1. A GYÓGYSZER NEVE
Vizimpro 15mg filmtabletta Vizimpro 30mg filmtabletta Vizimpro 45mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Vizimpro 15mg filmtabletta Filmtablettánként15mg dakomitinibnek megfelelő dakomitinib-monohidrátottartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok 40mg laktóz-monohidrátot tartalmazfilmtablettánként.
Vizimpro 30mg filmtabletta Filmtablettánként30mg dakomitinibnek megfelelő dakomitinib-monohidrátot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok 81mg laktóz-monohidrátot tartalmazfilmtablettánként.
Vizimpro 45mg filmtabletta Filmtablettánként45mg dakomitinibnek megfelelő dakomitinib-monohidrátottartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok 121mg laktóz-monohidrátot tartalmazfilmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Vizimpro 15mg filmtabletta Kék, 6,35mm-es, kerek,bikonvex filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „DCB15” jelzéssel ellátva.
Vizimpro 30mg filmtabletta Kék, 7,5mm-es, kerek,bikonvex filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”,másik oldalán „DCB30” jelzéssel ellátva.
Vizimpro 45mg filmtabletta Kék, 9,0mm-es, kerek,bikonvex filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „DCB45” jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vizimpro monoterápiaként alkalmazva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, az epidermális növekedési faktor receptort (EGFR) aktiváló mutációkkal jellemezhető nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Vizimpro-kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki gyakorlott a rákellenes gyógyszerek használatában.
A dakomitinib-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni az EGFR-mutációs státuszt (lásd 4.4pont).
Adagolás
A Vizimpro ajánlott adagja napontaegyszer 45mg szájon át alkalmazva a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig.
A beteget arra kell ösztönözni, hogy az adagot minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyebe. Hányáseseténvagy ha a beteg elfelejtettegy adagot bevenni, nem kell további adagot bevennie, hanem a következő előírt adagot a következő napon, a szokásos időben vegye be.
Dózismódosítás Dózismódosításra lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. Ha dóziscsökkentésszükséges, akkor a Vizimpro adagját az 1.táblázat leírása szerint kell csökkenteni. A dózismódosításra és egyes mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelvek a 2.táblázatban találhatók (lásd 4.4 és 4.8pont).
1.táblázat. Javasolt dózismódosítások a Vizimpromellékhatásai esetén
| Dózisszint | Dózis (naponta egyszer) |
| Ajánlott kezdődózis | 45mg |
| Első dóziscsökkentés | 30mg |
| Második dóziscsökkentés | 15mg |
2.táblázat.A Vizimpro dózisának módosítása és a mellékhatásainak kezelése
Mellékhatások Dózismódosítás
Interstitialis A dakomitinib-kezelést az ILD/pneumonitis diagnosztizálása idejére tüdőbetegség szüneteltetni kell. (interstitial lung A dakomitinib-kezelést véglegesen le kell állítani, ha beigazolódik az disease, ILD/pneumonitis diagnózisa. [ILD]/pneumonitis) Hasmenés 1.fokozatú hasmenés esetén nincs szükség dózismódosításra. A hasmenés első megjelenésekor hasmenés elleni gyógyszeres kezelést (pl.loperamid) kell kezdeni. Javasolni kell a megfelelő folyadékivást hasmenés alatt. 2.fokozatú hasmenés esetén, ha az nem javul 24órán belül ≤1.fokozatúra a hasmenés elleni gyógyszeres kezelés (pl.loperamid) és a megfelelő folyadékivás hatására, a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell. Ha ≤1.fokozatúra javul, a dakomitinib-kezelést folytatni kell azonos adagolással, illetve meg kell fontolni annak csökkentését 1dózisszinttel. ≥3.fokozatú hasmenés esetén a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell. Hasmenés elleni gyógyszeres kezelést (pl.loperamid) kell alkalmazni megfelelő folyadékivás vagy intravénás folyadék-vagy elektrolitpótlás mellett, ahogy szükséges. Ha ≤1.fokozatúra javul, a dakomitinib-kezelést 1dózisszinttel csökkentett adagolássalkell folytatni.
Mellékhatások Dózismódosítás
Nemkívánatos 1.fokozatú kiütés, illetve erythemás bőrbetegségek esetén nincs bőrreakciók szükség dózismódosításra. Kezelést kell kezdeni (pl. antibiotikumok, lokális szteroidok és bőrpuhítók). 1.fokozatú exfoliativ bőrbetegségek esetén nincs szükség dózismódosításra.Kezelést kell kezdeni (pl. szájon át alkalmazott antibiotikumok és lokális szteroidok). 2.fokozatú kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek esetén nincs szükség dózismódosításra. Kezelést kell kezdeni vagy kiegészítő kezelést kell alkalmazni (pl. szájon át alkalmazott antibiotikumok és lokális szteroidok). Ha a 2.fokozatú kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek a kezelés ellenére 72órán át fennállnak, a dakomitinibkezelést szüneteltetni kell. Ha ≤1.fokozatúra javulnak, a dakomitinib-kezelést folytatni kell azonos adagolással, illetve meg kell fontolni annak csökkentését 1dózisszinttel. ≥3.fokozatú kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek esetén a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell. Kezelést kell kezdeni vagy azt folytatni, és/vagy kiegészítő kezelést kell alkalmazni (pl. széles spektrumú szájon át alkalmazott vagy intravénás antibiotikumok és lokális szteroidok). Ha ≤1.fokozatúra javulnak, a dakomitinib-kezelést 1dózisszinttel csökkentett adagolással kell folytatni. Egyéb 1. vagy 2.fokozatú toxicitás esetén nincs szükség dózismódosításra. ≥3.fokozatú toxicitás esetén a dakomitinib-kezelést szüneteltetni kell, amíg a tünetek ≤2.fokozatúra nem javulnak. Javulásesetén a dakomitinib-kezelést 1dózisszinttel csökkentett adagolással kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás A Vizimpro enyhe (Child–Pugh Astádiumú)vagymérsékelt (Child–Pugh Bstádiumú)májkárosodás esetén történő alkalmazásakor nemszükséges a kezdődózis módosítása.Súlyos (Child–Pugh Cstádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknélaVizimpro kezdődózisát napontaegyszer 30mg-ra kell módosítani. Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján adózistlegalább 4hetes kezeléstkövetőennaponta egyszer 45mg-ra lehet emelni (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás Nincs szükség a Vizimpro kezdődózisának módosítására enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl]≥30ml/perc). Korlátozott információáll rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban (CrCl<30ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozóan. Nincsenek rendelkezésre álló adatok haemodialysist igénylő betegekre vonatkozóan. Ennek következtében nem tehető az adagolásra vonatkozó javaslat egyik betegpopulációeseténsem (lásd 5.2pont).
