Vitrakvi 25 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

VITRAKVI 25 mg kemény kapszula VITRAKVI 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

VITRAKVI 25 mg kemény kapszula 25 mg larotrektinibnek megfelelő larotrektinib-szulfátot tartalmaz kemény kapszulánként. VITRAKVI 100 mg kemény kapszula 100 mg larotrektinibnek megfelelő larotrektinib-szulfátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula). VITRAKVI 25 mg kemény kapszula Fehér, átlátszatlan, 2 -es méretű (18 mm hosszú és 6 mm széles) kemény zselatinkapszula, melynek kapszulatestén kék színű BAYER-kereszt és „25 mg” felirat látható. VITRAKVI 100 mg kemény kapszula Fehér, átlátszatlan, 0 -ás méretű (22 mm hosszú és 7 mm széles) kemény zselatinkapszula, melynek kapszulatestén kék színű BAYER-kereszt és „100 mg” felirat látható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VITRAKVI monoterápiában alkalmazva, olyan neurotróf tirozin-receptor-kináz (NTRK) génfúziót mutató szolid tumoros, felnőttek, gyermekek és serdülők kezelésére javallott

akiknél a betegség lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy akiknél a műtéti reszekció

valószínűleg súlyos morbiditást okozna és

akiknél nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőttek Felnőtteknél az ajánlott adag 100 mg larotrektinib naponta kétszer, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelület (body surface area, BSA) alapján kell 2 meghatározni. Gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott adag naponta kétszer 100 mg/m larotrektinib, de adagonként legfeljebb 100 mg, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. 2 Az ajánlott kezdő adag újszülötteknél és a 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél 50 mg/m naponta kétszer (lásd 5.2 pont). Kihagyott adag Ha a beteg kihagyott egy adagot, nem szabad egyszerre két adagot bevennie a kihagyott adag pótlására. A következő adagot a következő adag előírt időpontjában kell bevenni. Ha a beteg az adag bevétele után hány, nem szabad újabb adagot bevennie a kihányt adag pótlására. Dózismódosítás Minden 2. súlyossági fokú mellékhatás esetén folytatni lehet az adagolást, ugyanakkor szoros monitorozás javasolt annak ellenőrzésére, hogy a toxicitás nem rosszabbodik-e. Minden 3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatás esetén (nem vonatkozik a májfunkció-vizsgálat eltéréseire):

fel kell függeszteni a VITRAKVI alkalmazását, amíg a mellékhatás nem rendeződik vagy a

kezelés megkezdésekor tapasztalt mértékűre, vagy 1. súlyossági fokúra nem mérséklődik. A kezelést a következő dózismódosítással kell újrakezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül rendeződik.

ha egy mellékhatás nem rendeződik 4 héten belül, végleg le kell állítani a VITRAKVI

alkalmazását. A VITRAKVI alkalmazásakor fellépő mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Mellékhatások fellépése esetén a VITRAKVI dózisának javasolt módosításai

3 hónapos, vagy annál Újszülöttek és 3

Felnőtt és

2 idősebb, hónaposnál fiatalabb

legalább 1,0 m 2

1,0 m -nél kisebb csecsemők

Dózismódosítás testfelszínnel

testfelszínnel

rendelkező gyermek

vagy serdülő betegek

2 2 25 mg/m naponta 75 mg/m naponta Első 75 mg naponta kétszer kétszer kétszer 2 - 50 mg/m naponta Második 50 mg naponta kétszer kétszer 2 - 25 mg/m naponta Harmadik 100 mg naponta egyszer a kétszer

a Azoknál a gyermek vagy serdülő betegeknél, akiket a harmadik dózismódosítás keretében, napi kétszer 25 mg/m² adaggal kezelnek, a továbbiakban is ezt az adagot (25 mg/m² naponta kétszer) kell fenntartani, még akkor is, ha a testfelszínük a kezelés ideje alatt nő. Végleg le kell állítani a VITRAKVI alkalmazását azoknál a betegeknél, akik három dózismódosítást követően sem tolerálják az alkalmazást. A VITRAKVI-kezelés alatt a májfunkciós vizsgálati eredmények eltérései esetén javasolt

dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat: Májfunkciós vizsgélati eredmények eltérései esetén a VITRAKVI dózisának javasolt

módosításai, illetve egyéb intézkedések

Laboratóriumi paraméterek Javasolt intézkedések

2. súlyossági fokú toxicitás észlelését követően a

súlyossági fokú GPT- (ALAT-)

helyzet rendeződéséig végezzenek gyakran, sorozatos és/vagy GOT- (ASAT-) szintlaboratóriumi ellenőrzést annak eldöntése érdekében, emelkedés hogy szükséges-e az adagolás megszakítása vagy a (> 3 × ULN és ≤ 5 × ULN) dózis csökkentése.

súlyossági fokú GPT- (ALAT-) - Függesszék fel a kezelést a mellékhatás rendeződéséig

és/vagy GOT- (ASAT-) szint-	vagy a kiindulási állapotra történő visszatérésig.
emelkedés	Ellenőrizzék gyakran a májfunkciót a mellékhatások
(> 5 × ULN és ≤ 20 × ULN)	rendeződéséig vagy az értékek kiindulási szintre

súlyossági fokú GPT- (ALAT-) - Folytassák a kezelést a következő dózismódosítással,

és/vagy GOT- (ASAT-) szint- ha a mellékhatások rendeződnek. A kezelést csak emelkedés (> 20 × ULN), azoknál a betegeknél szabad folytatni, akiknél annak

( 2 × ULN) együtt - Állítsák le véglegesen a kezelést, ha 4. súlyossági fokú GPT- (ALAT) és/vagy GOT -(ASAT) szintemelkedés jelentkezik a kezelés folytatását követően. GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- - Függesszék fel a kezelést és ellenőrizzék gyakran a (ASAT-) szint-emelkedés májfunkciót a mellékhatások rendeződéséig vagy az (≥ 3× ULN), értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig.

Állítsák le véglegesen a kezelést, ha a mellékhatás a kezelés

újrakezdését követően visszatér. GPT (ALAT) - glutamát-piruvát transzamináz (másnéven alanin-aminotranszferáz) GOT (ASAT) - glutamát-oxálacetát transzamináz (másnéven aszpartát-aminotranszferáz) ULN (Upper limit of normal) - a normál érték felső határa Különleges betegcsoportok Idősek

Közepesen súlyos (Child–Pugh B) vagy súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a VITRAKVI kezdő adagját. Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A)

Együttes alkalmazás erős CYP3A4-inhibitorokkal Ha erős CYP3A4-inhibitor mellett történő alkalmazásra van szükség, a VITRAKVI adagját 50%-kal csökkenteni kell. Miután az inhibitor alkalmazását a felezési idő 3-5-szörösének megfelelő időre leállították, a VITRAKVI-kezelést a CYP3A4-inhibitor megkezdése előtti adaggal kell újrakezdeni (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja A VITRAKVI szájon át alkalmazandó. A VITRAKVI – egyenértékű orális biohasznosulással rendelkező – kapszula és belsőleges oldat formájában kerül kereskedelmi forgalomba, amelyek egymással helyettesíthetők. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kapszulát egészben, egy pohár vízzel nyelje le. Keserű íze miatt a kapszulát nem szabad felnyitni, szétrágni vagy összetörni. A kapszulát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is lehet alkalmazni, de nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hatásosság a különböző tumortípusokban A VITRAKVI előnyét egykarú vizsgálatokban támasztották alá, amelyek viszonylag kis létszámú betegcsoportokra terjedtek ki, ahol a tumorban kimutatható volt az NTRK-génfúzió. A VITRAKVI kedvező hatásait a teljes terápiás válasz-arány és a válasz időtartama alapján korlátozott számú tumortípusban igazolták. A hatás mértékében különbözhet a tumor típusától, valamint egyidejű genetikai elváltozásoktól függően (lásd 5.1 pont). Ezért a VITRAKVI csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyek megalapozottan klinikai előnnyel járnak, vagy ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették (azaz nincsenek kielégítő terápiás lehetőségek). Neurológiai reakciók Larotrektinibbel kezelt betegeknél neurológiai reakciókról, köztük szédülésről, járászavarról és paraesthesiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A neurológiai reakciók többsége a kezelés első három hónapjában kezdődött. A tünetek intenzitásától és fennállásának tartósságától függően meg kell fontolni a VITRAKVI adagolásának felfüggesztését, csökkentését vagy abbahagyását (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás A májfunkciós vizsgálati eredmények eltéréseit, beleértve a GPT (ALAT), a GOT (ASAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) és a bilirubin szintjének emelkedését, figyelték meg a larotrektinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb GPT- (ALAT-) és GOT- (ASAT-) szint-emelkedés a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül jelentkezett. Jelentették hepatotoxicitás eseteit 2., 3. vagy

súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedéssel és a

bilirubinszint ≥ 2 × ULN emelkedésével. Azoknál a betegeknél, akiknél májtranszaminázszint-emelkedést tapasztalnak, a VITRAKVI alkalmazását a súlyossági fok figyelembe vételével vagy fel kell függeszteni, vagy módosítani kell az adagot vagy véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont). A májműködést – beleértve a GPT (ALAT)-, a GOT (ASAT)-, az ALP- és a bilirubin szintjét – az első adag beadása előtt, a kezelés első hónapjában kéthetente, a kezelés következő 6 hónapjában

havonta, majd a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél transzaminázszint-emelkedés alakul ki, gyakoribb vizsgálatra van szükség (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazás CYP3A4/P-gp-induktorokkal A VITRAKVI erős vagy közepesen erős CYP3A4/P-gp-induktorral együtt történő alkalmazása kerülendő, az expozíció csökkenésének kockázata miatt(lásd 4.5 pont). Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és a kezelés leállítása után még legalább egy hónapig (lásd 4.5 és 4.6 pont). Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes, nem terhes partnerük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatásai a larotrektinibre A CYP3A-, P-gp- és BCRP-inhibitorok hatása a larotrektinibre A larotrektinib a citokróm P450 (CYP) 3A, a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja. A VITRAKVI együttadása erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal, P-gp- és BCRP-inhibitorokkal (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol vagy grépfrút) emelheti a larotrektinib plazma-koncentrációját (lásd 4.2 pont). Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának 7 napon keresztüli együttadása naponta egyszer 200 mg itrakonazollal (erős CYP3A-inhibitor és P-gp-, valamint BCRP-inhibitor) a larotrektinib Cmax-értékét 2,8-szeresére, AUC-értékét pedig 4,3-szeresére növelte. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának együtt adása rifampicin (P-gp- és BCRP-inhibitor) 600 mg-os egyszeri adagjával a larotrektinib Cmax-értékét 1,8-szeresére, AUC-értékét pedig 1,7-szeresére növelte. A CYP3A- és a P-gp-induktorok hatása a larotrektinibre A VITRAKVI erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorral és erős P-gp-induktorral (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin vagy közönséges orbáncfű) együtt történő alkalmazása esetén a larotrektinib plazma-koncentrációja csökkenhet, ezért az együttes alkalmazást kerülni kell (lásd 4.4 pont). Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának 11 napon keresztüli együttadása naponta egyszer 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A- és P-gp-induktor) 71%-kal csökkentette a larotrektinib Cmax-értékét, és 81%-kal az AUC-értékét. Nincsenek klinikai adatok a közepesen erős induktor hatására vonatkozóan, de a larotrektinib expozíciójában csökkenés várható. A larotrektinib hatásai más gyógyszerekre A larotrektinib hatása a CYP3A-szubsztrátokra Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI (naponta kétszer 100 mg 10 napon át) együttadása az orális midazolám Cmax- és AUC-értékét 1,7-szeresére növelte a midazolám önmagában történő alkalmazásához képest, ami arra utal, hogy a larotrektinib a CYP3A enzim gyenge inhibitora. VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Amennyiben VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrát egyidejű alkalmazása szükséges, a mellékhatások miatt a CYP3A-szubsztrát adagjának csökkentése válhat szükségessé.

A larotrektinib hatása a CYP2B6-szubsztrátokra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib indukálja a CYP2B6 enzimet. A larotrektinib CYP2B6-szubsztráttal (pl. bupropion, efavirenz) együtt történő alkalmazása esetén csökken a CYP2B6-szubsztrát expozíciója. A larotrektinib hatása egyéb transzporter szubsztrátokra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib az OATP1B1 inhibitora. Nem végeztek még klinikai vizsgálatot az OATP1B1 szubsztrátokkal fellépő interakció tanulmányozására. Emiatt nem zárható ki, hogy ha a larotrektinibet OATP1B1 szubsztráttal (pl. valzartán, sztatinok) együtt alkalmazzák, növekedhet az OATP1B1szubsztrát expozíciója. A larotrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib a PXR által szabályozott enzimek (mint pl. a CYP2C család és az UGT) gyenge induktora. A larotrektinib együttadása CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 szubsztrátokkal (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti ezek expozicióját. Hormonális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatását. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier elvű fogamzásgátló módszert is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazása esetén a hatásmechanizmus alapján nem zárható ki a magzati ártalom. Fogamzóképes nőknél a VITRAKVI-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig. Mivel jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier elvű fogamzásgátló módszert is. Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes, nem terhes partnerük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont). Terhesség A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A VITRAKVI alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség ideje alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a larotrektinib / vagy a larotrektinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A VITRAKVI-kezelés idejére, valamint az utolsó adagtól számított 3 napra a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység A larotrektinib termékenységre gyakorolt hatásáról klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban termékenységre gyakorolt lényeges hatásokat nem észleltek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VITRAKVI mérsékelt hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Larotrektinibbel kezelt betegek szédülésről és fáradtságról számoltak be, melyek főként

és 2. súlyossági fokúak voltak, és a kezelés első három hónapjában fordultak elő. Ez befolyásolhatja

a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket ebben az időszakban. Azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg kellőképpen meg nem győződtek arról, hogy a VITRAKVI-terápia nem hat rájuk kedvezőtlenül (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A VITRAKVI leggyakoribb mellékhatásai (≥20%) csökkenő gyakorisági sorrendben a következők voltak: emelkedett GPT- (ALAT-) szint (36%), emelkedett GOT- (ASAT-) szint (33%), hányás (30%), anaemia (28%), székrekedés (28%), hasmenés (27%), hányinger (24%), fáradtság (23%) és szédülés (20%). A mellékhatások többsége 2. vagy 3. súlyossági fokú volt. A következő mellékhatások esetében a

fok volt a legmagasabb jelentett súlyossági fok: neutrofilszám-csökkenés (2%), GPT- (ALAT-)

szint-emelkedés (1%), GOT (ASAT)-szintemelkedés, fehérvérsejtszám-csökkenés, vérlemezkeszám-csökkenés, izomgyengeség és a szérum emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje (mindegyik esetben < 1%). A következő mellékhatások esetében esetében a 3. fok volt legmagasabb jelentett súlyossági fok: anaemia (7%), testtömeg-növekedés (6%), hasmenés (4%), járászavar és hányás (1-1%), valamint fáradékonyság, szédülés, paraesthesia, hányinger, myalgia és székrekedés (mindegyik < 1%). A VITRAKVI-kezelés végleges leállítását szükségessé tevő, azonnali kezelést igénylő mellékhatások a betegek 2%-ánál fordultak elő (2 esetben csökkent neutrofilszám, 2 esetben GPT- (ALAT-) szintemelkedés, 2 esetben GOT- (ASAT-) szint-emelkedés; 1 esetben járászavar, 1 esetben izomgyengeség). A dóziscsökkenést szükségessé tevő mellékhatások többsége a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett. A mellékhatások táblázatos felsorolása A VITRAKVI biztonságosságát 361, TRK fúziós génre pozitív daganatos betegnél vizsgálták a következő három folyamatban lévő vizsgálat egyikében: 1. és 2. („NAVIGATE”), illetve a 3. („SCOUT”) vizsgálat, valamint a forgalomba hozatalt követően. A biztonságossági populáció jellemzően 39,0 év medián életkorú betegekből állt (tartomány: 0-90), akiknek 37%-a gyermek vagy serdülő beteg volt. A kezelés medián időtartama a teljes biztonságossági populációban (n=361) 16,2 hónap volt (tartomány: 0,1-89,1). A VITRAKVI-val kezelt betegeknél (n=361) jelentett gyógyszermellékhatásokat a 3. és 4. táblázat mutatja be. A mellékhatások a szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakoriság Összes (bármely) súlyossági 3. és 4. súlyossági fok

fok

csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia)

csökkent fehérvérsejtszám a (leukopenia)

a, b

Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori szédülés

és tünetek

Gyakori járászavar járászavar paraesthesia

Nem gyakori szédülés paraesthesia

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hányinger

betegségek és tünetek székrekedés

hányás hasmenés

c Gyakori dysgeusia hasmenés hányás

Nem gyakori hányinger székrekedés

d Máj- és epebetegségek, Nem ismert májkárosodás

illetve tünetek

A csont- és Nagyon gyakori myalgia

izomrendszer, valamint a

Gyakori izomgyengeség

kötőszövet betegségei és

tünetei Nem gyakori myalgia a,b izomgyengeség Általános tünetek, az Nagyon gyakori fáradtság

alkalmazás helyén

Nem gyakori fáradtság

fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett glutamát-piruvátvizsgálatok eredményei transzamináz- (GPT-) szint, emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz- (GOT-) szint, testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás)

Gyakori emelkedett alkalikus foszfatáz- emelkedett glutamát-piruváta szint a vérben transzamináz- (GPT-) szint emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináza (GOT-) szint testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás)

Szervrendszer Gyakoriság Összes (bármely) súlyossági 3. és 4. súlyossági fok

fok

Nem gyakori emelkedett alkalikus a,b foszfatáz-szint a vérben

súlyossági fokú reakciókat jelentettek

b Minden súlyosság fok gyakorisága 1%-nál kisebb volt c A dysgeusia, mint gyógyszermellékhatás, magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: „dysgeusia” és „ízérzési zavar” d Azokat az eseteket is magában foglalja, amikor: a GPT- (ALAT-) vagy a GOT- (ASAT-) szint ≥3 × ULN és a bilirubin-szint ≥2 × ULN

4. táblázat: A VITRAKVI ajánlott adagjával történő kezelés kapcsán jelentett mellékhatások

TRK fúziós génre pozitív daganatos gyermek, illetve serdülő betegeknél (n = 135), az összes

(bármely) súlyossági fokban

Szervrendszer Gyakoriság Csecsemők és Gyermekek 12 év feletti Teljes gyermek és

kisgyermekek betöltött 12 éves gyermekek és serdülő populáció

(n = 43) korig serdülők (n = 135)

b c

(n = 67) (n = 25)

Vérképzőszervi Nagyon anaemia anaemia anaemia anaemia és gyakori csökkent csökkent csökkent csökkent

nyirokrendszeri	neutrofilszám	neutrofilszám	neutrofilszám	neutrofilszám
betegségek és	(neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)
tünetek	csökkent	csökkent	csökkent	csökkent

fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám (leukopenia) (leukopenia) (leukopenia) (leukopenia)

csökkent	csökkent
vérlemezkeszám	vérlemezkeszám
(thrombocytopenia	(thrombocytopenia)

) Gyakori csökkent csökkent vérlemezkeszám vérlemezkeszám (thrombocytopen(thrombocytopenia ia) ) Idegrendszeri Nagyon szédülés

betegségek és gyakori

tünetek

Gyakori szédülés szédülés paraesthesia szédülés paraesthesia járászavar paraesthesia járászavar járászavar

Emésztőrendszeri Nagyon hányinger hányinger hányinger hányinger betegségek és gyakori székrekedés székrekedés székrekedés székrekedés tünetek hányás hányás hányás hányás hasmenés hasmenés hasmenés hasmenés

Gyakori dysgeusia dysgeusia

A csont- és Nagyon myalgia myalgia myalgia

izomrendszer, gyakori

valamint a

Gyakori izomgyengeség izomgyengeség izomgyengeség izomgyengeség

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Általános Nagyon fáradtság fáradtság fáradtság fáradtság

tünetek, az gyakori

alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi és Nagyon emelkedett emelkedett emelkedett emelkedett glutamátegyéb vizsgálatok gyakori glutamát-piruvát- glutamát-piruvát-glutamát-piruvát - piruvát-transzamináz eredményei (GPT-) szint,

