1. A GYÓGYSZER NEVE

Vivanza 5 mg filmtabletta Vivanza 10 mg filmtabletta Vivanza 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg vardenafilt (hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként. 10 mg vardenafilt (hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként. 20 mg vardenafilt (hidroklorid formájában) tartalmaz filmtablettánként.

t

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

z

s

3 g

. GYÓGYSZERFORMA e

F m

ilmtabletta

e

V ly

ivanza 5 mg filmtabletta

N é

arancssárga, kerek tabletta, egyik oldalán „v”, másik oldalán „5" jelzéssdel.

e

Vivanza 10 mg filmtabletta g

N n

arancssárga, kerek tabletta, egyik oldalán „v”, másik oldalán „1e0" jelzéssel.

V l

ivanza 20 mg filmtabletta a Narancssárga, kerek tabletta, egyik oldalán „v”, másik oldtalán „20" jelzéssel.

a

z

o

4. KLINIKAI JELLEMZŐK h

a

4 b

.1 Terápiás javallatok

m

E o

rectilis dysfunctio kezelése felnőtt flérfiaknál. Az erectilis dysfunctio a kielégítő szexuális teljesítményhez elegendő merevedéas elérésének és fenntartásának képtelensége.

A Vivanza hatékonyságáhofz oszexuális stimulusra van szükség.

4.2 Adagolás és alkealmazás

z

s

Adagolás y Alkalmazás felgnőtt férfiaknál

A ó

z ajánlotyt dózis 10 mg, melyet szükség szerint, a szexuális aktivitás előtt kb. 25-60 perccel kell bevenn ig. A hatékonyság és tolerabilitás alapján a dózist 20 mg-ra lehet emelni, vagy 5 mg-ra csökAkenteni. A legnagyobb ajánlott dózis 20 mg. A legnagyobb adagolási gyakoriság: naponta egyszer. A Vivanza-t étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. A hatás kezdete késhet, ha nagy zsírtartalmú étel fogyasztásakor veszik be (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek (≥65 év) Idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Ugyanakkor a maximális 20 mg-os dózisig történő emelést gondosan meg kell fontolni az egyéni tolerabilitás alapján (lásd 4.4 és 4.8 pont). Májkárosodás Enyhén - mérsékelten csökkent májfunkciójú betegekben (Child-Pugh A-B stádium) az 5 mg-os kezdő dózis ajánlott. A hatékonyság és tolerabilitás alapján a dózist a továbbiakban emelni lehet. A

mérsékelten csökkent májfunkciójú betegeknél (Child-Pugh B) a maximális ajánlott dózis 10 mg (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Nem szükséges a dózist módosítani enyhén-vagy közepesen súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min) 5 mg-os kezdő dózis ajánlott. A hatékonyság és tolerabilitás alapján a dózist 10 mg vagy 20 mg-ra lehet emelni. Gyermekek és serdülők A Vivanza 18 éves kor alatti betegeknél nem javallt. A vardenafilnak gyermekek esetében nincs releváns alkalmazása.

t

Alkalmazás, ha a beteg más gyógyszereket is szed: n

C ű

YP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása z Ha a CYP3A4-gátló eritromicinnel vagy klaritromicinnel együtt adják, a vardenafil dózisa nsem

h g

aladhatja meg az 5 mg-ot (lásd 4.5 pont). e

A m

z alkalmazás módja Szájon át alkalmazandó. e

4 é

.3 Ellenjavallatok d

e

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

t n

úlérzékenység. e

A l

vardenafilt tilos együtt adni nitrátok vagy nitrogén-oxid daonorok (mint pl. amilnitrit) bármilyen formájával (lásd 4.5 pont és 5.1 pont). t

a

z

A Vivanza ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a oféloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, fhüggetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e foszfodiészteráz-5 (PDE-5) gátló korábabi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont).

Erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazmott gyógyszerek általában nem adhatók olyan férfiaknak,

a o

kiknél a szexuális aktivitás nem javalsolt (pl. súlyos cardiovascularis betegségek, mint az instabil angina vagy súlyos szívelégtelenséag [New York Heart Association III. vagy IV. stádium]).

A vardenafil biztonságosságfáot nem vizsgálták a következő betegcsoportokban, és ezért használata további információk beszre rzéséig ellenjavallt:

• súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C stádium),

- z

végstádiumú, dsialízist igénylő vesebetegség,

• hypotonia (RyR <90/50 Hgmm),
• nemrég lezgajlott stroke vagy myocardialis infarctus (az elmúlt 6 hónapon belül),

- ó

instabyil angina és ismert öröklődő degenerativ retinarendellenességek, mint a retinitis pigmentosa.

g

A vaArdenafilt erős CYP3A4-gátlókkal (ketokonazol és itrakonazol - orális forma) együtt adni ellenjavallt 75 évnél idősebb férfiak esetén. Vardenafil együttes adása ellenjavallt HIV proteáz gátlókkal, mint a ritonavir és az indinavir, mivel ezek nagyon erős CYP3A4-gátló készítmények (4.5 pont). PDE-5-gátlók (beleértve a vardenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguat) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés mérlegelése előtt fel kell venni a kórtörténetet és alapos fizikális vizsgálatot kell végezni az erectilis dysfunctio diagnózisa és az esetleges okok meghatározása céljából. Az erectilis dysfunctio bármilyen kezelése előtt, az orvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos cardiális kockázattal jár (lásd 4.3 pont). A vardenafil értágító hatású, amely a vérnyomás enyhe, átmeneti csökkenésével jár együtt (lásd 5.1 pont). Bal kamrai kiáramlási obstrukcióban – mint páldául aorta stenosis és idiopathiás hypertrophiás subaorticus stenosis – szenvedő betegek érzékenyen reagálhatnak az értágítók hatására, beleértve az 5-ös típusú foszfodieszteráz enzim gátlókat. Súlyos cardiovascularis történésekről számoltak be a vardenafil bevételével időbeni szoros t összefüggésben, beleértve a hirtelen halált, a myocardialis infarctust, a ventricularis tachyarrythminát,

a ű

z angina pectorist, a cerebrovascularis betegségeket (beleértve a tranziens ischaemiás attakotz és a cerebralis haemorrhagiát). A legtöbb betegnél, akiknél ilyeneseményeket jelentették, már azsesemény lőttfennálltak cardiovascularis rizikófaktorok. Azonban nem lehet egyértelműen megálelapítani, hogy ezek az események közvetlenül összefüggnek-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a vardenafil

b m

evételével, a szexuális aktivitással vagy ezek kombinációjával, illetve más tényező kkel.

e

penis anatómiai deformitásával járó betegségekben (megtöretés, cavernosus fibrosis vagy Peyronie

b é

etegség), vagy olyan állapotokban, amelyek priapismusra hajlamosítanadk (mint a sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) az erectilis dysfunctio kezelésére sezolgáló gyógyszereket csak óvatosan szabad alkalmazni. g Vivanza filmtabletta és vardenafil szájban diszpergálódó tableetta, illetve a merevedési zavar kezelésére szolgáló más kezelések kombinációjának a biztonsáig osságát és hatásosságát nem

v l

izsgálták. Az ilyen kombinációk alkalmazása ezért nem jaavasolt.

t

A a

20 mg-os maximális adag tolerálhatósága idős betezgeknél (≥65 év) alacsonyabb lehet (lásd 4.2 és 4.8 pont). o

h

Alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása a

N b

éhány betegnél a vardenafil együttadása alfa-blokkolókkal tünetekkel járó hipotenzióhoz vezethet, mert mindkét készítmény értágító hatássmal rendelkezik. Vardenafil együttes adása csak abban az

e o

setben kezdeményezhető, ha a betegl alfa-blokkoló terápiája már stabilan beállított. Stabilan beállított alfa-blokkoló kezelésben részesülőa betegeknél a vardenafil adagolását a javasolt legkisebb, 5 mg-os

f g

ilmtabletta kezdő dózissal kellr megkezdeni. A vardenafil bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alfuzozinnal. Más alfa-blokfkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle gyógyszer bevétele között szünet beiktatását rk ell megfontolni (lásd 4.5 pont). Azon betegek esetén, akiknél már beállították a vardenafiel adagolását, az alfa-blokkoló kezelést a legkisebb adaggal kell megkezdeni. Az

a z

lfa-blokkoló adagsjának lépcsőzetes emelése mellett is fokozódhat a vérnyomáscsökkenés mértéke azoknál a betegeyknél, akik vardenafilt szednek.

g

C ó

YP3A4 inyhibitorok egyidejű alkalmazása Varden agfil erős CYP3A4 gátlókkal, mint a ketokonazol és az itrakonazol (orális forma) együtt adását kerüAlni kell, mivel igen magas vardenafil plazma szintek alakulhatnak ki, ha ezeket a gyógyszereket kombinálják (lásd 4.5 és 4.3 pont). A vardenafil dózisának módosítása válhat szükségessé, ha közepesen erős CYP3A4 gátlókat, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, adnak vele együtt (lásd 4.5 és 4.2 pont). A grépfrút vagy grépfrútlé együttes fogyasztása emelheti a vardenafil plazmaszintjét. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.5 pont). A QTc-intervallumra gyakorolt hatás A vardenafil egyszeri 10 mg és 80 mg dózisa a QTc intervallum átlagosan 8 illetve 10 ms-mal történő megnyúlását mutatta. A vardenafil (10 mg egyszeri dózisban) 400 mg gatifloxacinnal, egy hasonló QT

hatásokkal rendelkező hatóanyaggal való együttadása további 4 ms-mal növelte a QTc-megnyúlást, ezen hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásához képest. Ezeknek a QT változásoknak a klinikai hatása ismeretlen (lásd 5.1 pont). Ennek klinikai relevanciája még ismeretlen, és nem lehet általánosítani minden betegre bármilyen körülmények mellett, mivel az az adott beteg adott időben meglévő egyéni kockázati tényezőitől és érzékenységétől függ. Azokat a gyógyszereket, melyek a QT-intervallum megnyúlását okozzák, beleértve a vardenafilt, legjobb elkerülni bizonyos kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, mint például a hypokalaemia, kongenitális QT-megnyúlás, vagy az IA (pl. kinidin prokainamid) vagy III. osztályba (amiodaron, sotalol) tartozó antiarritmiás gyógyszereket szedő betegek esetén. A látásra gyakorolt hatás Látászavarokat és nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) eseteit jelentettekt Vivanza és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A PDE5 inhibitorokkal, mint vardenafiln,

t ű

adalafil és szildenafil (lásd 4.8 pont), kezelt, erectilis dysfunctioban szenvedő férfiaknál a z megfigyelésből származó adatok elemzése az akut NAION emelkedett kockázatára utalnak. sMivel ez

m g

inden, vardenafilt kapó betegre vonatkozhat, a A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hoegy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Vivanza szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd

4 m

.3 pont).

e

vérzésre gyakorolt hatás mberi thrombocytákkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy ad vardenafilnek nincs saját thrombocyta aggregáció gátló hatása, de magas (terápiás szint feletti) keoncentrációkban a vardenafil potenciálja a nitrogén-oxid donor nátrium-nitroprusszid thrombocytag aggregáció gátló hatását.

E n

mberben a vardenafil önmagában, vagy acetilszalicilsavval egyeütt nem befolyásolja a vérzési időt (lásd 4.5 pont). Nincs biztonságossági adat a vardenafil alkalmia zásáról vérzékenységben szenvedők

v l

agy aktív peptikus fekélybetegek esetén. Ezért ilyen betegaeknél a vardenafilt csak az előny-kockázat arány gondos mérlegelése után szabad alkalmazni. t

a

z

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakociók

h

Más gyógyszerek hatása a vardenafilre a

I b

n vitro vizsgálatok A vardenafilt főleg a máj enzimei a citokmróm P450 (CYP), a 3A4 izoenzime útján metabolizálják, a

C o

YP3A5 és CYP2C izoenzimek közrleműködésével. Ezért ezen izoenzimek gátlói csökkenthetik a vardenafil clearance-ét. a

In vivo vizsgálatok fo A HIV proteáz gátló indirn avir (800 mg naponta 3-szor), amely erős CYP3A4-gátló (10 mg filmtabletta) vardenafilelel együtt adva, a vardenafil AUC 16-szoros és a Cmax 7-szeres emelkedését

z )

okozta. A vardenafsil plazmaszintje 24 óra múlva a maximális szint (Cmax 4%-ára esett vissza.

