az egyensúlyi állapot Cmax5,74µg/ml (5,00-7,44) és Cmin3,73 (3,20-5,08) és az AUC 109,0hµg/ml (96,0-143,5) értékeknél alakul ki. Más publikációk is ezt erősítették meg. A hosszú-távú vizsgálatok azokon a betegeken bizonyultak hatékonynak ahol a nevirapin minimális szintje meghaladta a 3,5 µg/ml-t.

Eloszlás:A nevirapin lipofil természetű molekula, amely fiziológiás pH-n főleg nem-ionizált

térfogata (Vdss) 1,21±0,09l/kg volt –vagyis minden bizonnyal jól eloszlik az emberi szervezetben. A

tartományban a felszívódott nevirapin-mennyiség mintegy 60%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció:In vivohumán vizsgálatok és emberi májból izolált microsomákon

hepatocyták microsomáin elvégzett in vitrokísérletek szerint a nevirapin oxidatív metabolizmusát

vizsgálat során 2×200mg/nap dózisban adagolták a nevirapint a steady-state viszonyok kialakulásáig. 14

adják. Mindezek alapján tehát a nevirapin emberben a citokróm P450 enzimrendszerben

radioaktív izotóppal-jelzett nevirapin csupán csekély hányada (<5%-a –az alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%-a) ürült változatlan formában a vizelettel; ennek megfelelően a renális

autoindukció következtében a nevirapin terminális felezési ideje 45óráról (egyszeri adag) 25-30órára

Károsodott veseműködés: A nevirapin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellemzőit vizsgálták 23 enyhe (50 ≤ CLcr< 80ml/perc), közepesen súlyos(30 ≤ CLcr<50ml/perc), valamint súlyos (CLcr <30ml/perc) veseműködési zavarban, veseelégtelenségben, illetve végstádiumú (dialízisre szoruló) vesebetegségben szenvedő betegen, továbbá 8, ép veseműködésű CLcr>80ml/perc) betegen. A veseelégtelenség súlyossága (enyhe-közepesen súlyos-súlyos) nem befolyásolta számottevően a nevirapin farmakokinetikáját. Végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízisben részesülő betegekben azonban egy hét alatt 43,5%-kal csökkent az AUC-értéke (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület nagysága). Ezen kívül, a plazmában felhalmozódtak a nevirapin hidroxi-metabolitjai. Az adatok alapján tehát ajánlatos a nevirapin-kezelést minden egyes dialysis után egy 200mg-os adaggal kiegészíteni, amivel ellensúlyozható a dialysis nevirapin-clearance-t befolyásoló hatása. 20ml/perc kreatinin clearance felett azonban nem szükséges módosítani a nevirapin adagolását.

Károsodott májműködés: 46 májfibrosisos betegen végeztek összehasonlító vizsgálatot, egyensúlyi állapotban: 17 enyhe fokú (Ishak-féle pontszám: 1-2) 20 közepesen súlyos(Ishak-féle pontszám: 3-4) 9 súlyos májfibrosisban szenvedett (Ishak-féle pontszám 5-6, 8 beteg Child-Pugh A stádiumú volt– azaz enyhe cirrhosisban szenvedett, egy beteg esetében nem volt alkalmazható a Child-Pugh-féle besorolás).

A vizsgált betegek a farmakokinetikai mintavétel időpontja előtt legalább 6 héten keresztül részesültek antiretrovirális kezelésben 2×200mg Viramunnal, a kezelés medián időtartama 3,4 év volt. Ebben a vizsgálatban az ismételt adagolás után nem változtak a nevirapin és az 5 oxidatív metabolit farmakokinetikai jellemzői.

Mindazonáltal a májfibrosisos betegek kb. 15%-ában a nevirapin minimális plazmaszintje 9000ng/ml felett (vagyis a szokásos minimális koncentráció kétszerese) volt. A károsodott májműködésű betegeken gondosan figyelni kell a gyógyszer-toxicitás jeleit.

Egy, a nevirapin 200mg-os egyszeri adagjával HIV-negatív, enyhe-, közepesen súlyos(Child-Pugh A stádium: 6 beteg; Child-Pugh B stádium: 4 beteg) májkárosodásban szenvedő betegeken elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során a nevirapin AUC jelentős mértékű növekedését figyelték meg az egyik, Child-Pugh B stádiumú, ascitessel is járó májkárosodásban szenvedő betegnél. Ez arra utal, hogy a májműködés romlása és az ascites a nevirapin szisztémás keringésben történő felhalmozódásának kockázatával járhat. Tekintve, hogy ismételt adagolás esetén a nevirapin indukálja saját metabolizmusát, ez az egyszeri adaggal végzett vizsgálat nem feltétlenül tükrözi híven a májkárosodásnak a nevirapin farmakokinetikájára ismételt adagok alkalmazásakor gyakorolt hatását (lásd 4.4 pont).

Nem és idősek A nemzetközi 2NN vizsgálat során, 1077 beteggelelvégzett populációs farmakokinetikai részvizsgálat résztvevői között 391 nő volt. A nevirapin clearance-e nőbetegekben 13,8%-kal alacsonyabb volt a férfiakon mértnél. Ez a különbség klinikai szempontból nem jelentős. Tekintve, hogy a nevirapin clearance-ét nem befolyásolta sem a testtömeg, sem a testtömeg index (BMI), a nem hatása aligha magyarázható az eltérő testnagysággal. Úgy tűnik, hogy a nevirapin farmakokinetikai jellemzői nem

függenek a HIV-1-fertőzött betegek életkorától vagy rasszbeli/faji hovatartozásátólsem (a klinikai vizsgálatok során 19-68 éves, afro-amerikai, latin, valamint kaukázusi betegeken tanulmányozták a nevirapin hatásait). A nevirapin 65 évesnél idősebb korcsoportra kifejtett hatásait nem vizsgálták.

Gyermekekés serdülők A nevirapin farmakokinetikájára vonatkozó adatok két fő forrásból származnak. Az egyik, egy 48 hétig tartó dél-afrikai vizsgálat (BI 1100.1368), melyben 123 HIV-1 pozitív, antiretrovirális szerrel sohasem kezelt gyermeket vizsgáltak, koruk 3 hónap és 16 év között volt. A másik pedig öt gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] protokolljai alapján 495, 14 nap és 19 év közötti életkorú beteg adatait elemezte.

Az intenzív mintavételezési csoportban 33 (0,77 –13,7 éves) beteg farmakokinetikai adatainak elemzése azt mutatta, hogy a nevirapin clearance-e az életkor előrehaladtával nő, mely arányos a 2 testfelület növekedésével. A naponta kétszer, 150mg/m dózisban alkalmazott nevirapin-kezelés 2 hatására (melyet megelőzött egy kéthetes, naponta egyszer, 150mg/m dózisban alkalmazott kezelés) a nevirapin koncentrációinak átlaga, illetve geometriai átlaga 4-6µg/ml volt (amint az a felnőtt adatok szerint célul lett kitűzve). Mindezek mellett a minimális nevirapin-koncentrációk összehasonlíthatók voltak a két módszer között.

A gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] 245-ös, 356-os, 366-os, 377-es, illetve 403-as protokolljainak egyesített elemzése szerint a vizsgálatba 17, három hónaposnál fiatalabb korú gyermeket soroltak be. A plazma nevirapin-szintje abban a tartományban volt, mint a felnőttekben, illetve a vizsgálat többi gyermekénél, azonban a betegek közötti variabilitás sokkal kifejezettebb volt, különösen két hónapos korban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitásiésgenotoxicitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban a klinikai vizsgálatban megfigyelteken kívül különleges kockázat nem várható.Karcinogenitási vizsgálatok során a nevirapin egérben éspatkányban májdaganatok kialakulását idézte elő. Ez a hatás minden bizonnyal a nevirapin erőteljes májenziminduktor hatásával függ össze és nem genotoxikus hatásra utal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz laktóz(monohidrátformájában) povidon K/25 karboximetil-keményítő-nátrium kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Bevezető kezelés Polivinil-klorid (PVC)/alumínium, „push-through” buborékcsomagolás (7 db tabletta egy buborékcsomagolásban). Dobozonként 2 darab buborékcsomagolás (14 darab tabletta).

Fenntartó kezelés Polivinil-klorid (PVC)/alumínium, „push-through” buborékcsomagolás (10 db tabletta egy buborékcsomagolásban). Dobozonként 6 vagy 12 darab buborékcsomagolás (60 vagy 120 darab tabletta).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/97/055/001 (60 tabletta) EU/1/97/055/003 (120 tabletta) EU/1/97/055/004 (14 tabletta)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedélyelső kiadásának dátuma: 1998. február 5. A forgalombahozatali engedélylegutóbbi megújításának dátuma: 2012.december 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Viramune 50mg/5 ml belsőleges szuszpenzió

2. MINŐSÉGIÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10mg nevirapint tartalmaz milliliterenként (hemihidrát formájában).

Palackonként 2,4g nevirapin(hemihidrát formájában), 240ml Viramune belsőleges szuszpenzióban.

Ismert hatású segédanyagok 150mg szaccharóz, 162mg szorbitol, 1,8mg metil-parahidroxibenzoát és 0,24mg propilparahidroxibenzoát milliliterenként. A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A segédanyagok teljes listáját lásda 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió

Fehér vagy csaknem fehér színű, homogén szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Viramune más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1-fertőzöttfelnőttek, serdülők és bármilyenéletkorú gyermekek számára javallott(lásd 4.2pont).

A klinikai tapasztalatok többségét nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és Viramune kombinált alkalmazása során szerezték. A Viramune-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálatokra alapozva kell megválasztani (lásd 5.1 pont).

A Viramune-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében jártas, gyakorlott szakember alkalmazhatja.

16 éves és annál idősebb betegek A Viramune javasolt adagja a kezelés első 14 napján 1×20ml (200mg) belsőleges szuszpenzió naponta (ez az ún. bevezető periódus a mellékhatásként jelentkező bőrkiütések gyakoriságának csökkentéséhez szükséges). Ezt követően a belsőleges szuszpenzió napi adagját 2×20ml-re (2×200mg) kell növelni és legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell adni a Viramune-t.

A Viramune 200mg-os tabletta formájában is hozzáférhető, ami 16 évesek vagy idősebbek, illetve nagyobb gyermekek, főleg serdülők kezelésére alkalmazható, ha a beteg testtömege eléri vagy 2 meghaladja az 50kilogrammot ill. ha a BSA (testfelület) 1,25m -nél nagyobb.

Ha a beteg 8órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor be kell vennie a szükséges adagot, amint lehet. Haaz adag kimaradását több mint 8órával később veszi észre, akkor a következő adagot a szokásos időben vegye be.

Az adagolás szempontjai 2 Ha a14napos, 200mg/nap (gyermekeknek 4mg/ttkg/nap vagy 150mg/m/nap) dózissal végzett bevezető kezelés időszakábanbőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad emelni a Viramune adagját. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4pont). A naponta 200mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.

Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2hetes bevezető kezeléssel kezdjék újra.

A toxikus hatások a Viramune-kezelés felfüggesztését indokolják(lásd 4.4pont).

Idősek A nevirapint 65 évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták.

Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló betegeknek ajánlatos további 200mg nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance >20ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Károsodott májműködés A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child-Pugh-féle C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekekés serdülők A készítmény maximális napi dózisa nem haladhatja meg a 400mg-ot. Gyermekek esetében a Viramune testtömeg, illetve testfelület (body surface area -BSA) alapján is dozírozható a következők szerint: A testfelület (BSA) alapján dozírozva, a Mosteller képlet szerint gyermekekben az ajánlott, szájon át 2 alkalmazott gyógyszer adag minden életkorban 150mg/m naponta egyszer adva két hétig, majd ezt 2 követően 150mg/m naponta kétszer. A Viramune® orális szuszpenzió (50mg/5ml) adagolási térfogat számítása gyermekekben testfelület 2 alapján, a 150mg/m , szükséges dózisban:

BSA tartomány (m ) Oldat mennyisége (ml)

0,08–0,25 2,5 0,25–0,42 5

0,42–0,58	7,5
0,58–0,75	10
0,75–0,92	12,5
0,92–1,08	15
1,08–1,25	17,5

1,25+ 20

Testmagasság(cm)×testsúly(kg) � Mosteller képlet: BSA(� ) = � ��

A testtömegalapján történő adagolásánál gyermekek esetében 8 éves korig a naponta egyszer alkalmazott 4mg/kg az ajánlott orális dózis, majd két hét elteltével 7mg/kg naponta kétszer. A 8éves, vagy ennél idősebb gyermekek esetében az ajánlott dózis 4mg/kg napontaegyszer, két hétig, majd 4mg/kg naponta kétszer.

A Viramune belsőleges szuszpenzió (50mg/5ml) szükséges dózisa gyermekekben a testtömeg alapján, a kéthetes bevezető periódust követően:

Testtömeg-tartomány Testtömeg-tartomány Oldat mennyisége (ml) (kg) 8 évesnél fiatalabb (kg) 8 éves, vagy ennél betegekben, a idősebb betegekben, a készítmény 7mg/kg-os, készítmény 4mg/kg-os, testtömegalapján történő testtömegalapján történő adagolásánál. adagolásánál. 1,79–5,36 3,13–9,38 2,5 5,36–8,93 9,38–15,63 5

8,93–12,50	15,63–21,88	7,5
12,50–16,07	21,88–28,12	10
16,07–19,64	28,12–34,37	12,5
19,64–23,21	34,37–40,62	15
23,21–26,79	40,62–46,88	17,5

26,79+ 46,88+ 20

Minden 16évnél fiatalabb, Viramune belsőleges szuszpenziót szedő betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a testtömeget, ill. a testfelületet, hogy felmérjék, szükséges-e a dózismódosítás.

Az alkalmazás módja Fontos, hogy a Viramune belsőleges szuszpenzióból kimért adag teljes mennyiségét beadják a betegnek. Ezt segíti elő azadagolófecskendő. Fontos! Amennyiben egyéb adagolóeszközt, pl. mérőpoharat, vagy teáskanalat használnak nagyobb adagok kiméréséhez, azt vízzel alaposan ki kell öblíteni és az öblítőoldatot is be kell adni a betegnek.A Viramune belsőleges szuszpenzió bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Viramune ismételtadásaazoknála betegeknél, akiknél tartósan meg kellett szakítani a nevirapin-kezelést súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel társuló bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakció, továbbá klinikai tüneteket okozóhepatitisz kialakulása miatt.

A Viramune ismételtadásaazoknála betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT-vagy GPT-értékük volt, és a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Közönséges orbáncfű(Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény-készítményekkel nem adható együtt, mivel ezek csökkenthetika nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazássalkapcsolatos óvintézkedések

A farmakodinamikai adatok alapján a Viramune-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). A Viramune-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretroviális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet.

A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell

kísérni a betegek állapotát azért, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens–Johnson-

szindróma [SJS] és toxikus epidermális necrolysis [TEN]), valamint a súlyos

hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májműködési

rendellenességekés bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb.