Szervrendszer Gyakoriság Csecsemők és Gyermekek 12 év feletti Teljes gyermek és

kisgyermekek betöltött 12 éves gyermekek és serdülő populáció

(n = 43) korig serdülők (n = 135)

b c

(n = 67) (n = 25)

transzamináz-	transzamináz-	ranszamináz-	emelkedett glutamát-
(GPT-) szint,	(GPT-) szint,	(GPT-)-szint,	oxálacetát -
emelkedett	emelkedett	emelkedett	transzamináz- (GOT-
glutamát-	glutamát-	glutamát-	) szint,
oxálacetát-	oxálacetát -	oxálacetát	testtömeg-növekedés
transzamináz-	transzamináz-	transzamináz-	(kóros testtömeg-
(GOT-) szint,	(GOT-) szint,	(GOT-) szint,	gyarapodás),
testtömeg-	testtömeg-	testtömeg-	emelkedett alkalikus

növekedés (kóros növekedés növekedés (kóros foszfatáz-szint a testtömeg- (kóros testtömeg- vérben gyarapodás), testtömeg- gyarapodás), emelkedett gyarapodás), emelkedett alkalikus foszfatáz-emelkedett alkalikus szint a vérben alkalikus foszfatáz-szint a foszfatáz-szint a vérben vérben a Csecsemők/kisgyermekek (28 napos kortól 23 hónapos korig): 4. súlyossági fokú reakciót 5 esetben jelentettek neutrofilszám-csökkenésre (neutropenia) és 2 esetben emelkedett alkalikus foszfatáz szérumszintre vonatkozóan.

súlyossági fokú reakcióként 11 esetben neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia); 4 esetben emelkedett GPT-szintről,

3 esetben anaemiáról, 3 esetben hasmenésről, 3 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetbena szérum alkalikus foszfatáz-szintjének emelkedéséről, 2 esetben hányásról, valamint 1 esetben GOT- (ASAT) szintemelkedésről számoltak be. b Gyermekek (2 évestől 11 éves korig): 1 esetben 4. súlyossági fokú csökkent leukocytaszámot jelentettek. 9 esetben számoltak be 3. súlyossági fokú neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia), 4 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetben emelkedett GPT- (ALAT) szintről, 2 esetben anaemiáról, 2 esetben hasmenésről, 2 esetben hányásról; valamint a következő mellékhatások mindegyikét 1-1 esetben jelentették: emelkedett GOT- (ASAT-) szérumszint, járászavar, paraesthesia és myalgia. c Gyermekek és serdülők (12 évestől 18 éves korig): 4. súlyossági fokú mellékhatást nem jelentettek. 3. súlyossági fokú reakcióként mindegyiknél 1 esetet jelentettek: emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, fáradtság, járászavar és izomgyengeség. A kiválasztott mellékhatások ismertetése Neurológiai reakciók A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) az észlelt legmagasabb súlyossági fokú neurológiai mellékhatások – amelyeket 10 betegnél (3%) figyeltek meg – 3. vagy 4. súlyossági fokúak voltak, és a következők tartoztak közéjük: járászavar (4 betegnél, 1%), szédülés (3 betegnél, ≤ 1%) és paraesthesia (3 betegnél, ≤ 1%). A teljes incidencia 20% volt a szédülés, 7% a paraesthesia és 5% a járászavar esetében. A dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető neurológiai reakciók között szerepelt a szédülés (1%), a járászavar (< 1%) és a paraesthesia (≤ 1%). Egy betegnél véglegesen abbahagyták a kezelést 3. súlyossági fokú járászavar miatt. Egy beteg kivételével mindazok a betegek, akiknél igazolható volt a tumorellenes hatás és dóziscsökkentésre volt szükség, képesek voltak folytatni a kezelést csökkentett adag és/vagy rövidebb protokoll mellett (lásd 4.4 pont).

Hepatotoxicitás A májfunkciós vizsgálati eredményben eltéréseket – beleértve a GPT (ALAT), a GOT (ASAT), az ALP szintjének és a bilirubinszint eltéréseit – figyeltek meg a VITRAKVI-val kezelt betegeknél. A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) az észlelt legmagasabb súlyossági fokú transzaminázszint-emelkedés 4. súlyossági fokú volt: 7 betegnél (2%) GPT- (ALAT-) szint-emelkedés és 4 betegnél (1%) GOT- (ASAT-) szint-emelkedés fordult elő. 3. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) szint-emelkedés 26 betegnél (7%), míg GOT- (ASAT-) szint-emelkedés 22 betegnél (6%) fordult elő. A 3. súlyossági fokú emelkedések többsége átmeneti jellegű volt, a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett, és a 3-4. hónapra 1. súlyossági fokúra mérséklődött. 2. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) szintemelkedést 37 betegnél (10%), ugyanilyen fokú GOT- (ASAT-) szint-emelkedést 33 betegnél (9%), valamint 1. súlyossági fokú GPT- ALAT-) szint-emelkedést 173 betegnél (48%), és

súlyossági fokú GOT- (ASAT-) szintemelkedést 177 betegnél (49%) figyeltek meg.

Dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető GPT- (ALAT-) szint-emelkedés 25 betegnél (7%), GOT- (ASAT-) szint-emelkedés 21 betegnél (6%) fordult elő (lásd 4.4 pont). Két beteg hagyta abba véglegesen a kezelést, ezek közül 1 beteg 3. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és

súlyossági fokú GOT- (ASAT-) szint-emelkedés miatt.

2., 3. vagy 4. súlyossági fokú GPT- (ALAT-)- és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedéssel és ≥ 2 × ULN mértékű bilirubinszint-emelkedéssel járó hepatotoxicitási eseteket jelentettek. Néhány esetben a VITRAKVI adagolását felfüggesztették és csökkentett dózissal újraindították a kezelést, míg más esetekben a kezelést véglegesen abbahagyták (lásd 4.4 pont). A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Gyermekek és serdülők A VITRAKVI-val kezelt 361 beteg közül 135 beteg (37%) a születéstől a 18 éves életkor betöltéséig terjedő korcsoportba (ebből n=13 a születéstől a < 3 hónapos korig terjedő; n=4 a ≥ 3 hónapos – < 6 hónapos; n=17 a ≥ 6 hónapos – < 12 hónapos; n=9 a ≥ 12 hónapos – < 2 éves; n=30 a ≥ 2 éves – < 6 éves; n=37 a ≥ 6 éves – < 12 éves; n=25 a ≥ 12 éves – < 18 éves korcsoportba) tartozott. A mellékhatások többsége intenzitását tekintve 1. vagy 2. súlyossági fokú volt és a VITRAKVI dózisának módosítása, illetve az adagolás leállítása nélkül rendeződött. 3. vagy

súlyossági fokú mellékhatásokat általában gyakrabban figyeltek meg a 6 évesnél fiatalabb

betegeknél. Ilyeneket a születéstől a < 3 hónapos korig terjedő korcsoportba tartozó betegek 77%-ánál, valamint a ≥ 3 hónapos – < 6 hónapos korcsoportba tartozók 47%-ánál jelentettek. A csökkent neutrofilszám a jelentések szerint a vizsgálati készítmény alkalmazásának felfüggesztéséhez, dózismódosításhoz, valamint a kezelés megszakításához vezetett. Idősek A teljes biztonságossági populáció 361 fő, VITRAKVI-val kezelt betege közül 69 beteg (19%) volt 65 éves vagy idősebb, és 22 beteg (6%) volt 75 éves vagy idősebb. Az idős (≥ 65 éves) betegeknél tapasztalt biztonságossági profil összhangban van a fiatalabb betegeknél észlelttel. A következő mellékhatások gyakrabban fordultak elő a 65 éves vagy idősebb betegeknél: szédülés (30% vs. 28% az összes felnőttnél), anaemia (36% vs. 28% az összes felnőttnél), hasmenés (25% vs. 23% az összes felnőttnél), izomgyengeség (13% vs. 11% az összes felnőttnél), csökkent vérlemezkeszám (12% vs. 6% az összes felnőttnél), járászavar (9% vs. 5% az összes felnőttnél) és dysgeusia (9% vs. 6% az összes felnőttnél). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Kevés tapasztalat áll rendelkezésre a VITRAKVI túladagolásával kapcsolatban. A túladagolás tüneteit nem állapították meg. Túladagolás esetén az orvosnak általános szupportív intézkedéseket, valamint tüneti kezelést kell alkalmaznia.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás és immunmoduláló szerek, antineopláziás szerek, proteinkináz-inhibitorok; ATC-kód: L01EX12 Hatásmechanizmus A larotrektinib adenozin-trifoszfát- (ATP-) kompetitív és szelektív tropomiozin-receptor-kináz (TRK)-inhibitor, amelyet a non-target kinázokra gyakorolt hatás elkerülését szem előtt tartva terveztek meg. A larotrektinib támadáspontja a TRK proteincsalád, beleértve az NTRK1 gén által kódolt TRKA-t, az NTRK2 gén által kódolt TRKB-t és az NTRK3 gén által kódolt TRKC-t. A larotrektinib – számos tisztított enzim izolátumán tesztelve – a TRKA-t, a TRKB-t és a TRKC-t gátolta 5-11 nM közötti IC50-érték mellett. Az egyetlen egyéb kinázzal szemben mutatott aktivitás 100-szor magasabb koncentrációk mellett jelentkezett. In vitro és in vivo tumormodellekben a larotrektinib antitumor aktivitást mutatott olyan sejtekben, amelyekben a TRK fehérjék konstitutívan aktivált állapotban vannak génfúzió vagy a fehérje regulátor doménjének deléciója következtében, illetve olyan sejtekben, amelyek túlzott mértékben expresszálnak TRK fehérjét. Az NTRK1, NTRK2 és NTRK3 humán gének kromoszóma átrendeződéséből eredő, leolvasási-kereteltolódást nem okozó (in-frame) génfúziók onkogén TRK fúziós proteinek keletkezéséhez vezetnek. Az így keletkezett új kimérikus onkogén proteinek kóros expressziót mutatnak, állandó kinázaktivitást tartanak fenn, ennek következtében aktiválják a sejtek proliferációjában és túlélésében szerepet játszó downstream celluláris jelátviteli folyamatokat, és így TRK fúziós génre pozitív tumort idéznek elő. Szerzett, rezisztenciát okozó mutációkat figyeltek meg TRK-inhibitorokkal történő kezelés alatti progresszió során. A larotrektinib minimális aktivitást mutatott olyan sejtvonalakban, amelyek a TRKA-kináz domén pontmutációját hordozzák, beleértve a klinikailag azonosított szerzett rezisztencia mutációt, a G595R-et. A TRKC-kináz domén klinikailag azonosított, larotrektinibbel szembeni, szerzett rezisztencia mutációi többek között a G623R, a G696A és a F617L. A larotrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRKinhibitor hatását. Bármely egyidejű genom-elváltozás befolyásának mértékét a larotrektinib hatásosságára vonatkozóan az alábbiakban ismertetjük (lásd Klinikai hatásosság). Farmakodinámiás hatások Szív elektrofiziológia A VITRAKVI 36 egészséges felnőtt vizsgálati alanynál 100 mg-tól 900 mg-ig terjedő egyszeri adagokban alkalmazva nem vezetett a QT-intervallum klinikailag releváns mértékű megnyúlásához. A 200 mg-os dózishoz tartozó csúcsexpozíció (Cmax) hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer 100 mg larotrektinib adagolásakor, dinamikus egyensúlyi viszonyok között megfigyeltek. VITRAKVI adagolása során a QTcF-intervallum kis-mértékű rövidülését figyelték meg; a maximális átlagos hatást a Cmax elérését követő 3. és 24. óra között mérték; az alapértékhez képest a QTcF csökkenésének mértani átlaga -13,2 ms (tartomány:-10 és -15,6 ms között) volt. Ezen eredmény klinikai relevanciája még nem ismert. Klinikai hatásosság

A vizsgálatok áttekintése A VITRAKVI hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, daganatos felnőtt és gyermek, illetve serdülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták (5. táblázat). Két vizsgálat jelenleg is folyamatban van. Az 1. és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknél NTRK génfúziót igazoltak és olyanok is, akiknél nem. A 2. („NAVIGATE”) vizsgálat esetében a betegek bevonásának feltétele a TRK fúziós génre pozitív daganat fennállása volt. Az elsődleges hatásosság értékelésének alapjául szolgáló összevont elemzési csoportba 364 fő, a három vizsgálat egyikébe bevont, TRK fúziós génre pozitív daganatban szenvedő beteg tartozott, akiknél a RECIST kritériumok 1.1 változata alapján mérhető betegség -–de nem központi idegrendszeri primer tumor -–állt fenn, és legalább egy adag larotrektinibet megkaptak 2024. júliusig. Ezeknél a betegeknél a bevonás feltétele volt a tumor típusának és a betegség stádiumának megfelelő standard terápia előzetes alkalmazása vagy az, hogy a vizsgáló véleménye szerint radikális műtéti beavatkozáson (például végtag-amputáció, az arc területén végzett reszekció vagy paralysist előidéző beavatkozás) kellett volna átesniük, vagy hogy az előrehaladott betegségük kezelésére rendelkezésre álló standard terápiákat valószínűleg nem tolerálták volna, illetve azok alkalmazásából nem származott volna klinikailag számottevő előnyük. A főbb hatásossági paraméterek a teljes terápiás válasz-arány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak, amelyeket az egyes betegeknél alkalmazott vizsgálati kezelést nem ismerő, független értékelő bizottság (blinded independent review committee, BIRC) határozott meg. Ezenkívül, a 2. („NAVIGATE”) és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban 60 olyan beteget kezeltek, akik primer központi idegrendszeri tumorban szenvedtek. A primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő 60 beteg közül 57 kapott korábban daganatellenes kezelést (műtét, radioterápia és/vagy korábbi szisztémás terápia). A tumorválaszokat a vizsgáló értékelte a RANO- vagy a RECIST- (1.1 változat) kritériumok szerint. Az NTRK-génfúzió azonosítása a molekuláris vizsgálati módszerekhez gyűjtött szövetmintákon történt: 327 betegnél új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS), 14 betegnél reverz transzkripciós polimeráz láncreakciót (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR), 18 betegnél fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH), valamint 5 betegnél egyéb vizsgálati módszereket (szekvenálást, nanostring technológiát, Sanger-szekvenálást vagy kromoszómamicroarray, technikát) alkalmaztak.

5. táblázat: A szolid tumorok és primer központi idegrendszeri tumorok tekintetében végzett

hatásossági elemzésekhez adatokat szolgáltató klinikai vizsgálatok

A vizsgálat neve, a vizsgálat Dózis és A hatásossági n

elrendezése és a betegpopuláció formuláció elemzésbe bevont

tumortípusok

vizsgálat: Naponta egyszer Pajzsmirigy (n = 4) 13

NCT02122913 vagy kétszer Nyálmirigy (n = 3) a 200 mg-ig terjedő GIST (n = 2)

I. fázisú, nyílt elrendezésű, adagok (25 mg-os Lágyrészszarkóma

dóziseszkalációs és -expanziós kapszula, 100 mg-os (n = 2) b, c

vizsgálat; az expanziós fázisba való	kapszula vagy	NSCLC (n = 1)
belépés feltétele az NTRK génfúziót	20 mg/ml-es	Ismeretlen primer tumor
mutató tumor	belsőleges oldat)	(n = 1)

NTRK-génfúziót mutató előrehaladott

szolid tumorban szenvedő felnőtt (≥ 18 éves) betegek

b, c

vizsgálat: „NAVIGATE” Naponta kétszer NSCLC (n = 29)

NCT02576431 100 mg (25 mg-os Lágyrészszarkóma 210 kapszula, 100 mg-os (n = 28) b

II. fázisú, multinacionális, nyílt kapszula vagy Pajzsmirigy (n = 26)

elrendezésű, különféle típusú 20 mg/ml-es Colon (n = 25) tumorokat értékelő vizsgálat belsőleges oldat) Nyálmirigy (n = 24)

NTRK-génfúziót mutató előrehaladott Primer CNS (n = 19)

b szolid tumorban szenvedő felnőtt és Melanoma (n = 10) 12 éves vagy idősebb gyermek, illetve Emlő, nem szekretoros b serdülő betegek (n = 10) Pancreas (n = 7) Emlő, szekretoros (n = 5) Cholangiocarcinoma (n = 4) a GIST (n = 3) Gyomor (n = 3) Prosztata (n = 2) Appendix, Atípusos karcinoid tüdőrák, Csontszarkóma, Méhnyak, e Máj , Duodenális, b Külső hallójárat , b,d Nyelőcső, SCLC , b Rectalis, Here , Csecsemőmirigy, Ismeretlen primer tumor, Urothelialis, Uterus (mindegyiknél n = 1)

vizsgálat: „SCOUT” Naponta kétszer Infantilis fibrosarcoma 141

2 NCT02637687 100 mg/m -ig (n = 49) terjedő adagok Lágyrészszarkóma b

I/II. fázisú multinacionális, nyílt (25 mg-os kapszula, (n = 42)

elrendezésű, dóziseszkalációs 100 mg-os kapszula Primer CNS (n = 41) és -expanziós vizsgálat; a II. fázisú vagy 20 mg/ml-es Congenitalis expanziós kohorszba való belépés belsőleges oldat) mesoblastos nephroma

feltétele az NTRK-génfúziót mutató	(n = 2)
előrehaladott szolid tumor, a lokálisan	Csontszarkóma (n = 2)
előrehaladott infantilis fibrosarcomát	Emlő szekretoros,
is beleértve	Méhnyak,

születéstől 21 éves korig, előrehaladott Lipofibromatosis,

daganatban vagy primer központi Melanoma, Pajzsmirigy idegrendszeri tumorban szenvedő (mindegyiknél n = 1) gyermek, illetve serdülő betegek

* A betegek száma összesen (n) 364

* Összetétele: 304 olyan beteg, akiknél az IRC (Independent Review Committee) értékelte a tumorválaszt, valamint 60 fő, primer központi idegrendszeri (central nervus system, CNS) tumorban (köztük astrocytomában, gangliogliomában, glioblastomában, gliomában, glioneuronalis tumorban, neuronalis és kevert neuronalis-glialis tumorban, oligodendrogliomában és primitív neuro-ectodermalis tumorban, nem-specifikált tumorban) szenvedő beteg, akiknél a vizsgáló értékelte a tumorválaszt a GIST: gastrointestinalis stromalis tumor b Agyi metasztázisokat figyeltek meg néhány betegnél az alábbi tumortípusokban: tüdőrák (NSCLC, SCLC), pajzsmirigyrák, melanoma, emlőrák (nem szekretoros), külső hallójárat tumora, lágyrészszarkóma és hererák c NSCLC: nem kissejtes tüdőrák (non-small cell lung cancer) d SCLC: kissejtes tüdőrák (small cell lung cancer) e hepatocellularis karcinóma Az NTRK-génfúziót mutató szolid tumoros betegek 304 fős összevont csoportjának kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 44,5 év (tartomány: 0–90 év) volt; 33%-uk volt 18 év alatti és 67%-uk 18 éves vagy idősebb; 55%-uk volt fehér bőrű és 47%-uk fiú/férfi; valamint az ECOG-teljesítmény skálán elért pontszám 0–1 (88%), 2 (10%) vagy 3 (2%) volt. A betegek 91%-a kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét,

radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. Közülük 72% kapott korábban szisztémás terápiát; a korábban alkalmazott szisztémás kezelések medián száma 1 volt. Az összes beteg 28%-a nem kapott korábban szisztémás terápiát. A 304 betegnél a leggyakoribb tumortípusok a következők voltak: lágyrészszarkóma (24%), infantilis fibrosarcoma (16%), tüdőrák (11%), pajzsmirigyrák (10%), nyálmirigytumor (9%) és vastagbélrák (8%). A vizsgáló által értékelt, NTRK génfúziót mutató, primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő 60 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 9,1 év (tartomány: 0-79 év) volt; 43 beteg volt 18 év alatti és 17 beteg volt 18 éves vagy idősebb; 39 beteg fehér bőrű volt és 28 beteg fiú/férfi volt; valamint az ECOG-teljesítmény skálán 0-1 elért pontszáma volt 52 betegnek, illetve 2 pontszáma volt 5 betegnek. Ötvenhét beteg (95%) kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. A korábban alkalmazott szisztémás kezelések medián száma 1 volt. Hatásossági eredmények A teljes terápiás válasz-arány, a terápiás válasz időtartama és az első terápiás válaszig eltelt idő tekintetében kapott összevont hatásossági eredményeket a 6. és a 7. táblázat mutatja be az elsődleges elemzési csoportra (n = 304), és az – ehhez post hoc hozzáadott primer központi idegrendszeri tumoros betegeket (n = 60) is magában foglaló – összevont csoportra (n = 364) vonatkozóan.