5 mg vardenafgil együttes adása ritonavirral (600 mg naponta 2-szer) a vardenafil Cm -ának 13-szoros ó ax emelkedésyét és az AUC0-24-nek 49-szeres növekedését eredményezte. Az interakció annak a követk egzménye, hogy a ritonavir, amely egy nagyon erős CYP3A4-gátló és emellett a CYP2C9-et is gátoAlja, blokkolja a vardenafil májon keresztüli metabolizmusát. A ritonavir 25,7 órára hosszabbította meg a vardenafil felezési idejét (lásd 4.3 pont). Ketokonazol (200 mg), amely erős CYP3A4-gátló (5 mg) vardenafillel együtt adva, a vardenafil AUC 10-szeres és a Cmax 4-szeres emelkedését okozta (lásd 4.4 pont). Bár célzott kölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek, más erős CYP3A4-gátlók (mint itrakonazol) együttadása a vardenafil plazmakoncentrációjának a ketokonazol által okozott emelkedéséhez hasonló koncentrációemelkedést okozhat. A vardenafil erős CYP3A4-gátlókkal, mint a ketokonazol és az itrakonazol (orális alkalmazás) történő együttes adását kerülni kell (lásd 4.3 és 4.4 pont). 75 évnél idősebb férfiakban a vardenafil együttadása itrakonazollal vagy ketokonazollal ellenjavallt. (lásd 4.3 pont).

Eritromicinnel (500 mg naponta 3-szor), amely egy CYP3A4 gátló, együtt adott (5 mg) vardenafil az utóbbi szer AUC-értékének 4-szeres és Cmax-értékének 3-szoros emelkedését okozta. Noha specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, várható, hogy a klaritromicin együtt adása is hasonló hatással lesz a vardenafil AUC és Cmax értékére. Ha közepesen erős CYP3A4 gátlóval adják együtt, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, akkor a vardenafil dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4 pont). A cimetidin (400 mg naponta 2-szer), amely nem specifikus citokróm P450 gátló, nem befolyásolta a (20 mg) vardenafil AUC és Cmax értékét egészséges önkéntesekben. A grépfrútlé a bélfal CYP3A4 enzimjének enyhe gátlója, együttes fogyasztása mérsékelten emelheti a vardenafil plazmaszintjét (lásd 4.4 pont). A vardenafil (20 mg) farmakokinetikáját nem befolyásolta a H2-antagonista ranitidin (150 mg naponta 2-szer), digoxin, warfarin, glibenklamid, alkohol (átlagos maximum véralkohol-szint 73 mg/dl) vangy

a ű

ntacidum (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja. z

s

B g

ár nem végeztek célzott kölcsönhatás vizsgálatokat minden gyógyszerre vonatkozóan,e a populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján nem gyakoroltak hatást a vardenafil farmakokinetikájára:

a m

cetilszalicilsav, ACE-gátlók, béta-blokkolók, gyenge CYP3A4-gátlók, diuretikum ok, a diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerek (szulfonilurea, metformin). e

V é

ardenafil hatása más gyógyszerekre d Nincsenek adatok a vardenafil és a nem specifikus foszfodieszteráz-gátelók, mint a teofillin, dipiridamol kölcsönhatására. g

n

I e

n vivo vizsgálatok li A (0,4 mg) sublingualis nitroglicerin vérnyomáscsökkentő ahatása nem erősödött, ha a (10 mg) vardenafilt különböző időintervallumokban (l-24 óra) a nittroglicerin adása előtt adták 18 egészséges

f a

érfinak. 20 mg vardenafil fokozta a sublingvális nitrozglicerin (0,4 mg) vérnyomáscsökkentő hatását egészséges középkorú önkéntesekben, ha a bevétel oa vardenafil bevételét követő 1-4. órában történt. Ha a nitroglicerin adása a 20 mg vardenafil bevé thelét követően 24 óra múlva történt, vérnyomáscsökkentő hatást nem figyeltek meag. Nincs azonban adat a vardenafilnek a nitrátok által

o b

kozott hypotonia potenciálására, az együttes alkalmazás ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

m

A o

Nicorandil egy káliumcsatorna-aktlivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásra léphet a vaardenafillal.

Mivel az alfa-blokkoló monfoterápia jelentős vérnyomásesést okozhat, különösen éjszakai hipotenziót és ájulást, interakciós vizrsg álatokat végeztek a vardenafillal. Egészséges, normotenziós önkéntesekkel elvégzett két interakcióes vizsgálat során, alfa-blokkoló tamszulozin vagy terazozin nagy adagokig

t z

örténő gyorsított dsózistitrálást követően jelentős számú (egyes esetekben tünetekkel járó) hypotoniás esetről számoltaky be, a vardenafil egyidejű adását követően. A terazozint kapó alanyok körében gyakrabban fogrdult elő hypotonia, amikor vardenafilt és terazozint egyidejűleg alkalmaztak, ahhoz

v ó

iszonyítvya, amikor a két gyógyszert 6 órás különbséggel vették be.

g

A staAbil tamszulozin-, terazozin-, vagy alfuzozin-kezelésben részesülő, jóindulatú prosztatamegnagyobbodásban (BPH = benignus prostata hyperplasia) szenvedő betegek körében, vardenafillal elvégzett interakciós vizsgálatok eredményei alapján:

• amikor a vardenafilt (filmtabletta) 5, 10, illetve 20 mg adagokban alkalmazták stabil tamszulozin-

kezelést kapó betegeknél, tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés nem fordult elő, bár a 21 tamszulozinnal kezelt betegből 3 esetben az álló helyzetben mért vérnyomás átmenetileg 85 Hgmm alá csökkent.

• amikor 5 mg vardenafilt (filmtabletta) 5 vagy 10 mg terazozinnal egyidejűleg alkalmazták,

21 betegből egynél jelentkezett tünetekkel járó orthostaticus hypotonia. Nem fordult elő hypotonia abban az esetben, amikor az 5 mg vardenafilt és a terazozint 6 órás különbséggel adták be.

• amikor a vardenafilt (filmtabletta) 5 vagy 10 mg-os adagban alkalmazták stabil alfuzozin-kezelést

kapó betegeknél, akkor a placebóval végzett kezeléshez képest nem fordult elő tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés. Ezért az egyidejű kezelést csak akkor szabad megkezdeni, amikor az alfa-blokkoló adagolását már stabilan beállították. Stabil alfa-blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél a Vivanza adagolását a javasolt legkisebb, 5 mg-os kezdő dózissal kell megkezdeni. A vardenafil bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alfuzozinnal. Más alfa-blokkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle gyógyszer bevétele között szünet beiktatását kell megfontolni (lásd 4.4 pont). Nem figyeltek meg jelentős kölcsönhatást, ha a CYP2C9 által metabolizált warfarint (25 mg) vagy digoxint (0,375 mg) (20 mg filmtabletta) vardenafillel együtt adták. A glibenklamid (3,5 mg) relatív biohasznosulását nem befolyásolta, ha 20 mg vardenafillel együtt adták. Egy célzott vizsgálatban t

h n

ypertoniás betegeknek vardenafilt (20 mg) adtak együtt hosszú hatású nifedipinnel (30 mg vagűy 60 mg). Az ülve mért szisztolés vérnyomás további 6 Hgmm-rel, a diasztolés 5 Hgmm-rel csözkkent és a pulzusszám 4/perccel nőtt. s

g

e

Ha a vardenafillel (20 mg filmtabletta) alkoholt is fogyasztottak (maximum átlagos vméralkohol szint 73 mg/dl), a vardenafil nem potenciálta az alkoholnak a vérnyomásra és pulzusszám ra gyakorolt hatását és a vardenafil farmakokinetikája sem változott. e

A é

vardenafil (10 mg) nem potenciálta a vérzési idő acetilszalicilsav (2x81d mg) által okozott megnyúlását. e

g

R n

iociguat e A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkein tő hatást igazoltak PDE5 inhibitorok

é l

s riociguat kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok soraán a riociguat fokozta a PDE5 inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esettében nem észleltek kedvező klinikai hatást a

v a

izsgált populációban. Riociguat együttes adása PDE5z inhibitorokkal (beleértve a vardenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). o

h

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatása

A Vivanza nem javallt nőknek. A vardenmafillal nem végeztek vizsgálatokat terhes nők esetében.

T lo

ermékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

a

4 g

.7 A készítmény hatásai ar gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A

készítménynek a gépjárrművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgáltáke.

z

s

Minthogy a vardyenafil klinikai vizsgálata során szédülést és látászavart is jelentettek, a betegeknek figyelniük kellg arra, hogyan reagálnak a Vivanza-ra, mielőtt vezetnek, vagy gépeket kezelnek.

4.8 N gemkívánatos hatások, mellékhatások

A

A biztonságossági profil összefoglalása A Vivanza filmtabletta vagy vardenadil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta mellett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások általában átmenetiek és enyhe - közepes fokúak voltak. A leggyakrabban jelentett, a betegek > 10%-ánál jelentkező, gyógyszer okozta mellékhatás a fejfájás volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a MedDRA gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –-<1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő mellékhatásokat jelentették:

Szervrendszeren-	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
kénti	gyakori	(≥1/100 -	(≥1/1000 -	(≥ 1/10 000 -	(a rendelkezésre
csoportosítás	(≥1/10)	<1/10)	<1/100)	<1/1000)	álló adatokból

nem állapít-ható meg) Fertőző Conjunctivitis betegségek és parazita- t

f n

ertőzések ű Immunrendszeri Allergiás Allergiás z betegségek és oedema és reakció s

t g

ünetek angiooedema e Pszichiátriai Alvászavar Szorongás m kórképek

I e

degrendszeri Fejfájás Szédülés Aluszékonyság Syncope y Cerebralis

b l

etegségek és Paraesthesia és Görcsök é haemorrhagia tünetek dysaesthesia Amnesida Tranzeiens

i g

snchaemiás eattak

S i

zembetegségek Látászavar l Intraocularis Nemés szemészeti Ocularis ta nyomás arteritiszes tünetek hyperaemaia emelkedése elülső Színlátázs Fokozott ischaemiás módoosulása könnyezés neuropátia,

S h

zemfájdalom Látászavarok

aé

b s ocularis diszkomfort

m P

o hotophobia A fül és az l Tinnitus Hirtelen

e a

gyensúly- g Vertigo kialakuló érzékelő szerv r süketség

b o

etegségei és f tünetei r

S e

zívbetegségek z Palpitatio Myocardialis Hirtelen halál és a szívvel s Tachycardia infarctus kapcsolatos y Kamrai tachy-

t g

ünetek ó arrhythmiák y Angina g pectoris ÉrbeAtegségek és Kipirulás Hypotonia tünetek Hypertonia Légzőrendszeri, Orrdugulá Légszomj Epistaxis mellkasi és s A melléküregek mediastinalis pangása betegségek és tünetek

Szervrendszeren-	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
kénti	gyakori	(≥1/100 -	(≥1/1000 -	(≥ 1/10 000 -	(a rendelkezésre
csoportosítás	(≥1/10)	<1/10)	<1/100)	<1/1000)	álló adatokból

nem állapít-ható meg) Emésztő- Dyspepsi Gastrorendszeri a oesophagealis betegségek és reflux betegség tünetek Gastritis Gastrointestinali s és hasi fájdalom Hasmenés t

