Vokanamet 150 mg/850 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vokanamet 50mg/850mgfilmtabletta Vokanamet 50mg/1000mgfilmtabletta Vokanamet 150mg/850mgfilmtabletta Vokanamet 150mg/1000mgfilmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vokanamet 50mg/850mgfilmtabletta 50mgkanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrátotés 850mgmetformin-hidrokloridot tartalmaztablettánként.

Vokanamet 50mg/1000mgfilmtabletta 50mgkanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrátotés 1000mgmetformin-hidrokloridot tartalmaztablettánként.

Vokanamet 150mg/850mgfilmtabletta 150mgkanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrátotés 850mgmetformin-hidrokloridot tartalmaztablettánként.

Vokanamet 150mg/1000mgfilmtabletta 150mgkanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrátotés 1000mgmetformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Vokanamet 50mg/850mgfilmtabletta Rózsaszín, kapszula alakú, kb. 20mm hosszú, filmtabletta,egyik oldalán „CM”, a másik oldalán „358” mélynyomással.

Vokanamet 50mg/1000mgfilmtabletta Bézs színű, kapszula alakú, kb. 21mm hosszú, filmtabletta, egyik oldalán „CM”, a másik oldalán „551” mélynyomással.

Vokanamet 150mg/850mgfilmtabletta Világos sárga, kapszula alakú, kb. 21mm hosszú, filmtabletta,egyik oldalán „CM”, a másik oldalán „418” mélynyomással.

Vokanamet 150mg/1000mgfilmtabletta Bíbor színű, kapszula alakú, kb. 22mm hosszú, filmtabletta,egyik oldalán „CM”, a másik oldalán „611” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vokanamet a diéta és a testmozgás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél javallott:

 akikannak ellenére sem voltak megfelelően kontrollálhatóak, hogy a metformin még tolerálható maximális dózisát kapták monoterápiában,  más gyógyszerekkel kombinálva a diabetes kezelésére, ahol ametformin és ezen gyógyszerek nem voltak megfelelőenkontrollálhatóak  a külön-külön tablettában adott kanagliflozin és metformin kombinációval már kezelt betegeknél.

A kezelések kombinációira, a glykaemiás-egyensúlyra (vagy kontrollálhatóságra) és a cardiovascularis eseményekre,valamint a vizsgált populációkra vonatkozóvizsgálati eredményeket lásd 4.4, 4.5 és 5.1pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

2 Normál veseműködésű felnőttek (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR]≥90ml/perc/1,73m ) AVokanamet-tel történő vércukorszintcsökkentő-kezelésdózisátegyénre kell szabni, a beteg jelenlegi kezelése, a hatásosságés a tolerálhatóságalapján,azajánlott napi 100mgvagy 300mgkanagliflozin adásával,és az ajánlott maximálismetformin orális adag túllépése nélkül.

A metformin még tolerálható maximális dózisával sem megfelelően kontrollálhatóbetegek Azoknála betegeknél,akika metformin kezelés mellett nem megfelelő a glykaemiás-egyensúly,a Vokanamet ajánlott kezdő adagja feleljen meg naponta kétszer 50mgkanagliflozinnak plusz a már szedett metformin adagjánakvagy az ahhozlegközelebbi, terápiásan megfelelő adagnak. A Vokanamet adagja olyan betegeknél, akik tolerálják az50mgkanagliflozinttartalmazóVokanamet adagot,és további glykaemiáskontrollra szorulnak, az adag emelhető naponta kétszer 150mg kanagliflozin tartalmú Vokanamet-re (lásd az alábbiakat és a 4.4 pontot).

A különálló kanagliflozin és metformin tablettákról átállításra kerülőbetegek Azoknál a betegeknél, akiketkülön-külön adott kanagliflozinról és metforminról állítanak át,a Vokanamet-eta teljesnapi adagnak megfelelőkanagliflozin és metformin adagokkalazonos adagban vagy a legközelebbi, terápiásan megfelelő metformin dózisbankell elkezdeni, mint amit már szedtek.

A kanagliflozin adag (az optimális metformin adaghoz adva) beállítását meg kell fontolni a Vokanamet-re történő átállítást megelőzően.

Az olyan betegeknél, akik az 50mgkanagliflozin tartalmú Vokanamet-et tolerálják,és további glykaemiáskontrollra szorulnak, megfontolandóaz adag emelése 150mgkanagliflozint tartalmú Vokanamet-re.

Óvatosan kell eljárni az 50mgkanagliflozin tartalmú Vokanamet adagjának 150mgkanagliflozin tartalmú Vokanamet-re emelésekor a ≥75éves betegeknél,azismert cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél vagy más, olyan betegeknél, akiknél a kanagliflozin által kiváltott kezdeti diurézis kockázatot jelent (lásd 4.4pont). AVokanamet-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumendepléció áll fenn, az állapot korrigálása javasolt (lásd 4.4pont).

