1. A GYÓGYSZER NEVE
VIZAMYL 400 MBq/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
18 Az oldatos injekció milliliterenként 400 MBq ( F)-flutemetamolt tartalmaz a referenciadátum és -időpont idején. Aktivitása injekciós üvegenként 400 MBq és 4000 MBq vagy 400 MBq és 6000 MBq között változhat a referenciadátum és -időpont idején. 18 18 A ( F)-fluor körülbelül 110 perces felezési idővel bomlik stabil ( O)-oxigénné, miközben egy 634 keV energiájú pozitront bocsát ki, és ezt egy 511 keV energiájú fotonikus annihiláció követi. Ismert hatású segédanyagok Az oldat milliliterenként 55,2 mg etanolt, 4,1 mg nátriumot és 4,98 mg poliszorbát 80-at tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció. Átlátszó, színtelen vagy halványsárga színű oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A VIZAMYL egy pozitronemissziós tomográfiás (PET) képalkotó vizsgálathoz javallott radioaktív gyógyszer, amelynek segítségével kimutatható az agyban a béta-amiloid neuritises plakkok sűrűsége kognitív zavarban szenvedő felnőtt betegek Alzheimer-kór, illetve a kognitív zavar egyéb lehetséges okainak irányában végzett kivizsgálása során. A VIZAMYL a klinikai kivizsgálás részeként alkalmazandó. A negatív lelet kis mennyiségű plakkra vagy a plakkok hiányára utal, ami alapján kizárható az Alzheimer-kór diagnózisa. A pozitív lelet értelmezésének korlátait lásd a 4.4 és 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
18 A ( F)-flutemetamol alkalmazásával végzett PET-vizsgálatot a neurodegeneratív betegségek klinikai ellátásában jártas orvosok rendelhetik el. 18 A VIZAMYL oldatos injekcióval készült felvételeket a ( F)-flutemetamol alkalmazásával készült PET-felvételek kiértékelésében jártas szakembereknek kell kiértékelni. Ha bizonytalan, hogy a PET-felvételen hol helyezkedik el a szürkeállomány, és hol húzódik a szürke- és a fehérállomány határa, akkor ezt a beteg közelmúltban készült koregisztrált számítógépes tomográfiás (CT) vagy mágneses rezonanciás (MR) képalkotó vizsgálatával kapott egyesített PET-CT- vagy PET-MR-kép alapján ajánlott ellenőrizni (lásd 4.4 pont: A VIZAMYL oldatos injekcióval készült felvételek kiértékelése).
Adagolás Felnőttek 18 Felnőttek esetében a ( F)-flutemetamol javasolt aktivitása 185 MBq, intravénásan beadva (körülbelül 40 másodperces bolusban). Az injekció térfogata nem lehet 1 ml-nél kevesebb és 10 ml-nél több. Különleges betegcsoportok Nem végeztek kiterjedt vizsgálatokat a gyógyszer adagolási tartományával és adagbeállításával összefüggésben normál és különleges betegcsoportokban. Idősek Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra. Vese- és májkárosodás A VIZAMYL-lal kapcsolatosan nem végeztek vizsgálatokat jelentős vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A beadandó anyag aktivitását gondosan kell meghatározni, mivel ilyen 18 betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő (lásd 4.4 pont). A ( F)-flutemetamol farmakokinetikáját károsodott vese-, illetve májfunkciójú betegek körében nem írták le. Gyermekek és serdülők A VIZAMYL-nak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A VIZAMYL intravénás alkalmazásra szolgál. 18 A ( F)-flutemetamol aktivitását közvetlenül az injekció beadása előtt meg kell mérni egy dóziskalibrátorral. A VIZAMYL rövid (legfeljebb körülbelül 12,5 cm-es) intravénás katéteren keresztül történő beadása minimálisra csökkenti a hatóanyag katéterhez való kötődését. A VIZAMYL többadagos felhasználású gyógyszer. Nem szabad hígítani. Az adagot intravénás bolus injekcióban kell beadni körülbelül 40 másodpercen belül. Intravénás szerelék használata esetén az injekció beadása után öblítse azt át 5-15 ml steril, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval, így biztosítva a teljes dózis beadását. 18 A ( F)-flutemetamol-injekciót a lokális extravasatio miatti sugárzás, valamint a felvételen megjelenő műtermékek elkerülése érdekében intravénásan kell beadni. Felvételkészítés A képfelvétel-készítést a VIZAMYL oldatos injekció beadása után 90 perccel kell elkezdeni, 3D-üzemmódú PET-kamerával és megfelelő adatkorrekciókkal. A beteget hanyatt fekvő helyzetbe kell lefektetni úgy, hogy a beteg agya (a kisagyat is ideértve) egy látómezőn belül legyen. A beteg fejét meg kell dönteni úgy, hogy a commissura anterior (AC) és commissura posterior (PC) alkotta (AC-PC) sík megfelelő szögben helyezkedjen el a PET-kamera alagútjának tengelyéhez képest, ehhez megfelelő fejtámaszra kell helyezni a beteg fejét. A fej mozgásának mérséklésére gumiszalag vagy más rugalmas rögzítőeszköz használható. Iteratív vagy szűrt visszavetítéses rekonstrukció javasolt 2–4 mm-es szeletvastagsággal, 128 × 128-as (körülbelül 2 mm-es pixelmérettel rendelkező) axiális mátrixmérettel. Utósimításos szűrő alkalmazása lehetséges úgy, hogy a félértékszélesség (FWHM) ne legyen nagyobb 5 mm-nél. Javasolt a szűrőnek olyan félértékszélességet választani, hogy a jel-zaj arány optimális legyen a rekonstruált kép élességének megtartása mellett. A vizsgálat időtartama jellemzően 20 perc.