H n

ányás ű Hányinger z Szájszárazság s

M g

áj- és Transzaminázsz Gamma- e epebetegségek, int-emelkedés glutamil- m illetve tünetek transzferázszin

t e

-emelkedés y

A l

bőr és a bőr Erythema Fényérzékéenyalatti szövet Kiütés ségi readkció betegségei és e tünetei g csont- és Hátfájás e zomrendszer, Kreatin- li valamint a foszfokinázsazint

k t

ötőszövet emelkedéase betegségei és Myalgiza tünetei Fokoozott

i h

zomtónus és agörcsök

V b

ese- és húgyúti Haematuria

b m

etegségek és o tünetek l

A a

nemi g Fokozott Priapismus Penis szervekkel és az r erekció haemorrhagia

e o

mlőkkel f Haematospermi kapcsolatos r a betegségek és e

z

tünetek s Általános y Rossz közérzet Mellkasi

t g

ünetek, az ó fájdalom alkalmazáys helyén fgellépő reakAciók Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Penis haemorrhagiáról, haematospermiáról és haematuriáról számoltak be a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben is az összes PDE5-inhibitor alkalmazása kapcsán, beleértve a vardenafilt is. A Vivanza 20 mg filmtabletta alkalmazását követően idősebb (≥65 éves) betegek esetében a fiatalabb (<65 éves) betegekhez képest gyakrabban fordult elő fejfájás (16,2% versus 11,8%) és szédülés (3,7% versus 0,7%). Általánosságban a mellékhatások előfordulásának gyakorisága (különösen a „szédülés”) kissé magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében hypertonia szerepelt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Önkéntesek egyszeri, maximum 80 mg vardenafilt (filmtabletta) is toleráltak súlyos mellékhatások jelentkezése nélkül. Ha a vardenafilt magasabb dózisban, és a javasoltnál gyakrabban (40 mg filmtabletta naponta kétszetr) adagolták, súlyos hátfájás eseteit jelentették. Ez nem társult sem neurológiai-, sem izom toxicitássnal.

z

Túladagolás esetén, a szokásos támogató kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A dialysistől nem

v g

árható a clearance gyorsulása, mivel a vardenafil erősen kötődik a plazma proteinekheez, és nem ürül jelentős mértékben a vizelettel.

m

e

5 ly

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

é

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok e

g

F n

armakoterápiás csoport: Urológiai készítmények az erectilis dyesfunctio kezelésére, ATC kód: G04BE09 i

l

A vardenafil az erectilis dysfunctioban szenvedő férfiaka oralis kezelésére szolgáló gyógyszer. Természetes körülmények között, azaz szexuális ingezrre helyreállítja a zavart erekciós működést a penis vérátáramlásának fokozása révén. o

h

A penis erekciója haemodynamikai folyamat earedménye. A szexuális stimulus nitrogén-oxid

f b

elszabadulásához vezet. Aktiválja a guanil-cikláz enzimet, amely a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjének emelkedéséhez vezetma corpus cavernosumban. Ez viszont simaizom ellazulást

o o

koz, ami lehetővé teszi a vér fokozoltt beáramlását a penisbe. A cGMP szintjét a guanil-cikláz révén a szintézis üteme, illetve a cGMP lebaomlásának mértéke szabja meg a hidrolizáló foszfodieszterázok

( g

PDE) útján. r

A vardenafil a cGMP-re rsp ecifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) hatásos és szelektív gátlója, amely az emberi corpues cavernosumban a legjelentősebb PDE. A vardenafil a PDE5 gátlása révén

h z

atékonyan fokozzsa az endogén nitrogén-oxid hatását a corpus cavernosumban. Amikor a szexuális stimulus hatásáray nitrogén-oxid szabadul fel, a PDE5 gátlása emelkedett cGMP szintekhez vezet a corpus cavernogsumban. Ezért szükséges a szexuális stimulus, hogy a vardenafil kedvező terápiás

h ó

atását kifyejthesse.

g

In viAtro vizsgálatok bebizonyították, hogy a vardenafil jobban hat a PDE5-re, mint az egyéb ismert foszfodieszterázokra (>15-szörösen a PDE6-hoz, >130-szorosan a PDE1-hez, >300-szorosan a PDE11-hez és >1000-szeresen a PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 és PDE10-hez képest). Egy penis plethysmographiás vizsgálatban (RigiScan) 20 mg vardenafil egyes férfiakban a penetrációhoz elégséges merevedést okozott (60%-os rigiditás RigiScan-nal) már 15 perccel a bevétel után. Náluk a vardenafilra adott teljes válasz a placebóhoz képest 25 perccel a bevétele után vált statisztikailag szignifikánssá. A vardenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai tünetekkel. A fekve mért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése 6,9 Hgmm volt 20 mg, és 4,3 Hgmm volt 40 mg vardenafil bevétele után, placebóhoz képest. Ezek a hatások

egybevágnak a PDE5 gátlók értágító hatásával, és valószínűleg az érfalak simaizom sejtjeinek megnövekedett cGMP szintje okozza. A vardenafil egyszeri és ismételt 40 mg-os orális adagjai sem okoztak klinikailag jelentős EKG elváltozást egészséges férfi önkénteseknél. Egy egyszeri dózisú, kettősvak, keresztezett, randomizált klinikai vizsgálatban 59 egészséges férfi QT szakaszára gyakorolt hatást vizsgálták vardenafil (10 mg és 80 mg), szildenafil (50 mg és 400 mg), valamint placebo adására. Moxifloxacin-t (400 mg) mint aktív kontrollt alkalmaztak. A QT szakaszra kifejtett hatást 1 órával a gyógyszer beadás után vizsgálták (a vardenafil átlagos tmax-a). A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy kizárják a 10 ms-nál nagyobb QT szakasz megnyúlást (azaz a hatás kizárása) egyszeri 80 mg vardenafil orális dózisa után placeboval összehasonlítva. A mérés alapja a változás megítélése a Fridericia korrekciós képlet (QTcF=QT/RR1/3) felhasználásával az alapállapot és az 1 órával a gyógyszer bevétele utáni állapot összevetésével. A vardenafil eredményei a QT szakasz 8 ms-os (Fridericia) (90%-os CI: 6-9) és 10 ms-os (90%-os CI: 8-11) megnyúlását t mutatták 10 mg és 80 mg dózis után a placebo-hoz képest. A QTci 4 ms (90%-os CI: 3-6) és 6 ms n

( ű

90% -os CI: 4-7) növekedést mutatott 10 mg és 80 mg vardenafil után 1 órával a placebo-hozz képest. A tm idején egyedül a 80 mg vardenafil által okozott átlagos QTcF esett a vizsgálat által felsállított ax g határon kívül (átlag 10 ms 90%-os CI :8-11). Az egyéni korrekciós képlet alkalmazásáveal azonban egyetlen érték sem esett a megadott határon kívül.

m

Egy különálló, 44 egészséges önkéntessel végezett posztmarketing vizsgálatbayn egyszeri 10 mg vardenafilt vagy 50 mg szildenafilt adtak együtt 400 mg gatifloxacinnal, egy hlasonló QT hatással

r é

endelkező gyógyszerrel. Mind a vardenafil, mind a szildenafil a Fridericida QTc hatás 4 ms-mal (vardenafil) illetve 5 ms-mal (szildenafil) történő növekedését mutatta, ea gyógyszerek önmagukban történő alkalmazásához képest. Ezeknek a QT változásoknak a valódgi klinikai hatása ismeretlen.

n

T e

ovábbi információk a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódlió tablettával végzett klinikai vizsgálatokról a A vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta hatásostságát és biztonságosságát két, önálló

v a

izsgálatban, széles populációban, 701 randomizált, ezrectilis dysfunctióban szenvedő beteg bevonásával bizonyították. A betegekeket legfeljebbo 12 hétig kezelték. Az előre definiált alcsoportokat úgy osztották el, hogy kerüljenek bele idős beteg ehk (51%), ill. olyanok, akiknek az anamnézisben diabetes mellitus (29%), dyslipidaemia (39%)a vagy hypertonia (40%) szerepelt.

A vardenafil 10 mg szájban diszpergálódmó tablettával végzett két vizsgálat összesített adatai szerint az

I o

IEF-EF pontszámok szignifikánsan ml agasabbak voltak a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta, mint a placebo mellett. a

A klinikai vizsgálatokban jefloentett, összes megkísérelt szexuális együttlét 71%-ában történt sikeres penetráció, míg a placeborc soportban csak az összes megkísérelt együttlét 44%-ban. Ezek az eredmények az alcsopoertokban is tükröződtek, idős betegeknél (65%), azoknál a betegeknél, akiknél

d z

iabetes mellitus szserepel az anamnézisben (63%), azoknál a betegeknél, akiknél dyslipidemia (66%) vagy hypertonia yszerepel az anamnézisben (70%), volt a sikeres penetráció aránya a jelentett megkísérelt szegxuális együttlétekből.

A vard egnafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta mellett az összes jelentett megkísérelt szexuális együAttlétnél kb. 63%-ban, míg a placebokontrollos csoportban megkísérelt szexuális együttléteknél kb. 26% ban volt sikeres az erekció fenntartása. Az összes megkísérelt együttlét során az erekció sikeres fenntartása a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta mellett az előre definiált alcsoportokban a következőképpen alakult: 57% (idős betegek), 56% (diabetes mellitus az amanézisben), 59% (dyslipidaemia az anamnézisben), és 60% (hypertonia az anamnézisben). További információk a klinikai vizsgálatokról A klinikai vizsgálatokban több mint 17 000 erectilis dysfunctióban szenvedő 18-89 év közötti férfi szedett vardenafilt, akik közül többen más betegségekben is szenvedtek. Több mint 2500 beteget kezeltek vardenafillal hat hónapig vagy tovább. Közülük több, mint 900-at egy évig vagy tovább is kezeltek.

A következő betegcsoportok vettek részt a vizsgálatokban: idősek (22%), hypertoniás betegek (35%), cukorbetegek (29%), ISZB-s és egyéb cardiovascularis betegek (7%), krónikus tüdőbetegek (5%), hyperlipidemiások (22%), depressziósok (5%), radikális prostatectomián átesettek (9%). A következő csoportok nem voltak megfelelően képviselve a klinikai vizsgálatokban: 75 év felettiek (2,4%) és bizonyos szívbetegek (lásd 4.3 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatot központi idegrendszeri betegségekben (kivéve a gerincsérült betegeket), máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegeken és olyanokon, akik kismedencei műtéten estek át (kivéve a beidegzést megőrző prostatectomiát), medencesérülés vagy besugárzás után, csökkent szexuális késztetésben vagy a penis anatómiai deformitásai esetén. Az alapvető vizsgálatokban a vardenafil (filmtabletta) javította az erekciós működést a placebóhoz képest. A betegek azon kis részénél, akik a bevétel után négy vagy öt órával próbáltak közösülni, a penetráció és az erekció fenntartása következetesen jobb volt, mint placebó szedés után. t

n

A ű

fix dózissal (filmtabletta) folytatott három hónapos vizsgálati szakaszban az erectilis dysfunzctióban szenvedő férfiak széles populációjából 68% (5 mg), 76% (10 mg) és 80% (20 mg) tapasztalts sikeres

p g

enetrációt (SEP2) a placebót szedők 49%-ával szemben. Ebben a széles ED populációbean az erekció fenntartása (SEP 3) 53%-nak (5 mg), 63%-nak (10 mg) illetve 65%-nak (20 mg) sikerült a placebóval

e m

lért 29%_kal szemben.

e

nagyobb hatékonysági vizsgálatok összesített adataiban azon betegek aránya, akik vardenafillel

s é

ikeres penetrációt értek el a következőképpen alakult: pszichogén ED 77d-87%, kevert típusú ED 69-83%, organikus ED 64-75%, idősek 52-75%, ISZB 70-73%, hyperliepidaemia 62-73%, krónikus tüdőbetegség 74-78%, depresszió 59-69% és a vérnyomáscsökkentőkgkel is kezelt betegekben 62-73%.

n

A e

cukorbetegekkel folytatott klinikai vizsgálatokban a vardenlaifil 10 mg-os és 20 mg-os dózisával placebóhoz képest jelentősen javították az erekciós funkcióa összesített pontszámát, a sikeres közösüléshez szükséges erekció elérését és fenntartását ést a penis merevségét. Az erekció elérésnek és

f a

enntartásának aránya 61%, illetve 49% volt a 10 mg zvardenafillel és 64%, illetve 54% a 20 mg vardenafillel kezeltek csoportjaiban a placebóval eléort 36%, illetve 23%-hoz képest azokban, akik végig csinálták a három hónapos kezelést. h

a

E b

gy, prostatectomián átesett betegeken végzett klinikai vizsgálatban a vardenafil 10 mg-os és 20 mg-os dózisai a placebóhoz képest jemlentősen javították az erekciós funkció összesített pontszámát,

a o

sikeres közösüléshez szükséges erelkció elérését és fenntartását, valamint a penis merevségét. Az erekció elérésének és fenntartáságnak aránya 47% és 37% volt a 10 mg vardenafillel és 48%, illetve 34% a 20 mg vardenafillel kezerltek csoportjaiban placebóval elért 22%, illetve 10%-hoz képest azokban, akik végig csináltáfko a 3 hónapos kezelést.