Idősek Nincs szükség a Vizimpro kezdődózisának módosításra idős (≥65éves) betegeknél (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők A Vizimpro biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülőkesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Vizimpro-t szájon át kell bevenni. A tablettákat vízzelkell lenyelniétkezéskor vagy attól függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az EGFR-mutációs státusz felmérése
A beteg EGFR-mutációs státuszának felméréséhez a fals negatív és fals pozitív eredmények elkerülése érdekében fontos a jól validált és robusztus módszer kiválasztása.
Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis
A Vizimpro-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak ILD-ről és pneumonitisról, amelyek halálosak lehetnek(lásd 4.8pont). A kórtörténetben ILD-vel rendelkező betegeket nem vizsgálták.
A hirtelen kialakuló vagy megmagyarázhatatlan okból rosszabbodó, tüdőt érintő tüneteket (pl. dyspnoe, köhögés, láz) mutató betegeket gondosan ki kell vizsgálni az ILD/pneumonitis kizárása érdekében. A dakomitinib-kezelést ezen tünetek kivizsgálása alattszüneteltetni kell. Ha igazolódik az ILD/pneumonitis diagnózisa, a dakomitinib-kezelést végleg le kell állítani, és ahogy szükséges, megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.2pont).
Hasmenés
A Vizimpro-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak hasmenés, közöttük súlyos hasmenés előfordulásáról (lásd 4.8pont). A hasmenés dehidratációt okozhat vesekárosodással vagy anélkül, amely megfelelő kezelés nélkül halálos lehet.
A hasmenés proaktív kezelését a hasmenés első jeleikor meg kell kezdeni, különösen a dakomitinibkezelés első 2hetében; ide tartozik a folyadékpótlás és a hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazása, amit a laza széklet megszűnése után még 12óráig kell alkalmazni.Hasmenés elleni gyógyszeres kezelést (pl.loperamid) kell alkalmazni, szükség esetén az engedélyezett legmagasabb dózisban. A dakomitinib-kezelésben részesülő betegeknél szükség lehet az adagolás megszakítására és/vagy dóziscsökkentésre. A betegeknél megfelelő folyadékpótlást kell alkalmazni szájon át, és a dehidratálódó betegeknél szükség lehet intravénás folyadék-és elektrolitpótlásra is (lásd 4.2pont).
Nemkívánatos bőrreakciók
A Vizimpro-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak kiütésről, illetve erythemás és exfoliativ bőrbetegségekről (lásd 4.8pont).
A száraz bőr kialakulásának megelőzésére hidratáló krémet kell használni, és kiütés esetén lokális antibiotikum-, bőrpuhító és lokálisszteroid-kezelést kell kezdeni. Exfoliativ bőrbetegségek kialakulása esetén a betegnél szájon át szedett antibiotikus és lokálisszteroid-kezelést kell kezdeni. Fontolja meg széles spektrumú,szájon át adott vagy intravénás antibiotikum hozzáadását a kezeléshez, ha a betegségek legalább 2.súlyossági fokozatúvá rosszabbodnak. A napnak kitett bőrfelületeken, kiütés, illetve erythemás vagy exfoliativ bőrbetegségek alakulhatnak ki, illetve azok rosszabbodhatnak. Javasolni kell a betegeknek a testfelületet borító ruházat viselését és napvédő alkalmazását, mielőtt napra mennek. Szükség lehet a dakomitinib-kezelésben részesülő betegeknél az adagolás megszakítására vagy dóziscsökkentésre (lásd 4.2pont).
Hepatotoxicitás és emelkedett transzaminázszintek
A transzaminázok szintjének emelkedését(a glutamát-piruvát aminotranszferáz [GPT], glutamátoxálacetát aminotranszferáz [GOT] és transzaminázok szintjének emelkedését) jelentették Vizimprokezelés alatt (lásd 4.8pont). A napi 45mg dakomitinibbel kezelt NSCLC-s betegek között izolált hepatotoxicitásos eseteket jelentettek 4betegnél (1,6%). A dakomitinib vizsgálataiban a májelégtelenség 1betegnél járt halálos kimenetellel. Ezértjavasolt rendszeresen funkcionális májvizsgálatokat végezni. Azon betegeknél, akiknél súlyos mértékben megemelkedika transzaminázok szintjea dakomitinib szedése alatt,a kezelést félbe kell szakítani(lásd 4.2pont).
A citokróm P450 (CYP)2D6 enzim által metabolizált gyógyszerek
A Vizimpronövelheti a CYP2D6 által metabolizált egyéb gyógyszerek expozícióját (vagy csökkentheti az aktív metabolitok expozícióját). Azon gyógyszerek együttes adását, amelyeket elsősorban a CYP2D6 metabolizál, kerülnikell, kivéve, ha azt szükségesnek ítélik meg(lásd 4.5pont).
Egyéb típusú kölcsönhatások
Kerülni kell a dakomitinib és a protonpumpagátlók (PPI) együttes alkalmazását (lásd 4.5pont).