A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakori

ellenőrzés. A nevirapin-kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nőknél 250/mm -nél

és felnőtt férfiaknál 400/mm -nél nagyobb) CD4+-sejtszám nagyobb kockázatot jelent a

hepaticus mellékhatásoktekintetében, ha a betegek kimutatható –legalább 50kópia/ml

koncentrációjú –plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor. Mivel

kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50kópia/ml vagy a magasabb

plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kialakulását

figyelték meg, a nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4+-

sejtszáma 250sejt/mm -nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknek a CD4+-sejtszáma

400sejt/mm -nél nagyobb és kimutaható plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek, hacsak a kezelés

várható előnyei felül nem múlják a kockázatokat. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása

ellenére progrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta panaszok és tünetek, súlyos bőr-, ill.

túlérzékenységi reakció jelentkezésekor abba kell hagyni a nevirapin szedését és haladéktalanul

orvoshoz kell fordulni. Súlyos máj, bőr vagy túlérzékenységi reakciók lezajlása után nem szabad

újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd 4.3 pont).

Ezen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat –ez

különösen a 14naposbevezető kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók

Nevirapinnal kezelt betegek esetében –rendszerint a kezelés első 6 hetében –súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimenetelű bőrreakciókat észleltek. Többek között Stevens–Johnson-szindrómáról és toxikus epidermális nekrolízisről,továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és viscerális tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kell figyelemmel kísérni a betegek állapotát. Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen szoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom-és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolízis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont).

A nevirapin ajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens– Johnson-szindróma és toxikcus epidermális nekrolízis) gyakorisága és súlyossága.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/ vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető kezelés ideje alatt nem a 2 javasolt napi 200mg-os kezdő dózisban (gyermekeknek 4mg/ttkg/nap vagy 150mg/m) adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb, mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz vagy nem tartalmaz nevirapin-terápiát.

ellenőrizni a betegenél a bőrkiütések megjelenését. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy a kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés esetén nem szabad növelni a gyógyszeradagot, erre csak a bőrelváltozások teljes megszűnése után kerülhet sor. A naponta 200mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni. A gyermekgyógyászati betegekgondos ellenőrzése különösen fontos, főként a kezelés első 18 hetében, mivel a gyermekek a felnőtteknél kisebb valószínűséggel veszik észre a bőrreakciókat vagy jelzik azokat.

Májműködést befolyásoló hatások

A nevirapin-nal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns hepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18 hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel. Májműködési zavarokkialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a veszély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretroviális kezelés során a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT-vagy GPT-értékek elérik vagy meghaladják a normálérték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg kórelőzményében korábban kialakult, krónikus hepatitis B és/vagy C fertőzés is szerepel.

A nőket és a korábban nem kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magasabb CD4+-sejtszámú betegeket fokozottan fenyegeti a hepaticus mellékhatásokkockázata. A tünetekkel járó, gyakran bőrkiütéshez társuló hepaticus hatások kockázata nők esetében háromszor nagyobb, mint férfiak esetében (5,8% vs. 2,2%). Ezen kívül, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magas CD4+-sejtszámú, korábban nem kezelt, mindkét nemű, a plazmában kimutatható HIV-1-RNS-sel rendelkező betegeket is fokozottan fenyegeti a klinikai (panaszokat és tüneteket okozó) hepaticus mellékhatások kockázata. Egy retrospektív szemletanulmány megállapítása szerint, amelyet főként az 50kópia/ml vagy magasabb plazmaHIV-1-vírusterhelésű betegeken végeztek, a 250 sejt/mm³-t meghaladó CD4+sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb a szimptómás hepaticus nemkívánatos események kockázata, mint a 250 sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1-RNSés 400 sejt/mm³ CD4+-sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400 sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámú férfibetegekhez képest (6,3% vs. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4+számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (i.e. < 50kópia/ml).

Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ezért a kezelés első 18 hetében szoros ellenőrzés szükséges. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepatitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését és haladéktalanul forduljanak orvoshoz –az ekkor szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzését is tartalmaznia kell.

A májműködés monitorozása

A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt –megfelelő időközönként –klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni.

Olykor már a nevirapin-kezelés első heteiben észlelték a májfunkciós értékek kórossá válását.

A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT-vagy GPT-értékek

észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek

értéke normalizálódik, és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás

tünetei vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete –egyedi mérlegelés alapján –

lehetséges a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben 14 napon keresztül napi 200mg-os

kezdő adagot, illetve ezt követően 400mg/nap dózist kell adni. A májműködést ezekben az

esetekben még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra

visszatérnek, a nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni.

Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis,

VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például közepesen súlyos, vagy súlyos

májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével)) észlelése esetén abba kell

hagyni a nevirapin-terápiát. A Viramune adását nem szabad újból megkísérelni azoknál a

betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis kialakulása

miatt kellett félbeszakítani.

Májbetegségek A Viramune biztonságosságát és hatásosságát jelentősmájbetegségbenszenvedő betegek esetében nem igazolták. Súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C) ellenjavallt a Viramune alkamazása (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy közepesensúlyos(Child-Pugh B stádiumú) májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, krónikus B-vagy C-hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést károsító súlyos, illetve potenciálisan fatális mellékhatásokkockázata. A hepatitis B-vagy C-vírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni.

Májbetegségben − beleértve az idült aktív hepatitist −szenvedő betegekben a szokványosnál gyakrabban lépnek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért májműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése, vagy abbahagyása.

Egyéb figyelmeztetések

Más hormonális fogamzásgátló,mint a depo-medroxiprogeszteron-acetát (DMPA),nem alkalmazható a Viramune-t szedő nőknél, mivel a nevirapin csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmaszintjét. Célszerű a barrier-elvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) –ily módon a HIV fertőzés átvitelének kockázata is csökkenthető. Ezen kívül, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnak egyidejűleg a nevirapin-kezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretroviális kezelés során testtömeg-növekedés,valamint vérlipid-és glükózszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs kellő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Klinikai vizsgálatok során a Viramune a HDL-koleszterin-szint növekedésével,valamint összességében az összkoleszterin/HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal célzott vizsgálatokhiányábanezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert.Mindemellett a Viramunról nem mutatták ki, hogy a glükózanyagcsere-zavar okozója lenne.

Immunreaktivációs szindróma:Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveciiokozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.Autoimmun betegségek (mint pl. a Basedow-Graves-kórés autoimmun hepatitis) előfordulásáról is beszámoltak az immunreaktiváció kialakulásakor; bár a rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különböző és ezek az események több hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek.

A rendelkezésre álló pharmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a rifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása.Nem javasolt továbbá a Viramune kombinációban történő alkalmazása a következő szerekkel: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (kobicisztáttal kombinálva), atazanavir (ritonavirrel kombinálva), fozamprenavir (amennyiben nem alacsony dózisú ritonavirrel egyidejűleg alkalmazzák) (lásd 4.5 pont).

Túlérzékenység Szaccharóz: A Viramune belsőleges szuszpenzió 150mg szaccharózt tartalmaz milliliterenként. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glukóz-galaktóz malabszorpcióban, vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Szorbitol: A Viramune belsőleges szuszpenzió 162mg szorbitolt tartalmaz milliliterenként. Örökletes fruktóz-intoleranciábanszenvedő betegeknél eza gyógyszernem szedhető/nem alkalmazható.

Metil-és propil-parahidroxi-benzoát: A Viramune belsőleges szuszpenzió metil-parahidroxi-benzoátot és propil-parahidroxi-benzoátot tartalmaz; ezek esetleg későbbiekben jelentkező allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4héttel jelentkezik.

A nevirapin együttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák.

A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják.

Az interakciós adatok –ahol elérhetők –geometriai átlagként 90%-os confidencia intervallummal (90% CI)) együtt vannak feltüntetve.

ND = nincs meghatározva ↑ = nő, ↓ = csökken, = nincs hatás

Gyógyszerek terápiás Kölcsönhatás Javaslatok egyidejű alkalmazás

terület szerint esetére

FERTŐZÉSELLENES SZEREK

Antiretrovirális szerek

NRTI-k

Didanozin 100-150mg Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27) A didanozin és Viramune naponta kétszer Didanozin Cm ND dózismódosítás nélkül adható in Didanozin Cm 0,98 (0,79-1.21) együtt. ax

Emtricitabin Az emtricitabin nem gátolja a human A Viramune és az emtricitabin CYP450 enzimeket. dózismódosítás nélkül adható együtt. Abakavir A humán májmikroszómákban az A Viramuneés az abakavir abakavir nem gátolja citokróm dózismódosítás nélkül adható P450izoenzimeket. együtt. Lamivudin 150mg naponta A lamivudin clearance-e és megoszlási A lamivudin és a Viramune kétszer térfogata nem változik, ami arra utal, dózismódosítás nélkül adható hogy a nevirapinnak nincs induktor együtt. hatása a lamivudin clearance-re.

Sztavudin: Sztavudin AUC 0,96 (0,89-1,03) A sztavudin és a Viramune 30/40mg naponta kétszer Sztavudin Cm ND dózismódosítás nélkül adható in Sztavudin Cm 0,94 (0,86-1,03) együtt. ax

Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek.

Tenofovir A tenofovir nem hat a nevirapin A tenofovir és a Viramune 300mg naponta plazmaszintjeire. dózismódosítás nélkül adható A nevirapin plazmaszintjei nem együtt. változtak meg a tenofovir egyidejű adása esetén.

Zidovudin 100-200mg Zidovudin AUC 0,72 (0,60-0,96) A zidovudin és a Viramune naponta háromszor Zidovudin Cm ND dózismódosítás nélkül adható in Zidovudin Cm 0,70 (0,49-1,04) együtt. ax A zidovudin nem hat a nevirapin farmakokinetikájára. A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelőállománya, különösen, ha a HIVbetegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.

NNRTI-k

Efavirenz 600mg naponta Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86) Az efivarenz és a Viramune Efavirenz Cm 0,68 (0,65-0,81) együttadása nem javasolt (lásd in Efavirenz C 0,88 (0,77-1,01) 4.4pont)az összeadódó toxicitás max miatt, és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NRTI-hez képest sem(a 2NN vizsgálat eredményeivel kapcsolatosan lásd az 5.1pontot). Etravirin Az etravirin és nevirapin együttadása A Viramune és NNRTI esetén jelentősen csökkenhet az együttadása nem javasolt(lásd etravirin plazmakoncentrációja és az 4.4pont). etravirin terápiás hatása elveszhet. Rilpivirin A kölcsönhatásokat nem vizsgálták A Viramune és NNRTI együttadása nem javasolt(lásd 4.4pont).

Proteázgátlók

Atazanavir/ritonavir	Atazanavir/r 300/100mg:	Az atazanavir/ritonavir és a
300/100mg naponta	Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)	Viramune együttadása nem
400/100mg naponta	Atazanavir/rCm 0,28 (0,20-0,40)	javasolt(lásd 4.4pont).

in Atazanavir/rCmax0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100mg Atazanavir/rAUC 0,81 (0,65 -1,02) Atazanavir/rCmin0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/rCmax 1,02 (0,85-1,24) (a 300/100mgnevirapin nélküli adással összehasonlítva)

Nevirapin AUC 1,25 (1,17–1,34) Nevirapin Cmin1,17 (1,09-1,25) Nevirapin Cmax1,32 (1,22-1,43)

Darunavir/ritonavir Darunavir AUC1,24 (0,97-1,57) A darunavir és a Viramune 400/100mg naponta Darunavir Cm 1,02 (0,79-1,32) dózismódosítás nélkül adható in kétszer Darunavir C 1,40 (1,14-1,73) együtt. max

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

Fozamprenavir 1400mg Amprenavir AUC 0,67 (0,55-0,80) A Viramune nem adható együtt naponta kétszer Amprenavir Cm 0,65 (0,49 -0,85) fozamprenavirral, csak ritonavir in Amprenavir C 0,75 (0,63-0,89) együttadása esetén(lásd 4.4pont). max

Nevirapin AUC1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin1,34 (1,21-1,49) Nevirapin Cmax1,25 (1,14-1,37)

Fozamprenavir/ritonavir Amprenavir AUC0,89 (0,77-1,03) A fozanprenavir/ritanovir és a 700/100mg naponta Amprenavir Cm 0,81 (0,69-0,96) Viramune dózismódosítás nélkül in kétszer Amprenavir C 0,97 (0,85-1,10) adható együtt. max

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir	Felnőtt betegek:	Javasolt a lopinavir/ritonavir
(kapszula) 400/100mg	Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)	dózisának naponta kétszer
naponta kétszer	Lopinavir Cm 0,54 (0,28-0,74)	533/133mg-ra (4 kapszulára)

Lopinavir/ritonavir Gyermekgyógyászati betegek: Gyermekeknél mérlegelni kell a (orális oldat) Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09) lopinavir/ritonavir dózisának 2 2 300/75mg/m naponta Lopinavir Cm 0,45 (0,25-0,82) naponta kétszer 300/75mg/m -re in kétszer Lopinavir C 0,86 (0,64-1,16) történő emelését, étkezés közben max bevéve, ha Viramune-nal kombinálják, különönsen azoknál a betegeknél, akiknél csökkent lopinavir/ritonavir érzékenységre lehet számítani.

Ritonavir 600mg naponta Ritonavir AUC0,92 (0,79-1,07) A ritanovir és a Viramune kétszer Ritonavir Cm 0,93 (0,76-1,14) dózismódosítás nélkül adható in Ritonavir C 0,93 (0,78-1,07) együtt. max

Nevirapin: A ritonavirrel történő együttadás nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a nevirapin plazmaszintjeiben.

Szakvinavir/ritonavir A ritonavirrel megerősített szakvinavir A szakvinavir/ritonavir és a lágyzselatin kapszuláról rendelkezésre Viramune dózismódosítás nélkül álló korlátozott adatok nem utalnak adható együtt. klinikailag jelentős kölcsönhatásra a ritonavirrel megerősített szakvinavir és a nevirapin között.

Tipranavir/ritonavir Specifikus gyógyszer-gyógyszer A tipranavir és a Viramune 500/200mg naponta interakciós vizsgálatot nem végeztek. dózismódosítás nélkül adható kétszer Egy HIV fertőzötteken folyó vizsgálat együtt. IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmincsökkenést mutatnak.

Bejutásgátlók

A nevirapin koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.

Integráz inhibitorok

Elvitegravir/ kobicisztát A kölcsönhatást nem vizsgálták. A A Viramune és a kobicisztáttal

kobicisztát egy citokróm P4503A	kombinált elvitegravir együttes
gátló, ami jelentős mértkébengátolja a	alkalmazása nem javasolt (lásd
májenzimeket és egyéb metabolikus	4.4pont).