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi vagy anaphylaxiás reakciók lehetősége Túlérzékenységi vagy anaphylaxiás reakciók előfordulása esetén a gyógyszer beadását azonnal le kell állítani, és szükség esetén intravénás kezelést kell alkalmazni. Az azonnali sürgősségi beavatkozás biztosítására a szükséges gyógyszereknek és felszerelésnek (pl. endotrachealis tubus és ballon) rendelkezésre kell állniuk. Az előny-kockázat arány egyéni igazolása Minden beteg esetében szem előtt kell tartani, hogy a várható előnynek meg kell haladnia a sugárexpozícióval járó kockázatot. Az alkalmazott aktivitásnak minden esetben annak az ésszerű legalacsonyabb dózisnak kell lennie, amellyel még megszerezhető a szükséges diagnosztikus információ. Vese- és májkárosodás Az előny-kockázat arányt körültekintően kell meghatározni, mivel ilyen betegeknél fokozott 18 sugárexpozíció fordulhat elő. A ( F)-flutemetamol nagyrészt a hepatobiliaris rendszeren keresztül választódik ki, így a májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott lehet a sugárexpozíció. Lásd 4.2 pont. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazással kapcsolatban lásd a 4.2 vagy az 5.1 pontot. A VIZAMYL oldatos injekcióval készült felvételek kiértékelése 18 A VIZAMYL oldatos injekcióval készült felvételeket kizárólag a ( F)-flutemetamol alkalmazásával készült PET-felvételek kiértékelésében jártas szakembereknek szabad kiértékelniük. A negatív felvétel az agykérgi béta-amiloid neuritises plakkok teljes hiányát vagy csekély sűrűségét mutatja. A pozitív felvétel közepes vagy nagy sűrűséget jelez. Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az agyi béta-amiloid neuritises plakksűrűséget helytelenül megbecsülve hibásan értékelték a felvételeket (beleértve az álnegatív és álpozitív eredményeket). A PET-felvételeket Sokoloff-, Rainbow- vagy spektrum színskála segítségével kell leolvasni. A felvételt értékelő szakembernek a kérgi szürkeállomány jelintenzitását a maximális fehérállományi jelintenzitással kell összehasonlítania. A felvételeket szisztematikusan kell áttekinteni (1. ábra) a hídtól (p) kell indulni, és fölfelé kell haladni, keresztül
| - | a frontalis lebenyeken és az elülső cingularis kérgen (f, ac axiális nézet); |
| - | a hátsó cingularis és a precunealis területen (pc, sagittalis nézet); |
| - | temporo-parietalis kérgen, az insula-t is beleértve (in, axiális nézet és tp-in, coronalis nézet); |
| - | oldalsó temporális lebenyeken (lt axiális nézet); |
| - | a striatalis területeken (s, axiális nézet). |
A képek értelmezése vizuálisan történik, összehasonlítva az aktivitásokat a szürkeállományban és a szomszédos fehérállományban.
- Egy régió akkor tekinthető negatív (normál) mintázatúnak, ha a kérgi régiókban a nyomjelző
anyag jele alacsony (azaz jól elkülöníthetően alacsonyabb a jelintenzitás a szomszédos fehérállományhoz képest, és hasonló az intenzitás a kisagy szürkeállományban gazdag régióihoz). A jel nem hiányzik teljesen a felvételek szürkeállományi régiójában, mert a szomszédos régiókban a fehérállományi kötődés átjut a szürkeállományi régiókba is a PET résztérfogati felbontási hatásának következtében.
- A régió pozitívnak (rendellenesnek) tekinthető, ha a nyomjelző anyag a kérgi régiókban
magasnak látszik (azaz kb. ugyanolyan vagy magasabb benne a jelintenzitás, mint a szomszédos
fehérállományban, és nagyobb, mint a kisagy szürkeállományban gazdag régióiban).
- Ha ezek közül bármelyik régió határozottan pozitív (rendellenes), akkor a képet pozitívnak
(rendellenesnek) kell minősíteni. Ellenkező esetben negatívnak (normálnak) minősítendő. Atrophia az agy számos területén kialakulhat, megnehezítve a kép értékelését, mivel a szürkeállomány-veszteség csökkent nyomjelzőanyag-akkumulációt eredményez, amely miatt a pozitív felvételt nehezebb felismerni. Határozottan javasolt a VIZAMYL-felvétel értékelésének elősegítéséhez az MR- vagy CT-felvételek ellenőrzése, ha rendelkezésre állnak, különösen atrophia felmerülése esetén.
