Vocabria 400 mg retard szuszpenziós injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

400 mg Vocabria 400 mg retard szuszpenziós injekció 600 mg Vocabria 600 mg retard szuszpenziós injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg 400 mg kabotegravirt tartalmaz 2 milliliter szuszpenziós injekcióban injekciós üvegenként. 600 mg 600 mg kabotegravirt tartalmaz 3 milliliter szuszpenziós injekcióban injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Ismert hatású segédanyagok 400 mg 40 mg poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz 2 milliliter szuszpenziós injekcióban injekciós üvegenként 600 mg 60 mg poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz 3 milliliter szuszpenziós injekcióban injekciós üvegenként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard szuszpenziós injekció. Fehér vagy világos rózsaszínű szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vocabria injekció, rilpivirin-injekcióval kombinációban, olyan, virológiailag szuppresszált (HIV-1- RNS <50 kópia/ml), stabil antiretrovirális kezelésben részesülő felnőttek és (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők 1-es típusú humán immundeficiencia-vírus- (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott, akiknél nem áll vagy állt fenn vírusrezisztencia vagy

virológiai hatástalanság nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló gyógyszerekkel (NNRTI) vagy integrázgátló gyógyszercsoporttal (INI) szemben (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Vocabria-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie. Az injekciót mindig egészségügyi szakembernek kell beadnia. A Vocabria injekció rilpivirin-injekcióval kombinációban alkalmazva javallott HIV-1-fertőzés kezelésére, ezért a rilpivirin-injekció alkalmazási előírását át kell tanulmányozni az ajánlott adagolás tekintetében.

A Vocabria injekció alkalmazásának megkezdése előtt a kezelőorvosnak gondosan ki kell

választania azokat a betegeket, akik elfogadják a szükséges injekciózási sémát, és fel kell

világosítania a betegeket az előírt beadási időpontok betartásának fontosságáról, a

vírusszuppresszió fenntartása, illetve a kihagyott dózisok miatt fellépő virális rebound és

esetlegesen kialakuló rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében.

A Vocabria- és a rilpivirin-injekciós kezelés abbahagyását követően elengedhetetlen egy

alternatív, teljes mértékben szuppresszív antiretrovirális kezelési protokoll bevezetése, havonta

történő adagolás esetében legkésőbb egy hónappal az utolsó Vocabria injekció beadását

követően, illetve kéthavonta történő adagolás esetében legkésőbb két hónappal az utolsó

Vocabria injekció beadását követően (lásd 4.4 pont).

Az egészségügyi szakember és a beteg a kabotegravir injekció megkezdése előtt orális bevezető kezelésként kabotegravir-tabletta alkalmazása mellett is dönthet, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 1. táblázat) vagy közvetlenül a kabotegravir injekcióval is megkezdheti a kezelést (lásd a 2. táblázatot a havonta és a 3. táblázatot a kéthavonta történő adagolási ajánlásra). Adagolás Felnőttek és (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők Orális bevezető kezelés Ha orális bevezető kezelésként alkalmazzák, hozzávetőleg egy hónapon át (legalább 28 napon át) per os kell szedni kabotegravirt per os rilpivirinnel együtt, a kabotegravir és rilpivirin tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 4.4 pont). Naponta egyszer egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát kell naponta egyszer egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával szedni. Rilpivirinnel történő együttes alkalmazás esetén a kabotegravir-tablettát étkezés közben kell bevenni (lásd a kabotegravir-tabletta alkalmazási előírását).

1. táblázat: Orális bevezető kezelés adagolási rendje

ORÁLIS BEVEZETŐ KEZELÉS

a

Gyógyszer Egy hónapig (legalább 28 napig), majd azt követi a kezdő injekció

beadása

kabotegravir 30 mg naponta egyszer

rilpivirin 25 mg naponta egyszer a a havi injekciós kezelés adagolási rendjét lásd a 2. táblázatban, a kéthavonként történő injekciós kezelés adagolási rendjét lásd a 3. táblázatban. Havonként történő adagolás Kezdő injekció (600 mg-os dózis, amely 3 ml-nek felel meg)

A Vocabria injekció ajánlott kezdő dózisa egy dózis 600 mg-os intramuscularis injekció a jelenlegi antiretrovirális kezelés vagy az orális bevezető kezelés utolsó napján beadva. A Vocabria injekciót és a rilpivirin-injekciót ugyanazon vizit alkalmával kell beadni, két külön, eltérő helyre beadott gluteális injekció formájában. Fenntartó injekciók (400 mg-os dózis, amely 2 ml-nek felel meg) A kezdő injekció után a fenntartó kezelés dózisa egy dózis 400 mg-os Vocabria injekció intramuscularisan beadva havonta egyszer. A Vocabria injekciót és a rilpivirin-injekciót ugyanazon vizit alkalmával kell beadni, két külön, eltérő helyre beadott gluteális injekció formájában. A betegek a havi 400 mg-os dózis tervezett időpontjához képest megkaphatják az injekciókat legfeljebb 7 nappal azt megelőzően vagy az után.

2. táblázat: Az ajánlott havi intramuscularis kezelés adagolási rendje

KEZDŐ INJEKCIÓ FENNTARTÓ INJEKCIÓS

KEZELÉS

Gyógyszer A kezdő injekció beadása az Egy hónappal a kezdő injekció

1. hónapban (a jelenlegi ART- beadása után, és azután havonta.

terápia utolsó napján, vagy ha orális

bevezető kezelést alkalmaztak,

annak az utolsó napján).

Vocabria 600 mg 400 mg

rilpivirin 900 mg 600 mg

Kéthavonként történő adagolás Kezdő injekciók – egy hónap eltéréssel (600 mg) A Vocabria injekció ajánlott kezdő dózisa egy dózis 600 mg-os intramuscularis injekció a jelenlegi antiretrovirális kezelés vagy az orális bevezető kezelés utolsó napján beadva. Egy hónappal később egy második dózis 600 mg-os Vocabria injekciót kell beadni intramuscularisan. A betegek a második 600 mg-os kezdő injekció tervezett időpontjához képest megkaphatják az injekciókat legfeljebb 7 nappal azt megelőzően vagy az után. A Vocabria injekciót és a rilpivirin-injekciót ugyanazon vizit alkalmával kell beadni, két külön, eltérő helyre beadott gluteális injekció formájában. Fenntartó injekciók – 2 hónapos eltéréssel (600 mg) A kezdő injekciók után a fenntartó Vocabria injekciós kezelés ajánlott dózisa egy dózis 600 mg-os injekció kéthavonta beadva intramuscularisan. A Vocabria injekciót és a rilpivirin-injekciót ugyanazon vizit alkalmával kell beadni, két külön, eltérő helyre beadott gluteális injekció formájában. A betegek a 600 mg-os dózis kéthavonta tervezett időpontjához képest megkaphatják az injekciókat legfeljebb 7 nappal azt megelőzően vagy az után.

3. táblázat: Az ajánlott kéthavonta történő intramuscularis kezelés adagolási rendje

KEZDŐ INJEKCIÓ FENNTARTÓ INJEKCIÓS

KEZELÉS

Gyógyszer A kezdő injekció beadása az Két hónappal az utolsó kezdő

1. hónapban (a jelenlegi ART-terápia injekció beadása után, és azután

utolsó napján, vagy ha orális kéthavonta.

bevezető kezelést alkalmaztak, annak

az utolsó napján), valamint a

2. Hónapban.

Vocabria 600 mg 600 mg

rilpivirin 900 mg 900 mg

A havonta adott injekcióról a kéthavonként adottra történő átállásra vonatkozó dózisajánlás A havi egyszeri fenntartó injekciós adagolási rendről kéthavonta adott fenntartó injekciós adagolási rendre áttérő betegek egyszeri 600 mg-os kabotegravir-dózist kell, hogy kapjanak intramuscularis injekcióban egy hónappal az utolsó 400 mg-os dózisú fenntartó injekció után, és ezt követően 600 mgot kéthavonta. A kéthavonta adottról a havonta adott injekcióra történő átállásra vonatkozó dózisajánlás A kéthavonta adott fenntartó injekciós adagolási rendről a havonta adott fenntartó injekciós adagolási rendre áttérő betegek egyszeri 400 mg-os kabotegravir-dózist kell, hogy kapjanak intramuscularis injekcióban 2 hónappal az utolsó 600 mg-os dózisú fenntartó injekció után, és ezt követően 400 mg-ot havonta. Kimaradt dózisok Azoknak a betegeknek, akik kihagyták a tervezett injekciózási vizitet, újra kell értékelni a klinikai állapotát annak megállapítása céljából, hogy a korábbi kezelés folytatása továbbra is megfelelőnek tekinthető-e. Lásd a 4. és 5. táblázatban az kimaradt dózisokra vonatkozó dózisajánlásokat. Kimaradt havi injekció Ha egy beteg tudja, hogy elmarad a következő injekció annak tervezett időpontjától számított több mint 7 napot meghaladóan, orális kezelést (egy 30 mg-os kabotegravir-tabletta és egy 25 mg-os rilpivirin-tabletta, naponta egyszer) lehet alkalmazni legfeljebb 2 egymást követő havi injekciózási vizit kiváltására. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az egyéb teljesen szuppresszív (főként integrázgátlókon [INI] alapuló) antiretrovirális terápiával (ART) végzett áthidaló orális kezelésre vonatkozóan lásd 5.1 pont. Két hónapot meghaladó orális kezelés esetén alternatív orális terápiás protokoll javasolt. Az orális kezelés első dózisát az utolsó Vocabria és rilpivirin-injekció után egy hónappal (+/− 7 nap) kell bevenni. Az injekciózást az orális dózis utolsó napján kell folytatni, a 4. táblázatban található ajánlásnak megfelelően.

4. táblázat: A Vocabria injekcióra vonatkozó dózisajánlás a havonta injekciót kapó betegek

esetében, kimaradt injekciók után vagy orális kezelést követően

Az utolsó injekció óta Ajánlás

eltelt időtartam

≤2 hónap: Mihamarabb folytatni kell a havi 400 mg-os injekciós adagolási rendet >2 hónap: Újra kell kezdeni a betegnél a kezelést 600 mg-os dózissal, majd ezután követni kell a havi 400 mg-os adagolási rendet. Kimaradt kéthavonkénti injekció Ha egy beteg tudja, hogy elmarad a következő Vocabria injekció annak tervezett időpontjától számított több mint 7 napot meghaladóan, orális kezelést (egy 30 mg-os kabotegravir-tabletta és egy 25 mg-os rilpivirin-tabletta, naponta egyszer) lehet alkalmazni legfeljebb egy, kéthavonkénti injekciózási vizit kiváltására. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az egyéb teljesen szuppresszív (főként integrázgátlókon [INI] alapuló) ART-vel végzett áthidaló orális kezelésre vonatkozóan, lásd 5.1 pont. Két hónapot meghaladó orális kezelés esetén alternatív orális terápiás protokoll javasolt. Az orális kezelés első dózisát az utolsó kabotegravir és rilpivirin-injekció után két hónappal (+/- 7 nap) kell bevenni. Az injekciózást az orális dózis utolsó napján kell folytatni, a 5. táblázatban található ajánlásnak megfelelően.

5. táblázat A Vocabria injekcióra vonatkozó dózisajánlás a kéthavonként injekciót kapó

betegek esetében, kimaradt injekciók után vagy orális kezelést követően

Kimaradt Az utolsó injekció Ajánlás (mindegyik injekció 3 ml-es)

injekciózási vizit óta eltelt időtartam

A 2. injekció ≤2 hónap Mihamarabb folytatni kell egy 600 mg-os injekcióval, majd követni a kéthavonkénti adagolás rendet. >2 hónap Újra kell kezdeni a betegnél a kezelést a 600 mg-os dózissal, majd egy hónap múlva folytatni egy második 600 mg-os kezdő injekcióval. Ezután követni kell a kéthavonkénti adagolási rendet. A 3., és az ezt ≤3 hónap Mihamarabb folytatni kell egy 600 mg-os injekcióval, követő injekciók majd követni a kéthavonkénti adagolási rendet. >3 hónap Újra kell kezdeni a betegnél a kezelést a 600 mg-os adaggal, majd egy hónap múlva folytatni egy második 600 mg-os kezdő injekcióval. Ezután követni kell a kéthavonkénti adagolási rendet. Idősek Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra. A kabotegravir 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance ≥60 – <90 ml/perc), közepes (kreatininclearance ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥15 – <30 ml/perc és a beteg nem részesül dialízisben [lásd 5.2 pont]) szenvedő betegek esetében. A kabotegravirt nem vizsgálták művesekezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében. Mivel a kabotegravir több mint 99%-a fehérjéhez kötődik, a dialízis előreláthatóan nem módosítja a kabotegravir expozícióját. Ha művesekezelésben részesülő betegnek adják, óvatossággal kell a kabotegravirt alkalmazni. Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). A kabotegravirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C osztály [lásd 5.2 pont]). Ha súlyos májkárosodásban szenvedő betegnek adják, a kabotegravirt óvatossággal kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A Vocabria biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek, valamint 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intramuscularis (im.) alkalmazásra. Különösen vigyázni kell, hogy ne forduljon elő véletlenül véredénybe történő beadás. A beadásra vonatkozó útmutatást lásd a betegtájékoztató „Használati útmutató” részében. Az injekció kifolyásának elkerülése érdekében gondosan követni kell ezeket útmutatásokat a szuszpenziós injekció előkészítésekor. A Vocabria injekciót minden esetben rilpivirin-injekcióval együtt kell beadni. Az injekciók beadási sorrendjének nincs jelentősége. A Vocabria injekció beadásakor az egészségügyi dolgozónak figyelembe kell vennie a beteg testtömegindexét (BMI) annak biztosítására, hogy a tű elég hosszú legyen a farizom eléréséhez.

Tartsa szorosan az injekciós üveget és rázza fel erőteljesen 10 másodpercen át. Fordítsa lefelé az injekciós üveget és vizsgálja meg a szuszpenziót. Egyneműnek kell látszania. Ha nem egynemű, rázza fel újra az injekciós üveget. Az normálisnak tekinthető, ha kis levegőbuborékok láthatók. Az injekciókat ventroglutealis (javasolt) vagy dorsoglutealis beadási helyre kell beinjekciózni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Rifampicinnel, rifapentinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal vagy fenobarbitállal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Rezisztencia kockázata a kezelés abbahagyását követően

A vírusrezisztencia kialakulásának kockázatát minimalizálandó, elengedhetetlen egy alternatív,

teljes mértékben szuppresszív antiretrovirális kezelési rend bevezetése, havonta történő adagolás

esetében legkésőbb egy hónappal az utolsó Vocabria injekció beadását követően, illetve

kéthavonta történő adagolás esetében legkésőbb két hónappal az utolsó Vocabria injekció

beadását követően.