Egy módosítható dózisesal végzett klinikai vizsgálat során, melybe gerincsérült betegeket vontak be, a

v z

ardenafil szignifiksánsan javította az erekciós funkciós pontszámot, a sikeres közösüléshez szükséges pénis erekció fenyntarthatóságának idejét és a pénis rigiditását a placebóhoz viszonyítva. Azon betegek aránya, akik isgmét normál IIEF erekciós funkciós pontszámot értek el (>26) 53% volt a vardenafil

c ó

soportbany és 9% az összehasonlító placebocsoportban. Azon betegek aránya, akik a három hónapos kezelés tg végig folytatták, és képessé váltak az erekció elérésére és fenntartására, 76% és 59% volt a vardAenafil csoportban, miközben ez az arány az összehasonlító placebocsoportban 41% és 22% nak adódott. Az eredmények klinikailag és statisztikailag is szignifikánsak voltak (p<0,001). A vardenafil hatásossága és biztonságossága hosszú távú vizsgálatokban is igazolódott. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől az erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bioekvivalencia vizsgálatok azt mutatták, hogy a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta nem bioekvivalens a vardenafil 10 mg filmtablettával. Ezért a szájban diszpergálódó gyógyszerformát nem szabad a vardenafil 10 mg filmtablettával ekvivalens készítményként alkalmazni. Felszívódás A filmtablettából a vardenafil gyorsan felszívódik, a maximális plazmaszintet néhány férfiban már a bevétel után 15 perccel eléri. Az esetek 90%-ában azonban a maximális plazmaszinteket 30-120 perc (medián 60 perc) között éri el éhgyomorra bevéve. Az orális biohasznosulás átlagosan 15%. Orális adagolás után a vardenafil AUC és Cmax értéke ajavasolt dózistartományban (5-20 mg) a dózissal majdnem arányosan nő.

t

Ha a vardenafil filmtablettát nagy zsírtartalmú (57% zsír) étkezéssel veszik be, a felszívódás ütemne csökken, a tmax1 órával (medián érték) nő, a Cmax átlagosan 20%-kal csökken. A vardenafil AUzC-ja nem változik. A 30% zsírtartalmú étkezés után a vardenafil felszívódásának üteme és mértékse (tm , g ax Cmax és AUC) nem változik az éhomra bevett gyógyszeréhez képest. e

A m

vardenafil a Levitra 10 mg szájban diszpergálódó tabletta víz nélküli bevételét kö vetően gyorsan felszívódik. A C eléréséig eltelt medián időtartam 45 és 90 perc között volt, amei a filmtablettáéhoz max y hasonló, vagy ahhoz képest valamelyest (8-45 perccel) késik. A vardenafil AUlC átlaga 21-29%-kal

( é

középkorú és idős ED betegek) és 44%-kal (fiatal egészséges alanyok) mdagasabb a 10 mg szájban diszpergálódó tabletta mellett, mint a filmtabletta alkalmazásakor. Ennek oka a kis mennyiségű lokális gyógyszerfelszívódás a szájüregben. Nem volt következetesen kimutgatható különbség a szájban

- n

diszpergálódó tabletta és a filmtabletta átlagos Cmax értékei közöett.

A l

zoknál az alanyoknál, akik a vardenafil 10 mg szájban disazpergálódó tablettát magas zsírtartalmú étkezés során vették be, nem figyelték meg a vardenafil AtUC- és tm -értékének változását, míg a a ax vardenafil Cmax-értéke az étkezést követően 35%-kal czsökkent. Ezen eredmények alapján a vardenafil szájban diszpergálódó tablettát étkezés közben vagyoattól függetlenül is be lehet venni.

h

Ha a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó atablettát vízzel veszik be, az AUC 29%-kal csökken, a Cmaxnem változik, a tmax medián értéke pedig 60 perccel csökken a víz nélküli bevételhez képest. A vardenafil szájban diszpergálódó tablettámt ezért folyadék nélkül kell bevenni.

Eloszlás a

A g

vardenafil átlagos egyensúlyri megoszlási térfogata 208 l, amely a szöveti eloszlást jelzi.

A vardenafil és fő keringrő metabolit ja (M1) nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez (kb. 95% mind a vardenafilre, meind az M1-re vonatkozóan). Mind a vardenafil, mind az M1 fehérjekötődése

f z

üggetlen a teljes gsyógyszerkoncentrációtól.

Az egészségesg férfiak ondójában az adagolás után 90 perccel végzett mérés alapján, a bevett adagnak

n ó

em több, ymint 0,00012%-a jelenhet meg.

g

BiotAranszformáció A filmtabletta esetén a vardenafil elsősorban a máj citokróm P450 (CYP) enzimének 3A4 izoenzime útján metabolizálódik, a CYP3A5 és CIP2C izoenzimek részvételével. Emberen az egyetlen jelentős keringő metabolit (M1) a vardenafil dezetilációjával keletkezik, és további metabolizmuson megy át, plazma eliminációs félideje körülbelül 4 óra. Az M1 részben glükuronid formában kering. Az M1 metabolit foszfodiészteráz szelektivitás a hasonló a vardenafiléhoz és az 5-ös típusú foszfodiészterázhoz az in vitro mért affinitása 28% a vardenafiléhoz képest, így a hatékonysághoz körülbelül 7%-kal járul hozzá.

A vardenafil átlagos terminális felezési ideje Vivanza10 mg szájban diszpergálódó tabletta alkalmazása mellett 4-6 óra volt. Az M1 metabolit eliminációs felezési ideje alapvegyületéhez hasonlóan 3-5 óra. Elimináció A vardenafil teljestest- clearance 56 l/h, amiből a terminális fél életidő körülbelül 4-5 órának adódik. Orális adagolás után a vardenafil főként metabolitok formájában a széklettel ürül (az alkalmazott dózisnak körülbelül 91-95%-a) és csak kisebb mértékben a vizelettel (az alkalmazott dózisnak körülbelül 2-6%-a). Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Idősek A vardenafil hepatikus clearance egészséges, idősebb önkéntesekben (65 éves vagy idősebb) a fiatalt (18-45 éves) önkéntesekhez képest csökkent. Általában a vardenafil filmtablettát szedő idősebb n

3 ű

férfiakban az AUC 52%-kal, a Cmax 4%-kal volt magasabb, mint fiatal férfiakban (lásd 4.2 poznt).

s

A g

vardenafil szájban diszpergálódó tablettát szedő idős (65 éves és idősebb) betegeknéle a vardenafil AUC 31%-ról 39%-ra, Cmax-értéke 16%-ról 21%-ra nőtt a 45 éves és fiatalabb betegcsoporthoz képest.

m

A vardenafil 45 éves és fiatalabb, illetve 65éves és idősebb betegeknél napi egy va rdenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta 10 napos alkalmazása mellett nem akkumulálódotet a plazmában.

V é

esekárosodás d Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő önkéntesekben (kreatinin-clearance 30-80 ml/min), a vardenafil farmakokinetikája hasonló volt, mint az égp veseműködésű

k n

ontroll-csoportban. Súlyosan károsodott vesefunkciójú önkénteesekben (kreatinin-clearance < 30 ml/min) az átlagos AUC 21%-kal nőtt, a Cm 23%-kal csö kkent, az ép veseműködésű ax li önkéntesekhez képest. A kreatinin-clearance és a vardenafial expozició (AUC és Cmax) között (lásd 4.2 pont) nem találtak statisztikailag szignifikáns összefügtgést. A vardenafil farmakokinetikáját nem

v a

izsgálták dialysisre szoruló betegekben (lásd 4.3 ponzt).

o

Májkárosodás h Enyhén - mérsékelten csökkent májfunkciójú abetegekben (Child–Pugh A-B stádium) a vardenafil

c b

learance a májkárosodás fokával arányosan csökkent. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (Child-Pugh A stádium), az átlagos AUCm és C max17% -kal, illetve 22%-kal emelkedett az egészséges

o

kontrollokhoz képest. Mérsékelt májklárosodásban (Child–Pugh B stádium), az átlagos AUC és C max 160%-kal, illetve 133%-kal emelkeadett az egészséges kontrollokhoz képest (lásd 4.2 pont). A

v g

ardenafil farmakokinetikáját nrem vizsgálták súlyosan károsodott májfunkciójú (Child–Pugh C stádium) betegekben (lásd 4f.o3 pont).

További információ e

I z

n vitro adatok alapsján nem zárható ki, hogy a vardenafil a digoxinénál is érzékenyebb hatást gyakorol a P-glikoprotein yszubsztrátokra. A nagyon érzékeny bélrendszeri P-glikoprotein- szubsztrátok egyik példavegyületeg a dabigatran-etexilát.

5.3 A g preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Kroszpovidon, Magnézium-sztearát, Mikrokristályos cellulóz, Vízmentes kolloid szilícium-dioxid. Filmbevonat Makrogol 400, Hipromellóz, t Titán-dioxid (E171), n

S ű

árga vas-oxid (E172), z Vörös vas-oxid (E172). s

g

e

6.2 Inkompatibilitások

m

Nem értelmezhető. e

6 é

.3 Felhasználhatósági időtartam d

e

3 év. g

n

6 e

.4 Különleges tárolási előírások li

a

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igétnyel.

a

z

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése o

h

2, 4, 8, 12 és 20 db filmtabletta PP/alumíniuma buborékcsomagolásban, kartondobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kemrül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkaozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkofzoóan nincsenek különleges előírások.

e

7 z

. A FORGALsOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG g

5 ó

1368 Levyerkusen Német ogrszág

A

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/249/001-004, 013 EU/1/03/249/005-008, 014 EU/1/03/249/009-012, 015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. Március 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. Március 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

t

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján n

/ ű

(http://www.ema.europa.eu ) található. z

s

g

e

m

e

é

e

g

n

e

li

a

z

o

h

a

m

a

e

z

s

g

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg vardenafilt (hidroklorid formájában) tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Segédanyagok: 7,96 mg szorbit (E420) és 1,80 mg aszpartám (E951) szájban diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t

n

z

3. GYÓGYSZERFORMA s

g

e

Szájban diszpergálódó tabletta.