Laktóz
A gyógyszer laktózt tartalmaz. Azok a betegek, akik ritka, örökletes betegségekben – galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási elégtelenségben – szenvednek, nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A dakomitinib együttes alkalmazása agyomor pH-értékét növelő szerekkel
A dakomitinib vízoldékonysága pH-függő, és az alacsonyabb pH (savasabbkörnyezet) jobb oldékonyságot biztosít. Egy 24 egészséges alannyalvégzett vizsgálat adataiazt mutatták, hogy egyetlen, 45mg-os dakomitinib-adag és napontaegyszeri 40mg-os,7napig tartó (protonpumpagátló hatású) rabeprazol adása kb. 51%-kal csökkentette a dakomitinib Cmax-értékét,és kb. 39%-kalés 29%kalcsökkentette az AUC0–96h(koncentráció–idő görbe alatti terület 0 és 96óra között) és AUCinf(AUC 0 és végtelen között) (n=14) értékét ahhoz képest, amikor az egyetlen, 45mg-os dakomitinib-adagot önmagában adták. A dakomitinib-kezelés alatt kerülni kell a protonpumpagátlók alkalmazását (lásd 4.4pont).
Az A7471001-es vizsgálat 8betegének megfigyelt adatai alapján látszólag nem volt hatása a helyi antacid-kezelésnek a dakomitinib Cmaxés AUCinfértékére. Összesített betegadatok alapján látszólag nem volt hatása a H2-(hisztamin-2) receptor-antagonistáknak a dakomitinib egyensúlyi minimumkoncentrációjára (86%-os mértani középarány (90%-os konfidenciaintervallum [CI]: 73– 101). Szükség esetén alkalmazhatók a lokális antacidok és a H2-receptor-antagonisták. Adakomitinib alkalmazása előtt 2órával vagy utána legalább 10órával kell a H2-receptor-antagonistákat alkalmazni.
A dakomitinib és CYP2D6-szubsztrátok együttes alkalmazása
Egyetlen 45mg-os,szájon át alkalmazott dakomitinib-adag a dextrometorfán (egy vizsgálatokban alkalmazott CYP2D6-szubsztrát) átlagos expozícióját 855%-kal (AUCutolsó), illetve 874%-kal (Cmax) növelte meg az önmagában alkalmazott dextrometorfánhoz képest. Ezen eredmények arra utalnak,
hogy a dakomitinib növelheti más gyógyszerek expozícióját (illetve csökkentheti az aktív metabolitjaik expozícióját), elsősorban azokét,amelyeket a CYP2D6 metabolizál. Azon gyógyszerek együttes adását, amelyeket elsősorban a CYP2D6 metabolizál, el kell kerülni. Amennyiben ezen gyógyszerek együttes alkalmazásátszükségesnek ítélik,követni kell azok kísérőirataiban azon adagolási ajánlásokat, amelyekaz erős CYP2D6-inhibitorok együttes adására vonatkoznak.
A dakomitinib hatása a gyógyszertranszporterekre
Invitroadatok alapján a dakomitinib klinikailag releváns koncentrációban alkalmazva P-glikoprotein- (P-gp) aktivitás-gátló (az emésztőrendszerben), mellrákrezisztencia-fehérje-(BCRP) gátló (szisztémásan és az emésztőrendszerben) és szerveskation-transzporter-(OCT1) gátló hatással rendelkezhet (lásd 5.2pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás
A fogamzóképes korban lévő nőknek javasolni kell, hogy ne essenekteherbe a Vizimpro-kezelés alatt. A fogamzóképes korban lévő nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 17napig (a felezési idő 5-szöröséig) a kezelés befejezését követően.
Terhesség
A dakomitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények korlátozott reproduktív toxicitásra utaló hatást mutatnak (alacsonyabb anyai testtömeg-növekedés és kevesebb étel fogyasztása patkányokban és nyulakban, valamint alacsonyabb magzati testtömeg és a nem csontosodott metatarsusok magasabb incidenciája csak patkányokban) (lásd 5.3pont). A hatásmechanizmusa alapján a dakomitinib magzatkárosító hatású lehet, ha terhes nőknek adják. A dakomitinib nem alkalmazható terhesség alatt. A dakomitinibet terhesség alatt szedő, illetve a dakomitinib szedése alatt teherbe eső nőbetegeket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt esetleges kockázatokról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a dakomitinib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik a humán anyatejbe, és mivel a szoptatott csecsemők dakomitinib-expozíciója súlyos mellékhatásokat okozhat, az anyáknak javasolni kell a szoptatás felfüggesztését a gyógyszer szedése alatt.
Termékenység
Nem végeztek a dakomitinibbel kapcsolatban termékenységi vizsgálatokat. Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok reverzibilis epithelatrophiát mutattak patkányok cervixén és vaginájában (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vizimpro kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A dakomitinib szedése során kimerültséget vagy a látással kapcsolatos mellékhatásokat tapasztaló betegeknek óvatosan kell eljárniuk gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az összesített adatkészletben a Vizimpro-kezelés medián időtartama 66,7hét volt.
A dakomitinibet kapó betegeknél tapasztalt leggyakoribb(>20%) mellékhatások a következők voltak: hasmenés (88,6%), kiütés (79,2%), stomatitis (71,8%), köröm-rendellenesség (65,5%), száraz bőr (33,3%), csökkent étvágy (31,8%), conjunctivitis (24,7%), testtömegcsökkenés (24,3%), alopecia (23,1%), pruritus (22,4%), megemelkedett transzaminázszintek (22,0%)és hányinger (20,4%).
A dakomitinibbel kezelt betegek 6,7%-ánál jelentettek súlyos mellékhatásokat. A dakomitinibet kapó betegeknél leggyakrabban(≥1%) jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: hasmenés (2,0%), interstitialis tüdőbetegség (1,2%), kiütés (1,2%) és étvágycsökkenés (1,2%).
A dakomitinibbel kezelt betegek 52,2%-ánál jelentettek a mellékhatások miatti dóziscsökkentést. A dakomitinibet kapó betegeknél a dóziscsökkentés leggyakrabban (>5%) jelentett mellékhatás miatti okai a következők voltak: kiütés (32,2%), köröm-rendellenesség (16,5%) és hasmenés (7,5%).