1. ábra
18 Negatív (bal) és pozitív (jobb) ( F)-flutemetamol-os PET-felvételeket bemutató VIZAMYL-PETfelvételminták. Az axiális nézet (első sor), a sagittalis nézet (második sor) és a coronalis nézet (harmadik sor) kerül bemutatásra.
18
- ábra: A ( F)-flutemetamol alkalmazásával készült negatív (bal oldali) és pozitív (jobb oldali)
felvételek axiális (a), sagittalis (b) és coronalis (c) nézetei. A negatív felvételek a fehérállomány barázdált/tekervényes mintázatát mutatják. A barázdák és tekervények mintázata nem kivehető a jobb oldali pozitív felvételeken. Megjegyzendő, hogy az intenzitás magasabb (a maximum >60%-a) a szürkeállomány régióiban, ha a pozitív felvételeket hasonlítjuk a negatív felvételekhez, és az intenzitás egy pontosan meghatározott, laterális helyzetben lévő convex él irányába árad. A negatív felvételek a szövetek perifériája felé haladva csökkenő intenzitást mutatnak. Szintén megjegyzendő, hogy a mediális régiók a jobb oldali pozitív felvételeken láthatók, ahol a szürkeállományban magasabb intenzitás figyelhető meg. Magyarázat: szürkeállomány – f frontális és ac anterior cingularis, pc posterior cingularis kéreg és a lobulus quadratus (az agyban), lt oldalsó temporalis, tp temporoparietalis, és in insula (lobus centralis) és s corpus striatum. Fehérállomány: p pons (a nyúltagyi híd) és cc corpus callosum. A corticalis radioaktív jelintenzitás validált, CE jelöléssel rendelkező számítógépes szoftver segítségével készült kvantitatív értékelése használható a radioaktív jelmegoszlás vizuális becslésének kiegészítéseként. Ezek a szoftverek az agy amiloidterhelését oly módon kalkulálják, hogy az amiloidlerakódásban érintett corticalis régiókról készített felvétel átlagos intenzitását (Alzheimerkórban szenvedő betegek esetén) elosztják a referenciarégióról, például a nyúltagyi hídról (pons) készült felvétel átlagos intenzitásával. Ez az érték a standard felvételi hányados vagy SUVR. A 18 ( F)-flutemetamol alkalmazásával készült felvételek dichotóm vizuális értékelését a gyér és közepes neuritises plakksűrűség közti határvonal alapján validálták. A nyúltagyi hidat referenciaként használó, CE jelöléssel rendelkező szoftverekből származó 0,59 és 0,61 közötti SUVR küszöbértékről megállapították, hogy nagyfokú összhangban van a vizuális értékeléssel (lásd 5.1 pont) és használható a vizuális értékelés kiegészítéseként. A felhasználót a CE jelöléssel rendelkező szoftver készítőjének oktatásban kell részesítenie, továbbá a felhasználónak el kell végeznie a Vizamyl-lal készült felvételek vizuális értelmezéséről szóló oktatást is. Amennyiben ellentmondás tapasztalható a vizuális értékelés és a kvantitatív eredmények között, az alábbi lépéseket kell alaposan megfontolni a végső értékeléskor. Az értékelőnek a felvételt vizuálisan értelmeznie kell és el kell végeznie a kvantitatív analízist a szoftver készítőjének utasítási alapján, beleértve a folyamat minőségellenőrzését is. A kvantitatív elemzés eredményeit össze kell hasonlítani a vizuális értékeléssel, figyelembe véve a negatív és pozitív felvétel elvárt tartományait. Ha a kvantitatív értékek és a vizuális értelmezés ellentmondásosak, az értékelőnek az alábbiakat kell tennie: 1. Ellenőrizze a releváns régiók (ROI, Region of Interest) elhelyezkedését az agyi felvételen. Ezeknek a régióknak az agy szürkeállományi régióiban kell elhelyezkedniük oly módon, hogy a ROI-khoz ne tartozzon gerincvelői folyadék vagy a fehérállomány jelentős területei. 2. Vizsgálja meg a referenciarégiók ROI-ainak elhelyezkedését annak érdekében, hogy azok jól illeszkedjenek a régióra. Ezután vizsgálja meg a referenciarégió megjelenését strukturális rendellenességeket és csökkent perfúziójú területeket keresve. 3. Az ellentmondásos vizuális és kvantitatív eredmények részletei:
- Amiloidra pozitív vizuális értékelés és amiloidra negatív vagy annak határán lévő
kvantitatív értékelés esetén össze kell hasonlítani a vizuálisan pozitív területeket az annak megfelelő ROI-ként kijelölt területtel. Amennyiben a nyomjelző anyag felvétele erősen fokális, elképzelhető, hogy a ROI területe túlzottan nagy és a ROI átlaga negatív eredményhez vezet. Ezen kívül a vizuális értékelést az atrófiás régiók kihagyásával is el lehet végezni, míg a kvantitatív értékelés ezeket a régiókat is figyelembe veheti. ii) Amiloidra negatív vizuális értékelés és amiloidra pozitív kvantitatív értékelés esetén meg kell vizsgálni a referenciarégiót és amennyiben kétség merül fel a ROI elhelyezésének pontosságát illetően vagy nyilvánvaló a nyomjelző anyag csökkent felvétele, alternatív régiót
