Viread 245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Viread 123 mg filmtabletta

123 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként.

78 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként.

Fehér, háromszögletű, 8,5 mm átmérőjű filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI”, a másik oldalán „150” szerepel.

A Viread 123 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött,

6 - <12 éves, 17 - <22 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott. Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Viread alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni. Hepatitis B-fertőzés A Viread 123 mg filmtabletta krónikus hepatitis B kezelésére javallott 6 és <12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknek testtömege legalább 17 kg és kevesebb mint 22 kg, és:

tartósan emelkedett szérum GPT-szint, vagy közepes-súlyos gyulladás és/vagy fibrosis szövettani bizonyítéka. A gyermekgyógyászati betegek kezelésének megkezdéséről szóló

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás HIV-1 és krónikus hepatitis B: A javasolt adag HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére, 6 - <12 éves, 17 - <22 kg

123 mg-os tabletta per os, étkezés közben bevéve.

A HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B, 6 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél való kezeléssel kapcsolatban lásd a Viread 163 mg filmtabletta alkalmazási előírását 22 - <28 kg testtömegű, illetve a Viread 204 mg filmtabletta alkalmazási előírását 28 - <35 kg testtömegű

A Viread 33 mg/g granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B

folytatásával mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis Bvírus megjelenését és a csont- és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4 pont). A szérum GPT-értéknek tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie az olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek kompenzált májbetegsége van HBeAg-pozitív hepatitis B miatt, és legalább 12 hónapig a HBeAg-negatív hepatitis B betegeknél. A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 12 hónapon keresztül kell

alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3-6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV DNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő.

Ha egyidejű HIV és hepatitis B (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél leállítják a Viread 123 mg filmtabletta alkalmazását, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők

Az alkalmazás módja A Viread 123 mg filmtablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Hepatitis B

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel

egyidejűleg nem alkalmazható.

A Viread egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal
Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Csontra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont). A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy

HBV-fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban A csontra gyakorolt és a nephrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még bizonytalanság van. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis. Ezért a kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1-fertőzött 2 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesefunkció monitorozása A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a vesefunkció felmérése (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint), valamint a veseműködés monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Vesével kapcsolatos kezelés Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint, valamint a vizelet cukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, nefrológushoz kell fordulni, a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

Tenofovir-dizoproxilt ritonavirral vagy kobicisztáttal megerősített proteáz inhibitorral kombinációban kapó betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a tenofovir-dizoproxil és egy megerősített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. A tenofovir-dizoproxilt klinikailag nem értékelték ki olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renális úton választódnak ki (ilyen pl. a cidofovir, amely ismert nephrotoxikus gyógyszer), beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket. Ezen vese-transzporter fehérjék felelősek valószínűleg a tubuláris szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vese útján történő kiürítésében is szerepük van. Ezért együttes alkalmazás esetén, az ugyanazon a renális úton (beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket) kiválasztódó gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak. Ha lehetséges, kerülni kell ezeknek az ugyanazon a renális úton kiválasztódó gyógyszereknek az együttes alkalmazását, de ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A tenofovir-dizoproxil kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani annál a gyermekgyógyászati betegnél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel. Csontra gyakorolt hatások A Viread a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMDváltozások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben a gyermekgyógyászati betegeknél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Májbetegségek

5.2 pont).

ellenőrizni kell.

a klinikai és laboratóriumi megfigyeléssel ismételten ellenőrizni kell a májfunkciót. Adott esetben

A máj betegségeinek fellángolásai különösen súlyosak, és néha végzetesek a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél.

Együttes fertőzés hepatitis C-vel vagy D-vel: Nincsenek adatok a tenofovir hatásosságáról hepatitis Cvagy D-vírussal fertőzött betegeknél. Együttes fertőzés HIV-1-gyel és hepatitis B-vel: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak a megfelelő antiretrovirális kombinációs adagolási rend részeként alkalmazható egyidejűleg HIV/HBV-fertőzött betegeknél. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy az GPT-érték emelkedése a tenofovir-kezelés alatt a HBV clearance-ének része lehet, lásd fent Hepatitis exacerbációk. Egyes hepatitis C vírusellenes szerekkel történő alkalmazás A tenofovir-dizoproxil és a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazásáról kiderült, hogy növeli a tenofovir plazmakoncentrációit, különösen akkor, ha együtt alkalmazzák egy tenofovir-dizoproxilt és farmakokinetikai fokozót (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV-kezeléssel. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és farmakokinetikai fokozó alkalmazása mellett nem állapították meg. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir tenofovir-dizoproxillal együttes alkalmazásával járó potenciális kockázatokat és előnyöket, melyet fokozott HIV-proteáz-gátlóval (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejűleg adnak, különösen a megnövekedett vesekárosodási kockázatú betegeknél. A tenofovirdizoproxillel kapcsolatos mellékhatásokat figyelemmel kell kísérni az olyan betegeknél, akik tenofovir-dizoproxillal és egy fokozott HIV-proteáz-gátlóval egyidejűleg ledipaszvirt/szofoszbuvirt, szofoszbuvirt/velpataszvirt vagy szofoszbuvirt/velpataszvirt/voxilaprevirt kapnak. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus

retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Segédanyagok A Viread 123 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és a tenofovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható. A Viread nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal. Didanozin Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3 vagy MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt. Egyéb interakciók A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔”; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi).

1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Antiretrovirális készítmények

Proteáz-inhibitorok

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300 q.d./100 q.d.) AUC: ↓ 25% A megnövekedett tenofovir-

Cmax: ↓ 28%	expozíció elősegítheti a
Cmin: ↓ 26%	tenofovirral összefüggésbe hozható
Tenofovir:	nemkívánatos események, többek
AUC: ↑ 37%	közt vesebetegségek kialakulását.
Cmax: ↑ 34%	A veseműködést fokozott
Cmin: ↑ 29%	figyelemmel kell követni (lásd

4.4 pont). Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: Dózismódosítás nem javasolt. (400 b.i.d./100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-

lopinavir/ritonavir farmakokinetikai	expozíció elősegítheti a
paramétereire.	tenofovirral összefüggésbe hozható
Tenofovir:	nemkívánatos események, többek
AUC: ↑ 32%	közt vesebetegségek kialakulását.
Cmax: ↔	A veseműködést fokozott
Cmin: ↑ 51%	figyelemmel kell követni (lásd

4.4 pont). Darunavir/Ritonavir Darunavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300/100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-

darunavir/ritonavir farmakokinetikai	expozíció elősegítheti a
paramétereire.	tenofovirral összefüggésbe hozható
Tenofovir:	nemkívánatos események, többek
AUC: ↑ 22%	közt vesebetegségek kialakulását.
Cmin: ↑ 37%	A veseműködést fokozott

figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

NRTI-k

Didanozin Tenofovir-dizoproxil és didanozin A tenofovir-dizoproxil és a együttes alkalmazása a szisztémás didanozin együttes alkalmazása didanozin-expozíció 40-60%-os nem javasolt (lásd 4.4 pont). fokozódásához vezet. A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovirdizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozinszint miatt jön létre. A HIV-1fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxilkezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Adefovir-dipivoxil AUC: ↔ A tenofovir-dizoproxil nem Cmax: ↔ alkalmazható együtt adefovirdipivoxillal (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Hepatitis C vírus elleni antivirális szerek

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	A tenofovir-dizoproxil,
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↑ 96%	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Atazanavir/Ritonavir	Cmax: ↑ 68%	atazanavir/ritonavir egyidejű
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: ↑ 118%	alkalmazása miatt megnövekedett

1 AUC: ↔ mellékhatásait, köztük a Cmax: ↔ veseproblémákat. A

Cmin: ↑ 42% hatásfokozó (pl. ritonavir vagy

AUC: ↔

Cmin: ↑ 63% vesefunkció gyakori monitorozása

Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Ledipaszvir/Szofoszbuvir Ledipaszvir: A tenofovir-dizoproxil,

1 AUC: ↓ 27% mellékhatásait, köztük a

AUC: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Ledipaszvir/Szofoszbuvir Ledipaszvir: Dózismódosítás nem javasolt.

Tenofovir-dizoproxil Cmin: ↓ 34% tenofovir-dizoproxillal (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) összefüggésbe hozható

Szofoszbuvir:	mellékhatások, többek közt a
AUC: ↔	vesebetegségek kialakulását. A
Cmax: ↔	veseműködést gondosan

monitorozni kell (lásd 4.4 pont). 2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt.
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	A megnövekedett
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↔	tenofovir-dizoproxillal

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) összefüggésbe hozható

Szofoszbuvir:	mellékhatások, többek közt a
AUC: ↔	vesebetegségek kialakulását. A
Cmax: ↔	veseműködést gondosan

monitorozni kell (lásd 4.4 pont). 2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ A megnövekedett

Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil tenofovir-dizoproxillal 2 (200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 összefüggésbe hozható

monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

AUC: ↑ 142%	szofoszbuvir/velpataszvir és
Cmax: ↑ 55%	valamilyen farmakokinetikai
Cmin: ↑ 301%	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy

AUC: ↔

Cmin: ↑ 39% vesefunkció gyakori monitorozása

AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↑ 39%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Cmax: ↓ 24% valamilyen farmakokinetikai

AUC: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Cmax: ↓ 30%	valamilyen farmakokinetikai
Cmin: ↑ 63%	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Lopinavir:	mellett nem igazolták.

AUC: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

(400 mg b.i.d) + tenofovir-dizoproxillal 2 Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil GS-331007 : összefüggésbe hozható (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ mellékhatások, többek közt a

monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40%

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↑ 38% mellett a velpataszvir Tenofovir-dizoproxil plazmakoncentrációjának 2 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : csökkenése várható. A

Cmax: ↔ efavirenz tartalmú kezelési Cmin: ↔ sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott. Velpataszvir:

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

dizoproxil tenofovir-dizoproxillal 2 (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : összefüggésbe hozható

monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

(400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg Cmax: ↓ 30% voxilaprevir és darunavir/ritonavir 3 q.d.) + Darunavir (800 mg q.d.) + Cmin: nem áll rendelkezésre egyidejű alkalmazása miatt Ritonavir (100 mg q.d.) + megnövekedett tenofovir- 2 Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil GS-331007 : plazmakoncentráció fokozhatja a (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ tenofovir-dizoproxil Cmax:↔ mellékhatásait, köztük a Cmin: nem áll rendelkezésre veseproblémákat. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát

Cmin: ↔ ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem Voxilaprevir: igazolták. AUC: ↑ 143%

Cmax:↑ 72%	A kombinációt óvatosan, a
Cmin: ↑ 300%	vesefunkció gyakori monitorozása
Darunavir:	(lásd 4.4 pont).

AUC: ↔ Cmax: ↔

Ritonavir:

Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39%

Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Szofoszbuvir Szofoszbuvir: Nem szükséges a dózis (400 mg q.d.) + AUC: ↔ módosítása.

2 AUC: ↔

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↔ 1

Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil-kezelés után a betegek körülbelül egynegyede várhatóan mellékhatásokat tapasztal, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegek klinikai vizsgálataiban a tenofovir-dizoproxil leggyakrabban előforduló mellékhatása a hányinger volt (5,4%). A hepatitis akut exacerbációját jelentették a kezelés alatt álló betegeknél, és a hepatitis B-kezelést megszakított betegeknél is (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza. HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt felnőtt beteg 24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt felnőtt beteg vett részt, akik 144 hétig lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 299) vagy sztavudint (n = 301) kaptak.

Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálati adatokból származó mellékhatások felmérése elsősorban két kettős vak összehasonlító kontrollos vizsgálatban szerzett tapasztalatokon alapul, amelyben 641 krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt napi 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n=426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelést kapott (n=215) 48 héten át. A 384 hetes kezelés során megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovirdizoproxil biztonságossági profiljával. A kezdeti körülbelül -4,9 ml/perc (Cockcroft–Gault egyenlet alkalmazásával) vagy -3,9 ml/perc/1,73 m²-es csökkenés után (az étrend módosítása a vesebetegségben [MDRD] egyenlet szerint) az első 4 kezelési hetet követően, a vesefunkció kiindulás utáni éves csökkenés mértéke tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegeknél -1,41 ml/perc volt (Cockcroft–Gault egyenlet alkalmazásával) és -0,74 ml/perc/1,73 m² évente (MDRD egyenlet alkalmazásával). Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját egy kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (GS-US-174-0108) mérték fel, amelyben felnőtt betegek tenofovir-dizoproxil- (n=45) vagy emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-kezelésben (n=45) vagy entekavir (n=22) kezelésben részesültek 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő csoportban a betegek 7%-a abbahagyta a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt; a betegek 9%-ánál a szérum igazolt ≥0,5 mg/dl-es kreatininszint emelkedését, vagy a szérum igazolt <2 mg/dl-es foszfátkoncentrációját tapasztalták a 48. hétig; nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir kar között. 168 hét elteltével a tenofovir-dizoproxil-csoport 16%-a (7/45), az emtricitabin- és tenofovirdizoproxil-csoport 4%-a (2/45) és az entekavir-csoport 14%-a (3/22) tapasztalt tolerálhatósági kudarcot. A tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45), az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45) és az entekavir csoport 9%-a (2/22) ≥0,5 mg/dl igazolt szérum kreatininszint emelkedést mutatott vagy a szérum igazolt foszfátkoncentrációja <2 mg/dl volt. A 168. hétre ebben a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegcsoportban a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxilcsoportban és 14% (3/22) az entekavir-csoportban. A hepatocellulárus carcinoma aránya a tenofovirdizoproxil-csoportban 18% (8/45), az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-csoportban 7% (3/45) és az entekavir-csoportban 9% (2/22) volt. A magas kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegeknél nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Lamivudin rezisztens krónikus hepatitis B betegek: Nem találtak új tenofovir-dizoproxilra kialakult mellékhatásokat egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), amelyben 280 lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxil- (n=141) vagy emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kezelést (n=139) kezelését 240 hétig. A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos

összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett

tapasztalatok alapján

Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 1 Nagyon gyakori: hypophosphataemia 1 Nem gyakori: hypokalaemia Ritka: tejsavas acidózis

Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil

Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:	flatulentia
Nem gyakori:	pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzaminázszint Ritka: hepaticus steatosis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: 3 Gyakori: csontsűrűség csökkenés 1 1 Nem gyakori: rhabdomyolysis , izomgyengeség osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez Ritka: 1, 2 1 vezet) , myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Nem gyakori: Fanconi-szindrómát is) akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, nephritis Ritka: 2 (beleértve az akut interstíciális nephritist) , nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319). 3 Ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát TDF-fel kezelt, HBV-fertőzött betegek bevonásával végzett, különböző klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok alapján becsülték meg. Lásd 4.4 és 5.1 pont. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése HIV-1 és hepatitis B: Vesekárosodás Mivel a Viread vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati beteg (2 és < 18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a

Krónikus hepatitis B A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-174-0115-ös vizsgálat) alapul, amelyben 106 krónikus hepatitis B-ben szenvedő serdülő (12-től <18 éves korig) kapott 245 mg (n=52) tenofovir-dizoproxil-kezelést vagy placebót (n =54) 72 héten keresztül, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2– <12 éves korú), kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovirdizoproxil-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél észlelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovir-dizoproxil felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). HBV-fertőzésben szenvedő, 2– <18 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenését figyelték meg. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülőknél megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak, mint a placebót kapó alanyoknál (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoport(ok) Vesekárosodásban szenvedő betegek A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően Egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a hepatitis klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítását követően (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Kezelés A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (median) 134 ml/perc. Ezidáig nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A tenofovir-dizoproxil-fumarát a tenofovir-dizoproxil prodrug fumarátsója. A tenofovir-dizoproxil felszívódik és a tenofovir nevű aktív hatóanyaggá alakul, amely egy nukleozid monofoszfát (nukleotid) analóg. Ezután konstitutívan expresszálódó sejtenzimek az aktív metabolittá, tenofovirdifoszfáttá, egy obligát láncterminátorrá alakítják. A tenofovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje a vér aktivált perifériás mononukleáris sejtjeiben 10 óra, míg a nyugvó sejtekben 50 óra. A tenofovirdifoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt és a HBV polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS lánc terminációt idéz elő. A tenofovir-difoszfát az α-, β- és γ-sejtpolimerázok gyenge inhibitora.

In vitro vizsgálatokban 300 µmol/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS szintézist vagy a tejsavtermelést. HIV-re vonatkozó adatok HIV antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV-1I törzsek 50%-os gátlásához szükséges IIB tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1-6 µmol/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 µmol/l. A tenofovir szintén aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro körülmények között a tenofovir aktív a HIV-2-vel (az MT-4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 µmol/l). Rezisztencia: In vitro és egyes betegekből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV-1 törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir-dizoproxil nukleozid-inhibitorokra rezisztens HIV-1 vírustörzsekre gyakorolt anti-HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tenofovir-dizoproxil hatását korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött felnőttekre 48, illetve 144 hetes vizsgálatokon keresztül mutatták be. A GS-99-907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, 3 illetve 245 mg-os tenofovir-dizoproxilt. A CD4 sejtszám kezdeti értéke átlagban 427 sejt/mm , míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdeti értéke átlagban 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%-ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV-ellenes kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípus vizsgálat szerint a betegek 94%-ánál nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 58%-ánál proteáz inhibitorral, míg 48%-ánál nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV-1 mutációt mutattak ki. A 24. héten a kezdeti értékekhez képest, és az időtényezővel súlyozva, a HIV-1 RNS plazmakoncentráció (DAVG24) a placebóval kezelt csoportban átlagban -0,03 log10 kópia/ml-rel, míg a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél -0,61 log10 kópia/ml-rel változott (p < 0,0001). Statisztikailag jelentős különbséget a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil javára a CD4 sejtszámban mutattak ki: a 24. héten, a kezdeti CD4 mennyiséghez viszonyítva és az időtényezővel súlyozva a 3 tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a CD4 sejtszám változás átlagban +13 sejt/mm , míg a 3 placebóval kezelt csoportnál -11 sejt/mm volt (p = 0,0008). A tenofovir-dizoproxil által kiváltott antivirális hatás 48 héten át fennmaradt (DAVG48 érték: -0,57 log10 kópia/ml; a HIV-1 RNS koncentráció a betegek 41%-ánál csökkent 400 kópia/ml alá, míg a betegek 18%-ánál 50 kópia/ml alatti értékekre csökkent). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek közül nyolcnál (2%) az első 48 hétben K65R mutáció jelent meg. A GS-99-903-as klinikai vizsgálat 144-hetes, kettős vak, aktív kontrollos fázisa alapján értékelték a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil hatásosságát és gyógyszerbiztonságát a sztavudinhoz képest. Mindkét esetben lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva kapták a korábban még nem kezelt HIV-fertőzött 3 felnőtt betegek a kezelést. A CD4 sejtszám kezdetben átlag 279 sejt/mm , míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdetben átlag 4,91 log10 kópia/ml volt; a betegek 19%-a szimptomatikus HIV-1-fertőzésben, míg 18%-a AIDS-ben szenvedett. A betegeket a kezdeti HIV-1 RNS mennyiség és

In vitro HBV vírusellenes aktivitás: A tenofovir HBV elleni in vitro antivirális aktivitását a HepG2 2.2.15 sejtvonalban mérték fel. Az EC50-értékek a tenofovirra 0,14–1,5 µmol/l tartományban voltak, ugyanakkor a CC50 (50%-os citotoxicitási koncentráció) értéke >100 µmol/l volt. Rezisztencia: A tenofovir-dizoproxil-rezisztenciával kapcsolatos HBV-mutációkat nem azonosítottak (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). A sejtalapú tesztekben a lamivudinnal és a telbivudinnal szembeni rezisztenciával összefüggő rtV173L, rtL180M és rtM204I/V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus érzékenységének 0,7–3,4-szeresének mértékéig. Az entekavirral szembeni rezisztenciával összefüggő rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V és rtM250V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 0,6–6,9-szeresének mértékéig. Az rtA181V és rtN236T adefovir-rezisztencia mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 2,9-10-szeresének mértékéig. Az rtA181T mutációt tartalmazó vírusok továbbra is érzékenyek maradtak a tenofovirre a vad típusú vírus EC50-értékéhez képest 1,5-szer nagyobb értékkel. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tenofovir-dizoproxil előnyének kimutatása kompenzált és dekompenzált betegségben a HBeAgpozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszain alapul. A kezelt betegek közé tartoztak azok, akiket korábban nem kezeltek, lamivudinnal kezeltek, adefovir-dipivoxillal kezeltek és olyan betegek, akik a kiindulásnál lamivudinnal és/vagy adefovir-dipivoxillal szembeni rezisztens mutációval rendelkeztek. Az előnyt a kompenzált betegek szövettani válaszai alapján is kimutatták.

Tapasztalat kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS-US-174-0102-es és GS- US-174-0103-as vizsgálatok) 48 héten át tartó, két randomizált, III. fázisú kettős vak vizsgálatból származó eredményeket,

vizsgálatot 266 (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív betegen végezték, míg a GS-US-174-0102-es

nagyobb arányának normalizálódott az GPT-értéke és ért el HBsAg-eltűnést a 48. hétre az adefovirdipivoxil csoporthoz képest (lásd 3. táblázat).

Paraméter Tenofovir- Adefovir-dipivoxil Tenofovir- Adefovir-dipivoxil dizoproxil 245 mg 10 mg dizoproxil 245 mg 10 mg N=250 n=125 n=176 n=90 a Teljes válasz (%) 71* 49 67* 12

Szövettan

kiinduláshoz képest

(log10 kópia/ml)

HBV DNS (%)

(<69 NE/ml) GPT (%) Normalizált GPT

Szerológia (%)

szerokonverzió

d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. n.a. = nincs adat.

mennyiségi meghatározási határértéke) az adefovir-dipivoxilhoz viszonyítva (GS-US-174-0102-es vizsgálat, 91%, 56% és GS-US-174-0103-as vizsgálat, 69%, 9%).

A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt a nukleoziddal már kezelt (n=51) és a nukleoziddal még nem kezelt (n=375) betegeknél, valamint a kiindulásnál normális GPT (n=21) és abnormális GPT (n=405) értékkel rendelkező betegeknél, a GS-US-174-0102-es és a GS-US-174- 0103-as vizsgálatokra együttesen. Az 51 nukleoziddal már kezelt beteg közül negyvenkilencet korábban lamivudinnal kezeltek. A nukleoziddal már kezeltek 73%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 69%-a teljes választ adott a kezelésre; a nukleoziddal kezeltek 90%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 88%-a elérte a <400 kópia/ml HBV DNS-szuppressziót. A kiindulásnál normális GPT-értékkel rendelkező összes beteg és a kiindulásnál abnormális GPT-értékkel rendelkező betegek 88%-a ért el <400 kópia/ml-es HBV DNS-szuppressziót. 48 héten túli tapasztalat a GS-US-174-0102-es és a GS-US-174-0103-as vizsgálatokban A GS-US-174-0102-es és GS-US-174-0103-as vizsgálatokban 48 héten át tartó kettős vak kezelés után (vagy 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 10 mg adefovir-dipivoxil), a betegek a kezelés megszakítása nélkül átálltak nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre. A GS-US-174-0102-es és GS-US- 174-0103-as vizsgálatokban a betegek rendre 77%-a és 61%-a folytatta a vizsgálatot 384 hétig. A 96., 144., 192., 240., 288. és 384. héten a vírusszuppresszió, a biokémiai és szerológiai válaszok fennmaradtak a tenofovir-dizoproxil-kezelés folytatásával (lásd az alábbi 4. és 5. táblázatot).

4. táblázat: Hatásossági paraméterek a kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a 96., 144., 192.,

240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben

174-0102-es vizsgálat (HBeAg-negatív)

Paraméter* Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás Tenofovir-dizoproxil 245 mg tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n=250 n=125 b e g i l o c f h l m p Hét 96 144 192 240 288 384 96 144 192 240 288 384

HBV DNS (%)

<400 kópia/ml 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 (<69 NE/ml) GPT (%) d 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Normalizált GPT

Szerológia (%)

HBeAg eltűnése/ n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. szerokonverzió HBsAg eltűnése/ n k n n 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 1/1 szerokonverzió a A hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig. b 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. c 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. e 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. g 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. h 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. i 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. j 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálattenofovir-dizoproxillal. k Ebben a csoportban az egyik beteg HBsAg-negatívvá vált a 240. heti vizitre, és az adatbázis zárásáig a vizsgálatban maradt. Mindemellett az alany HBsAg-eltűnését végül megerősítették a következő látogatás során. l 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. m 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. n A bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF). o 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 336 hét nyíltelrendezésű vizsgálat követ. p 48 hét kettős vak adefovir-dizoproxil, majd 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. n.a. = nincs adat.

240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben

Paraméter* Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás Tenofovir-dizoproxil 245 mg tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra

Hét 96 144 192 240 288 384 96 144 192 240 288 384

HBV DNS (%)

(<69 NE/ml) GPT (%) Normalizált GPT

Szerológia (%)

szerokonverzió

szerokonverzió a A hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig. b 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. c 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. e 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. g

az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-ITT). h

k 48 hét kettős vak adefovir dipivoxil, majd 192 hét nyíltelrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. l A bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF). m 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. n

o 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. p 48 hét kettős vak adefovir-dizoproxil, majd 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.

GS-US-174-0102-es és GS-US-174-0103-as vizsgálatokban a 240. héten még a vizsgálatokban maradtak (lásd 6. táblázat). A kiindulási állapotban cirrhosis nélküli betegek 95%-ának (225/237) és a kiindulásnál cirrhosisban szenvedő betegek 99%-ának (93/94) fibrózisában nem történt változás vagy javulás (Ishak fibrosis pontszám). A kiindulási állapotban 94 cirrhosisos betegből (Ishak fibrosis pontszám: 5-6) 26%-nál (24) nem változott meg az Ishak fibrosis pontszám, és 72%-nál (68) 240. héten regrediált a cirrhosis, az Ishak fibrosis pontszám legalább 2 pontos csökkenésével.