F m

ehér, kerek tabletta.

e

4 é

. KLINIKAI JELLEMZŐK d

e

4.1 Terápiás javallatok g

n

E e

rectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. Az erectilis dylsifunctio a kielégítő szexuális teljesítményhez elegendő merevedés elérésének és fenntartáasának képtelensége.

t

A a

Vivanza hatékonyságához szexuális stimulusra vanz szükség.

o

4.2 Adagolás és alkalmazás h

a

dagolás A Vivanza 10 mg szájban diszpergálódómtabletta nem bioekvivalens a Vivanza 10 mg filmtablettával

( o

lásd 5.1 pont). A Vivanza szájban dilszpergálódó tabletta maximális adagja 10 mg/nap.

a

A g

lkalmazás felnőtt férfiaknál r A Vivanza 10 mg szájban dfisozpergálódó tablettát szükség szerint, a szexuális aktivitás előtt kb. 25-60 perccel kell berve nni.

e

K z

ülönleges betegcssoportok Idősek (≥65 év) y Idősebb betegegknél nincs szükség a dózis módosítására. Ugyanakkor a maximális dózisig – a 20 mg-os

V ó

ivanza fiylmtabletta alkalmazásáig – történő emelést gondosan meg kell fontolni az egyéni tolerab ilgitás alapján (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A

Májkárosodás A Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tabletta kezdő adagként nem indikált enyhén csökkent májfunkciójú betegeknél (Child-Pugh A stádium). Enyhe májkárosodásban a betegek kezelését a Vivanza 5 mg filmtablettával kell kezdeni. A tolerabilitás és a hatásosság alapján a dózist emelni lehet Vivanza 10 mg és 20 mg filmtablettára vagy Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tablettára. A közepes fokban lecsökkent májfunkciójú betegeknél (Child-Pugh B stádium) a maximális ajánlott dózis a Vivanza 10 mg, filmtabletta formájában (lásd 5.2 pont).

A Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tabletta közepes (Child-Pugh B stádium) és súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Nem szükséges a dózist módosítani enyhén- vagy közepesen súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél. Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min) a Vivanza filmtabletta 5 mg-os kezdő dózisa ajánlott. A hatásosság és tolerabilitás alapján a dózist Vivanza 10 mg vagy 20 mg filmtablettára vagy Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tablettára lehet emelni. A Vivanza szájban diszpergálódó tabletta nem alkalmazható végstádiumú veseelégtelenségben (lásd 4.3 pont) Gyermekek és serdülők t A Vivanza szájban diszpergálódó tabletta 18 év alatti életkorban nem javallt. A Vivanza szájban n

d ű

iszpergálódó tablettának gyermekpopulációban és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. z

s

A g

lkalmazása más gyógyszereket is szedő betegeknél: e Közepes vagy erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása

A m

vardenafil dózisát módosítani kell, ha közepes vagy erős CYP3A4-inhibitorok eg yidejű alkalmazására is sor kerül (lásd 4.5 pont). e

A é

z alkalmazás módja d Szájon át történő alkalmazásra. e A szájban diszpergálódó tablettát a szájba, a nyelvre kell helyezni, ahgol az gyorsan szétesik. Ezután le

k n

ell nyelni. A Vivanza szájban diszpergálódó tablettát a buborékecsomagolásból való eltávolítás után azonnal, folyadék nélkül kell bevenni. i

A l

Vivanza szájban diszpergálódó tablettát étkezés közben vaagy attól függetlenül is be lehet venni.

t

4 a

.3 Ellenjavallatok z

o

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban hfelsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. a

A vardenafilt tilos együtt adni nitrátok vmagy nitrogén-oxid donorok (mint pl. amilnitrit) bármilyen

f o

ormájával (lásd 4.5 pont és 5.1 pont)l.

a

A g

Vivanza ellenjavallt azon betregeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropáftioa (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e foszfodiészteráz-5r ( PDE-5) gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont).

e

E z

rectilis dysfunctios kezelésére alkalmazott gyógyszerek általánosságban nem adhatók olyan férfiaknak, akiknyél a szexuális aktivitás nem javasolt (pl. súlyos cardiovascularis betegségek, mint az instabil anginag vagy súlyos szívelégtelenség [New York Heart Association III vagy IV stádium]).

A vard egnafil biztonságosságát nem vizsgálták a következő betegcsoportokban, és ezért használata továAbbi információk beszerzéséig ellenjavallt:

-	súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C stádium),
-	végstádiumú, dialízist igénylő vesebetegség,
-	hypotonia (RR <90/50 Hgmm),
-	nemrég lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus (az elmúlt 6 hónapon belül),
-	instabil angina és ismert öröklődő degenerativ retinarendellenességek, mint a retinitis

pigmentosa. A vardenafilt erős CYP3A4-gátlókkal (ketokonazol és itrakonazol - orális forma) együtt adni ellenjavallt 75 évnél idősebb férfiak esetén. Vardenafil együttes adása ellenjavallt HIV proteáz gátlókkal, mint a ritonavir és az indinavir, mivel ezek nagyon erős CYP3A4-gátló készítmények (lásd 4.5 pont).

PDE-5-gátlók (beleértve a vardenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguat) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés mérlegelése előtt fel kell venni a kórtörténetet és alapos fizikális vizsgálatot kell végezni az erectilis dysfunctio diagnózisa és az esetleges okok meghatározása céljából. Az erectilis dysfunctio bármilyen kezelése előtt, az orvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos cardiális kockázattal jár (lásd 4.3 pont). A vardenafil értágító hatású, amely a vérnyomás enyhe, átmeneti csökkenésével jár együtt (lásd 5.1 pont). Bal kamrai kiáramlási obstrukcióban – mint páldául aorta stenosis és idiopathiás hypertrophiás subaortictus stenosis – szenvedő betegek érzékenyen reagálhatnak az értágítók hatására, beleértve az 5-ös típusnú

f ű

oszfodieszteráz enzim gátlókat. z

s

S g

úlyos cardiovascularis történésekről számoltak be a vardenafil bevételével szoros időbeni összeefüggésben, beleértve a hirtelen halált, a myocardialis infarctust, a ventricularis tachyarrythmiát, az angina pectorist, a cerebrovascularis betegségeket (beleértve a tranziens ischaemiás attakot és a cerebralis haem morrhagiát). A legtöbb betegnél, akiknél ezeket az eseményeket jelentették, már az esemény előtt fennáleltak cardiovascularis rizikófaktorok. Azonban nem lehet egyértelműen megállapítani, hogy ezek az eseménlyek közvetlenül összefüggenek-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a vardenafil bevételével, a szexuéális aktivitással vagy ezek kombinációjával, illetve más tényezőkkel. d

e

A g

penis anatómiai deformitásával járó betegségekben (megtöretés,n cavernosus fibrosis vagy Peyronie betegség), vagy olyan állapotokban, amelyek priapism uesra hajlamosítanak (mint a sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) az erectilis dyslfiunctio kezelésére szolgáló gyógyszereket csak óvatosan szabad alkalmazni. ta

a

A Vivanza szájban diszpergálódó tabletta és a Vivanzza filmtabletta, ill. a merevedési zavar kezelésére

s o

zolgáló más módszerek kombinációjának a biztohnságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Az ilyen kombinációk alkalmazása ezért nem javasolt.

a

A Vivanza maximális adagjának (20 mgm filmtabletta) tolerálhatósága idős betegeknél (≥65 év) alacsonyabb lehet (lásd 4.2 és 4.8 ponot).

l

A a

lfa-blokkolók egyidejű alkalmagzása Néhány betegnél a vardenafil ergyüttadása alfa-blokkolókkal tünetekkel járó hipotenzióhoz vezethet,

m fo

ert mindkét készítmény é rtágító hatással rendelkezik. Vardenafil együttes adása csak abban az esetben kezdeményezhetrő, ha a beteg alfa-blokkoló terápiája már stabilan beállított. Stabilan beállított

a e

lfa-blokkoló kezelészben részesülő betegeknél a vardenafil adagolását a javasolt legkisebb, 5 mgos filmtablettával megskezdeni. Alfa-blokkolókkal kezelt betegeknél a kezelést nem lehet a Vivanza

1 y

0 mg szájbang diszpergálódó tablettával kezdeni. A vardenafil bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alfuzozóinnal. Más alfa-blokkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle gyógyszer bevétele kyözött szünet beiktatását kell megfontolni (lásd 4.5 pont). Azon betegek esetén, akiknél már beállíto tgták a vardenafil adagolását, az alfa-blokkoló kezelést a legkisebb adaggal kell megkezdeni. Az alfa-Ablokkoló adagjának lépcsőzetes emelése mellett is fokozódhat a vérnyomáscsökkenés mértéke azoknál a betegeknél, akik vardenafilt szednek. CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása A vardenafil erős CYP3A4-gátlókkal, mint a ketokonazol és az itrakonazol (orális forma) együtt adását kerülni kell, mivel igen magas vardenafil plazma szintek alakulhatnak ki, ha ezeket a gyógyszereket kombinálják (lásd 4.5 és 4.3 pont). A vardenafil dózisának módosítása válhat szükségessé, ha közepesen erős CYP3A4 gátlókat, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, adnak vele együtt (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A grépfrút vagy grépfrútlé együttes fogyasztása emelheti a vardenafil plazmaszintjét. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.5 pont). A QTc-intervallumra gyakorolt hatás A vardenafil egyszeri 10 mg és 80 mg dózisa a QTc intervallum átlagosan 8, illetve 10 ms-mal történő megnyúlását mutatta. A vardenafil (10 mg egyszeri dózisban) 400 mg gatifloxacinnal, egy hasonló QT hatásokkal rendelkező hatóanyaggal való együttadása további 4 ms-mal növelte a QTc-megnyúlást, ezen gyógyszerek önmagukban történő alkalmazásához képest. Ezeknek a QT változásoknak a klinikai hatása ismeretlen (lásd 5.1 pont). Ennek klinikai relevanciája még ismeretlen, és nem lehet általánosítani minden betegre minden körülmények között, mivel az az adott beteg adott időben meglévő egyéni kockázati tényezőitől és érzékenységétől függ. Azokat a gyógyszereket, melyek a QT-intervallum megnyúlását okozzák, t beleértve a vardenafilt, legjobb elkerülni bizonyos kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, mnint

p ű

éldául a hypokalaemia, kongenitális QT-megnyúlás, vagy az IA (pl. kinidin prokainamid) vazgy III. osztályba (pl. amiodaron, sotalol) tartozó antiarritmiás gyógyszereket szedő betegek esetsén.

g

e

A látásra gyakorolt hatás

L m

átászavarokat és nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) eseteit jelentettek Vivanza és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban. A PDE5 inhibitorokkael, mint vardenafil,

t ly

adalafil és szildenafil (lásd 4.8 pont), kezelt, erectilis dysfunctióban szenvedő férfiaknál a

m é

egfigyelésből származó adatok elemzése az akut NAION emelkedett kodckázatára utalnak. Mivel ez minden, vardenafilt kapó betegre vonatkozhat, a beteg figyelmét fel kelel hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Vivanza szájban diszpergálódgó tabletta szedését, és azonnal

f n

orduljon orvoshoz (lásd 4.3 pont). e

A l

vérzésre gyakorolt hatás a Emberi thrombocytákkal végzett in vitro vizsgálatok arra tutalnak, hogy a vardenafilnek nincs saját

t a

hrombocyta aggregáció gátló hatása, de magas (terápziás szint feletti) koncentrációkban a vardenafil potenciálja a nitrogén-oxid donor nátrium nitroprusoszid thrombocyta aggregáció gátló hatását. Emberben a vardenafil önmagában, vagy acetils zhalicilsavval együtt nem befolyásolja a vérzési időt (lásd 4.5 pont). Nincs biztonságossági adat a vaardenafil alkalmazásáról vérzékenységben szenvedők

v b

agy aktív peptikus fekélybetegek esetén. Ezért ilyen betegeknél a vardenafilt csak az előny-kockázat arány gondos mérlegelése után szabad amlkalmazni.

Aszpartám a

E g

z a gyógyszer 1,8 mg aszpartármot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Az aszpartám egy fenilalanin forrás. Ártalmasf loehet annak, aki a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenvred , amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítanei

z

s

Szorbit y Ez a gyógyszegr 7,96 mg szorbitot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

4.5 G gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A

Más gyógyszerek hatása a vardenafilra In vitro vizsgálatok A vardenafilt főleg a máj enzimei a citokróm P450 (CYP), a 3A4 izoenzime útján metabolizálják, a CYP3A5 és CYP2C izoenzimek közreműködésével. Ezért ezen izoenzimek gátlói csökkentik a vardenafil clearance-ét.