kell választani (a szoftver lehetővé teheti több különböző referenciarégió használatát). Ezen kívül ellenőrizni kell a corticalis ROI-k elhelyezkedését, hogy kizárjuk fehérállományi területek belefoglalását, mivel ez növelheti a kvantitatív értékeket. 4. A PET-felvételek végső értelmezésének a vizuális értékelésen kell alapulnia, kiegészítve az 1-3. lépésekben leírt felülvizsgálattal. Az alkalmazás korlátai Önmagában a pozitív felvétel alapján nem állítható fel az Alzheimer-kór vagy más kognitív betegség diagnózisa, mivel tünetmentes idős emberek és bizonyos neurodegeneratív dementiában (Alzheimerkór, ezen kívül Lewy-testes dementia vagy Parkinson-kórhoz társuló dementia) szenvedők esetében is előfordulhat a neuritises plakkok lerakódása a szürkeállományban. Az enyhe kognitív zavarban (mild cognitive impairment – MCI) szenvedő betegekre vonatkozóan az alkalmazás korlátai az 5.1 pontban olvashatók. 18 A ( F)-flutemetamol hatásosságát az Alzheimer-kór progressziójának előrejelzésében, illetve a kezelésre adott válasz monitorozásában nem igazolták (lásd 5.1 pont). Előfordulhat, hogy a felvételeket nehéz értelmezni a képek zajossága, az elvékonyodott corticalis réteggel járó atrophia vagy a felvétel homályossága miatt, amelyek hibás leletezéshez vezethetnek. Azokban az esetekben, ahol bizonytalan, hogy a PET-felvételen hol található a szürkeállomány és hol húzódik a szürke- és a fehérállomány határa, és rendelkezésre áll egy közelmúltbeli koregisztrált CTvagy MR-felvétel, az értékelőnek meg kell vizsgálnia az egyesített PET-CT vagy PET-MR felvételt, hogy letisztázza az összefüggést a PET-radioaktivitásés a szürkeállomány felépítése között. Az eljárás után Az injekció beadását követő 24 órában tilos a csecsemőkkel és a terhes nőkkel való szoros érintkezés. Különleges figyelmeztetések Ez a készítmény 7 térfogat% etanolt (alkoholt) (legfeljebb 552 mg adagonként) tartalmaz. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: májbetegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Ez a gyógyszer legfeljebb 41 mg (1,8 mmol) nátriumot tartalmaz adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél. Ezt kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni. Ez a gyógyszer legfeljebb 49,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz adagolási egységenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. A környezeti veszélyre vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat nem végeztek betegeken annak megállapítására, hogy milyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (ha egyáltalán vannak ilyenek) módosíthatják a VIZAMYL segítségével készült felvételek eredményeit. In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 18 In vitro kötődési vizsgálatokban nem mutattak ki interferenciát a ( F)-flutemetamol béta-amiloid plakkokhoz való kötődését illetően az Alzheimer-kóros betegek által szedett gyakori gyógyszerek jelenlétében.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A radioaktív gyógyszerek fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén fontos a terhesség kizárása. Minden nőt, akinél egy menstruációs ciklus kimaradt, terhesnek kell tekinteni mindaddig, amíg ennek ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha bizonytalan a potenciális terhességgel kapcsolatban (ha a nőnek kimaradt egy menstruációja, vagy a ciklusa rendszertelen, stb.), ionizáló sugárzást nem alkalmazó alternatív technikát kell javasolni a betegnek (ha rendelkezésre áll ilyen technika). Terhesség 18 Terhes nőkön nem végeztek vizsgálatokat. A ( F)-flutemetamol reprodukcióra gyakorolt hatásait állatkísérletekben nem vizsgálták (lásd 5.3 pont). A terhes nőkön radionuklidokkal végzett eljárás során a magzatot is éri sugárterhelés. Ezért terhesség alatt csak a feltétlenül szükséges vizsgálat végezhető el, és csak abban az esetben, ha a várható előny jóval meghaladja a magzatot és az anyát érintő kockázatot. Szoptatás 18 Nem ismert, hogy a ( F)-flutemetamol kiválasztódik-e a humán anyatejbe a szoptatás alatt. Radioaktív gyógyszerek szoptató anyának történő beadása előtt fontolóra kell venni a radionuklid alkalmazásának esetleges elhalasztását olyan időpontra, amikor a szoptatás időszaka véget ért, illetve, hogy mely radioaktív gyógyszer a legmegfelelőbb választás, tekintettel arra, hogy a radioaktív anyag kiválasztódhat az anyatejbe. Ha az alkalmazást szükségesnek ítélik, a szoptatást 24 órára fel kell függeszteni, és a lefejt tejet ki kell önteni. Az injekció beadását követő 24 órában tilos a csecsemővel való szoros érintkezés. Termékenység Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A VIZAMYL nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal a VIZAMYL múló szédülést és vertigót okozhat. Emiatt a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a VIZAMYL alkalmazását követően ne vezessenek gépjárművet, ne kezeljenek bonyolult gépeket, illetve ne végezzenek potenciálisan veszélyes tevékenységeket addig, amíg ezek a hatások teljesen meg nem szűntek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A VIZAMYL teljes biztonságossági profilja 831 vizsgálati alanynál történt alkalmazás adatain alapul. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások alább, az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra.