(HBeAg-negatív) (HBeAg-pozitív)

c c 245 mg-ra 245 mg-ra d d Szövettani válasz 88 85 90 92 (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39] a A szövettani elemzéshez használt betegcsoport csak a májbiopsziás adatokkal rendelkező betegekre terjedt ki (Hiányzó = Kizárt) a 240. héten. Az emtricitabin hozzáadása utáni válasz nem szerepel (összesen 17 alany a két vizsgálatban). b A Knodell-féle nekroinflammatorikus pontszám javulása legalább 2 pont, a Knodell-fibrózis pontszám romlása nélkül.

c 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet legfeljebb 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. d 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. Tapasztalatok egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő és korábban lamivudinnal kezelt betegek esetén A 245 mg tenofovir-dizoproxil egy randomizált, 48 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatában HIV-1gyel és krónikus hepatitis B-vel fertőzött, előzetes lamivudin-kezelésben részesült (ACTG 5127 vizsgálat) felnőtteknél az átlagos szérum HBV-DNS-szintek a kiindulásnál a tenofovir karba randomizált betegeknél 9,45 log10 kópia/ml volt (n=27). A 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelés a kiindulási értékhez viszonyított átlagosan 5,74 log10 kópia/ml HBV-DNS-változással társult azoknál a betegeknél, akiknek 48 hetes adatai voltak (n=18). Ezen túlmenően a betegek 61%-ánál a 48. héten normális volt az GPT-érték. Tapasztalatok tartós vírusreplikációval rendelkező betegeknél (GS-US-174-0106-os vizsgálat) A 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy a 245 mg tenofovir-dizoproxil + 200 mg-os emtricitabin hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0106-os vizsgálat) értékelték olyan HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív felnőtt betegeknél, akiknek tartós virémiája volt (HBV DNS≥1000 kópia/ml), míg 10 mg adefovir-dipivoxilt kaptak több mint 24 hétig. A kiindulásnál a tenofovir-dizoproxilra randomizált betegek 57%-a volt korábban lamivudinnal kezelve, szemben az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált betegek 60%-ával. Összességében a

héten a tenofovir-dizoproxil-kezelés eredményeképpen a betegek 66%-ánál (35/53) volt a

HBV DNS <400 kópia/ml (<69 NE/ml), szemben az emtricitabin + tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 69%-ával (36/52) (p=0,672). Ezen túlmenően a tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegek 55%-ánál (29/53) nem volt kimutatható HBV-DNS (<169 kópia/ml [<29 NE/ml]; a Roche Cobas TaqMan HBV-vizsgálat mennyiségi meghatározási határa), szemben az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 60%-ával (31/52) (p=0,504). A 24. héten túl a kezelési csoportok összehasonlítása nehezen értelmezhető, mivel a vizsgálóknak lehetőségük volt arra, hogy intenzifikálják a kezelést a nyílt elrendezésű emtricitabin + tenofovir-dizoproxil irányába. Folyamatban vannak a hosszú távú vizsgálatok az emtricitabinnal + tenofovir-dizoproxillal végzett kettős kezelés előnyének/kockázatának értékelésére a HBV monoinfektált betegeknél. Tapasztalatok dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS 174-0108-as vizsgálat) A GS-US-174-0108-as vizsgálat egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amely a tenofovir-dizoproxil (n=45), az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil (n = 45) és az entekavir (n = 22) biztonságosságát és hatásosságát értékeli dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. A tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban a betegek átlagos CPT pontszáma 7,2; az átlagos HBV DNSértéke 5,8 log10 kópia/ml és az átlagos szérum GPT-értéke 61 E/l volt a kiindulásnál. A betegek negyvenkét százaléka (19/45) legalább 6 hónapos korábbi lamivudin-kezelést kapott, a betegek 20%-a (9/45) részesült előzetesen adefovir-dipivoxil-kezelésben, és 45-ből 9-nél (20%) fordult elő lamivudinés/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztens mutáció a kiinduláskor. Az elsődleges biztonságossági társvégpontok voltak a nemkívánatos esemény miatt történő kezelésabbahagyás, a szérum kreatininszint ≥0,5 mg/dl mértékű emelkedése vagy az igazolt <2 mg/dl szérumfoszfátérték. A CPT ≤9 értékkel rendelkező betegek 74%-a (29/39) a tenofovir-dizoproxil és 94%-a (33/35) az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban elérte a HBV DNS <400 kópia/ml értéket 48 hetes kezelés után. Összességében a vizsgálatból származó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-kezelésnek a tenofovirdizoproxil-kezeléssel szembeni összehasonlításáról (lásd 7. táblázat).

(N=45) tenofovir-dizoproxil n=22

végleges abbahagyása a

a n (%)

esetén.

b n (%)

n (%)

Normális GPT-érték

kiinduláshoz képest

n (%)

kiinduláshoz képest

a p-érték, összehasonlítva a kombinált tenofovir-tartalmú karokat szemben az entekavir-karral =0,622, b p érték, összehasonlítva a kombinált tenofovir-tartalmú karokat ellen az entekavir-karral = 1000.

Egy elemzés során, melyben a kezelést megszakító/más kezelésre áttérő vizsgálati alanyokat kudarcnak tekintették (noncompleter/switch = failure analysis), a tenofovir-dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok 50%-a (21/42), az emtricitabin + tenofovir-dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok

A 245 mg tenofovir-dizoproxil hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálat (GS-US-174-0121) során, virémiában szenvedő (HBV DNS ≥ 1000 NE/ml), HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív, kompenzált májbetegségben szenvedő, és lamivudin-rezisztencia genotípusos bizonyítékával (rtM204I/V +/- rtL180M) rendelkező betegeknél (n = 280) értékelték. A vizsgálat kezdetén csak öt betegnél voltak adefovir-rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk. A

240 hétnyi kezelés után a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 141 vizsgálati alany közül 117-nek (83%) volt a HBV DNS-értéke 400 kópia/ml alatt, és 79 vizsgálati alanyból 51-nél (65%) normalizálódott az GPT-érték. 240 hétnyi kezelés után az emtricitabin + tenofovir-dizoproxillal kezelt 139 vizsgálati alanyból 115-nél (83%) volt a HBV DNS-érték 400 kópia/ml alatt, és 83 vizsgálati alanyból 59-nél (71%) normalizálódott az GPT-érték. A 240 hét során a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 65, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 16-nál (25%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 65 vizsgálati alanyból 8-nál (12%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A 240 hét során az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 68, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 13-nál (19%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 68 vizsgálati alanyból 7-nél (10%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A tenofovir-dizoproxil-karra randomizált vizsgálati alanyok közül két vizsgálati alanynál tapasztalták a HBsAg eltűnését a 240. hétre, anti-HBs szerokonverziót azonban nem. Az

Klinikai rezisztencia

vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil monoterápia

384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil-monoterápia

384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem

144. héten (n=2), és a 192. héten (n=3) genotípus értékelést végeztek az ebben a csoportban lévő

Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban (GS-US-174-0144) párosított kiindulási és kezelés alatti HBVizolátumokból származó genotípusos adatok álltak rendelkezésre 10 beteg közül 9 betegnél azoknál, akik a vak vizsgálat részeként tenofovir-dizoproxilt kaptak, és náluk a plazma HBV-DNSszint > 400 kópia/ml volt a 48. héten. Párosított kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumokból származó genotípusos adatok álltak rendelkezésre 16 betegből 12 betegnél a 96. héten, 6 betegből 4 betegnél a 144. héten és 4 betegből 4 betegnél a 192. héten azoknál is, akiket a vak vizsgálat részeként adott tenofovir-dizoproxilról nyílt elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilra (TDF-TDF csoport) vagy placebóról tenofovir-dizoproxilra (PLB-TDF csoport) állítottak át legalább 48 hetes vak kezelés után, és ezeknél a betegeknél a plazma HBV-DNS-szint > 400 kópia/ml volt. Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem azonosítottak a 48., 96., 144. és 192. hétig. Gyermekek és serdülők HIV-1: A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált alapkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján előnyre számítanak a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovirdizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebocsoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD vesztesége (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében. A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 - <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test

csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre. A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt). Krónikus hepatitis B: A GS-US-174-0115 vizsgálatban 106, HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív, 12 és 5 < 18 éves, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek (HBV DNS-szint ≥ 10 kópia/ml, emelkedett szérum GPT-szint [a normálérték felső határának ≥ 2-szerese] vagy a kórtörténetben az elmúlt 24 hónapban előforduló emelkedett szérum GPT-szint) 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy

tenofovir-dizoproxil-kezelésben, de kaphattak interferon alapú terápiát (> 6 hónappal a szűrést

HBV DNS-szintje < 400 kópia/ml. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegeinek 74%-ánál (26/35) normalizálódott az GPT-szint a 72. hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 31%-os

/nukleotidkezelésben nem részesült (n = 20) és részesült (n = 32) betegeknél, beleértve a lamivudinrezisztens betegeket (n = 6) is. A nukleozid-/nukleotidkezelésben nem részesült betegek 95%-a, a nukleozid-/nukleotidkezelésben részesült betegek 84%-a és a lamivudin-rezisztens betegek 83%-a érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a 72. hétre. A 32, nukleozid-/nukleotidkezelésben részesült beteg közül harmincegyet korábban már kezeltek lamivudinnal. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek (HBV DNS ≥ 105 kópia/ml, szérum GPTszint a normálérték felső határának > 1,5-szerese) 96%-a (27/28), míg a placebocsoportban lévő hasonló betegek 0%-a (0/32) érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a 72. hétre. A tenofovirdizoproxil kezelési csoport immunaktív betegeinek 75%-ánál (21/28) normalis volt az GPT-szint a

hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 34%-os (11/32) értékével.

tenofovir-dizoproxilt kaptak először kettős vak, majd pedig nyílt elrendezésben (TDF-TDF csoport): a

A GS-US-174-0115 vizsgálatból származó csontsűrűségre (BMD) vonatkozó adatokat a 8. táblázat foglalja össze:

Kiindulás 72. hét 192. hét

Ágyéki gerinc átlagos (SD) -0,42 -0,26 -0,49 -0,23 -0,37 -0,44 a BMD Z-pontszáma (0,762) (0,806) (0,852) (0,893) (0,946) (0,920) Ágyéki gerinc átlagos (SD) -0,06 0,10 0,02 -0,10 változása a kiindulási BMD n.a. n.a. a (0,320) (0,378) (0,548) (0,543) Z-pontszámhoz képest Teljes test átlagos (SD) -0,19 -0,23 -0,36 -0,12 -0,38 -0,42 a BMD Z-pontszáma (1,110) (0,859) (1,077) (0,916) (0,934) (0,942) Teljes test átlagos (SD) -0,16 0,09 -0,16 -0,19 változása a kiindulási BMD n.a. n.a. a (0,355) (0,349) (0,521) (0,504) Z-pontszámhoz képest Ágyéki gerinc

6%-os csökkenése Teljes test

6%-os csökkenése Ágyéki gerinc

%-os növekedése Teljes test

%-os növekedése n.a. = nincs adat a a BMD Z-pontszámok nincsenek korrigálva testmagasság és testtömeg szerint. b Elsődleges biztonságossági végpont a 72. hétig. A GS-US-174-0144 vizsgálatban 89 HBeAg-negatív és -pozitív 2– <12 éves korú, krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget kezeltek 6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxillal, maximum 245 mg-os dózisig (n = 60) vagy placebóval (n = 29) naponta egyszer 48 héten át. Az alanyoknak nem szabadott 5 korábban tenofovir-dizoproxil kezelést kapniuk, HBV-DNS-értékük >10 kópia/ml (~ 4,2 log10

héten a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS-értéket. A HBV genotípusok eloszlása a kiindulási

állapotban hasonló volt a TDF és a placebocsoportok között. Az alanyok többsége C (43,8%) vagy D (41,6%) genotípusú volt, az A és B genotípusok alacsonyabb és hasonló gyakorisággal (mindegyik 6,7%) fordultak elő. A TDF csoportba randomizált alanyok közül csak 1 volt E genotípusú a kiindulásnál. Általában a tenofovir-dizoproxil kezelésre adott válaszok hasonlóak voltak az A, B, C és E genotípusoknál [az alanyok 75–100%-ának volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV DNS értéke a

héten], a D genotípusú fertőzés esetében alacsonyabb (55%) válaszaránnyal.

Legalább 48 hetes vak, randomizált kezelés után minden alanynak lehetősége volt átváltani a nyílt tenofovir-dizoproxil kezelésre a 192. hétig. A virológiai szuppresszió fennmaradt a 48. hét után azoknál a betegeknél, akik a kettős-vak elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilt követően nyílt elrendezésben tenofovir-dizoproxilt kaptak (TDF-TDF csoport): a TDF-TDF csoportban az alanyok 83,3%-ánál (50/60) a HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml volt (69 NE/ml) a 192. héten. A kettős-vak

kezelési szakasz során placebót kapó alanyok között (PLB-TDF csoport) a nyílt elrendezésben adott TDF-kezelés indítása után meredeken emelkedett azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNSszint < 400 kópia/ml volt: a PLB-TDF csoportban 62,1% (18/29) volt azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNS szintje < 400 kópia/ml volt a 192. héten. A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban a normalizálódott GPT-értékkel rendelkezők aránya a 192. héten 79,3%, illetve 59,3% volt (központi laboratóriumi kritériumok alapján). A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban az alanyok hasonló arányainál (33,9%, illetve 34,5%) tapasztaltak HBeAg szerokonverziót a 192. hétig. HBsAg szerokonverziót egyik kezelési csoportban sem tapasztaltak a 192. hétig. A TDF-TDF csoportban a tenofovir-dizoproxilra adott kezelési válasz az A, B és C genotípus esetében is fennmaradt (80-100%) a 192. hétig. A 192. héten a D genotípussal fertőzötteknél alacsonyabb válaszarány (77%) volt megfigyelhető, de javulás következett be a 48. heti eredményhez (55%) képest. A GS-US-174-0115-ös vizsgálatból származó csontsűrűségi (BMD) adatokat a 9. táblázat foglalja össze:

9. táblázat: A csontsűrűség értékelése a kiinduláskor, a 48. és a 192. héten

Kiindulás 48. hét 192. hét

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

Ágyéki gerinc -0,08 -0,31 -0,09 -0,16 -0,20 -0,38 átlagos (SD) BMD (1,044) (1,200) (1,056) (1,213) (1,032) (1,344) Z-pontszáma Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a -0,03 0,23 -0,15 0,21 n.a. n.a. kiindulási BMD Z- (0,464) (0,409) (0,661) (0,812) pontszámhoz képest Teljes test átlagos -0,46 -0,34 -0,57 -0,05 -0,56 -0,31 (SD) BMD Z (1,113) (1,468) (0,978) (1,360) (1,082) (1,418) pontszáma Teljes test átlagos (SD) változása a -0,18 0,26 -0,18 0,38 kiindulási BMD Z- n.a. n.a. (0,514) (0,516) (1,020) (0,934) pontszámhoz képest Ágyéki gerinc csontsűrűség 4%ot elérő vagy meghaladó n.a. n.a. 18,3% 6,9% 18,3% 6,9% csökkenésének kumulatív a incidenciája Teljes test csontsűrűsége kiindulástól számított, 4%-ot elérő vagy n.a. n.a. 6,7% 0% 6,7% 0% meghaladó csökkenésének kumulatív a incidenciája Ágyéki gerinc csontsűrűségének n.a. n.a. 3,9% 7,6% 19,2% 26,1% átlagos %-os növekedése