Antibiotikumok

Klaritromicin 500mg Klaritromicin AUC 0,69 (0,62-0,76) A klaritromicin expozíció naponta kétszer Klaritromicin Cm 0,44 (0,30-0,64) jelentősen csökkent, a 14-OH in Klaritromicin C 0,77 (0,69-0,86) metabolit expozíció nőtt. Mivel a max klaritromicin aktív metabolitjának 14-OH klaritromicin metabolit csökkent a Mycobacterium aviumintracellularis komplex elleni AUC 1,42 (1,16 –1,73) aktivitása, várható a patogének 14-OH klaritromicin metabolit elleni általános aktivitás Cmin0 (0,68-1,49) megváltozása. Így mérlegelni kell 14-OH klaritromicin metabolit a klaritromicin kezelés Cmax1,47 (1,21-1,80) alternatíváját, pl. azitromicin adását. A májműködés szoros Nevirapin AUC 1,26 monitorozása javasolt. Nevirapin Cmin1,28 Nevirapin Cmax1,24 a történeti kontrollokkal összehasonlítva

Rifabutin 150vagy Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40) Nem észleltek jelentős változás a 300mg naponta Rifabutin Cm 1,07 (0,84-1,37) rifabutin és a Viramune fő in Rifabutin C 1,28 (1,09-1,51) farmakokinetikai paramétereiben. max A rifabutin és a Viramune a dózis 25-O-dezacetilrifabutin metabolit módosítása nélkül adható együtt. A betegek közötti nagy AUC 1,24 (0,84-1,84) variabilitás miatt egyes 25-O-dezacetilrifabutinmetabolit betegeknél a rifabutin expozíció Cmin1,22 (0,86-1,74) nagy mértékben nőhet, és 25-O-dezacetilrifabutinmetabolit nagyobb lehet a rifabutin toxicitás Cmax1,29 (0,98-1,68). veszélye. Ezért egyidejű adás esetén óvatosság szükséges. A nevirapin látszólagos clearance-nek klinikailag nem jelentős (9%-os) emelkedését jelentették történeti farmakokinetikai adatokkal összehasonlítva.

Rifampicin 600mg Rifampicin AUC 1,11 (0,96-1,28) A Viramune és a rifampicin naponta Rifampicin Cm ND eyüttadása nem javasolt (lásd 4.4 in Rifampicin Cm 1,06 (0,91-1,22). pont) Korlátozottan állnak ax rendelkezésre a Viramune Nevirapin AUC 0,42 dózismódosítására vonatkozó klinikai adatok rifampicinnel Nevirapin Cmin0,32 történő együtt adás esetén. Nevirapin Cmax0,50 Az egyidejűleg tuberculosissal is a történeti kontrollokkal fertőzött betegek kezelésénél a összehasonlítva. kezelőorvos a Viramune tartalmú kezelés részeként mérlegelheti rifabutinalkalmazását.

Gombaellenes szerek

Flukonazol 200mg Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01) A fokozott Viramune expozíció naponta Flukonazol Cm 0,93 (0,86-1,01) veszélye miatt óvatosság in Flukonazol C 0,92 (0,85-0,99) szükséges, ha ezeket a max gyógyszereket együtt adják, és a betegeket szorosan kell Nevirapin expozíció: 100% azokkal a monitorozni. történeti kontrollokkal összehasonlítva, ahol a nevirapin önmagában adták.

Itrakonazol 200mg Itrakonazol AUC 0,39 Mérlegelni kell az itrakonazol naponta Itrakonazol Cm 0,13 dózisának emelését, ha ezt a két in Itrakonazol C 0,62 szert egyidejűleg alkalmazzák. max

Nevirapin: Nem volt szignifikáns eltérés a nevirapin farmakokinetikai paramétereiben.

Ketokonazol 400mg Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40) A ketokonazol és a Viramune naponta Ketokonazol Cm § nem adható egyidejűleg(lásd in Ketokonazol Cm 0,56 (0,42-0,73) 4.4pont). ax

Nevirapin plazmaszintek: 1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.

A KRÓNIKUS HEPATITIS BÉS C KEZELÉSÉREADOTT ANTIVIRÁLIS SZEREK

Entekavir Az entekavir nem szubsztrátja a Az entekavir és a Viramune a citokróm P450 (CYP450) enzimeknek, dózis módosítása nélkül adható illetve azokat nem indukálja vagy együtt gátolja. Az entekavir metabolikus útja miatt klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani.

Interferonok (pegilált	Az interferonok nem hatnak a	Az interferonok és a Viramune a
interferon alfa 2a és alfa	CYP3A4 vagy 2B6 enzimekre.	dózis módosítása nélkül adható
2b)	Klinikai szempontból jelentős	együtt.

gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani Ribavirin Az in vitrovizsgálatok eredményei azt A ribavirin és a Viramune a dózis mutatják, hogy gyenge antagonizmus módosítása nélkül adható együtt. áll fenn a nevirapin és a ribavirin között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg és csökkent hatásosság nem várható. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket, és a toxicitási vizsgálatok alapján a ribavirin nem indukálja a májenzimeket. Klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani Telbivudin A telbivudin nem szubsztrátja a A telbivudin és a Viramune a citokróm P450 (CYP450) dózis módosítása nélkül adható enzimrendszernek, és azt nem együtt. indukálja vagy gátolja. A telbivudin metabolikus útja alapján klinikai jelentőséggel bíró gyógyszergyógyszer-kölcsönhatás nem várható.

ANTACIDUMOK

Cimetidin Cimetidin: a cimetidin A cimetidin és a Viramune a dózis farmakokinetikai paramétereire módosítása nélkül adható együtt. kifejtett jeentős hatást nem észleltek.

Nevirapin Cmin1,07

ANTITROMBOTIKUMOK

FOGAMZÁSGÁTLÓK

Depo-medroxiprogeszteron DMPA AUC  A Viramune-nal történő acetát (DMPA) 150mg DMPA Cm  együttadás nem változtatja meg a ax 3havonta DMPA C  DMPA ovulációgátló hatását. A min DMPA és a Viramunea dózis módosítása nélkül adható együtt. Nevirapin AUC 1,20 Nevirapin Cmax1,20

Etinilösztradiol (EE) EE AUC 0,80 (0,67-0,97) Az orális hormonális 0,035mg EE Cm ND fogamzásgátló módszerek in EE Cm 0,94 (0,79-1,12) önmagukban nem alkalmazhatók ax születésszabályozásra a Viramune-t szedőnőknél (lásd 4.4 Noretindron (NET) 1,0mg NET AUC 0,81 (0,70-0,93) pont). A DMPA-n kívül az (orális (egy dózisban) NET Cm ND in vagy egyéb alkalmazású) NET Cmax0,84 (0,73-0,97) hormonális fogamzásgátlók megfelelő adagját Viramune-nal kombinációban a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában nem állapították meg.

ANALGETIKUMOK/OPIÁTOK

Metadon egyéni beteg Metadon AUC 0,40 (0,31-0,51) A fenntartó metadon kezelésben adagolás Metadon Cm ND részesülő betegeknél a Viramunein Metadon Cm 0,58 (0,50-0,67) kezelés kezdetét követően figyelni ax kell a megvonási tüneteket, és a metadon dózisát ez alapján kell beállítani.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű A nevirapin szérumszintje csökkenhet A közönségesorbáncfüvet

közönséges orbáncfüvet (Hypericum	tartalmazó készítmények nem
perforatum) tartalmazó gyógynövény	adhatók együtt a Viramune-nal
készítmények egyidejű hazsnálata	(lásd4.3pont). Ha a beteg már
esetén. Ez a gyógyszermetabolizáló	szed orbáncfüvet, ellenőrizni kell
enzimek indukciója és/vagy az	a nevirapin és lehetőleg a vírus
orbáncfűre kialakuló transzport	szinteket is, és le kell állítani az
fehérjék miatt alakul ki.	orbáncfű szedését. A nevirapin

szintek az orbáncfű leállításakor emelkedhetnek. A Viramune dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még 2hétig fennállhat.

Egyéb információk:

Nevirapin metabolitok: Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin,a rifampin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak malformációt okozó vagy a magzatra/ újszülöttre nézve toxikus hatásra. Ez idáig egyéb más releváns epidemiológiai adatról sem készült jelentés. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3 pont). Terhes nőkön nem végeztek elegendő, illetve megfelelően ellenőrzött vizsgálatot. A nevirapin terhes nőknek csak gondos mérlegeléssel adható (lásd 4.4 pont). Mivel a hepatotoxicitás azon nők esetén gyakoribb, akiknél a CD4+-sejtek száma meghaladja a 3 250sejt/mm -t és kimutatható a HIV-1-RNSa plazmájukban (50 vagy több kópia/ml), ezért ezeket a tényezőket a terápiás döntések meghozatalakor figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a korábban kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor kimutatható 3 vírusterheléssel nem bíró (kevesebb, mint 50kópia/ml HIV-1 a plazmában) és 250sejt/mm alatti CD4+-sejtszámú nőknél észlelt toxicitási kockázat hiánya a terhes nőkre és érvényes-e. Minden, ezt a témát vizsgáló randomizált vizsgálatból kizárták a terhes nőket, és a terhes nők alulreprezentáltak voltak a kohorsz vizsgálatokban és a metaanalízisekben is.

Szoptatás A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során patkányokon a fertilitás károsodását tapasztalták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a Viramune alkalmazásának ideje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha kimerültséget észlel a beteg, tartózkodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A Viramune-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a következők voltak a klinikai vizsgálatokban: bőrkiütés, allergiás reakciók, hepatitis, májfunkciós próbák kórossá válása, émelygés, hányás, hasmenés hasi fájdalom, kimerültség-érzés, láz, fejfájás, valamint myalgia.

Postmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a készítmény legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens– Johnson-szindróma, a toxikusepidermális necrolysis, a súlyos hepatitis, illetve májelégtelenség, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, amelyekre a bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodás (pl.hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, és veseműködési zavar) jellemző. A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –< 1/100), ritka (≥1/10000 –< 1/1000), nagyon ritka (<1/10000).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori granulocytopenia Nem gyakori anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori	túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát)
Nem gyakori	anafilaxiás reakció
Ritka	eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori	hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve (1,9%)
Nem gyakori	sárgaság
Ritka	fulmináns hepatitis (ami fatális is lehet)

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori láz, kimerültség

A kiválasztott mellékhatások leírása A 1100.1090számúvizsgálat során, ahonnana kezeléssel összefüggő nemkívánatos események zömét (n = 28) jelentették, a placebóval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő granulocytopenia, mint a nevirapinnal kezelteknél (3,3% vs.2,5%).

Az anafilaxiás reakcióta forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították, de nem tapasztalták a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő betegek száma alapján (n = 2718)statisztikai számítással becsülték meg.

A vér csökkent foszforszintjét, illetvea vérnyomásemelkedést a tenofovir/emtricitabin együttes alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok során figyeltékmeg.

Metabolikus paraméterek A testtömeg,valamint a vér lipid-és glükózszint megnövekedhet az antiretroviális kezelés során (lásd 4.4pont).

A nevirapin és más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés során a következő mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezek a mellékhatások általában egyéb antiretroviális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhatóak, ha a nevirapint más szerekkel kombinációban alkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy ezek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj-és veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenális szindróma) kialakulásáról kombinált kezelés során.

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorúbetegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Általában enyhe-közepes súlyosságú, maculopapuláserythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketéssel vagy anélkül. Túlérzékenységet (anafilaxiás reakció, angioödéma és urticaria) jelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciórészjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki.

Nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciók (többek között Stevens–Johnsonszindróma [SJS], illetve toxikus epidermális necrolysis [TEN]) kialakulását észlelték. Jelentettek fatális SJS-t, TENszindrómát és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót is. A bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6-hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont).

Máj-és epebetegségek,illetve tünetek

A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabban tünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).

Gyermekekés serdülők Többségében ZDV-vel (zidovudinnal) és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb nemkívánatos események megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban, gyermekeknél sokkal gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-ánál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 dupla vak, placebokontrollos vizsgálatban a súlyos,

gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens–Johnson-szindrómát illetve e kórkép és a toxikus epidermális necrolysis közötti átmenetnek megfelelő állapotot.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nevirapin-túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig 800-6000mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15napig tartó túladagolásról számoltak be. A betegeknél ödéma, erythema nodosum, fáradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdő-beszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése valamint testtömeg csökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontán megszűnt a nevirapin adásának abbahagyása után.

Gyermekekés serdülők

Egy esetben jelentettek masszív túladagolást egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szerese volt a javasolt 2mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izolált neutropéniátés hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten belül, klinikai következmények nélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; ATC kód: J05AG01.

Hatásmechanizmus A nevirapin a HIV-1 vírus nem nukleozid reverz transzkripció gátlója (NNRTI). A nevirapin a HIV-1 reverz-transzkriptáz nem kompetitív gátlója, azonban nem rendelkezik biológiailag jelentős gátló hatással a HIV-2 reverz-transzkriptázra vagy az eukaryota DNS-polimerázok , , vagy  változataira.

In vitro antivirális aktivitás

A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63nM voltA, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1-izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében. Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt B-altípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott,az átlagos EC50-érték 90nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleárissejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben.

A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro(lásd 4.5 pont) és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abacavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral

és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitroantagonizálta az anti-HBV adefovir és az anti-HCV ribavirin antagonizálta.

Rezisztencia

Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-1izolátumok sejtkultúráiban. A géntípus elemzés a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy V106Arészeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkultúrában a nevirapin-rezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos más NNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták.

A korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt, 48héten át naponta egyszer (n=25) vagy kétszer (n=46), lamuvidinnal és sztavudinnal kombinált nevirapint kapó, virológiailag sikertelenül kezelt (n=71) betegből származó izolátumok genotípus elemzése azt mutatta, hogy 8/25, illetve 23/46 betegnél találtak a következő, NNRTI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióból egyet vagy többet: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L és M230L.

Kereszt-rezisztencia

In vitrokörülmények között rövid idő alatt más NNRTI-okkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelentek meg. A nevirapin-rezisztens HIV-1 klinikai izolátumok kereszterzisztenciát mutattak a szintén NNRTI efavirenzzel. A rezisztencia-vizsgálatok eredményeitől függően a továbbiakban egy etravirint tartalmazó kezelési séma alkalmazható. A nevirapin és a HIV PI-k, HIV integráz inhibtorok vagy HIV entry inhibitorok közötti keresztrezisztencia nem valószínű, mivel ezek enzimek célpontjai különbözőek. Hasonlóképpen a nevirapin és az NRTI-k közötti kereszt-rezisztencia is kevéssé valószínű, mivel a reverz transzkriptázon a molekulák kötőhelye különböző.

Klinikai eredmények

A Viramune hatékonyságát kezeletlen, illetve korábban már kezelt HIV-fertőzötteken egyaránt értékelték.

Korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálatok 2NN vizsgálat

Ezerkétszáztizenhat, a klinikai vizsgálat megkezdésekor HIV-1-RNS> 5000kópia/ml-rel rendelkező, korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt beteg kapott 400mg Viramune-t naponta egyszer, 200mg Viramune-t naponta kétszer, 600mg efavirenzet naponta egyszer, vagy Viramune-t (400mg) és efavirenzet (800mg) naponta egyszer, plusz sztavudint és lamivudint 48héten át. Az elsődleges végpontot, a kezelés sikertelenségét a következők szerint határozták meg: a plazma HIV-1-RNS-szintjének kisebb, mint 1 log10csökkenése az első 12hétben, két egymást követő mérés során több mint 50kópia/ml a 24. hetet követően, vagy a betegség progressziója.