Ha virológiai hatástalanság gyanúja áll fenn, minél hamarabb alternatív kezelési protokollt kell bevezetni. A Vocabria injekció hosszú hatású jellege A kabotegravir maradvány-koncentrációban a betegek szisztémás keringésében maradhat hosszabb időtartamon át (akár 12 hónapig vagy még tovább), ezért a gyógyszeres kezelés befejezésekor az orvosok figyelembe kell vegyék a Vocabria injekció retard jellegét (lásd 4.5, 4.6, 4.7 és 4.9 pont). A virológiai hatástalansággal összefüggésbe hozott kiindulási tényezők A kezelési protokoll megkezdése előtt figyelembe kell venni, hogy többváltozós analízisek alapján az alábbi kiindulási tényezők közül legalább 2 kombinációja összefüggésbe hozható a virológiai hatástalanság megnövekedett kockázatával: archiválódott rilpivirin-rezisztencia mutációk, A6/A1 2 HIV-1 altípus vagy ≥30 ttkg/m BMI. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a virológiai hatástalanság gyakrabban fordul elő, ha ezeket a betegeket 2 havonta történő adagolási rend szerint kezelik, mint a havi egyszeri adagolási rend alkalmazása esetén. Azon betegek esetében, akiknél nem teljes vagy bizonytalan a kezelési anamnézis, és nem végeztek akezelés előtt rezisztencia-analízist, 2 óvatosság szükséges, amennyiben érvényes rájuk vagy a ≥30 ttkg/m BMI vagy az A6/A1 HIV-1 altípus (lásd 5.1 pont). Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell e bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szorosan monitorozni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a kabotegravir alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni (ha alkalmazható). Ha a betegnél a kabotegravir alkalmazása

során súlyos reakció – például SJS vagy TEN – alakult ki, ezt a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni. Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciókat jelentettek integrázgátlókkal – köztük a kabotegravirral – összefüggésben. Ezek a reakciók bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók – beleértve a májkárosodást

formájában jelentek meg. A Vocabria, valamint az egyéb, feltételezhetően érintett gyógyszerek

adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy lázzal társuló bőrkiütés, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arcoedema, hepatitis, eosinophilia vagy angiooedema). A klinikai állapotot, beleértve a máj-aminotranszferáz-szinteket, monitorozni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni. (Lásd 4.2 pont, A Vocabria injekció hosszú hatású jellege, valamint 4.8 pont és 5.1 pont). Hepatotoxicitás Hepatotoxicitást jelentettek korlátozott számú, ismerten korábbi májbetegségben szenvedő vagy nem szenvedő, Vocabria-t kapó beteg esetében (lásd 4.8 pont). A hepatotoxicitás kockázatának kitett betegek azonosításának elősegítésére a klinikai vizsgálatok során orális bevezető kabotegravir-kezelést alkalmaztak. Javasolt a májfunkciós értékek rendszeres ellenőrzése, és a Vocabria-kezelést abba kell hagyni, amennyiben hepatotoxicitás gyanúja áll fenn (lásd A Vocabria injekció hosszú hatású jellege). Egyidejű hepatitis B- vagy C-fertőzés Az egyidejűleg hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a Vocabria-val végzett klinikai vizsgálatokból. Nem javasolt Vocabria-kezelést kezdeni egyidejűleg hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a hepatitis B vírussal is fertőzött betegek HIVfertőzésének kezelésére vonatkozó hatályos terápiás irányelveket. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egyidejűleg hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegekről. A májfunkció monitorozása javasolt egyidejűleg hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Óvatossággal kell rendelni Vocabria injekciót olyan gyógyszerek mellett, amelyek csökkenthetik az expozícióját (lásd 4.5 pont). A Vocabria injekció rifabutinnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális Mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunrekonstitúció esetén, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Vocabria vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések, valamint a HIVfertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos klinikai megfigyelése alatt kell tartani. Segédanyagok Ez a készítmény poliszorbát 20-at tartalmaz (lásd 2. pont), ami allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Vocabria injekció rilpivirin-injekcióval kombinációban alkalmazva javallott a HIV-1 fertőzés kezelésére, ezért a rilpivirin-injekció alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni a vonatkozó gyógyszerkölcsönhatások tekintetében. Más gyógyszerek hatása a kabotegravir farmakokinetikájára A kabotegravirt elsődlegesen az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1, valamint kisebb mértékben az UGT1A9 metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek az UGT1A1 és UGT1A9 erős induktorai, várhatóan csökkentik a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely a hatásosság csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és 6. táblázat lentebb). Maximális klinikai UGT1A1-gátlásnak megfeleltethető, gyenge UGT1A1 metabolizálók esetében, az AUC, Cmax és Ctau átlagértéke per os kabotegravir esetében 1,5-szeresére emelkedett. UGT1A1-gátló gyógyszer valamivel kifejezettebb hatással lehet ezekre az értékekre, azonban figyelembe véve a kabotegravir biztonságossági határértékeit, nem várható, hogy ez az emelkedés klinikailag jelentős lenne, ezért nincs dózismódosítási ajánlás a Vocabria-ra vonatkozóan UGT1A1-gátlók (pl. atazanavir, erlotinib, szorafenib) jelenlétében. A kabotegravir a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőcarcinoma-rezisztenciafehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja, azonban magas permeabilitása miatt nem várható a felszívódás módosulása P-gp vagy BCRP-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása esetén. A kabotegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a kabotegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a citokróm P450 (CYP) 3A4 tesztszubsztrátja. In vitro, a kabotegravir nem indukálta a CYP1A2-t, CYP2B6-t vagy CYP3A4-t. In vitro a kabotegravir gátolta az (OAT) 1 (IC50=0.81 mikromol) és OAT3 (IC50=0.41 mikromol) szervesanion-transzportereket. Ezért óvatosság javasolt alacsony terápiás indexű, OAT1/3 szubsztrát gyógyszerekkel (pl. metotrexát) történő egyidejű alkalmazás esetén. A Vocabria és a rilpivirin-injekciók a teljeskörű kezelési protokollként javallottak a HIV-1 fertőzés kezelésére és nem alkalmazhatóak együtt egyéb antiretrovirális gyógyszerrel a HIV kezelésére. Az egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kialakuló gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó alábbi információk arra az esetre kerülnek ismertetésre, amikor a Vocabria és rilpivirin-injekciós kezelés leállításra kerül, és alternatív antivirális terápiát kell megkezdeni (lásd 4.4 pont). Az in vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatási profilja alapján nem várható, hogy a kabotegravir módosítja egyéb antiretrovirális gyógyszerek koncentrációját, beleértve a proteázgátlókat, nukleozid típusú reverztranszkriptáz-gátlókat, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlókat, integrázgátlókat, bejutásgátlókat és az ibalizumabot. Nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a kabotegravir-injekcióval. A 6. táblázatban ismertetett gyógyszerkölcsönhatási adatok az orális kabotegravirral végzett vizsgálatokból származnak (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció-idő görbe

alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).

6. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások

terápiás területek A változás mértani átlaga

szerinti felsorolásban (%)

HIV-1 antivirális gyógyszerek

Nem nukleozid	Kabotegravir ↔	Az etravirin nem módosította jelentős mértékben a
reverztranszkriptáz-	AUC ↑ 1%	kabotegravir plazmakoncentrációját. Nem
gátló:	Cmax ↑ 4%	szükséges a Vocabria dózisának módosítása,
Etravirin	Cτ ↔ 0%	amennyiben etravirin alkalmazása után kezdődik

meg az injekciós kezelés.

Nem nukleozid	Kabotegravir ↔	A rilpivirin nem módosította jelentős mértékben a
reverztranszkriptáz-	AUC ↑ 12%	kabotegravir plazmakoncentrációját. Nem
gátló:	Cmax ↑ 5%	szükséges a Vocabria injekció dózisának
Rilpivirin	Cτ ↑ 14%	módosítása, amennyiben rilpivirinnel együttesen

kerül alkalmazásra. Rilpivirin ↔ AUC ↓ 1% Cmax ↓ 4% Cτ ↓ 8% Antikonvulzív gyógyszerek Karbamazepin Kabotegravir ↓ Metabolikus induktorok jelentős mértékben

Oxkarbazepin	csökkenthetik a kabotegravir
Fenitoin	plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazás
Fenobarbitál	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Kabotegravir ↓ A rifampicin jelentős mértékben csökkentette a AUC ↓ 59% kabotegravir plazmakoncentrációját, amely Cmax ↓ 6% valószínűleg a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet. Nem került meghatározásra dózismódosítási ajánlás a Vocabria-ra vonatkozóan rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetére, a Vocabria rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Kabotegravir ↓ A rifapentin jelentős mértékben csökkentheti a kabotegravir plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Kabotegravir ↓ A rifabutin csökkentheti a kabotegravir AUC ↓ 21% plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazásuk Cmax ↓ 17% kerülendő. Cτ ↓ 26% Orális fogamzásgátlók

Etinilösztradiol (EE)	EE ↔	A kabotegravir nem módosította klinikailag
és levonorgesztrel	AUC ↑ 2%	jelentős mértékben az etinilösztradiol és a
(LNG)	Cmax ↓ 8%	levonorgesztrel plazmakoncentrációját. Nem

Cτ ↔ 0% szükséges az orális fogamzásgátlók dózisának módosítása Vocabria-val történő egyidejű LNG ↔ alkalmazás esetén. AUC ↑ 12% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 7%

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A kabotegravir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A Vocabria emberi terhességre gyakorolt hatása nem ismert. A kabotegravir nem bizonyult teratogénnek a vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban, azonban a terápiás dózisoknál nagyobb expozícióknál reprodukciós toxicitás jelentkezett állatoknál (lásd 5.3 pont). Ennek az emberi terhességre vonatkozó jelentősége nem ismert. A Vocabria injekció nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a magzatra vonatkozó esetleges kockázatok mértékét. A kabotegravirt kimutatták a szisztémás keringésben az injekció beadása után akár 12 hónappal vagy még később (lásd 4.4 pont). Szoptatás Állatkísérletek adatai alapján várható, hogy a kabotegravir kiválasztódik az anyatejbe, habár ezt nem igazolták emberek esetében. A kabotegravir az utolsó kabotegravir-injekció után akár 12 hónapon át vagy még tovább jelen lehet az anyatejben. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a kabotegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem utalnak a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést, fáradtságot és aluszékonyságot jelentettek a Vocabria injekcióval végzett kezelések során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és a Vocabria injekció mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a tű beszúrásának helyén jelentkező reakciók , fejfájás és 5 láz voltak. A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – SJS-ről és TEN-ről (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabotegravirral és rilpivirinnel kapcsolatban észlelt mellékhatások szervrendszerenként és a gyakoriság szerint kerültek felsorolásra a 7. táblázatban. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

7. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

MedDRA kategória szerinti Gyakorisági A Vocabria + rilpivirin terápiás

szervrendszer (SOC) kategória protokollhoz kapcsolódó mellékhatások

Immunrendszeri betegségek Nem gyakori Túlérzékenység* és tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió Szorongás Kóros álmok Álmatlanság Nem gyakori Öngyilkossági kísérlet; Öngyilkossági gondolatok (különösen olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Gyakori Szédülés Nem gyakori Aluszékonyság Vasovagalis reakciók (az injekcióra adott válaszként) Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Hányinger és tünetek Hányás 2 Hasi fájdalom Flatulencia H asmenés Máj- és epebetegségek, Nem gyakori H epatotoxicitás illetve tünetek 3 A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Bőrkiütés betegségei és tünetei Nem gyakori Csalánkiütés* Angiooedema* Nagyon ritka Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis* A csont- és izomrendszer, Gyakori Myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Nagyon gyakori A tű beszúrásának helyén fellépő reakciók 4 alkalmazás helyén fellépő (fájdalom és diszkomfort, csomók, reakciók induratio) 5 Láz Gyakori A tű beszúrásának helyén fellépő reakciók (duzzanat, erythema, pruritus, véraláfutás, melegségérzés, heamatoma) Fáradtság Asthenia R ossz közérzet Nem gyakori A tű beszúrásának helyén fellépő reakciók (cellulitis, tályog, anaesthesia, haemorrhagia, elszíneződés) Laboratóriumi és egyéb Gyakori Testtömeg-növekedés vizsgálatok eredményei Nem gyakori Megemelkedett transzaminázszintek M egemelkedett bilirubinszint

1 A megfigyelt mellékhatások gyakorisága a mellékhatások összes jelentett előfordulásán alapul, és nem korlátozódik a vizsgáló által legalább lehetségesen összefüggésbe hozottakra 2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő jelentések alapján azonosították. A gyakorisági kategória a randomizált klinikai vizsgálatok során kabotegravirrel kezelt egyéneken alapul. 3. A hasi fájdalom a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom 4 A bőrkiütés a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés. 5 A láz a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: melegségérzés, megemelkedett testhőmérséklet. A lázas események többségét az injekció beadását követő egy héten belül jelentették.

Lásd 4.4 pont.

A FLAIR vizsgálat 96. és 124. hetében az általános biztonságossági profil összhangban volt a

héten megfigyelttel, új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A FLAIR vizsgálat

kiterjesztéses szakaszában a Vocabria + rilpivirin injekciós kezelés közvetlenül injekcióval történő megkezdésekor nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat az orális bevezető kezelés elhagyásával összefüggésben (lásd 5.1 pont). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A tű beszúrásának helyén jelentkező helyi reakciók (injection site reaction – ISR) A vizsgálati alanyok legfeljebb 1%-a hagyta abba a Vocabria plusz rilpivirin-kezelést ISR-ek miatt. A havonkénti adagolás esetében az alanyok legfeljebb 84%-ánál jelentettek a tű beszúrásának helyén jelentkező reakciókat, a 30 393 beadott injekció kapcsán 6815 ISR-t jelentettek. A kéthavonkénti adagolás esetében a betegek 76%-ánál jelentettek a tű beszúrásának helyén jelentkező reakciókat, a 8470 beadott injekció kapcsán 2507 ISR-t jelentettek. A reakciók súlyossága általában enyhe (1. súlyossági fokú, a betegek 70–75%-ánál) vagy közepesen súlyos (2. súlyossági fokú, a betegek 27–36%-ánál) volt. A betegek 3–4%-ánál fordult elő súlyos (3. súlyossági fokú) ISR. Összeségében az ISR események időtartamának medián értéke 3 nap volt. Az ISR-eket jelző betegek százalékos aránya az idő előrehaladtával csökkent. Testtömeg-növekedés A FLAIR és ATLAS vizsgálatokba bevont, Vocabria plusz rilpivirint kapó vizsgálati alanyok testtömege a 48. hét időpontjára medián értékben 1,5 kg-mal növekedett, az addigi antiretrovirális kezelésüket (current antiretroviral therapy, CAR) folytató betegek testtömege medián értékben 1 kgmal növekedett (összesített analízis). A FLAIR és ATLAS vizsgálatban külön tekintve, a medián testtömegnövekedés a Vocabria plusz rilpivirin karon 1,3 kg volt a FLAIR, illetve 1,8 kg az ATLAS vizsgálatban, szemben a CAR karral: 1,5 kg a FLAIR és 0,3 kg az ATLAS vizsgálatban. Az ATLAS-2M vizsgálat 48. hetének időpontjában a medián testtömegnövekedés mind a havonkénti, mind a kéthavonkénti adagolású Vocabria plusz rilpivirin karon 1,0 kg volt. Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A teljes bilirubinszint kisebb mértékű, nem progresszív emelkedését (sárgaság klinikai kórképe nélkül) figyelték meg a Vocabria plusz rilpivirin kezelés során. Ezek a változások nem tekinthetőek klinikailag jelentősnek, mivel valószínűsíthetően a kabotegravir és a nem konjugált bilirubin közös eliminációs útért (UGT1A1) történő vetélkedésére vezethetők vissza. Megemelkedett transzamináz-szinteket (GPT/GOT) figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban Vocabria plusz rilpivirint kapó betegeknél. Ezek az emelkedések elsődlegesen akut vírusos hepatitis-nek tulajdoníthatók voltak. Néhány orális gyógyszerrel kezelt betegnél transzaminázszint-emelkedés lépett fel, amely gyanítottan gyógyszer okozta hepatotoxicitásnak volt tulajdonítható. Ezek a változások reverzibilisnek bizonyultak a kezelés abbahagyása után (lásd 4.4 pont).

Megemelkedett lipázszintet figyeltek meg a Vocabria plusz rilpivirinnel végzett klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4. súlyossági fokú lipázszint-emelkedés nagyobb gyakorisággal fordult elő a Vocabria plusz rilpivirin esetében, mint a CAR esetében. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak és nem vezettek a Vocabria plusz rilpivirin kezelés abbahagyásához. Halálos pancreatitis (mely

súlyosságú fokú lipázszinttel, valamint zavaró tényezőkkel – beleértve a kórtörténetben szereplő

pancreatitist – társult) egyetlen esetét jelentették az ATLAS-2M vizsgálatban, amelynél nem lehetett kizárni az ok-okozati összefüggést az injekciós kezeléssel. Gyermekek és serdülők A MOCHA vizsgálat (IMPAACT 2017) 16. heti (1C kohorsz, n=30) és 24. heti (2. kohorsz, n=144) adatainak elemzése alapján a (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekeknél és serdülőknél nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a felnőtt betegek biztonságossági profiljához képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Vocabria túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő monitorozás mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a kabotegravir ismerten nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható a gyógyszer a szervezetből. A Vocabria injekcióval történő túladagolás kezelése során figyelembe kell venni a gyógyszer beinjekciózást követő hosszan tartó expozícióját.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

tartományban voltak. HIV-2-vel fertőzött betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Vírusellenes aktivitás más gyógyszerekkel kombinációban Nem volt olyan, típusából adódóan HIV-ellenes aktivitással bíró gyógyszer, amely antagonista hatást fejtett volna ki a kabotegravir antiretrovirális hatására (in vitro értékeléseket végeztek rilpivirinnel, lamivudinnal, tenofovirral és emtricitabinnal kombinációban). In vitro rezisztencia Izoláció vad típusú HIV-1-ből és rezisztens törzsek elleni aktivitás: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem figyeltek meg olyan vírusokat, amelyeknél >10-szeresére emelkedett a kabotegravir EC50értéke. A következő integráz (IN) mutációk jelentek meg kabotegravir jelenlétében vad típusú HIV-1 passzázsát követően (T124A polimorfizmussal): Q146L (1,3–4,6-szeres változástartományban), S153Y (2,8–8,4-szeres változástartományban) és I162M (2,8-szeres változás). Amint fentebb említésre került, a T124A megjelenése egy korábban meglévő minor variáns szelekciójának tudható be, amelynek nincs eltérő érzékenysége a kabotegravirral szemben. Nem szelektálódtak 56 nap alatt aminosav-szubsztitúciók az integráz régióban 6,4 nM kabotegravir jelenlétében a vad típusú NL-432 HIV-1 passzázsa során. A többszörös mutánsok között a legmagasabb változási értéket a Q148K vagy Q148R-t tartalmazó mutánsoknál figyelték meg. Az E138K/Q148H a kabotegravirral szembeni érzékenység 0,92-szoros csökkenést eredményezte, azonban a Q138K/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 12szeres és az E138/Q148K annak 81-szeres csökkenését eredményezte. A G140C/Q148R és G140S/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 22-szeres, illetve 12-szeres csökkenését eredményezte. Míg az N155H nem módosította a kabotegravirral szembeni érzékenységet, az N155H/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 61-szeres csökkenését eredményezte. Egyéb többszörös mutánsok, amelyek 5–10-szeres változást eredményeztek, a következők: T66K/L74M (6,3szeres változás), G140S/Q148K (5,6-szeres változás), G140S/Q148H (6,1-szeres változás) és E92Q/N155H (5,3-szeres változás). In vivo rezisztencia Azon betegek száma, akiknél teljesültek az igazolt virológiai hatástalanság (confirmed virologic failure, CVF) kritériumai, alacsony volt az összesített FLAIR és ATLAS vizsgálatokban. Az összesített analízis alapján 7 CVF következett be kabotegravir plusz rilpivirin mellett (7/591, 1,2%) és 7 CVF az addigi antiretrovirális kezelési protokoll mellett (7/591, 1,2%). Annál a 3 betegnél, akiknél a FLAIR vizsgálatban kabotegravir plusz rilpivirin mellett következett be CVF, és rendelkezésre állnak adatok a rezisztenciáról, az A1 alcsoport volt jelen. Ezen kívül, a 3 CVF-es beteg közül közül 2-nél kezelés során kialakult, integrázgátló rezisztenciával összefüggő Q148R szubsztitúciót találtak, míg a háromból egynél G140R szubsztitúciót találtak kabotegravirral szembeni csökkent fenotípusos érzékenységgel. Mindhárom CVF-es beteg hordozott egy rilpivirin-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót: K101E-t, E138E/A/K/T-t vagy E138K-t, és a háromból kettő mutatott rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenységet. Az ATLAS vizsgálatban bekövetkezett 3 CVF-es betegnél A, A1 és AG alcsoport volt jelen. A három CVF-es beteg közül egy hordozta a hatástalanság idején az N155H INI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót kabotegravirral szembeni csökkent fenotípusos érzékenységgel. Mindhárom CVF-es beteg hordozott a hatástalanság idején egy rilpivirinrezisztenciával összefüggő szubsztitúciót: E138A-t, E138E/K-t vagy E138K-t, és mindháromnál rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenység áll fent. Ezen három CVF közül kettőnél a hatástalanság idején megfigyelt rilpivirin-rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciókat úgyszintén megfigyelték a kiinduláskor a PBMC HIV-1 DNS-ben. A hetedik CVF-es beteg (FLAIR) nem kapott egy injekciót sem. Az összesített ATLAS és FLAIR vizsgálatokban megfigyelt, hosszú hatású kabotegravir-injekcióval szembeni rezisztenciával kapcsolatba hozott szubsztitúciók a G140R (n=1), Q148R (n=2) és N155H (n=1) voltak.