Kiindulás 48. hét 192. hét

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

Teljes test csontsűrűségének n.a. n.a. 4,6% 8,7% 23,7% 27,7% átlagos %-os növekedése n.a. = nincs adat a . A 48 hetet követően egyetlen alany sem mutatott 4%-ot elérő vagy meghaladó csontsűrűség csökkenést. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Viread vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV és krónikus hepatitis B esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tenofovir-dizoproxil vízben oldódó észter prodrug, amely in vivo körülmények között gyorsan tenofovirrá és formaldehiddé alakul át. A tenofovir intracellulárisan tenofovir monofoszfáttá és az aktív komponenssé, tenofovir-difoszfáttá alakul át. Felszívódás A tenofovir-dizoproxil orálisan alkalmazva HIV-fertőzött betegeken gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul át. A HIV-fertőzött betegeknél többszörös tenofovir-dizoproxil adagok étkezés közben való alkalmazása esetén az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke 326 (36,6%) ng/ml, az AUC 3324 (41,2%) ng×óra/ml, míg a Cmin 64,4 (39,4%) ng/ml volt. Az éhgyomorra bevett tenofovir szérum-koncentrációja egy órán belül éri el a maximális szintet, és két órán belül akkor, ha táplálékkal veszik be. Éhgyomorra bevéve a tenofovir-dizoproxilt a tenofovir orális biohasznosulása körülbelül 25%-ra becsülhető. A tenofovir-dizoproxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele növelte az orális biohasznosulást: a tenofovir AUC értéke körülbelül 40%-kal, míg Cmax értéke körülbelül 14%-kal növekedett. Azoknál a betegeknél, akik az első tenofovir-dizoproxil dózist étkezés után vették be, a Cmax középértéke a szérumban 213-375 ng/ml között volt. Mindemellett a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen, ha a tenofovir-dizoproxilt könnyebben emészthető ételekkel vették be. Eloszlás Intravénás alkalmazást követően a tenofovir egyensúlyi állapotban mért eloszlási volumenét körülbelül 800 ml/ttkg-ra becsülték. A tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően a tenofovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-, máj- és bélszövetekben található (preklinikai vizsgálatok eredményei alapján). In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a 0,01-25 µg/ml-es tenofovir koncentráció tartományban kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem a CYP450 enzimrendszer szubsztrátja. Ezen kívül, az in vivo tenofovir koncentrációknál jóval (akár 300-szor) magasabb koncentrációk esetén sem gátolja a tenofovir a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1/2) által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. A tenofovir-dizoproxil 100 µmol/l-es koncentrációban nem befolyásolja a CYP450 izoformákat; kivételt képez a CYP1A1/2, melynek esetében a CYP1A1/2 szubsztrát anyagcseréjének csekély (6%-os), de statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. Figyelembe véve az említett eredményeket, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir-dizoproxil és a CYP450 által metabolizált gyógyszerek között klinikailag jelentős kölcsönhatás alakuljon ki. Elimináció A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és egy aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a

vizelettel távozik. Az össz tenofovir clearance-et körülbelül 230 ml/óra/ttkg-ra (vagyis körülbelül 300 ml/perc-re) becsülték. A renális clearance-et körülbelül 160 ml/óra/ttkg-ra (körülbelül 210 ml/perc-re) becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció igen jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir terminális felezési ideje körülbelül 12-18 óra. A vizsgálatok szerint a tenofovir aktív tubuláris kiválasztásának útvonala a humán szerves anion transzporter 1 és 3 (hOAT) által végzett proximális tubulussejtekbe történő felvétel és a multidrug resistant protein 4 (MRP 4) által a vizeletbe végzett szekréció. Linearitás/nem-linearitás A 75-600 mg-os tartományban a tenofovir farmakokinetikája nem függ a tenofovir-dizoproxil dózisától. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a készítmény ismételt adása, a dózis nagyságától függetlenül. Nem Nőkön végzett vizsgálatokból nyert korlátozott számú adat a tenofovir farmakokinetikájáról nem utal jelentősebb különbségre a nemek tekintetében. Etnikai csoport A farmakokinetikát specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon. Gyermekek és serdülők A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikájának kiértékelését 8, HIV-1fertőzött, ≥ 35 kg testsúlyú serdülőkorú (12 - < 18 éves kor közötti) beteg és 23, HIV-1-fertőzött, 2 - <12 éves gyermekgyógyászati beteg bevonásával végezték (lásd alább a 10. táblázatot). A 245 mg tenofovir-dizoproxilt vagy legfeljebb 245 mg adagig 6,5 mg/testsúlykg tenofovir-dizoproxilt naponta szájon át kapó gyermekek és serdülők tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovirdizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

betegeknél, korcsoportonkénti bontásban

Adag és gyógyszerforma 245 mg filmtabletta 6,5 mg/ttkg granulátum

12 - <18 év (n = 8) 2 - <12 év (n = 23)

Cmax (mikrogramm/ml) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13 AUCtau (mikrogramm×óra/ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06

A tenofovir-expozíció HBV-fertőzött, 2 – <12 éves, a tenofovir-dizoproxil 6,5 mg/ttkg-os (tabletta

Vesekárosodás A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait 40, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem

egyszeri alkalmazását követően. A vizsgált személyeket a kreatinin-clearance alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhefokú vesekárosodás: CrCl = 50-79 ml/perc; közepesfokú vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/perc; súlyosfokú vesekárosodás: CrCl = 10-29 ml/perc). Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir expozíció az egészséges veseműködésű (CrCl > 80 ml/perc) személyeknél mért 2185 (12%) ng×óra/ml-rel szemben az

enyhefokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×óra/ml, közepesfokú vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×óra/ml, súlyosfokú vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×óra/ml volt.

májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis beállítására. Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepesfokú májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyosfokú májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng×óra/ml-rel szemben a közepesfokú májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng×óra/ml, súlyosfokú májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng×óra/ml volt. Intracelluláris farmakokinetika A tenofovir-difoszfát felezési ideje a perifériás vér nem proliferáló mononukleáris sejtjeiben körülbelül 50 óra, míg a fitohemagglutininnel stimulált perifériás vér mononukleáris sejtjeiben körülbelül 10 óra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (BMD) (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki. A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban. Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális

toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát. Környezeti kockázatértékelés (ERA) A tenofovir-dizoproxil hatóanyag és annak fő bomlástermékei tartósan megmaradnak a környezetben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát (E 572) Mikrokristályos cellulóz (E 460) Hidegen duzzadó keményítő Filmbevonat Glicerin-triacetát (E 1518) Hipromellóz (E 464) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 30 db filmtablettát és nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmazó tartályban. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 90 filmtabletta (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/200/004 EU/1/01/200/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. február 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Viread 163 mg filmtabletta

163 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként.

104 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként.

Fehér, kerek, 10,7 mm átmérőjű filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI”, a másik oldalán „200” szerepel.

HIV-1-fertőzés: A Viread 163 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött,

6 - <12 éves, 22 - <28 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott. Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Viread alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni. Hepatitis B-fertőzés A Viread 163 mg filmtabletta krónikus hepatitis B kezelésére javallott 6 és <12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknek testtömege legalább 22 kg és kevesebb mint 28 kg, és:

tartósan emelkedett szérum GPT-szint, vagy közepes–súlyos gyulladás és/vagy fibrosis szövettani bizonyítéka. A gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés megkezdésére vonatkozó

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás HIV-1 és krónikus hepatitis B A javasolt adag HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére, 6 - <12 éves, 22 - <28 kg

163 mg-os tabletta per os, étkezés közben bevéve.

A HIV-1-fertőzés és krónikus hepatiisz B, 6 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél való kezelésével kapcsolatban lásd a Viread 123 mg filmtabletta alkalmazási előírását 17 - <22 kg testtömegű, illetve a Viread 204 mg filmtabletta alkalmazási előírását 28 - <35 kg testtömegű

A Viread 33 mg/g granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B

HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 6-12 hónapon keresztül kell

alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3–6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV DNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő.

Ha egyidejű HIV és hepatitis B (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél leállítják a Viread 163 mg filmtabletta alkalmazását,akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők

Az alkalmazás módja A Viread 163 mg filmtablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Hepatitis B

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel

egyidejűleg nem alkalmazható.

A Viread egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal
Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban A csontra gyakorolt és a nephrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még bizonytalanság van. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis. Ezért a kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1-fertőzött 2 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesefunkció monitorozása A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a vesefunkció felmérése (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint), valamint a veseműködés monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Vesével kapcsolatos kezelés Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, nefrológushoz kell fordulni, a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

5.2 pont).

ellenőrizni kell.

a klinikai és laboratóriumi megfigyeléssel ismételten ellenőrizni kell a májfunkciót. Adott esetben

A máj betegségeinek fellángolásai különösen súlyosak, és néha végzetesek a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. Együttes fertőzés hepatitis C-vel vagy D-vel: Nincsenek adatok a tenofovir hatásosságáról hepatitis Cvagy D-vírussal fertőzött betegeknél. Együttes fertőzés HIV-1-gyel és hepatitis B-vel: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak a megfelelő antiretrovirális kombinációs adagolási rend részeként alkalmazható egyidejűleg HIV/HBV-fertőzött betegeknél. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy az GPT-érték emelkedése a tenofovir-kezelés alatt a HBV clearance-ének része lehet, lásd fent Hepatitis exacerbációk. Egyes hepatitis C vírusellenes szerekkel történő alkalmazás A tenofovir-dizoproxil és a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazásáról kiderült, hogy növeli a tenofovir plazmakoncentrációit, különösen akkor, ha együtt alkalmazzák egy tenofovir-dizoproxilt és farmakokinetikai fokozót (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV-kezeléssel. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és farmakokinetikai fokozó alkalmazása mellett nem állapították meg. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir tenofovir-dizoproxillal együttes alkalmazásával járó potenciális kockázatokat és előnyöket, melyet fokozott HIV-proteáz-gátlóval (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejűleg adnak, különösen a megnövekedett vesekárosodási kockázatú betegeknél. A tenofovirdizoproxillel kapcsolatos mellékhatásokat figyelemmel kell kísérni az olyan betegeknél, akik tenofovir-dizoproxillal és egy fokozott HIV-proteáz-gátlóval egyidejűleg ledipaszvirt/szofoszbuvirt, szofoszbuvirt/velpataszvirt vagy szofoszbuvirt/velpataszvirt/voxilaprevirt kapnak. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai

állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Segédanyagok A Viread 163 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb interakciók A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔”; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi).

1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Antiretrovirális készítmények

Proteáz-inhibitorok

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300 q.d./100 q.d. AUC: ↓ 25% A megnövekedett tenofovir-

Cmax: ↓ 28%	expozíció elősegítheti a tenofovirral
Cmin: ↓ 26%	összefüggésbe hozható nemkívánatos
Tenofovir:	események, többek közt
AUC: ↑ 37%	vesebetegségek kialakulását.
Cmax: ↑ 34%	A veseműködést fokozott
Cmin: ↑ 29%	figyelemmel kell követni

(lásd 4.4 pont). Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: Dózismódosítás nem javasolt. (400 b.i.d./100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-

lopinavir/ritonavir	expozíció elősegítheti a tenofovirral
farmakokinetikai paramétereire.	összefüggésbe hozható nemkívánatos
Tenofovir:	események, többek közt
AUC: ↑ 32%	vesebetegségek kialakulását.
Cmax: ↔	A veseműködést fokozott
Cmin: ↑ 51%	figyelemmel kell követni

(lásd 4.4 pont). Darunavir/Ritonavir Darunavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300/100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-

darunavir/ritonavir	expozíció elősegítheti a tenofovirral
farmakokinetikai paramétereire.	összefüggésbe hozható nemkívánatos
Tenofovir:	események, többek közt
AUC: ↑ 22%	vesebetegségek kialakulását.
Cmin: ↑ 37%	A veseműködést fokozott

figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

NRTI-k

Didanozin Tenofovir-dizoproxil és didanozin A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása a szisztémás együttes alkalmazása nem javasolt didanozin-expozíció 40-60%-os (lásd 4.4 pont). fokozódásához vezet. A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxilkezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Adefovir-dipivoxil AUC: ↔ A tenofovir-dizoproxil nem Cmax: ↔ alkalmazható együtt adefovirdipivoxillal (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Hepatitis C vírus elleni antivirális szerek

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	A tenofovir-dizoproxil,
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↑ 96%	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Atazanavir/Ritonavir	Cmax: ↑ 68%	atazanavir/ritonavir egyidejű
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: ↑ 118%	alkalmazása miatt megnövekedett

Emtricitabin/Tenofovir- tenofovir-plazmakoncentráció dizoproxil Szofoszbuvir: fokozhatja a tenofovir-dizoproxil 1 (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ mellékhatásait, köztük a Cmax: ↔ veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát 2

GS-331007 :	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Cmax: ↔	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Cmin: ↑ 42%	kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Atazanavir:

Cmin: ↑ 63% mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll Ritonavir: rendelkezésre (lásd 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Ledipaszvir/Szofoszbuvir Ledipaszvir: A tenofovir-dizoproxil,

Emtricitabin/Tenofovir- tenofovir-plazmakoncentráció dizoproxil Szofoszbuvir: fokozhatja a tenofovir-dizoproxil 1

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát 2

GS-331007 :	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Cmax: ↔	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Cmin: ↔	kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Darunavir:

Cmin: ↔ mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll Ritonavir: rendelkezésre (lásd 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

Ledipaszvir/Szofoszbuvir Ledipaszvir: Dózismódosítás nem javasolt.