Az átlagéletkor 34év volt, a betegek 64%-a volt férfi, a CD4+-sejtszám medián értéke 170 illetve 190 3 sejt/mm volt a napi kétszeri Viramune, illetve efavirenz csoportban. A két kezelési csoport között nem volt jelentős különbség a demográfiai és a vizsgálat megkezdésekor mért jellemzők tekintetében.

Az előre meghatározott hatékonysági összehasonlítást a napi kétszeri Viramune és efavirenz kezelési csoport között végezték. A naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz nem különbözött szignifikánsan a hatékonyság tekintetében (p=0.091), amit a kezelés sikertelenségével, vagya kezelés sikertelenségénekbármely összetevőjével mértek, a virológiai sikertelenséget is beleértve.

Összefüggést találtak a nevirapinnel (400mg) együtt adott efivarenz (800mg) és a legnagyobb gyakoriságot mutató nemkívánatos klinikai események, illetve legnagyobb arányú kezelési

skertelenség (53,1%) között. Mivel a nevirapinnal együtt adott efivarenz kezelési séma hatásosság szempontjából nem nyújt további előnyöket, és több nemkívánatos eseményt okoz, mint amikor a gyógyszereket önmagukban alkalmazzák tapasztaltakhoz képest, ezért ez a kezelési séma nem ajánlott.

A naponta kétszer nevirapint kapó betegek 20%-a és az efivarenzet kapó betegek 18%-a legalább 3. vagy 4. kategóriájú nemkívánatos klinikai eseményeket észlelt. Nemkívánatos klinikai eseményként hepatitist jelentettek 10 beteg (2,6%) esetében a nevirapint naponta kétszer szedő csoportból és 2 beteg (0,5%) esetében az efivarenzet szedő csoportból. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást legalább 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, naponta kétszer nevirapint kapó betegek aránya 8,3%, míg az efivarenz-csoportban 4,5% volt. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, hepatits B vagy hepatitis C vírussal fertőzött betegek aránya 6,7% illetve 20,0% volt a nevirapint naponta kétszer szedők csoportjában és 5,6% illetve 11,1% volt az efivarenz-csoportban.

2NN 3-éves utánkövetési vizsgálat

Ebben a vizsgálatban a Viramune-ra adott tartós, legalább 3éves választ dokumentáltak, és akezelés sikertelenségének tekintetében 10%-os tartományon belüli ekvivalenciát mutattak ki a naponta kétszer adott Viramune és az efavirenz között. Sem a primer (p=0,92) sem a szekunder végpontok nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget az efavirenz és a naponta kétszer 200mg Viramune között.

Kezelt betegeken végzett vizsgálatok

NEFA-vizsgálat

A NEFA-vizsgálat egykontrollos, prospektív, randomizált vizsgálat, amelyben azoknak a nem kimutatható terhelésű betegeknek a kezelési lehetőségeit értékelték, akiket proteáz inhibitor (PI) alapú kezelésről állítottak át Viramune-ra, efavirenzre vagy abakavirra. A vizsgálatbavéletlenbesorolással került 460 olyan felnőtt, aki két nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitort és leglább egy PI-t szedett, és akiknek a plazma HIV-1-RNS-szintje 200kópia/ml-nél alacsonyabb volt a PI-ről Viramune-ra (155 beteg), efavirenzre (156) vagy abakavirra (149) történő váltás előtt legalább 6hónapon át. A primer végpontok a következők voltak: halál, szerzett immundeficiencia szindróma kialakulása,vagy a HIV- 1-RNS-szint 200kópia/ml-re vagy a fölé történő emelkedése. A 12.hónapban a Kaplan-Meier-féle becsléssel a végpont elérésének valószínűsége a Viramune csoportban 10%, az efavirenz csoportban 6%, és az abakavir csoportban 13% volt (p=0,10 az intention-to-treat analízis alapján).

A nemkívánatos események általános incidenciája lényegesen alacsonyabb volt az abakavircsoportban (61beteg, illetve 41%), mint a nevirapin-csoportban (83 beteg, illetve 54%), vagy mint az efivarenz-csoportban (89 beteg illetve 57%). Lényegesen kevesebb beteg szakította meg a nemkívánatos események miatt a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelést az abakavir-csoportban (9 beteg ill. 6%), mint a nevirapin-csoportban (26 beteg ill. 17%), vagy mint az efivarenz-csoportban (27 beteg ill. 17%).

A fertőzés perinatális transzmissziója

követően a transzmisszió szignifikáns csökkenését mutatta (13,1% (n=310)) a Viramune csoportban, szemben az ultra-rövid zidovudin csoportban észlelt 25,1%-kal (n=308) (p=0,00063). A Viramune monoterápia azNNRTI rezisztencia kialakulásával járt. Egyetlen dózis nevirapin az anyában vagy a csecsemőben csökkent hatásossághozvezethet, ha nevirapint tartalmazó HIV kezelési protokollt kezdenek ezeknél a betegeknél 6hónapon vagy rövidebb időn belül. Az egyszeri dózisú nevirapin kombinálása más antiretrovirális szerekkel csökkenti a nevirapin rezisztencia kialakulásának valószínűségét. Ha más antiretrovirális szerek rendelkezésre állnak, az egyszeri dózisú Viramune-t kombinálni kell további, hatékony antiretrovirális szerekkel (a nemzetközi irányelvek javaslata szerint).

Gyermekekés serdülők 2 A 48hétig tartó dél-afrikai BI 1100. 1368 vizsgálat eredményei szerint a 4 ill. 7mg/kg és 150mg/m dózisban alkalmazott nevirapin jól tolerálható és hatékony antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekekben. Mindkét dóziscsoportban a CD4+ sejtek százalékos aránya jelentősen javult a 48. hétre. Hasonlóképp, mindkét adagolási séma mellett jelentősen csökkent a vírusterhelés. A 48-hetes vizsgálat során semmilyen váratlan gyógyszer-biztonságossági esetet nem tapasztaltak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Viramune tabletta és belsőleges szuszpenzió biohasznosulása hasonló, ezért 200mg-os dózisszintig ezek a készítmények helyettesíthetők egymással.

Felszívódás:Egészséges önkénteseken és HIV-1-fertőzött felnőtt korú betegeken végzett kísérletek tapasztalatai alapján a szájon át adott nevirapin jól (>90%) felszívódik a tápcsatornából. 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálat alapján, egy 50mg-os tabletta egyszeri adagjának abszolút biohasznosíthatósága 93±9%, egy oldaté 91±8% (átlag ± SD). A 2±0,4µg/ml-es (7,5µM) plazma csúcskoncentráció az egyszeri, 200mg-os dózis bevétele után 4 órával alakulki. Ismételt adagolás esetén úgy tűnik, hogy a nevirapin plazma csúcskoncentrációja a 200-400mg/nap dózistartományban lineárisan emelkedik. Irodalmi adatok szerint 20 HIV-fertőzött 2x200mg nevirapint szedő betegnél az egyensúlyi állapot Cmax5,74µg/ml (5,00-7,44) és Cmin3,73 (3,20-5,08) és az AUC 109,0hµg/ml (96,0-143,5) értékeknél alakul ki. Más publikációk is ezt erősítették meg. A hosszú-távú vizsgálatok azokon a betegeken bizonyultak hatékonynak, ahol a nevirapin minimális szintje meghaladta a 3,5 µg/ml-t.

Eloszlás:A nevirapin lipofil természetű molekula, amely fiziológiás pH-n főleg nem-ionizált

térfogata (Vdss) 1,21±0,09l/kg volt, –vagyis minden bizonnyal jól eloszlik az emberi szervezetben. A

tartományban a felszívódott nevirapin-mennyiség mintegy 60%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció:In vivohumán vizsgálatok és emberi májból izolált microsomákon

hepatocyták microsomáin elvégzett in vitrokísérletek szerint a nevirapin oxidatívmetabolizmusát

vizsgálat során 2×200mg/nap dózisban adagolták a nevirapint a steady-state viszonyok kialakulásáig. 14

adják. Mindezek alapján tehát a nevirapin emberben a citokróm P450 enzimrendszerben

radioaktív izotóppal jelzett nevirapin csupán csekély hányada (<5%-a –az alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%-a) ürült változatlan formában a vizelettel; ennek megfelelően a renális

autoindukció következtében a nevirapin terminális felezési ideje 45 óráról (egyszeri adag) 25-30órára

Nem és idősek A nemzetközi 2NN vizsgálat során, 1077 betegen elvégzett populációs farmakokinetikai részvizsgálat résztvevői között 391 nő volt. A nevirapin clearance-e nőbetegekben 13,8%-kal alacsonyabb volt a férfiakon mértnél. Ez a különbség klinikai szempontból nem jelentős. Tekintve, hogy a nevirapin clearance-ét nem befolyásolta sem a testtömeg, sem a testtömeg index (BMI), a nem hatása aligha

magyarázható az eltérő testnagysággal. Úgy tűnik, hogy a nevirapin farmakokinetikai jellemzői nem függenek a HIV-1-fertőzöttbetegek életkorától vagy rasszbeli/faji hovatartozásától sem (a klinikai vizsgálatok során 19-68 éves, afro-amerikai, latin, valamint kaukázusi betegeken tanulmányozták a nevirapin hatásait). A nevirapin 65 évesnél idősebb korcsoportra kifejtett hatásait nem vizsgálták.

Az intenzív mintavételezési csoportban 33 (0,77 –13,7 éves) beteg farmakokinetikai adatainak elemzése azt mutatta, hogy a nevirapin clearance-e az életkor előrehaladtával nő, mely arányos a 2 testfelület növekedésével. A naponta kétszer, 150mg/m dózisban alkalmazott nevirapin-kezelés 2 hatására (melyet megelőzött egy kéthetes, naponta egyszer, 150mg/m dózisban alkalmazott kezelés) a nevirapin koncentrációinak átlaga, illetve geometriai átlaga 4-6µg/ml volt (amint az a felnőtt adatok szerint célul lett kitűzve). Mindezek mellett a minimális nevirapin koncentrációk összehasonlíthatók voltak a két módszer között.

A gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] 245-ös, 356-os, 366-os, 377-es, illetve 403-as protokolljainak egyesített elemzése szerint a vizsgálatba 17, három hónaposnál fiatalabb korú gyermeket soroltak be.A plazma nevirapin szintje abban a tartományban volt, mint a felnőttekben, illetve a vizsgálat többi gyermekénél, azonban a betegek közötti variabilitás sokkal kifejezettebb volt, különösen két hónapos korban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban a klinikai vizsgálatban megfigyelteken kívül különleges kockázat nem várható.Karcinogenitási vizsgálatok során a nevirapin egérben és patkányban májdaganatok kialakulását idézte elő. Ez a hatás minden bizonnyal a nevirapin erőteljes májenzim induktor hatásával függ össze és nem genotoxikus hatásra utal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Karbomer metil-parahidroxibenzoát (E218) propil-parahidroxibenzoát (E216) szorbit szacharóz poliszorbát 80 nátrium-hidroxid (pH beállításához) tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Felbontás után 6 hónapig használható fel.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fehér színű, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack, két részből álló gyermekbiztonsági zárókupakkal (a külső héj fehér színű polietilén; a belső polipropilén); polietilén béléssel. A palack 240ml belsőleges szuszpenziót tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Alkalmazási útmutató: A Viramune belsőleges szuszpenziót alkalmazás előtt enyhén fel kell rázni.A készítmény szükséges mennyiségét egy adagolófecskendő felhasználásávalkell kimérni.A Viramune belsőleges szuszpenzióta felbontást követő 6hónapon belül fel kell használni.

Megsemmisítés: Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYJOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/97/055/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedélyelső kiadásának dátuma: 1998. február 5. A forgalombahozatali engedélylegutóbbi megújításának dátuma: 2012.december 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Viramune 400mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400mg nevirapin retard tablettánként (vízmentes formában).

Ismert hatású segédanyag 400mg laktóz(-monohidrátformájában)retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

Sárga, ovális, mindkét oldalán domború retard tabletta. A retard tabletta körülbelül 9,3 x 19,1mm átmérőjű, egyik oldalán V04 mélynyomással, a másik oldalán a cég logojával. A retard tabletta nem felezhető.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Viramune más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1 vírussal fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves és idősebb, a tablettát lenyelni képes gyermekek számára javallott(lásd 4.2pont).

A retard tabletta nem alkalmazható a 14naposbevezető periódusban azoknál a betegeknél, akik most kezdenek el nevirapint szedni. Ilyen esetekben a nevirapin más gyógyszerformáit (azonnali hatóanyag-leadású tablettát vagy belsőleges oldatot) kell alkalmazni (lásd 4.2pont).

A Viramune-nal kapcsolatos legtöbb tapasztalatot nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és Viramune kombinált alkalmazása során szerezték. A Viramune-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálatokra alapozva kell megválasztani. (lásd 5.1pont).

A Viramune-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében jártas, gyakorlott szakember alkalmazhatja.

Felnőttek A Viramune javasolt dózisa a nevirapin-kezelést elkezdő betegeknél egy 200mg-os azonnali hatóanyag-leadású tabletta naponta egyszer az első 14napon (erre a bevezető fázisra azért van szükség, mert azt találták, hogy csökkenti a bőrkiütés kockázatát), majd ezt követően egy 400mg-os retard tabletta naponta egyszer, legalább két további antiretrovirális szerrel kombinációban.

A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer szedő betegek kezelési sémája: A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer, más antiretrovirális szerekkel kombinációban szedő betegeket a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető periódusanélkül át lehet állítani a más antiretrovirális szerekkel kombinációban adott napi egyszeri Viramune 400mg retard tablettára.

A Viramune-t legalább két további antiretrovirális szerrel kombinációban kell alkalmazni. Az egyidejű alkalmazásra vonatkozóan a gyártó által javasolt adagolást kell követni.

Ha a beteg elfelejtett bevenni egy adagot és ezt még az előírt bevétel időpontjától számított 12 órán belül veszi észre, akkor a kimaradt adagot pótolni kell, amilyen hamar lehetséges. Ha azonban a kihagyottadag előírt bevételének időpontja óta már több mint 12 óra telt el, az adagot ki kell hagyni, és csak a következő adagot kell a szokásos időpontban bevenni.

Gyermekekés serdülők 3 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők:

A gyermekgyógyászati adagolásra vonatkozó javaslatok szerint a Viramune400mg retard tabletta gyermekeknek is adható a felnőtteknek javasolt adagolásban alkalmazva akkor, ha a gyermek:

	≥8éves és a testtömege legalább 43,8kg
	8évesnél fiatalabb, és a testtömege legalább 25kg
	a testfelszíne legalább 1,17 négyzetméter a Mosteller képlet szerint.

3 évesnél fiatalabb gyermekek:

A Viramune retard tablettabiztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

3évesnél fiatalabb betegek, illetve minden korcsoportú, testtömegűés testfelületű (BSA) betegrészére azonnali hatóanyag-leadású belsőleges oldat áll rendelkezésre (kérjük, olvassa el a vonatkozó alkalmazási előírást).