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri osztály Gyakori Nem gyakori
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylactoid reakció |
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés |
Szervrendszeri osztály Gyakori Nem gyakori
Fejfájás Hypaesthesia Hypotonia Dysgeusia Tremor Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemduzzanat A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Vertigo betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Palpitatio tünetek Érbetegségek és tünetek Kipirulás Sápadtság Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis Dyspnoe betegségek és tünetek Hyperventilatio Torokirritáció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Emésztési zavar Hasi panaszok Oralis diszkomfort A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Az arc hypaesthesiája tünetei Pruritus Kiütés Bőrfeszülés Az arc megduzzadása A csont- és izomrendszer, valamint a Hátfájás kötőszövet betegségei és tünetei Izommerevség Csont- és izomrendszeri fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel Erectilis dysfunctio kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén Mellkasi diszkomfortérzet fellépő reakciók Melegérzet Asthenia Fáradtság Rendellenes érzet Hidegérzet Az infúzió beadásának helyén jelentkező fájdalom Oedema Pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Magas vérnyomás Csökkent vércukorszint eredményei Megnövekedett laktátdehidrogenáz-szint a vérben Emelkedett neutrofilszám Megnövekedett légzésszám Az ionizáló sugárzást kapcsolatba hozták daganatok, valamint születési rendellenességek kialakulásával. Tekintettel arra, hogy az effektív dózis körülbelül 5,9 mSv, amikor a 18 ( F)-flutemetamolból a javasolt maximális 185 MBq aktivitást alkalmazzák, ezért ezek a nemkívánatos események várhatóan kis valószínűséggel fordulnak elő. Válogatott mellékhatások leírása
A következő mellékhatások a VIZAMYL-lal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenységi reakció (lásd 6.1 pont) tüneteiként és jeleiként fordulhatnak elő: szem- vagy arcduzzanat, sápadtság, dyspnoe, torokirritáció, hányás, kiütés, pruritus, bőrfeszülés, mellkasi szorító érzés (lásd még 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
18 Tekintettel arra, hogy az egyes dózisok kis mennyiségű ( F)-flutemetamolt tartalmaznak, a túladagolás várhatóan nem vált ki farmakológiai hatást. A sugárdózis túladagolása esetén, ha lehetséges, a beteg szervezete által elnyelt dózist a radionuklid szervezetből történő eliminációjának fokozásával (például gyakoribb vizelet- és székletürítéssel) kell csökkenteni. Hasznos lehet az alkalmazott effektív dózis megbecslése.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: diagnosztikus radioaktív gyógyszerek, központi idegrendszer; ATC-kód: V09AX04 Hatásmechanizmus 18 A ( F)-flutemetamol az agyban található béta-amiloid neuritises plakkokhoz kötődik. 18 In vitro a ( F)-flutemetamol az agyban található béta-amiloid neuritises plakkokhoz kötődik, és elhanyagolható mértékben kapcsolódik a neurofibrillaris kötegekhez. Az adatok arra utalnak, hogy a 18 ( F)-flutemetamol képes megjelölni a „core” és diffúz béta-amiloid lerakódásokat és neuritises 18 plakkokat. Nem igazolódott, hogy a ( F)-flutemetamol kötődik az Abeta oldható formáihoz. In vivo mennyiségi korrelációs vizsgálatot végeztek végstádiumú betegeknél a szürkeállomány 18 ( F)-flutemetamol-felvétele és a kórboncolás alkalmával felhalmozódott teljes béta-amiloidra vonatkozóan 4G8 anti-amiloid antitestek segítségével, melyek a neuritises és a diffúz plakkokban 18 található béta-amiloidot megfestik. In vivo a ( F)-flutemetamol kimutatja a béta-amiloid diffúz 18 plakkot, annak nagy mennyiségű jelenléte esetén. A ( F)-flutemetamol in vivo kötődése más béta-amiloid struktúrákhoz vagy más agyi struktúrákhoz, illetve receptorokhoz továbbra is ismeretlen. Farmakodinámiás hatások 18 A VIZAMYL-ban jelen lévő alacsony koncentrációk mellett a ( F)-flutemetamol nem fejt ki kimutatható farmakodinámiás hatást. 18 A ( F)-flutemetamol agyban történő felvételét és eloszlását célzott farmakodinámiás vizsgálatban nem értékelték. A biológiai eloszlásra vonatkozó két hasonló vizsgálatban és egy II. fázisú klinikai vizsgálatban a PET-felvételeken mutatkozó átlagos kvantitatív felvételi értékek az agy vizsgált területeinek többségén eltérőek voltak a pAD- és a HV-alanyoknál. Klinikai hatásosság és biztonságosság 18 68 haldokló beteg bevonásával végzett pivotális vizsgálatban értékelték a ( F)-flutemetamol diagnosztikai teljesítményét a kérgi neuritises plakkok sűrűségének kimutatása szempontjából. A PET-felvételek eredményeit összehasonlították a beteg boncolásakor 8, előre meghatározott agyi területen mért neuritises plakksűrűséggel – a kórszövettani régiókat is beleértve, de ez nem korlátozódott a CERAD-régiókra. A betegek kognitív státuszát nem határozták meg. A 68 beteg esetében egy PET-leletet 5 szakember értékelt megtekintéssel, akik nem ismerték a betegek státuszát,