Tenofovir-dizoproxil Cmin: ↓ 34% tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) hozható mellékhatások, többek közt

Szofoszbuvir:	vesebetegségek kialakulását.
AUC: ↔	A veseműködést gondosan
Cmax: ↔	monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt.
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	A megnövekedett
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↔	tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) hozható mellékhatások, többek közt

Szofoszbuvir:	vesebetegségek kialakulását.
AUC: ↔	A veseműködést gondosan
Cmax: ↔	monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ A megnövekedett

Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe 2 (200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 hozható mellékhatások, többek közt a AUC: ↔ vesebetegségek kialakulását. A

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát

AUC: ↑ 142%	valamilyen farmakokinetikai
Cmax: ↑ 55%	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Cmin: ↑ 301%	kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Atazanavir:

Cmin: ↑ 39% mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↑ 39%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát

Cmax: ↓ 24% hatásfokozó (pl. ritonavir vagy Cmin: ↔ kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Darunavir:

Cmin: ↔ mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát

Cmax: ↓ 30% hatásfokozó (pl. ritonavir vagy Cmin: ↑ 63% kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Lopinavir:

Cmin: ↔ mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

(400 mg b.i.d) + tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe 2 Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil GS-331007 : hozható mellékhatások, többek közt a (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ vesebetegségek kialakulását. A

Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40%

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir- Cmax: ↑ 38% mellett a velpataszvir dizoproxil plazmakoncentrációjának csökkenése 2 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : várható. A

Cmax: ↔ efavirenz tartalmú kezelési sémákkal Cmin: ↔ egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott. Velpataszvir:

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

dizoproxil tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe 2 (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : hozható mellékhatások, többek közt a AUC: ↔ vesebetegségek kialakulását. A

Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

(400 mg/100 mg/100 mg + Cmax: ↓ 30% voxilaprevir és darunavir/ritonavir 3 100 mg q.d.) + Darunavir Cmin: nem áll rendelkezésre egyidejű alkalmazása miatt (800 mg q.d.) + Ritonavir megnövekedett tenofovir- 2

(100 mg q.d.) +	GS-331007 :	plazmakoncentráció fokozhatja a
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil	AUC: ↔	tenofovir-dizoproxil mellékhatásait,
(200 mg/245 mg q.d.)	Cmax:↔	köztük a veseproblémákat.

Cmin: nem áll rendelkezésre A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát

Cmin: ↔ ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143%	A kombinációt óvatosan, a
Cmax:↑ 72%	vesefunkció gyakori monitorozása
Cmin: ↑ 300%	mellett szabad csak alkalmazni (lásd

4.4 pont). Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Ritonavir:

Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39%

Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, vonatkozó ajánlás

Cmax-, és Cmin-változás

2 AUC: ↔

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↔ 1

2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos

összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett

tapasztalatok alapján

Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 1 Nagyon gyakori: hypophosphataemia 1 Nem gyakori: hypokalaemia Ritka: tejsavas acidózis

Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil

Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:	flatulentia
Nem gyakori:	pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzaminázszint Ritka: hepaticus steatosis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: 3 Gyakori: csontsűrűség csökkenés 1 1 Nem gyakori: rhabdomyolysis , izomgyengeség osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez Ritka: 1, 2 1 vezet) , myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Nem gyakori: Fanconi-szindrómát is) akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, nephritis Ritka: 2 (beleértve az akut interstíciális nephritist) , nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319). 3 Ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát TDF-fel kezelt, HBV-fertőzött betegek bevonásával végzett, különböző klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok alapján becsülték meg. Lásd 4.4 és 5.1 pont. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése HIV-1 és hepatitis B: Vesekárosodás Mivel a Viread vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

HIV-1: Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A hepatitis exacerbációk a kezelés alatt A nukleozidokkal még nem kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxilkezelésben részesült betegek 2,6%-ánál az GPT-emelkedés a normál tartomány felső határértékének (ULN) >10-szerese és a kiindulási érték >2-szerese volt. Az GPT-emelkedés kezdetének medián ideje 8 hét volt, a folyamatos kezelés során rendeződött, és az esetek többségében ehhez járult az GPTemelkedés előtt vagy azzal egybeesően a vírusterhelés ≥2 log10 kópia/ml csökkenése. A kezelés ideje alatt ajánlott a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont). Hepatitis exacerbációk a kezelés abbahagyása után HBV-fertőzött betegeknél a hepatitis exacerbációk klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a HBV-kezelés felfüggesztése után (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők HIV-1: A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati beteg (2 és < 18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a

Krónikus hepatitis B A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115-ös vizsgálat) alapul, amelyben 106 krónikus hepatitis B-ben szenvedő serdülő (12-től <18 éves korig) kapott 245 mg (n=52) tenofovir-dizoproxil-kezelést vagy placebót (n =54) 72 héten keresztül, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2– <12 éves korú), kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél észlelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovir-dizoproxil felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). HBV-fertőzésben szenvedő, 2– <18 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenését figyelték meg. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülőknél megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak, mint a placebót kapó alanyoknál (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoport(ok) Vesekárosodásban szenvedő betegek A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően Egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a hepatitis klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítását követően (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

In vitro HBV vírusellenes aktivitás: A tenofovir HBV elleni in vitro antivirális aktivitását a HepG2 2.2.15 sejtvonalban mérték fel. Az EC50-értékek a tenofovirra 0,14–1,5 µmol/l tartományban voltak, ugyanakkor a CC50 (50%-os citotoxicitási koncentráció) értéke >100 µmol/l volt Rezisztencia A tenofovir-dizoproxil-rezisztenciával kapcsolatos HBV-mutációkat nem azonosítottak (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). A sejtalapú tesztekben a lamivudinnal és a telbivudinnal szembeni rezisztenciával összefüggő rtV173L, rtL180M és rtM204I/V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus érzékenységének 0,7-3,4-szeresének mértékéig. Az entekavirral szembeni rezisztenciával összefüggő rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V és rtM250V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 0,6–6,9-szeresének mértékéig. Az rtA181V és rtN236T adefovir-rezisztencia mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 2,9-10-szeresének mértékéig. Az rtA181T mutációt tartalmazó vírusok továbbra is érzékenyek maradtak a tenofovirre a vad típusú vírus EC50-értékéhez képest 1,5-szer nagyobb értékkel. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tenofovir-dizoproxil előnyének kimutatása kompenzált és dekompenzált betegségben a HBeAgpozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszain alapul. A kezelt betegek közé tartoztak azok, akiket korábban nem kezeltek, lamivudinnal kezeltek, adefovir-dipivoxillal kezeltek és olyan betegek, akiknek a kiindulásnál lamivudinnal és/vagy adefovir-dipivoxillal szembeni rezisztens mutációval rendelkeztek. Az előnyt a kompenzált betegek szövettani válaszai alapján is kimutatták.

Tapasztalat kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS 174-0102-es és GS-US- 174-0103-as vizsgálatok)

héten át tartó, két randomizált, III. fázisú kettős vak vizsgálatból származó eredményeket,

vizsgálatot 266 (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív betegen végezték, míg a GS 174-0102-es

nagyobb arányának normalizálódott az GPT-értéke és ért el HBsAg-eltűnést a 48. hétre az adefovirdipivoxil csoporthoz képest (lásd 3. táblázat).

Paraméter Tenofovir- Adefovir-dipivoxil Tenofovir- Adefovir-dipivoxil dizoproxil 245 mg 10 mg dizoproxil 245 mg 10 mg n=250 n=125 n=176 n=90 a Teljes válasz (%) 71* 49 67* 12

Szövettan

kiinduláshoz képest

(log10 kópia/ml)

HBV DNS (%)

(<69 NE/ml) GPT (%) Normalizált GPT

Szerológia (%)

szerokonverzió

d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. n.a = nincs adat.

mennyiségi meghatározási határértéke) az adefovir-dipivoxilhoz viszonyítva (GS-US-174-0102-es vizsgálat, 91%, 56% és GS 174-0103-as vizsgálat, 69%, 9%).

A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt a nukleoziddal már kezelt (n=51) és a nukleoziddal még nem kezelt (n=375) betegeknél, valamint a kiindulásnál normális GPT (n=21) és abnormális GPT (n=405) értékkel rendelkező betegeknél, a GS-US-174-0102-es és a GS-US-174- 0103-as vizsgálatokra együttesen. Az 51 nukleoziddal már kezelt beteg közül negyvenkilencet korábban lamivudinnal kezeltek. A nukleoziddal már kezeltek 70%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 69%-a teljes választ adott a kezelésre; a nukleoziddal kezeltek 90%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 88%-a elérte a <400 kópia/ml HBV DNS-szuppressziót. A kiindulásnál normális GPT-értékkel rendelkező összes beteg és a kiindulásnál abnormális GPT-értékkel rendelkező betegek 88%-a ért el <400 kópia/ml-es HBV DNS-szuppressziót. 48 héten túli tapasztalat a GS 174-0102-es és a GS-US-174-0103-as vizsgálatokban A GS 174-0102-es és GS 174-0103-es vizsgálatokban 48 héten át tartó kettős vak kezelés után (vagy 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 10 mg adefovir-dipivoxil), a betegek a kezelés megszakítása nélkül átálltak nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre. A GS 174-0102-es és GS 174-0103-as vizsgálatokban a betegek rendre 77%-a és 61%-a folytatta a vizsgálatot 384 hétig. A 96., 144., 192., 240., 288. és 384. héten a vírusszuppresszió, a biokémiai és szerológiai válaszok fennmaradtak a tenofovir-dizoproxil-kezelés folytatásával (lásd az alábbi 4. és 5. táblázatot).

4. táblázat: Hatásossági paraméterek a kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a 96., 144., 192.,

240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben

174-0102-es vizsgálat (HBeAg-negatív)

Paraméter* Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás Tenofovir-dizoproxil 245 mg tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n=250 n=125 b e g i l o c f h l m p Hét 96 144 192 240 288 384 96 144 192 240 288 384

HBV DNS (%)

<400 kópia/ml 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 (<69 NE/ml) GPT (%) d 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Normalizált GPT

Szerológia (%)

HBeAg eltűnése/ n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. szerokonverzió HBsAg eltűnése/ n k n n 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 1/1 szerokonverzió a A hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig. b 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. c 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. e 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. g 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. h 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. i 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. j 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. k Ebben a csoportban az egyik beteg HBsAg-negatívvá vált a 240. heti vizitre, és az adatbázis zárásáig a vizsgálatban maradt. Mindemellett az alany HBsAg-eltűnését végül megerősítették a következő látogatás során. l 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. m 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. n A bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF). o 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. p 48 hét kettős vak adefovir-dizoproxil, majd 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. n.a. = nincs adat.

240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben

Paraméter* Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás Tenofovir-dizoproxil 245 mg tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra

Hét 96 144 192 240 288 384 96 144 192 240 288 384

HBV DNS (%)

(<69 NE/ml) GPT (%) Normalizált GPT

Szerológia (%)

szerokonverzió

szerokonverzió a A hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig. b 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. c 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. e 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. g

az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-ITT). h

k 48 hét kettős vak adefovir dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. l A bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF). m 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. n

GS 174-0102-es és GS 174-0103-as vizsgálatokban a 240. héten még a vizsgálatokban maradtak (lásd

táblázat). A kiindulási állapotban cirrhosis nélküli betegek 95%-ának (225/237) és a kiindulásnál

cirrhosisban szenvedő betegek 99%-ának (93/94) fibrózisában nem történt változás vagy javulás (Ishak fibrosis pontszám). A kiindulási állapotban 94 cirrhosisos betegből (Ishak fibrosis pontszám: 5-

26%-nál (24) nem változott meg az Ishak fibrosis pontszám, és 72%-nál (68) 240. héten regrediált

cirrhosis, az Ishak fibrosis pontszám legalább 2 pontos csökkenésével.

(HBeAg-negatív) (HBeAg-pozitív)

héten a tenofovir-dizoproxil-kezelés eredményeképpen a betegek 66%-ánál (35/53) volt a

HBV DNS <400 kópia/ml (<69 NE/ml), szemben az emtricitabin + tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 69%-ával (36/52) (p=0,672). Ezen túlmenően a tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegek 55%-ánál (29/53) nem volt kimutatható HBV-DNS (<169 kópia/ml [<29 NE/ml]; a Roche Cobas TaqMan HBV-vizsgálat mennyiségi meghatározási határa), szemben az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 60%-ával (31/52) (p=0,504). A 24. héten túl a kezelési csoportok összehasonlítása nehezen értelmezhető, mivel a vizsgálóknak lehetőségük volt arra, hogy intenzifikálják a kezelést a nyílt elrendezésű emtricitabin + tenofovir-dizoproxil irányába. Folyamatban vannak a hosszú távú vizsgálatok az emtricitabinnal + tenofovir-dizoproxillal végzett kettős kezelés előnyének/kockázatának értékelésére a HBV monoinfektált betegeknél. Tapasztalatok dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS 174-0108-as vizsgálat) A GS-US-174-0108-as vizsgálat egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amely a tenofovir-dizoproxil (n=45), az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil (n = 45) és az entekavir (n = 22) biztonságosságát és hatásosságát értékeli dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. A tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban a betegek átlagos CPT pontszáma 7,2; az átlagos HBV DNSértéke 5,8 log10 kópia/ml és az átlagos szérum GPT-értéke 61 E/l volt a kiindulásnál. A betegek negyvenkét százaléka (19/45) legalább 6 hónapos korábbi lamivudin kezelést kapott, a betegek 20%-a (9/45) részesült előzetes adefovir-dipivoxil-kezelésben, és 45-ből 9-nél (20%) fordult elő lamivudinés/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztens mutáció a kiinduláskor. Az elsődleges biztonságossági társvégpontok voltak a nemkívánatos esemény miatt történő kezelésabbahagyás, a szérum kreatininszint ≥0,5 mg/dl mértékű emelkedése vagy az igazolt <2 mg/dl szérumfoszfátérték. A CPT ≤9 értékkel rendelkező betegek 74%-a (29/39) a tenofovir-dizoproxil és 94%-a (33/35) az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban elérte a HBV DNS <400 kópia/ml értéket 48 hetes kezelés után. Összességében a vizsgálatból származó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil kezelésnek a tenofovirdizoproxil kezeléssel szembeni összehasonlításáról (lásd 7. táblázat).