Az adagolás szempontjai A teljes napi dózis a kezelés során soha, egyetlen betegnél sem haladhatja meg a 400mg-ot. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Viramune-t az előírások szerint, minden nap kell szedniük.

Ha a 14naposbevezető kezelés időszakában bőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad elkezdeni a Viramune retard tabletta alkalmazását. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4pont). A naponta egyszeri Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával történő bevezető adagolást nem szabad 28napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.

Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2hetes bevezető kezeléssel, az azonnali hatóanyag-leadású Viramune-nal kezdjék újra.

Előfordulhatnak aViramune-kezelés felfüggesztését indokló toxikus hatások (lásd 4.4pont)

Idősek A nevirapint 65 évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták.

Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló felnőtt betegeknek ajánlatos további 200mg azonnali hatóanyag-leadású nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance >20ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). Károsodott veseműködésű, dializált gyermekeknél minden dialízis után kiegészítő, a Viramune belsőleges oldatból vagy azonnali hatóanyag-leadású tablettából ajánlott napi dózis 50%-ának megfelelő, kiegészítő Viramune dózis adása javasolt, ami segít ellensúlyozni a dialízis nevirapin-clearance-re kifejtett hatásait. A Viramune retard tablettát károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.

Károsodott májműködés A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child–Pugh-féle C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Viramune retard tablettát károsodott májműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.

Az alkalmazás módja A retard tablettákat folyadékkel kell bevenni, és nem szabad összetörni vagy szétrágni. A Viramune bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A terápia újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknél a nevirapin-kezelés következtében kialakuló súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel társuló bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakció, továbbá klinikai tüneteket okozó hepatitis miatt kellett végleg megszakítani a kezelést.

Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél, vagy akiknek a GOT-vagy GPT-értékük a kezelést megelőzően meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét mindaddig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt állandósul.

A kezelés újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT-vagy GPT-értékükvolt, illetve akiknél a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Közönséges orbáncfű(Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény-készítményekkel nem adható együtt, ennek hatóanyaga ugyanis csökkentheti a nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Viramune-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). A Viramune-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretrovirális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet.

A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell

kísérni a betegek állapotát, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens–Johnson-

szindróma [SJS] és toxikus epidermális necrolysis [TEN]), valamint a súlyos

hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májműködési

rendellenességekés bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb.

A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakori

ellenőrzés. A nevirapin-kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nőknél 250/mm -nél

és felnőtt férfiaknál 400/mm -nél nagyobb) CD4+-sejtszám nagyobb kockázatot jelent a

hepaticus mellékhatásoktekintetében, ha a betegek kimutatható –legalább 50kópia/ml

koncentrációjú -plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor. Mivel

kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50kópia/ml vagy a magasabb

plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kialakulását

figyelték meg, a nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4+-

sejtszáma 250sejt/mm -nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknek a CD4+-sejtszáma

400sejt/mm -nél nagyobb és kimutatható plazma HIV-1-RNS-sel rendelkeznek, hacsak a kezelés

várható előnyei felül nem múlják a kockázatokat.

Egyes esetekben a kezelés abbahagyása ellenére progrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta

panaszok és tünetek, súlyos bőr-, ill. túlérzékenységi reakció jelentkezésekor abba kell hagyni a

nevirapin szedését és haladéktalanul orvoshoz kell fordulni. Súlyos máj, bőr vagy

túlérzékenységi reakciók lezajlása után nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd 4.3

pont).

Ezen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat –ez

különösen a 14-napos bevezető kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók

A nevirapinnal kezelt betegek esetében –rendszerint a kezelés első 6 hetében –súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimenetelű bőrreakciókat észleltek. Többek között Stevens–Johnson-szindrómáról és toxikus epidermális necrolysisről, továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és viscerális tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kellfigyelemmel kísérni a betegek állapotát Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen szoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom-és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermális necrolysis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont).

A nevirapinajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens- Johnson-szindróma és toxikus epidermális necrolysis) gyakorisága és súlyossága.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapinalkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/ vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

Megállapították, hogy a bevezető 14naposazonnali hatóanyag-leadásúViramune-kezeléssel egy időben alkalmazott 40mg/nap dózisú prednizon nem csökkenti a nevirapin alkalmazása során jelentkező bőrkiütések előfordulási gyakoriságát –sőt a nevirapin-kezelés első 6 hetében inkább fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát és súlyosságát.

Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető 14naposkezelés ideje alatt nem a javasolt 200mg kezdő dózisban adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb,mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz vagy nem tartalmaz nevirapin terápiát.

Arra is figyelmeztetni kell a betegeket, hogy az azonnali hatóanyag-leadásúViramune-nal végzett kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés megszűnése előtt nem szabad elkezdeni a Viramune retard tabletta szedését. Az azonnali hatóanyag-leadású Viramune napi egyszeri 200mg alkalmazását nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.

Szisztémás tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) illetve zsigeri elváltozásokkal (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vesefunkciós zavarok) társuló bőrkiütéssel kísért túlérzékenységi reakció esetén végleg abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a nevirapin adását (lásd 4.3 pont).

Májműködést befolyásoló hatások

A nevirapinnal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns hepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel. Májműködési zavarok kialakulásánakveszélye a kezelés első 6hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a veszély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/ vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretrovirális kezelés során, a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT-vagy GPT-értékek elérik vagy meghaladják a normálérték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg kórelőzményében korábban kialakult hepatitis B és/vagy C fertőzés is szerepel.

A nőket és a korábban nem kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magasabb CD4+-sejtszámú betegeket fokozottan fenyegeti a hepaticus mellékhatásokkockázata. A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett klinikai vizsgálatok összesített retrospektív elemzése alapján a tünetekkel járó, gyakran bőrkiütéshez társuló hepaticus mellékhatások kockázata nők esetében háromszor nagyobb volt, mint férfiak esetében (5,8% vs. 2,2%). Ezen kívül, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magas CD4+-sejtszámú, korábban nem kezelt, mindkét nemű, a plazmában kimutatható HIV-1-RNS-sel rendelkező betegeknél is nagyobb volt a hepaticus események kockázata . Főként az 50kópia/ml vagy magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél, a 250 sejt/mm³-t meghaladó CD4+-sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb volt a szimptómás hepaticus mellékhatások kockázata, mint a 250sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1-RNSés 400 sejt/mm³ CD4+-sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400sejt/mm³-nél alacsonyabb CD4+-sejtszámú férfibetegekhez képest (6,3% vs. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4+számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (i.e. < 50kópia/ml).

Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ami a kezelés első 18 hetében szoros ellenőrzést teszszükségessé. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepatitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését, és haladéktalanul forduljanak orvoshoz –ekkor a szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzését is tartalmaznia kell.

A májműködés monitorozása

A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt –megfelelő időközönként –klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni.

Olykor már a Viramune-kezelés első heteiben észlelték a májfunkciós értékek kórossá válását.

A májenzimek aktivitásának tünetmentes fokozódása nem feltétlenül tekintendő a Viramune-kezelés ellenjavallatának. A GGT-aktivitás tünetekkel nem járó fokozódása úgyszintén nem zárja ki a kezelés folytatását.

Nem kell megváltoztatni azoknak a betegeknek az ellenőrzési rendjét, akiket a napi kétszeri Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról Viramune retard tablettára állítanak át.

A kezelés előtt vagy alatt a normálérték felső határát több mint 2,5-szeresen meghaladó GOT-vagy GPT-értékek esetén a májműködést gyakrabban szükséges ellenőrizni a rendszeres klinikai vizitek alkalmával. Azon betegeknek, akiknek a kezelés előtti GOT-vagy GPT-értéke meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, a nevirapint nem szabad adni addig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul (lásd 4.3 pont).

A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT-vagy GPT-értékek

észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek

értéke normalizálódik és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás tünetei

vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete –egyedi mérlegelés alapján –

lehetséges a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben a napi egyszeri Viramune 200mg

azonnali hatóanyag-leadású tablettát 14 napon keresztül kell a kezdő adagban adni, majd napi

egyszer szedendőViramune 400mg retard tablettára kell váltani. A májműködést ezekben az

esetekben még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra

visszatérnek, a nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni.

Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis,

VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például közepesen súlyos, vagy súlyos

májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével) észlelése esetén abba kell

hagyni a nevirapin-terápiát. A Viramune adását nem szabad újból megkísérelni azoknál a

betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis kialakulása

miatt kellett félbeszakítani.

májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, krónikus B-vagy C-hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést károsító súlyos, illetve potenciálisan fatális mellékhatásokkockázata.A hepatitis B-vagy C-vírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni.

Májbetegségben −beleértve azidült aktív hepatitist − szenvedő betegekben a szokványosnál gyakrabban lépnek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért májműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése, vagy abbahagyása.

Egyéb figyelmeztetések

Expozíció utáni profilaxis: Nem HIV-fertőzött egyéneknél, az ismételt adagolású nevirapin postexpozíciós profilaxisban (PEP) –egy nem jóváhagyott indikációban –alkalmazva olyan súlyos hepatotoxicitást okozott, ami esetenként máj transzplantációt tett szükségessé. A PEP-pel foglalkozó speciális vizsgálatban a Viramune hatásait –különös tekintettel a kezelés időtartamára –nem tanulmányozták, ezért ez határozottan ellenzett.

Máshormonális fogamzásgátló, mint a depo-medroxi-progeszteron acetát (DMPA-t), nem alkalmazhatóa Viramune-t szedő nőknél önálló fogamzásgátló módszerként, mivel a nevirapin csökkentheti ezeknek a gyógyszerkészítményeknek a plazmaszintjét. Ezért, valamint a HIV fertőzés átvitelének csökkentése érdekében a barrier-elvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) javasolt. Ezen kívül, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnakegyidejűleg a nevirapinkezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretroviális kezelés során testtömeg-növekedés,valamint vérlipid-és glükózszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs kellő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Klinikai vizsgálatok során a Viramune-kezelés a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében az összkoleszterin/HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal célzott vizsgálatokhiányábanezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Mindemellett a Viramunról nem mutatták ki, hogy a glükózanyagcsere-zavar okozója lenne.

Osteonecrosis: annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Immunreaktivációs szindróma:Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy atünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveciiokozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.Autoimmun betegségek (mint pl. a Basedow-Graves-kórés autoimmun

hepatitis) előfordulásáról is beszámoltak az immunreaktiváció kialakulásakor;bár a rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különböző és ezek az események több hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek.

A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a rifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása. Nem javasolt továbbá a Viramune kombinációban történő alkalmazása a következő szerekkel: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (kobicisztáttal kombinálva), atazanavir (ritonavirrel kombinálva), fozamprenavir (amennyiben nem alacsony dózisú ritonavirrel egyidejűleg alkalmazzák) (lásd 4.5 pont).

Laktóz: A Viramune retard tabletta javasolt maximális napi adagja 400mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljeslaktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Előfordult, hogy néhány beteg tablettára hasonlító maradványokat észlelt a székletében. Az ezidáig rendelkezésre álló adatok alapjánnem mutatták ki, hogyez befolyásolja a terápiás hatást.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A következő adatok a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta felhasználásával készültek, de várhatóan minden adagolási formára érvényesek.

A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4héttel jelentkezik.

A nevirapin együttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák.

A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják.

Az interakciós adatok többsége –ahol elérhető -geometriai átlagként 90%-os konfidencia intervallummal (90% CI) együtt van feltüntetve. ND = nincs meghatározva, ↑ = nő, ↓ = csökken, = nincs hatás

Gyógyszerek terápiás Kölcsönhatás Javaslatok egyidejű

terület szerint alkalmazás esetére

FERTŐZÉSELLENES SZEREK

Antiretrovirális szerek

NRTI-k

Didanozin 100-150mg Didanozin AUC 1,08 (0,92-1,27) A didanozin és Viramune naponta kétszer Didanozin Cm ND dózismódosítás nélkül adható in Didanozin Cm 0,98 (0,79-1.21) együtt. ax

Emtricitabin Az emtricitabin nem gátolja a human A Viramune és az emtricitabin CYP450 enzimeket. dózismódosítás nélkül adható együtt.

Abakavir A humán májmikroszómákban az A Viramune és az abakavir abakavir nem gátolja citokróm dózismódosítás nélkül adható P450izoenzimeket. együtt.

Lamivudin 150mg A lamivudin clearance-e és A lamivudin és a Viramune naponta kétszer megoszlási térfogata nem változik, dózismódosítás nélkül adható ami arra utal, hogy a nevirapinnak együtt. nincs induktor hatása a lamivudin clearance-re.

Sztavudin: Sztavudin AUC 0,96 (0,89-1,03) A sztavudin és a Viramune 30/40mg naponta kétszer Sztavudin Cm ND dózismódosítása nélkül adható in Sztavudin Cm 0,94 (0,86-1,03) együtt. ax

Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek.

Nevirapin: A zidovudin nem hat a A granulocytopenia gyakran farmakokinetikájára. összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.

NNRTI-k

Efavirenz 600mg Efavirenz AUC 0,72 (0,66-0,86) Az efavirenz és a Viramune naponta Efavirenz Cm 0,68 (0,65-0,81) együttadása nem javasolt(lásd in Efavirenz C 0,88 (0,77-1,01) 4.4pont)az összeadódó max toxicitás miatt, és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NRTI-hez képest sem(a 2NN vizsgálat eredményeivel kapcsolatban lásd a Viramune azonnali kioldódású gyógyszerformák alkalmazási előírásának 5.1pontját).

Rilpivirin A kölcsönhatásokat nem vizsgálták A Viramune és NNRTI együttadása nem javasolt(lásd 4.4pont) (lásd 4.4pont).

Proteázgátlók

Atazanavir/ritonavir	Atazanavir/r 300/100mg:	Az atazanavir/ritonavir és a
300/100mg naponta	Atazanavir/r AUC 0,58 (0,48-0,71)	Viramune együttadása nem
400/100mg naponta	Atazanavir/r Cm 0,28 (0,20-0,40)	javasolt(lásd 4.4pont).

in Atazanavir/r Cmax0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100mg Atazanavir/r AUC 0,81 (0,65 - 1,02) Atazanavir/r Cmin0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax 1,02 (0,85-1,24) (a 300/100mg nevirapin nélküli adással összehasonlítva)

Nevirapin AUC 1,25 (1,17–1,34) Nevirapin Cmin1,32 (1,22-1,43) Nevirapin Cmax1,17 (1,09-1,25) Darunavir/ritonavir Darunavir AUC1,24 (0,97-1,57) A darunavir és a Viramune 400/100mg naponta Darunavir Cm 1,02 (0,79-1,32) dózismódosítás nélkül adható in kétszer Darunavir C 1,40 (1,14-1,73) együtt. max

Nevirapin AUC 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax 1,18 (1,02-1,37)

Fozamprenavir/ritonavir Amprenavir AUC0,89 (0,77-1,03) A fozamprenavir/ritonavir és a 700/100mg naponta Amprenavir Cm 0,81 (0,69-0,96) Viramune dózismódosítás nélkül in kétszer Amprenavir C 0,97 (0,85-1,10) adható együtt. max

Nevirapin AUC 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax1,13 (1,03-1,24)

Lopinavir/ritonavir	Felnőtt betegek:	Javasolt a lopinavir/ritonavir
(kapszula) 400/100mg	Lopinavir AUC 0,73 (0,53-0,98)	dózisának naponta kétszer
naponta kétszer	Lopinavir Cm 0,54 (0,28-,74)	533/133mg-ra (4 kapszulára)

in Lopinavir C 0,81 (0,62-0,95) vagy 500/125mg-ra (5 db max 100/25mg-os tablettára) történő emelése,étkezés közben, ha Viramune-nal kombinálják. A dózis módosítása nem szükséges, ha a Viramune-t lopinavirrel kombinálják.