A dakomitinibbel kezelt betegek 6,7%-ánál jelentették a gyógyszer adásának mellékhatások miatti végleges leállítását. A dakomitinibet kapó betegeknél a gyógyszer adásának mellékhatások miatti végleges leállítását leggyakrabban(>0,5%) az alábbiak okozták: kiütés (2,4%), interstitialis tüdőbetegség (2,0%) és hasmenés (0,8%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3.táblázat a Vizimpro mellékhatásait mutatja be. A mellékhatások felsorolása szervrendszerosztályok szerint történik. A szervrendszerosztályokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb mellékhatásokkal kezdve, az alábbi besorolást alkalmazva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3.táblázat. A dakomitinib klinikai vizsgálataiban jelentett mellékhatások (N=255)
Szervrendszerosztály Nagyon gyakori Gyakori
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek Csökkent étvágy Dehidráció a és tünetek Hypokalaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara b Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Keratitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Interstitialis c betegségek és tünetek tüdőbetegség* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés* d Stomatitis Hányás Hányinger e i A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Kiütés Hámló bőr tünetei Palmaris-plantaris Hypertrichosis erythrodysaesthesia szindróma Repedezett bőr f Száraz bőr g Pruritus h Köröm-rendellenesség Alopecia
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén | Kimerültség |
| fellépő reakciók | Asthenia |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok | Emelkedett |
j eredményei transzaminázszintek Testtömegcsökkenés Az adatok 255beteg összesített adatai, akik különböző klinikai vizsgálatokban 45mg-os kezdődózisban Vizimpro-t kaptak naponta egyszer az EGFR-aktiváló mutációkkal jellemezhető NSCLC első vonalbeli kezeléseként.
*Halálos eseményeket is jelentettek. a A hypokalaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések(Pts): csökkent káliumszint a vérben, hypokalaemia. b A conjunctivitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: blepharitis, conjunctivitis, száraz szem, nem fertőző conjunctivitis. c Az interstitialis tüdőbetegség kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis. d A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: aftás fekély, cheilitis, szájszárazság, nyálkahártya-gyulladás, szájfekély, fájdalom a szájban, oropharyngealis fájdalom, stomatitis. e A kiütés (egyéb hivatkozás: kiütés és erythemás bőrbetegségek) kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: acne, acneiform dermatitis, erythema, erythema multiforme, kiütés, erythemáskiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés. f A száraz bőr kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: száraz bőr, xerosis. g A pruritus kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: pruritus, viszkető kiütés. h A köröm-rendellenesség kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: benőtt köröm, körömágyvérzés, körömágygyulladás, elszíneződött köröm, köröm-rendellenesség, körömgyulladás, a köröm toxikus károsodása, onychoclasia, onycholysis, onychomadesis, paronychia. i A hámló bőr (egyéb hivatkozás: exfoliativ bőrbetegségek) kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: exfoliativ kiütés, hámló bőr. j Az emelkedett transzaminázszintek kategóriába tartoznak az alábbi preferáltkifejezések: emelkedett glutamát-piruvát aminotranszferáz szint, emelkedett glutamát-oxálacetát aminotranszferáz szint és emelkedett transzaminázszintek.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az ARCHER1050 vizsgálatban a betegek legalább 10%-ánál előforduló nagyon gyakori mellékhatásokat a 4.táblázat foglalja össze a Nemzeti Rákkutató Intézet általános toxicitási kritériumainak (National Cancer Institute–Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) osztályozása szerint.
4.táblázat: A 3.fázisú ARCHER1050 vizsgálatban (N=451) előforduló nagyon gyakori
mellékhatások
Dakomitinib Gefitinib
(N=227) (N=224)
a
Mellékhatások Minden 3.fokozat 4.fokozat Minden 3.fokozat 4.fokozat
fokozat % % fokozat % %
% % Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 30,8 3,1 0,0 25,0 0,4 0,0 b Hypokalaemia 10,1 4,0 0,9 5,8 1,8 0,0 Szembetegségek és szemészeti tünetek c Conjunctivitis 23,3 0,0 0,0 8,9 0,0 0,0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek d Hasmenés 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0 e Stomatitis 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0 Hányinger 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei f Kiütés 77,1 24,2 0,0 57,6 0,9 0,0
Dakomitinib Gefitinib
(N=227) (N=224)
a
Mellékhatások Minden 3.fokozat 4.fokozat Minden 3.fokozat 4.fokozat
fokozat % % fokozat % %
% % Palmaris-plantaris 14,5 0,9 0,0 3,1 0,0 0,0 erythrodysaesthesia szindróma g Száraz bőr 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0 h Pruritus 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0 Köröm- 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0 i rendellenesség Alopecia 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia 12,8 2,2 0,0 12,5 1,3 0,0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett 23,8 0,9 0,0 40,2 9,8 0,0 j transzaminázszintek Testtömegcsökkenés 25,6 2,2 0,0 16,5 0,4 0,0 a A dakomitinib-karnak csak a ≥10% incidenciájú mellékhatásait tartalmazza. b A hypokalaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: csökkent káliumszint a vérben, hypokalaemia. c A conjunctivitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések (Pts): blepharitis, conjunctivitis, száraz szem, nem fertőző conjunctivitis. d A dakomitinib-karon 1halálos eseményt jelentettek. e A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: aftás fekély, cheilitis, szájszárazság, nyálkahártya-gyulladás, szájfekély, fájdalom a szájban, oropharyngealis fájdalom, stomatitis. f A kiütés kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: acne, acneiform dermatitis, erythema, kiütés, erythemás kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés. g A száraz bőr kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: száraz bőr, xerosis. h A pruritus kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: pruritus, viszkető kiütés. i A köröm-rendellenesség kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: benőtt köröm, elszíneződött köröm, köröm-rendellenesség, körömgyulladás, a köröm toxikus károsodása, onychoclasia, onycholysis, onychomadesis, paronychia. j Az emelkedett transzaminázszintek kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: emelkedett glutamátpiruvát aminotranszferáz szint, emelkedett glutamát-oxálacetát aminotranszferáz szint és emelkedett transzaminázszintek.
Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis ILD/pneumonitis mellékhatásokat jelentettek a Vizimpro-t kapó betegek 2,7%-ánál, és ≥3.fokozatú ILD/pneumonitis mellékhatásokat jelentettek a 0,8%-nál, köztük egy halálos esetet is (0,4%) (lásd 4.4pont).