6. táblázat: Összevont hatásossági eredmények szolid tumorok esetén, beleértve, illetve kizárva a

primer központi idegrendszeri tumorokat

Hatásossági paraméter Elemzési csoport szolid Elemzési csoport szolid

tumorok esetén, a tumorok esetén, a primer

primer központi központi idegrendszeri

idegrendszeri tumorokat tumorokkal együtt

a a, b

kizárva (n = 304) (n = 364)

Teljes terápiás válasz-arány (overall 65% (198) 60% (219)

response rate, ORR) % (n) [59; 70] [55; 65] [95%-os CI] Teljes válasz (complete response, CR) 22% (66) 20% (71) c

Patológiai teljes válasz	7% (20)	5% (20)
Részleges válasz (partial response, PR)	37% (112)	35% (128)
Az első terápiás válaszig eltelt idő	1,84	1,84
(medián, hónap) [tartomány]	[0,89; 22,90]	[0,89; 49,87]
A terápiás válasz időtartama (medián,	43,3	43,3
hónap)	[0,0+; 84,7+]	[0,0+; 84,7+]

[tartomány] ≥ 12 hónap időtartamú válasz %-os 80% 79% aránya ≥ 24 hónap időtartamú válasz %-os 66% 65% aránya ≥ 36 hónap időtartamú válasz %-os 57% 54% aránya ≥ 48 hónap időtartamú válasz %-os 48% 47% aránya

+ folyamatban lévő vizsgálatot jelöl a Független értékelő bizottság (IRC) által végzett, RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerinti elemzés szolid tumorok esetén, kivéve a primer központi idegrendszeri tumorokat (304 beteg) b RANO- vagy RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerinti értékelés primer központi idegrendszeri tumorok esetén (60 beteg) c Patológiai CR akkor jött létre, ha a larotrektinibbel kezelt, majd műtéti reszekción átesett betegnél nem volt jelen viabilis tumorsejt, és a műtéti reszekciós vonal tumormentes volt a műtétet követő patológiai vizsgálat alapján. E betegek műtét előtti legjobb válaszát patológiai CR-ré módosították a műtét után a RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint.

7. táblázat: Tumortípus szerinti teljes terápiás válasz-arány és a válasz időtartama*

a

60 35% 23%, 48% 66% 50% 50% 2,8+, 70,9+

Tüdő 32 69% 50%, 84% 75% 52% 45% 1,9+; 67,2+

c 0%

Nem szekretoros 10 30% 7%; 65% 67% 0% 7,4; 15,3+

Szekretoros 6 83% 36%; 100% 80% 80% 80% 11,1; 69,2+

Pancreas 7 14% 0%; 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8

5 80% 28%; 99% 75% 38% 38% 9,5; 50,4+ stromalis tumor 0% Csontszarkóma 3 33% 1%; 91% 0% 0% 9,5; 9,5 Congenitalis 2 100% 16%, 100% 100% 100% 50% 32,9; 44,5 mesoblastos nephroma

Ismeretlen primer 2 100% 16%, 100% 0 0 0 5,6; 7,4 tumor

NR: nem érték el (not reached)

a független értékelő bizottság által, RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzés alapján történt az értékelés

értékelés a RANO- vagy RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzésen alapult b

eredményei kerültek értékelésre, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, ami bizonytalanságot okozott a teljes terápiás válasz-arány (ORR) tumortípusonkénti becslése során. Lehet, hogy az ORR teljes populációra vonatkoztatott eredményei nem tükrözik az egyes egyedi

A felnőtt alpopulációban (n = 222) az ORR 51% volt. A gyermekek és serdülők alpopulációban

A larotrektinib-kezelés előtt molekuláris sajátosságokra széles körben vizsgált 257 betegből 120 -nál, akiknél az NTRK génfúzió mellett más genom elváltozás is volt, a teljes terápiás válasz-arány (overall response rate, ORR) 53% volt; míg a többi 137 betegnél, akiknél más genom elváltozás nem volt, az

15,9 hónap volt (tartomány 0,1–99,4 hónap) a 2024. júliusi adatzárás alapján. A betegek 55%-a legalább 12 hónapig, 37%-a legalább 24 hónapig, 28%-a pedig legalább 36 hónapig kapta a VITRAKVI-t. A betegek 27%-a esetében az utánkövetés még folyamatban volt az elemzés időpontjában. Az elemzés időpontjában a terápiás válasz medián időtartama 43,3 hónap (tartomány: 0,0+; 84,7+); a becslések szerint a válaszok 80%-a (95%-os CI: 74; 86) legalább 12 hónapig , a válaszok 66%-a (95%-os CI: 59; 74) legalább 24 hónapig, a válaszok 57%-a (95%-os CI: 49; 64) pedig legalább 36 hónapig fennállt. A kezelt betegek 83%-a (95%-os CI: 79; 88) volt életben a terápia megkezdése után egy évvel, 73%-uk (95%-os CI: 68; 78) volt életben 2 év után, és 68%-uk (95%-os CI: 63; 74) volt életben három év után, amivel a medián teljes túlélést még nem érték el. A progressziómentes túlélés medián időtartama az elemzés elvégzésének időpontjában 28,0 hónap volt; a progressziómentes túlélés 63% volt (95%-os CI: 57; 69) 1 év után, 54% volt (95%-os CI: 48; 60) 2 év után és 44% volt (95%-os CI: 38; 50) 3 év után. A tumor méretében bekövetkezett medián változás az összevont elsődleges elemzési adatkészlet

Primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő betegek Az adatlezárás időpontjában a 60 primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő beteg közül 21 betegnél (35%) figyeltek meg terápiás választ: ebből 5 betegnél (8%) teljes terápiás válasz és 16 betegnél (27%) pedig részleges válasz volt jelen. További 24 betegnél (40%) stabil betegség volt jelen. 13 betegnél (22%) progresszív betegség volt megfigyelhető. Az adatlezárás időpontjában a kezelési időtartam tartománya 1,2 és 67,3 hónap között volt, és 60 beteg közül 20-nál még tartott a kezelés, ezek közül minden beteg poszt-progressziós kezelést kapott.

A VITRAKVI kapszulával kezelt daganatos betegeknél a larotrektinib az adag beadása után körülbelül 1 órával érte el a csúcskoncentrációt (Cmax) a plazmában. A felezési idő (t½) dinamikus egyensúlyi

dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax számtani átlaga (± szórás) 914 ± 445 ng/ml, míg a napi AUC 5410 ± 3813 ng×óra/ml volt. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib nem szubsztrátja sem az OATP1B1-nek, sem az OATP1B3-nak. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, illetve a CYP2D6 enzimet, és nem

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációban nem

adott larotrektinib AUC-értéke hasonló volt a kapszuláéhoz, a Cmax 36%-kal volt magasabb a belsőleges oldat gyógyszerforma esetében.

alacsonyabb, az AUC viszont változatlan volt a reggel, éhgyomor esetén mért Cmax- és AUC-értékhez képest. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek hatása a larotrektinibre A larotrektinib oldhatósága pH-függő. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy larotrektinib a gastrointestinalis (GI) traktusra nézve releváns folyadékmennyiségben teljes mértékben oldható a gyomor-bél-traktus teljes pH tartományában. Ezért nem valószínű, hogy a larotrektinibre hatással

dózis bevétele után, egy iv. microtracer alkalmazása mellett 48 liter volt. A larotrektinib humán

gyógyszer-koncentrációval. A vér/plazma koncentráció arány körülbelül 0,9 volt.

A larotrektinibet in vitro elsősorban a CYP3A4/5 enzim metabolizálta. Miután radioaktívan jelölt 100 mg-os egyszeri larotrektinib-adagot adtak be per os egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknak, a változatlan larotrektinib (19%) és – a hidroxi-pirrolidin-urea vegyületrész leválása után keletkező –

VITRAKVI-dózis és iv. microtracer együttes beadása után körülbelül 34 l/óra volt.

Miután radioaktívan jelölt 100 mg larotrektinibet per os alkalmaztak egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, a beadott radioaktivitás 58%-át nyerték vissza a székletből és 39%-át a vizeletből, továbbá ha a larotrektinib 100 mg-os orális dózisát iv. microtracer dózissal együtt adták be, akkor a beadott radioaktivitás 35%-át nyerték vissza a székletből és 53%-át a vizeletből. Iv. microtracer dózis beadása után a vizelettel változatlan formában kiválasztódott frakció 29% volt, ami azt jelzi, hogy a közvetlen renalis exkréció a teljes clearance 29%-át teszi ki. Linearitás/nonlinearitás

(AUC) és maximális plazmakoncentrációja (Cmax) egy egyszeri dózis alkalmazását követően 400 mg-ig dózisarányos, 600 mg-tól 900 mg-ig pedig a dózisarányosnál kissé magasabb volt.

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A populáció farmakokinetikai elemzés alapján az expozíció (Cmax és AUC) nagyobb volt a gyermek és 2 serdülő betegeknél az ajánlott 100 mg/m , de maximum napi kétszer 100 mg dózis esetén, mint a felnőtteknél (18 év vagy afelett) a napi kétszer 100 mg dózis esetén (lásd 8. táblázat). Csecsemőknél és kisgyermekeknél (1 hónapos és 2 éves kor között) az ajánlott dózisra vonatkozó adatok korlátozottak (n = 46).

x-szeres eltérés a 18 éves vagy annál idősebb

b c

Korcsoport n=438 betegekéhez viszonyítottan

a

6 – < 12 év 38 1,3 1,2 12 – < 18 év 32 0,9 0,8

a A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi viszonyok között b Betegszám a 2024. szeptember 23-i adatzárás alapján c Az x-szeres eltérés a 18 éves vagy afeletti korosztállyal való összehasonlításból fakadó arányszám. Az 1-szeres eltérés

2 napi kétszer 100 mg/m dózissal kezelt betegeké, – anélkül, hogy az expozíció mutatói (Cmax, AUC,

Idősek

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek enyhe (Child–Pugh A), közepesen súlyos (Child–Pugh B) és súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek, valamint az egyes betegeknek megfelelő

bevonásával. Az összes vizsgálati alany a larotrektinib 100 mg-os egyszeri dózisát kapta. Az enyhe, közespesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a larotrektinib AUC0-inf-értékében növekvő súlyosság szerint 1,3-szeres, 2-szeres, illetve 3,2-szeres növekedés volt megfigyelhető a normál májműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. A Cmax-érték enyhe, – növekvő súlyosság szerint 1,1-szeres, 1,1-szeres, illetve 1,5-szeres – emelkedését figyelték meg.

veseműködésű egészséges felnőtt kontrollszemélyek bevonásával. Az összes vizsgálati alany a

larotrektinib Cmax- értékében 1,25-szoros, AUC0-inf-értékében 1,46-szoros növekedés volt

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a larotrektinib szisztémás expozícióját a betegek neme és

nem fejtett ki teratogén, illetve embriotoxikus hatást az anyaállatra nézve toxikus adagok mellett,

Reprodukciós toxicitás

majmoknál a legnagyobb vizsgált adagokban, amelyek az ajánlott klinikai dózis alkalmazásakor

Egy patkányokkal végzett 1 hónapos, ismételt adagolású vizsgálatban a sárgatestek csökkent számát,

Ezek a hatások reverzibilisek voltak. A patkányokkal és majmokkal végzett 3 hónapos toxicitási

(születés utáni 21. napot megelőző) mortalitást figyeltek meg nagydózisú, az ajánlott adag AUC-értéke 2,5-4-szeresének megfelelő kezelés során. Az ajánlott adag AUC értékének 0,5-4-szeresét elérő

tesztekben nem bizonyult mutagénnek. A larotrektinib in vivo egér-mikronukleusz-tesztben az 500 mg/ttkg-os, még tolerálható maximális dózis mellett negatív eredményt adott.

larotrektinib telemetriás módszerrel vizsgált majmoknál a humán terápiás expozíció körülbelül 6-szorosának megfelelő expozíció (Cmax) mellett nem gyakorolt káros hatást a hemodinamikai paraméterekre és az EKG-intervallumokra. A larotrektinib kifejlett állatoknál (patkány, egér, makákó) a humán expozíció legalább 7-szeresének megfelelő expozíció mellett nem idézett elő neurológiai, illetve viselkedésbeli eltéréseket. Patkányoknál a larotrektinib a humán terápiás expozíció legalább 8-szorosának megfelelő expozíció (Cmax) mellett nem fejtett ki légzőrendszeri hatást. Patkányoknál a larotrektinib lerövidítette a bélben a tranzitidőt, és fokozta a gyomorszekréciót és -aciditást.

Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E 171) Jelölőfesték Sellak (fehérített, viaszmentes) Indigókármin alumínium lakk (E 132) Titán-dioxid (E 171) Propilén-glikol (E 1520) Dimetikon 1000

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos polipropilén (PP) csavaros kupakkal és hegesztett polietilén (PE) zárófóliával. 56 db kemény kapszulát tartalmaz tartályban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

VITRAKVI 20 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A belsőleges oldat 20 mg larotrektinibnek megfelelő larotrektinib-szulfátot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: A belsőleges oldat 295 mg szacharózt, 22 mg szorbitot, 1,2 mg propilén-glikolt és 0,2 mg metil-parahidroxi-benzoátot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Tiszta, sárga vagy narancssárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VITRAKVI monoterápiában alkalmazva, olyan neurotróf tirozin-receptor-kináz (NTRK) génfúziót mutató szolid tumoros, felnőttek, gyermekek és serdülők kezelésére javallott,

akiknél a betegség lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy akiknél a műtéti reszekció

valószínűleg súlyos morbiditást okozna és

akiknél nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A VITRAKVI-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában járatos orvosnak kell megkezdenie. A VITRAKVI-kezelés megkezdése előtt validált teszttel igazolni kell az NTRK-génfúzió jelenlétét egy tumormintában. Adagolás Felnőttek Felnőtteknél az ajánlott adag 100 mg larotrektinib naponta kétszer, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelület (body surface area, BSA) alapján kell 2 meghatározni. Gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott adag naponta kétszer 100 mg/m larotrektinib, de adagonként legfeljebb 100 mg, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. 2 Az ajánlott kezdő adag újszülötteknél és a 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél 50 mg/m naponta kétszer (lásd 5.2 pont). Kihagyott adag Ha a beteg kihagyott egy adagot, nem szabad egyszerre két adagot bevennie a kihagyott adag pótlására. A következő adagot a következő adag előírt időpontjában kell bevenni. Ha a beteg az adag bevétele után hány, nem szabad újabb adagot bevennie a kihányt adag pótlására. Dózismódosítás Minden 2. súlyossági fokú mellékhatás esetén folytatni lehet az adagolást, ugyanakkor szoros monitorozás javasolt annak ellenőrzésére, hogy a toxicitás nem rosszabbodik-e. Minden 3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatás esetén (nem vonatkozik a májfunkció-teszt eltérésekre):

Fel kell függeszteni a VITRAKVI alkalmazását, amíg a mellékhatás nem rendeződik vagy a

Ha egy mellékhatás nem rendeződik 4 héten belül, végleg le kell állítani a VITRAKVI

alkalmazását. A VITRAKVI alkalmazásakor fellépő mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat:Mellékhatások fellépése esetén a VITRAKVI dózisának javasolt módosításai

Felnőtt és 3 hónapos, vagy annál Újszülöttek és

2 2

legalább 1,0 m idősebb, 1,0 m -nél 3 hónaposnál fiatalabb

Dózismódosítás testfelszínnel kisebb testfelszínnel csecsemők

rendelkező gyermek- rendelkező gyermek-

vagy serdülők betegek vagy serdülő betegek

a Azoknál a gyermek vagy serdülő betegeknél, akiket a harmadik dózismódosítás keretében, napi kétszer 25 mg/m² adaggal kezelnek, a továbbiakban is ezt az adagot (25 mg/m² naponta kétszer) kell fenntartani, még akkor is, ha a testfelszínük a kezelés ideje alatt nő. Végleg le kell állítani a VITRAKVI alkalmazását azoknál a betegeknél, akik három dózismódosítást követően sem tolerálják az alkalmazását. A VITRAKVI-kezelés alatt a májfunkciós teszteredmények eltérései esetén javasolt dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat: Májfunkciós teszteredmények eltérései esetén a VITRAKVI dózisának javasolt

módosításai, illetve egyéb intézkedések

Laboratóriumi paraméterek Javasolt intézkedések

2. súlyossági fokú toxicitás észlelését követően a

súlyossági fokú GPT (ALAT)-

helyzet rendeződéséig végezzenek gyakran, sorozatos és/vagy GOT (ASAT)laboratóriumi ellenőrzéseke annak eldöntése szintemelkedés érdekében, hogy szükséges-e az adagolás (> 3× ULN és ≤ 5 × ULN) megszakítása vagy a dózis csökkentése.

súlyossági fokú GPT- (ALAT)- - Függesszék fel a kezelést a mellékhatás rendeződéséig

és/vagy GOT (ASAT)-	vagy a kiindulási állapotra történő visszatérésig.
szintemelkedés	Ellenőrizzék gyakran a májfunkciót a mellékhatások
(> 5× ULN és ≤ 20 × ULN)	rendeződéséig vagy az értékek kiindulási szintre

súlyossági fokú GPT (ALAT)- - Folytassák a kezelést a következő dózismódosítással,

és/vagy GOT (ASAT)- ha a mellékhatások rendeződnek. A kezelést csak szintemelkedés (> 20× ULN), azoknál a betegeknél szabad folytatni, akiknél annak

( 2 × ULN) együtt - Állítsák le véglegesen a kezelést, ha 4. súlyossági fokú GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) szint-emelkedés jelentkezik a kezelés folytatását követően. GPT (ALAT) és/vagy GOT - Függesszék fel a kezelést és ellenőrizzék gyakran a (ASAT)-szintemelkedés májfunkciót a mellékhatások rendeződéséig vagy az ( ≥ 3× ULN), értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig.

Állítsák le véglegesen a kezelést, ha a mellékhatás a kezelés

újrakezdését követően visszatér. GPT (ALAT) - glutamát-piruvát transzamináz (másnéven alanin-aminotranszferáz) GOT (ASAT) - glutamát-oxálacetát transzamináz (másnéven aszpartát-aminotranszferáz) ULN (Upper limit of normal) - A normál tartomány felső határértéke Különleges betegcsoportok Idősek

Közepesen súlyos (Child-Pugh B) vagy súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a VITRAKVI kezdő adagját. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A)

Együttes alkalmazás erős hatású CYP3A4-inhibitorokkal Ha erős hatású CYP3A4-inhibitor mellett történő alkalmazására van szükség, a VITRAKVI adagját 50%-kal csökkenteni kell. Miután az inhibitor alkalmazását a felezési idő 3-5-szörösének megfelelő időre leállították, a VITRAKVI-kezelést a CYP3A4-inhibitor megkezdése előtti adaggal kell újrakezdeni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja A VITRAKVI szájon át alkalmazandó. A VITRAKVI egyenértékű orális biohasznosulással rendelkező kapszula és belsőleges oldat formájában kerül kereskedelmi forgalomba, melyek egymással helyettesíthetők. A belsőleges oldatot szájon át, 1 ml-es vagy 5 ml-es szájfecskendővel vagy enteralisan, nasogastricus tápszondán keresztül kell beadni.

Az 1 ml-nél kisebb adagokhoz egy 1 ml-es szájfecskendőt kell használni. A számított adag

térfogatát kerekíteni kell a legközelebbi 0,1 ml-es beosztáshoz.

1 ml-es vagy annál nagyobb adagokhoz 5 ml-es szájfecskendőt kell használni. Az adag

térfogatát a legközelebbi 0,2 ml-es beosztáshoz kell kiszámítani.