Lopinavir/ritonavir Gyermekgyógyászati betegek: Gyermekeknél mérlegelni kell a (orális oldat) Lopinavir AUC 0,78 (0,56-1,09) lopinavir/ritonavir dózisának 2 300/75mg/m naponta Lopinavir Cm 0,45 (0,25-0,82) naponta kétszer in 2 kétszer Lopinavir C 0,86 (0,64-1,16) 300/75mg/m -re történő max emelését, étkezés közben bevéve, ha Viramune-nal kombinálják, különösen azoknál a betegeknél, akiknél csökkent lopinavir/ritonavir érzékenységre lehet számítani.

Ritonavir 600mg Ritonavir AUC0,92 (0,79-1,07) A ritonavir és a Viramune naponta kétszer Ritonavir Cm 0,93 (0,76-1,14) dózismódosítás nélkül adható in Ritonavir C 0,93 (0,78-1,07) együtt. max

Nevirapin: A ritonavirrel történő együttadás nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a nevirapin plazmaszintjeiben.

Szakvinavir/ritonavir A ritonavirrel megerősített A szakvinavir/ritonavir szakvinavir lágyzselatin kapszuláról dózismódosítás nélkül adható rendelkezésre álló korlátozott adatok együtt. nem utalnak klinikailag jelentős kölcsönhatásra a ritonavirrel megerősített szakvinavir és a nevirapin között

Tipranavir/ritonavir	Specifikus gyógyszer-gyógyszer	A tipranavir és Viramune
500/200mg naponta	interakciós vizsgálatot nem végeztek.	dózismódosítás nélkül adható
kétszer	Egy HIV fertőzötteken folyó	együtt.

vizsgálat IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmin csökkenést mutatnak.

Bejutásgátlók

A nevirapin koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.

Integráz inhibitorok

Elvitegravir/ kobicisztát A kölcsönhatást nem vizsgálták. A Az Viramune és a kobicisztáttal

kobicisztát egy citokróm P4503A	kombinált elvitegravir együttes
gátló, ami jelentős mértkében gátolja	alkalmazása nem javasolt (lásd
a májenzimeket és egyéb	4.4pont).

metabolikus utakat is. Ebből következően az együttes alkalmazásuk megváltozott kobicisztát illetve Viramune plazmaszinteket eredményezne. Raltegravir 400mg Klinikai adat nem áll rendelkezésre. A raltegravir és a Viramune naponta kétszer A raltegravir metabolikus útjából dózismódosítás nélkül adható következően kölcsönhatás nem együtt. várható.

Antibiotikumok

Klaritromicin 500mg Klaritromicin AUC 0,69 (0,62- A klaritromicin expozíció naponta kétszer 0,76) jelentősen csökkent, a 14-OH Klaritromicin Cm 0,44 (0,30-0,64) metabolit expozíció nőtt. Mivel in Klaritromicin C 0,77 (0,69-0,86) a klaritromicin aktív max metabolitjának csökkent a 14-OH klaritromicin metabolit Mycobacterium aviumintracellularis komplex elleni AUC 1,42 (1,16 –1,73) aktivitása, várható a patogének 14-OH klaritromicin metabolit elleni általános aktivitás Cmin0 (0,.68-1,49) megváltozása. Így mérlegelni 14-OH klaritromicin metabolit kell a klaritromicin kezelés Cmax1,47 (1,21-1,80) alternatíváját, pl. azitromicin adását. A májműködés szoros Nevirapin AUC 1,26 monitorozása javasolt. Nevirapin Cmin1,28 Nevirapin Cmax1,24 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.

Rifabutin 150vagy Rifabutin AUC 1,17 (0,98-1,40) Nem észleltek jelentős változást 300mg naponta Rifabutin Cm 1,07 (0,84-1,37) a rifabutin és a Viramune fő in Rifabutin C 1,28 (1,09-1,51) farmakokinetikai max paramétereiben. A rifabutin és a 25-O-dezacetilrifabutin metabolit Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. A betegek AUC 1,24 (0,84-1,84) közötti nagy variabilitás miatt 25-O-dezacetilrifabutinmetabolit egyes betegeknél a rifabutin Cmin1,22 (0,86-1,74) expozíció nagymértékben nőhet, 25-O-dezacetilrifabutinmetabolit és nagyobb lehet a rifabutin Cmax1,29 (0,98-1,68). toxicitás veszélye. Ezért egyidejű adás esetén óvatosság A nevirapin látszólagos szükséges. clearance-nek klinikailag nem jelentős (9%-os) emelkedését jelentették történeti adatokkal összehasonlítva.

Gombaellenes szerek

Flukonazol 200mg Flukonazol AUC 0,94 (0,88-1,01) A fokozott Viramune expozíció naponta Flukonazol Cm 0,93 (0,86-1,01) veszélye miatt óvatosság in Flukonazol C 0,92 (0,85-0,99) szükséges, ha ezeket a max gyógyszereket együtt adják, és a betegeket szorosan kell Nevirapin expozíció: 100% azokkal monitorozni. a történeti kontrollokkal összehasonlítva, ahol a nevirapin önmagában adták.

Nevirapin: nem volt szignifikáns eltérés a nevirapin farmakokinetikai paramétereiben.

Ketokonazol 400mg Ketokonazol AUC 0,28 (0,20-0,40) A ketokonazol és a Viramune naponta Ketokonazol Cm ND nem adható egyidejűleg(lásd in Ketokonazol Cm 0,56 (0,42- 4.4pont). ax 0,73)

Nevirapin: plazmaszintek:  1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.

AKRÓNIKUS HEPATITIS B ÉS C KEZELÉSÉREADOTT ANTIVIRÁLIS SZEREK

Adefovir Az in vitrovizsgálatok eredményei Az adefovir és Viramune azt mutatják, hogy gyenge dózismódosításnélkül adható antagonizmus áll fenna nevirapin és együtt. az adefovir között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg,és csökkent hatásosság nem várható. Az adefovir nem befolyásolta az emberi gyógyszermetabolizmusban szerepet játszó gyakori CYP-izoenzimeket,és a vesén át választódik ki. Klinikai jelentőséggel bíró gyógyszergyógyszer interakció nem várható. Entekavir Az entekavir nem szubsztrátja a Az entekavir és a Viramune a citokróm P450 (CYP450) dózis módosítása nélkül adható enzimeknek, illetve azokat nem együtt indukálja vagy gátolja. Az entekavir metabolikus útja miatt klinikai szempontból jelentős gyógyszergyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani.

Interferonok (pegilált	Az interferonok nem hatnak a	Az interferonok és a Viramune
interferon alfa 2a és alfa	CYP3A4 vagy 2B6 enzimekre.	a dózis módosítása nélkül
2b)	Klinikai szempontból jelentős	adható együtt.

gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani

Ribavirin Az in vitrovizsgálatok eredményei A ribavirin és a Viramune a azt mutatják, hogy gyenge dózis módosítása nélkül adható antagonizmus áll fenna nevirapin és a együtt. ribavirin között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg és csökkent hatásosság nem várható. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket, és a toxicitási vizsgálatok alapján a ribavirin nem indukálja a májenzimeket. Klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani Telbivudin A telbivudin nem szubsztrátja a A telbivudin és a Viramune a citokróm P450 (CYP450) dózis módosítása nélkül adható enzimrendszernek, és azt nem együtt. indukálja vagy gátolja. A telbivudin metabolikus útja alapján klinikai jelentőséggel bíró gyógyszergyógyszer-kölcsönhatás nem várható.

ANTACIDUMOK

Cimetidin Cimetidin: a cimetidin A cimetidin és Viramune a dózis farmakokinetikai paramétereire módosítása nélkül adható együtt. kifejtett jelentős hatást nem észleltek.

Nevirapin Cmin1,07

ANTITROMBOTIKUMOK

Warfarin A nevirapin és az alvadásgátló Az antikoaguláns szintjének warfarin közötti kölcsönhatás szoros monitorozása komplex, az alvadási idő nőhet és elengedhetetlen. csökkenhet is, ha a két készítményt együtt adják.

FOGAMZÁSGÁTLÓ

Depo- DMPA AUC  A Viramune-nal történő medroxiprogeszteron DMPA Cm  együttadás nem változtatja meg in acetát (DMPA) 150mg DMPA C  a DMPA ovulációgátló hatását. max 3havonta A DMPA és a Viramune a dózis módosítása nélkül adható együtt. Nevirapin AUC 1,20 Nevirapin Cmax1,20

Etinilösztradiol (EE) EE AUC 0,80 (0,67-0,97) Az orális hormonális 0,035mg EE Cm § fogamzásgátló módszerek in EE Cm 0,94 (0,79-1,12) önmagukban nem ax alkalmazhatók

Noretindron (NET) NET AUC 0,81 (0,70-0,93) születésszabályozásra a 1,0mg (egy dózisban) NET Cm ND Viramune-t szedő nőknél (lásd in NET Cm 0,84 (0,73-0,97) 4.4 pont). A DMPA-n kívül az ax (orális vagy egyéb alkalmazású) hormonális fogamzásgátlók megfelelő adagját VIRAMUNE Viramune-nal kombinációban a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában nem állapították meg.

ANALGETIKUMOK/OPIÁTOK

Metadon egyéni beteg Metadon AUC 0,40 (0,31-0,51) A fenntartó metadon kezelésben adagolás Metadon Cm ND részesülő betegeknél a in Metadon Cm 0,58 (0,50-0,67) Viramune-kezelés kezdetét ax követően figyelni kell a megvonási tüneteket, és a metadon dózisát ez alapján kell beállítani.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönségesorbáncfű A nevirapin szérumszintje A közönségesorbáncfüvet csökkenhet közönségesorbáncfüvet tartalmazó készítmények nem (Hypericum perforatum) tartalmazó adhatók együtt a Viramune-nal gyógynövény készítmények egyidejű (lásd4.3pont). Ha a beteg már

használata esetén. Ez a gyógyszer-	szed orbáncfüvet, ellenőrizni
metabolizáló enzimek indukciója	kell a nevirapin és lehetőleg a
és/vagy az orbáncfűre kialakuló	vírus szinteket is, és le kell
transzport fehérjék miatt alakul ki.	állítani az orbáncfű szedését. A

nevirapin szintek az orbáncfű leállításakor emelkedhetnek. A Viramune dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még 2hétig fennállhat.

Egyéb információk:

Nevirapin metabolitok:Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin, a rifampicin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan, a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak malformációt okozó vagy a magzatra/újszülöttre nézve toxikus hatásra. Ez idáig egyéb más releváns epidemiológiai adatról sem készült jelentés. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem

észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). Terhes nőkön nem végeztek elegendő, illetve megfelelően ellenőrzött vizsgálatot. A nevirapin terhes nőknek csak gondos mérlegeléssel adható (lásd 4.4 pont). Mivel a hepatotoxicitás azon nők esetén gyakoribb, akiknél a CD4+-sejtek száma meghaladja a 3 250sejt/mm -t és kimutatható a HIV-1-RNSa plazmájukban (50 vagy több kópia/ml), ezért ezeket a tényezőket a terápiás döntésekmeghozatalakor figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a korábban kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor kimutatható 3 vírusterheléssel nem bíró (kevesebb, mint 50kópia/ml HIV-1 a plazmában) és 250sejt/mm alatti CD4+-sejtszámú nőknél észlelt toxicitási kockázat hiánya a terhes nőkre és érvényes-e. Minden, ezt a témát vizsgáló randomizált vizsgálatból kizárták a terhes nőket, és a terhes nők alulreprezentáltak voltak a kohorsz vizsgálatokban és a metaanalízisekben is.

Szoptatás A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során patkányokon a fertilitás károsodását tapasztalták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésagépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a nevirapin-kezelés ideje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha a beteg kimerültséget észlel, tartózkodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

A Viramune retard tablettával végzett kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a korábban nem kezelt („naiv”) betegeken (az azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető fázist is beleértve) a következők voltak a 1100.1486 számú (VERxVE) klinikai vizsgálatban: bőrkiütés, hányinger, májfunkciós vizsgálati eredmények kórossá válása, fejfájás, kimerültség, hepatitis, hasi fájdalom, hasmenés és láz. A korábban a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta vagy belsőleges oldat adása során észlelt mellékhatásokon kívül új mellékhatás a Viramune retard tabletta adása során nem jelentkezett.

Postmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a nevirapine legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens– Johnson-szindróma, a toxikus epidermális necrolysis, a súlyos hepatitis, illetve májelégtelenség, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, amelyekre a bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodás (pl. hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, és veseműködési zavar) jellemző. A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A Viramune retard tabletta adásakor a következő, feltehetőleg a kezeléssel ok-okozati összefüggésben lévő mellékhatásokat regisztrálták. Az alább megadott gyakoriságok a 1100.1486 számú klinikai vizsgálatbanViramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával (bevezető fázis, 1. táblázat) és a Viramune retard tablettával (randomizációs fázis/fenntartó fázis, 2. táblázat) kezelt csoportoknál tapasztalt mellékhatások nyers incidencia gyakoriságain alapulnak, a vizsgálatban 1068 beteget kezeltek Viramune-nal, tenofovir/emtircitabin háttérkezeléssel. A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori(≥1/1000 –< 1/100), ritka (≥1/10000 –< 1/1000), nagyon ritka (<1/10000).