Az ATLAS-2M vizsgálatban 10 betegnél teljesültek a CVF kritériumai a 48. hétre: 8 betegnél (1,5%) a kéthavonkénti adagolás (Q8W) karon és 2 betegnél (0,4%) a havonkénti adagolás (Q4W) karon. Nyolc betegnél teljesültek a CVF kritériumai a 24. hét időpontjára vagy az előtt. A Q8W karon a kiindulási időpontban 5 betegnél voltak jelen rilpivirin-rezisztenciával kapcsolatos, Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A vagy E138E/A mutációk, és 1 betegnél a kabotegravir-rezisztenciával kapcsolatos G140G/R mutáció (a fentebb említett rilpivirinrezisztenciával kapcsolatos Y188Y/F/H/L mutáción felül). A Q8W karon az SVF (suspected virologic failure, gyanított virológiai hatástalanság) időpontjában 6 betegnél voltak megtalálhatóak rilpivirinrezisztenciával kapcsolatos mutációk, ebből 2 betegnél a K101E, illetve 1 betegnél az E138E/K jelent meg újonnan a kiindulási és az SVF időpont között. A rilpivirin változási értéke (fold change) a biológiai határérték felett volt 7 beteg esetében, és 2,4–15-szörös érték közé esett. A 6 rilpivirinrezisztenciával összefüggő szubsztitúcióval rendelkező beteg közül ötnél INSTI (integrase strand transfer inhibitor, integráz-száltranszfer-gátló) rezisztenciával összefüggő szubsztitúció is megtalálható volt, N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Az L74I INSTI szubsztitúciót 7ből 4 betegnél figyelték meg. Az integráz-genotípus és –fenotípus-vizsgálat sikertelen volt egy beteg esetében, és a kabotegravir-fenotípus nem állt rendelkezésre egy másiknál. A változási mérték (fold change) a Q8W kar betegeinek esetében 0,6 és 9,1-szeres érték közé esett a kabotegravir esetében, 0,8 és 2,2-szeres közé a dolutegravir és 0,8 és 1,7-szeres közé a biktegravir esetében. A Q4W karon a kiindulási időpontban egyetlen betegnél sem volt jelen rilpivirin- vagy INSTI rezisztenciával összefüggő szubsztitúció. Egy betegnél volt jelen G190Q NNRTI szubsztitúció, V189I NNRTI polimorfizmussal társulva. Az SVF időpontban egy betegnél volt kezelés közben fellépett rilpivirin-rezisztenciával összefüggő K101E + M230L mutáció, és a többieknél fennmaradtak a NNRTI-vel összefüggő G190Q + V189I szubsztitúciók, V179V/I hozzáadódásával. Mindkét beteg rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenységet mutatott. Úgyszintén mindkét betegnél megtalálhatóak voltak az SVF időpontban INSTI rezisztenciával kapcsolatos mutációk, Q148R + E138E/K vagy N155N/H, és 1 beteg kabotegravirral szembeni csökkent érzékenységet mutatott. Egyetlen betegnél sem volt megtalálható L74I-s INSTI szubsztitúció. A Q4W karon lévő betegeknél a változási érték (fold change) kabotegravir esetében 1,8–4,6-szeres, dolutegravir esetében 1,0–1,4szeres és a biktegravir esetében 1,1–1,5-szeres volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek A kabotegravir plusz rilpivirin hatásosságát két, III. fázisú, randomizált, multicenteres, aktív kontrollos, párhuzamos, nyílt elrendezésű non-inferioritási vizsgálatban, a FLAIR-ben (201584es számú vizsgálat) és az ATLAS-ban (201585-ös számú vizsgálat) értékelték. Az elsődleges analízist azután végezték, miután minden betegnél vagy megtörtént a 48. heti vizit, vagy idő előtt abbahagyta a kezelést. Virológiailag szuppresszált betegek (korábban 20 héten át dolutegravir alapú kezelésben részesülők) A FLAIR vizsgálatban 629 HIV-1-fertőzött, antiretrovirális kezelésben (ART) korábban nem részesült beteg kapott INSTI dolutegravirt tartalmazó kezelést 20 héten át (dolutegravir/abakavir/lamivudin-t vagy dolutegravir plusz 2 másik nukleozid reverztranszkriptáz-gátlót, amennyiben a beteg HLA-B*5701-pozitív volt). A virológiailag szuppresszált betegeket (HIV-1-RNS <50 kópia/ml, n=566) ezt követően randomizálták (1:1 arányban) kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó, vagy az addigi antiretrovirális kezelési protokollt (CAR) folytató csoportba. A kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó csoportba randomizált betegeknél a terápiát orális bevezető kezeléssel kezdték meg, egy 30 mg-os kabotegravir tabletta plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül, majd folytatták kabotegravir injekció (az 1. hónapban: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) plusz rilpivirin-injekció (az 1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) további 44 héten keresztül havonta történő alkalmazásával. Ezt a vizsgálatot kiterjesztették 96 hétre.

Virológiailag szuppresszált betegek (stabilak a korábbi antiretrovirális terápia mellett legkevesebb 6 hónapon keresztül) Az ATLAS vizsgálatban 616 HIV-1-fertőzött, ART-ben már részesült, virológiailag (legkevesebb 6 hónapon keresztül) szuppresszált (HIV-1-RNS <50 kópia/ml) beteget randomizáltak (1:1 arányban) kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó, vagy az addigi antiretrovirális terápiát (CAR) folytató csoportba. A kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó csoportba randomizált betegeknél a terápiát orális bevezető kezeléssel kezdték meg, egy 30 mg-os kabotegravir tabletta plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül, majd folytatták kabotegravir injekció (1. hónapban: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) plusz rilpivirin-injekció (1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) további 44 héten keresztül havonta történő alkalmazásával. Az ATLAS vizsgálatban a betegek 50%-a kapott egy NNRTI-t, 17%-a egy PI-t és 33%-a egy INI-t kiindulási harmadik gyógyszertípusként a randomizálás előtt, és ez mindkét kezelési karon hasonló volt. Összesített adatok A kiindulási időpontban, az összesített analízisben, a kabotegravir plusz rilpivirin kar betegei életkorának medián értéke 38 év volt, 27% volt nő, 27% volt nem fehér, 1% volt ≥ 65 éves és 7%-uk 3 CD4+ sejtszáma kevesebb, mint 350 sejt/mm volt, a kezelési karok ezen jellemzői hasonlóak voltak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkezők aránya volt a 48. héten mérve (Snapshot algoritmus a hatásossági vizsgálat beválasztás szerinti [ITT-E] populációjára). A két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat összesített analízise alapján a kabotegravir plusz rilpivirin non-inferior volt a CAR-hoz képest, a 48. héten mért ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya alapján (1,9% a Vocabria plusz rilpivirin, 1,7% a CAR esetében). A kabotegravir plusz rilpivirin és a CAR közötti korrigált kezelési különbség (0,2; 95%-os CI: -1,4, 1,7) az összesített analízis vonatkozásában kielégítette a non-inferioritás kritériumát (4% alatti 95%-os CI felső konfidencia határérték). A FLAIR és ATLAS RD-2 vizsgálatok elsődleges végpontban és más 48. heti kimenetelekben (köztük a kulcsfontosságú kiindulási tényezők szerinti kimenetelekben) mutatott eredményeit a 8. és 9. táblázat ismerteti.

8. táblázat: A FLAIR és ATLAS vizsgálatok randomizált kezeléseinek virológiai kimenetelei a

48. héten (Snapshot analízis)

FLAIR ATLAS Összesített adatok

kabotegravir CAR kabotegravir CAR kabotegravir CAR

+ RPV N=283 + RPV N=308 + RPV N=591

N=283 N=308 N=591

HIV-1-RNS ≥

† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)

50 kópia/ml (%)

Kezelési különbség

–0,4 (–2,8; 2,1) 0,7 (–1,2; 2,5) 0,2 (–1,4; 1,7)

% (95%-os CI)*

HIV-1-RNS 265 (93,6) 264 285 (92,5) 294 550 (93,1) 558 <50 kópia/ml (%) (93,3) (95,5) (94,4) 0,4 –3,0 (–6,7; 0,7) –1,4 (–4,1; 1,4)

Kezelési különbség (–

% (95%-os CI)* 3,7;

4,5)

Nem állnak

rendelkezésre

virológiai adatok a 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)

48. heti időszakban

(%) Okok

Abbahagyott vizsgálat/vizsgálati gyógyszerszedés 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) mellékhatás vagy elhalálozás miatt (%)

Abbahagyott vizsgálat/vizsgálati 4 (1,4) 10 (3,5) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9) 16 (2,7) gyógyszerszedés egyéb okok miatt (%) Hiányzó adatok ebben az időszakban, de a vizsgálatban való 0 0 0 0 0 0 részvétel folytatódik (%)

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

† Magában foglalja a kezelést a hatásosság hiánya miatt abbahagyó, szuppresszió hiánya miatt abbahagyó betegeket. N = A betegek száma az egyes vizsgálati csoportokban, CI = konfidenciaintervallum, CAR = addigi antiretrovirális terápia.

9. táblázat: A ≥50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya a

48. héten a kulcsfontosságú kiindulási tényezőkkel összefüggésben

A FLAIR és ATLAS vizsgálatok összesített adatai

kabotegravir+RPV CAR

Kiindulási tényezők

N=591 N=591

n/N (%) n/N (%)

Kiindulási CD4+ <350 0/42 2/54 (3,7) sejtszám ≥350-től <500-ig 5/120 (4,2) 0/117 3

(sejt/mm )

≥500 6/429 (1,4) 8 / 420 (1,9) Nem Férfi 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Nő 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)

Rassz Fehér 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)

Feketebőrű 2/109 (1,8) 3/133 (2,3) Afrikai/amerikai Ázsiai/egyéb 0/52 0/48

BMI 2

<30 ttkg/m 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)

2 ≥30 ttkg/m 5/100 (5,0) 2/103 (1,9) Életkor (év) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) ≥50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6) Kiinduláskori PI 1/51 (2,0) 0/54

antiretrovirális

INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)

terápia a

randomizáláskor NNRTI-k 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) BMI = testtömegindex PI = proteázgátló INI = integrázgátló NNRTI = nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló A FLAIR és ATLAS vizsgálatokban a kezelési különbségek a kiindulási jellemzők (CD4+ szám, nem, rassz, BMI, életkor, kiindulási harmadik gyógyszertípus) tekintetében összevethetőek voltak. FLAIR vizsgálat 96. hét A FLAIR vizsgálatban a 96. hét eredményei összhangban maradtak a 48. hét eredményeivel. A ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya 3,2% volt a kabotegravir plusz rilpivirin-karon (n=283) és 3,2% a CAR-karon (n=283) (korrigált kezelési különbség a kabotegravir plusz rilpivirin és CAR között [0,0, 95%-os CI: –2,9; 2,9]). A <50 kópia/ml plazma HIV-1-RNSértékkel rendelkező betegek aránya 87% volt a kabotegravir plusz rilpivirin esetében és 89% a CAR esetében (korrigált kezelési különbség a kabotegravir plusz rilpivirin és CAR között [–2,8; 95%-os CI: –8,2; 2,5]) FLAIR vizsgálat 124. hét közvetlenül injekciós vs orális bevezető kezelés A FLAIR vizsgálatban a 124. héten értékelték a biztonságosságot és a hatékonyságot azokra a betegekre vonatkozóan, akik a kiterjesztéses fázisban (a 100. héten) az abakavir/dolutegravir/lamivudin kezelésről a kabotegravir + rilpivirin kezelésre váltottak. A betegek lehetőséget kaptak arra, hogy orális bevezető kezeléssel vagy anélkül váltsanak, létrehozva egy orális bevezető kezelésben részesülő (oral lead-in, OLI) csoportot (n = 121) és egy közvetlenül injekciót kapó (direct to injection, DTI) csoportot (n = 111). A 124. héten a ≥ 50 kópia/ml HIV-1-RNS-értékkel rendelkező betegek aránya 0,8% volt az orális bevezető kezelésben részesülő csoportban, és 0,9% volt a közvetlenül injekciót kapó csoportban. A virológiai szuppresszió aránya (HIV-1-RNS < 50 kópia/ml) hasonló volt mind az OLI- (93,4%), mind a DTI- (99,1%) csoportban. Kéthavonta történő adagolás Virológiailag szuppresszált betegek (stabilak a korábbi antiretrovirális terápia mellett legkevesebb 6 hónapon keresztül) A kéthavonként adott kabotegravir injekció hatásosságát és biztonságosságát egy IIIb. fázisú, randomizált, multicenteres, párhuzamos, nyílt elrendezésű non-inferioritási vizsgálatban, az ATLAS-2M-ben (207966-os számú vizsgálat) értékelték. Az elsődleges analízist azután végezték, miután minden betegnél vagy megtörtént a 48. heti vizit, vagy idő előtt abbahagyta a kezelést. Az ATLAS-2M vizsgálatban 1045 HIV-1-fertőzött, ART-ben már részesült, virológiailag szuppresszált beteget randomizáltak (1:1 arányban), és kabotegravir plusz rilpivirin-injekciós kezelést kaptak vagy kéthavonként vagy havonta. Azok a betegek, akiket addig kabotegravir/rilpivirin-t nem tartalmazó terápiával kezeltek, orális bevezető kezelésként egy 30 mg-os kabotegravir tablettát plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettát kaptak, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül. Az injekciókat havonta kapó csoportba randomizált betegek kabotegravir injekciót (1. hónapban:

600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) és rilpivirin-injekciót (1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) kaptak további 44 héten keresztül. Az injekciókat kéthavonként kapó csoportba randomizált betegek kabotegravir injekciót (az 1., 2. és 4. hónapban és ezt követően kéthavonként: 600 mg-os injekció) és rilpivirin-injekciót (az 1., 2. és 4. hónapban és ezt követően kéthavonként: 900 mg-os injekció) kaptak további 44 héten keresztül. A randomizálás előtt a betegek 63%-a 0 héten át, 13%-a 1-24 héten át és 24%-a >24 héten át kapott kabotegravir plusz rilpivirint. A kiindulási időpontban a betegek életkorának medián értéke 42 év volt, 27% volt nő, 27% nem fehér, 3 4% volt ≥ 65 éves és 6%-uk CD4+ sejtszáma kevesebb, mint 350 sejt/mm volt, a kezelési karok ezen jellemzői hasonlóak voltak. Az elsődleges végpont az ATLAS-2M vizsgálatban a ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS-értékkel rendelkezők aránya volt a 48. héten mérve (Snapshot algoritmus az ITT-E populációra). Az ATLAS-2M vizsgálatban a kéthavonként adott kabotegravir és rilpivirin non-inferior volt a havonta adott kabotegravir és rilpivirinhez képest, a 48. héten mért ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1- RNS-értékkel rendelkező betegek aránya alapján (1,7% és 1,0% a fenti sorrendben). A kéthavonként adott és havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin közötti korrigált kezelési különbség (0,8, 95%-os CI: -0,6, 2,2) kielégítette a non-inferioritás kritériumát (4% alatti 95%-os CI felső konfidencia határérték).