Bármilyenfokozatú ILD/pneumonitis első epizódjáig eltelt medián idő 16hét volt, és a legrosszabb ILD/pneumonitis-epizódig eltelt medián idő 16hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyen fokozatú ILD/pneumonitis medián időtartama 13hét és a ≥3.fokozatúé 1,5hét volt (lásd 4.4pont).
Hasmenés A Vizimpro-t kapó betegeknél a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (88,6%), és ≥3.fokozatú hasmenésesmellékhatásokat a betegek 9,4%-ánál jelentettek. Egy klinikai vizsgálatban egy betegnél (0,4%) halálos kimenetelt tapasztaltak (lásd 4.4pont).
Bármilyen fokozatú hasmenés első epizódjáig eltelt medián idő 1hét volt, és a legrosszabb hasmenéses epizódig eltelt medián idő 2hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyen fokozatú hasmenés medián időtartama 20hét és a ≥3.fokozatúé 1hét volt (lásd 4.4pont).
Nemkívánatos bőrreakciók
A Vizimpro-kezelésben részesülő betegek 79,2%-ánál számoltak be kiütésről, illetve 5,5%-ánál erythemás és exfoliativ bőrbetegségek mellékhatásról. A nemkívánatos bőrreakciók 1–3.fokozatúak voltak. A 3.fokozatú kiütés éserythemás bőrbetegség mellékhatások voltak a leggyakrabban jelentett 3.súlyossági fokozatú mellékhatások (25,5%). 3.fokozatú exfoliativ bőrbetegségeket a betegek 0,8%-ánál jelentettek (lásd 4.4pont).
Bármilyen fokozatú kiütés és erythemás bőrbetegségelső epizódjáig eltelt medián idő körülbelül 2hét volt, és a legrosszabb kiütés-és erythemásbőrbetegség-epizódig eltelt medián idő 7hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyenfokozatú kiütés és erythemás bőrbetegség medián időtartama 53hét és a ≥3.fokozatúé 2hét volt. Bármilyenfokozatú exfoliativ bőrbetegségek első epizódjáig eltelt medián idő 6hét volt, és a legrosszabb exfoliativbőrbetegség-epizódig eltelt medián idő 6hét volt. Bármilyenfokozatú exfoliativ bőrbetegségek medián időtartama 10hét és a ≥3.fokozatúé körülbelül 2hét volt.
Emelkedett transzaminázszintek A transzaminázok szintjének emelkedését (emelkedett glutamát-piruvát aminotranszferáz szint, emelkedett glutamát-oxálacetát aminotranszferáz szint és emelkedett transzaminázszintek) jelentették a Vizimpro-t kapó betegek 22,0%-ánál, és ezek 1–3.fokozatúak voltak, legtöbbjük 1.fokozatú (18,4%)(lásd 4.4pont).
Bármilyenfokozatú transzaminázszint-emelkedés első epizódjáig eltelt medián idő körülbelül 12hét volt, és a legrosszabb transzaminázszint-emelkedéses epizódig eltelt medián idő 12hét volt a dakomitinibet kapó betegeknél. Bármilyenfokozatú transzaminázszint-emelkedés medián időtartama 11hét volt, a ≥3.fokozatúé 1hét volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A napontaegyszer adott 45mg-os adagnál nagyobb adagoknál megfigyelt mellékhatások elsősorban emésztőrendszeri, dermatológiai és általános tünetek (pl. kimerültség, rossz közérzet és testtömegcsökkenés) voltak.
A dakomitinibnek nincs ismert antidotuma. A dakomitinib-túladagolást tüneti kezeléssel és általános támogató intézkedésekkel kell kezelni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATCkód: L01EB07
Hatásmechanizmus
A dakomitinib egy pánhumán epidermális növekedési faktor receptort (HER) (EGFR/HER1, HER2 és HER4) gátló szer, ami a 19-es exon delécióival vagy a 21-es exon L858R szubsztitúcióval rendelkező, mutáción átesett EGFR ellen hat. A dakomitinib szelektíven és irreverzibilisen kötődik a HERfehérjecsalád céltagjaihoz, így hosszan tartó gátló hatást fejt ki.
Klinikai hatásosság
Vizimpro az EGFR-aktiváló mutációval rendelkező NSCLC-sbetegek első vonalbeli kezelésében (ARCHER1050) A Vizimpro hatásosságát és biztonságosságát egy 3.fázisú vizsgálatban (ARCHER1050) vizsgálták, amelyet lokálisan előrehaladott, kuratív műtétre vagy sugárkezelésre nem reagáló vagy metasztatikus NSCLC-velrendelkező olyan betegeknél végeztek, akik aktiváló EGFR-mutációkkal rendelkeztek; a cél a dakomitinib szuperioritásának bizonyítása volt a gefitinibbel szemben. Összesen 452beteget randomizáltak 1:1arányban dakomitinibre vagy gefitinibre egy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, nyílt, 3.fázisú vizsgálatban.
A készítményt szájon át adták naponta, folyamatosan a betegség progressziójáig, új rákellenes kezelés indításáig, elviselhetetlen toxicitás megjelenéséig, a beleegyezés visszavonásáig, elhalálozásig vagy a protokollnak való megfelelésen alapuló vizsgálói döntésig, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz (japán, kontinentális kínai, egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai, a beteg bevallása alapján) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak. Az EGFR-mutációs státuszt standardizált, kereskedelmi forgalomban kapható tesztkészlettel határozták meg.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt (progression-free survival, PFS) a független radiológiai központ (Independent Radiology Central, IRC) vak módon végzett értékelése alapján. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), aválasz időtartama (duration of response, DoR) és a teljes túlélés (overall survival, OS).
A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői a következők voltak: 60% nő, 62év medián életkor a bevonáskor és 10,8% ≥75év feletti beteg. Harminc százaléknál a kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz (performance status, PS)0 és 70%-nál1 volt; 59% rendelkezett 19-es exondelécióval és 41% rendelkezett a 21-es exon L858R mutációjával. A rasszokat tekintve 23% volt fehér, 77% ázsiai és <1% fekete. Az agyi metasztázissal, leptomeningealis betegséggel vagy ≥2-es ECOGPS-értékkel rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból.