az értékelések nagy részében 86%-os szenzitivitással (95%-os CI:72-95%) és 92%-os specificitással (95%-os CI:74-99%). 18 A ( F)-flutemetamol béta-amiloid depozitumok kimutatásában mutatott szenzitivitását és specificitását egy másik vizsgálatban is értékelték, amelyben a vizsgálatba bevont, a boncolásig követett 68 betegről készült felvételeket 5, elektronikus úton oktatásban részesített, a betegek státuszát nem ismerő szakember értékelte. Az értékelés során a pivotalis vizsgálatból származó kórszövettant használták. Az értékelők többsége által leolvasott eredmény alapján a szenzitivitás 93% (95%-os CI:81-99%), a specificitás 84% (95%-os CI:64-96%) volt. Az egyes számú vizsgálat kiterjesztéseként indított új vizsgálatba további 38 boncoláson átesett beteg adatait vonták be (összesen tehát 106 beteg volt); az egyes számú vizsgálatban a közepesen gyakori béta-amiloid neuritises plakkok sűrűségének vizsgálata során 91% (95%-os CI: 82-96%) volt a szenzitivitás és 90% (95%-os CI: 74-98%) volt a specificitás, a többségi értékelés szerint (azaz az elektronikus képzést követően a kép értékelése az 5-ből legalább 3 értékelőnél). A másodlagos elemzés során, standardeket alkalmazva vették alapul a 3 neokortikális régiót a maximális neuritises plakksűrűségi kategóriából, amelyet eredetileg a CERAD javasolt – a szenzitivitás 92% (95%-os CI: 83-97%) volt, a specificitás pedig 88% (95%-os CI: 71-97%) volt. Egy longitudinális vizsgálatban 232, klinikailag enyhe amnéziás kognitív zavarban szenvedő betegnél 18 (aMCI – amnestic mild cognitive impairment) végeztek ( F)-flutemetamollal kiindulási 18 PET-vizsgálatot, majd a ( F)-flutemetamol-lelet és a diagnosztikai státusz változása közötti kapcsolat értékelése céljából 36 hónapon át követték őket. A 232 betegből 98 betegnél (42%) volt rendellenes 18 (azaz pozitív) a ( F)-flutemetamollal végzett PET-vizsgálat. A 232, vizsgálatba bevont beteg közül 224 esetében végzett egy független bizottság legalább egy vizsgálat utáni értékelést, amely az elemzés része lett. A 36 hónapos követési idő végére 81 beteg (35%) esetében alakult ki klinikailag igazolt Alzheimer-kór. A 97 aMCI-zavarban szenvedő, pozitív PET-eredménnyel és legalább egy bizottsági értékeléssel rendelkező beteg közül 52 betegnél (54%) állapították meg a klinikailag igazolt Alzheimer-kórt a 36 hónapos követési idő végére, míg akiknek PET-eredménye negatív volt és legalább egy bizottsági értékeléssel rendelkeztek 127 betegből 29 beteg (23%) esetében igazolták az 18 Alzheimer-kórt. 36 hónap elteltével a ( F)-flutemetamol-képek szenzitivitása – az aMCI Alzheimerkórrá alakulását vizsgálva 81 valóban progrediált – 64% (95%-os CI: 54-75%), specifitása – a 143, nem konvertálót tekintve – 69% (95%-os CI: 60-76%). A többségi értékelést alapul véve a pozitív és negatív valószínűségi arány 2,04 és 0,52 volt. Ez a tanulmány nem teszi lehetővé, hogy megbecsüljék az MCI (enyhe kognitív zavar) klinikai Alzheimer-kórrá történő progressziójának kockázatát. Klinikai vizsgálatok a kvantitatív információk kiegészítő használatáról a felvételek értelmezésében A kvantitatív információk vizuális értékelés kiegészítéseként történő használatának megbízhatóságát két klinikai vizsgálatban elemezték, melyek során a két képértelmezési módszer eredményei közti összhangot vizsgálták. Mindkét vizsgálatban (teljes n=379) CE jelöléssel rendelkező kvantitatív szoftvert használtak. A vizuális és a kvantitatív értékelések 98,8-99 százalékban egyező eredményt adtak. Az első vizsgálatban a kvantitatív értékelés küszöbértékét az agy amiloid státuszát igazoló post mortem vizsgálat segítségével számították ki (kulcsfontosságú klinikai boncolási kohorsz n=68), valamint 105 egészséges önkéntes vizsgálatával határozták meg a normál kvantitatív mérések referenciatartományát. A származtatott küszöbértékeket használták a teszt kohorsz 172 vizsgálatából (33 fő feltételezett Alzheimer-kórral, 80 enyhe amnéziás kognitív zavarban szenvedő beteg és 59 egészséges önkéntes) származó felvételeinek negatív vagy pozitív kategóriába sorolására, majd az eredményeket összehasonlították a vizuális értékelések eredményével. 98,8 százalékban egyező eredmény született (170/172 vizsgálat). 18 A második vizsgálat ( F)-flutemetamol használatával végzett amiloid-PET-vizsgálat diagnózisra és kezelésre gyakorolt hatásait tanulmányozta olyan betegeken, akik egy memóriaproblémákra szakosodott klinikára jártak. 