10. táblázat Az ATLAS-2M vizsgálat randomizált kezeléseinek virológiai kimenetelei a 48. héten

(Snapshot analízis)

kéthavonkénti adagolás Havonkénti adagolás

(Q8W) (Q4W)

N=522 (%) N=523 (%)

†

HIV-1-RNS ≥50 kópia/ml (%) 9 (1,7) 5 (1,0)

Kezelési különbség % 0,8 (–0,6; 2,2)

(95%-os CI)*

HIV-1-RNS <50 kópia/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)

Kezelési különbség % 0,8 (–2,1; 3,7) (95%-os CI)* Nem állnak rendelkezésre 21 (4,0) 29 (5,5) virológiai adatok a 48. heti időszakban (%) Okok: Abbahagyott vizsgálat 9 (1,7) 13 (2,5) mellékhatás vagy elhalálozás miatt (%) Abbahagyott vizsgálat egyéb 12 (2,3) 16 (3,1) okok miatt (%) Hiányzó adatok ebben az 0 0 időszakban, de a vizsgálatban való részvétel folytatódik (%)

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva..

11. táblázat: A ≥50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS-értékkel rendelkező betegek aránya a

48. héten a kulcsfontosságú kiindulási tényezőkkel összefüggésben (Snapshot

kimenetelek)

Kiindulási tényezők ≥50 kópia/ml HIV-1-RNS-értékkel

rendelkezők száma/összes mért (%)

kéthavonkénti Havonkénti

adagolás (Q8W) adagolás (Q4W)

Kiindulási CD4+ <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7) 3 sejtszám (sejt/mm ) 350-től <500-ig 1/ 96 (1,0) 0/ 89

≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Nem Férfi 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Nő 5/137 (3,5) 0/143

Rassz Fehér 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)

Nem fehér	4/152 (2,6)	0/130
Feketebőrű/afrikai amerikai	4/101 (4,0)	0/ 90
Nem feketebőrű/afrikai	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)

amerikai 2 BMI <30 ttkg/m 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)

2 ≥30 ttkg/m 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Életkor (év) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)

35-től <50-ig 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)

>50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Korábbi CAB/RPV Nincs 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) expozíció 1–24 hét 3/69 (4,3) 0/68

>24 hét 1/126 (0,8) 0/128

BMI = testtömegindex Az ATLAS-2M vizsgálatban a kezelési különbségek a kiindulási jellemzők (CD4+ lymphocytaszám, nem, rassz, BMI, életkor, korábbi kabotegravir/rilpivirin-expozíció) tekintetében klinikailag nem voltak jelentősek. A 96. hét hatásossági eredményei összhangban vannak a 48. hét elsődleges végpont szerinti eredményeivel. A kéthavonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció. A 96. héten a plazma HIV-1-RNS ≥ 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 2,1% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=522), és 1,1% azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=523) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [1,0; 95%-os CI: –0,6; 2,5]). A 96. héten a plazma HIV-1-RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 91% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt, és 90,2%, azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [0,8; 95%-os CI: –2,8; 4,3]).

A 152. hét hatásossági eredményei összhangban vannak a 48. hét és a 96. hét elsődleges végpont szerinti eredményeivel. A kéthavonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció. Egy ITT- (intention to treat = kezelni szándékozott) elemzésben a 152. héten a plazma HIV-1- RNS ≥ 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 2,7% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=522), és 1,0% azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=523) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [1,7; 95%-os CI: 0,1; 3,3]). Egy ITTelemzésben a 152. héten a plazma HIV-1-RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 87% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt, és 86%, azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált kezelési különbség [1,5; 95%-os CI: –2,6; 5,6]). Post hoc analízisek Az összesített III. fázisú vizsgálatok (ATLAS 96 héten át, FLAIR 124 héten át és ATLAS-2M 152 héten át) többváltozós analízisei azt vizsgálták, hogy a különféle tényezők hogyan befolyásolják az igazolt virológiai hatástalanság kialakulásának (CVF) kockázatát. A kiindulási tényezők elemzése (BFA) a vírusra és a résztvevőkre vonatkozó kiindulási jellemzőket és az adagolási rendet vizsgálta; míg a többváltozós analízis (MVA) magába foglalta a kiindulási tényezők és a vizsgálat közbeni várható gyógyszer-plazmakoncentrációk CVF-re gyakorolt hatásának vizsgálatát, a változók megfelelő kiválasztásával végzett regressziós modell segítségével. Összesen 4291 beteg-év követése során a nem korrigált CVF előfordulási aránya 0,54/100 beteg-év volt, 23 CVF-et jelentettek (az ezekben a vizsgálatokban részt vevő 1651 személy 1,4%-a). A BFA kimutatta, hogy a rilpivirin-rezisztens mutációk (IRR [előfordulási arányok hányadosa]=21,65, p<0,0001), A6/A1 HIV-1-altípus (IRR=12,87, p<0,0001), és a BMI (testtömegindex) 2 (IRR=1,09/1 egységnyi növekedés, p=0,04; ≥30 kg/m esetében IRR=3,97, p=0,01) összefügést mutatott a CVF kialakulásával. Egyéb tényezők, köztük a Q4W- és a Q8W-kar adagolási sémája, a női nem, illetve a CAB/INSTI-rezisztens mutációk esetében nem találtak számottevő összefüggést a CVFfel. A kiindulási tényezők közül egyik, egyedül fennállóból sem volt előre jelezhető a virológiai hatástalanság. Az alábbi kulcsfontosságú kiindulási tényezők közül legalább 2 egyidejű megléte összefüggést mutatott a CVF emelkedett kockázatával: rilpivirin-rezisztencia mutációk, A6/A1 HIV-1- 2 altípus vagy BMI≥30 ttkg/m (lásd 12. táblázat).

12. táblázat: Virológiai kimenetelek a kulcsfontosságú kiindulási tényezők – rilpivirin-rezisztens

1 2

mutációk, A6/A1 altípus és BMI≥30 ttkg/m _megléte szerint

Kiindulási tényező Virológiai siker (%) Igazolt virológiai

(darabszám) hatástalanság (%)

0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4) 4 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0) 5 ≥2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)

6 ÖSSZES 1231/1431 (86,0) 23/1431 (1,6) (95%-os konfidenciaintervallum) (84,1%, 87,8%) (1,0%. 2,4%) 1 A1 vagy A6 HIV-1-altípusba történő besorolás a HIV-szekvencia adatbázis Los Alamos National Library panelje alapján (2020. június) 2 Az FDA Snapshot algoritmusának RNS <50 kópia/ml kritériuma alapján , az ATLAS vizsgálatban a 48. héten, a FLAIR vizsgálatban a 124. héten, az ATLAS-2M vizsgálatban pedig a 152. héten. 3 Két egymást követő mérés alapján kapott HIV-RNS ≥200 kópia/ml érték alapján. 4 Pozitív preditív érték (Positive Predictive Value, PPV) <2%; negatív prediktív érték (Negative Predictive Value, NPV) 98,5%; szenzitivitás 34,8%; specificitás 71,9% 5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; szenzitivitás 47,8%; specificitás 96,7% 6 Elemzett adatbázis a kiindulási tényezők összes nem hiányzó kovariánsával (az összesen 1651 személy közül) Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül legalább kettő fennállt, magasabb volt a CVF-et mutató betegek aránya, mint azoknál, akiknél a kockázati tényezők közül egy sem vagy csak

egy állt fenn; a kéthavonta történő adagolás szerint kezelt 24 beteg közül 6 betegnél azonosítottak CVF-et (25,0%; 95%-os CI: 9,8%; 46,7%), míg a havi adagolási rend szerint kezelt 33 beteg közül 5 betegnél (15,2%; 95%-os CI: 5,1%; 31,9%). Áthidaló orális kezelés egyéb ART alkalmazásával 3 klinikai vizsgálat (FLAIR, ATLAS-2M és LATTE-2/200056 vizsgálat) 29 alanyának összesített adataiból egy retrospektív biztonságossági elemzést végeztek. Az alanyok a kabotegravir plusz rilpivirin hosszú hatású (LA) intramuszkuláris (IM) injekcióval történő kezelés során egyéb, a kabotegravir plusz rilprivin kombinációtól eltérő áthidaló orális ART-kezelésben részesültek (alternatív áthidaló orális kezelés), és a medián életkoruk 32 év volt, 14%-uk volt nő, 31%-uk nem fehér bőrű volt, 97%-uk kapott integrázgátló (INI) alapú alternatív áthidaló orális kezelést, 41%%-uk kapott az alternatív áthidaló orális kezelés részeként NNRTI-t (a 12 betegből 11 fő rilpivirint), és 62%uk kapott nukleozid reverztranszkriptáz-gátló gyógyszert (NRTI). Három alany kilépett az áthidaló orális kezelés alatt vagy röviddel azt követően, nem biztonságossági okokból. A vizsgálatban részt vevő alanyok többségénél (>96%) fennmaradt a vírusszuppresszió (plazma HIV-1-RNS < 50 c/ml). Az alternatív áthidaló orális kezelés ideje alatt és az alternatív áthidaló orális kezelést követően (legfeljebb 2 kabotegravir plusz rilpivirin injekció az áthidaló orális kezelést követően) nem figyeltek meg CVF- (igazolt virológiai hatástalanság) (plazma HIV-1-RNS ≥ 200 c/ml) eseteket. Gyermekek és serdülők A hosszú hatástartamú kabotegravir injekció + hosszú hatástartamú rilpivirin kombináció biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját (PK) gyermekeknél és serdülőknél egy folyamatban lévő I./II. fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító vizsgálatban – MOCHA (IMPAACT 2017) – értékelték. A vizsgálat 2. kohorszában 144 virológiailag szuppresszált gyermek és serdülő hagyta abba a vizsgálat előtti cART kezelését, és kapott naponta egy 30 mg-os kabotegravir tablettát és egy 25 mg-os rilpivirin tablettát legalább 4 hétig, majd ezt követően 2 havonta intramuscularis kabotegravir injekciót (1. és

hónap: 600 mg-os injekciót, majd 2 havonta 600 mg-os injekciót) és intramuscularis rilpivirin

héten.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a kabotegravir filmtabletta és retard szuszpenziós injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1 fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőttek A kabotegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és HIV-fertőzött alanyok esetében. A kabotegravir farmakokinetikai variabilitása közepes, illetve magas mértékű. HIV-1-fertőzött betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban az egyének közötti CVb% a Ctau esetében 39% és 48% között volt. Magasabb, 41–89% közötti interindividuális variabilitást figyeltek meg a hosszú hatású kabotegravir-injekció egyetlen dózisának beadása után.

13. táblázat Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri, orális

adagolását, és a kezdő, valamint havonkénti és kéthavonként adott fenntartó

injekciókat követően felnőtt résztvevőknél

a

Mértani átlag (5., 95. percentilis)

Cmax Ctau

b

Adagolási Adagolási AUC(0-tau) (mikrogramm (mikrogramm

szakasz rend (mikrogramm×óra/ml) /ml) /ml)

30 mg 145 8,0 4,6 Orális bevezető c naponta (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5) kezelés egyszer d 600 mg im. 1591 8,0 1,5 Kezdő injekció kezdő dózis (714; 3245) (5,3; 11,9) (0,65; 2,9) Havonként 400 mg im. 2415 4,2 2,8 e adott injekció havonta (1494; 3645) (2,5; 6,5) (1,7; 4,6) kéthavonként 600 mg im. 3764 4,0 1,6 e adott injekció kéthavonta (2431; 5857) (2,3; 6,8) (0,8; 3,0) a A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, a havonkénti adagolás esetében a FLAIR és ATLAS vizsgálatban részt vevő betegekre, illetve a kéthavonkénti adagolás esetében az ATLAS-2M vizsgálatban részt vevő betegekre vonatkozóan. b Atau az adagolási intervallum: 24 óra az orális alkalmazás esetében; 1 hónap a havonta és 2 hónap a kéthavonta alkalmazott elhúzódó hatástartamú, intramuscularisan beadott szuszpenziós injekciók esetében. c Az orális bevezető kezelés farmakokinetikai paraméter-értékek dinamikus egyensúlyi állapotra (steady state) vonatkoznak. d A kezdő injekció Cmax értékei elsődlegesen az orális adagolás értékeit tükrözik, mivel a kezdő injekciót az utolsó orális adaggal azonos napon adták be, azonban a AUC(0-tau) és Ctau értékek a kezdő injekció értékeit tükrözik. OLI nélküli alkalmazáskor (DTI n = 110) a megfigyelt mértani átlag (5., 95. percentilis) CAB Cmax 1,89 mikrogramm/ml (0,438, 5,69) volt (1 héttel a kezdeti injekció után), és a CAB Ctau 1,43 mikrogramm/ml (0,403, 3,90) volt. e A havonkénti és a kéthavonkénti injekcióra megadott farmakokinetikai paraméter-értékek a 48. hét adatait tükrözik. Felszívódás A kabotegravir-injekció abszorpciólimitált (flip-flop) kinetikát mutat, a glutealis izomból a szisztémás keringésbe történő lassú felszívódás miatt, ami állandó plazmakoncentrációkat eredményez. Egyszeri intramuscularis dózist követően a kabotegravir-plazmakoncentráció mérhető az első napon és fokozatosan nő a maximális plazmakoncentráció eléréséig, 7 nap medián tmax értékkel. A kabotegravirt kimutatták a plazmában az egyszeri injekció után akár 52 héttel vagy még később is. A farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) a 44. hétre kialakul. A kabotegravir plazmaexpozíciója egyszeri és ismételt 100–800 mg dózisú im. injekciók beadását követően dózisarányosan emelkedett vagy az arányosnál kevéssel kisebb mértékű emelkedést mutatott. Eloszlás In vitro adatok alapján a kabotegravir nagymértékben (>99%) kötődik humán plazmafehérjékhez. Orális tabletták adását követően a látszólagos orális eloszlási térfogat (Vz/F) átlagértéke a plazmában 12,3 liter volt. Embereknél a becsült kabotegravir plazma Vc/F 5,25 l, míg a Vp/F 2,43 l volt. Ezek a becsült térfogatok, együtt a valószínűsíthetően magas biohasznosulással, a kabotegravir extracelluláris térbe történő bizonyos mértékű eloszlására utalnak. A kabotegravir megjelenik a női és férfi nemi szervekben. Egyszeri 400 mg-os intramuscularis (im.) injekció beadása után 4, 8 és 12 héttel a medián cervicalis és vaginalis szövet:plazma arányok 0,16-0,28 tartományban voltak, és a medián rectalis szövet:plazma arány ≤0,08 volt.

A kabotegravir megjelenik a cerebrospinalis folyadékban (CSF). Kabotegravir-injekció plusz rilpivirin-injekciót kapó HIV-fertőzött betegeknél a kabotegravir CSF/plazma koncentráció arány [medián (tartomány)] (n=16) 0,003 volt (0,002-0,004 tartományban) egy héttel egy steady state állapotban alkalmazott hosszú hatástartamú kabotegravir-injekciót (Q4W vagy Q8W) követően. Összhangban a terápiás kabotegravir-koncentrációkkal a CSF-ben, a CSF HIV-1-RNS (n=16) <50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2 kópia/ml 15/16 betegnél (94%). Ugyanebben az időpontban, a plazma HIV-1-RNS (n=18) <50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2 kópia/ml 12/18 betegnél (66,7%). In vitro, a kabotegravir nem volt szubsztrátja az OATP1B1, OATP2B1 és OATP1B3 szervesaniontranszporter polipeptidnek, és az OCT1 organikuskation-transzporternek sem. Biotranszformáció A kabotegravirt elsődlegesen az UGT1A1 metabolizálja, az UGT1A9 kisebb mértékű közreműködésével. A kabotegravir a fő keringő vegyület a plazmában, a plazma teljes radiokarbon mennyiségének a >90%-át teszi ki. Embereknél történő orális alkalmazást követően a kabotegravir elsődlegesen metabolizmus útján eliminálódik, a változatlan kabotegravir renális eliminációja csekély (a dózis <1%-a). A teljes orális dózis negyvenhét százaléka a széklettel választódik ki változatlan kabotegravir formájában. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból származik-e, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A kabotegravir jelenlétét észlelték duodenális epeváladék-mintákban. A glükuronid metabolit néhány duodenális epeváladék-mintában is jelen volt, de nem mindegyikben. A teljes orális dózis huszonhét százaléka a vizelettel választódik ki, elsősorban glükuronid-metabolit formájában (a vizelet teljes radioaktivitásának 75%-a, a teljes dózis 20%-a). A kabotegravir nem gátolja klinikailag számottevő mértékben az alábbi enzimeket és transzportereket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 és UGT2B17, P-gp, BCRP, epesó exportáló pumpa (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug-rezisztencia asszociált fehérje (MRP) 2 és MRP4. Elimináció A kabotegravir átlagos látszólagos terminális felezési ideje függ a felszívódás ütemétől, és a becsült értéke egyszeri dózis im. injekciót követően 5,6 és 11,5 hét közé tehető. Az orálishoz képest jelentősen hosszabb látszólagos felezési idő az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe való kiválasztódásának tudható be. A látszólagos CL/F 0,151 liter/óra volt. Linearitás/nonlinearitás A kabotegravir plazmaexpozíciója egyszeri és ismételt 100–800 mg dózisú im. injekciók beadását követően dózisarányosan emelkedett vagy az arányosnál kevéssel kisebb mértékű emelkedést mutatott. Polimorfizmus Az egészséges és HIV-fertőzött alanyokkal végzett vizsgálatok metaanalízise alapján, hosszú hatású injekció beadását követően, a kabotegravirt lassan metabolizáló UGT1A1 genotípusú, HIV-fertőzött betegeknél a kabotegravir steady state AUC, Cmax és Ctau értékei átlagosan 1,2-szeres emelkedést mutattak a normális metabolizmusú UGT1A1 genotípusú betegekhez viszonyítva. Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag számottevőnek. Nincs szükség dózismódosításra UGT1A1 polimorfizmussal rendelkező betegek esetében.