A dakomitinibre randomizált betegeknél az IRC által meghatározott PFS statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a gefitinibre randomizált betegekhez képest, lásd 5.táblázat és 1.ábra. Az IRC áttekintése szerinti PFS és a kiindulási jellemzők szerinti OS alcsoportelemzései konzisztensek voltak az elsődleges elemzés PFS-és OS-eredményeivel. Konkrét eredmények: az IRC áttekintése szerinti PFS kockázati arány (HRs) értéke az ázsiai betegeknél 0,509 volt (95%-os CI: 0,391–0,662) és a nemázsiai betegeknél 0,889 volt (95%-os CI:0,568–1,391). Az OS HR-értéke az ázsiai betegeknél 0,812 volt (95%-os CI: 0,595–1,108) és a nemázsiai betegeknél 0,721 volt (95%-os CI: 0,433–1,201). Ázsiai betegeknél a medián PFS 16,5hónap volt a dakomitinib-karon és 9,3hónap a gefitinib-karon; a medián OS 34,2hónap volt a dakomitinib-karon és 29,1hónap a gefitinib-karon. Nemázsiai betegeknél a medián PFS 9,3hónap volt a dakomitinib-karon és 9,2hónap a gefitinib-karon.
A végső elemzés OS-eredményei szerint (az adatlezárás dátuma: 2017. február17.) az események 48,7%-ának bekövetkezésekor a kockázati arány (HR)0,760 volt (95%-os CI: 0,582–0,993),és a mediánOS-ben tapasztalt nyereség 7,3hónap volt (medián OS: 34,1hónap [95%-os CI: 29,5–37,7] a dakomitinib-karon, illetve 26,8hónap volt [95%-os CI: 23,7–32,1] a gefitinib-karon). Azonban a hierarchikus vizsgálati megközelítésnek megfelelőenaz elemzést leállították az ORR vizsgálatával, mivel nem sikerült elérni a statisztikailag szignifikáns szintet. Ennek következtében az OS javulásának statisztikai szignifikanciája formálisan nem volt felmérhető.
5.táblázat: Az ARCHER1050 vizsgálat hatásossági eredményei a korábban nem
kePFzSe lttú,l éEléGseFloRsz-laáski tfivügágvlóén ymutációval jellemezhető NSCLC-vel élő betegeknél –
⃰
ITT populáció
Dakomitinib Gefitinib
N=227 N=225
Progressziómentes túlélés (az IRC szerint) Eseménnyel rendelkező betegek száma, 136 (59,9%) 179 (79,6%) n (%) Medián PFS, hónapokban (95%-os CI) 14,7 (11,1–16,6) 9,2 (9,1–11,0)
a HR (95%-os CI) 0,589 (0,469, 0,739)
b Kétoldalas p-érték <0,0001 Objektív válaszarány (az IRC szerint) Objektív válaszarány % (95%-os CI) 74,9% (68,7–80,4) 71,6% (65,2–77,4)
c Kétoldalas p-érték 0,3883 Válasz időtartama a választ adóknál (az IRC szerint) Választ adók száma az IRC szerint, n 170 (74,9) 161 (71,6) (%) Medián DoR, hónapokban (95%-os CI) 14,8 (12,0–17,4) 8,3 (7,4–9,2) a HR (95%-os CI) 0,403 (0,307, 0,529)
b Kétoldalas p-érték <0,0001 ⃰A 2016. július29-i adatlezáráson alapuló adatok. Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; EGFR=epidermális növekedési faktor receptor; HR=kockázati arány; IRC=független radiológiai központ; ITT =kezelni kívánt; IWRS=interaktív webes válaszadó rendszer; N/n=teljes szám; NSCLC=nem kissejtes tüdőrák; PFS=progressziómentes túlélés; DoR=válasz időtartama.
- Rétegzett Cox-regresszióból. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz (japán, kontinentális kínai,
egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak a randomizáláskor, az IWRS alapján.
- Rétegzett log-rank próba alapján. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz (japán, kontinentális
kínai, egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak a randomizáláskor, az IWRS alapján.
- Rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel-próba alapján. A rétegzési tényezők a randomizáláskor a rassz
(japán, kontinentális kínai, egyéb kelet-ázsiai vagy nem kelet-ázsiai) és az EGFR-mutációs státusz (a 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon L858R mutációja) voltak a randomizáláskor, az IWRS alapján.
1.ábra. ARCHER1050 –az IRC szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje –ITT populáció
1,0
Cenzúrázott Dakomitinib: (N = 227, Események = 136) 0,9 Medián: 14,7, 95%-os CI (11,1–16,6)
0,8 Gefitinib: (N = 225, Események = 179)
Medián: 9,2, 95%-os CI (9,1–11,0) 0,7
HR referenciacsoport: Gefitinib
0,6 Rétegzett HR-0,589 (95%-os CI: 0,469–0,739) Rétegzett log-rank p-érték 2 oldalas) < 0,0001 0,5 Rétegzett log-rank p-érték 1 oldalas) < 0,0001
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Progressziómentes túlélés (hónap)
Kockázattal rendelkező betegek száma Dakomitinib 227 154 106 73 20 6 0 0 0 Gefitinib 225 155 69 34 7 1 0 0 0
Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; HR=kockázati arány; IRC=független radiológiai központ; ITT=kezelni kívánt; N=teljes szám; PFS=progressziómentes túlélés.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a dakomitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az NSCLC indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egyetlen 45mg-os dakomitinib tabletta szájon át történő alkalmazását követően a dakomitinib átlagos orális biohasznosulása 80%-os (tartomány: 65% -100%) az intravénás alkalmazáshoz képest, és a Cmax-értéket 5-6órával a bevételt követően éri el. Napi 45mg-os dakomitinib szedését követően a dinamikus egyensúlyi állapotot 14napon belül éri el. Az étel nem módosítja a biohasznosulást klinikailag jelentős mértékben. A dakomitinib a P-gp és a BCRP transzportfehérjék szubsztrátja. Azonban a 80%-os orális biohasznosulás alapján nem valószínű, hogy ezek a transzportfehérjék hatással lennének a dakomitinib felszívódására.