In vivo vizsgálatok A HIV proteáz gátló indinavir (800 mg naponta háromszor), amely erős CYP3A4-gátló (10 mg filmtabletta) vardenafillel együtt adva, a vardenafil AUC 16-szoros és a Cmax 7-szeres emelkedését okozta. A vardenafil plazma- szintje 24 óra múlva a maximális szint (Cmax) 4%-ára esett vissza. 5 mg vardenafil együttes adása ritonavirral (600 mg naponta kétszer) a vardenafil Cmax-ának 13-szoros emelkedését és az AUC0-24-nek 49-szeres növekedését eredményezte. Az interakció annak a következménye, hogy a ritonavir, amely egy nagyon erős CYP3A4-gátló és emellett a CYP2C9-et is gátolja, blokkolja a vardenafil májon keresztüli metabolizmusát. A ritonavir 25,7 órára hosszabbította meg a vardenafil felezési idejét (lásd 4.3 pont). Ketokonazol (200 mg), amely erős CYP3A4 gátló-(5 mg) vardenafillel együtt adva, a vardenafil AUtC 10-szeres és a C 4-szeres emelkedését okozta (lásd 4.4 pont). n max ű

z

Bár célzott kölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek, más erős CYP3A4-gátlók (mint az itraskonazol) gyüttadása a vardenafil plazmakoncentrációjának a ketokonazol által okozott emelkedéeséhez hasonló koncentrációemelkedést okozhat. A vardenafil erős CYP3A4-gátlókkal, mint a ketokonazol és az

i m

trakonazol (orális alkalmazás) történő együttes adását kerülni kell (lásd 4.3 és 4.4 pont). 75 évnél idősebb férfiakban a vardenafil együttadása itrakonazollal vagy ketokonazollal elelenjavallt.

( ly

lásd 4.3 pont).

é

Eritromicinnel (500 mg naponta háromszor), amely egy CYP3A4-gátlóe, együtt adott (5 mg) vardenafil az utóbbi szer AUC-értékének négyszeres és Cmax-értékének háromszgoros emelkedését okozta. Noha

s n

pecifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, várható, hogy ae klaritromicin együtt adása is hasonló hatással lesz a vardenafil AUC és Cm -értékére. Ha közepesen erős CYP3A4-gátlóval adják együtt,

ax li

mint az eritromicin vagy a klaritromicin, akkor a vardenafila dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4 pont). t

a

z

A cimetidin (400 mg naponta kétszer), amely nem sopecifikus citokróm P450 gátló, nem befolyásolta a (20 mg) vardenafil AUC és C értékét egészséghes önkéntesekben. max-

a

grépfrútlé a bélfal CYP3A4 enzimjének enyhe gátlója, együttes fogyasztása mérsékelten emelheti a

v m

ardenafil plazmaszintjét (lásd 4.4 ponot).

l

a -

A vardenafil (20 mg) farmakokingetikáját nem befolyásolta a H2 antagonista ranitidin (150 mg naponta kétszer), digoxin, warfarin, glibrenklamid, alkohol (átlagos maximum véralkohol-szint 73 mg/dl) vagy

a o

ntacidum (magnézium-hi dfroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja.

Bár nem végeztek célzeott kölcsönhatás vizsgálatokat minden gyógyszerre vonatkozóan, a populációs

f z

armakokinetikai vsizsgálatok alapján nem gyakoroltak hatást a vardenafil farmakokinetikájára: acetilszalicilsav, yACE-gátlók, béta-blokkolók, gyenge CYP3A4-gátlók, diuretikumok, a diabetes

k g

ezelésére szóolgáló gyógyszerek (szulfonilureák, metformin).

Varden agfil hatása más gyógyszerekre NincAsenek adatok a vardenafil és a nem specifikus foszfodieszteráz gátlók, mint a teofillin vagy a dipiridamol kölcsönhatására.

In vivo vizsgálatok A (0,4 mg) sublingualis nitroglicerin vérnyomáscsökkentő hatása nem erősödött, ha a (10 mg) vardenafilt különböző időintervallumokban (l - 24 óra) a nitroglicerin adása előtt adták 18 egészséges férfinak. 20 mg vardenafil filmtabletta fokozta a sublingvális nitroglicerin (0,4 mg) vérnyomáscsökkentő hatását egészséges középkorú önkéntesekben, ha a bevétel a vardenafil bevételét követő 1-4. órában történt. Ha a nitroglicerin adása a 20 mg vardenafil filmtabletta bevételét követően 24 óra múlva történt, vérnyomáscsökkentő hatást nem figyeltek meg. Nincs azonban adat a vardenafilnek a nitrátok által okozott hypotonia potenciálására, a Vivanza szájban diszpergálódó tabletta és a nitrátkészítmények együttes alkalmazás ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Nicorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásra léphet a vardenafillal. Mivel az alfa-blokkoló monoterápia jelentős vérnyomásesést okozhat, különösen éjszakai hipotenziótt és ájulást, interakciós vizsgálatokat végeztek a vardenafillal. Egészséges, normotenziós önkéntesenkkel

e ű

lvégzett két interakciós vizsgálat során, alfa-blokkoló tamszulozin vagy terazozin nagy adagozkig történő gyorsított dózistitrálást követően jelentős számú (egyes esetekben tünetekkel járó) hyspotoniás setről számoltak be, a vardenafil egyidejű adását követően. A terazozint kapó alanyok ekörében gyakrabban fordult elő hypotonia, amikor vardenafilt és terazozint egyidejűleg alkalmaztak, ahhoz

v m

iszonyítva, amikor a két gyógyszert 6 órás különbséggel vették be.

e

stabil tamszulozin-, terazozin- vagy alfuzozin-kezelésben részesülő, jóindulatú

p é

rosztatamegnagyobbodásban (BPH = benignus prostata hyperplasia) szednvedő betegek körében, vardenafillal elvégzett interakciós vizsgálatok eredményei alapján: e

g

• n

amikor a vardenafilt (filmtabletta) 5, 10, illetve 20 mg adageokban alkalmazták stabil tamszulozin-kezelést kapó betegeknél, tünetekkel járó véir nyomáscsökkenés nem fordult elő, bár

a l

21 tamszulozinnal kezelt betegből 3 esetben az álló ahelyzetben mért vérnyomás átmenetileg 85 Hgmm alá csökkent. t

• a

amikor 5 mg vardenafilt (filmtabletta) 5 vagy 10z mg terazozinnal egyidejűleg alkalmazták, 21 betegből egynél jelentkezett tünetekkel járóo orthostaticus hypotonia. Nem fordult elő

h h

ypotonia abban az esetben, amikor az 5 m g vardenafilt és a terazozint 6 órás különbséggel adták be. a

• b

amikor a vardenafilt (filmtabletta) 5 vagy 10 mg-os adagban alkalmazták stabil alfuzozin-kezelést kapó betegeknélm, akkor a placebóval végzett kezeléshez képest nem fordult elő

t lo

ünetekkel járó vérnyomáscsöakkenés.

g

Ezért az egyidejű kezelést csakr akkor szabad megkezdeni, amikor az alfa-blokkoló adagolását már

s o

tabilan beállították. Stabil aflfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a Vivanza adagolását a javasolt legkisebb, 5 mg-ros kezdő dózissal kell megkezdeni. A Vivanza bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alefuzozinnal. Más alfa-blokkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle

g z

yógyszer bevételes között szünet beiktatását kell megfontolni (lásd 4.4 pont).

A g

Vivanza 1ó0 mg szájban diszpergálódó tabletta kezdő dózisként nem alkalmazható alfa-blokkoló kezelés meyllett (lásd 4.4 pont).

g

NemA figyeltek meg jelentős kölcsönhatást, ha a CYP2C9 által metabolizált warfarint (25 mg) vagy digoxint (0,375 mg) vardenafillel (20 mg filmtabletta) együtt adták. A glibenklamid (3,5 mg) relatív biohasznosulását nem befolyásolta, ha 20 mg vardenafillel együtt adták. Egy célzott vizsgálatban hypertoniás betegeknek vardenafilt (20 mg) adtak együtt hosszú hatású nifedipinnel (30 mg vagy 60 mg). Az ülve mért szisztolés vérnyomás további 6 Hgmm-rel, a diasztolés 5 Hgmm-rel csökkent és a pulzusszám 4/perccel nőtt. Ha a vardenafillel (20 mg filmtabletta) alkoholt is fogyasztottak (maximum átlagos véralkoholszint 73 mg/dl), a vardenafil nem potenciálta az alkoholnak a vérnyomásra és pulzusszámra gyakorolt hatását és a vardenafil farmakokinetikája sem változott.

A vardenafil (10 mg) nem potenciálta a vérzési idő acetilszalicilsav (2x81 mg) által okozott megnyúlását. Riociguat A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5 inhibitorok és riociguat kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguat fokozta a PDE5 inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguat együttes adása PDE5 inhibitorokkal (beleértve a vardenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A Vivanza szedése nem javasolt nőknek. A vardenafillal nem végeztek vizsgálatokat terhes nők t esetében. n

T ű

ermékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. z

s

4 g

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez a gépek kezeléséhez szükséges keépességekre

A m

készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képesség eket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. e

M é

inthogy a vardenafil klinikai vizsgálata során szédülést és látászavart isd jelentettek, a betegeknek figyelniük kell arra, hogyan reagálnak a Vivanza szájban diszpergálódóe tablettára, mielőtt vezetnek, vagy gépeket kezelnek. g

n

4 e

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások li

a

A biztonságossági profil összefoglalása t

A a

Vivanza filmtabletta vagy a 10 mg szájban diszpergzálódó tabletta mellett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások általában átmenetiek és enyheo - közepes fokúak voltak. A leggyakoribb, a betegek > 10%-ánál jelentkező mellékhatás a fej fhájás volt.

a

mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a MedDRA gyakoriságmi kategóriák szerint kerültek feltüntetésre: nagyon gyakori

( o

≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nelm gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkaezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategfóoriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. r

e

A z

következő melléskhatásokat jelentették:

Szervrendszergen- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

k ó

énti y gyakori (≥1/100 - (≥1/1000 - (≥ 1/10 000 - (a rendelkezésre csopor togsítás (≥1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) álló adatokból A nem állapítható meg) Fertőző Conjunctivitis betegségek és parazitafertőzések Immunrendszeri Allergiás oedema Allergiás betegségek és és angiooedema reakció tünetek Pszichiátriai Alvászavar Szorongás kórképek

Szervrendszeren-	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
kénti	gyakori	(≥1/100 -	(≥1/1000 -	(≥ 1/10 000 -	(a rendelkezésre
csoportosítás	(≥1/10)	<1/10)	<1/100)	<1/1000)	álló adatokból

nem állapítható meg) Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Aluszékonyság Ájulás Cerebralis betegségek és Paraesthesia és Görcsök haemorrhagia tünetek dysaesthesia Amnesia Tranziens ischaemiás attak Szembetegségek Látászavar Intraocularis Nem artériás és szemészeti Ocularis nyomás anterior t

t n

ünetek hyperaemia emelkedése ischaemiás ű Színlátás Fokozott opticus z módosulása könnyezés neuropasthia