1. táblázat: Bevezető fázis Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori granulocytopenia Ritka anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, anafilaxiás reakció

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger, hasmenés Nem gyakori hányás

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori sárgaság, fulmináns hepatitis (ami akár fatális is lehet) Ritka hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (0,09%)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (6,7%) Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet (0,2%), angioödéma, urticaria

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori kimerültség, láz

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gamma-glutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia), csökkent foszforszint a vérben, vérnyomásemelkedés

2. táblázat: Fenntartó fázis a Viramune retard tablettával

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori anaemia, granulocytopenia

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (1,6%) Nem gyakori sárgaság, fulmináns hepatitis (ami akár fatális is lehet)

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (5,7%) Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet (0,6%), angioödéma, urticaria

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori kimerültség Nem gyakori láz

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gamma-glutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia), csökkent foszforszint a vérben, vérnyomásemelkedés

A kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi mellékhatásokat nem a randomizált, kontrollos 1100.1486 számú klinikai vizsgálat során tapasztalták, hanem más, nevirapinnal végzett klinikai vagy posztmarketing vizsgálatokban. Mivel a 1100.1486 számú klinikai vizsgálat azonnali hatóanyag-leadású Viramune készítménnyel végzett bevezető periódusában nem figyeltek meg granulocytopeniát, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót, anafilaxiás reakciót, sárgaságot, fulmináns hepatitist (ami akár fatális kimenetelű is lehet), urticariát, a vér csökkent foszforszintjét és vérnyomás-emelkedést, ezek gyakoriságát a 1100.1486-os randomizált, kontrollos vizsgálatban a bevezető kezelésként azonnali hatóanyag-leadású nevirapint kapóbetegek számából (n=1068) statisztikai számítással becsülték meg. Ugyanígy, mivel a randomizált, kontrollos 1100.1486 számú klinikai vizsgálat Viramune retard tablettával végzett fenntartó fázisában nem figyeltek meg anaemiát, granulocytopeniát, anafilaxiás reakciót, sárgaságot, Stevens–Johnson-szindrómát/toxikus epidermális necrolysist (ami fatális kimenetelű is lehet), angiooedemát, csökkent foszforszintet a vérbenés vérnyomásemelkedést, ezek gyakoriságát a 1100.1486-os randomizált, kontrollos vizsgálatban a fenntartó kezelésként retard nevirapint kapóbetegek számából (n=505) statisztikai számítással becsülték meg.

Metabolikus paraméterek

A testtömeg,valamint a vér lipid-és glükózszint megnövekedhet az antiretroviális kezelés során (lásd 4.4pont).

A nevirapin és más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés sorána következő mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezek a mellékhatások általában egyéb antiretrovirális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhatóak, ha a nevirapint más szerekkel kombinációbanalkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy ezek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj-és veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenális szindróma) kialakulásáról.

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségekről (mint pl. a Basedow-Graves-kórés autoimmun hepatitis) is beszámoltak; bár a rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különböző és ezek az események több hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A nevirapin leggyakoribb, klinikai tüneteket okozó toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Általában enyhe-közepes súlyosságú, maculopapulás erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketéssel vagy a nélkül. Túlérzékenységet (többek között anafilaxiás reakció, angioödéma és urticaria) jelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció részjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki.

A nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciók (többek között Stevens–Johnsonszindróma [SJS], illetve toxikus epidermális necrolysis [TEN]) kialakulását észlelték. Jelentettek fatális SJS-t, TEN szindrómát és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót is. A bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6-hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont).

A 1100.1486 (VERxVE) vizsgálatban a korábban antiretrovirális szert nem kapott betegek naponta egyszer kaptak a Viramune 200mg-os azonnali hatóanyag-leadású tablettával bevezető dózist 14napon át (n=1068), majd véletlen besorolás alapján vagy 200mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak naponta kétszer, vagy Viramune 400mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A biztonságossági adatokat az összes beteg kontroll vizsgálati adataiból gyűjtötték addig az időpontig, amíg az utolsó beteg is teljesítette a vizsgálat 144. hetét. Mindez magában foglalja a 144. hetet követő nyílt szakasz betegvizit biztonságossági adatait is (amibe a 144-hetes vakosított fázist teljesítő betegek bármely kezelési csoportból bekerülhettek).A nevirapin-kezeléssel összefüggő súlyos vagy életveszélyes bőrkiütés a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta adásával végzett bevezető fázis alatt a betegek 1,1%-nál észlelték.Súlyos bőrkiütés a randomizált fázisban a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta esetén a betegek 1,4%-nál, a Viramune retard tabletta esetén a betegek 0,2%-nál jelentkezett. Viramunnal összefüggésbe hozott életet veszélyeztető (4-es fokozatú) bőrkiütéses esetet nem jelentettek ezen vizsgálat randomizált fázisában. Avizsgálat során hatesetben Stevens-Johnson szindróma fordult elő, egy kivételével mindegyik a nevirapin-kezelés első 30napjában jelentkezett.

A 1100.1526 (TRANxITION) vizsgálatban a Viramune 200mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát legalább 18héten át, naponta kétszer kapó betegek véletlen besorolás alapján vagy naponta egyszer kaptak Viramune 400mg retard tablettát (n=295), vagy tovább kapták a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát (n=148). Ebben a vizsgálatban 3. vagy 4. fokú bőrkiütést egyik kezelési csoportban sem figyeltek meg.

Máj-és epebetegségek illetve tünetek

A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabbantünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).

A 1100.1486(VERxVE) vizsgálatban a korábban kezelést nem kapott betegek naponta egyszer kaptak a Viramune 200mg-os azonnali hatóanyag-leadású tablettával bevezető dózist 14napon át (n=1068), majd véletlen besorolás alapján vagy 200mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak

naponta kétszer, vagy Viramune 400mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden 3 beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A nőbetegeket 250sejt/mm CD4+szám alatt és a férfibetegeket 3 400sejt/mm alatt vonták be. A májat érintő potenciális tünetekre vonatkozó adatokat prospektív módon gyűjtötték ebben a vizsgálatban. A biztonságossági adatokat az összes beteg kontrollvizsgálati adataiból gyűjtötték addig az időpontig, amíg az utolsó beteg is teljesítette a vizsgálat 144. vizsgálati hetét. A tüneteket okozó, májat érintő események incidenciája a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett bevezető fázisban 0,5% volt. A bevezető fázist követően a tünetet okozó hepatikus események incidenciája a Viramune azonnali hatóanyag-leadású csoportban 2,4%, a Viramune retard csoportban 1,6% volt. Összességében hasonló volt a szimptómás hepatikus események incidenciája a VERxVE vizsgálatba bevont nők és férfiak között.

A 1100.1526 (TRANxITION) vizsgálatban egyik kezelésicsoportban sem figyeltek meg 3. vagy 4. fokú hepatikus eseményt.

Gyermekekés serdülők

Többségében ZDV-vel (zidovudinnal)és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával és belsőleges oldattal végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb nemkívánatos eseményekmegegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban gyermekeknél sokkal gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-nál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 dupla vak, placebokontrollos vizsgálatban a súlyos, gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens–Johnsonszindrómát, illetve e kórkép és a toxikus epidermális necrolysis közötti átmenetnek megfelelő állapotot.

4.9 Túladagolás

A nevirapin túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával 800-6000mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15napig tartó túladagolásról számoltak be. A betegeknél ödéma, erythema nodosum, fáradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdőbeszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése valamint testtömeg csökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontánmegszűnt a nevirapin adásának abbahagyása után.

Gyermekekés serdülők

Egy esetben jelentettek masszív túladagolást egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szerese volt a javasolt 2mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izolált neutropéniátés hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten belül, klinikai következmények nélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; ATC kód: J05AG01.

Hatásmechanizmus

In vitro antivirális aktivitás

A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63nM voltA, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1-izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében. Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt B-altípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott,az átlagos EC50-érték 90nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleáris sejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben.

A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro(lásd 4.5 pont), és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abacavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitroaz anti-HBV adefovir és az anti-HCV ribavirin antagonizálta.

Rezisztencia

Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-1izolátumok sejtkultúráiban. A genotípus elemzés a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy V106A részeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkultúrában a nevirapin-rezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos más NNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták.

A genotípus elemzést 86, korábban antiretrovirális kezelést nem kapott olyan beteg izolátumaiból végezték, akik virológiai sikertelenség (rebound, parciális válasz) vagy mellékhatás miatt abbahagyták a VERxVE (1100.1486) vizsgálatot, vagy akiknél átmenetileg nőtt a vírus terhelés a vizsgálat folyamán. A Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát naponta kétszer vagy a Viramune retard tablettát naponta egyszer,tenofivirrel és amtricitabinnal kombinációban kapó betegek izolátumainak elemzése azt mutatta, hogy 50beteg izolátumában találtak a nevirapin-alapú kezelés esetén várható rezisztencia mutációt. Ebből az 50betegből 28-nál alakult ki rezisztencia az efavirenzzel és 39-nél az etravirinnel szemben (a leggyakrabban előforduló rezisztencia mutáció az Y181C volt). Nem volt különbség az alkalmazott formula szerint (azonnali hatóanyag-leadású naponta kétszer vagy retard naponta egyszer).

A sikertelenség esetén megfigyelt mutációk megfeleltek a nevirapin-alapú kezelésnél várhatónak. Két új szubsztitúciót figyeltek meg olyan kodonokon, amelyek korábban a nevirapin rezisztenciával voltak kapcsolatban: egy betegnél az Y181I-vel a Viramune retard csoportban és egy betegnél az Y188N-nél a Viramune azonnali hatóanyag-leadású csoportban. A nevirapin rezisztenciát a fenotípus is megerősítette.

Kereszt-rezisztencia In vitrokörülmények között rövid idő alatt más NNRTI-okkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelentek meg. Anevirapin-rezisztens HIV-1 klinikai izolátumok kereszt-rezisztenciát mutattak a szintén NNRTI efavirenzzel. A rezisztencia-vizsgálatok eredményeitől függően a továbbiakban egy etravirint tartalmazó kezelési séma alkalmazható. A nevirapin és a HIV PI-k, HIV-integráz inhibtorok vagy HIV „entry” inhibitorok közötti kereszt-rezisztencia nem valószínű, mivel ezen enzimek célpontjai különbözőek. Hasonlóképpen a nevirapin és az NRTI-k közötti kereszt-rezisztencia is kevéssé valószínű, mivel a reverz-transzkriptázon a molekulák kötőhelye különböző.

Klinikai eredmények

A Viramune hatékonyságát kezeletlen, illetve korábban már kezelt HIV-fertőzötteken egyaránt értékelték.

A retard tablettával végzett klinikai vizsgálatok

A Viramune retard tabletta klinikai hatékonysága egy randomizált, kettős-vak, „double-dummy” (placebóra és hatóanyagra is keresztezett kar) fázis III., korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálat (VERxVE – 1100.1486 vizsgálat), valamint egy randomizált, nyílt, naponta kétszer adott Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról napi egyszeri Viramune retard tablettára átállított betegeken végzett vizsgálat (TRAnxITION –1100.1526 vizsgálat) 24-hetes adatain alapul.

Korábban nem kezelt betegek A VERxVE(1100.1486 vizsgálat) egy fázis III vizsgálat, amelyben korábban nem kezelt betegek 200mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak 14napon át, majd véletlen besorolás alapján vagy 200mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kaptak naponta kétszer, vagy Viramune 400mg retard tablettát naponta egyszer. Háttér kezelésként minden beteg tenofovir+emtricitabint kapott. A randomizálást a HIV-1-RNS-szint szerint is rétegezték (≤100000kópia/ml, és >100000kópia/ml). A kiválasztott demográfiai és a betegség kiindulási jellemzőit az1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat Demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási értékei az 1100.1486 vizsgálatban

Viramune Viramune

azonnali hatóanyag-leadású retard

n=508* n=505

Nem

-Férfi 85% 85% -Nő 15% 15%

Rassz

-Fehér	74%	77%
-Feketebőrű	22%	19%
-Ázsiai	3%	3%

** -Egyéb 1% 2%

Régió

-Észak-Amerika 30% 28% 50% 51% -Európa 10% 12% -Latin-Amerika -Afrika 11% 10%

Plazma HIV-1-RNS(log10kópia/ml) kiinduláskor

-Átlag (SD) 4,7 (0,6) 4,7 (0,7) -<100000 66% 67% ->100000 34% 33%

CD4+szám (sejt/mm ) kiinduláskor

-Átlag (SD) 228 (86) 230 (81)

HIV-1 altípus

-B 71% 75% -Non-B 29% 24%

Ide 2beteg tartozik, akiket randomizáltak ugyan, de „vak” elrendezésben nem kapták a gyógyszert.

** Ide tartoznak amerikai indiánok/alaszkai bennszülöttek és Hawai/Csendes-óceáni szigetlakók.

A 2. táblázat a VERxVE vizsgálat (1100.1486) 48-hetes eredményeit ismerteti. Az eredmények az összes olyan beteget magukba foglalják, akiket randomizáltak a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett 14naposbevezető fázist követően és legalább egy dózist kaptak a vak elrendezésben adott vizsgálati gyógyszerből.

2. táblázat Az 1100.1486 vizsgálat 48-hetes eredményei*

Viramune Viramune

azonnali retard

hatóanyag-leadású n=505

n=506

Virológai reszponder (HIV-1-RNS

75,9% 81,0%

<50kópia/ml)

5,9% 3,2%

Virológiai kudarc

-Nem volt szuppresszió a 48hét alatt	2,6%	1,0%
-Rebound	3,4%	2,2%
Abbahagyta a vizsgálati szert a 48. hét előtt	18,2%	15,8%
-Halál	0,6%	0,2%
-Mellékhatás	8,3%	6,3%
-Egyéb**	9,3%	9,4%

*Minden olyan beteget tartalmaz, aki a randomizálást követően legalább egy dózis vak elrendezésben adott vizsgálati szert kapott. Kizárták azokat a betegeket, akik a bevezető fázisban hagyták abba a kezelést. ** Ide tartoznak azok, akik elvesztek az utánkövetésből, visszavonták a beleegyezésüket, nem voltak együttműködők, a kezelés nem volt hatékony, teherbe estek és egyéb okmiatt hagyták abba a kezelést.

3 A 48.héten a kiindulási CD4+ sejtszámhoz képest a változás 184sejt/mm volt a Viramune azonnali 3 hatóanyag-leadású tablettát, és 197sejt/mm a Viramune retard tablettát kapó csoportban.

A 3. táblázat az 1100.1486 vizsgálat 48-hetes eredményeit mutatja (a randomizálást követően) a kiindulási vírusterhelés szerint.

3. táblázat 48-hetes eredmények az 1100.1486 vizsgálatban a kiindulási vírusterhelés szerint*

Reszponderek száma /össz szám(%) Különbség %-ban

Viramune azonnali Viramune (95%-os CI)

hatóanyag-leadású retard

Kiindulási HIV−1 vírus terhelés (kópia/ml) -<100000 240/303 (79,2%) 267/311 (85,0%) 6,6 (0,7, 12,6) ->100000 144/203 (70,9%) 142/194 (73,2%) 2,3 (−6,6, 11,1)

Összes 384/506 (75,9%) 409/505 (81,0%) 4,9 (−0,1, 10,0)**

*Minden olyan beteget tartalmaz, aki a randomizálást követően legalább egy dózis vak elrendezésben adott vizsgálati szert kapott. Kizárták azokat a betegeket, akik a bevezető fázisban hagyták abba a kezelést. ** Cohran statisztikán alapul, amit variancia számítással folyamatosan korrigálnak.

Az 1100.1486 vizsgálatban (a bevezető fázist is beleértve) a kezelésre reagálók általános százalékos aránya az alkalmazott formulától függetlenül 793/1068 = 74,3% volt. Az 1068-as nevező 55 olyan beteget tartalmaz, akik abbahagyták a kezelést a bevezető fázisban és 2 olyan beteget is, akiket randomizálták ugyan, de nem kezelték őket a randomizált dózissal. A 793-as számláló azoknak a betegeknek a száma, akik a 48.héten reagáltak a kezelésre (384beteg az azonnali hatóanyag-leadású és 409beteg a retard kezelési csoportból).