Tilos összekeverni a VITRAKVI-t tápszerekkel, ha a VITRAKVI-t nasogastricus tápszondán

keresztül kerül alkalmazásra. A tápszerekkel való összekeverés a szonda elzáródásához vezethet.

A szájfecskendők és tápszondák használati útmutatóját lásd a 6.6 pontban.

A belsőleges oldatot étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is lehet alkalmazni, de nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hatékonyság a tumor típusokra A VITRAKVI hasznát egykarú vizsgálatokban támasztották alá, amelyek viszonylag kis létszámú olyan beteg csoportokra terjedtek ki, akiknél a tumorra kimutatható az NTRK-génfúzió. A VITRAKVI kedvező hatásait kimutatták korlátozott számú tumortípusban az összesített válaszarány és a válasz időtartama alapján. A hatás minőségileg különbözhet a tumor típusától függően, valamint egyidejű genetikai elváltozásoktól (lásd 5.1 pont). Ezek miatt a VITRAKVI csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyek megalapozottan klinikai haszonnal járnak, vagy ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették (azaz nincsenek kielégítő terápiás lehetőségnek). Neurológiai reakciók Larotrektinibbel kezelt betegeknél neurológiai reakciókról, köztük szédülésről, járászavarról és paraesthesiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A neurológiai reakciók többsége a kezelés első három hónapjában kezdődött. A tünetek erősségétől és fennállásának tartósságától függően meg kell fontolni a VITRAKVI adagolásának felfüggesztését, csökkentését vagy abbahagyását (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás A májfunkciós teszteredmények eltéréseit, beleértve a GPT (ALAT)-, a GOT (ASAT)-, az alkalikus foszfatáz (ALP)- és a bilirubin-szintek emelkedését figyelték meg a larotrektinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb GPT (ALAT)- és GOT (ASAT)-szintemelkedés a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül jelentkezett. 2., 3. vagy 4. súlyossági fokú GPT (ALAT)- és/vagy GOT (ASAT)-szintemelkedéssel és a bilirubinszint ≥ 2× ULN emelkedésével járó hepatotoxicitás eseteit jelentették. Azoknál a betegeknél, akiknél májtranszaminázszint-emelkedést tapasztalnak a VITRAKVI alkalmazását a súlyossági fok figyelembe vételével vagy fel kell függeszteni, vagy módosítani kell az adagot vagy véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont).

A májműködést – beleértve a GPT (ALAT), a GOT (ASAT), az ALP és a bilirubin-szinteket – az első adag beadása előtt, azután a kezelés első hónapjában kéthetente, utána a kezelés következő 6 hónapjában havonta, majd a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél transzaminázszint-emelkedés alakul ki, gyakoribb tesztelés szükséges (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazás CYP3A4/P-gp-induktorokkal A VITRAKVI erős vagy közepesen erős CYP3A4/P-gp-induktorokkal együtt történő alkalmazása az expozíció csökkenésének kockázata miatt kerülendő (lásd 4.5 pont). Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és a kezelés leállítása után még legalább egy hónapig (lásd 4.5 és 4.6 pont). Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes korú, nem terhes partnernőjük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVIkezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont). Fontos információk egyes összetevőkről Szacharóz: fogkárosodást okozhat. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükózgalaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Szorbit: örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Nátrium: a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 ml-enként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Propilén-glikol: az alkohol-dehidrogenáz bármely szubsztrátjával, pl. etanollal történő egyidejű alkalmazás súlyos mellékhatásokat okozhat újszülöttekben. Parahidroxi-benzoát: allergiás reakciókat okozhat (amelyek esetleg csak később jelentkeznek).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más szerek hatásai a larotrektinibre A CYP3A-, P-gp- és BCRP-inhibitorok hatása a larotrektinibre A larotrektinib a citokróm P450 (CYP) 3A, a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja. A VITRAKVI együttadása erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal, P-gp- és BCRP-inhibitorokkal (például atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol vagy grépfrút) emelheti a larotrektinib plazma-koncentrációját (lásd 4.2 pont). Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának együtt adása 7 napon keresztül naponta egyszer 200 mg itrakonazollal (erős CYP3A-inhibitor és P-gp-, valamint BCRP-inhibitor) a larotrektinib Cmax-értékét 2,8-szeresére, AUC-értékét pedig 4,3-szeresére növelte. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának együtt adása rifampicin (P-gp- és BCRP-inhibitor) 600 mg-os egyszeri adagjával a larotrektinib Cmax-értékét 1,8-szeresére, AUC-értékét pedig 1,7-szeresére növelte. A CYP3A- és a P-gp-induktorok hatása a larotrektinibre A VITRAKVI erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal és erős P-gp-induktorokkal (például karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin vagy közönséges orbáncfű) együtt történő alkalmazása esetén a larotrektinib plazma-koncentrációja csökkenhet, ezért az együttes alkalmazást kerülni kell (lásd 4.4 pont). Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának együtt adása 11 napon át naponta egyszer 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A- és P-gp-induktor) 71%-kal csökkentette a larotrektinib Cmax-értékét, és 81%-kal az

AUC-értékét. Nincsenek klinikai adatok a közepesen erős induktor hatására vonatkozóan, de a larotrektinib expozíciójában csökkenés várható. A larotrektinib hatásai más szerekre A larotrektinib hatása a CYP3A-szubsztrátokra Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI (naponta kétszer 100 mg 10 napon át) együtt adása az orális midazolám Cmax- és AUC-értékét 1,7-szeresére növelte a midazolám önmagában történő alkalmazásához képest, ami arra utal, hogy a larotrektinib a CYP3A enzim gyenge inhibitora. VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Amennyiben VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrátok egyidejű alkalmazása szükséges, a mellékhatások miatt a CYP3A-szubsztrátok adagjának csökkentése válhat szükségessé. A larotrektinib hatása a CYP2B6-szubsztrátokra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib indukálja a CYP2B6 enzimet. A larotrektinib CYP2B6-szubsztrátokkal (például bupropion, efavirenz) együtt történő alkalmazása esetén csökkenhet azok expozíciója. A larotrektinib hatása egyéb transzporter szubsztrátokra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib az OATP1B1 inhibitora. Nem végeztek még klinikai vizsgálatokat az OATP1B1 szubsztrátokkal fellépő interakció tanulmányozására. Emiatt nem zárható ki, hogy ha a larotrektinibet OATP1B1 szubsztrátokkal (pl. valszartán, sztatinok) együtt alkalmazzák, növekedhet azok expozíciója. A larotrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib a PXR által szabályozott enzimek (mint pl. a CYP2C család és az UGT) gyenge induktora. A CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 szubsztrátok (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) együtt adása a larotrektinibbel csökkentheti ezek expozicióját. Hormonális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatását. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátló módszert is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazása esetén a hatásmechanizmus alapján nem zárható ki a magzati ártalom. Fogamzóképes korú nőknél a VITRAKVI-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Fel kell hívni a fogamzóképes korban lévő nők figyelmét arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig. Mivel jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatását, ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier-elvű fogamzásgátló módszert is. Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes korú, nem terhes partnernőjük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVIkezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont).

Terhesség A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A VITRAKVI alkalmazása a terhesség ideje alatt elővigyázatosságból kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a larotrektinib / a larotrektinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A VITRAKVI-kezelés idejére, valamint az utolsó adagtól számított 3 napra a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A larotrektinib termékenységre gyakorolt hatásáról klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban termékenységre gyakorolt lényeges hatásokat nem észleltek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VITRAKVI mérsékelt hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Larotrektinibbel kezelt betegek szédülésről és fáradékonyságról számoltak be, melyek főként 1. és 2. súlyossági fokúak voltak, és a kezelés első három hónapjában fordultak elő. Ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket ebben az időszakban. Azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg kellőképpen meg nem győződtek meg arról, hogy a VITRAKVI-terápia nem hat rájuk kedvezőtlenül (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A VITRAKVI leggyakoribb mellékhatásai (≥ 20%) a gyakoriság csökkenő sorrendjében a következők voltak: emelkedett GPT (ALAT)-szint (36%), emelkedett GOT (ASAT)-szint (33%), hányás (30%), anaemia (28%), obstipatio (28%), hasmenés (27%), hányinger (24%), fáradékonyság (23%) és szédülés (20%). A mellékhatások többsége 2. vagy 3. súlyossági fokú volt. A következő mellékhatások esetében a

fok volt a legmagasabb jelentett súlyossági fok: neutrofilszám-csökkenés (2%), GPT (ALAT)-

szintemelkedés (1%), GOT (ASAT)-szintemelkedés, fehérvérsejtszám-csökkenés, vérlemezkeszám-csökkenés, izomgyengeség és emelkedett szérum-alkalikus-foszfatáz-szint (mindegyik esetben < 1%). A következő mellékhatások esetében 3. fok volt legmagasabb jelentett súlyossági fok: anaemia (7%), testtömeg-növekedés (6%), hasmenés (4%), járászavar és hányás (mindkettő 1%), valamint fáradékonyság, szédülés, paraesthesia, hányinger, myalgia, és székrekedés (mindegyik < 1%). A VITRAKVI-kezelés végleges leállítását szükségessé tevő, azonnali kezelést igénylő mellékhatások a betegek 2%-ánál fordultak elő (2 esetben csökkent a neutrofilszám, 2 esetben GPT (ALAT)szintemelkedés, 2 esetben GOT (ASAT)-szintemelkedés, 1-1 esetben járászavar és izomgyengeség). A dóziscsökkenést szükségessé tevő mellékhatások többsége a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A VITRAKVI biztonságosságát 361 TRK fúziós génre pozitív rákbetegnél vizsgálták a következő három folyamatban lévő vizsgálat egyikében: 1. és 2. („NAVIGATE”), illetve a 3. („SCOUT”) vizsgálat, valamint a forgalomba hozatalt követően. A biztonságossági populáció jellemzően 39,0 év medián életkorú betegekből állt (tartomány: 0-90), akiknek a 37%-a gyermek-vagy serdülőkorú beteg volt. A kezelés medián időtartama a teljes biztonságossági populációban (n=361) 16,2 hónap volt (tartomány: 0,1-89,1). A VITRAKVI-val kezelt betegeknél (n=361) jelentett gyógyszermellékhatásokat a 3. és 4. táblázat mutatja be. A mellékhatások a szervrendszeri osztályok szerint kerülnek csoportosítva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakoriság Minden súlyossági fok 3. és 4. súlyossági fok

csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia)

csökkent fehérvérsejtszám a (leukopenia)

a, b

Idegrendszeri Nagyon gyakori szédülés

betegségek és tünetek

Gyakori járászavar járászavar paraesthesia

Nem gyakori szédülés paraesthesia

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hányinger

betegségek és tünetek székrekedés

hányás hasmenés

b Gyakori dysgeusia hasmenés hányás

Nem gyakori hányinger székrekedés

d Máj- és epebetegségek, Nem ismert májkárosodás

illetve tünetek

A csont- és Nagyon gyakori myalgia

izomrendszer, valamint

Gyakori izomgyengeség

a kötőszövet betegségei

Nem gyakori myalgia

és tünetei a

,b izomgyengeség Általános tünetek, az Nagyon gyakori fáradékonyság

alkalmazás helyén

Nem gyakori fáradékonyság

fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett glutamát-piruvát vizsgálatok eredményei transzamináz (GPT)-szint emelkedett glutamátoxálacetát transzamináz (GOT)-szint testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás)

Gyakori emelkedett alkalikus- emelkedett glutamát-piruvát a foszfatáz-szint a vérben transzamináz (GPT)-szint emelkedett glutamát-oxálacetát a transzamináz (GOT)-,szint testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás)

Nem gyakori emelkedett alkalikus-foszfatáza,b szint a vérben

súlyossági fokú reakciókat jelentettek

b Minden súlyossági fok gyakorisága 1%-nál kevesebb volt c A dysgeusia, mint gyógyszermellékhatás, magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: „dysgeusia” és „ízérzési zavar”

d Azokat az eseteket is magában foglalja, amikor: a GPT- (ALAT) vagy a GOT- (ASAT) szint ≥3× ULN és a bilirubinszint ≥2× ULN

4. táblázat: A VITRAKVI ajánlott adagjával történő kezelés kapcsán jelentett mellékhatások

TRK fúziós génre pozitív daganatos gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél (n=135), minden

súlyossági fokban

Szervrendszer Gyakoriság Csecsemők és Gyermekek Serdülők Gyermekgyógyászati

kisgyermekek betegek

a b c

(n = 43) (n = 67) (n = 25) (n = 135)

Vérképzőszervi Nagyon anaemia anaemia anaemia anaemia és gyakori csökkent csökkent csökkent csökkent

nyirokrendszeri	neutrofilszám	neutrofilszám	neutrofilszám	neutrofilszám
betegségek és	(neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)
tünetek	csökkent	csökkent	csökkent	csökkent

fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám (leukopenia) (leukopenia) (leukopenia) (leukopenia)

csökkent	csökkent
vérlemezkeszám	vérlemezkeszám
(thrombocytopenia	(thrombocytopenia)

) Gyakori csökkent csökkent vérlemezkeszám vérlemezkeszám (thrombocytopenia(thrombocytopen ) ia)

Idegrendszeri Nagyon szédülés

betegségek és gyakori

tünetek

Gyakori szédülés szédülés paraesthesia szédülés paraesthesia járászavar paraesthesia járászavar járászavar

Emésztőrendszeri Nagyon hányinger hányinger hányinger hányinger betegségek és gyakori Székrekedés székrekedés székrekedés székrekedés tünetek hányás hányás hányás hányás hasmenés hasmenés hasmenés hasmenés

Gyakori dysgeusia dysgeusia

A csont- és Nagyon myalgia myalgia myalgia

izomrendszer, gyakori

valamint a

Gyakori izomgyengeség izomgyengeség izomgyengeség izomgyengeség

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Általános Nagyon fáradékonyság fáradékonyság fáradékonyság fáradékonyság

tünetek, az gyakori

alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi és Nagyon emelkedett emelkedett emelkedett emelkedett glutamátegyéb vizsgálatok gyakori glutamát-piruvát glutamát-piruvát glutamát-piruvát piruvát transzamináz eredményei transzamináz transzamináz transzamináz (GPT)-szint

(GPT)-szint	(GPT)-szint	(GPT)-szint	emelkedett glutamát-
emelkedett	emelkedett	emelkedett	oxálacetát
glutamát-	glutamát-	glutamát-	transzamináz (GOT)-
oxálacetát	oxálacetát	oxálacetát	szint
transzamináz	transzamináz	transzamináz	testtömeg-növekedés
(GOT)-szint	(GOT)-szint	(GOT)-szint	(kóros testtömeg-
testtömeg-	testtömeg-	testtömeg-	gyarapodás)

növekedés (kóros növekedés (kóros növekedés emelkedett alkalikustesttömeg- testtömeg- (kóros foszfatáz-szint a gyarapodás) gyarapodás) testtömeg- vérben emelkedett emelkedett gyarapodás) alkalikus- alkalikus-

Szervrendszer Gyakoriság Csecsemők és Gyermekek Serdülők Gyermekgyógyászati

kisgyermekek betegek

a b c

(n = 43) (n = 67) (n = 25) (n = 135)

foszfatáz-szint a foszfatáz-szint a emelkedett vérben vérben alkalikusfoszfatáz-szint a vérben a Csecsemők/kisgyermekek (28 napos kortól 23 hónapos korig): 4. súlyossági fokú reakciót 5 esetben jelentettek neutrofilszám-csökkenésre (neutropenia) és 2 esetben emelkedett szérum alkalikus-foszfatáz-szintre vonatkozóan.

súlyossági fokú reakcióként 11 esetben neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia), 4 esetben emelkedett GPT-szintről,

3 esetben anaemiáról, 3 esetben hasmenésről, 3 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetben a szérum alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedéséről, 2 esetben hányásról, valamint 1 esetben GOT (ASAT)szintemelkedésről számoltak be. b Gyermekek (2 évestől 11 éves korig): 1 esetben 4. súlyossági fokú csökkent leukocitaszámot jelentettek. 9 esetben számoltak be 3. súlyossági fokú neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia); 4 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetben emelkedett GPT (ALAT)-szintről, 2 esetben anaemiáról, 2 esetben hasmenésről, 2 esetben hányásról; valamint a következők mindegyikét 1-1 esetben jelentették: emelkedett szérum GOT (ASAT)-szint, járászavar, paraesthesia és myalgia. c Serdülők (12 évestől 18 éves korig): 4. súlyossági fokú mellékhatást nem jelentettek. 3. súlyossági fokú reakcióként mindegyiknél 1 esetet jelentettek: emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, fáradékonyság, járászavar és izomgyengeség. A kiválasztott mellékhatások ismertetése Neurológiai reakciók A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) az észlelt legmagasabb súlyossági fokú neurológiai mellékhatások – amelyeket 10 betegnél (3%) figyeltek meg – 3. és 4. súlyossági fokúak voltak, és a következők tartoztak közéjük: járászavar (4 betegnél, 1%), szédülés (3 betegnél, ≤ 1%) és paraesthesia (3 betegnél, ≤ 1%). Az összesített incidencia 20% volt a szédülés, 7% a paraesthesia és 5% a járászavar esetében. A dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető neurológiai reakciók között szerepelt a szédülés (1%), a járászavar (< 1%) és a paraesthesia (≤ 1%). Egy betegnél véglegesen abbahagyták a kezelést 3. súlyossági fokú járászavar miatt. Egy beteg kivételével mindazok a betegek, akiknél igazolható volt a tumorellenes hatás és dóziscsökkentésre volt szükség, képesek voltak folytatni a kezelést csökkentett adag és/vagy rövidebb protokoll mellett (lásd 4.4 pont). Hepatotoxicitás Májfunkciós teszteredmény-eltéréseket, beleértve GPT (ALAT)-, GOT (ASAT)-, ALP- és bilirubinszint eltéréseket figyeltek meg a VITRAKVI-val kezelt betegeknél. A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) észlelt legmagasabb súlyossági fokú transzaminázszint-emelkedés 4. súlyossági fokú volt: 7 betegnél (2%) GPT (ALAT)-szintemelkedés és 4 betegnél (1%) GOT (ASAT)-szintemelkedés fordult elő. 3. súlyossági fokú GPT (ALAT)szintemelkedés 26 betegnél (7%), míg GOT (ASAT)-szintemelkedés 22 betegnél (6%) fordult elő. A

súlyossági fokú emelkedések többsége átmeneti jellegű volt, a kezelés első 3 hónapjában

jelentkezett, és a 3-4. hónapra 1. súlyossági fokúra mérséklődött. 2. súlyossági fokú GPT (ALAT)szintemelkedést 37 betegnél (10%), ugyanilyen fokú GOT (ASAT)-szintemelkedést 33 betegnél (9%), valamint 1. súlyossági fokú GPT (ALAT)- szintemelkedést 173 betegnél (48%), ugyanilyen fokú GOT (ASAT)-szintemelkedést 177 betegnél (49%) figyeltek meg. Dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető GPT (ALAT)-szintemelkedés 25 betegnél (7%), GOT (ASAT)-szintemelkedés 21 betegnél (6%) fordult elő (lásd 4.4 pont). Két beteg hagyta abba véglegesen a kezelést, ezek közül 1 beteg 3. súlyossági fokú GPT (ALAT)- és 3. súlyossági fokú GOT (ASAT)-szintemelkedések miatt. 2., 3. vagy 4. súlyossági fokú GPT (ALAT)- és/vagy GOT (ASAT)-szintemelkedéssel és ≥ 2× ULN mértékű bilirubin-szintemelkedéssel járó hepatotoxicitási eseteket jelentettek. Néhány esetben a VITRAKVI adagolását felfüggesztették és csökkentett dózissal újraindították a kezelést, míg más esetekben a kezelést véglegesen abbahagyták (lásd 4.4 pont).