Különleges betegcsoportok Nem Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a nemnek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a nemtől függően. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a rassznak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a rassztól függően. Testtömegindex (BMI) Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a BMI-nek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a BMI-től függően. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték az életkornak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára. Kabotegravirral kapcsolatos farmakokinetikai adatok korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre > 65 éves alanyokra vonatkozóan. Vesekárosodás Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok (kreatinin-clearance ≥15– <30 ml/perc és dialízisben nem részesülők) és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (dialízisben nem részesülők). A kabotegravirt nem vizsgálták dialízisben részesülő betegeknél. Májkárosodás Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). Nem vizsgálták a súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh C osztály) a kabotegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai vizsgálat szimulációi nem mutatták ki az expozíció klinikailag releváns eltérését (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők, valamint HIV-1fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között a kabotegravir fejlesztési programban, ezért a legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél nincs szükség dózismódosításra.

14. táblázat Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri, orális

adagolását, és a kezdő, valamint havonkénti és kéthavonként adott fenntartó

intramuscularis injekciókat követően 12 éves és legfeljebb 18 éves kor közötti

(legalább 35 kg-os) gyermek– és serdülőkorú résztvevőknél

a

Mértani átlag (5., 95. percentilis)

Cmax Ctau

b

Adagolási Adagolási AUC(0-tau) (mikrogramm (mikrogramm

szakasz rend (mikrogramm×óra/ml) /ml) /ml)

Orális 30 mg bevezető naponta 203 (136, 320) 11 (7,4, 16,6) 6,4 (4,2, 10,5) c kezelés egyszer Kezdő 600 mg im. d 2085 (1056, 4259) 11 (7,4, 16,6) 1,9 (0,80, 3,7) injekció kezdő dózis Havonta 400 mg im. adott 3416 (2303, 5109) 5,7 (3,8, 8,9) 4,2 (2,7, 6,5) e havonta injekció 2 havonta 600 mg im. adott 5184 (3511, 7677) 5,1 (3,1, 8,2) 2,5 (1,3, 4,2) e 2 havonta injekció a A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, mind a 35,2–98,5 kg testtömegű HIV-1-fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáció (n=147), mind a 39,9–167 kg testtömegű nem HIV-1-fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáció (n=62) esetében. b Atau az adagolási intervallum: 24 óra az orális alkalmazás esetében; 1 hónap a kezdő injekció és a havonta és 2 hónap a kéthavonta alkalmazott retard, intramuscularisan beadott szuszpenziós injekciók esetében. c Az orális bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei dinamikus egyensúlyi állapotra (steady state) vonatkoznak. d A kezdő injekció Cmax értékei elsődlegesen az orális adagolás értékeit tükrözik, mivel a kezdő injekciót az utolsó orális dózissal azonos napon adták be, azonban a AUC(0-tau) és Ctau értékek a kezdő injekció értékeit tükrözik. e A farmakokinetikai paraméterek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot (steady state) tükrözik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás és mutagenitás A kabotegravir nem volt mutagén vagy klasztogén baktériumokban és emlős sejttenyészetekben in vitro vizsgálatokban, valamint egy in vivo rágcsáló mikronukleusz vizsgálatban. A kabotegravir hosszú távú vizsgálatokban egereknél és patkányoknál nem volt karcinogén. Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok A kabotegravir patkányoknak per os, legfeljebb 1000 mg/ttkg napi adagokban történő adagolása során nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt hatást (a maximális ajánlott dózisnak megfelelő humán expozíció >20-szorosa). Egy embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban nem észleltek a fejlődésre gyakorolt káros hatást per os kabotegravir vemhes nyulaknak legfeljebb 2000 mg/ttkg/nap anyai toxikus dózisban (a maximális ajánlott human dózisnak megfelelő humán expozíció 0,66-szorosa), illetve vemhes patkányoknak legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisban (a maximális ajánlott human dózisnak megfelelő humán expozíció >30-szorosa) történő adagolását követően. Módosult magzati fejlődést figyeltek meg patkányoknál (csökkent testtömeg) 1000 mg/ttkg/nap mellett. Vemhes patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kabotegravir átjut a placentán és kimutatható a magzati szövetekben. Patkányoknál pre- és postnatalis (PPN) vizsgálatokban a kabotegravir reprodukálható módon az ellés késői megindulását eredményezte, valamint a halvaszületések és neonatális elhalálozások számának

növekedését, 1000 mg/ttkg/nap (a maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció >30-szorosa) mellett. Alacsonyabb, 5 mg/ttkg/nap kabotegravir-dózis (a maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőleg 10-szerese) nem társult késői elléssel vagy neonatális mortalitással. Nyulakkal és patkányokkal végzett vizsgálatokban nem találtak a túlélésre gyakorolt hatást, amikor a magzatokat császármetszéssel hozték világra. Az expozíciók mértékét figyelembe véve, a humán vonatkozás jelentősége nem ismert. Toxicitás ismételt adagolás esetén A kabotegravir nagy adagjaival végzett tartós napi kezelés hatását ismételt adagolású per os toxicitási vizsgálatokban patkányokon (26 hétig terjedő időtartamban) és majmokon (39 hétig terjedő időtartamban) tanulmányozták. Nem voltak gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások per os adott kabotegravirnál, patkányoknál és majmoknál, legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisnál patkányoknál, vagy 500 mg/ttkg/nap dózisnál majmoknál. Egy 14 napos és 28 napos, majmokkal végzett toxicitási vizsgálatban gastrointestinalis (GI) hatásokat (testtömegcsökkenés, hányás, laza/híg széklet és közepesen súlyos vagy súlyos dehidratáció) figyeltek meg, ezeket a helyi gyógyszerbeadás és nem szisztémás toxicitás eredményezte. Egy patkányokkal végzett 3 hónapos vizsgálatban, amelyben kabotegravirt adtak havonta subcutan (sc.) injekcióban (legfeljebb 100 mg/ttkg/dózis), havonta im. injekcióban (legfeljebb 75 mg/ttkg/dózis) vagy hetente sc. injekcióban (100 mg/ttkg/dózis), nem jegyeztek fel mellékhatásokat vagy új célszervi toxicitást (a 400 mg im. dózisú maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció >30szorosánál).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) poliszorbát 20 (E432) makrogol (E1521) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év A fecskendőben lévő szuszpenzió felhasználhatósági időtartama A kémiai és fizikai stabilitás 25 °C-on történő tárolás esetén 2 óráig igazolt. Miután a szuszpenzió beszívásra kerül a fecskendőbe, mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg Nem fagyasztható!

A fecskendőben lévő szuszpenzió A készítmény első felbontását követő tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

400 mg (2 ml injekciós üvegben) Barna, 2 ml-es, brómbutil gumidugóval, szürke alumíniumkupakkal és sötétszürke műanyag lepattintható védőkupakkal lezárt I-es típusú injekciós üveg. 1 injekciós üveg (400 mg), 1 beosztással ellátott fecskendő (steril, egyszer használatos, 0,2 milliliterenkénti térfogategység-jelölésekkel), 1 injekciós üveg csatlakozó feltét és 1 injekciós tű (0,65 mm [23G], 38 mm), dobozonként. 600 mg (3 ml injekciós üvegben) Barna, 3 ml-es, brómbutil gumidugóval, szürke alumínium kupakkal és narancssárga műanyag lepattintható védőkupakkal lezárt I-es típusú injekciós üveg. 1 injekciós üveg (600 mg), 1 beosztással ellátott fecskendő (steril, egyszer használatos, 0,2 milliliterenkénti térfogategység-jelölésekkel), 1 injekciós üveg csatlakozó feltét és 1 injekciós tű (0,65 mm [23G], 38 mm), dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A Vocabria injekció felhasználására és kezelésére vonatkozó részletes útmutatás a betegtájékoztatóban található (lásd Használati útmutató).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55, 3811 LP Amersfoort, Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1481/002 EU/1/20/1481/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vocabria 30 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

30 mg kabotegravirt tartalmaz (kabotegravir-nátrium formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 155 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Fehér, ovális filmtabletta (kb. 8,0 mm × 14,3 mm), egyik oldalán „SV CTV” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vocabria tabletta, rilpivirin-tablettával kombinációban, olyan virológiailag szuppresszált (HIV-1- RNS <50 kópia/ml), stabil antiretrovirális kezelésben részesülő felnőttek és (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők 1-es típusú humán immundeficiencia-vírus (HIV-1) fertőzésének rövid időtartamú kezelésére javallott, akiknél nem áll vagy állt fenn vírusrezisztencia vagy virológiai hatástalanság nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló gyógyszerekkel (NNRTI) vagy integrázgátló gyógyszercsoporttal (INI) szemben (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont), az alábbi célokból:

Orális bevezető kezelés a Vocabria és rilpivirin tolerálhatóságának megállapítása céljából, a

hosszú hatású kabotegravir-injekció plusz hosszú hatású rilpivirin-injekció alkalmazása előtt.

Orális kezelés azon felnőttek és serdülők esetében, akiknél elmarad a kabotegravir-injekció

plusz rilpivirin-injekció a tervezett időpontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Vocabria-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie. A Vocabria tabletta rilpivirin-tablettával kombinációban alkalmazva javallott HIV-1 fertőzés rövid távú kezelésére, ezért a rilpivirin-tabletta alkalmazási előírását át kell tanulmányozni az ajánlott adagolás tekintetében.

A Vocabria alkalmazásának megkezdése előtt a kezelőorvosnak gondosan ki kell választania

azokat a betegeket, akik elfogadják a szükséges havonkénti vagy kéthavonkénti injekciózási

sémát, és fel kell világosítania a betegeket az adagolás előírt időpontjai betartásának

fontosságáról, a vírusszuppresszió fenntartása, illetve a virális rebound és a kihagyott dózisok

miatt esetlegesen fellépő rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

Az egészségügyi szakember és a beteg a kabotegravir-injekció alkalmazásának megkezdése előtt orális bevezető kezelésként kabotegravir tabletta alkalmazása mellett is dönthet, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 1. táblázat) vagy közvetlenül a Vocabria injekcióval is megkezdheti a kezelést (lásd a kabotegravir-injekció alkalmazási előírását). Adagolás Felnőttek és (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők Orális bevezető kezelés Ha orális bevezető kezelésként alkalmazzák, hozzávetőleg egy hónapon át (legalább 28 napon át) Vocabria tablettát kell szedni rilpivirin-tablettával együtt, a kabotegravir és rilpivirin tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 4.4 pont). Naponta egyszer egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát kell egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával szedni.

1. táblázat: Az ajánlott adagolási rend

ORÁLIS BEVEZETŐ

KEZELÉS

Gyógyszer	Az 1. hónapban
Vocabria	30 mg naponta egyszer
rilpivirin	25 mg naponta egyszer

Orális adagolás elmaradt kabotegravir-injekciók esetén Ha egy beteg tudja, hogy elmarad a következő injekció annak tervezett időpontjától számított több mint 7 napot meghaladóan, orális kezelést (egy 30 mg-os Vocabria tabletta és egy 25 mg-os rilpivirintabletta, naponta egyszer) lehet alkalmazni legfeljebb 2 egymást követő havi injekciózási vizit vagy egyetlen, kéthavonkénti injekciózási vizit kiváltására. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az egyéb teljesen szuppresszív (főként integrázgátlókon [INI] alapuló) antiretrovirális terápiával (ART) végzett áthidaló orális kezelésre vonatkozóan lásd 5.1 pont. Két hónapot meghaladó orális kezelés esetén alternatív orális terápiás protokoll javasolt. Havonként injekciót kapó betegek esetében az orális kezelés első dózisát a legutóbbi kabotegravir és rilpivirin-injekció után egy hónappal (+/− 7 nap) kell bevenni. A kéthavonként injekciót kapó betegek esetében az orális kezelés első dózisát esetében a legutóbbi kabotegravir és rilpivirin-injekció után 2 hónappal (+/− 7 nap) kell bevenni. Az injekciózást az orális dózis utolsó napján kell folytatni. Kihagyott adagok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Vocabria tabletta egy adagját, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 12 órán belül esedékes. Ha a következő adag 12 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, és egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg a Vocabria tabletta bevételét követő 4 órán belül hányt, egy másik Vocabria tablettát kell bevennie. Ha a beteg a Vocabria tabletta bevételét követő 4 óránál később hány, nem kell egy újabb adag Vocabria-t bevennie, amíg a soron következő előírt adag ideje el nem érkezik. Idősek Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra. A kabotegravir 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance ≥60 – <90 ml/perc), közepes (kreatininclearance ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥15 – <30 ml/perc és a beteg nem részesül dialízisben [lásd 5.2 pont]) szenvedő betegek esetében. A

kabotegravirt nem vizsgálták művesekezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében. Mivel a kabotegravir több mint 99%-a fehérjéhez kötődik, a dialízis előreláthatóan nem módosítja a kabotegravir expozícióját. Ha művesekezelésben részesülő betegnek adják, óvatossággal kell a kabotegravirt kell alkalmazni. Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). A kabotegravirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C osztály [lásd 5.2 pont]). Ha súlyos májkárosodásban szenvedő betegnek adják, a kabotegravirt óvatossággal kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A Vocabria biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek, valamint 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Vocabria tabletta bevehető érkezés közben vagy attól függetlenül is. A rilpivirin-tablettával egyidőben történő bevétel esetén a Vocabria tablettát étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A virológiai hatástalansággal összefüggésbe hozott kiindulási tényezők A kezelési protokoll megkezdése előtt figyelembe kell venni, hogy többváltozós analízisek alapján az alábbi kiindulási tényezők közül legalább 2 kombinációja összefüggésbe hozható a virológiai hatástalanság megnövekedett kockázatával: archiválódott rilpivirin-rezisztencia mutációk, A6/A1 2 HIV-1 altípus vagy ≥30 ttkg/m BMI. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a virológiai hatástalanság gyakrabban fordul elő, ha ezeket a betegeket kéthavonta történő adagolási rend szerint kezelik, mint a havi egyszeri adagolási rend alkalmazása esetén. Azon betegek esetében, akiknél nem teljes vagy bizonytalan a kezelési anamnézis, és nem végeztek a kezelés előtt rezisztencia-analízist,