Lipidszintek kiindulási értékhez viszonyított változásai Az éhgyomri lipidszintek kiindulási értékhez viszonyított változásait a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat A lipidek laboratóriumi értékeinek összefoglalása a vizsgálat megkezdésekor (szűrés)

és a 48. héten –1100.1486 vizsgálat

Viramune Viramune

azonnali hatóanyag-leadású retard

Kiindulás Százalékos Kiindulás Százalékos

hét hét

(átlag) változás* (átlag) arány*

(átlag) (átlag)

n=503 n=406 n=505 n=419

n=407 n=419

LDL (mg/dl)	98,8	110,0	+9	98,3	109,5	+7
HDL (mg/dl)	38,8	52,2	+32	39,0	50,0	+27
Összkoleszterin	163,8	186,5	+13	163,2	183,8	+11

(mg/dl)

Összkoleszterin/ 4,4 3,8 -14 4,4 3,9 -12

HDL

Trigliceridek 131,2 124,5 -9 132,8 127,5 -7

(mg/dl)

*A százalékos változás a kiindulási értékhez képest számolt betegenkénti változás medián értéke, és nem egyszerűen a kiindulási és 48-hetes érték különbsége.

A Viramune azonnali hatóanyag-leadásútablettáról Viramune retard tablettára átállított betegek A TRANxITION (1100.1526 vizsgálat) egy fázis III vizsgálat, amely a biztonságosságot és antivirális aktivitást értékeli a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettáról Viramune retard tablettára átállított betegeknél. Ebben a nyílt vizsgálatban 443beteg, már Viramune 200mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát tartalmazó antivirális kezelést naponta kétszer kapó, HIV-1- RNS<50kópia/ml-ű beteget randomizáltak 2:1 arányban napi egyszeri Viramune 400mg retard tablettát vagy naponta kétszer Viramune 200mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát kapó csoportba. Körülbelül a betegek fele kapott tenofovir+emtricitabin kezelést háttérkezelésként, a többi beteg pedig abakavir szulfát+lamivudin vagy zidovudin+lamuvidin kezelést kapott. Körülbelül a betegek felét kezelték már legalább 3éve a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával az 1100.1526-os vizsgálatba történő bekerülést megelőzően.

A randomizálást követő 24. héten a TRANxITION vizsgálatban naponta kétszer Viramune 200mg azonnali hatóanyag-leadású tablettát kapó betegek 92,6%-ánál, a naponta egyszer Viramune 400mg retard tablettát kapók 93,6%-ánál maradt fenn a HIV-1-RNS<50kópia/ml.

Gyermekekés serdülők 2 A 48hétig tartó dél-afrikaiBI 1100.1368 vizsgálat eredményei szerint a 4 ill. 7mg/kg és 150mg/m dózisban alkalmazott nevirapin jól tolerálható és hatékony volt antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekekben. Mindkét dóziscsoportban a CD4+ sejtek százalékos aránya jelentősen javult a 48.hétre. Hasonlóképp, mindkét adagolási séma mellett jelentősen csökkent a vírusterhelés. A 48-hetes vizsgálat során semmilyen váratlan gyógyszer-biztonságossági esetet nem tapasztaltak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: A nevirapin farmakokinetikáját a Viramune retard tabletta egyszeri-dózisos vizsgálatában (1100.1485 vizsgálat) tanulmányozták 17egészséges önkéntesen. A nevirapin biohasznosulása egy 400mg-os Viramune retard tabletta formájában körülbelül 75% volt a két Viramune 200mg azonnali hatóanyag-leadású tablettához viszonyítva. A nevirapin plazma csúcskoncentrációja 2060ng/ml volt, átlagosan 24,5órával a 400mg Viramune retard tabletta alkalmazását követően.

A Viramune retard tabletta farmakokinetikáját egy többdózisú farmakokinetikai vizsgálatban (1100.1489 vizsgálat) is tanulmányozták 24 HIV-1-fertőzött betegen, akiknél a tartósan alkalmazott Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát állították át Viramune retard tablettára. A napi egyszeri 400mg Viramuneretard tabletta 19-napos adagolását követően a nevirapin AUC0-24,ss-értéke 80%-a, és a Cmin,ss-értéke 90%-a volt a napi kétszeri 200mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta adagolását követően mérhető AUC0-24,ss-és Cmin,ss-értékeknek. A nevirapine Cmin,ss-értékének geometriai átlaga 2770ng/ml volt.

Ha a Viramune retard tablettát magas zsírtartalmú étkezés közben adták, a nevirapin AUC0-24,ss-értéke 94%-a, Cmin,ss-értéke pedig 98%-a volt a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kapó betegeknél mért AUC0-24,ss-és Cmin,ss-értékeknek. A Viramune retard tabletta éhgyomorra és étkezés közben történő adagolása esetén megfigyelt farmakokinetikai különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek. A Viramune retard tabletta bevehető étkezés közben és attól függetlenül is.

Eloszlás: A nevirapin lipofil természetű molekula, amely fiziológiás pH-n főleg nem-ionizált

térfogata (Vdss) 1,21±0,09l/kg volt, –vagyis minden bizonnyal jól eloszlik az emberi szervezetben. A

tartományban a felszívódott nevirapin mennyiség mintegy 60%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció: In vivohumán vizsgálatok és emberi májból izolált microsomákon

hepatocyták microsomáin elvégzett in vitrokísérletek szerint a nevirapin oxidatív metabolizmusát

vizsgálat során 2×200mg/nap dózisban adagoltáka nevirapint a steady-state viszonyok kialakulásáig. 14

adják. Mindezek alapján tehát a nevirapin emberben a citokróm P450 enzimrendszerben

radioaktív izotóppal-jelzett nevirapin csupán csekély hányada (<5%-a –az alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%-a) ürült változatlan formában avizelettel; ennek megfelelően a renális

autoindukció következtében a nevirapin terminális felezési ideje 45 óráról (egyszeri adag) 25-30 órára

Károsodott veseműködés: Az azonnali hatóanyag-leadású nevirapin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellemzőit vizsgálták 23 enyhe (50 ≤ CLcr< 80ml/perc), közepesen súlyos(30 ≤ CLcr<50ml/perc), valamint súlyos (CLcr<30ml/perc) veseműködési zavarban, veseelégtelenségben, illetve végstádiumú (dialízisre szoruló) vesebetegségben szenvedő betegen, továbbá 8, ép veseműködésű CLcr>80ml/perc) személyen. A veseelégtelenség súlyossága (enyhe-közepesen súlyos-súlyos) nem befolyásolta számottevően a nevirapin farmakokinetikáját. Végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízisben részesülő betegekben azonban egy hét alatt 43,5%-kal csökkent az AUC-értéke (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület nagysága). Ezen kívül, a plazmában felhalmozódtak a nevirapin hidroxi-metabolitjai. Az adatok alapján tehát ajánlatos a nevirapin-kezelést minden egyes dialysis után egy 200mg-os azonnali hatóanyag-leadású adaggal kiegészíteni, amivel ellensúlyozható a dialysis nevirapin clearance-t befolyásoló hatása. 20ml/perc kreatinin clearance felett azonban nem szükséges módosítani a nevirapin adagolását. Károsodott veseműködésű, dializált gyermekeknél minden dialízis utánkiegészítő, A Viramune belsőleges oldatból vagy azonnali hatóanyag-leadású tablettából az ajánlott napi dózis 50%-ának megfelelő kiegészítő Viramune belsőleges oldat vagy azonnali hatóanyag-leadású tabletta dózis adása javasolt, ami segít ellensúlyozni a dialízis nevirapin clearance-re kifejtett hatásait. A Viramune retard tablettát károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.

A vizsgált betegek a farmakokinetikai mintavétel időpontja előtt legalább 6 héten keresztül részesültek antiretrovirális kezelésben 2×200mg Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával, a kezelés medián időtartama 3,4 év volt. Ebben a vizsgálatban az ismételt adagolás után nem változtak a nevirapin és az 5 oxidatív metabolit farmakokinetikai jellemzői.

Egy, a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta 200mg-os egyszeri adagjával HIV-negatív, enyhe-közepesen súlyos(Child-Pugh A stádium: 6 beteg; Child-Pugh B stádium: 4 beteg) májkárosodásban szenvedő betegeken elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során a nevirapin AUC jelentős mértékű növekedését figyelték meg az egyik, Child-Pugh B stádiumú, ascitessel is járó májkárosodásban szenvedő betegnél. Ez arra utal, hogy a májműködés romlása és az ascites a nevirapin szisztémás keringésben történő felhalmozódásának kockázatával járhat. Tekintve, hogy ismételt adagolás esetén a nevirapin indukálja saját metabolizmusát, ez az egyszeri adaggal végzett vizsgálat nem feltétlenül tükrözi híven a májkárosodásnak a nevirapin farmakokinetikájára ismételt adagok alkalmazásakor gyakorolt hatását (lásd 4.4 pont). A Viramune retard tablettát nem vizsgálták

károsodott májműködésű betegeknél, ezért ebben az esetben a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát kell alkalmazni.

Nem A nemzetközi, Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettával végzett 2NN vizsgálat során, 1077 betegen elvégzett populációs farmakokinetikai részvizsgálat résztvevői között 391 nő volt. A nevirapin clearance-e nőbetegekben 13,8%-kal alacsonyabb volt a férfiakon mértnél. Ez a különbség klinikai szempontból nem jelentős. Tekintve, hogy a nevirapin clearance-ét nem befolyásolta sem a testtömeg, sem a testtömeg index (BMI), a nem hatása aligha magyarázható az eltérő testnagysággal.

A nem hatását a Viramune retard tabletta farmakoinetikájára az 1100.1486-os vizsgálatban tanulmányozták. A nőknél magasabb (körülbelül 20-30%-kal) mélyponti koncentrációk alakulnak ki Viramune retard és Viramune azonnali hatóanyag-leadású tabletta esetén is.

Idősek A nevirapin farmakokinetikája HIV-1-fertőzött felnőtt betegeknél nem változott az életkorral (18 és 68év között). A nevirapint 65 évesnél idősebb betegeknél nem vizsgálták specifikusan. A feketebőrű betegeknél (n=80/csoport) az 1100.1486-os vizsgálatban körülbelül 30%-kal magasabbak voltak a mélyponti koncentrációk, mint a fehéreknél (250-325beteg/csoport) a Viramune azonnali hatóanyag-leadású és Viramune retard tabletta kezelési csoportban a 400mg/nap dózisú 48-hetes kezelés alatt.

Gyermekekés serdülők A nevirapin farmakokinetikájára vonatkozó adatok két fő forrásból származnak. Az egyik, egy 48 hétig tartó dél-afrikai vizsgálat (BI 1100.1368), melyben 123 HIV-1 pozitív, antiretrovirális szerrel sohasem kezelt gyermeket vizsgáltak, koruk 3 hónap és 16 évközött volt. A másik pedig öt gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] protokolljai alapján 495, 14 nap és 19 év közötti életkorú beteg adatait elemezte.

Az intenzív mintavételezési csoportban 33 (0,77 –13,7 éves) beteg farmakokinetikai adatainak elemzése azt mutatta, hogy a nevirapin clearance-e az életkor előrehaladtával nő, mely arányos a 2 testfelület növekedésével. A naponta kétszer, 150mg/m dózisban alkalmazott nevirapin-kezelés 2 hatására (melyet megelőzött egy kéthetes, naponta egyszer, 150mg/m dózisban alkalmazott kezelés) a nevirapin koncentrációinak átlaga, illetve geometriai átlaga 4-6µg/ml volt (amint az a felnőtt adatok szerint célul lett kitűzve). Mindezek mellett a minimális nevirapin koncentrációk összehasonlíthatók voltak a két módszer között.

A gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] 245-ös, 356-os, 366-os, 377-es, illetve 403-as protokolljainak egyesített elemzése szerint a vizsgálatba 17, három hónaposnál fiatalabb korú gyermeket soroltak be. A plazma nevirapin szintje abban a tartományban volt, mint a felnőttekben, illetve a vizsgálat többi gyermekénél, azonban a betegek közötti variabilitás sokkal kifejezettebb volt, különösen két hónapos korban.

A Viramune retard tabletta farmakokinetikáját az 1100.1518-as vizsgálatban tanulmányozták. Nyolcvanötbeteg (3 és 18év között) kapott testtömegvagy testfelszín alapján számított dózisban Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettát legalább 18héten át, azt követően Viramune retard tablettára váltottak (2 x 100mg, 3 x 100mg vagy 1 x 400mg naponta egyszer), amit más antiretrovirális szerekkel kombinációban 10 napig szedtek. A Cmin,ss-és AUCss-értékek geometriai átlagának aránya Viramune retard tabletta esetén a Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettához képest ~90% volt 90%-os konfidencia intervallummal (80%-125%). Az arány a Cmax,ss esetében alacsonyabb volt és tartósan fennmaradt a retard tabletta napi egyszeri adagolása esetén. A Viramune retard tabletta dózis előtti dinamikus egyensúlyi plazma völgykoncentrációinak geometriai átlaga 3880ng/ml volt a 3-6éves korcsoportban, 3310ng/ml a 6-12évesek között és 5350ng/ml a 12-18éves korcsoportban. Általánosságban, a gyermekeket érő expozíció hasonló volt, mint a 1100.1486 vizsgálatban a Viramune retard tablettát kapó felnőtteké.

Az egyszeri dózisú, parallel csoportos biohasznosulási vizsgálatokban (1100.1517 és 1100.1531 vizsgálatok) a Viramune 50 és 100mg retard tabletták a nyújtott hatóanyagleadási jellemzőket mutatták, úgymint megnyúlt felszívódás és alacsonyabb maximális koncentráció hasonlóan ahhoz, mint amikor a 400mg retard tablettát a 200mg-os Viramune azonnali hatóanyag-leadású tablettához hasonlították.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban a klinikai vizsgálatban megfigyelteken kívül különleges kockázat nem várható.Karcinogenitási vizsgálatok során a nevirapin egérben és patkányban májdaganatok kialakulását idézte elő. Ez a hatás minden bizonnyal a nevirapin erőteljes májenziminduktor hatásával függ össze és nem genotoxikus hatásra utal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz(-monohidrátformájában) Hipromellóz Sárga vas-oxid(E 172) Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

A palack csomagolású akészítményt a felbontást követően 2hónapon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Fenntartó csomag: Polivinil-klorid (PVC) alumínium fólia átnyomós buborékcsomagolásban. Egy doboz 30 vagy 90retard tablettát tartalmaz. Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyag palack, műanyag kupakkal és zárófóliával. Egy palack 30retard tablettát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/97/055/007 (30 tabletta, palack) EU/1/97/055/008 (30 tabletta, buborékcsomagolás) EU/1/97/055/009 (90 tabletta, buborékcsomagolás)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedélyelső kiadásának dátuma: 1998. február 5. A forgalombahozatali engedélylegutóbbi megújításának dátuma:2012.december 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.