S g

zemfájdalom és Láteászavarok szem diszkomfort m Photophobia

A e

fül és az Tinnitus y Hirtelen kialakuló

e l

gyensúly- Vertigo é süketség érzékelő szerv d betegségei és e tünetei g

S n

zívbetegségek Palpitatio eMyocardialis Hirtelen halál

é

s a szívvel Tachycardia li infarctus kapcsolatos a Kamrai

t t

ünetek a tachyarrhythmi z ák o Angina pectoris

É h

rbetegségek és Kipirulás Hypotonia

t a

ünetek b Hypertonia Légzőrendszeri, Orrdugulá Légszomj Epistaxis

m m

ellkasi és s o A melléküregek mediastinalis l pangása

b a

etegségek és g tünetek r

E fo

mésztőrendszer Dyspepsi Gastroi betegségek és r a oesophagealis

t e

ünetek z reflux betegség s Gastritis y Gastrointestinalis

g é

ó s hasi fájdalom y Hasmenés g Hányás A Hányinger Szájszárazság Máj- és Transzamináz- Gammaepebetegségek, szint-emelkedés glutamililletve tünetek transzferázszint -emelkedés A bőr és a bőr Erythema Fényérzékenysé alatti szövet Kiütés gi reakció betegségei

Szervrendszeren-	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
kénti	gyakori	(≥1/100 -	(≥1/1000 -	(≥ 1/10 000 -	(a rendelkezésre
csoportosítás	(≥1/10)	<1/10)	<1/100)	<1/1000)	álló adatokból

nem állapítható meg)

A csont- és	Hátfájás
izomrendszer,	Kreatin-
valamint a	foszfokinázszint
kötőszövet	emelkedése
betegségei és	Myalgia
tünetei	Fokozott

izomtónus és görcsök t

V n

ese- és húgyúti Haematuriaű betegségek és z tünetek s

A g

nemi Fokozott erekció Priapismus Peneis szervekkel és az mhaemorrhagia emlőkkel Haematospermia

k e

apcsolatos y

b l

etegségek és é tünetek d Általános Rossz közérzet Mellkeasi

t g

ünetek, az fnájdalom alkalmazás e

h

elyén fellépő li reakciók a

t

a

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása z Penis haemorrhagiáról, haematospermiáról és haemoaturiáról számoltak be a klinikai vizsgálatok során

é h

s a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben is az összes PDE5-inhibitor alkalmazása

k a

apcsán, beleértve a vardenafilt is. b

A m

Vivanza filmtabletta 20 mg-os dóziosának alkalmazását követően idősebb (65 éves és idősebb) betegek esetében a fiatalabb (65 év allatti) betegekhez képest gyakrabban fordult elő fejfájás (16,2%

v a

ersus 11,8%) és szédülés (3,7%g versus 0,7%). Általánosságban a mellékhatások előfordulásának gyakorisága (különösen a „szédrülés”) kissé magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek

k o

órtörténetében hypertonia fszerepelt.

e

F z

eltételezett mellékshatások bejelentése A gyógyszer engyedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

f g

ontos eszköóze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Azy egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság grészére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A

4.9 Túladagolás

Önkéntesek egyszeri, maximum 80 mg vardenafilt (filmtabletta) is toleráltak súlyos mellékhatások jelentkezése nélkül. Ha a vardenafilt magasabb dózisban, és a javasoltnál gyakrabban (40 mg filmtabletta naponta kétszer) adagolták, súlyos hátfájás eseteit jelentették. Ez nem társult sem neurológiai-, sem izom toxicitással. Túladagolás esetén, a szokásos támogató kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A dialysistől nem várható a clearance gyorsulása, mivel a vardenafil erősen kötődik a plazma proteinekhez, és nem ürül jelentős mértékben a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények az erectilis dysfunctio kezelésére, ATC kód: G04BE09 A vardenafil az erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak oralis kezelésére szolgáló gyógyszer. Természetes körülmények között, azaz szexuális ingerre helyreállítja a zavart erekciós működést a penis vérátáramlásának fokozása révén.

t

A penis erekciója haemodynamikai folyamat eredménye. A szexuális stimulus nitrogén-oxid n

f ű

elszabadulásához vezet. Aktiválja a guanil-cikláz enzimet, amely a ciklikus guanozin-monofozszfát (cGMP) szintjének emelkedéséhez vezet a corpus cavernosumban. Ez viszont simaizom ellaszulást

o g

koz, ami lehetővé teszi a vér fokozott beáramlását a penisbe. A cGMP szintjét a guanile-cikláz révén a szintézis üteme, illetve a cGMP lebomlásának mértéke szabja meg a hidrolizáló foszfodieszterázok

( m

PDE) útján.

e

vardenafil a cGMP-re specifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) hatásos és szelektív gátlója,

a é

mely az emberi corpus cavernosumban a legjelentősebb PDE. A vardenadfil a PDE5 gátlása révén hatékonyan fokozza az endogén nitrogén-oxid hatását a corpus cavernoesumban. Amikor a szexuális stimulus hatására nitrogén-oxid szabadul fel, a PDE5 gátlása emelkedgett cGMP szintekhez vezet a

c n

orpus cavernosumban. Ezért szükséges a szexuális stimulus, hoegy a vardenafil kedvező terápiás hatását kifejthesse. i

l

In vitro vizsgálatok bebizonyították, hogy a vardenafil jaobban hat a PDE5-re, mint az egyéb ismert foszfodieszterázokra (> 15-szörösen a PDE6-hoz, > 1z30-szorosan a PDE1-hez, >300-szorosan a PDE11-hez és >1000-szeresen a PDE2, PDE3, PDEo4, PDE7, PDE8, PDE9 és PDE10-hez képest).

h

Egy penis plethysmographiás vizsgálatban (RaigiScan) 20 mg vardenafil egyes férfiakban a

p b

enetrációhoz elégséges merevedést okozott (60%-os rigiditás RigiScan-nal) már 15 perccel a bevétel után. Náluk a vardenafilra adott teljes vámlasz a placebóhoz képest 25 perccel a bevétele után vált

s o

tatisztikailag szignifikánssá. l

a

A g

vardenafil enyhe és átmenetir vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai tünetekkel. A fekvef moért szisztolés vérnyomás átlagos maximális csökkenése 6,9 Hgmm volt 20 mg, és 4,3 Hgmm volrt 4 0 mg vardenafil bevétele után, placebóhoz képest. Ezek a hatások egybevágnak a PDE5-geátlók értágító hatásával, és valószínűleg az érfalak simaizom sejtjeinek

m z

egnövekedett cGsMP szintje okozza. A vardenafil egyszeri és ismételt 40 mg-os orális adagjai sem okoztak klinikailyag jelentős EKG elváltozást egészséges férfi önkéntesekben.

g

E ó

gy egyszyeri dózisú, kettősvak, keresztezett, randomizált klinikai vizsgálatban 59 egészséges férfi QT szakasz ágra gyakorolt hatást vizsgálták vardenafil (10 mg és 80 mg), szildenafil (50 mg és 400 mg), valaAmint placebo adására. Moxifloxacin-t (400 mg), mint aktív kontrollt alkalmaztak. A QT szakaszra kifejtett hatást 1 órával a gyógyszer beadás után vizsgálták (a vardenafil átlagos tmax-a). A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy kizárják a 10 ms-nál nagyobb QT szakasz megnyúlást (azaz a hatás kizárása) egyszeri 80 mg vardenafil orális dózisa után placeboval összehasonlítva. A mérés alapja a változás megítélése a Fridericia korrekciós képlet (QTcF=QT/RR1/3) felhasználásával az alapállapot és az 1 órával a gyógyszer bevétele utáni állapot összevetésével. A vardenafil eredményei a QT szakasz 8 ms-os (Fridericia) (90%-os CI: 6-9) és 10 ms-os (90%-os CI: 8-11) megnyúlását mutatták 10 mg és 80 mg dózis után a placebo-hoz képest. A QTci 4 ms (90%-os CI: 3-6) és 6 ms (90%-os CI: 4-7) növekedést mutatott 10 mg és 80 mg vardenafil után 1 órával a placebo-hoz képest. A tmax idején egyedül a 80 mg vardenafil által okozott átlagos QTcF esett a vizsgálat által felállított határon kívül (átlag 10 ms 90%-os CI:8-11). Az egyéni korrekciós képlet alkalmazásával azonban egyetlen érték sem esett a megadott határon kívül.

Egy különálló, 44 egészséges önkéntessel végezett posztmarketing vizsgálatban egyszeri 10 mg vardenafilt vagy 50 mg szildenafilt adtak együtt 400 mg gatifloxacinnal, egy hasonló QT hatással rendelkező gyógyszerrel. Mind a vardenafil, mind a szildenafil a Fredericia QTc hatás 4 msec-mal (vardenafil) illetve 5 msec-mal (szildenafil) történő növekedését mutatta, a gyógyszerek önmagukban történő alkalmazásához képest. Ezeknek a QT változásoknak a valódi klinikai hatása ismeretlen. További információk a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tablettával végzett klinikai vizsgálatokról A vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta hatásosságát és biztonságosságát két, önálló vizsgálatban, széles populációban, 701 randomizált, erectilis dysfunctióban szenvedő beteg bevonásával bizonyították. A betegekeket legfeljebb 12 hétig kezelték. Az előre definiált alcsoportokat úgy osztották el, hogy kerüljenek bele idős betegek (51%), ill. olyanok, akiknek az anamnézisben t diabetes mellitus (29%), dyslipidaemia (39%) vagy hypertonia (40%) szerepelt. n

z

A vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tablettával végzett két vizsgálat összesített adatai szerint az

I g

IEF-EF pontszámok szignifikánsan magasabbak voltak a vardenafil 10 mg szájban diszepergálódó tabletta, mint a placebo mellett.

m

A klinikai vizsgálatokban a megkísérelt szexuális együttlétek 71%-ában történty penetráció, míg a placebocsoportban csak 44%-ban. Az egyes alcsoportok eredményei is ezt tüklrözték, idős betegeknél

( é

65%), azoknál a betegeknél, akiknél diabetes mellitus szerepel az anamndézisben (63%), azoknál a betegeknél, akiknél dyslipidemia (66%) vagy hypertonia szerepel az aneamnézisben (70%), volt a sikeres penetráció aránya a jelentett megkísérelt szexuális együttlétekgből.

n

A e

vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta mellett az löisszes jelentett megkísérelt szexuális együttlétnél kb. 63%-ban, míg a placebokontrollos csoportbaan megkísérelt szexuális együttléteknél kb. 26%-ban volt sikeres az erekció fenntartása. Az erekcitó sikeres fenntartása a vardenafil 10 mg

s a

zájban diszpergálódó tabletta mellett az előre definiázlt alcsoportokban a következőképpen alakult: 57% (idős betegek), 56% (diabetes mellitus az amanoézisben), 59% (dyslipidaemia az anamnézisben), és 60% (hypertonia az anamnézisben). h

a

T b

ovábbi információk a klinikai vizsgálatokról A klinikai vizsgálatokban több mint 17 0m00 erectilis dysfunctióban (ED) szenvedő 18-89 év közötti

f o

érfi szedett vardenafilt, akik közül tölbben más betegségekben is szenvedtek. Több, mint 2500 beteget kezeltek vardenafillal hat hónapig vaagy tovább. Közülük több, mint 900 beteget egy évig vagy tovább

k g

ezeltek. r

A következő betegcsoporrto k vettek részt a vizsgálatokban: idősek (22%), hypertónias betegek (35%), cukorbetegek (29%), isechaemiás szívbetegségben szenvedő és egyéb cardiovascularis betegek (7%),

k z

rónikus tüdőbetegsek (5%), hyperlipidemiában szenvedő betegek (22%), depresszióban szenvedő betegek (5%), radyikális prostatectomián átesettek (9%). A következő csoportok nem voltak megfelelően kégpviselve a klinikai vizsgálatokban: 75 év felettiek (2,4%) és bizonyos szívbetegek

( ó

lásd 4.3 pyont). Nem végeztek klinikai vizsgálatot központi idegrendszeri betegségekben (kivéve a gerincs égrült betegeket), máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegeken és olyanokon, akik kismAedencei műtéten estek át (kivéve a beidegzést megőrző prostatectomiát), medencesérülés vagy besugárzás után, csökkent szexuális késztetésben vagy a penis anatómiai deformitásai esetén. Az alapvető vizsgálatokban a vardenafil (filmtabletta) javította az erekciós működést a placebóhoz képest. A betegek azon kis részénél, akik a bevétel után négy vagy öt órával próbáltak közösülni, a penetráció és az erekció fenntartása következetesen jobb volt, mint placebó szedés után. A fix dózissal (filmtabletta) folytatott három hónapos vizsgálati szakaszban az erectilis dysfunctioban szenvedő férfiak széles populációjából 68% (5 mg), 76% (10 mg) és 80% (20 mg) tapasztalt sikeres penetrációt (SEP2) a placebót szedők 49%-ával szemben. Ebben a széles ED populációban az erekció fenntartása (SEP 3) 53%-nak (5 mg), 63%-nak (10 mg) illetve 65%-nak (20 mg) sikerült a placebóval elért 29%-kal szemben.