2 óvatosság szükséges, amennyiben érvényes rájuk vagy a ≥30 ttkg/m BMI vagy az A6/A1 HIV-1altípus (lásd 5.1 pont). Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell e bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szorosan monitorozni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a kabotegravir alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni (ha alkalmazható). Ha a betegnél a kabotegravir alkalmazása

formájában jelentek meg. A Vocabria, valamint az egyéb, feltételezhetően érintett gyógyszerek

adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy lázzal társuló bőrkiütés, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arcoedema, hepatitis, eosinophilia vagy angiooedema). A klinikai állapotot, beleértve a máj-aminotranszferáz-szinteket, monitorozni kell, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. (Lásd 4.2 pont, 4.8 pont és 5.1 pont). Hepatotoxicitás Hepatotoxicitást jelentettek korlátozott számú, ismerten korábbi májbetegségben szenvedő vagy nem szenvedő, Vocabria-t kapó beteg esetében (lásd 4.8 pont). A hepatotoxicitás kockázatának kitett betegek azonosításának elősegítésére a klinikai vizsgálatok során orális bevezető kabotegravir-kezelést alkalmaztak. Javasolt a májfunkciós értékek rendszeres ellenőrzése, és a Vocabria-kezelést abba kell hagyni, amennyiben hepatotoxicitás gyanúja áll fenn. Egyidejű hepatitis B- vagy C-fertőzés Az egyidejűleg hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a Vocabria-val végzett klinikai vizsgálatokból. Nem javasolt Vocabria-kezelést kezdeni egyidejűleg hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a hepatitis B vírussal is fertőzött betegek HIVfertőzésének kezelésére vonatkozó hatályos terápiás irányelveket. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egyidejűleg hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegekről. A májfunkció monitorozása javasolt egyidejűleg hepatitis C-fertőzésben szenvedő betegek esetében. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Óvatossággal kell rendelni Vocabria tablettát olyan gyógyszerek mellett, amelyek csökkenthetik az expozícióját (lásd 4.5 pont). Polivalens kationokat tartalmazó antacid gyógyszereket legkevesebb 2 órával a Vocabria tabletta bevétele előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális Mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunrekonstitúció esetén, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Vocabria vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések, valamint a HIVfertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos klinikai megfigyelése alatt kell tartani. Segédanyagok Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Vocabria tabletta rilpivirin-tablettával kombinációban alkalmazva javallott a HIV-1 fertőzés kezelésére, ezért a rilpivirin-tabletta alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni a vonatkozó gyógyszerkölcsönhatások tekintetében. Más gyógyszerek hatása a kabotegravir farmakokinetikájára A kabotegravirt elsődlegesen az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1, valamint kisebb mértékben az UGT1A9 metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek az UGT1A1 és UGT1A9 erős induktorai, várhatóan csökkentik a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely a hatásosság csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és 2. táblázat lentebb). Maximális klinikai UGT1A1-gátlásnak megfeleltethető, gyenge UGT1A1 metabolizálók esetében, az AUC, Cmax és Ctau átlagértéke per os kabotegravir esetében 1,5-szeresére emelkedett. UGT1A1-gátló gyógyszer valamivel kifejezettebb hatással lehet ezekre az értékekre, azonban figyelembe véve a kabotegravir biztonságossági határértékeit, nem várható, hogy ez az emelkedés klinikailag jelentős lenne, ezért nincs dózismódosítási ajánlás a Vocabria-ra vonatkozóan UGT1A1-gátlók (pl. atazanavir, erlotinib, szorafenib) jelenlétében. A kabotegravir a P-glikoprotein (P-gp) és az emlő-carcinoma rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja, azonban magas permeabilitása miatt nem várható a felszívódás módosulása P-gp vagy BCRP-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása esetén. A kabotegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a kabotegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a citokróm P450 (CYP) 3A4 tesztszubsztrátja. In vitro, a kabotegravir nem indukálta a CYP1A2-t, CYP2B6-t vagy CYP3A4-t. In vitro a kabotegravir gátolta az (OAT) 1 (IC50=0.81 mikromol) és OAT3 (IC50=0.41 mikromol) szervesanion-transzportereket. Ezért óvatosság javasolt alacsony terápiás indexű, OAT1/3 szubsztrát gyógyszerekkel (pl. metotrexát) történő egyidejű alkalmazás esetén. Az in vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatási profilja alapján nem várható, hogy a kabotegravir módosítja egyéb antiretrovirális gyógyszerek koncentrációját, beleértve a proteázgátlókat, nukleozid típusú reverztranszkriptáz-gátlókat, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlókat, integrázgátlókat, bejutásgátlókat és az ibalizumabot. A 2. táblázatban ismertetett gyógyszerkölcsönhatási adatok az orális kabotegravirral végzett vizsgálatokból származnak (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció-idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).

2. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások

terápiás területek A változás mértani átlaga

szerinti felsorolásban (%)

HIV-1 antivirális gyógyszerek

Nem nukleozid	Kabotegravir ↔	Az etravirin nem módosította jelentős mértékben a
reverztranszkriptáz-	AUC ↑ 1%	kabotegravir plazmakoncentrációját. Nem
gátló:	Cmax ↑ 4%	szükséges a Vocabria tabletta dózisának
Etravirin	Cτ ↔ 0%	módosítása.
Nem nukleozid	Kabotegravir ↔	A rilpivirin nem módosította jelentős mértékben a
reverztranszkriptáz-	AUC ↑ 12%	kabotegravir plazmakoncentrációját. Nem
gátló:	Cmax ↑ 5%	szükséges a Vocabria tabletta dózisának
Rilpivirin	Cτ ↑ 14%	módosítása, amennyiben rilpivirinnel együttesen

kerül alkalmazásra. Rilpivirin ↔ AUC ↓ 1% Cmax ↓ 4% Cτ ↓ 8% Antikonvulzív gyógyszerek Karbamazepin Kabotegravir ↓ Metabolikus induktorok jelentős mértékben

Oxkarbazepin	csökkenthetik a kabotegravir
Fenitoin	plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazás
Fenobarbitál	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Savlekötők Savlekötők (pl. Kabotegravir ↓ Savlekötő készítmények képesek lehetnek együttes

magnézium,	bevétel esetén csökkenteni az orálisan adott
alumínium vagy	kabotegravir felszívódását, erre vonatkozóan nem
kalcium)	végeztek vizsgálatokat.

Polivalens kationokat tartalmazó antacid gyógyszereket legkevesebb 2 órával a Vocabria tabletta bevétele előtt, vagy 4 órával az után javasolt bevenni (lásd 4.4 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Kabotegravir ↓ A rifampicin jelentős mértékben csökkentette a AUC ↓ 59% kabotegravir plazmakoncentrációját, amely Cmax ↓ 6% valószínűleg a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet. Nem került meghatározásra dózismódosítási ajánlás a Vocabria-ra vonatkozóan rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetére, a Vocabria rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Kabotegravir ↓ A rifapentin jelentős mértékben csökkentheti a kabotegravir plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Kabotegravir ↓ A rifabutin nem módosította jelentős mértékben a

AUC ↓ 21%	kabotegravir plazmakoncentrációját. Nincs szükség
Cmax ↓ 17%	dózismódosításra.
Cτ ↓ 26%	Az orális kabotegravir-kezelés megkezdése előtt el

kell olvasni a kabotegravir-injekció alkalmazási előírásában a rifabutinnal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó információkat. Orális fogamzásgátlók

Etinilösztradiol (EE)	EE ↔	A kabotegravir nem módosította klinikailag
és levonorgesztrel	AUC ↑ 2%	jelentős mértékben az etinilösztradiol és a
(LNG)	Cmax ↓ 8%	levonorgesztrel plazmakoncentrációját. Nem

Cτ ↔ 0% szükséges az orális fogamzásgátlók dózisának módosítása Vocabria tablettával történő egyidejű LNG ↔ alkalmazás esetén. AUC ↑ 12% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 7%

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A kabotegravir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A Vocabria emberi terhességre gyakorolt hatása nem ismert. A kabotegravir nem bizonyult teratogénnek a vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban, azonban a terápiás dózisoknál nagyobb expozícióknál reprodukciós toxicitás jelentkezett állatoknál (lásd 5.3 pont). Ennek az emberi terhességre vonatkozó jelentősége nem ismert. A Vocabria tabletta nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a magzatra vonatkozó esetleges kockázatok mértékét. Szoptatás Állatkísérletek adatai alapján várható, hogy a kabotegravir kiválasztódik az anyatejbe, habár ezt nem igazolták emberek esetében. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a kabotegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem utalnak a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést, fáradtságot és aluszékonyságot jelentettek a Vocabria-val végzett kezelések során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és a Vocabria mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása 4 A leggyakrabban jelentett mellékhatások fejfájás és láz voltak. A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – SJS-ről és TEN-ről (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabotegravirral és rilpivirinnel kapcsolatban észlelt mellékhatások szervrendszerenként és a gyakoriság szerint kerültek felsorolásra a 6. táblázatban. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). 1

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

MedDRA kategória szerinti Gyakorisági A Vocabria + rilpivirin terápiás

szervrendszer (SOC) kategória protokollhoz kapcsolódó

mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység* Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió Szorongás Kóros álmok Álmatlanság Nem gyakori Öngyilkossági kísérlet; Öngyilkossági gondolatok (különösen olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger Hányás 2 Hasi fájdalom Flatulencia Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Hepatotoxicitás

3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori Bőrkiütés tünetei Nem gyakori Csalánkiütés* Angiooedema* Nagyon ritka Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis* A csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei 4 Általános tünetek, az alkalmazás helyén Nagyon gyakori Láz fellépő reakciók Gyakori Fáradtság Asthenia Rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Testtömeg-növekedés eredményei Nem gyakori Megemelkedett transzaminázszintek Megemelkedett bilirubinszint 1 A megfigyelt mellékhatások gyakorisága a mellékhatások összes jelentett előfordulásán alapul, és nem korlátozódik a vizsgáló által legalább lehetségesen összefüggésbe hozottakra 2 A hasi fájdalom a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: gyomortáji fájdalom 3 A bőrkiütés a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés. 4 A láz a következőket foglalja magába a MedDRA által javasolt kifejezések szerint: melegségérzés, megemelkedett testhőmérséklet.

Lásd 4.4 pont.

A FLAIR vizsgálat 96. és 124. hetében az általános biztonságossági profil összhangban volt a

héten megfigyelttel, új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A FLAIR vizsgálat

kiterjesztéses szakaszában a hosszú hatású kabotegravir + hosszú hatású rilpivirin injekciós kezelés közvetlenül injekcióval történő megkezdésekor nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat az orális bevezető kezelés elhagyásával összefüggésben (lásd 5.1 pont). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Testtömeg-növekedés A FLAIR és ATLAS vizsgálatokba bevont, Vocabria plusz rilpivirint kapó vizsgálati alanyok testtömege a 48. hét időpontjára medián értékben 1,5 kg-mal növekedett, az addigi antiretrovirális kezelésüket (current antiretroviral therapy, CAR) folytató betegek testtömege medián értékben 1 kgmal növekedett (összesített analízis). A FLAIR és ATLAS vizsgálatban külön tekintve, a medián testtömegnövekedés a Vocabria plusz rilpivirin-karon 1,3 kg volt a FLAIR, illetve 1,8 kg az ATLAS vizsgálatban, szemben a CAR-karral: 1,5 kg a FLAIR és 0,3 kg az ATLAS vizsgálatban. Az ATLAS-2M vizsgálat 48. hetének időpontjában a medián testtömegnövekedés mind a havonkénti, mind a kéthavonkénti adagolású Vocabria plusz rilpivirin karon 1,0 kg volt. Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A teljes bilirubinszint kisebb mértékű, nem progresszív emelkedését (sárgaság klinikai kórképe nélkül) figyelték meg a Vocabria plusz rilpivirin kezelés során. Ezek a változások nem tekinthetőek klinikailag jelentősnek, mivel valószínűsíthetően a kabotegravir és a nem konjugált bilirubin közös eliminációs útért (UGT1A1) történő vetélkedésére vezethetők vissza. Megemelkedett transzamináz-szinteket (GPT/GOT) figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban Vocabria plusz rilpivirint kapó betegeknél. Ezek az emelkedések elsődlegesen akut vírusos hepatitis-nek tulajdoníthatók voltak. Néhány orális gyógyszerrel kezelt betegnél transzaminázszint-emelkedés lépett fel, amely gyanítottan gyógyszer okozta hepatotoxicitásnak volt tulajdonítható. Ezek a változások reverzibilisnek bizonyultak a kezelés abbahagyása után (lásd 4.4 pont). Megemelkedett lipázszintet figyeltek meg a Vocabria plusz rilpivirinnel végzett klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4. súlyossági fokú lipázszint-emelkedés nagyobb gyakorisággal fordult elő a Vocabria plusz rilpivirin esetében, mint a CAR esetében. Ezek az emelkedések általában tünetmentesek voltak és nem vezettek a Vocabria plusz rilpivirin-kezelés abbahagyásához. Halálos pancreatitis (mely

súlyosságú fokú lipázszinttel, valamint zavaró tényezőkkel – beleértve a kórtörténetben szereplő

4.9 Túladagolás

A Vocabria túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, monitorozás mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a kabotegravir ismerten nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható a gyógyszer a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztemás vírusellenes szerek, integráz-gátlók, ATC-kód: J05AJ04. Hatásmechanizmus A kabotegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav- (DNS) integráció száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV-replikációs ciklusban. Farmakodinámiás hatások Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsekkel szemben, a vírusreplikáció 50 százalékos csökkentéséhez szükséges átlagos koncentrációérték (EC50) 0,22 nM volt a perifériás vérben lévő mononukleáris sejtekben (PBMC), 0,74 nM a 293T sejtekben és 0,57 nM az MT-4 sejtekben. A kabotegravir sejtkultúrában antivirális aktivitást mutatott egy 24 HIV-1izolátumból álló panellel szemben (három az M klád A, B, C, D, E, F és G csoportjai mindegyikében, és három az O csoportban), 0,02 nM-től 1,06 nM-ig terjedő HIV-1 elleni EC50-értékek mellett. A kabotegravir három HIV-2 klinikai izolátummal szembeni EC50-értékei a 0,1 nM–0,14 nM tartományban voltak. HIV-2-vel fertőzött betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban Nem volt olyan, típusából adódóan HIV-ellenes aktivitással bíró gyógyszer, amely antagonista hatást fejtett volna ki a kabotegravir antiretrovirális hatására (in vitro értékeléseket végeztek rilpivirinnel, lamivudinnal, tenofovirral és emtricitabinnal kombinációban). In vitro rezisztencia Izoláció vad típusú HIV-1-ből és rezisztens törzsek elleni aktivitás: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem figyeltek meg olyan vírusokat, amelyeknél >10-szeresére emelkedett a kabotegravir EC50értéke. A következő integráz (IN) mutációk jelentek meg kabotegravir jelenlétében vad típusú HIV-1 passzázsát követően (T124A polimorfizmussal): Q146L (1,3–4,6-szeres változástartományban), S153Y (2,8–8,4-szeres változástartományban) és I162M (2,8-szeres változás). Amint fentebb említésre került, a T124A megjelenése egy korábban meglévő minor variáns szelekciójának tudható be, amelynek nincs eltérő érzékenysége a kabotegravirral szemben. Nem szelektálódtak 56 nap alatt aminosav-szubsztitúciók az integráz régióban 6,4 nM kabotegravir jelenlétében a vad típusú NL-432 HIV-1 passzázsa során. A többszörös mutánsok között a legmagasabb változási értéket a Q148K vagy Q148R-t tartalmazó mutánsoknál figyelték meg. Az E138K/Q148H a kabotegravirral szembeni érzékenység 0,92-szores csökkenést eredményezte, azonban a Q138K/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 12szeres és az E138/Q148K annak 81-szeres csökkenését eredményezte. A G140C/Q148R és G140S/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 22-szeres, illetve 12-szeres csökkenését eredményezte. Míg az N155H nem módosította a kabotegravirral szembeni érzékenységet, az N155H/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 61-szeres csökkenését eredményezte. Egyéb

többszörös mutánsok, amelyek 5–10-szeres változást eredményeztek, a következők: T66K/L74M (6,3szeres változás), G140S/Q148K (5,6-szeres változás), G140S/Q148H (6,1-szeres változás) és E92Q/N155H (5,3-szeres változás). In vivo rezisztencia Azon betegek száma, akiknél teljesültek az igazolt virológiai hatástalanság (confirmed virologic failure, CVF) kritériumai, alacsony volt az összesített FLAIR és ATLAS vizsgálatokban. Az összesített analízis alapján 7 CVF következett be kabotegravir plusz rilpivirin mellett (7/591, 1,2%) és 7 CVF az addigi antiretrovirális kezelési protokoll mellett (7/591, 1,2%). Annál a 3 betegnél, akiknél a FLAIR vizsgálatban kabotegravir plusz rilpivirin mellett következett be CVF, és rendelkezésre állnak adatok a rezisztenciáról, az A1 alcsoport volt jelen. Ezen kívül, a 3 CVF-es beteg közül közül 2-nél kezelés során kialakult, integrázgátló rezisztenciával összefüggő Q148R szubsztitúciót találtak, míg a háromból egynél G140R szubsztitúciót találtak kabotegravirral szembeni csökkent fenotípusos érzékenységgel. Mindhárom CVF-es beteg hordozott egy rilpivirin-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót: K101E-t, E138E/A/K/T-t vagy E138K-t, és a háromból kettő mutatott rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenységet. Az ATLAS vizsgálatban bekövetkezett 3 CVF-es betegnél A, A1 és AG alcsoport volt jelen. A három CVF-es beteg közül egy hordozta a hatástalanság idején az N155H INI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót kabotegravirral szembeni csökkent fenotípusos érzékenységgel. Mindhárom CVF-es beteg hordozott a hatástalanság idején egy rilpivirinrezisztenciával összefüggő szubsztitúciót: E138A-t, E138E/K-t vagy E138K-t, és mindháromnál rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenység áll fent. Ezen három CVF közül kettőnél a hatástalanság idején megfigyelt rilpivirin-rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciókat úgyszintén megfigyelték a kiinduláskor a PBMC HIV-1 DNS-ben. A hetedik CVF-es beteg (FLAIR) nem kapott egy injekciót sem. Az összesített ATLAS és FLAIR vizsgálatokban megfigyelt, hosszú hatású kabotegravir-injekcióval szembeni rezisztenciával kapcsolatba hozott szubsztitúciók a G140R (n=1), Q148R (n=2) és N155H (n=1) voltak. Az ATLAS-2M vizsgálatban 10 betegnél teljesültek a CVF kritériumai a 48. hétre: 8 betegnél (1,5%) a kéthavonkénti adagolás (Q8W) karon és 2 betegnél (0,4%) a havonkénti adagolás (Q4W) karon. Nyolc betegnél teljesültek a CVF kritériumai a 24. hét időpontjára vagy az előtt. A Q8W karon a kiindulási időpontban 5 betegnél voltak jelen rilpivirin-rezisztenciával kapcsolatos, Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A vagy E138E/A mutációk, és 1 betegnél a kabotegravir-rezisztenciával kapcsolatos G140G/R mutáció (a fentebb említett rilpivirinrezisztenciával kapcsolatos Y188Y/F/H/L mutáción felül). A Q8W karon az SVF (suspected virologic failure, gyanított virológiai hatástalanság) időpontjában 6 betegnél voltak megtalálhatóak rilpivirinrezisztenciával kapcsolatos mutációk, ebből 2 betegnél a K101E, illetve 1 betegnél az E138E/K jelent meg újonnan a kiindulási és az SVF időpont között. A rilpivirin változási értéke (fold change) a biológiai határérték felett volt 7 beteg esetében, és 2,4–15-szörös érték közé esett. A 6 rilpivirinrezisztenciával összefüggő szubsztitúcióval rendelkező beteg közül ötnél INSTI (integrase strand transfer inhibitor, integráz-száltranszfer-gátló) rezisztenciával összefüggő szubsztitúció is megtalálható volt, N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). Az L74I INSTI szubsztitúciót 7ből 4 betegnél figyelték meg. Az integráz-genotípus és –fenotípus-vizsgálat sikertelen volt egy beteg esetében, és a kabotegravir-fenotípus nem állt rendelkezésre egy másiknál. A változási mérték (fold change) a Q8W kar betegeinek esetében 0,6 és 9,1-szeres érték közé esett a kabotegravir esetében, 0,8 és 2,2-szeres közé a dolutegravir és 0,8 és 1,7-szeres közé a biktegravir esetében. A Q4W karon a kiindulási időpontban egyetlen betegnél sem volt jelen rilpivirin- vagy INSTI rezisztenciával összefüggő szubsztitúció. Egy betegnél volt jelen G190Q NNRTI szubsztitúció, V189I NNRTI polimorfizmussal társulva. Az SVF időpontban egy betegnél volt kezelés közben fellépett rilpivirin-rezisztenciával összefüggő K101E + M230L mutáció, és a többieknél fennmaradtak a NNRTI-vel összefüggő G190Q + V189I szubsztitúciók, V179V/I hozzáadódásával. Mindkét beteg rilpivirinnel szembeni csökkent fenotípusos érzékenységet mutatott. Úgyszintén mindkét betegnél megtalálhatóak voltak az SVF időpontban INSTI rezisztenciával kapcsolatos mutációk, Q148R + E138E/K vagy N155N/H, és 1 beteg kabotegravirral szembeni csökkent érzékenységet mutatott.