Eloszlás
A dakomitinib intravénás alkalmazást követően jelentős mértékben eloszlik a szervezetben, és az átlagos egyensúlyi eloszlási térfogata 27l/kg lesz (egy 70kg-os beteg esetén) [variációs koefficiens (CV%)]): 18%]. A dakomitinib a plazmában az albuminhoz és az alfa1savas glikoproteinhez kötődik, és a nem kötött frakció mért értéke körülbelül 2% invitro, illetve egészséges önkénteseknél exvivo.
Biotranszformáció
A dakomitinib fő metabolikus útvonalai emberekben az oxidáció és a glutation-konjugáció. Egyetlen 14 45-mg-os, [ C]-jelölt dakomitinib bevételét követően a legnagyobb mennyiségben keringő metabolit az O-dezmetil-dakomitinib volt. Ezen metabolit invitrofarmakológiai aktivitást fejtett ki, ami a dakomitinib invitrobiokémiai assay-kben kifejtett hatásához volt hasonló. A székletben a dakomitinib, az O-dezmetil-dakomitinib, a dakomitinib egy cisztein-konjugátuma és a dakomitinib egy monooxigenált metabolitja volt a hatóanyaggal kapcsolatos leggyakoribb vegyület. Invitro vizsgálatok szerint a CYP2D6 a legfontosabb CYP-izoenzim, ami részt vesz az O-dezmetildakomitinib képződésében, míg a CYP3A4 más jelentéktelenebb oxidatív metabolitok képzéséhez járult hozzá. Az O-dezmetil-dakomitinib a humán plazma radioaktivitásának 16%-áért felelt, és a képzésében főként a CYP2D6, kisebb mértékben a CYP2C9 felelős. A CYP2D6 gátlása körülbelül 90%-kal csökkentette a metabolit expozícióját és körülbelül 37%-kal növelte a dakomitinib expozícióját.
A gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos egyéb információk
A dakomitinib és az O-dezmetil-dakomitinib hatása a CYP-enzimekre A dakomitinib és metabolitja, az O-dezmetil-dakomitinib invitroalacsony potenciállal gátolja a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4/5 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban. A dakomitinib invitroalacsony potenciállal serkenti a CYP1A2, a CYP2B6 és a CYP3A4 enzimet klinikailag releváns koncentrációkban.
A dakomitinib hatása a gyógyszertranszporterekre A dakomitinib invitroalacsonypotenciállal gátolja a P-gp gyógyszertranszporter (szisztémásan), az (OAT)1 és az OAT3 szervesanion-transzporter, az OCT2, valamint az (OATP)1B1 és az OATP1B3 szervesanion-transzporter polipeptid aktivitását, de klinikailag releváns koncentrációban gátolhatja a P-gp (az emésztőrendszerben), a BCRP (szisztémásan és az emésztőrendszerben) és az OCT1 aktivitását.
A dakomitinib hatása az UGT-enzimekre A dakomitinib invitroalacsony potenciállal gátolja az (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 és UGT2B15 uridin-difoszfát-glükuronil-transzferázokat.
Elimináció
A dakomitinib felezési ideje a plazmában 54-80óra. A dakomitinib clearance-e 20,0l/h volt, és egyének közötti 32%-os (CV %) variabilitást mutatott . 6egészséges férfi alanynak egyetlen orális 14 dózisban adtak [ C]-izotóppal jelölt dakomitinibet, és a teljes beadott radioaktivitás medián 82%-a távozott 552órán belül; a széklet volt a kiválasztás fő útja (a dózis 79%-a), az adag 3%-a a vizelettel ürült, és ebből a bevett dózis <1%-a volt változatlan dakomitinib.
Különleges betegcsoportok
Életkor, rassz, nem és testtömeg Populációs farmakokinetikai elemzések szerint a beteg életkorának, rasszának(ázsiai és nem ázsiai), nemének és testtömegének nincs klinikailag jelentős hatása az előrejelzett egyensúlyi állapoti dakomitinib-expozícióra. Ebben a vizsgálatban részt vettek közel 90%-a volt ázsiai vagy fehér.
Májkárosodás Egy kifejezetten a májkárosodást figyelembe vevő vizsgálatban egyetlen 30mg-os, szájon át alkalmazott adag Vizimpro bevételét követően a dakomitinib-expozíció (AUCinfés Cmax)változatlan maradt enyhe májkárosodás (Child–PughAstádiumú; N=8) esetén, és az AUCinf15%-kal, a Cmax pedig 20%-kal csökkent mérsékelt májkárosodás (Child–Pugh Bstádiumú; N=9) esetén a normál májfunkciójú alanyokhoz (N=8) képest. Egy második,kifejezetten amájkárosodástfigyelembe vevő vizsgálatban egyetlen30mg-os, szájon át alkalmazott adagVizimpro bevételétkövetően a dakomitinib-expozíció AUCinfértéke változatlan maradt, a Cmaxpedig 31%-kal emelkedettsúlyos májkárosodás (Child–Pugh Cstádiumú; N=8) eseténa normál májfunkciójúalanyokhoz(N=8) képest.Emellett egy 1381beteg adatait magába foglaló populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján, akik közül 158beteg rendelkezett enyhe májkárosodással,a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) kritériumai szerint (összbilirubin≤a normálérték felső határa [ULN] és glutamát-oxálacetát aminotranszferáz [GOT]>ULN vagy összbilirubin >1,0–1,5×ULN és bármekkora GOT; N=158) az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a dakomitinib farmakokinetikájára. A kis betegszámú mérsékelt fokozatú csoportban (összbilirubin >1,5–3×ULN és bármekkora GOT; N=5) nem volt bizonyíték a dakomitinib farmakokinetikájának változására.
Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az enyhe (60ml/perc≤CrCl<90ml/perc; N=590) és a mérsékelt (30ml/perc≤CrCl<60ml/perc; N=218) vesekárosodás nem változtatta meg a dakomitinib farmakokinetikáját a normál veseműködésű (CrCl≥90ml/perc; N=567) betegekhez képest. Csak kisszámú farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (CrCl<30ml/perc) szenvedő betegek esetében. Nem vizsgálták a farmakokinetikát haemodialysist igénylő betegeknél.
Expozíció–válasz kapcsolatok A vizsgált expozíciós tartományban nem volt egyértelműen jellemezhető a kapcsolat a dakomitinibexpozíció és a hatásosság között. Szignifikáns expozíció–biztonságosság kapcsolatot határoztak meg a ≥3.fokozatú kiütés/acneiform dermatitis, a bőr egyéb toxikus károsodásai, a hasmenés és a ≥1.fokozatú stomatitis esetében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású toxicitás
Legfeljebb 6hónapos, patkányokon végzett, valamint legfeljebb 9hónapos, kutyákon végzett ismételt, szájon át történő adagolású toxicitási vizsgálatokban elsődleges toxicitásokat azonosítottak a bőrrel/szőrrel (bőrelváltozások patkányban és kutyában, a szőrtüszők atrophiája/dysplasiája patkányban), a vesével (papillanecrosis gyakran tubulusdegeneráció, -regeneráció, -tágulat és/vagy atrophia mellett és vesekárosodásra utaló, kóros vizeletmarker-értékek patkányban, a kismedence epitheliumának eróziója vagy fekélyesedése gyulladással, de károsodott veseműködésre utaló elváltozások nélkül kutyában), a szemmel (a cornea epitheliumának atrophiája patkányban és kutyában, corneafekély vagy -erózió piros vagy duzzadt kötőhártyával, conjunctivitis, a harmadik szemhéj előesése, fokozott kancsalság, részben behunyt szem, könnyezés és/vagy szemváladékozás kutyában) és az emésztőrendszerrel (enteropathia patkányban és kutyában, eróziók vagy fekélyek a szájban piros nyálkahártyákkal kutyában) kapcsolatban, valamint patkányokban azonosították egyéb szervek epithelsejtjeinek atrophiáját is.Emellett transzaminázszint-emelkedéssel és hepatocellularis vakuolumképződésel járó hepatocellularis necrosist figyeltek meg csak a patkányoknál. Ezek a változások a szőrtüszők és a vese elváltozásait kivéve reverzibilisek voltak. Minden hatás a napi 45mg-os javasolt humán dózis alatti szisztémás expozíció mellett jelentkezett.
Genotoxicitás
A dakomitinibet számos genetikai toxikológiai assay segítségével megvizsgálták. A dakomitinib nem volt mutagén egy baktérium reverzmutációs (Ames-) tesztben, és nem volt klasztogén és aneugén az invivocsontvelő mikronukleusz assay-ben hím és nőstény patkányokban. A dakomitinib klasztogén volt az invitrohumán lymphocyta kromoszómaaberrációs assay-ben citotoxikus koncentrációkban. A dakomitinibnek nincs közvetlen reaktiváló hatása a DNS-re a baktérium reverzmutációs tesztben kapott negatív eredmény alapján, és nem indukált kromoszómakárosodást a csontvelő mikronukleusz assay-ben a javasolt humán dózis kötetlen AUC-és Cmax-értékét adó dózis legfeljebb körülbelül 60-70-szeresénél. Ezek miatt a dakomitinib várhatóan nem genotoxikus a klinikailag releváns expozíciós koncentrációkban.
Karcinogenitás
Nem végeztek a dakomitinibbel kapcsolatban karcinogenitási vizsgálatokat.
Termékenység károsodása
Nem végeztek a dakomitinibbel kapcsolatban termékenységi vizsgálatokat. A dakomitinib ismételt adagolású toxicitási vizsgálataiban a nőstény patkányok reproduktív szerveire gyakorolt hatásokat figyelték a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének körülbelül 0,3-szeresét adva (6hónapig), és mindössze reverzibilis epitheliumatrophiát tapasztaltak a cervixben és a vaginában. Nem figyeltek meg a hím patkányok reproduktív szerveire gyakorolt hatást, amikor napi ≤2mg/ttkg dózisban alkalmazták a készítményt 6hónapig (ez a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének körülbelül 1,1-szerese), illetve kutyáknál napi ≤1mg/ttkg dózisban alkalmazva 9hónapig (a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének körülbelül 0,3-szerese).
Fejlődésre kifejtett toxicitás
Embrionális és magzati fejlődési vizsgálatokban az organogenezis alatt a vemhes patkányok a javasolt humán dózisnál előforduló kötetlen forma AUC-értékének legfeljebb körülbelül 2,4-szeres, nyulak pedig legfeljebb körülbelül 0,3-szeres adagját kapták szájon át. Az anyai testtömeg növekedése és az ételfogyasztás csökkent a vemhes patkányoknál és nyulaknál. Az anyáranézvetoxikus dózis a magzatra is toxikus volt patkányban, és csökkent magzati tömeget és a nem csontosodott metatarsusok magasabb incidenciáját okozta.
Fototoxicitás
A dakomitinib pigmentált patkányokon végzett fototoxicitási vizsgálata nem mutatta a fototoxicitás lehetőségét.
Környezeti kockázatbecslés
Környezeti kockázatbecslési vizsgálatok szerint a dakomitinib potenciálisan a környezetben rendkívül tartósan megmaradó, biológiailag felhalmozódó és mérgező (lásd 6.6pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Nátrium-keményítő-glikolát Magnézium-sztearát
Filmbevonat
Opadry II Blue (85F30716), amelynek összetétele: poli(vinil-alkohol) –részben hidrolizált (E1203) Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Indigókármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás. Minden csomag 30 filmtablettát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A dakomatinib potenciálisan egy nagyon ellenálló, bioakkumulativ és mérgező anyag(lásd 5.3pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/19/1354/001 EU/1/19/1354/002 EU/1/19/1354/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 02. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2023. december 07
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEKDÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eutalálható.