(n=45) tenofovir-dizoproxil n=22

végleges abbahagyása a

a n (%)

esetén.

b n (%)

n (%)

Normális GPT

kiinduláshoz képest

n (%)

kiinduláshoz képest

Klinikai rezisztencia

vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil monoterápia

384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil monoterápia

384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.

izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem

144. héten (n=2) és a 192. héten (n=3) genotípus értékelést végeztek az ebben a csoportban lévő

tenofovir-dizoproxil-kezelésben, de kaphattak interferon alapú terápiát (> 6 hónappal a szűrést

HBV DNS-szintje < 400 kópia/ml. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegeinek 74%-ánál (26/35) normalizálódott az GPT-szint a 72. hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 31%-os

/nukleotidkezelésben nem részesült (n = 20) és részesült (n = 32) betegeknél, beleértve a lamivudinrezisztens betegeket (n = 6) is. A nukleozid-/nukleotidkezelésben nem részesült betegek 95%-a, a nukleozid-/nukleotidkezelésben részesült betegek 84%-a és a lamivudinrezisztens betegek 83%-a érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a 72. hétre. A 32, nukleozid- /nukleotidkezelésben részesült beteg közül harmincegyet korábban már kezeltek lamivudinnal. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek (HBV DNS ≥ 105 kópia/ml, szérum GPT-szint a normálérték felső határának > 1,5-szerese) 96%-a (27/28), míg a placebocsoportban lévő hasonló betegek 0%-a (0/32) érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a

hétre. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport immunaktív betegeinek 75%-ánál (21/28) normális

volt az GPT-szint a 72. hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 34%-os (11/32) értékével.

tenofovir-dizoproxilt kaptak először kettős vak, majd pedig nyílt elrendezésben (TDF-TDF csoport). a

A GS-US-174-0115 vizsgálatból származó csontsűrűségre (BMD) vonatkozó adatokat a 8. táblázat foglalja össze:

Kiindulás 72. hét 192. hét

Ágyéki gerinc átlagos -0,42 -0,26 -0,49 -0,23 -0,37 -0,44 a (SD) BMD Z-pontszáma (0,762) (0,806) (0,852) (0,893) (0,946) (0,920) Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a kiindulási -0,06 0,10 0,02 -0,10 n.a. n.a. BMD Z-pontszámhoz (0,320) (0,378) (0,548) (0,543) a képest Teljes test átlagos (SD) -0,19 -0,23 -0,36 -0,12 -0,38 -0,42 a BMD Z-pontszáma (1,110) (0,859) (1,077) (0,916) (0,934) (0,942) Teljes test átlagos (SD) változása a kiindulási -0,16 0,09 -0,16 -0,19 n.a. n.a. BMD Z-pontszámhoz (0,355) (0,349) (0,521) (0,504) a képest Ágyéki gerinc

6%-os csökkenése Teljes test

6%-os csökkenése Ágyéki gerinc

%-os növekedése Teljes test

%-os növekedése n.a. = nincs adat a a BMD Z-pontszámok nincsenek korrigálva testmagasság és testtömeg szerint b Elsődleges biztonságossági végpont a 72. hétig A GS-US-174-0144 vizsgálatban 89 HBeAg-negatív és -pozitív 2– <12 éves korú, krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget kezeltek 6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxillal, maximum 245 mg-os dózisig (n = 60) vagy placebóval (n = 29) naponta egyszer 48 héten át. Az alanyoknak nem szabadott 5 korábban tenofovir-dizoproxil kezelést kapniuk, HBV-DNS-értékük >10 kópia/ml (~ 4,2 log10

tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban lévő betegek 77%-ának (46 a 60-ból) és a placebocsoportban lévő betegek 7%-ának (2 a 29-ből) volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV-DNS-értéke. A tenofovirdizoproxil-csoportban lévő betegek hatvanhat százalékának (38 az 58-ból) volt a 48. héten normalizált GPT-értéke, míg a placebocsoportban ez 15% (4 a 27-ből) volt. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil csoportban lévő betegek 25%-a (14 az 56-ból) és a placebocsoportban lévő betegek 24%-a (7 a 29-ből) ért el HBeAg szerokonverziót. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz összehasonlítható volt a kezelésben még nem részesült, és a korábban már kezelt betegeknél, a kezelésben még nem részesült betegek 76%-a (38/50) és a korábban már kezelt alanyok 80%-a (8/10) a 48. héten elérte a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS értéket. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt azoknál az alanyoknál is, akik HBeAg-negatívak voltak, mint azoknál, akik a HBeAg-pozitívak voltak a kiindulásnál, azaz 77% (43/56) HBeAg-pozitív és 75,0% (3/4) HBeAg-negatív alany érte el a 48. héten a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS-értéket. A HBV genotípusok eloszlása a kiindulási állapotban hasonló volt a TDF és a placebocsoportok között. Az alanyok többsége C (43,8%) vagy D (41,6%) genotípusú volt, az A és B genotípusok alacsonyabb és hasonló gyakorisággal (mindegyik 6,7%) fordultak elő. A TDF csoportba randomizált alanyok közül csak 1 volt E genotípusú a kiindulásnál. Általában a tenofovirdizoproxil kezelésre adott válaszok hasonlóak voltak az A, B, C és E genotípusoknál [az alanyok 75– 100%-ának volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV DNS-értéke a 48. héten], a D genotípusú fertőzés esetében alacsonyabb (55%) válaszaránnyal. Legalább 48 hetes vak, randomizált kezelés után minden alanynak lehetősége volt átváltani a nyílt tenofovir-dizoproxil kezelésre a 192. hétig. A virológiai szuppresszió fennmaradt a 48. hét után

azoknál a betegeknél, akik a kettős-vak elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilt követően nyílt elrendezésben tenofovir-dizoproxilt kaptak (TDF-TDF csoport): a TDF-TDF csoportban az alanyok 83,3%-ánál (50/60) a HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml volt (69 NE/ml) a 192. héten. A kettős-vak kezelési szakasz során placebót kapó alanyok között (PLB-TDF csoport) a nyílt elrendezésben adott TDF-kezelés indítása után meredeken emelkedett azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNSszint < 400 kópia/ml volt: a PLB-TDF csoportban 62,1% (18/29) volt azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNS szintje < 400 kópia/ml volt a 192. héten. A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban a normalizálódott GPT-értékkel rendelkezők aránya a 192. héten 79,3%, illetve 59,3% volt (központi laboratóriumi kritériumok alapján). A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban az alanyok hasonló arányainál (33,9%, illetve 34,5%) tapasztaltak HBeAg szerokonverziót a 192. hétig. HBsAg szerokonverziót egyik kezelési csoportban sem tapasztaltak a 192. hétig. A TDF-TDF csoportban a tenofovir-dizoproxilra adott kezelési válasz az A, B és C genotípus esetében is fennmaradt (80-100%) a 192. hétig. A 192. héten a D genotípussal fertőzötteknél alacsonyabb válaszarány (77%) volt megfigyelhető, de javulás következett be a 48. heti eredményhez (55%) képest. A GS-US-174-0115-ös vizsgálatból származó csontsűrűségi (BMD) adatokat a 9. táblázat foglalja össze:

9. táblázat: A csontsűrűség értékelése a kiinduláskor, a 48. és a 192. héten

Kiindulás 48. hét 192. hét

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

Ágyéki gerinc -0,08 -0,31 -0,09 -0,16 -0,20 -0,38 átlagos (SD) BMD (1,044) (1,200) (1,056) (1,213) (1,032) (1,344) Z-pontszáma Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a -0,03 0,23 -0,15 0,21 n.a. n.a. kiindulási BMD Z- (0,464) (0,409) (0,661) (0,812) pontszámhoz képest Teljes test átlagos -0,46 -0,34 -0,57 -0,05 -0,56 -0,31 (SD) BMD Z- (1,113) (1,468) (0,978) (1,360) (1,082) (1,418) pontszáma Teljes test átlagos (SD) változása a -0,18 0,26 -0,18 0,38 kiindulási BMD Z- n.a. n.a. (0,514) (0,516) (1,020) (0,934) pontszámhoz képest Ágyéki gerinc csontsűrűség 4%ot elérő vagy meghaladó n.a. n.a. 18,3% 6,9% 18,3% 6,9% csökkenésének kumulatív a incidenciája Teljes test csontsűrűsége kiindulástól számított, 4%-ot elérő vagy n.a. n.a. 6,7% 0% 6,7% 0% meghaladó csökkenésének kumulatív a incidenciája Ágyéki gerinc csontsűrűségének n.a. n.a. 3,9% 7,6% 19,2% 26,1% átlagos %-os növekedése

Kiindulás 48. hét 192. hét

TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

vizelettel távozik. Az össz tenofovir clearance-et körülbelül 230 ml/óra/ttkg-ra (vagyis körülbelül 300 ml/perc-re) becsülték. A renális clearance-et körülbelül 160 ml/óra/ttkg-ra (körülbelül 210 ml/perc-re) becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció igen jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir terminális felezési ideje körülbelül 12-18 óra. A vizsgálatok szerint a tenofovir aktív tubuláris kiválasztásának útvonala a humán szerves anion transzporter 1 és 3 (hOAT) által végzett proximális tubulussejtekbe történő felvétel és a multidrug resistant protein 4 (MRP 4) által a vizeletbe végzett szekréció. Linearitás/nem-linearitás A 75-600 mg-os tartományban a tenofovir farmakokinetikája nem függ a tenofovir-dizoproxil dózisától. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a készítmény ismételt adása, a dózis nagyságától függetlenül. Nem Nőkön végzett vizsgálatokból nyert korlátozott számú adat a tenofovir farmakokinetikájáról nem utal jelentősebb különbségre a nemek tekintetében. Etnikai csoport A farmakokinetikát specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon. Gyermekek és serdülők HIV-1: A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikájának kiértékelését 8, HIV-1-fertőzött, ≥ 35 kg testsúlyú serdülőkorú (12 - < 18 éves kor közötti) beteg és 23, HIV-1fertőzött, 2 - <12 éves gyermekgyógyászati beteg bevonásával végezték (lásd alább a 10. táblázatot). A 245 mg tenofovir-dizoproxilt vagy legfeljebb 245 mg adagig 6,5 mg/testsúlykg tenofovirdizoproxilt naponta szájon át kapó gyermekek és serdülők tenofovir-expozíciója hasonló volt a 245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.

betegeknél, korcsoportonkénti bontásban

Adag és gyógyszerforma 245 mg filmtabletta 6,5 mg/ttkg granulátum

12 - <18 év (n = 8) 2 - <12 év (n = 23)

Cmax (mikrogramm/ml) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13 AUCtau (mikrogramm×óra/ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06

A tenofovir-expozíció HBV-fertőzött, 2 – <12 éves, a tenofovir-dizoproxil 6,5 mg/ttkg-os (tabletta

Vesekárosodás A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait 40, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/200/006 EU/1/01/200/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. február 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. december 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Viread 204 mg filmtabletta

204 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként.

130 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként.

Filmtabletta. (tabletta) Fehér, kapszula alakú, 15,4 mm × 7,3 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI”, a másik oldalán „250” szerepel.

A Viread 204 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött,

6 - <12 éves, 28 - <35 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott. Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Viread alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni. Hepatitis B-fertőzés A Viread 204 mg filmtabletta krónikus hepatitis B kezelésére javallott 6 és <12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknek testtömege legalább 28 kg és kevesebb mint 35 kg, és:

tartósan emelkedett szérum GPT-szint, vagy közepes–súlyos gyulladás és/vagy fibrosis szövettani bizonyítéka. A gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés megkezdésére vonatkozó

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás HIV-1 és krónikus hepatitis B A javasolt adag HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére, 6 - <12 éves, 28 - <35 kg

204 mg-os tabletta per os, étkezés közben bevéve.

A HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B, 6 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél való kezeléssel kapcsolatban lásd a Viread 123 mg filmtabletta alkalmazási előírását 17 - <22 kg testtömegű, illetve a Viread 163 mg filmtabletta alkalmazási előírását 22 - <28 kg testtömegű

A Viread 33 mg/g granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B

HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 6-12 hónapon keresztül kell

Ha egyidejű HIV és hepatitis B (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél leállítják a Viread 204 mg filmtabletta alkalmazását,akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők

Az alkalmazás módja A Viread 204 mg filmtablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Hepatitis B

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel

egyidejűleg nem alkalmazható.