Egyetlen betegnél sem volt megtalálható L74I-s INSTI szubsztitúció. A Q4W karon lévő betegeknél a változási érték (fold change) kabotegravir esetében 1,8–4,6-szeres, dolutegravir esetében 1,0–1,4szeres és a biktegravir esetében 1,1–1,5-szeres volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek A kabotegravir plusz rilpivirin hatásosságát két, III. fázisú, randomizált, multicenteres, aktív kontrollos, párhuzamos, nyílt elrendezésű non-inferioritási vizsgálatban, a FLAIR-ben (201584es számú vizsgálat) és az ATLAS-ban (201585-ös számú vizsgálat) értékelték. Az elsődleges analízist azután végezték, miután minden betegnél vagy megtörtént a 48. heti vizit, vagy idő előtt abbahagyta a kezelést. Virológiailag szuppresszált betegek (korábban 20 héten át dolutegravir alapú kezelésben részesülők) A FLAIR vizsgálatban 629 HIV-1-fertőzött, antiretrovirális kezelésben (ART) korábban nem részesült beteg kapott integráz-száltranszfer-gátló (INSTI) dolutegravirt tartalmazó kezelést 20 héten át (dolutegravir/abakavir/lamivudin-t vagy dolutegravir plusz 2 másik nukleozid reverztranszkriptázgátlót, amennyiben a beteg HLA-B*5701-pozitív volt). A virológiailag szuppresszált betegeket (HIV- 1-RNS <50 kópia/ml, n=566) ezt követően randomizálták (1:1 arányban) kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó, vagy az addigi antiretrovirális kezelési protokollt (CAR) folytató csoportba. A kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó csoportba randomizált betegeknél a terápiát orális bevezető kezeléssel kezdték meg, egy 30 mg-os kabotegravir tabletta plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül, majd folytatták kabotegravir injekció (az 1. hónapban: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) plusz rilpivirininjekció (az 1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) további 44 héten keresztül havonta történő alkalmazásával. Ezt a vizsgálatot kiterjesztették 96 hétre. Virológiailag szuppresszált betegek (stabilak a korábbi antiretrovirális terápia mellett legkevesebb 6 hónapon keresztül) Az ATLAS vizsgálatban 616 HIV-1-fertőzött, ART-ben már részesült, virológiailag (legkevesebb 6 hónapon keresztül) szuppresszált (HIV-1-RNS <50 kópia/ml) beteget randomizáltak (1:1 arányban) kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó, vagy az addigi antiretrovirális terápiát (CAR) folytató csoportba. A kabotegravir plusz rilpivirin tartalmú protokollt kapó csoportba randomizált betegeknél a terápiát orális bevezető kezeléssel kezdték meg, egy 30 mg-os kabotegravir tabletta plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettával, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül, majd folytatták kabotegravir injekció (1. hónapban: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) plusz rilpivirin-injekció (1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) további 44 héten keresztül havonta történő alkalmazásával. Az ATLAS vizsgálatban a betegek 50%-a kapott egy NNRTI-t, 17%-a egy PI-t és 33%-a egy INI-t kiindulási harmadik gyógyszertípusként a randomizálás előtt, és ez mindkét kezelési karon hasonló volt. Összesített adatok A kiindulási időpontban, az összesített analízisben, a kabotegravir plusz rilpivirin-kar betegei életkorának medián értéke 38 év volt, 27% volt nő, 27% volt nem fehér, 1% volt ≥ 65 éves és 7%-uk 3 CD4+ sejtszáma kevesebb, mint 350 sejt/mm volt, a kezelési karok ezen jellemzői hasonlóak voltak. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkezők aránya volt a 48. héten mérve (Snapshot algoritmus a hatásossági vizsgálat beválasztás szerinti [ITT-E] populációjára). A két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat összesített analízise alapján a kabotegravir plusz rilpivirin non-inferior volt a CAR-hoz képest, a 48. héten mért ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya alapján (1,9% a Vocabria plusz rilpivirin, 1,7% a CAR esetében). A kabotegravir plusz rilpivirin és a CAR közötti korrigált kezelési különbség (0,2; 95%-os CI: –1,4; 1,7)

az összesített analízis vonatkozásában kielégítette a non-inferioritás kritériumát (4% alatti 95%-os CI felső konfidencia-határérték). A FLAIR és ATLAS RD-2 vizsgálatok elsődleges végpontban és más 48. heti kimenetelekben (köztük a kulcsfontosságú kiindulási tényezők szerinti kimenetelekben) mutatott eredményeit a 4. és 5. táblázat ismerteti.

4. táblázat: A FLAIR és ATLAS vizsgálatok randomizált kezeléseinek virológiai kimenetelei a

48. héten (Snapshot analízis)

FLAIR ATLAS Összesített adatok

kabotegravir CAR kabotegravir CAR kabotegravir CAR

+ RPV N=283 + RPV N=308 + RPV N=591

N=283 N=308 N=591

HIV-1-RNS ≥

† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7)

50 kópia/ml (%)

Kezelési különbség

–0,4 (–2,8; 2,1) 0,7 (–1,2; 2,5) 0,2 (–1,4; 1,7)

% (95%-os CI)*

HIV-1-RNS 265 (93,6) 264 285 (92,5) 294 550 (93,1) 558 <50 kópia/ml (%) (93,3) (95,5) (94,4) Kezelési különbség % 0,4 (–3,7; 4,5) –3,0 (–6,7; 0,7) –1,4 (–4,1; 1,4) (95%-os CI)*

Nem állnak

rendelkezésre

virológiai adatok a 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9)

48. heti időszakban

(%) Okok

Abbahagyott vizsgálat/vizsgálati gyógyszerszedés 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) mellékhatás vagy elhalálozás miatt (%)

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

5. táblázat: A ≥50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya a

48. héten a kulcsfontosságú kiindulási tényezőkkel összefüggésben

A FLAIR és ATLAS vizsgálatok összesített adatai

kabotegravir+RPV CAR

Kiindulási tényezők

N=591 N=591

n/N (%) n/N (%)

Kiindulási CD4+ <350 0/42 2/54 (3,7) sejtszám ≥350-től <500-ig 5/120 (4,2) 0/117 3

(sejt/mm )

≥500 6/429 (1,4) 8 / 420 (1,9)

Nem Férfi 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Nő 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)

Rassz Fehér 9/430 (2,1) 7/408 (1,7) Feketebőrű 2/109 (1,8) 3/133 (2,3) afrikai/amerikai Ázsiai/egyéb 0/52 0/48

BMI 2

<30 ttkg/m 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)

2 ≥30 ttkg/m 5/100 (5,0) 2/103 (1,9) Életkor (év) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) ≥50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6) Kiinduláskori PI 1/51 (2,0) 0/54

antiretrovirális

INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)

terápia a

randomizáláskor NNRTI-k 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) BMI = testtömegindex PI = proteázgátló INI = integrázgátló NNRTI = nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló Mind a FLAIR, mind az ATLAS vizsgálatban a kezelési különbségek a kiindulási jellemzők (CD4+ szám, nem, rassz, BMI, életkor, kiindulási harmadik gyógyszertípus) tekintetében összevethetőek voltak. FLAIR vizsgálat 96. hét A FLAIR vizsgálatban a 96. hét eredményei összhangban maradtak a 48. hét eredményeivel. A ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya 3,2% volt a kabotegravir plusz rilpivirin karon (n=283) és 3,2% a CAR karon (n=283) (korrigált kezelési különbség a kabotegravir plusz rilpivirin és CAR között [0,0, 95%-os CI: –2,9; 2,9]). A <50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya 87% volt a kabotegravir plusz rilpivirin esetében és 89% a CAR esetében (korrigált kezelési különbség a kabotegravir plusz rilpivirin és CAR között [–2,8, 95%-os CI: –8,2; 2,5]) FLAIR vizsgálat 124. hét közvetlenül injekciós vs orális bevezető kezelés A FLAIR vizsgálatban a 124. héten értékelték a biztonságosságot és a hatékonyságot azokra a betegekre vonatkozóan, akik a kiterjesztéses fázisban (a 100. héten) az abakavir/dolutegravir/lamivudin kezelésről a kabotegravir + rilpivirin-kezelésre váltottak. A betegek lehetőséget kaptak arra, hogy orális bevezető kezeléssel vagy anélkül váltsanak, létrehozva egy orális bevezető kezelésben részesülő (oral lead-in, OLI) csoportot (n = 121) és egy közvetlenül injekciót kapó (direct to injection, DTI) csoportot (n = 111). A 124. héten a ≥ 50 kópia/ml HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya 0,8% volt az orális bevezető kezelésben részesülő csoportban, és 0,9% volt a közvetlenül injekciót kapó csoportban. A virológiai szuppresszió aránya (HIV-1-RNS < 50 kópia/ml) hasonló volt mind az OLI (93,4%), mind a DTI (99,1%) csoportban. Kéthavonta történő adagolás Virológiailag szuppresszált betegek (stabilak a korábbi antiretrovirális terápia mellett legkevesebb 6 hónapon keresztül) A kéthavonként adott kabotegravir injekció hatásosságát és biztonságosságát egy IIIb. fázisú, randomizált, multicenteres, párhuzamos, nyílt elrendezésű non-inferioritási vizsgálatban, az ATLAS-2M-ben (207966-os számú vizsgálat) értékelték. Az elsődleges analízist azután végezték, miután minden betegnél vagy megtörtént a 48. heti vizit, vagy idő előtt abbahagyta a kezelést.

Az ATLAS-2M vizsgálatban 1045 HIV-1-fertőzött, ART-ben már részesült, virológiailag szuppresszált beteget randomizáltak (1:1 arányban), és kabotegravir plusz rilpivirin-injekciós kezelést kaptak vagy kéthavonként vagy havonta. Azok a betegek, akiket addig kabotegravir/rilpivirin-t nem tartalmazó terápiával kezeltek, orális bevezető kezelésként egy 30 mg-os kabotegravir tablettát plusz egy 25 mg-os rilpivirin-tablettát kaptak, naponta egyszer, legkevesebb 4 héten keresztül. Az injekciókat havonta kapó csoportba randomizált betegek kabotegravir injekciót (1. hónapban: 600 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 400 mg-os injekció) és rilpivirin-injekciót (1. hónapban: 900 mg-os injekció, a 2. hónaptól: 600 mg-os injekció) kaptak további 44 héten keresztül. Az injekciókat kéthavonként kapó csoportba randomizált betegek kabotegravir injekciót (az 1., 2. és 4. hónapban és ezt követően kéthavonként: 600 mg-os injekció) és rilpivirin-injekciót (az 1., 2. és 4. hónapban és ezt követően kéthavonként: 900 mg-os injekció) kaptak további 44 héten keresztül. A randomizálás előtt a betegek 63%-a 0 héten át, 13%-a 1–24 héten át és 24%-a >24 héten át kapott kabotegravir plusz rilpivirint. A kiindulási időpontban a betegek életkorának medián értéke 42 év volt, 27% volt nő, 27% nem fehér, 3 4% volt ≥ 65 éves és 6%-uk CD4+ sejtszáma kevesebb, mint 350 sejt/mm volt, a kezelési karok ezen jellemzői hasonlóak voltak. Az elsődleges végpont az ATLAS-2M vizsgálatban a ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkezők aránya volt a 48. héten mérve (Snapshot algoritmus az ITT-E populációra). Az ATLAS-2M vizsgálatban a kéthavonként adott kabotegravir és rilpivirin non-inferior volt a havonta adott kabotegravir és rilpivirinhez képest, a 48. héten mért ≥ 50 kópia/ml plazma HIV-1- RNS értékkel rendelkező betegek aránya alapján (1,7% és 1,0% a fenti sorrendben). A kéthavonként adott és a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin közötti korrigált kezelési különbség (0,8, 95%-os CI: -0,6, 2,2) kielégítette a non-inferioritás kritériumát (4% alatti 95%-os CI felső konfidencia határérték).

6. táblázat: Az ATLAS-2M vizsgálat randomizált kezeléseinek virológiai kimenetelei a 48. héten

(Snapshot analízis)

Kéthavonkénti adagolás Havonkénti adagolás

(Q8W) (Q4W)

N=522 (%) N=523 (%)

†

HIV-1-RNS ≥50 kópia/ml (%) 9 (1,7) 5 (1,0)

Kezelési különbség % 0,8 (–0,6; 2,2)

(95%-os CI)*

HIV-1-RNS <50 kópia/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva..