A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Gyermekek és serdülők A VITRAKVI-val kezelt 361 beteg közül 135 beteg (37%) a születéstől a 18 éves kor betöltéséig terjedő korcsoportba tartozott (ebből n=13 a születéstől a < 3 hónapos korig terjedő; n=4 a ≥ 3 hónapos – < 6 hónapos; n=17 a ≥ 6 hónapos – < 12 hónapos; n=9 a ≥ 12 hónapos – < 2 éves; n=30 a ≥ 2 éves – < 6 éves; n=37 a ≥ 6 éves – < 12 éves; n=25 a ≥ 12 éves – < 18 éves korcsoportba). A mellékhatások többsége intenzitását tekintve 1. vagy 2. súlyossági fokú vol és a VITRAKVI dózisának módosítása, illetve az adagolás leállítása nélkül rendeződött. 8 év alatti betegek esetében 3. vagy

súlyossági fokú mellékhatásokat általában gyakrabban figyeltek meg a 6 évesnél fiatalabb

betegeknél. Ilyeneket a születéstől < 3 hónapos korig terjedő korcsoportba tartozó betegek 77%-ánál, valamint a ≥ 3 hónapos – < 6 hónapos korcsoportba tartozók 47%-ánál jelentettek. A csökkent neutrofilszámmal kapcsolatban jelentették, hogy az a vizsgálati készítmény alkalmazásának felfüggesztéséhez, dózismódosításhoz, valamint a kezelés megszakításához vezetett. Idősek A teljes biztonságossági populáció 361 fő, VITRAKVI-val kezelt betege közül 69 beteg (19%) volt 65 éves vagy idősebb, és 22 beteg (6%) volt 75 éves vagy idősebb. Az időskorú (≥ 65 éves) betegeknél tapasztalt biztonságossági profil megegyezik a fiatalabb betegeknél észlelttel. A következő mellékhatások gyakrabban fordultak elő a 65 éves vagy idősebb betegeknél: szédülés (30% vs. 28% az összes felnőttnél), anaemia (36% vs. 28% az összes felnőttnél), hasmenés (25% vs. 23% az összes felnőttnél), izomgyengeség (13% vs. 11% az összes felnőttnél), csökkent vérlemezkeszám (12% vs. 6% az összes felnőttnél), járászavar (9% vs. 5% az összes felnőttnél) és dysgeusia (9% vs. 6% az összes felnőttnél). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás és immunmoduláló szerek, antineopláziás szerek proteinkináz-inhibitorok; ATC kód: L01EX12 Hatásmechanizmus A larotrektinib adenozin-trifoszfát- (ATP-) kompetitív és szelektív tropomiozin-receptor-kináz (TRK)-inhibitor, amelyet a non-target kinázokra gyakorolt hatás elkerülését szem előtt tartva terveztek meg. A larotrektinib támadáspontja a TRK proteincsalád, beleértve az NTRK1 gén által kódolt TRKA-t, az NTRK2 gén által kódolt TRKB-t és az NTRK3 gén által kódolt TRKC-t. A larotrektinib tisztított enzimatikus tesztek izolátumaiban gátolta a TRKA-t, a TRKB-t és a TRKC-t 5-11 nM közötti IC50-értékek mellett. Az egyetlen egyéb kináz aktivitás 100-szor magasabb koncentrációk mellett jelentkezett. In vitro és in vivo tumormodellekben a larotrektinib antitumor aktivitást mutatott olyan sejtekben, amelyekben a TRK fehérjék génfúzió vagy a fehérje regulatórikus doménjének deléciója

következtében konstitutívan aktivált állapotban vannak, illetve olyan sejtekben, amelyek túlzott mértékben expresszálnak TRK fehérjét. Az NTRK1, NTRK2 és NTRK3 humán gének kromoszóma átrendeződéséből eredő, leolvasási-kereteltolódást nem okozó („in-frame”) génfúziók onkogén TRK fúziós proteinek keletkezéséhez vezetnek. Ezek a képződött újszerű, kiméra onkogén proteinek kóros expressziót mutatnak, állandó kinázaktivitást tartanak fenn, ennek következtében aktiválják a sejtek proliferációjában és túlélésében szerepet játszó downstream celluláris jelátviteli folyamatokat, amely TRK fúziós génre pozitív tumort idéz elő. Szerzett, rezisztenciát okozó mutációkat figyeltek meg TRK-inhibitorokkal történő kezelés alatti progresszió során. A larotrektinib minimális aktivitást mutatott olyan sejtvonalakban, amelyek a TRKA kináz domén pontmutációját hordozzák, beleértve a klinikailag azonosított szerzett rezisztencia mutációt, a G595R-et. A TRKC kináz domén klinikailag azonosított, larotrektinibbel szembeni, szerzett rezisztencia mutációi többek között a G623R, a G696A és a F617L. A larotrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy egyidejű rákkeltő anyag jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRKinhibitor hatását. Bármely egyidejű genom-elváltozás larotrektinib hatásosságára vonatkozóan mért hatása az alábbiakban kerül ismertetésre (lásd Klinikai hatásosság). Farmakodinámiás hatások Szív elektrofiziológia A VITRAKVI 36 egészséges felnőtt vizsgálati alanynál 100 mg-tól 900 mg-ig terjedő egyszeri adagokban alkalmazva nem eredményezte a QT-intervallum klinikailag releváns mértékű megnyúlását. A 200 mg-os dózishoz tartozó csúcs expozíció (Cmax) hasonló a naponta kétszer 100 mg larotrektinib adagolásakor, az egyensúlyi viszonyok között megfigyelthez. VITRAKVI adagolása során a QTcF intervallum kis-mértékű rövidülését figyelték meg; a maximális átlagos hatást a Cmax elérését követő

és 24. óra között mérték; az alapértékhez képest a QTcF csökkenésének geometriai átlaga -13,2 ms

(-10 és -15,6 ms közötti tartomány) volt. Ezen eredmény klinikai relevanciája még nem ismert. Klinikai hatásosság és biztonságosság A vizsgálatok áttekintése A VITRAKVI hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, daganatos felnőtt és gyermek-, illetve serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták (5. táblázat). Két vizsgálat jelenleg is folyamatban van. Az 1. és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknél NTRK-génfúziót igazoltak és olyanok is, akiknél nem. A 2. („NAVIGATE”) vizsgálat esetében a betegek bevonásának feltétele a TRK fúziós génre pozitív daganat fennállása volt. Az elsődleges hatásosság értékelésének alapjául szolgáló összevont elemzési csoportba 364 fő, a három vizsgálat egyikébe bevont, TRK fúziós génre pozitív daganatban szenvedő beteg tartozott, akiknél a RECIST kritériumok 1.1 változata alapján mérhető betegség - de nem központi idegrendszeri primer tumor - állt fenn, és legalább egy adag larotrektinibet megkaptak 2024. júliusáig. Ezeknél a betegeknél a bevonás feltétele volt a tumor típusának és a betegség stádiumának megfelelő szokásos terápia előzetes alkalmazása vagy az, hogy a vizsgáló véleménye szerint radikális műtéti beavatkozáson (például végtag-amputáció, az arc területén végzett reszekció vagy paralysist előidéző beavatkozás) kellett volna átesniük, vagy hogy az előrehaladott betegségük kezelésére rendelkezésre álló szokásos terápiákat valószínűleg nem tolerálták volna, illetve azok alkalmazásából nem származott volna klinikailag számottevő előnyük. A főbb hatásossági kimeneteli mutatók az összesített válaszarány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak, amelyeket független felügyelő bizottság (blinded independent review committee, BIRC) határozott meg. Ezenkívül, a 2. („NAVIGATE”) és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban 60 olyan beteget kezeltek, akik primer központi idegrendszeri tumorban szenvedtek. A primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő 60 beteg közül 57 kapott korábban daganatellenes kezelést (műtét, radioterápia és/vagy

korábbi szisztémás terápia). A tumorválaszokat a vizsgáló értékelte a RANO vagy a RECIST (1.1 változat) kritériumok szerint. Az NTRK-génfúziók azonosítása a molekuláris vizsgálati módszerek hez gyűjtött szövetmintákon történt: 327 betegnél új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS), 14 betegnél reverz transzkripció polimeráz láncreakciót (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR), 18 betegnél fluoreszcencia in situ hibridizációt (FISH), valamint 5 betegnél egyéb vizsgálati módszereket (szekvenálást, nanostring technológiát, Sanger-szekvenálást vagy kromoszóma microarray, Chromosome Microarray technikát alkalmaztak.

5. táblázat: A szolid tumorok és primer központi idegrendszeri tumorok tekintetében végzett

hatásossági elemzésekhez adatokkal hozzájáruló klinikai vizsgálatok

A vizsgálat neve, elrendezése és a Dózis és A hatásossági n

betegpopuláció formuláció elemzésbe bevont

tumortípusok

vizsgálat: Naponta egyszer Pajzsmirigy (n = 4) 13

NCT02122913 vagy kétszer Nyálmirigy (n = 3) a 200 mg-ig terjedő GIST (n = 2)

I. fázisú, nyílt elrendezésű, adagok (25 mg-os Lágyrészszarkóma

dóziseszkalációs és -expanziós kapszula, 100 mg-os (n = 2) b, c

vizsgálat; az expanziós fázisba való	kapszula vagy	NSCLC (n = 1)
belépés feltétele az NTRK-génfúziót	20 mg/ml-es	Ismeretlen primer tumor
mutató tumor	belsőleges oldat)	(n = 1)

NTRK-génfúziót mutató előrehaladott

szolid tumorban szenvedő felnőtt (≥ 18 éves) betegek

b, c

vizsgálat: „NAVIGATE” Naponta kétszer NSCLC (n = 29) 210

NCT02576431 100 mg (25 mg-os Lágyrészszarkóma kapszula, 100 mg-os (n = 28) b

II. fázisú, multinacionális, nyílt kapszula vagy Pajzsmirigy (n = 26)

elrendezésű, különféle típusú 20 mg/ml-es Colon (n = 25) tumorokat értékelő vizsgálat belsőleges oldat) Nyálmirigy (n = 24)

NTRK-génfúziót mutató előrehaladott Primer CNS (n = 19)

b szolid tumorban szenvedő felnőtt és Melanoma (n = 10) 12 éves vagy idősebb gyermek-, Emlő, nem szekretoros b illetve serdülőkorú betegek (n = 10) Pancreas (n = 7) Emlő, szekretoros (n = 5) Cholangiocarcinoma (n = 4) a GIST (n = 3) Gyomor (n = 3) Prosztata (n = 2) Appendix, Atípusos karcinoid tüdőrák, Csontszarkóma, e Méhnyak, Máj, Duodenalis, Külső b hallójárat , Nyelőcső, b,d SCLC , Rectalis, b Here , Csecsemőmirigy, Ismeretlen primer tumor, Urothelialis, Uterus (mindegyiknél n = 1)

vizsgálat: „SCOUT” Naponta kétszer Infantilis fibrosarcoma 141

2 NCT02637687 100 mg/m -ig (n = 49) terjedő adagok Lágyrészszarkóma b

I/II. fázisú multinacionális, nyílt (25 mg-os kapszula, (n = 42)

feltétele az NTRK génfúziót mutató	(n = 2)
előrehaladott szolid tumor, a lokálisan	Csontszarkóma (n = 2)
előrehaladott infantilis fibrosarcomát	Emlő szekretoros,
is beleértve	Méhnyak,

születéstől 21 éves korig, előrehaladott Lipofibromatosis,

daganatban vagy primer központi Melanoma, Pajzsmirigy idegrendszeri tumorban szenvedő (mindegyiknél n = 1) gyermek-, illetve serdülőkorú betegek

* A betegek száma összesen (n) 364

* Összetétele: 304 olyan beteg, akiknél az IRC (Independent Review Committee) értékelte a tumorválaszt, valamint 60 fő, primer központi idegrendszeri (central nervous system, CNS) tumorban (köztük astrocytomában, gangliogliomában, glioblastomában, gliomában, glioneuronális tumorban és kevert neuronális-glia tumorban, oligodendrogliomában és primitív neuro-ektodermális tumorban, nem specifikált tumorban) szenvedő beteg, akiknél a vizsgáló értékelte a tumorválaszt a GIST: gastrointestinalis stromatumor b Agyi metasztázisokat figyeltek meg néhány betegnél az alábbi tumortípusokban: tüdőrák (NSCLC, SCLC), pajzsmirigyrák, melanóma, emlőrák (nem szekretoros), külső hallójárat tumora, lágyrészszarkóma és hererák c NSCLC: nem kissejtes tüdőrák (non-small cell lung cancer) d SCLC: kissejtes tüdőrák (small cell lung cancer) e hepatocelluláris karcinóma Az NTRK-génfúziót mutató szolid tumoros betegek 304 fős összevont csoportjának kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 44,5 év (tartomány: 0–90 év) volt; 33%-uk volt 18 év alatti és 67%-uk 18 éves vagy idősebb; 55%-uk volt fehér bőrű és 47%-uk hímnemű; valamint az ECOG teljesítmény skálán elért pontszám 0–1 (88%), 2 (10%) vagy 3 (2%) volt. A betegek 91%-a kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. Közülük 72% kapott korábban szisztémás terápiát; a korábban alkalmazott szisztémás kezelések számának mediánja 1 volt. Az összes beteg 28%-a nem kapott korábban szisztémás terápiát. A 304 betegnél a leggyakoribb tumortípusok a következők voltak: lágyrészszarkóma (24%), infantilis fibrosarcoma (16%), tüdőrák (11%), pajzsmirigyrák (10%), nyálmirigytumor (9%) és vastagbélrák (8%). A vizsgáló által értékelt, NTRK-génfúziót mutató, primer központi idegrendszeri tumorokban szenvedő 60 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 9,1 év (tartomány: 0-79 év) volt; 43 beteg volt 18 év alatti és 17 beteg volt 18 éves vagy idősebb; 39 beteg fehér bőrű volt és 28 beteg hímnemű volt; valamint az ECOG teljesítmény skálán 0-1 elért pontszáma volt 52 betegnek, illetve 2 pontszáma volt 5 betegnek. Ötvenhét beteg (95%) kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. A korábban alkalmazott szisztémás kezelések számának mediánja 1 volt. Hatásossági eredmények A teljes válaszadási-arány, a terápiás válasz időtartama és az első terápiás válaszig eltelt idő tekintetében kapott összevont hatásossági eredményeket a 6. és a 7. táblázat mutatja be az elsődleges elemzési csoportra (n = 304), és a post-hoc hozzáadott primer központi idegrendszeri tumoros betegeket (n = 60) is magában foglaló összesített csoportra (n = 364) vonatkozóan.

6. táblázat: Összevont hatásossági eredmények szolid tumorokban, beleértve, illetve kizárva a

primer központi idegrendszer tumorokat

Hatásossági paraméter Elemzési csoport szolid Elemzési csoport szolid

tumorokban, a primer	tumorokban, a primer
központi idegrendszeri	központi idegrendszeri
tumorokat kizárva	tumorokkal együtt

a a, b

(n = 304) (n = 364)

Összesített válaszarány (overall 65% (198) 60% (219)

response rate, ORR) % (n) [59; 70] [55; 65] [95%-os CI] Teljes válasz (complete response, CR) 22% (66) 20% (71) c

Patológiás teljes válasz	7% (20)	5% (20)
Részleges válasz (partial response, PR)	37% (112)	35% (128)
Az első terápiás válaszig eltelt idő	1,84	1,84
(medián, hónap) [tartomány]	[0,89; 22,90]	[0,89; 49,87]
A terápiás válasz időtartama (medián,	43,3	43,3
hónap)	[0,0+; 84,7+]	[0,0+; 84,7+]

+ folyamatban lévő vizsgálatot jelöl a Független értékelő bizottság (IRC) által végzett, RECIST kritériumok 1.1-es változata szerinti elemzés szolid tumorokban, kivéve a primer központi idegrendszeri tumorokat (304 beteg) b RANO vagy RECIST kritériumok 1.1-es változata szerinti értékelés primer központi idegrendszeri tumorok esetén (60 beteg) c Patológiás CR akkor jött létre, ha a larotrektinibbel kezelt, majd műtéti rezekción átesett betegnél nem volt jelen viabilis tumorsejt és a műtéti rezekciós vonal tumormentes volt a műtétet követő patológiai vizsgálat alapján. E betegek műtét előtti legjobb válaszát patológiás CR-ré módosították a műtét után a RECIST kritériumok 1.1-es változata szerint.

7. táblázat: Tumortípus szerinti összesített válaszarány és válaszadási időtartam

a

60 35% 23%, 48% 66% 50% 50% 2,8+; 70,9+

Tüdő 32 69% 50%, 84% 75% 52% 45% 1,9+; 67,2+

Nem szekretoros 10 30% 7%; 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3+

Szekretoros 6 83% 36%; 100% 80% 80% 80% 11,1; 69,2+

0%; 58% 0% Pancreas 7 14% 0% 0% 5,8; 5,8

5 80% 28%; 99% 75% 38% 38% 9,5; 50,4+ stromatumor

Csontszarkóma 3 33% 1%; 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Congenitalis 2 100% 16%, 100% 100% 100% 50% 32,9; 44,5 mesoblastos nephroma

Ismeretlen primer 2 100% 16%, 100% 0 0 0 5,6; 7,4 tumor

NR: nem sikerült elérni (not reached)

a független értékelő bizottság által, RECIST kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzés alapján történt az értékelés

értékelés a RANO vagy RECIST kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzésen alapult b

eredményei kerültek értékelésre, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, amely bizonytalanságot okozott a tumortípusként becsült összesített válaszarányban (ORR). Az összesített válaszarány (ORR) teljes populációra vonatkoztatott eredményei nem tükrözik az egyes egyedi

A felnőtt alpopulációban (n = 222) az ORR 51% volt. A gyermekgyógyászati alpopulációban

A larotrektinib- kezelés előtt genetikai sajátosságokra széles körben vizsgált 257 betegből 120-nál, akiknél az NTRK génfúzió mellett más genom elváltozás is volt, az összesített válaszarány (Overall Response Rate, ORR) 53%, míg a többi 137 betegnél, akiknél más genom elváltozás nem volt, az

15,9 hónap volt (tartomány 0,1–99,4 hónap) a 2024. júliusi lezárás alapján. A betegek 55%-a legalább 12 hónapig, 37%-a legalább 24 hónapig és 28%-a pedig 36 hónapig vagy tovább kapta a VITRAKVI-t. A betegek 27%-a esetében az utánkövetés pedig még folyamatban volt az elemzés időpontjában. Az elemzés időpontjában a terápiás válasz medián időtartama 43,3 hónap (tartomány: 0,0+; 84,7+); becslések szerint ezek 80%-a [95%-os CI: 74; 86] 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig fennállt és a válaszok 66%-a [95%-os CI: 59; 74] 24 hónapig vagy annál hosszabb ideig fennállt és a válaszok 57%-a [95%-os CI: 49; 64] 36 hónapig vagy annál hosszabb ideig fennállt. A kezelt betegek 83%-a [95%-os CI: 79; 88] volt életben a terápia megkezdése után egy évvel és 73%-a [95%-os CI: 68; 78] volt életben a terápia megkezdése után két évvel és 68%-a [95%-os CI: 63; 74] három év után, amivel a teljes túlélés mediánját még nem érték el. A progressziómentes túlélés időtartamának mediánja az elemzés elvégzésének időpontjában 28,0 hónap volt; a progressziómentes túlélés 63% volt [95%-os CI: 57; 69] 1 év után, 54% volt [95%-os CI: 48; 60] 2 év után és 44% volt [95%-os CI: 38; 50] 3 év után. A tumor méretében bekövetkezett változás mediánja az összevont elsődleges elemzési adatkészlet

Primer központi idegrendszeri tumorokban szenvedő betegek Az adatbázis lezárásának időpontjában a primer központi idegrendszeri tumorokban szenvedő 60 beteg közül 21 betegnél (35%) figyeltek meg terápiás választ: ebből 5 betegnél (8%) teljes terápiás válasz és 16 betegnél (27%) pedig részleges válasz volt jelen. További 24 betegnél (40%) stabil betegség volt jelen. 13 betegnél (22%) progresszív betegség volt megfigyelhető. Az adatbázis lezárásának időpontjában a kezelési időtartam tartománya 1,2 és 67,3 hónap között volt, és 60 beteg közül 20-nál még tartott a kezelés, ezek közül minden beteg poszt-progressziós kezelést kapott.