207 beteg felvételeit értelmezték vizuálisan vagy CE jelöléssel rendelkező szoftverrel. A két módszer eredményei 99 százalékban megegyeztek (205/207 vizsgálat). Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a 18 ( F)-flutemetamol vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, tekintettel arra, hogy az a betegség vagy állapot, amelyre az adott gyógyszert alkalmazni javasolják, kizárólag felnőtteknél fordul elő (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás 18 A ( F)-flutemetamol néhány perccel az injekció beadását követően teljesen eloszlik a testben. 20 perc 18 után az aktív vegyület, a ( F)-flutemetamol körülbelül 20%-a marad a keringésben, 180 perc múlva ez az arány 10%-ra csökken. Akkumuláció a szervekben 18 A ( F)-flutemetamol-injekcióban beadott dózis körülbelül 7%-os maximális agyi akkumulációja a beadást követő mintegy két percen belül kialakul. Ezt az első 90 percben (ez a vizsgálat megkezdésére javasolt időtartam) az agyból történő gyors kiürülés, majd szakaszosabb kiürülés követi. A legmagasabb kumulált aktivitással rendelkező öt szerv/szövet a következő volt: a vékonybélfal, a máj, a húgyhólyagfal, a vastagbél felső szakaszának fala és az epehólyagfal. 18 Az egészséges kontrolloknál az agykéregben visszamaradó ( F)-flutemetamol szintje alacsony. A felvétel szintje a hídban és más fehérállományi régiókban a legmagasabb. Alzheimer-kóros betegeknél a corticalis és a striatalis régiók jelentősen nagyobb dúsulást mutatnak, mint a kontrollok corticalis régiói. Alzheimer-kóros betegeknél a kontrollokhoz hasonlóan nagy a retenció mértéke a hídban és egyéb fehérállományi régiókban. 18 A ( F)-flutemetamolnak az élő emberi agy fehérállományában történő felhalmozódásának biofizikai háttere nem teljesen tisztázott. Feltételezések szerint a radiológiai gyógyszer oldhatósága az emberi agyszövetek lipidjeiben valószínűleg hozzájárulhat a fehérállományi felhalmozódáshoz. Elimináció és felezési idő 18 A ( F)-flutemetamol gyorsan kiürül a keringésből (az emésztőrendszeren és a húgyutakon keresztül). Az injekció beadása után 20 perccel a radioaktivitás 75%-a volt jelen a plazmában poláris metabolitok formájában. 180 perc elteltével a radioaktivitás 90%-a volt jelen a plazmában poláris metabolitok 18 formájában. A ( F)-flutemetamol körülbelül 37%-ban a renalis és 52%-ban a hepatobiliaris útvonalon 18 eliminálódik a szervezetből. A látszólagos eliminációs felezési idő 4,5 óra, míg a ( F)-flutemetamol radioaktív felezési ideje 110 perc. Vese-/májkárosodás A hatóanyag farmakokinetikáját károsodott vese-, illetve májfunkciójú betegek körében nem írták le.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 18 A ( F)-flutemetamol eredménye pozitív volt a baktériumokon és emlőssejteken végzett in vitro genotoxicitási vizsgálatokban, három különböző, kellően nagy dózissal végzett in vivo vizsgálatban azonban negatív volt. Ezért nagyon kevéssé valószínű, hogy a vegyületnek bármilyen, klinikai szempontból releváns mutagén potenciálja lenne. 18 A ( F)-flutemetamollal nem végeztek karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-klorid Etanol, vízmentes Poliszorbát 80 Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dodekahidrát Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A referenciadátumtól és -időponttól számított nyolc óra.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A radioaktív gyógyszereket a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell tárolni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A VIZAMYL 10 ml-es vagy 15 ml-es, I-es típusú, halobutil gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba. A gyártási folyamat következtében néhány injekciós üveg átszúrt gumidugóval kerül forgalomba. Kiszerelések Egy többadagos 10 ml-es injekciós üveg 1-10 ml oldatot tartalmaz, amely 400–4000 MBq aktivitásnak felel meg a referenciadátum és -időpont idején. Egy többadagos 15 ml-es injekciós üveg 1-15 ml oldatot tartalmaz, amely 400–6000 MBq aktivitásnak felel meg a referenciadátum és -időpont idején. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az oldat felszívásának aszeptikus körülmények között kell történnie. Az injekciós üvegek kinyitása előtt a dugót fertőtleníteni kell. Majd az oldatot a dugón keresztül egy megfelelő védőárnyékolással ellátott, egy dózis befogadására alkalmas fecskendő és egy egyszer használatos steril tű vagy egy jóváhagyott automata adagolórendszer segítségével lehet kiszívni. Ha az injekciós üveg megsérült, akkor a gyógyszer nem használható fel. Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, használhatják és alkalmazhatják, kizárólag az e célra kijelölt klinikai körülmények között. Az anyagok átvétele, tárolása, felhasználása, szállítása és ártalmatlanítása az illetékes hivatalos szerv által kiadott szabályok szerint és/vagy a megfelelő engedélyek birtokában kell, hogy történjen. A radioaktív gyógyszereket a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek megfelelően kell elkészíteni. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni. A VIZAMYL egy radioaktív gyógyszer, amely pozitronokat bocsát ki. A pozitronok gamma-sugarak létrehozása mellett elektronokkal kölcsönhatásba lépve annihilálódnak. Ezért az anyag kezelésekor meg kell tenni a megfelelő biztonsági intézkedéseket a klinikai személyzet és a betegek sugárexpozíciójának csökkentése érdekében. A VIZAMYL speciális képzésben részt vett és a
radionuklidok biztonságos alkalmazásában és kezelésében járatos, a megfelelő, radioaktív gyógyszerek használatának engedélyezésére felhatalmazott kormányzati szerv által jóváhagyott tapasztalattal és képzettséggel rendelkező orvosok által vagy felügyeletük alatt alkalmazható. A húgyhólyagot érő sugárdózis csökkentése érdekében, a gyakori vizeletürítés elősegítésére a VIZAMYL alkalmazása előtt és után fokozott folyadékfogyasztásra kell ösztönözni a betegeket. A beteget ösztönözni kell, hogy a VIZAMYL segítségével rögzített felvételek elkészítése előtt és után is ürítse ki a hólyagját, majd az ezt követő 24 órában is tegye meg ezt minél gyakrabban. Ha az injekciós üveg épsége az előkészítés során bármikor megsérül, a készítményt tilos felhasználni. A felhasználás során ügyelni kell arra, hogy a gyógyszer szennyeződésének és a kezelők sugárexpozíciójának a kockázata minimális legyen. A megfelelő sugárvédelem kötelező. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása más személyek számára külső sugárzásból eredő, illetve vizelet, hányadék stb. kifröccsenéséből származó kontamináció kockázatával jár. Ezért az adott országban érvényes szabályozásnak megfelelő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
GE Healthcare AS Nycoveien 1 NO-0485 Oslo Norvégia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/941/001 EU/1/14/941/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. augusztus 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 25.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS
Az alábbi 2. táblázat az OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling) szoftverrel kiszámított, várható sugárterhelést tartalmazza. A VIZAMYL intravénás beadása után a felnőtt szervezet által elnyelt sugárdózisok becsült értékei a 2. táblázatban találhatók. Az értékek kiszámítása 3,5 órás időközökkel történő hólyagürítést feltételezve, és humán biodisztribúciós adatok alapján történt az OLINDA/EXM szoftver segítségével.
2. táblázat A VIZAMYL intravénás injekcióból becsült elnyelt sugárdózis (felnőttek
esetében)
Szerv/Szövet A beadott anyag aktivitásából elnyelt dózis
[mGy/MBq]
| Mellékvese | 0,013 |
| Agy | 0,011 |
| Emlők | 0,005 |
| Epehólyag | 0,287 |
| Szív | 0,014 |
| Vesék | 0,031 |
| Máj | 0,057 |
| A vastagbél alsó szakaszának fala | 0,042 |
| Tüdők | 0,016 |
| Izmok | 0,009 |
| Osteogeneticus sejtek | 0,011 |
| Petefészkek | 0,025 |
| Hasnyálmirigy | 0,015 |
| Vörös csontvelő | 0,013 |
| Bőr | 0,005 |
| Vékonybél | 0,102 |
| Lép | 0,015 |
| Gyomor | 0,012 |
| Herék | 0,008 |
| Csecsemőmirigy | 0,006 |
| Pajzsmirigy | 0,006 |
| Vastagbél felső szakasza | 0,117 |
| Húgyhólyag | 0,145 |
| Méh | 0,025 |
| Fennmaradó szervek | 0,012 |
| Effektív dózis (mSv/MBq) | 0,032 |
A 70 kg-os felnőttek számára javasolt maximális aktivitás (185 MBq) beadása utáni felnőtt effektív dózis körülbelül 5,9 mSv. A 185 MBq alkalmazott aktivitás esetén a jellemző célszervi (agyi) sugárdózis 2,0 mGy. Ha a PET-eljárás részeként párhuzamosan CT-vizsgálat is történik, az ionizálósugár-expozíció a CT-felvétel készítésénél alkalmazott beállításoktól függően növekszik. A 185 MBq alkalmazott aktivitás mellett a kritikus szerveket érő jellemző sugárdózisok a következők: epehólyag: 53,1 mGy, húgyhólyagfal: 26,8 mGy, a vastagbél felső szakaszának fala: 21,6 mGy, a vastagbél alsó szakaszának fala: 7,8 mGy, vékonybél: 18,9 mGy, máj: 10,5 mGy.
12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK
Az elkészítés módja A felhasználás előtt ellenőrizni kell a csomagolást, és az aktivitást meg kell mérni egy dóziskalibrátorral. A különleges kezelésre vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. 18 A ( F)-flutemetamolt nem szabad hígítani. Minőségellenőrzés Az oldatot használat előtt szemrevételezéssel ellenőrizze. Csak átlátszó, látható részecskéktől mentes oldat használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani (lásd 6.6 pont).
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.