7. táblázat: A ≥50 kópia/ml plazma HIV-1-RNS értékkel rendelkező betegek aránya a

48. héten a kulcsfontosságú kiindulási tényezőkkel összefüggésben (Snapshot

kimenetelek)

Kiindulási tényezők ≥50 kópia/ml HIV-1-RNS értékkel

rendelkezők száma/összes mért (%)

kéthavonkénti havonkénti

adagolás (Q8W) adagolás (Q4W)

Kiindulási CD4+ <350 1/ 35 (2,9) 1/ 27 (3,7) 3 sejtszám (sejt/mm ) 350-től <500-ig 1/ 96 (1,0) 0/ 89

≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Nem Férfi 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Nő 5/137 (3,5) 0/143

Rassz Fehér 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)

Nem fehér	4/152 (2,6)	0/130
Feketebőrű/afrikai amerikai	4/101 (4,0)	0/ 90
Nem feketebőrű/afrikai	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)

amerikai 2 BMI <30 ttkg/m 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)

2 ≥30 ttkg/m 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Életkor (év) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)

35-től <50-ig 3/242 (1,2) 2/239 (0,8)

>50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Korábbi CAB/RPV Nincs 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) expozíció 1–24 hét 3/69 (4,3) 0/68

>24 hét 1/126 (0,8) 0/128

2,5]). A 96. héten a plazma plazma HIV-1-RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 91% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt, és 90,2%, azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [0,8; 95%-os CI: –2,8; 4,3]). A 152. hét hatásossági eredményei összhangban vannak a 48. hét és a 96. hét elsődleges végpont szerinti eredményeivel. A kéthavonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a havonta adott kabotegravir plusz rilpivirin kombináció. Egy ITT- (intention to treat = kezelni szándékozott) elemzésben a 152. héten a plazma HIV-1- RNS ≥ 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 2,7% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=522), és 1,0% azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt (n=523) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált különbség [1,7; 95%-os CI: 0,1; 3,3]). Egy ITTelemzésben a 152. héten a plazma HIV-1-RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező személyek aránya 87% volt azoknál, akik kéthavonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt, és 86%, azoknál, akik havonta kaptak kabotegravir plusz rilpivirin kombinációt) (a kéthavonta és a havonta alkalmazott kabotegravir plusz rilpivirin kombinációs kezelések közötti korrigált kezelési különbség [1,5; 95%-os CI: –2,6; 5,6]). Post hoc analízisek Az összesített III. fázisú vizsgálatok (ATLAS 96 héten át, FLAIR 124 héten át és ATLAS-2M 152 héten át) többváltozós analízisei azt vizsgálták, hogy a különféle tényezők hogyan befolyásolják az igazolt virológiai hatástalanság kialakulásának (CVF) kockázatát. A kiindulási tényezők elemzése (BFA) a vírusra és a résztvevőkre vonatkozó kiindulási jellemzőket és az adagolási rendet vizsgálta; míg a többváltozós analízis (MVA) magába foglalta a kiindulási tényezők és a vizsgálat közbeni vátható gyógyszer-plazmakoncentrációk CVF-re gyakorolt hatásának vizsgálatát, a változók megfelelő kiválasztásával végzett regressziós modell segítségével. Összesen 4291 beteg-év követése során a nem korrigált CVF előfordulási aránya 0,54/100 beteg-év volt, 23 CVF-et jelentettek (az ezekben a vizsgálatokban részt vevő 1651 személy 1,4%-a). A BFA kimutatta, hogy a rilpivirin-rezisztens mutációk (IRR (előfordulási arányok hányadosa)=21,65, p<0,0001), A6/A1 HIV-1-altípus (IRR=12,87, p<0,0001), és a BMI (testtömeg index) (IRR=1,09 / 2 1 egységnyi növekedés, p=0,04; ≥30 kg/m esetében IRR=3,97, p=0,01) összefügést mutatott a CVF kialakulásával. Egyéb tényezők, köztük a Q4W és Q8W kar adagolási sémája, a női nem, illetve a CAB/INSTI-rezisztens mutációk esetében nem találtak számottevő összefüggést a CVF-fel. A kiindulási tényezők közül egyik, egyedül fennállóból sem volt előre jelezhető a virológiai hatástalanság. Az alábbi kulcsfontosságú kiindulási tényezők körül legalább 2 egyidejű megléte összefüggést mutatott a CVF emelkedett kockázatával: rilpivirin-rezisztencia mutációk, A6/A1 HIV-1 2 altípus vagy BMI≥30 ttkg/m (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Virológiai kimenetelek a kulcsfontosságú kiindulási tényezők – rilpivirin-rezisztens

1 2

mutációk, A6/A1 altípus és BMI≥30 ttkg/m – megléte szerint

Kiindulási tényező Virológiai siker (%) Igazolt virológiai

(darabszám) hatástalanság (%)

0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4) 4 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0) 5 ≥2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)

6 ÖSSZES 1231/1431 (86,0) 23/1431 (1,6) (95%-os konfidenciaintervallum) (84,1%, 87,8%) (1,0%. 2,4%) 1 A1 vagy A6 HIV-1 altípusba történő besorolás a HIV-szekvencia adatbázis Los Alamos National Library panelje alapján (2020. június) 2 Az FDA Snapshot algoritmusának RNS <50 kópia/ml kritériuma alapján, az ATLAS vizsgálatban a 48. héten, a FLAIR vizsgálatban a 124. héten, az ATLAS-2M vizsgálatban pedig a 152. héten. 3 Két egymást követő mérés alapján kapott HIV-RNS ≥200 kópia/ml érték alapján.

4 Pozitív preditív érték (Positive Predictive Value, PPV) <2%; negatív prediktív érték (Negative Predictive Value, NPV) 98,5%; szenzitivitás 34,8%; specificitás 71,9% 5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; szenzitivitás 47,8%; specificitás 96,7% 6 Elemzett adatbázis a kiindulási tényezők összes nem hiányzó kovariánsával (az összesen 1651 személy közül) Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül legalább kettő fennállt, magasabb volt a CVF-et mutató betegek aránya, mint azoknál, akiknél a kockázati tényezők közül egy sem vagy csak egy állt fenn; a kéthavonta történő adagolási rend szerint kezelt 24 beteg közül 6 betegnél azonosítottak CVF-et (25,0%; 95%-os CI: 9,8%; 46,7%), míg a havi adagolási rend szerint kezelt 33 beteg közül 5 betegnél (15,2%; 95%-os CI: 5,1%; 31,9%). Áthidaló orális kezelés egyéb ART alkalmazásával 3 klinikai vizsgálat (FLAIR, ATLAS-2M és LATTE-2/ 200056 vizsgálat) 29 alanyának összesített adataiból egy retrospektív biztonságossági elemzést végeztek. Az alanyok a kabotegravir plusz rilpivirin hosszú hatású (LA) intramuszkuláris (IM) injekcióval történő kezelés során egyéb, a kabotegravir plusz rilprivin kombinációtól eltérő áthidaló orális ART-kezelésben részesültek (alternatív áthidaló orális kezelés), és a medián életkoruk 32 év volt, 14%-uk volt nő, 31%-uk nem fehér bőrű volt, 97%-uk kapott integrázgátló (INI) alapú alternatív áthidaló orális kezelést, 41%-uk kapott az alternatív áthidaló orális kezelés részeként NNRTI-t (a 12 betegből 11 fő rilpivirint), és 62%uk kapott nukleozid reverztranszkriptáz-gátló gyógyszert (NRTI). Három alany kilépett az áthidaló orális kezelés alatt vagy röviddel azt követően, nem biztonságossági okokból. A vizsgálatban résztvevő alanyok többségénél (>96%) fennmaradt a vírusszuppresszió (plazma HIV-1-RNS < 50 c/ml). Az alternatív áthidaló orális kezelés ideje alatt és az alternatív áthidaló orális kezelést követően (legfeljebb 2 kabotegravir plusz rilpivirin-injekció az áthidaló orális kezelést követően) nem figyeltek meg CVF- (igazolt virológiai hatástalanság) (plazma HIV-1-RNS ≥ 200 c/ml) eseteket. Gyermekek és serdülők A hosszú hatástartamú kabotegravir injekció + hosszú hatástartamú rilpivirin injekció kombináció biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját (PK) gyermekeknél és serdülőknél egy folyamatban lévő I./II. fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító vizsgálatban – MOCHA (IMPAACT 2017) – értékelték. A vizsgálat 2. kohorszában 144 virológiailag szuppresszált gyermek és serdülő hagyta abba a vizsgálat előtti cART kezelését, és kapott naponta egy 30 mg-os kabotegravir tablettát és egy 25 mg-os rilpivirin tablettát legalább 4 hétig, majd ezt követően 2 havonta intramuscularis kabotegravir injekciót (1. és

hónap: 600 mg-os injekciót, majd 2 havonta 600 mg-os injekciót) és intramuscularis rilpivirin

injekciót (1. és 2. hónap: 900 mg-os injekciót, majd 2 havonta 900 mg-os injekciót. Kiinduláskor a résztvevők medián életkora 15,0 év, medián testtömege 48,5 kg (tartomány: 35,2, 2 100,9), medián BMI-je 19,5 kg/m (tartomány: 16,0, 34,3) volt, 51,4%-uk nő, 98,6%-uk nem fehér 3 bőrű volt, és 4 résztvevő CD4+ sejtszáma kevesebb volt mint 350 sejt/mm . Az antivirális aktivitást másodlagos célkitűzésként értékelték, és azon 144 résztvevő közül 139 (96,5%) (snapshot algoritmus) maradt virológiailag szuppresszált (plazma HIV-1-RNS érték <50 kópia/ml) a 24. héten. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a kabotegravir filmtabletta és retard szuszpenziós injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1 fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőttek A kabotegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és HIV-fertőzött alanyok esetében. A kabotegravir farmakokinetikai variabilitása közepes mértékű. Egészséges személyekkel végzett I.

fázisú vizsgálatokban az egyének közötti CVb% az AUC, Cmax, és Ctau esetében 26% és 34% között volt az egészséges személyekkel végzett vizsgálatok összességében, és 28% és 56% között a HIV-1fertőzöttekkel végzett vizsgálatok összességében. Az egyéneken-belüli variabilitás (CVw%) alacsonyabb, mint az egyének közötti variabilitás.

9. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri, orális

adagolását követően felnőtt résztvevőknél

a

Mértani átlag (5., 95. percentilis)

Cmax Ctau

b

Adagolási Adagolási AUC(0-tau) (mikrogramm (mikrogramm

szakasz rend (mikrogramm×óra/ml) /ml) /ml)

30 mg 145 8,0 4,6 Orális bevezető c naponta (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5) kezelés egyszer a A farmakokinetikai paraméter értékek az összesített FLAIR és ATLAS vizsgálatokból származó individuális post hoc becsült értékekre alapulnak, a kabotegravir populáció farmakokinetikai modelljének alapján (n=581). b Atau az adagolási intervallum: 24 óra az orális alkalmazás esetében. c Az orális bevezető kezelés farmakokinetikai paraméter-értékek dinamikus egyensúlyi állapotra (steady state) vonatkoznak. Felszívódás A kabotegravir gyorsan felszívódik per os bevételt követően, a tabletta gyógyszerforma bevétele után a tmax medián értéke 3 óra. Naponta egyszeri adagolás mellett a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot a 7. napra alakul ki. A kabotegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Az étkezés növelte a kabotegravir felszívódásának mértékét. A kabotegravir biohasznosulása független a táplálék összetételétől: magas zsírtartalmú táplálékok a kabotegravir AUC(0-∞) értékét 14%-kal emelték meg, illetve Cmax értékét 14%-kal emelték meg az éhgyomri körülményekkel összehasonlítva. Ezek az emelkedések klinikailag nem jelentősek. A kabotegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Eloszlás In vitro adatok alapján a kabotegravir nagymértékben (>99%) kötődik humán plazmafehérjékhez. Orális tabletták adását követően a látszólagos orális eloszlási térfogat (Vz/F) átlagértéke a plazmában 12,3 liter volt. Embereknél a becsült kabotegravir plazma Vc/F 5,25 l, míg a Vp/F 2,43 l volt. Ezek a becsült térfogatok, együtt a valószínűsíthetően magas biohasznosulással, a kabotegravir extracelluláris térbe történő bizonyos mértékű eloszlására utalnak. A kabotegravir megjelenik a női és férfi nemi szervekben. Egyszeri 400 mg-os intramuscularis (im.) injekció beadása után 4, 8 és 12 héttel a medián cervicalis és vaginalis szövet:plazma arányok 0,16-0,28 tartományban voltak, és a medián rectalis szövet:plazma arány ≤0,08 volt. A kabotegravir megjelenik a cerebrospinalis folyadékban (CSF). Kabotegravir-injekció plusz rilpivirin-injekciót kapó HIV-fertőzött betegeknél a kabotegravir CSF/plazma koncentráció arány [medián (tartomány)] (n=16) 0,003 volt (0,002-0,004 tartományban) egy héttel egy steady state állapotban alkalmazott hosszú hatástartamú kabotegravir-injekciót (Q4W vagy Q8W) követően. Összhangban a terápiás kabotegravir-koncentrációkkal a CSF-ben, a CSF HIV-1-RNS (n=16) <50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2 kópia/ml 15/16 betegnél (94%). Ugyanebben az időpontban, a plazma HIV-1-RNS (n=18) <50 kópia/ml volt a betegek 100%-ánál, és <2 kópia/ml 12/18 betegnél (66,7%). In vitro, a kabotegravir nem volt szubsztrátja az OATP1B1, OATP2B1 és OATP1B3 szervesaniontranszporter polipeptidnek, és az OCT1 organikuskation-transzporternek sem.

Biotranszformáció A kabotegravirt elsődlegesen az UGT1A1 metabolizálja, az UGT1A9 kisebb mértékű közreműködésével. A kabotegravir a fő keringő vegyület a plazmában, a plazma teljes radiokarbon mennyiségének a >90%-át teszi ki. Embereknél történő orális alkalmazást követően a kabotegravir elsődlegesen metabolizmus útján eliminálódik, a változatlan kabotegravir renális eliminációja csekély (a dózis <1%-a). A teljes orális dózis negyvenhét százaléka a széklettel választódik ki változatlan kabotegravir formájában. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból származik-e, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A kabotegravir jelenlétét észlelték duodenális epeváladék-mintákban. A glükuronid metabolit néhány duodenális epeváladék-mintában is jelen volt, de nem mindegyikben. A teljes orális dózis huszonhét százaléka a vizelettel választódik ki, elsősorban glükuronid-metabolit formájában (a vizelet teljes radioaktivitásának 75%-a, a teljes dózis 20%-a). A kabotegravir nem gátolja klinikailag számottevő mértékben az alábbi enzimeket és transzportereket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 és UGT2B17, P-gp, BCRP, epesó exportáló pumpa (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug-rezisztencia asszociált fehérje (MRP) 2 és MRP4. Elimináció A kabotegravir átlagos terminális felezési ideje 41 óra, illetve a látszólagos clearance (CL/F) értéke 0,21 liter/óra. Polimorfizmus Az egészséges és HIV-fertőzött alanyokkal végzett vizsgálatok metaanalízise alapján, a kabotegravirt lassan metabolizáló UGT1A1 genotípusú személyeknél a kabotegravir steady state AUC, Cmax és Ctau értékei átlagosan 1,3–1,5-szeres emelkedést mutattak a normális metabolizmusú UGT1A1 genotípusú betegekhez viszonyítva. Ezeket a különbségeket nem tekintik klinikailag számottevőnek. Nincs szükség dózismódosításra UGT1A1 polimorfizmussal rendelkező betegek esetében. Különleges betegcsoportok Nem Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a nemnek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a nemtől függően. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a rassznak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a rassztól függően. Testtömegindex (BMI) Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a BMI-nek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a BMI-től függően. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték az életkornak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára. Kabotegravirral kapcsolatos farmakokinetikai adatok korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre > 65 éves alanyokra vonatkozóan. Vesekárosodás Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok (kreatinin-clearance ≥15–<30 ml/perc és dialízisben nem részesülők) és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. Nincs szükség

dózismódosításra enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (dialízisben nem részesülők). A kabotegravirt nem vizsgálták dialízisben részesülő betegeknél. Májkárosodás Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). Nem vizsgálták a súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh C osztály) a kabotegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai vizsgálat szimulációi nem mutatták ki az expozíció klinikailag releváns eltérését (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) gyermekek és serdülők, valamint HIV-1fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között a kabotegravir fejlesztési programban, ezért a legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél nincs szükség dózismódosításra.

10. táblázat Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri, orális

adagolását követően 12 éves és legfeljebb 18 éves kor közötti (legalább 35 kg-os)

gyermek– és serdülőkorú résztvevőknél

a

Mértani átlag (5., 95. percentilis)

Cmax Ctau

b

Adagolási Adagolási AUC(0-tau) (mikrogramm (mikrogramm

szakasz rend (mikrogramm×óra/ml) /ml) /ml)

Orális 30 mg bevezető naponta 203 (136, 320) 11 (7,4, 16,6) 6,4 (4,2, 10,5) c kezelés egyszer a A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, mind a 35,2–98,5 kg testtömegű HIV-1-fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáció (n=147), mind a 39,9–167 kg testtömegű nem HIV-1-fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáció (n=62) esetében. b Atau az adagolási intervallum: 24 óra az orális alkalmazás esetében. c Az orális bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei dinamikus egyensúlyi állapotra (steady state) vonatkoznak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál pre- és postnatalis (PPN) vizsgálatokban a kabotegravir reprodukálható módon az ellés késői megindulását eredményezte, valamint a halvaszületések és neonatális elhalálozások számának növekedését, 1000 mg/ttkg/nap (a maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció >30-szorosa) mellett. Alacsonyabb, 5 mg/ttkg/nap kabotegravir-dózis (a maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció hozzávetőleg 10-szerese) nem társult késői elléssel vagy neonatális mortalitással. Nyulakkal és patkányokkal végzett vizsgálatokban nem találtak a túlélésre gyakorolt hatást, amikor a magzatokat császármetszéssel hozték világra. Az expozíciók mértékét figyelembe véve, a humán vonatkozás jelentősége nem ismert. Toxicitás ismételt adagolás esetén A kabotegravir nagy adagjaival végzett tartós napi kezelés hatását ismételt adagolású per os toxicitási vizsgálatokban patkányokon (26 hétig terjedő időtartamban) és majmokon (39 hétig terjedő időtartamban) tanulmányozták. Nem voltak gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások per os adott kabotegravirnál, patkányoknál és majmoknál, legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisnál patkányoknál, vagy 500 mg/ttkg/nap dózisnál majmoknál. Egy 14 napos és 28 napos, majmokkal végzett toxicitási vizsgálatban gastrointestinalis (GI) hatásokat (testtömegcsökkenés, hányás, laza/híg széklet és közepesen súlyos vagy súlyos dehidratáció) figyeltek meg, ezeket a helyi gyógyszerbeadás és nem szisztémás toxicitás eredményezte. Egy patkányokkal végzett 3 hónapos vizsgálatban, amelyben kabotegravirt adtak havonta subcutan (sc.) injekcióban (legfeljebb 100 mg/ttkg/dózis), havonta im. injekcióban (legfeljebb 75 mg/ttkg/dózis) vagy hetente sc. injekcióban (100 mg/ttkg/dózis), nem jegyeztek fel mellékhatásokat vagy új célszervi toxicitást (a 400 mg im. dózisú maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció >30szorosánál).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) hipromellóz (E464) karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát Tablettabevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztos polipropilén kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt fehér színű HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. Tartályonként 30 filmtablettát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1481/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.