A Viread egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal
Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

HBV-fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban A csontra gyakorolt és a nephrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még bizonytalanság van. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis. Ezért a kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1-fertőzött 2 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesefunkció monitorozása A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a vesefunkció felmérése (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint), valamint a veseműködés monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Vesével kapcsolatos kezelés Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, nefrológushoz kell fordulni, a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

5.2 pont).

ellenőrizni kell.

a klinikai és laboratóriumi megfigyeléssel ismételten ellenőrizni kell a májfunkciókat. Adott esetben

A máj betegségeinek fellángolásai különösen súlyosak, és néha végzetesek a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél.

retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Segédanyagok A Viread 204 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Antiretrovirális készítmények

Proteáz-inhibitorok

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300 q.d./100 q.d.) AUC: ↓ 25% A megnövekedett tenofovir-expozíció

Cmax: ↓ 28%	elősegítheti a tenofovirral
Cmin: ↓ 26%	összefüggésbe hozható nemkívánatos
Tenofovir:	események, többek közt
AUC: ↑ 37%	vesebetegségek kialakulását.
Cmax: ↑ 34%	A veseműködést fokozott figyelemmel
Cmin: ↑ 29%	kell követni (lásd 4.4 pont).

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: Dózismódosítás nem javasolt. (400 b.i.d./100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-expozíció

lopinavir/ritonavir	elősegítheti a tenofovirral
farmakokinetikai paramétereire.	összefüggésbe hozható nemkívánatos
Tenofovir:	események, többek közt
AUC: ↑ 32%	vesebetegségek kialakulását.
Cmax: ↔	A veseműködést fokozott figyelemmel
Cmin: ↑ 51%	kell követni (lásd 4.4 pont).

Darunavir/Ritonavir Darunavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300/100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-expozíció

darunavir/ritonavir	elősegítheti a tenofovirral
farmakokinetikai paramétereire.	összefüggésbe hozható nemkívánatos
Tenofovir:	események, többek közt
AUC: ↑ 22%	vesebetegségek kialakulását.
Cmin: ↑ 37%	A veseműködést fokozott figyelemmel

kell követni (lásd 4.4 pont).

NRTI-k

Didanozin Tenofovir-dizoproxil és A tenofovir-dizoproxil és a didanozin didanozin együttes alkalmazása a együttes alkalmazása nem javasolt szisztémás didanozin-expozíció (lásd 4.4 pont). 40-60%-os fokozódásához vezet. A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxilkezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

Adefovir-dipivoxil AUC: ↔ A tenofovir-dizoproxil nem Cmax: ↔ alkalmazható együtt adefovirdipivoxillal (lásd 4.4 pont).

Hepatitis C vírus elleni antivirális szerek

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	A tenofovir-dizoproxil,
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↑ 96%	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Atazanavir/Ritonavir	Cmax: ↑ 68%	atazanavir/ritonavir egyidejű
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: ↑ 118%	alkalmazása miatt megnövekedett

GS-331007 :	ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen
AUC: ↔	farmakokinetikai hatásfokozó (pl.
Cmax: ↔	ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű
Cmin: ↑ 42%	alkalmazása mellett nem igazolták.

Atazanavir:	A kombinációt óvatosan, a vesefunkció
AUC: ↔	gyakori monitorozása mellett szabad
Cmax: ↔	csak alkalmazni, ha alternatív kezelés
Cmin: ↑ 63%	nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

Ledipaszvir/Szofoszbuvir Ledipaszvir: A tenofovir-dizoproxil,

Emtricitabin/Tenofovir- tenofovir-plazmakoncentráció dizoproxil Szofoszbuvir: fokozhatja a tenofovir-dizoproxil 1

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát 2

GS-331007 :	ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen
AUC: ↔	farmakokinetikai hatásfokozó (pl.
Cmax: ↔	ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű

AUC: ↔	gyakori monitorozása mellett szabad
Cmax: ↔	csak alkalmazni, ha alternatív kezelés
Cmin: ↔	nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont).

Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt. A
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↓ 34%	megnövekedett tenofovir-expozíció
Efavirenz/Emtricitabin/	Cmax: ↓ 34%	elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↓ 34%	összefüggésbe hozható mellékhatások,

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) többek közt a vesebetegségek

Szofoszbuvir:	kialakulását. A veseműködést
AUC: ↔	gondosan monitorozni kell (lásd
Cmax: ↔	4.4 pont).

2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt.
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	A megnövekedett tenofovir-expozíció
Emtricitabin/Rilpivirin/	Cmax: ↔	elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↔	összefüggésbe hozható mellékhatások,

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) többek közt a vesebetegségek

Szofoszbuvir:	kialakulását. A veseműködést
AUC: ↔	gondosan monitorozni kell (lásd
Cmax: ↔	4.4 pont).

2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↔ A megnövekedett tenofovir-expozíció Dolutegravir (50 mg q.d.) + Cmax: ↔ elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil összefüggésbe hozható mellékhatások, 2 (200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 többek közt a vesebetegségek

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát

AUC: ↑ 142%	farmakokinetikai hatásfokozó (pl.
Cmax: ↑ 55%	ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű
Cmin: ↑ 301%	alkalmazása mellett nem igazolták.

Atazanavir: A kombinációt óvatosan, a vesefunkció AUC: ↔ gyakori monitorozása mellett szabad

Cmin: ↑ 39% Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↑ 39%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát

AUC: ↔ farmakokinetikai hatásfokozó (pl. Cmax: ↓ 24% ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű

AUC: ↔ gyakori monitorozása mellett szabad

Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

Lopinavir/Ritonavir Cmax: ↓ 41% lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása (800 mg/200 mg q.d.) + miatt megnövekedett 2

tenofovir-dizoproxil biztonságosságát

AUC: ↔	farmakokinetikai hatásfokozó (pl.
Cmax: ↓ 30%	ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű
Cmin: ↑ 63%	alkalmazása mellett nem igazolták.

Lopinavir: A kombinációt óvatosan, a vesefunkció AUC: ↔ gyakori monitorozása mellett szabad

Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

Raltegravir Cmax: ↔ elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal (400 mg b.i.d) + összefüggésbe hozható mellékhatások, 2 Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil GS-331007 : többek közt a vesebetegségek (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ kialakulását. A veseműködést

Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

AUC: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40%

(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirenz egyidejű alkalmazása mellett Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↑ 38% a velpataszvir plazmakoncentrációjának Tenofovir-dizoproxil csökkenése várható. A 2 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz AUC: ↔ tartalmú kezelési sémákkal egyidőben Cmax: ↔ történő alkalmazása nem ajánlott. Cmin: ↔ Velpataszvir:

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir:

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

Emtricitabin/Rilpivirin/ Cmax: ↔ elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal Tenofovir-dizoproxil összefüggésbe hozható mellékhatások, 2 (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : többek közt a vesebetegségek

Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

Voxilaprevir AUC: ↔ szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + Cmax: ↓ 30% és darunavir/ritonavir egyidejű 3 100 mg q.d.) + Darunavir Cmin: nem áll rendelkezésre alkalmazása miatt megnövekedett (800 mg q.d.) + Ritonavir tenofovir-plazmakoncentráció 2

(100 mg q.d.) +	GS-331007 :	fokozhatja a tenofovir-dizoproxil
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil	AUC: ↔	mellékhatásait, köztük a
(200 mg/245 mg q.d.)	Cmax:↔	veseproblémákat. A tenofovir-

Cmin: nem áll rendelkezésre dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir

Velpataszvir:	és valamilyen farmakokinetikai
AUC: ↔	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Cmax: ↔	kobicisztát) egyidejű alkalmazása
Cmin: ↔	mellett nem igazolták.

Voxilaprevir:	A kombinációt óvatosan, a vesefunkció
AUC: ↑ 143%	gyakori monitorozása mellett szabad
Cmax:↑ 72%	csak alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Ritonavir:

Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39%

Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 245 mg tenofovir-dizoproxillal

szerinti felsorolása hatások történő együttes alkalmazásra

(mg-ban megadott adagok) Átlagos, %-ban kifejezett vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax-, és Cmin-változás

2 AUC: ↔

Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔

Cmin: ↔ 1

anyák szoptathatnak

A Viread-kezelés megszakítása egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil-kezelés után a betegek körülbelül egynegyede várhatóan mellékhatásokat tapasztal, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegek klinikai vizsgálataiban a tenofovir-dizoproxil leggyakrabban előforduló mellékhatása a hányinger volt (5,4%). A hepatitis akut exacerbációját jelentették a kezelés alatt álló betegeknél, és a hepatitis B-kezelést megszakított betegeknél is (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza. HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt felnőtt beteg 24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt felnőtt beteg vett részt, akik 144 hétig

lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 299) vagy sztavudint (n = 301) kaptak. Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálati adatokból származó mellékhatások felmérése elsősorban két kettős vak összehasonlító kontrollos vizsgálatban szerzett tapasztalatokon alapul, amelyben 641 krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt napi 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n=426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelést kapott (n=215) 48 héten át. A 384 hetes kezelés során megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovirdizoproxil biztonságossági profiljával. A kezdeti körülbelül -4,9 ml/perc (Cockcroft–Gault egyenlet alkalmazásával) vagy -3,9 ml/perc/1,73 m²-es csökkenés után (az étrend módosítása a vesebetegségben [MDRD] egyenlet szerint) az első 4 kezelési hetet követően, a vesefunkció kiindulás utáni éves csökkenés mértéke tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegeknél -1,41 ml/perc volt (Cockcroft–Gault egyenlet alkalmazásával) és -0,74 ml/perc/1,73 m² évente (MDRD egyenlet alkalmazásával). Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját egy kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (GS-US-174-0108) mérték fel, amelyben felnőtt betegek tenofovir-dizoproxil- (n=45) vagy emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-kezelésben (n=45) vagy entekavir (n=22) kezelésben részesültek 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő csoportban a betegek 7%-a abbahagyta a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt; a betegek 9%-ánál a szérum igazolt ≥0,5 mg/dl-es kreatininszint emelkedését, vagy a szérum igazolt <2 mg/dl-es foszfátkoncentrációját tapasztalták a 48. hétig; nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir kar között. 168 hét elteltével a tenofovir-dizoproxil-csoport 16%-a (7/45), az emtricitabin- és tenofovirdizoproxil-csoport 4%-a (2/45) és az entekavir-csoport 14%-a (3/22) tapasztalt tolerálhatósági kudarcot. A tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45), az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45) és az entekavir csoport 9%-a (2/22) ≥0,5 mg/dl igazolt szérum kreatininszint emelkedést mutatott vagy a szérum igazolt foszfátkoncentrációja <2 mg/dl volt. A 168. hétre ebben a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegcsoportban a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxilcsoportban és 14% (3/22) az entekavir csoportban. A hepatocellulárus carcinoma aránya a tenofovirdizoproxil-csoportban 18% (8/45), az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-csoportban 7% (3/45) és az entekavir-csoportban 9% (2/22) volt. A magas kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegeknél nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Lamivudin rezisztens krónikus hepatitis B betegek: Nem találtak új tenofovir-dizoproxilra kialakult mellékhatásokat egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), amelyben 280 lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxil- (n=141) vagy emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kezelést (n=139) kezelését 240 hétig. A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos

összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett

tapasztalatok alapján

Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 1 Nagyon gyakori: hypophosphataemia 1 Nem gyakori: hypokalaemia Ritka: tejsavas acidózis Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:	hasmenés, hányás, hányinger
Gyakori:	flatulentia
Nem gyakori:	pancreatitis

után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. HIV-1: Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A hepatitis exacerbációk a kezelés alatt A nukleozidokkal még nem kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxilkezelésben részesült betegek 2,6%-ánál az GPT-emelkedés a normál tartomány felső határértékének (ULN) >10-szerese és a kiindulási érték >2-szerese volt. Az GPT-emelkedés kezdetének medián ideje 8 hét volt, a folyamatos kezelés során rendeződött, és az esetek többségében ehhez járult az GPTemelkedés előtt vagy azzal egybeesően a vírusterhelés ≥2 log10 kópia/ml csökkenése. A kezelés ideje alatt ajánlott a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont). Hepatitis exacerbációk a kezelés abbahagyása után HBV-fertőzött betegeknél a hepatitis exacerbációk klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a HBV-kezelés felfüggesztése után (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők HIV-1: A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati beteg (2 és < 18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi értékeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs 2 ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag

jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult. Krónikus hepatitis B A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115-ös vizsgálat) alapul, amelyben 106 krónikus hepatitis B-ben szenvedő serdülő (12-től <18 éves korig) kapott 245 mg (n=52) tenofovir-dizoproxil-kezelést vagy placebót (n =54) 72 héten keresztül, és egy másik randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2– <12 éves korú), kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél észlelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovir-dizoproxil felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). HBV-fertőzésben szenvedő, 2– <18 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenését figyelték meg. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülőknél megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak, mint a placebót kapó alanyoknál (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoport(ok) Vesekárosodásban szenvedő betegek A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően Egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a hepatitis klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítását követően (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt és a HBV polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS lánc terminációt idéz elő. A tenofovir-difoszfát az α-, β- és γ-sejtpolimerázok gyenge inhibitora. In vitro vizsgálatokban 300 µmol/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS szintézist vagy a tejsavtermelést. HIV-re vonatkozó adatok HIV antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV-1I törzsek 50%-os gátlásához szükséges IIB tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1-6 µmol/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 µmol/l. A tenofovir szintén aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro körülmények között a tenofovir aktív a HIV-2-vel (az MT-4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 µmol/l). Rezisztencia: In vitro és egyes betegekből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV-1 törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir-dizoproxil nukleozid-inhibitorokra rezisztens HIV-1 vírustörzsekre gyakorolt anti-HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tenofovir-dizoproxil hatását korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött felnőttekre 48, illetve 144 hetes vizsgálatokon keresztül mutatták be. A GS-99-907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, 3 illetve 245 mg-os tenofovir-dizoproxilt. A CD4 sejtszám kezdeti értéke átlagban 427 sejt/mm , míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdeti értéke átlagban 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%-ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV-ellenes kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípus vizsgálat szerint a betegek 94%-ánál nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 58%-ánál proteáz inhibitorral, míg 48%-ánál nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV-1 mutációt mutattak ki. A 24. héten a kezdeti értékekhez képest, és az időtényezővel súlyozva, a HIV-1 RNS plazmakoncentráció (DAVG24) a placebóval kezelt csoportban átlagban -0,03 log10 kópia/ml-rel, míg a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél -0,61 log10 kópia/ml-rel változott (p < 0,0001). Statisztikailag jelentős különbséget a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil javára a CD4 sejtszámban mutattak ki: a 24. héten, a kezdeti CD4 mennyiséghez viszonyítva és az időtényezővel súlyozva a 3 tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a CD4 sejtszám változás átlagban +13 sejt/mm , míg a 3 placebóval kezelt csoportnál -11 sejt/mm volt (p = 0,0008). A tenofovir-dizoproxil által kiváltott antivirális hatás 48 héten át fennmaradt (DAVG48 érték: -0,57 log10 kópia/ml; a HIV-1 RNS koncentráció a betegek 41%-ánál csökkent 400 kópia/ml alá, míg a betegek 18%-ánál 50 kópia/ml alatti értékekre csökkent). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek közül nyolcnál (2%) az első 48 hétben K65R mutáció jelent meg. A GS-99-903-as klinikai vizsgálat 144-hetes, kettős vak, aktív kontrollos fázisa alapján értékelték a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil hatásosságát és gyógyszerbiztonságát a sztavudinhoz képest. Mindkét esetben lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva kapták a korábban még nem kezelt HIV-fertőzött 3 felnőtt betegek a kezelést. A CD4 sejtszám kezdetben átlag 279 sejt/mm , míg a HIV-1 RNS

plazmakoncentráció kezdetben átlag 4,91 log10 kópia/ml volt; a betegek 19%-a szimptomatikus HIV-1-fertőzésben, míg 18%-a AIDS-ben szenvedett. A betegeket a kezdeti HIV-1 RNS mennyiség és

In vitro HBV vírusellenes aktivitás: A tenofovir HBV elleni in vitro antivirális aktivitását a HepG2 2.2.15 sejtvonalban mérték fel. Az EC50-értékek a tenofovirra 0,14–1,5 µmol/l tartományban voltak, ugyanakkor a CC50 (50%-os citotoxicitási koncentráció) értéke >100 µmol/l volt. Rezisztencia: A tenofovir-dizoproxil-rezisztenciával kapcsolatos HBV-mutációkat nem azonosítottak (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). A sejtalapú tesztekben a lamivudinnal és a telbivudinnal szembeni rezisztenciával összefüggő rtV173L, rtL180M és rtM204I/V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus érzékenységének 0,7-3,4-szeresének mértékéig. Az entekavirral szembeni rezisztenciával összefüggő rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V és rtM250V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 0,6–6,9-szeresének mértékéig. Az rtA181V és rtN236T adefovir-rezisztencia mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 2,9-10-szeresének mértékéig. Az rtA181T mutációt tartalmazó vírusok továbbra is érzékenyek maradtak a tenofovirre a vad típusú vírus EC50-értékéhez képest 1,5-szer nagyobb értékkel. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tenofovir-dizoproxil előnyének kimutatása kompenzált és dekompenzált betegségben a HBeAgpozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszain alapul. A kezelt betegek közé tartoztak azok, akiket korábban nem kezeltek, lamivudinnal kezeltek, adefovir-dipivoxillal kezeltek és olyan betegek, akiknek a kiindulásnál lamivudinnal és/vagy adefovir-dipivoxillal szembeni rezisztens mutációval rendelkeztek. Az előnyt a kompenzált betegek szövettani válaszai alapján is kimutatták.

Tapasztalat kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS 174-0102-es és GS-US- 174-0103-as vizsgálatok) 48 héten át tartó, két randomizált, III. fázisú kettős vak vizsgálatból származó eredményeket,

vizsgálatot 266 (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív betegen végezték, míg a GS 174-0102-es

nagyobb arányának volt normalizálódott az GPT-értéke és ért el HBsAg eltűnést a 48. hétre az adefovir-dipivoxil csoporthoz képest (lásd a 3. táblázatot).

Paraméter Tenofovir- Adefovir-dipivoxil Tenofovir- Adefovir-dipivoxil dizoproxil 245 mg 10 mg dizoproxil 245 mg 10 mg n=250 n=125 n=176 n=90 a Teljes válasz (%) 71* 49 67* 12

Szövettan

kiinduláshoz képest

(log10 kópia/ml)

HBV DNS (%)

(<69 NE/ml) GPT (%) Normalizált GPT

Szerológia (%)

szerokonverzió

d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. n.a = nincs adat.

mennyiségi meghatározási határértéke) az adefovir-dipivoxilhoz viszonyítva (GS-US-174-0102-es vizsgálat, 91%, 56% és GS 174-0103-as vizsgálat, 69%, 9%). A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt a nukleoziddal már kezelt (n=51) és a nukleoziddal még nem kezelt (n=375) betegeknél, valamint a kiindulásnál normális GPT (n=21) és abnormális GPT (n=405) értékkel rendelkező betegeknél, a GS-US-174-0102-es és a GS-US-174- 0103-as vizsgálatokra együttesen. Az 51 nukleoziddal már kezelt beteg közül negyvenkilencet korábban lamivudinnal kezeltek. A nukleoziddal már kezeltek 70%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 69%-a teljes választ adott a kezelésre; a nukleoziddal kezeltek 90%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 88%-a elérte a <400 kópia/ml HBV DNS-szuppressziót. A kiindulásnál normális GPT-értékkel rendelkező összes beteg és a kiindulásnál abnormális GPT-értékkel rendelkező betegek 88%-a ért el <400 kópia/ml-es HBV DNS-szuppressziót. 48 héten túli tapasztalat a GS 174-0102-es és a GS-US-174-0103-as vizsgálatokban A GS 174-0102-es és GS 174-0103-es vizsgálatokban 48 héten át tartó kettős vak kezelés után (vagy 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 10 mg adefovir-dipivoxil), a betegek a kezelés megszakítása nélkül átálltak nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre. A GS 174-0102-es és GS 174-0103-as vizsgálatokban a betegek rendre 77%-a és 61%-a folytatta a vizsgálatot 384 hétig. A 96., 144., 192., 240., 288. és 384. héten a vírusszuppresszió, a biokémiai és szerológiai válaszok fennmaradtak a tenofovir-dizoproxil kezelés folytatásával (lásd az alábbi 4. és 5. táblázatot).

4. táblázat: Hatásossági paraméterek a kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a 96., 144., 192.,

240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben

174-0102-es vizsgálat (HBeAg-negatív)

Paraméter* Tenofovir-dizoproxil 245 mg Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás n=250 tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n=125 b e g i l o c f h l m p Hét 96 144 192 240 288 384 96 144 192 240 288 384

HBV DNS (%)

<400 kópia/ml 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 (<69 NE/ml) GPT (%) d 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Normalizált GPT

Szerológia (%)

HBeAg eltűnése/ n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. szerokonverzió HBsAg eltűnése/ n k n n 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1 1/1 szerokonverzió a A hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig. b 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. c 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. e 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. g 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. h 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. i 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. j 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. k Ebben a csoportban az egyik beteg HBsAg-negatívvá vált a 240. heti vizitre, és az adatbázis zárásáig a vizsgálatban maradt. Mindemellett az alany HBsAg-eltűnését végül megerősítették a következő látogatás során. l 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. m 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. n A bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF). o 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. p 48 hét kettős vak adefovir-dizoproxil, majd 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. n.a. = nincs adat.

240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben

Paraméter* Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás Tenofovir-dizoproxil 245 mg tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra

Hét 96 144 192 240 288 384 96 144 192 240 288 384

HBV DNS (%)

(<69 NE/ml) GPT (%) Normalizált GPT

Szerológia (%)

szerokonverzió

szerokonverzió a A hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig. b 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat. c 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. d Az GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező betegeket tartalmazta. e 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. f 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. g

az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végeztt vizsgálat hoz való hozzáadása után nyertek (KM-ITT). h

k 48 hét kettős vak adefovir dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. l A bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF). m 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. n

GS 174-0102-es és GS 174-0103-as vizsgálatokban a 240. héten még a vizsgálatokban maradtak (lásd

táblázat). A kiindulási állapotban cirrhosis nélküli betegek 95%-ának (225/237) és a kiindulásnál

26%-nál (24) nem változott meg az Ishak fibrosis pontszám, és 72%-nál (68) 240. héten regrediált

cirrhosis az Ishak fibrosis pontszám legalább 2 pontos csökkenésével.

(HBeAg-negatív) (HBeAg-pozitív)

c c 245 mg-ra 245 mg-ra d d Szövettani válasz 88 85 90 92 (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39]

a A szövettani elemzéshez használt betegcsoport csak a májbiopsziás adatokkal rendelkező betegekre terjedt ki (Hiányzó = Kizárt) a 240. héten. Az emtricitabin hozzáadása utáni válasz nem szerepel (összesen 17 alany a két vizsgálatban). b A Knodell-féle nekroinflammatorikus pontszám javulása legalább 2 pont, a Knodell-fibrózis pontszám romlása nélkül. c 48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet legfeljebb 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ. d 48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal. Tapasztalatok egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő és korábban lamivudinnal kezelt betegek esetén A 245 mg tenofovir-dizoproxil egy randomizált, 48 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatában HIV-1gyel és krónikus hepatitis B-vel fertőzött, előzetes lamivudin-kezelésben részesült (ACTG 5127 vizsgálat) felnőtteknél az átlagos szérum HBV-DNS-szintek a kiindulásnál a tenofovir karba randomizált betegeknél 9,45 log10 kópia/ml volt (n=27). A 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelés a kiindulási értékhez viszonyított átlagosan 5,74 log10 kópia/ml HBV-DNS-változással társult azoknál a betegeknél, akiknek 48 hetes adatai voltak (n=18). Ezen túlmenően a betegek 61%-ánál a 48. héten normális volt az GPT-érték. Tapasztalatok tartós vírusreplikációval rendelkező betegeknél (GS-US-174-0106-os vizsgálat) A 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy a 245 mg tenofovir-dizoproxil + 200 mg-os emtricitabin hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0106-os vizsgálat) értékelték olyan HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív felnőtt betegeknél, akiknek tartós virémiája volt (HBV DNS≥1000 kópia/ml), míg 10 mg adefovir-dipivoxilt kaptak több mint 24 hétig. A kiindulásnál a tenofovir-dizoproxilra randomizált betegek 57%-a volt korábban lamivudinnal kezelve, szemben az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált betegek 60%-ával. Összességében a

héten a tenofovir-dizoproxil-kezelés eredményeképpen a betegek 66%-ánál (35/53) volt a

HBV DNS <400 kópia/ml (<69 NE/ml), szemben az emtricitabin + tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 69%-ával (36/52) (p=0,672). Ezen túlmenően a tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegek 55%-ánál (29/53) nem volt kimutatható HBV-DNS (<169 kópia/ml [<29 NE/ml]; a Roche Cobas TaqMan HBV-vizsgálat mennyiségi meghatározási határa), szemben az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 60%-ával (31/52) (p=0,504). A 24. héten túl a kezelési csoportok összehasonlítása nehezen értelmezhető, mivel a vizsgálóknak lehetőségük volt arra, hogy intenzifikálják a kezelést a nyílt elrendezésű emtricitabin + tenofovir-dizoproxil irányába. Folyamatban vannak a hosszú távú vizsgálatok az emtricitabinnal + tenofovir-dizoproxillal végzett kettős kezelés előnyének/kockázatának értékelésére a HBV monoinfektált betegeknél. Tapasztalatok dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS 174-0108-as vizsgálat) A GS-US-174-0108-as vizsgálat egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amely a tenofovir-dizoproxil (n=45), az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil (n = 45) és az entekavir (n = 22) biztonságosságát és hatásosságát értékeli dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. A tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban a betegek átlagos CPT pontszáma 7,2; az átlagos HBV DNSértéke 5,8 log10 kópia/ml és az átlagos szérum GPT-értéke 61 E/l volt a kiindulásnál. A betegek negyvenkét százaléka (19/45) legalább 6 hónapos korábbi lamivudin kezelést kapott, a betegek 20%-a (9/45) részesült előzetesen adefovir-dipivoxil-kezelésben, és 45-ből 9-nél (20%) fordult elő lamivudinés/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztens mutáció a kiinduláskor. Az elsődleges biztonságossági társvégpontok voltak a nemkívánatos esemény miatt történő kezelésabbahagyás, a szérum kreatininszint ≥0,5 mg/dl mértékű emelkedése vagy az igazolt <2 mg/dl szérumfoszfátérték. A CPT ≤9 értékkel rendelkező betegek 74%-a (29/39) a tenofovir-dizoproxil és 94%-a (33/35) az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban elérte a HBV DNS <400 kópia/ml értéket 48 hetes kezelés után. Összességében a vizsgálatból származó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil kezelésnek a tenofovirdizoproxil-kezeléssel szembeni összehasonlításáról (lásd 7. táblázat).

(n=45) tenofovir-dizoproxil n=22

végleges abbahagyása a

a n (%)

esetén

b n (%)

n (%)

Normális GPT-érték

kiinduláshoz képest

n (%)

kiinduláshoz képest

a p-érték, összehasonlítva a kombinált tenofovir tartalmú karokat szemben az entekavir karral =0,622, b p érték, összehasonlítva a kombinált tenofovir tartalmú karokat ellen az entekavir karral = 1000.