VITRAKVI kapszulával kezelt daganatos betegeknél a larotrektinib az adag beadása után körülbelül 1 órával érte el csúcskoncentrációt (Cmax) a plazmában. A felezési idő (t½) dinamikus egyensúlyi

dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax számtani átlaga (± standard deviáció) 914 ± 445 ng/ml, míg a napi AUC 5410 ± 3813 ng×h/ml volt. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib nem szubsztrátja sem az OATP1B1-nek, sem az OATP1B3-nak. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, illetve CYP2D6-enzimeket, és nem

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációkban nem

található larotrektinib AUC-értéke hasonló volt a kapszuláéhoz, a Cmax 36%-kal volt magasabb a belsőleges oldat forma esetében.

alacsonyabb, az AUC viszont változatlan volt az éjszakai koplalást követően tapasztalt Cmax- és AUC-értékekhez képest. A gyomor pH-értékét emelő szerek hatása a larotrektinibre A larotrektinib oldékonysága pH-függő. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy larotrektinib a gastrointestinalis (GI) traktus tekintetében releváns folyadékmennyiségekben teljes mértékben oldható a gyomorbél-traktus teljes pH tartományában. Ezért nem valószínű, hogy a larotrektinibre hatással

dózis bevétele után, egy iv. mikrotracer alkalmazása mellett 48 liter volt. A larotrektinib humán

gyógyszer-koncentrációval. A vérkoncentráció-plazmakoncentráció arány körülbelül 0,9 volt.

A larotrektinibet in vitro elsősorban a CYP3A4/5 enzim metabolizálta. Radioaktívan jelölt 100 mg-os egyszeri larotrektinib-adag egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknak történt orális beadása után a változatlan larotrektinib (19%) és a hidroxi-pirrolidin-urea vegyületrész leválása után keletkező

VITRAKVI-dózis és iv. mikrotracer együttes beadása után körülbelül 34 l/h volt.

Radioaktívan jelölt 100 mg larotrektinib egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál történt orális alkalmazása után a beadott radioaktivitás 58%-át nyerték vissza a székletből és 39%-át a vizeletből, továbbá a larotrektinib 100 mg-os orális dózisának iv. mikrotracer dózissal együtt történt beadása után a beadott radioaktivitás 35%-át nyerték vissza a székletből és 53%-át a vizeletből. Iv. mikrotracer dózis beadása után a vizelettel változatlan formában kiválasztódott frakció 29% volt, ami azt jelzi, hogy a közvetlen renalis exkréció a teljes clearance 29%-át teszi ki. Linearitás/non-linearitás

(AUC) és maximális plazmakoncentrációja (Cmax) egyszeri dózis alkalmazását követően 400 mg-ig dózisarányos, 600 mg-tól 900 mg-ig pedig a dózisarányosnál kissé magasabb volt.

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A populáció farmakokinetikai elemzés alapján az expozíció (Cmax és AUC) nagyobb volt a 2 gyermekgyógyászati betegeknél az ajánlott 100 mg/m , de maximum napi kétszer 100 mg dózis esetén, mint a felnőtteknél (18 év vagy afelett) a napi kétszer 100 mg dózis esetén (lásd 8. táblázat). Kisgyermekeknél (1 hónapos és 2 éves kor között) az ajánlott dózisra vonatkozó adatok korlátozottak (n = 46).

x-szeres eltérés a 18 éves vagy annál idősebb betegekéhez

b c

Korcsoport n=438 viszonyítottan

a

6 –< 12 év 38 1,3 1,2 12 –< 18 év 32 0,9 0,8

a A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület egyensúlyi viszonyok között b Betegszám a 2024. szeptember 23-i adatszolgáltatás alapján. c Az x-szeres eltérés a 18 éves vagy afeletti korosztállyal való összehasonlításból fakadó arányszám. Az 1-szeres eltérés

2 napi kétszer 100 mg/m dózissal kezelt betegeké, anélkül, hogy az expozíció mutatói (Cmax, AUC,

Idősek

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek enyhe (Child–Pugh A), középsúlyos (Child–Pugh B) és súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek, valamint az egyes betegeknek megfelelő

bevonásával. Az összes vizsgálati alany larotrektinib 100 mg-os egyszeri dózisát kapta. Az enyhe, középsúlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a larotrektinib AUC0-inf-értékében sorrendben 1,3-szeres, 2-szeres, illetve 3,2-szeres növekedés volt megfigyelhető a normál májműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. A Cmax-érték enyhe, sorrendben 1,1-szeres, 1,1-szeres, illetve 1,5-szeres emelkedését figyelték meg.

veseműködésű egészséges felnőtt kontrollszemélyek bevonásával. Az összes vizsgálati alany

larotrektinib Cmax- és AUC0-inf-értékében sorrendben 1,25-szoros, illetve 1,46-szoros növekedés volt

Populációfarmakokinetikai elemzés alapján a larotrektinib szisztémás expozícióját a betegek neme és

nem fejtett ki teratogén, illetve embriotoxikus hatást, az anyaállatra nézve toxikus adagok mellett,

Reproduktív toxicitás

majmoknál a legmagasabb vizsgált adagokban, amelyek az ajánlott klinikai dózis alkalmazásakor

Egy patkányokon végzett 1 hónapos, ismételt adagolású vizsgálatban a sárgatestek csökkent számát,

Ezek a hatások reverzibilisek voltak. A patkányokon és majmokon végzett 3 hónapos toxicitási

(születés utáni 21. napot megelőző) mortalitást figyeltek meg nagydózisú, az ajánlott adag AUC értéke 2,5-4-szeresének megfelelő kezelés során. Az ajánlott adag AUC értékének 0,5-4-szeresét elérő

tesztekben nem bizonyult mutagénnek. A larotrektinib in vivo egér mikronukleusz tesztben az 500 mg/kg-os maximális tolerálható dózis mellett negatív eredményt adott.

larotrektinib telemetriás módszerrel vizsgált majmoknál a humán terápiás expozíciók körülbelül 6-szorosának megfelelő expozíciók (Cmax) mellett nem gyakorolt káros hatást a hemodinamikai paraméterekre és az EKG-intervallumokra. A larotrektinib kifejlett állatoknál (patkány, egér, cynomolgus majom) a humán expozíció legalább 7-szeresének megfelelő expozíció mellett nem idézett elő neurológiai, illetve viselkedésbeli eltéréseket. Patkányban a larotrektinib a humán terápiás expozíció legalább 8-szorosának megfelelő expozíciók (Cmax) mellett nem fejtett ki légzőrendszeri hatást. Patkányoknál a larotrektinib lerövidítette a bélben a tranzitidőt, és fokozta a gyomorszekréciót és -aciditást.

Tisztított víz Szacharóz Hidroxi-propil-betadex 0,69 Glicerin (E 422) Szorbit (E 420) Nátrium-citrát (E 331) Nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát (E 339) Citromsav (E 330) Propilén-glikol (E 1520) Kálium-szorbát (E 202) Metil-parahidroxi-benzoát (E 218) Citrus aroma Természetes aroma

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Az első felbontás után: 30 nap Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Borostyánsárga színű (III-as típusú) üvegből készült, polipropilén (PP) gyermekbiztos csavaros kupakkal és polietilén (PE) hegesztett zárófóliával ellátott üveg. 100 ml belsőleges oldat üvegben és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Használati útmutató Szájfecskendő:

Használjon megfelelő, CE jelzéssel ellátott szájfecskendőt, valamint szükség esetén

üvegadaptert (28 mm-es átmérővel).

1 ml-nél kisebb térfogatokhoz használjon 1 ml-es szájfecskendőt 0,1 ml-es beosztással.
1 ml-es vagy annál nagyobb térfogatokhoz használjon 5 ml-es szájfecskendőt 0,2 ml-es

beosztással.

Nyissa fel az üveget: nyomja le az üveg kupakját, és forgassa el az óramutató járásával

ellentétes irányba.

Helyezze az üvegadaptert az üveg nyakába, és győződjön meg róla, hogy megfelelően rögzül.
Vegye elő a szájfecskendőt, és győződjön meg róla, hogy a dugattyúja teljesen be van tolva.

Helyezze a szájfecskendőt az adapter nyílásába. Fordítsa fejjel lefelé az üveget.

A dugattyút lefelé húzva töltse fel a fecskendőt kis mennyiségű oldattal, majd nyomja felfelé a

dugattyút, hogy a fecskendőben esetlegesen jelenlévő nagy buborékok távozzanak.

-	Húzza lefelé a dugattyút addig a jelzésig, amely megfelel a ml-ben előírt adagnak.
-	Forgassa az üveget a helyes irányba felfelé, és vegye ki az adaptert a szájfecskendőből.
-	Lassan nyomja be a dugattyút, az orca belső felületére irányítva a folyadékot, hogy

természetesen le lehessen nyelni.

Zárja vissza az üveget az eredeti kupakjával (az adaptert hagyja a helyén).

Nasogastricus tápszonda

Használjon megfelelő nasogastricus tápszondát. A tápszonda külső átmérőjét a beteg

sajátosságai alapján kell megválasztani. A jellemző tápszonda átmérőket, hosszúságokat és származtatott feltöltő térfogatokat a 9. táblázat tartalmazza.

A táplálást le kell állítani, és a szondát legalább 10 ml vízzel át kell öblíteni.

Megjegyzés: a kivételeket: újszülöttek és folyadékmegszorítást igénylő betegek, lásd a következő alpontban.

A VITRAKVI-t egy megfelelő fecskendővel a nasogastricus tápszondába kell adagolni. A

tápszondát újabb 10 ml vízzel át kell öblíteni a VITRAKVI bejuttatásának biztosítása, valamint a tápszonda tisztítása érdekében. Újszülöttek és folyadékmegszorítást igénylő gyermekek esetében 0,5-1 ml minimális térfogatú folyadék-öblítésre vagy levegővel végzett tisztításra lehet szükség a VITRAKVI bejuttatásához.

Kezdje újra a táplálást.

9. táblázat: Ajánlott tápszondaméretek korcsoportonként

Beteg Tápszonda Tápszonda Tápszonda Tápszonda

átmérője normál átmérője nagy hossza (cm) feltöltő

szondatáplálékhoz sűrűségű térfogata (ml)

szondatáplálékhoz

Újszülött 4-5 Fr 6 Fr 40-50 0,25-0,5 Gyermek 6 Fr 8 Fr 50-80 0,7-1,4 Felnőtt 8 Fr 10 Fr 80-120 1,4-4,2 Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1385/003 – VITRAKVI 20 mg/ml belsőleges oldat

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

VITRAKVI 20 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A belsőleges oldat 20 mg larotrektinibnek megfelelő larotrektinib-szulfátot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: A belsőleges oldat 2 mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Színtelen, sárga vagy narancssárga, vagy piros, esetleg barnás színű belsőleges oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VITRAKVI monoterápiában alkalmazva, olyan neurotróf tirozin-receptor-kináz (NTRK) génfúziót mutató szolid tumoros, felnőttek, gyermekek és serdülők kezelésére javallott,

akiknél a betegség lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy akiknél a műtéti reszekció

valószínűleg súlyos morbiditást okozna és

akiknél nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

fel kell függeszteni a VITRAKVI alkalmazását, amíg a mellékhatás nem rendeződik vagy a

ha egy mellékhatás nem rendeződik 4 héten belül, végleg le kell állítani a VITRAKVI

alkalmazását. A VITRAKVI alkalmazásakor fellépő mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Mellékhatások fellépése esetén a VITRAKVI dózisának javasolt módosításai

Felnőtt és 3 hónapos, vagy annál Újszülöttek és

2 2

legalább 1,0 m idősebb, 1,0 m -nél 3 hónaposnál fiatalabb

Dózismódosítás testfelszínnel kisebb testfelszínnel csecsemők

rendelkező gyermek- rendelkező gyermek

vagy serdülő betegek vagy serdülő betegek

2 2 25 mg/m naponta 75 mg/m naponta Első 75 mg naponta kétszer kétszer kétszer 2 50 mg/m naponta Második 50 mg naponta kétszer kétszer 2 25 mg/m naponta Harmadik 100 mg naponta egyszer a kétszer

a Azoknál a gyermek vagy serdülő betegeknél, akiket a harmadik dózis keretében, napi kétszer 25 mg/m² adaggal kezelnek, a továbbiakban is ezt az adagot (25 mg/m² naponta kétszer) kell fenntartani, még akkor is, ha a testfelszínük a kezelés ideje alatt nő. Végleg le kell állítani a VITRAKVI alkalmazását azoknál a betegeknél, akik három dózismódosítást követően sem tolerálják az alkalmazását. A VITRAKVI-kezelés alatt a májfunkciós vizsgálati eredmények eltérései esetén javasolt dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat: Májfunkciós tvizsgálati eredmények eltérései esetén a VITRAKVI dózisának

javasolt módosításai, illetve egyéb intézkedések

Laboratóriumi paraméterek Javasolt intézkedések

2. súlyossági fokú toxicitás észlelését követően a

2. súlyossági fokú GPT- (ALAT-)	helyzet rendeződéséig végezzenek gyakran, sorozatos
és/vagy GOT -(ASAT-)szint-	laboratóriumi ellenőrzéseket annak eldöntése
emelkedés	érdekében, hogy szükséges-e az adagolás
(> 3× ULN és ≤ 5 × ULN)	megszakítása vagy a dózis csökkentése.

súlyossági fokú GPT- (ALAT-) - Függesszék fel a kezelést a mellékhatás rendeződéséig

és/vagy GOT- (ASAT-) szint-	vagy a kiindulási állapotra történő visszatérésig.
emelkedés	Ellenőrizzék gyakran a májfunkciót a mellékhatások
(> 5× ULN és ≤ 20 × ULN)	rendeződéséig vagy az értékek kiindulási szintre

súlyossági fokú GPT- (ALAT-) - Folytassák a kezelést a következő dózismódosítással,

és/vagy GOT- (ASAT-) szint- ha a mellékhatások rendeződnek. A kezelést csak emelkedés (> 20× ULN), azoknál a betegeknél szabad folytatni, akiknél annak

( 2 × ULN) együtt - Állítsák le véglegesen a kezelést, ha 4. súlyossági fokú GPT- (ALAT) és/vagy GOT- (ASAT) szintemelkedés jelentkezik a kezelés folytatását követően. GPT- (ALAT-)- és/vagy GOT- - Függesszék fel a kezelést és ellenőrizzék gyakran a (ASAT-) szint-emelkedés májfunkciót a mellékhatások rendeződéséig vagy az ( ≥ 3× ULN), értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig.

Állítsák le véglegesen a kezelést, ha a mellékhatás a kezelés újrakezdését követően visszatér. GPT (ALAT) - glutamát-piruvát- transzamináz (másnéven alanin-aminotranszferáz) GOT (ASAT) - glutamát-oxálacetát- transzamináz (másnéven aszpartát-aminotranszferáz) ULN (Upper limit of normal) - a normálérték felső határa Különleges betegcsoportok Idősek

Közepesen súlyos (Child-Pugh B) vagy súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a VITRAKVI kezdő adagját. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A)

Együttes alkalmazás erős CYP3A4-inhibitorokkal Ha erős CYP3A4-inhibitor mellett történő alkalmazására van szükség, a VITRAKVI adagját 50%-kal csökkenteni kell. Miután az inhibitor alkalmazását a felezési idő 3-5-szörösének megfelelő időre leállították, a VITRAKVI-kezelést a CYP3A4-inhibitor megkezdése előtti adaggal kell újrakezdeni (lásd 4.5 pont).

Az alkalmazás módja A VITRAKVI szájon át alkalmazandó. A VITRAKVI – egyenértékű orális biohasznosulással rendelkező – kapszula és belsőleges oldat formájában kerül kereskedelmi forgalomba, melyek egymással helyettesíthetők. A belsőleges oldatot szájon át, 1 ml-es vagy 5 ml-es szájfecskendővel vagy enteralisan, nasogastricus tápszondán keresztül kell beadni.

Az 1 ml-nél kisebb adagokhoz egy 1 ml-es szájfecskendőt kell használni. A számított adag

térfogatát kerekíteni kell a legközelebbi 0,1 ml-es beosztáshoz.

1 ml-es vagy annál nagyobb adagokhoz 5 ml-es szájfecskendőt kell használni. Az adag

térfogatát a legközelebbi 0,2 ml-es beosztáshoz kell kiszámítani.

Tilos összekeverni a VITRAKVI-t tápszerekkel, ha a VITRAKVI nasogastricus tápszondán

keresztül kerül alkalmazásra. A tápszerekkel való összekeverés a szonda elzáródásához vezethet.

A szájfecskendők és tápszondák használati útmutatóját lásd a 6.6 pontban.

A belsőleges oldatot étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is lehet alkalmazni, de nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hatásosság a különböző tumortípusokban A VITRAKVI előnyét egykarú vizsgálatokban támasztották alá, amelyek viszonylag kis létszámú betegcsoportokra terjedtek ki, ahol a tumorban kimutatható volt az NTRK-génfúzió. A VITRAKVI kedvező hatásait a teljes terápiás válasz-arány és a válasz időtartama alapján korlátozott számú tumortípusban igazolták. A hatás mértékében különbözhet a tumor típusától, valamint egyidejű genetikai elváltozásoktól függően (lásd 5.1 pont). Ezért a VITRAKVI csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyek megalapozottan klinikai előnnyel járnak, vagy ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették (azaz nincsenek kielégítő terápiás lehetőségek). Neurológiai reakciók Larotrektinibbel kezelt betegeknél neurológiai reakciókról, köztük szédülésről, járászavarról és paraesthesiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A neurológiai reakciók többsége a kezelés első három hónapjában kezdődött. A tünetek intenzitásától és fennállásának tartósságától függően meg kell fontolni a VITRAKVI adagolásának felfüggesztését, csökkentését vagy abbahagyását (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás A májfunkciós vizsgálati eredmények eltéréseit, beleértve a GPT- (ALAT-), a GOT- (ASAT-), az alkalikus foszfatáz (ALP)- és a bilirubin-szintjének emelkedését figyelték meg larotrektinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb GPT- (ALAT-) és GOT- (ASAT-) szint-emelkedés a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül jelentkezett. Jelentették hepatotoxicitás eseteit 2., 3. vagy

súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedéssel és a

bilirubinszint ≥ 2× ULN mértékű emelkedésével. Azoknál a betegeknél, akiknél májtranszaminázszint-emelkedést tapasztalnak, a VITRAKVI alkalmazását a súlyossági fok figyelembe vételével vagy fel kell függeszteni, vagy módosítani kell az

adagot vagy véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont). A májműködést – beleértve a GPT (ALAT)- és a GOT (ASAT)-, az ALP- és a bilirubin-szintjét – az első adag beadása előtt, a kezelés első hónapjában kéthetente, a kezelés következő 6 hónapjában havonta, majd a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél transzaminázszint-emelkedés alakul ki, gyakoribb vizsgálatra van szükség (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazás CYP3A4/P-gp-induktorokkal A VITRAKVI erős vagy közepesen erős CYP3A4/P-gp-induktorral együtt történő alkalmazása kerülendő az expozíció csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és a kezelés leállítása után még legalább egy hónapig (lásd 4.5 és 4.6 pont). Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes, nem terhes partnerük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont). Fontos információk az egyes összetevőkről Nátrium-benzoát: ez a készítmény 2 mg nátrium-benzoátot tartalmaz 1 milliliterenként. Nátrium: ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátrium-mentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A larotrektinib hatásai más gyógyszerekre A larotrektinib hatása a CYP3A-szubsztrátokra Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI (naponta kétszer 100 mg 10 napon át) együttadása az orális midazolám Cmax- és AUC-értékét 1,7-szeresére növelte a midazolám önmagában történő alkalmazásához képest, ami arra utal, hogy a larotrektinib a CYP3A enzim gyenge inhibitora. VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Amennyiben VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrát egyidejű alkalmazása szükséges, a mellékhatások miatt a CYP3A-szubsztrát adagjának csökkentése válhat szükségessé. A larotrektinib hatása a CYP2B6-szubsztrátokra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib indukálja a CYP2B6 enzimet. A larotrektinib CYP2B6-szubsztráttal (pl. bupropion, efavirenz) együtt történő alkalmazása esetén csökkenhet a CYP2B6-szubsztrát expozíciója. A larotrektinib hatása egyéb transzporter szubsztrátokra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib az OATP1B1 inhibitora. Nem végeztek még klinikai vizsgálatot az OATP1B1-szubsztrátokkal fellépő interakció tanulmányozására. Emiatt nem zárható ki, hogy ha a larotrektinibet OATP1B1-szubsztráttal (pl. valzartán, sztatinok) együtt alkalmazzák, növekedhet az OATP1B1-szubsztrát expozíciója. A larotrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib a PXR által szabályozott enzimek (mint pl. a CYP2C család és az UGT) gyenge induktora. A larotrektinib együttadása CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 szubsztrátokkal (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti ezek expozicióját. Hormonális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatását. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier elvű fogamzásgátló módszert is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazása esetén a hatásmechanizmus alapján nem zárható ki a magzati ártalom. Fogamzóképes nőknél a VITRAKVI-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig. Mivel jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier elvű fogamzásgátló módszert is. Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes, nem terhes partnerük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont). Terhesség A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A VITRAKVI alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség ideje alatt.