A nagyobb hatásossági vizsgálatok összesített adataiban azon betegek aránya, akik vardenafillel sikeres penetrációt értek el a következőképpen alakult: pszichogén ED 77-87%, kevert típusú erectilis dysfunctio 69-83%, organikus erectilis dysfunctio 64-75%, idősek 52-75%, ischaemiás szívbetegség 70-73%, hyperlipidemia 62-73%, krónikus tüdőbetegség 74-78%, depresszió 59-69% és a vérnyomáscsökkentőkkel egyidejűleg kezelt betegeknél 62-73%. A cukorbetegekkel folytatott klinikai vizsgálatokban a vardenafil 10 mg-os és 20 mg-os dózisával placebóhoz képest jelentősen javították az erekciós funkció összesített pontszámát, a sikeres közösüléshez szükséges erekció elérését és fenntartását és a penis merevségét. Az erekció elérésnek és fenntartásának aránya 61%, illetve 49% volt a 10 mg vardenafillel és 64%, illetve 54% a 20 mg vardenafillel kezeltek csoportjaiban a placebóval elért 36%, illetve 23%-hoz képest azokban, akik befejezték a három hónapos kezelést. t

n

E ű

gy klinikai vizsgálatban, amelyet prostatectomián átesett betegeken végeztek, a vardenafil 10z mg-os és 20 mg-os dózisai a placebóhoz képest jelentősen javították az erekciós funkció összesítetts

p g

ontszámát, a sikeres közösüléshez szükséges erekció elérését és fenntartását, valamint ea penis merevségét. Az erekció elérésének és fenntartásának aránya 47% és 37% volt a 10 mg vardenafillel és

4 m

8%, illetve 34% a 20 mg vardenafillel kezeltek csoportjaiban placebóval elért 22% , illetve 10%-hoz képest azokban, akik befejezték a 3 hónapos kezelést. e

gy flexibilis dózissal végzett klinikai vizsgálat során, melybe gerincsérüdlt betegeket vontak be, a vardenafil szignifikánsan javította az erekciós funkció összesített pontsezámát, a sikeres közösüléshez szükséges erekció fenntarthatóságának idejét és a penis merevségét ag placebóhoz viszonyítva. Azon

b n

etegek aránya, akik ismét normál IIEF erekciós funkciós pontszeámot értek el (>26) 53% volt a vardenafil csoportban és 9% a placebo-csoportban. Azon betegie k aránya, akik a három hónapos

k l

ezelést végig folytatták, és képessé váltak az erekció eléréasére és fenntartására, 76% és 59% volt a vardenafil csoportban, miközben ez az arány a placebocsotportban 41% és 22%-nak adódott. Az

e a

redmények klinikailag és statisztikailag is szignifikánzsak voltak (p<0,001).

o

A vardenafil hatásossága és biztonságossága hos shzú távú vizsgálatokban is igazolódott.

a

G b

yermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

v o

izsgálati eredmények benyújtási kötlelezettségétől az erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra avonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tufloajdonságok

A bioekvivalencia vizsegálatok azt mutatták, hogy a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta

n z

em bioekvivalenss a vardenafila 10 mg filmtablettával, ezért a szájban diszpergálódó gyógyszerformát nem szabad a varydenafil 10 mg filmtablettával ekvivalens készítményként alkalmazni.

g

F ó

elszívódáys

g

A vaArdenafil filmtabletta esetén a vardenafil gyorsan felszívódik, a maximális plazmaszintet néhány férfinél már a bevétel után 15 perccel eléri. Az esetek 90%-ában azonban a maximális plazmaszinteket 30 - 120 perc (medián 60 perc) között éri el éhgyomorra bevéve. Az orális biohasznosulás átlagosan 15%. Orális adagolás után a vardenafil AUC és Cmax-értéke ajavasolt dózistartományban (5 - 20 mg) a dózissal majdnem arányosan nő. Ha a Vivanza filmtablettát nagy zsírtartalmú (57% zsír) étkezéssel veszik be, a felszívódás üteme csökken, a tmax 1 órával (medián érték) nő, a Cmax átlagosan 20%-kal csökken. A vardenafil AUC-ja nem változik. A 30% zsírtartalmú étkezés után a vardenafil felszívódásának üteme és mértéke (tmax, Cmax és AUC) nem változik az éhomra bevett gyógyszeréhez képest.

A vardenafil a 10 mg szájban diszpergálódó tabletta víz nélküli bevételét követően gyorsan felszívódik. A Cmax eléréséig eltelt idő átlaga 45 és 90 perc között volt, amely érték a filmtablettához hasonló, vagy ahhoz képest valamelyest (8-45 perccel) késik. A vardenafil AUC átlaga 21-29%-kal (középkorú és idős ED betegek)és 44%-kal (fiatal egészséges alanyok) magasabb a 10 mg szájban diszpergálódó tabletta mellett, mint a filmtabletta alkalmazásakor; ennek oka, hogy a szájüregben kis mennyiségű gyógyszer felszívódik. Nem volt következetesen kimutatható különbség a szájban diszpergálódó tabletta és a filmtabletta Cmax-értékei között. Ha a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tablettát magas zsírtartalmú étkezés során vették be, a vardenafil AUC- és tmax-értéke nem változott, míg a Cmax-értéke az étkezést követően 35%-kal csökkent. Ezen eredmények alapján a Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni.

t

Ha a vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tablettát vízzel veszik be, az AUC 29%-kal csökken,n a Cmaxnem változik, a tmax medián értéke pedig 60 perccel csökken a víz nélküli bevételhez képezst. A Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tablettát folyadék nélkül kell bevenni. s

g

e

Eloszlás

A m

vardenafil átlagos egyensúlyi megoszlási térfogata 208 l, amely a szöveti eloszlá st jelzi.

e

vardenafil és fő keringő metabolit ja (M1) nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez (kb 95%

m é

ind a vardenafilre, mind az M1-re vonatkozóan). Mind a vardenafil, mindd az M1 fehérjekötődése független a teljes gyógyszerkoncentrációtól. e

g

z egészséges férfiak ondójában az adagolás után 90 perccel végezett mérés alapján, a bevett adagnak nem több mint 0,00012%-a jelenhet meg. i

l

Biotranszformáció a A Vivanza filmtabletta esetén a vardenafil elsősorbanz a máj citokróm P450 (CYP) enzimének 3A4 izoenzime útján metabolizálódik, a CYP3A5 és CIPo2C izoenzimek részvételével.

h

Emberen az egyetlen jelentős keringő metabolait (M1) a vardenafil dezetilációjával keletkezik, és

t b

ovábbi metabolizmuson megy át, plazma eliminációs félideje körülbelül 4 óra. Az M1 részben glükuronid formában kering. Az M1 memtabolit foszfodiészteráz szelektivitás a hasonló a

v o

ardenafiléhoz és az 5-ös típusú foszlfodiészterázhoz az in vitro mért affinitása 28% a vardenafiléhoz képest, így a hatásossághoz körülbaelül 7%-kal járul hozzá.

A vardenafil átlagos terminfálois felezési ideje Vivanza 10 mg szájban diszpergálódó tabletta alkalmazása mellett 4-6 órr a volt. Az M1 metabolit eliminációs felezési ideje 3-5 óra, amely az alapvegyületéhez hasoenló érték.

z

s

Elimináció y A vardenafil tegljes test clearance 56 l/h, amiből a terminális fél életidő körülbelül 4-5 órának adódik.

O ó

rális adaygolás után a vardenafil főként metabolitok formájában a széklettel ürül (az alkalmazott dózisna kg körülbelül 91-95%-a) és csak kisebb mértékben a vizelettel (az alkalmazott dózisnak körüAlbelül 2-6%-a). Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Idős betegek A vardenafil hepatikus clearance egészséges, idősebb önkéntesekben (65 éves vagy idősebb) a fiatal (18-45 éves) önkéntesekhez képest csökkent. Általában a Vivanza filmtablettát szedő idősebb férfiakban az AUC 52%-kal, a Cmax 34%-kal volt magasabb, mint fiatal férfiakban (lásd 4.2 pont). Idős (65 éves és idősebb) betegeknél a vardenafil szájban diszpergálódó tabletta alkalmazása mellett a vardenafil AUC 31%-ról 39%-ra, Cmax-értéke 16%-ról 21%-ra nőtt a 45 éves és fiatalabb betegcsoporthoz képest. A vardenafil 45 éves és fiatalabb, illetve 65 éves és idősebb betegeknél napi

egy vardenafil 10 mg szájban diszpergálódó tabletta 10 napos alkalmazása mellett nem akkumulálódott a plazmában.

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő önkéntesekben (kreatinin-clearance 30 - 80 ml/min), a vardenafil farmakokinetikája hasonló volt, mint az ép veseműködésű kontrollcsoportban. Súlyosan károsodott vesefunkciójú önkéntesekben (kreatinin-clearance < 30 ml/min) az átlagos AUC 21%-kal nőtt, a Cmax 23%-kal csökkent, az ép veseműködésű önkéntesekhez képest. A kreatinin-clearance és a vardenafil expozició (AUC és Cmax) között (lásd 4.2 pont) nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést. A vardenafil farmakokinetikáját nem vizsgálták dialysisre szoruló betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodás t Enyhén - mérsékelten csökkent májfunkciójú betegeknél (Child–Pugh A-B stádium) a vardenafil n

c ű

learance a májkárosodás fokával arányosan csökkent. Enyhe májkárosodásban szenvedő betezgeknél (Child-Pugh A stádium), az átlagos AUC és C 17% -kal, illetve 22%-kal emelkedett az esgészséges max g kontrollokhoz képest. Mérsékelt májkárosodásban (Child–Pugh B stádium), az átlagos AeUC és C max 160%-kal, illetve 133%-kal emelkedett az egészséges kontrollokhoz képest (lásd 4.2 pont). A

v m

ardenafil farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyosan károsodott májfunkciójú (Child-Pugh C stádium) betegeknél (lásd 4.3 pont). e

T é

ovábbi információ d In vitro adatok alapján nem zárható ki, hogy a vardenafil a digoxinénál eis érzékenyebb hatást gyakorol a P-glikoprotein szubsztrátokra. A nagyon érzékeny bélrendszeri P-gglikoprotein- szubsztrátok egyik

p n

éldavegyülete a dabigatran-etexilát. e

5 l

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredménayei

t

A a

hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismzételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor hu mhán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

a

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEmMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása a

Aszpartám (E951) fo Menta aroma. r Magnézium-sztearát. e

K z

roszpovidon. s Mannitol (E421)y Víztartalmú koglloid szilícium-dioxid.

S ó

zorbit (Ey420)

g

6.2 AInkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől és a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/Alu buborékcsomagolás adagonként perforált 4 × 1 szájban diszpergálódó tablettát tartalmazó dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA t

n

B ű

ayer AG z 51368 Leverkusen s

N g

émetország e

m

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) e

U/1/03/249/016 d

e

g

9 n

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KeIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA i

l

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátumaa: 2003. Március 4.

z

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítáosának dátuma: 2008. Március 4.

h

a

1 b

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

m

a

A gyógyszerről részletes infformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.re u/) található.

e

z

s

g

g

A