Szoptatás Nem ismert, hogy a larotrektinib vagy a larotrektinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A VITRAKVI-kezelés idejére, valamint az utolsó adagtól számított 3 napra a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A larotrektinib termékenységre gyakorolt hatásáról klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban termékenységre gyakorolt lényeges hatásokat nem észleltek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

és 2. súlyossági fokúak voltak, és a kezelés első három hónapjában fordultak elő. Ez befolyásolhatja

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A VITRAKVI leggyakoribb mellékhatásai (≥ 20%) csökkenő gyakorisági sorrendben a következők voltak: emelkedett GPT- (ALAT-) szint (36%), emelkedett GOT- (ASAT-) szint (33%), hányás (30%), anaemia (28%), székrekedés (28%), hasmenés (27%), hányinger (24%), fáradtság (23%) és szédülés (20%). A mellékhatások többsége 2. vagy 3. súlyossági fokú volt. A következő mellékhatások esetében a

fok volt a legmagasabb jelentett súlyossági fok: neutrofilszám-csökkenés (2%), GPT- (ALAT-)

szint-emelkedés (1%), GOT (ASAT-) szint-emelkedés, fehérvérsejtszám-csökkenés, vérlemezkeszám-csökkenés, izomgyengeség és a szérum emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje (mindegyik esetben < 1%). A következő mellékhatások esetében a 3. fok volt legmagasabb jelentett súlyossági fok: anaemia (7%), testtömeg-növekedés (6%), hasmenés (4%), járászavar és hányás (1- 1%), valamint fáradtság, szédülés, paraesthesia, hányinger, myalgia, és székrekedés (mindegyik < 1%). A VITRAKVI-kezelés végleges leállítását szükségessé tevő, azonnali kezelést igénylő mellékhatások a betegek 2%-ánál fordultak elő (2 esetben csökkent a neutrofilszám, 2 esetben GPT- (ALAT-) szintemelkedés, 2 esetben GOT- (ASAT-) szint-emelkedés, 1 esetben járászavar, 1 esetben izomgyengeség). A dóziscsökkenést szükségessé tevő mellékhatások többsége a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett. A mellékhatások táblázatos felsorolása A VITRAKVI biztonságosságát 361 TRK fúziós génre pozitív daganatos betegnél vizsgálták a következő három, folyamatban lévő vizsgálat egyikében: 1. és 2. („NAVIGATE”), illetve a 3. („SCOUT”) vizsgálat, valamint a forgalomba hozatalt követően. A biztonságossági populáció jellemzően 39,0 év medián életkorú betegekből állt (tartomány: 0-90), akiknek a 37%-a gyermek vagy serdülő beteg volt. A kezelés medián időtartama a teljes biztonságossági populációban (n = 361) 16,2 hónap volt (tartomány: 0,1/89,1).

A VITRAKVI-val kezelt betegeknél (n = 361) jelentett gyógyszermellékhatásokat a 3. és 4. táblázat mutatja be. A mellékhatások a szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakoriság Összes (bármely) súlyossági 3. és 4. súlyossági fok

fok

csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia)

csökkent fehérvérsejtszám a (leukopenia)

a, b

Idegrendszeri Nagyon gyakori szédülés

betegségek és tünetek

Gyakori járászavar járászavar paraesthesia

Nem gyakori szédülés paraesthesia

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hányinger

betegségek és tünetek székrekedés

hányás hasmenés

b Gyakori dysgeusia hasmenés hányás

Nem gyakori hányinger székrekedés

d Máj- és epebetegségek, Nem ismert májkárosodás

illetve tünetek

A csont- és Nagyon gyakori myalgia

izomrendszer, valamint

Gyakori izomgyengeség

a kötőszövet betegségei

Nem gyakori myalgia

és tünetei a

, b izomgyengeség Általános tünetek, az Nagyon gyakori fáradtság

alkalmazás helyén

Nem gyakori fáradtság

fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett glutamát-piruvátvizsgálatok eredményei transzamináz- (GPT-) szint emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz- (GOT-) szint testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás)

Nem gyakori emelkedett alkalikus a, b foszfatáz-szint a vérben

súlyossági fokú reakciókat jelentettek

b Minden súlyossági fok gyakorisága 1%-nál kisebb volt c A dysgeusia, mint gyógyszermellékhatás, magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: „dysgeusia” és „ízérzési zavar” d Azokat az eseteket is magában foglalja, amikor: a GPT- (ALAT-) vagy a GOT- (ASAT-) szint ≥3× ULN és a bilirubinszint ≥2× ULN

4. táblázat: A VITRAKVI ajánlott adagjával történő kezelés kapcsán jelentett mellékhatások

TRK fúziós génre pozitív daganatos gyermek, illetve serdülő betegeknél (n=135), az összes

(bármely) súlyossági fokban

Szervrendszer Gyakoriság Csecsemők és Gyermekek 12 év feletti Teljes gyermek

kisgyermekek betöltött 12 éves gyermekek és és serdülő

(n = 43) korig serdülők populáció

b c

(n = 67) (n = 25) (n = 135)

Vérképzőszervi Nagyon anaemia anaemia anaemia anaemia és gyakori csökkent csökkent csökkent csökkent

nyirokrendszeri	neutrofilszám	neutrofilszám	neutrofilszám	neutrofilszám
betegségek és	(neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)
tünetek	csökkent	csökkent	csökkent	csökkent

fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám fehérvérsejtszám (leukopenia) (leukopenia) (leukopenia) (leukopenia)

csökkent	csökkent
vérlemezkeszám	vérlemezkeszám
(thrombocytopenia	(thrombocytopeni
)	a)

Gyakori csökkent csökkent vérlemezkeszám vérlemezkeszám (thrombocytopenia) (thrombocytopenia)

Idegrendszeri Nagyon szédülés

betegségek és gyakori

tünetek

Gyakori szédülés szédülés paraesthesia szédülés paraesthesia járászavar paraesthesia járászavar járászavar

Emésztőrendsze Nagyon hányinger hányinger hányinger hányinger ri betegségek és gyakori székrekedés székrekedés székrekedés székrekedés tünetek hányás hányás hányás hányás hasmenés hasmenés hasmenés hasmenés

Gyakori dysgeusia székrekedés dysgeusia

A csont- és Nagyon myalgia myalgia myalgia

izomrendszer, gyakori

valamint a

Gyakori izomgyengeség izomgyengeség izomgyengeség izomgyengeség

kötőszövet

betegségei és

tünetei

Általános Nagyon fáradtság fáradtság fáradtság fáradtság

tünetek, az gyakori

alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi Nagyon emelkedett emelkedett emelkedett emelkedett és egyéb gyakori glutamát-piruvát- glutamát-piruvát- glutamát-piruvát- glutamát-piruvátvizsgálatok transzamináz- transzamináz- (GPT-transzamináz- (GPT-transzaminázeredményei (GPT-) szint ) szint ) szint (GPT-) szint emelkedett emelkedett emelkedett emelkedett glutamát- glutamát-oxálacetát- glutamát-oxálacetát- glutamát-

oxálacetát-	transzamináz-	transzamináz-	oxálacetát-
transzamináz-	(GOT-) szint	(GOT-) szint	transzamináz-
(GOT-) szint	testtömeg-	testtömeg-	(GOT-) szint

növekedés (kóros növekedés (kóros

Szervrendszer Gyakoriság Csecsemők és Gyermekek 12 év feletti Teljes gyermek

kisgyermekek betöltött 12 éves gyermekek és és serdülő

(n = 43) korig serdülők populáció

b c

(n = 67) (n = 25) (n = 135)

testtömeg- testtömeg- testtömeg- testtömegnövekedés (kóros gyarapodás) gyarapodás) növekedés (kóros testtömeg- emelkedett alkalikus emelkedett alkalikus testtömeg-gyarapo gyarapodás) foszfatázaktivitás a foszfatáz-szint a dás) emelkedett szérumban vérben emelkedett

alkalikus	alkalikus
foszfatáz-szint a	foszfatáz-szint a
vérben	vérben

a Csecsemők/kisgyermekek (28 napos kortól 23 hónapos korig): 4. súlyossági fokú reakciót 5 esetben jelentettek neutrofilszám-csökkenésre (neutropenia) és 2 esetben emelkedett alkalikus foszfatáz-szérumszintre vonatkozóan.

súlyossági fokú reakcióként 11 esetben neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia), 4 esetben emelkedett GPT-szintről,

3 esetben anaemiáról, 3 esetben hasmenésről, 3 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetben a szérum alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedéséről, 2 esetben hányásról, valamint 1 esetben GOT- (ASAT-) szintemelkedésről számoltak be. b Gyermekek (2 évestől 11 éves korig): 1 esetben 4. súlyossági fokú csökkent leukocytaszámot jelentettek. 9 esetben számoltak be 3. súlyossági fokú neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia), 4 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetben emelkedett GPT (ALAT)-szintről, 2 esetben anaemiáról, 2 esetben hasmenésről, 2 esetben hányásról; valamint a következő mellékhatások mindegyikét 1-1 esetben jelentették: emelkedett GOT- (ASAT-) szint, járászavar, paraesthesia és myalgia. c gyermekek és serdülők (12 évestől 18 éves korig): 4. súlyossági fokú mellékhatást nem jelentettek. 3. súlyossági fokú reakcióként, mindegyiknél 1 esetet jelentettek: emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, fáradtság, járászavar és izomgyengeség. A kiválasztott mellékhatások ismertetése Neurológiai reakciók A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) az észlelt legmagasabb súlyossági fokú neurológiai mellékhatások – amelyeket 10 betegnél (3%) figyeltek meg – 3. és 4. súlyossági fokúak voltak, és a következők tartoztak közéjük: járászavar (4 betegnél, 1%), szédülés (3 betegnél, ≤ 1%) és paraesthesia (3 betegnél, ≤ 1%). A teljes incidencia 20% volt a szédülés, 7% a paraesthesia és 5% a járászavar esetében. A dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető neurológiai reakciók között szerepelt a szédülés (1%), a járászavar (< 1%) és a paraesthesia (≤ 1%). Egy betegnél véglegesen abbahagyták a kezelést 3. súlyossági fokú járászavar miatt. Egy beteg kivételével mindazok a betegek, akiknél igazolható volt a tumorellenes hatás és dóziscsökkentésre volt szükség, képesek voltak folytatni a kezelést csökkentett adag és/vagy rövidebb protokoll mellett (lásd 4.4 pont). Hepatotoxicitás A májfunkciós vizsgálati eredményben eltéréseket, – beleértve a GPT (ALAT)-, a GOT (ASAT)-, az ALP- szintjének és a bilirubinszint eltéréseit – figyeltek meg a VITRAKVI-val kezelt betegeknél. A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) észlelt legmagasabb súlyossági fokú transzaminázszint-emelkedés 4. súlyossági fokú volt: 7 betegnél (2%) GPT- (ALAT-) szint-emelkedés és 4 betegnél (1%) GOT- (ASAT-) szint-emelkedés fordult elő. 3. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) szint-emelkedés 26 betegnél (7%), míg GOT- (ASAT-) szint-emelkedés 22 betegnél (6%) fordult elő. A 3. súlyossági fokú emelkedések többsége átmeneti jellegű volt, a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett, és a 3-4. hónapra 1. súlyossági fokúra mérséklődött. 2. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) szint-emelkedést 37 betegnél (10%), ugyanilyen fokú GOT- (ASAT-) szint-emelkedést 33 betegnél (9%), valamint 1. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) szint-emelkedést 173 betegnél (48%), ugyanilyen fokú GOT- (ASAT-) szint-emelkedést 177 betegnél (49%) figyeltek meg. Dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető GPT- (ALAT-) szint-emelkedés 25 betegnél (7%), GOT- (ASAT-) szint-emelkedés 21 betegnél (6%) fordult elő (lásd 4.4 pont). Két beteg hagyta abba véglegesen a kezelést, ezek közül 1 beteg 3. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és

súlyossági fokú GOT- (ASAT-) szint-emelkedések miatt.

2., 3. vagy 4. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedéssel és ≥ 2× ULN mértékű bilirubinszint-emelkedéssel járó hepatotoxicitási eseteket jelentettek. Néhány esetben a VITRAKVI adagolását felfüggesztették és csökkentett dózissal újraindították a kezelést, míg más esetekben a kezelést véglegesen abbahagyták (lásd 4.4 pont).

A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Gyermekek és serdülők A VITRAKVI-val kezelt 361 beteg közül 135 beteg (37%) a születéstől a 18 éves életkor betöltéséig terjedő korcsoportba (ebből n = 13 a születéstől a < 3 hónapos korig terjedő; n = 4 a ≥ 3 hónapos – < 6 hónapos; n = 17 a ≥ 6 hónapos – < 12 hónapos; n = 9 a ≥ 12 hónapos – < 2 éves; n = 30 a ≥ 2 éves – < 6 éves; n = 37 a ≥ 6 éves – < 12 éves; n = 25 a ≥ 12 éves – < 18 éves korcsoportba) tartozott. A mellékhatások többsége intenzitását tekintve 1. vagy 2. súlyossági fokú volt és a VITRAKVI dózisának módosítása, illetve az adagolás leállítása nélkül rendeződött. 3. vagy

súlyossági fokú mellékhatásokat általában gyakrabban figyeltek meg a 6 évesnél fiatalabb

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás és immunmoduláló szerek, antineopláziás szerek proteinkináz-inhibitorok; ATC-kód: L01EX12 Hatásmechanizmus A larotrektinib adenozin-trifoszfát- (ATP-) kompetitív és szelektív tropomiozin-receptor-kináz (TRK)inhibitor, amelyet a non-target kinázokra gyakorolt hatás elkerülését szem előtt tartva terveztek meg. A larotrektinib támadáspontja a TRK proteincsalád, beleértve az NTRK1 gén által kódolt TRKA-t, az NTRK2 gén által kódolt TRKB-t és az NTRK3 gén által kódolt TRKC-t. A larotrektinib számos tisztított enzim izolátumán tesztelve gátolta a TRKA-t, a TRKB-t és a TRKC-t gátolta 5-11 nM közötti IC50-érték mellett. Az egyetlen egyéb kinázzal szemben mutatott aktivitás 100-szor magasabb koncentrációk mellett jelentkezett. In vitro és in vivo tumormodellekben a larotrektinib antitumor aktivitást mutatott olyan sejtekben, amelyekben a TRK fehérjék konstitutívan aktivált állapotban

vannak génfúzió vagy a fehérje regulátor doménjének deléciója következtében,, illetve olyan sejtekben, amelyek túlzott mértékben expresszálnak TRK fehérjét. Az NTRK1, NTRK2 és NTRK3 humán gének kromoszóma átrendeződéséből eredő, leolvasási-kereteltolódást nem okozó (in-frame) génfúziók onkogén TRK fúziós proteinek keletkezéséhez vezetnek. Az így keletkezett új kimérikus onkogén proteinek kóros expressziót mutatnak, állandó kinázaktivitást tartanak fenn, ennek következtében aktiválják a sejtek proliferációjában és túlélésében szerepet játszó downstream celluláris jelátviteli folyamatokat, és így TRK fúziós génre pozitív tumort idéznek elő. Szerzett, rezisztenciát okozó mutációkat figyeltek meg TRK-inhibitorokkal történő kezelés alatti progresszió során. A larotrektinib minimális aktivitást mutatott olyan sejtvonalakban, amelyek a TRKA-kináz domén pontmutációját hordozzák, beleértve a klinikailag azonosított szerzett rezisztencia mutációt, a G595R-et. A TRKC-kináz domén klinikailag azonosított, larotrektinibbel szembeni, szerzett rezisztencia mutációi többek között a G623R, a G696A és a F617L. A larotrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRKinhibitor hatását. Bármely egyidejű genom-elváltozás befolyásának mértékét a larotrektinib hatásosságára vonatkozóan az alábbiakban kerül ismertetésre (lásd Klinikai hatásosság). Farmakodinámiás hatások Szív elektrofiziológia A VITRAKVI 36 egészséges felnőtt vizsgálati alanynál 100 mg-tól 900 mg-ig terjedő egyszeri adagokban alkalmazva nem vezetett a QT-intervallum klinikailag releváns mértékű megnyúlásához. A 200 mg-os dózishoz tartozó csúcs expozíció (Cmax) hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer 100 mg larotrektinib adagolásakor, dinamikus egyensúlyi viszonyok között megfigyeltek. VITRAKVI adagolása során a QTcF intervallum kis-mértékű rövidülését figyelték meg; a maximális átlagos hatást a Cmax elérését követő 3. és 24. óra között mérték; az alapértékhez képest a QTcF csökkenésének mértani átlaga -13,2 ms (tartomány: -10 és -15,6 ms között) volt. Ezen eredmény klinikai relevanciája még nem ismert. Klinikai hatásosság A vizsgálatok áttekintése A VITRAKVI hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, daganatos felnőtt és gyermek-, illetve serdülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták (5. táblázat). Két vizsgálat jelenleg is folyamatban van. Az 1. és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknél NTRK-génfúziót igazoltak és olyanok is, akiknél nem. A 2. („NAVIGATE”) vizsgálat esetében a betegek bevonásának feltétele a TRK fúziós génre pozitív daganat fennállása volt. Az elsődleges hatásosság értékelésének alapjául szolgáló összevont elemzési csoportba 364 fő, a három vizsgálat egyikébe bevont, TRK fúziós génre pozitív daganatban szenvedő beteg tartozott, akiknél a RECIST-kritériumok 1.1 változata alapján mérhető betegség – de nem központi idegrendszeri primer tumor – állt fenn, és legalább egy adag larotrektinibet megkaptak 2024. júliusig. Ezeknél a betegeknél a bevonás feltétele volt a tumor típusának és a betegség stádiumának megfelelő standard terápia előzetes alkalmazása vagy az, hogy a vizsgáló véleménye szerint radikális műtéti beavatkozáson (például végtag-amputáció, az arc területén végzett reszekció vagy paralysist előidéző beavatkozás) kellett volna átesniük, vagy hogy az előrehaladott betegségük kezelésére rendelkezésre álló standard terápiákat valószínűleg nem tolerálták volna, illetve azok alkalmazásából nem származott volna klinikailag számottevő előnyük. A főbb hatásossági paraméterek a teljes terápiás válasz-arány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak, amelyeket a egyes betegeknél alkalmazott vizsgálati kezelést nem ismerő, független értékelő bizottság (blinded independent review committee, BIRC) határozott meg. Ezenkívül, a 2. („NAVIGATE”) és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban 60 olyan beteget kezeltek, akik primer központi idegrendszeri tumorban szenvedtek. A primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő 60 beteg közül 57 kapott korábban daganatellenes kezelést (műtét, radioterápia és/vagy

korábbi szisztémás terápia). A tumorválaszokat a vizsgáló értékelte a RANO- vagy a RECIST- (1.1 változat) kritériumok szerint. Az NTRK génfúzió azonosítása a molekuláris vizsgálati módszerekhez gyűjtött szövetmintákon történt: 327 betegnél új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS), 14 betegnél reverz transzkripciós polimeráz láncreakciót (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR), 18 betegnél fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH), valamint 5 betegnél egyéb vizsgálati módszereket (szekvenálást, nanostring technológiát, Sanger-szekvenálást vagy kromoszómamicroarray technikát) alkalmaztak.

5. táblázat: A szolid tumorok és primer központi idegrendszeri tumorok tekintetében végzett

hatásossági elemzésekhez adatokat szolgáltató klinikai vizsgálatok

A vizsgálat neve, a vizsgálat Dózis és A hatásossági n

elrendezése és a betegpopuláció formuláció elemzésbe bevont

tumortípusok

vizsgálat Naponta egyszer Pajzsmirigy (n = 4) 13

NCT02122913 vagy kétszer Nyálmirigy (n = 3) a 200 mg-ig terjedő GIST (n = 2)

I. fázisú, nyílt elrendezésű, adagok (25 mg-os Lágyrészszarkóma

dóziseszkalációs és -expanziós kapszula, 100 mg-os (n = 2) b, c

vizsgálat; az expanziós fázisba való	kapszula vagy	NSCLC (n = 1)
belépés feltétele az NTRK-génfúziót	20 mg/ml-es	Ismeretlen primer tumor
mutató tumor	belsőleges oldat)	(n = 1)

NTRK-génfúziót mutató előrehaladott

szolid tumorban szenvedő felnőtt (≥ 18 éves) betegek

b, c

vizsgálat: „NAVIGATE” Naponta kétszer NSCLC (n = 29) 210

NCT02576431 100 mg (25 mg-os Lágyrészszarkóma kapszula, 100 mg-os (n = 28) b

II. fázisú, multinacionális, nyílt kapszula vagy Pajzsmirigy (n = 26)

elrendezésű, különféle típusú 20 mg/ml-es Colon (n = 25) tumorokat értékelő vizsgálat belsőleges oldat) Nyálmirigy (n = 24)

NTRK-génfúziót mutató előrehaladott Primer CNS (n = 19)

b szolid tumorban szenvedő felnőtt és Melanoma (n = 10) 12 éves vagy idősebb gyermek-, Emlő, nem szekretoros b illetve serdülő betegek (n = 10) Pancreas (n = 7) Emlő, szekretoros (n = 5) Cholangiocarcinoma (n = 4), a GIST (n = 3) Gyomor (n = 3) Prosztata (n = 2) Appendix, Atípusos karcinoid tüdőrák, Csontszarkóma, Méhnyak, e Máj , Duodenalis, b Külső hallójárat , Nyelőcső, b,d SCLC , Rectalis, b Here , Csecsemőmirigy, Ismeretlen primer tumor, Urothelialis, Uterus

(mindegyiknél n = 1)

vizsgálat: „SCOUT” Naponta kétszer Infantilis fibrosarcoma 141

2 NCT02637687 100 mg/m -ig (n = 49) terjedő adagok Lágyrészszarkóma b

I/II. fázisú multinacionális, nyílt (25 mg-os kapszula, (n = 42)

feltétele az NTRK-génfúziót mutató	(n = 2)
előrehaladott szolid tumor, a lokálisan	Csontszarkóma (n = 2)
előrehaladott infantilis fibrosarcomát	Emlő szekretoros,
is beleértve	Méhnyak,

születéstől 21 éves korig, előrehaladott Lipofibromatosis,

daganatban vagy primer központi Melanoma, Pajzsmirigy idegrendszeri tumorban szenvedő (mindegyiknél n = 1) gyermek, illetve serdülő betegek

* A betegek száma összesen (n) 364

* Összetétele: 304 olyan beteg, akiknél az IRC (Independent Review Committee) értékelte a tumorválaszt, valamint 60 fő, primer központi idegrendszeri (central nervous system, CNS) tumorban (köztük astrocytomában, gangliogliomában, glioblastomában, gliomában, glioneuronalis tumorban, neuronalis és kevert neuronalis-glialis tumorban, oligodendrogliomában és primitív neuro-ectodermalis tumorban, nem specifikált tumorban) szenvedő beteg, akiknél a vizsgáló értékelte a tumorválaszt a GIST: gastrointestinalis stromatumor b Agyi metasztázisokat figyeltek meg néhány betegnél az alábbi tumortípusokban: tüdőrák (NSCLC, SCLC), pajzsmirigyrák, melanoma, emlőrák (nem szekretoros), külső hallójárat tumora, lágyrészszarkóma és hererák c NSCLC: nem kissejtes tüdőrák (non-small cell lung cancer) d SCLC: kissejtes tüdőrák (small cell lung cancer) e hepatocellularis karcinóma Az NTRK génfúziót mutató szolid tumoros betegek 304 fős összevont csoportjának kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 44,5 év (tartomány: 0–90 év) volt; 33%-uk volt 18 év alatti és 67%-uk 18 éves vagy idősebb; 55%-uk volt fehér bőrű és 47%-uk fiú/férfi; valamint az ECOG-teljesítmény skálán elért pontszám 0–1 (88%), 2 (10%) vagy 3 (2%) volt. A betegek 91%-a kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. Közülük 72% kapott korábban szisztémás terápiát; a korábban alkalmazott szisztémás kezelések medián száma 1 volt. Az összes beteg 28%-a nem kapott korábban szisztémás terápiát. A 304 betegnél a leggyakoribb tumortípusok a következők voltak: lágyrészszarkóma (24%), infantilis fibrosarcoma (16%), tüdőrák (11%), pajzsmirigyrák (10%), nyálmirigytumor (9%) és vastagbélrák (8%). A vizsgáló által értékelt, 60, NTRK génfúziót mutató, primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 9,1 év (tartomány: 0-79 év) volt; 43 beteg volt 18 év alatti és 17 beteg volt 18 éves vagy idősebb; 39 beteg fehér bőrű volt és 28 beteg fiú/férfi volt; valamint az ECOG-teljesítmény skálán 0-1 elért pontszáma volt 52 betegnek, illetve 2 pontszáma volt 5 betegnek. Ötvenhét beteg (95%) kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. A korábban alkalmazott szisztémás kezelések medián száma 1 volt. Hatásossági eredmények A teljes terápiás válasz-arány, a terápiás válasz időtartama és az első terápiás válaszig eltelt idő tekintetében kapott összevont hatásossági eredményeket a 6. és a 7. táblázat mutatja be az elsődleges elemzési csoportra (n = 304), és az – ehhez post-hoc hozzáadott primer központi idegrendszeri tumoros betegeket (n = 60) is magában foglaló – összevont csoportra (n = 364) vonatkozóan.

6. táblázat: Összevont hatásossági eredmények szolid tumorok esetén, beleértve, illetve kizárva a

primer központi idegrendszeri tumorokat

Hatásossági paraméter Elemzési csoport szolid Elemzési csoport szolid

tumorok esetén, a tumorok esetén, a primer

primer központi központi idegrendszeri

idegrendszeri tumorokat tumorokkal együtt

a a, b

kizárva (n = 304) (n = 364)

Teljes terápiás válasz-arány (overall 65% (198) 60% (219)

response rate, ORR) % (n) [59; 70] [55; 65] [95%-os CI] Teljes válasz (complete response, CR) 22% (66) 20% (71) c

Patológiai teljes válasz	7% (20)	5% (20)
Részleges válasz (partial response, PR)	37% (112)	35% (128)
Az első terápiás válaszig eltelt idő	1,84	1,84
(medián, hónap) [tartomány]	[0,89; 22,90]	[0,89; 49,87]
A terápiás válasz időtartama (medián,	43,3	43,3
hónap)	[0,0+; 84,7+]	[0,0+; 84,7+]

+ folyamatban lévő vizsgálatot jelöl a Független értékelő bizottság (IRC) által végzett, RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerinti elemzés szolid tumorok esetén, kivéve a primer központi idegrendszeri tumorokat (304 beteg) b RANO- vagy RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerinti értékelés primer központi idegrendszeri tumorok esetén (60 beteg) c Patológiai CR akkor jött létre, ha a larotrektinibbel kezelt, majd műtéti reszekción átesett betegnél nem volt jelen viabilis tumorsejt és a műtéti reszekciós vonal tumormentes volt a műtétet követő patológiai vizsgálat alapján. E betegek műtét előtti legjobb válaszát patológiai CR-ré módosították a műtét után a RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint.

7. táblázat: Tumortípus szerinti teljes terápiás válasz-arány és a válasz időtartama*

a

60 35% 23%, 48% 66% 50% 50% 2,8+; 70,9+

Tüdő 32 69% 50%; 84% 75% 52% 45% 1,9+; 67,2+

Nem szekretoros 10 30% 7%; 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3+ 36%; b

Szekretoros 6 83% 80% 80% 80% 11,1; 69,2+

100%

Pancreas 7 14% 0%; 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8

5 80% 28%; 99% 75% 38% 38% 9,5; 50,4 stromalis tumor

Csontszarkóma 3 33% 1%; 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Congenitalis 16%, 2 100% 100% 100% 50% 32,9; 44,5 mesoblastos nephroma 100%

Ismeretlen primer 16%, 2 100% 0 0 0 5,6; 7,4 tumor 100%

NR: nem érték el (not reached)

a független értékelő bizottság által, RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzés alapján történt az értékelés

értékelés a RANO- vagy RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzésen alapult b

A felnőtt alpopulációban (n = 222) az ORR 51% volt. A gyermekek és serdülők alpopulációban

A larotrektinib-kezelés előtt molekuláris sajátosságokra széles körben vizsgált 257 betegből 120 -nál, akiknél az NTRK génfúzió mellett más genom elváltozás is volt a teljes terápiás válasz-arány (overall response rate, ORR) 53% volt, míg a többi 137 betegnél, akiknél más genom elváltozás nem volt az

15,9 hónap volt (tartomány 0,1–99,4 hónap) a 2024. júliusi adatzárás alapján. A betegek 55%-a legalább 12 hónapig, 37%-a legalább 24 hónapig és 28%-a legalább 36 hónapig kapta a VITRAKVI-t. A betegek 27%-a esetében az utánkövetés még folyamatban volt az elemzés időpontjában. Az elemzés időpontjában a terápiás válasz medián időtartama 43,3 hónap (tartomány: 0,0+; 84,7+); a becslések szerint a válaszok 80%-a (95%-os CI: 74; 86) legalább 12 hónapig, a válaszok 66%-a (95%-os CI: 59; 74) legalább 24 hónapig, a válaszok 57%-a (95%-os CI: 49; 64) pedig legalább 36 hónapig fennállt. A kezelt betegek 83%-a (95%-os CI: 79; 88) volt életben a terápia megkezdése után egy évvel, 73%-uk (95%-os CI: 68; 78) volt életben két év után és 68%-uk (95%-os CI: 63; 74) három év után, amivel a medián teljes túlélést nem érték el. A progressziómentes túlélés medián időtartama az elemzés elvégzésének időpontjában 28,0 hónap volt; a progressziómentes túlélés 63% volt (95%-os CI: 57; 69) 1 év után, 54% volt (95%-os CI: 48; 60) 2 év után és 44% volt (95%-os CI: 38; 50) 3 év után. A tumor méretében bekövetkezett medián változás az összevont elsődleges elemzési adatkészlet

Primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő betegek Az adatlezárás időpontjában a 60, primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő beteg közül 21 betegnél (35%) figyeltek meg terápiás választ: ebből 5 betegnél (8%) teljes terápiás válasz és 16 betegnél (27%) pedig részleges válasz volt jelen. További 24 betegnél (40%) stabil betegség volt jelen. 13 betegnél (22%) progresszív betegség volt megfigyelhető. Az adatlezárás időpontjában a kezelési időtartam tartománya 1,2 és 67,3 hónap között volt, és 60 beteg közül 20-nál még tartott a kezelés, ezek közül minden beteg poszt-progressziós kezelést kapott.

A VITRAKVI kapszulával kezelt daganatos betegeknél a larotrektinib az adag beadása után körülbelül 1 órával érte el csúcskoncentrációt (Cmax) a plazmában. A felezési idő (t½) dinamikus egyensúlyi

dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax számtani átlaga (± szórás) 914 ± 445 ng/ml, míg a napi AUC 5410 ± 3813 ng×óra/ml volt. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib nem szubsztrátja sem az OATP1B1-nek, sem az OATP1B3-nak. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, illetve a CYP2D6 enzimet, és nem

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációban nem

adott larotrektinib AUC-értéke hasonló volt a kapszuláéhoz, a Cmax 36%-kal volt magasabb a belsőleges oldat gyógyszerforma esetében.

alacsonyabb, az AUC viszont változatlan volt a reggel, éhgyomor esetén mért Cmax- és AUC-értékhez képest. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek hatása a larotrektinibre A larotrektinib oldhatósága pH-függő. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy larotrektinib a gastrointestinalis (GI) traktusra nézve releváns folyadékmennyiségekben teljes mértékben oldható a gyomor-bél-traktus teljes pH-tartományában. Ezért nem valószínű, hogy a larotrektinibre hatással

dózis bevétele után, egy iv. microtracer alkalmazása mellett 48 liter volt. A larotrektinib humán

gyógyszer-koncentrációval. A vér/plazma koncentráció arány körülbelül 0,9 volt.

A larotrektinibet in vitro elsősorban a CYP3A4/5 enzim metabolizálta. Miután radioaktívan jelölt 100 mg-os egyszeri larotrektinib-adagot adtak be, per os egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknak, –a változatlan larotrektinib (19%) és a – hidroxi-pirrolidin-urea vegyületrész leválása után keletkező –

VITRAKVI-dózis és iv. microtracer együttes beadása után körülbelül 34 l/óra volt.

Miután radioaktívan jelölt 100 mg larotrektinibet alkalmaztak, per os egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, a beadott radioaktivitás 58%-át nyerték vissza a székletből és 39%-át a vizeletből, továbbá ha a larotrektinib 100 mg-os orális dózisát iv. microtracer-dózissal együtt adták be, a beadott radioaktivitás 35%-át nyerték vissza a székletből és 53%-át a vizeletből. Iv. microtracer-dózis beadása után a vizelettel változatlan formában kiválasztódott frakció 29% volt, ami azt jelzi, hogy a közvetlen renalis exkréció a teljes clearance 29%-át teszi ki. Linearitás/nonlinearitás

(AUC) és maximális plazmakoncentrációja (Cmax) egy egyszeri dózis alkalmazását követően 400 mg-ig dózisarányos, 600 mg-tól 900 mg-ig pedig a dózisarányosnál kissé magasabb volt.

x-szeres eltérés a 18 éves vagy annál idősebb

b c

Korcsoport n=438 betegekéhez viszonyítottan

a

6 –< 12 év 38 1,3 1,2 12 –< 18 év 32 0,9 0,8

2 napi kétszer 100 mg/m dózissal kezelt betegeké, – anélkül, hogy az expozíció mutatói (Cmax, AUC,

Idősek

Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek enyhe (Child–Pugh A), középesen súlyos (Child–Pugh B) és súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek, valamint az egyes betegeknek megfelelő

bevonásával. Az összes vizsgálati alany a larotrektinib 100 mg-os egyszeri dózisát kapta. Az enyhe, középesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a larotrektinib AUC0-inf-értékében növekvő súlyosság szerint 1,3-szeres, 2-szeres, illetve 3,2-szeres növekedés volt megfigyelhető a normál májműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. A Cmax-érték enyhe – növekvő súlyosság szerint 1,1-szeres, 1,1-szeres, illetve 1,5-szeres – emelkedését figyelték meg.

veseműködésű egészséges felnőtt kontrollszemélyek bevonásával. Az összes vizsgálati alany a

larotrektinib Cmax- értékében 1,25-szoros és AUC0-inf-értékében 1,46-szoros növekedés volt

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a larotrektinib szisztémás expozícióját a betegek neme és

nem fejtett ki teratogén, illetve embriotoxikus hatást, az anyaállatra nézve toxikus adagok mellett,

Reprodukciós toxicitás

majmoknál a legmagasabb vizsgált adagokban, amelyek az ajánlott klinikai dózis alkalmazásakor

Egy patkányokkal végzett 1 hónapos, ismételt adagolású vizsgálatban a sárgatestek csökkent számát,

Ezek a hatások reverzibilisek voltak. A patkányokkal és majmokkal végzett 3 hónapos toxicitási

(születés utáni 21. napot megelőző) mortalitást figyeltek meg nagydózisú, az ajánlott adag AUC-értéke 2,5-4-szeresének megfelelő kezelés során. Az ajánlott adag AUC-értékének 0,5-4-szeresét elérő

tesztekben nem bizonyult mutagénnek. A larotrektinib in vivo egér-mikronukleusz-tesztben az 500 mg/ttkg-os még tolerálható maximális dózis mellett negatív eredményt adott.

larotrektinib telemetriás módszerrel vizsgált majmoknál a humán terápiás expozíció körülbelül 6-szorosának megfelelő expozíció (Cmax) mellett nem gyakorolt káros hatást a hemodinamikai paraméterekre és az EKG-intervallumokra. A larotrektinib kifejlett állatoknál (patkány, egér, makákó) a humán expozíció legalább 7-szeresének megfelelő expozíció mellett nem idézett elő neurológiai, illetve viselkedésbeli eltéréseket. Patkánynál a larotrektinib a humán terápiás expozíció legalább 8-szorosának megfelelő expozíció (Cmax) mellett nem fejtett ki légzőrendszeri hatást. Patkányoknál a larotrektinib lerövidítette a bélben a tranzitidőt, és fokozta a gyomorszekréciót és -aciditást.

Tisztított víz Hidroxi-propil-betadex 0,69 Szukralóz (E 955) Nátrium-citrát (E 331) Nátrium-benzoát (E 211) Földieper-aroma Citromsav (E 330)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Az első felbontás után: 10 nap Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Borostyánsárga színű (III-as típusú) üvegből készült, gyermekbiztos, polipropilén (PP) csavaros kupakkal ellátott üveg. 2 db 50 ml belsőleges oldatot tartalmazó üveg, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Használati útmutató Szájfecskendő:

Használjon megfelelő, CE jelzéssel ellátott szájfecskendőt, valamint szükség esetén

üvegadaptert (28 mm-es átmérővel).

1 ml-nél kisebb térfogatokhoz használjon 1 ml-es szájfecskendőt 0,1 ml-es beosztással.
1 ml-es vagy annál nagyobb térfogatokhoz használjon 5 ml-es szájfecskendőt 0,2 ml-es

beosztással.

Nyissa fel az üveget: nyomja le az üveg kupakját, és forgassa el az óramutató járásával

ellentétes irányba.

Helyezze az üvegadaptert az üveg nyakába, és győződjön meg róla, hogy megfelelően rögzül.
Vegye elő a szájfecskendőt, és győződjön meg róla, hogy a dugattyúja teljesen be van tolva.

Helyezze a szájfecskendőt az adapter nyílásába. Fordítsa fejjel lefelé az üveget.

A dugattyút lefelé húzva töltse fel a fecskendőt kis mennyiségű oldattal, majd nyomja felfelé a

dugattyút, hogy a fecskendőben esetlegesen jelenlévő nagy buborékok távozzanak.

-	Húzza lefelé a dugattyút addig a jelzésig, amely megfelel a ml-ben előírt adagnak.
-	Forgassa az üveget a helyes irányba felfelé, és vegye ki az adaptert a szájfecskendőből.
-	Lassan nyomja be a dugattyút, az orca belső felületére irányítva a folyadékot, hogy

természetesen le lehessen nyelni.

Zárja vissza az üveget az eredeti kupakjával (az adaptert hagyja a helyén).

Nasogastricus tápszonda

Használjon megfelelő nasogastricus tápszondát. A tápszonda külső átmérőjét a beteg

sajátosságai alapján kell megválasztani. A jellemző tápszonda átmérőket, hosszúságokat és származtatott feltöltő térfogatokat a 9. táblázat tartalmazza.

A táplálást le kell állítani, és a szondát legalább 10 ml vízzel át kell öblíteni.

Megjegyzés: a kivételeket: újszülöttek és folyadékmegszorítást igénylő betegek, lásd a következő alpontban.

A VITRAKVI-t egy megfelelő fecskendővel a nasogastricus tápszondába kell adagolni. A

Kezdje újra a táplálást.

9. táblázat: Ajánlott tápszondaméretek korcsoportonként

Beteg Tápszonda Tápszonda Tápszonda Tápszonda

átmérője normál átmérője nagy hossza (cm) feltöltő

szondatáplálékhoz sűrűségű térfogata (ml)

szondatáplálékhoz

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml belsőleges oldat

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.