Amikor a Vokanamet-et inzulin vagyinzulin szekréciót fokozó hatóanyag (pl. egy szulfonilurea) kiegészítéseként adják, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó az inzulin vagy az inzulin szekréciót fokozó gyógyszer alacsonyabb dózisa (lásd 4.5 és 4.8pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek Mivel a metformin részben a veséken keresztül eliminálódik, és mivel az idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel csökkent a vesefunkció, a Vokanamet-et az életkor emelkedésével óvatosan kell alkalmazni. A metforminnal összefüggő laktát acidózis megelőzésének elősegítése érdekében a

veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges, különösen idősebb betegeknél. A kanagliflozinnal összefüggővolumendepléció kockázatával is számolni kell (lásd 4.3 és 4.4pont).

Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR<30ml/perc)a Vokanamet ellenjavallt (lásd 4.3pont).

AzeGFR-értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3részre kell elosztani.

2 Azon betegeknél, akiknél azeGFR<60ml/perc/1,73m , a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre aVokanametmegfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni(lásd 1.táblázat).

1.táblázat: Dózismódosítási ajánlások

eGFR Metformin kanagliflozin 2 ml/perc/1,73m 60-89 A maximális napi adag 3000mg Maximális teljes napi adag300mg. Romló vesefunkció esetén dóziscsökkentés mérlegelhető.

45-59 A maximális napi adag 2000mg. Kanagliflozin adása nem kezdhető A kezdő adag legfeljebb a maximális meg. Kanagliflozint toleráló betegek dózis fele lehet. tovább szedhetik legfeljebb 100mg maximális teljes napi adagban. 30-44 A maximális napi adag 1000mg. Kanagliflozin nem adható. A kezdő adag legfeljebb a maximális dózis fele lehet.

<30 A metformin ellenjavallt. Súlyos vesekárosodásbannem vizsgálták a kanagliflozint.

Májkárosodás A metformin hatóanyagtartalom miatt a Vokanamet alkalmazása ellenjavalltmájkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok a Vokanamet alkalmazásáról májkárosodásban szenvedőbetegeknél.

Gyermekekés serdülők A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Vokanamet-et szájon át, napontakétszer, és a metforminnal járó gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezés közbenkell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni.

Amennyiben kimarad egy adag, abeteg be kell vegyea kihagyott adagot amint eszébe jut, azonban ha a következő adag bevételének időpontjánál jár, akkor a beteg hagyja ki a kimaradtadagot, és a gyógyszert a következő, tervezett időpontban vegye be.

4.3 Ellenjavallatok

 akészítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagávalszembeni túlérzékenység;  akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis),  diabeteses pre-coma; 2  súlyos veseelégtelenség (eGFR<30ml/perc/1,73m )(lásd4.2 és 4.4pontok),  a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, mint például: dehydratio, súlyosfertőzés, sokk (lásd 4.4pont);  olyan akut vagy krónikus betegségek, amelyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint például: szív vagy légzési elégtelenség, nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus, sokk;  májkárosodás, heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus (lásd 4.2 és 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktát acidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyosmetabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív-és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktát acidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Vokanamet adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Vokanamettelkezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktát acidózis egyéb kockázati tényezői atúlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd4.3 és 4.5pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia aVokanametszedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Gondolni kell a laktát acidosis kockázatára az olyan nem specifikus tünetek esetén, mint például az emésztési zavarokat kísérő izomgörcsök, hasi fájdalom és kifejezett gyengeség.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben –ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődődiabetes és süketség (Maternallyinherited diabetes and deafness, MIDD) –ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek –mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet. Ha a metformin bevételét követően MELAS-szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki,a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, ésmihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A csökkent veseműködés az idősebb betegeknél gyakori és tünetmentes. Fokozott elővigyázatosság szükséges azokban a helyzetekben, amikor a veseműködés károsodott lehet, például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó kezelés elkezdésekor, és amikor egy NSAID kezelést kezdenek el.

A kanaglifozin hatásossága a glykaemiáskontroll eseténfügg a veseműködéstől, és a hatásosság csökken mérsékelt fokú vesekárosodásbanszenvedő betegeknél, illetve valószínűséggel elmarad súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekesetében (lásd4.2pont).

2 Azoknál a betegeknél, akiknél azeGFR<60ml/perc/1,73m vagy a kreatinin-clearance (CrCl)<60ml/perc,a volumendepléciós állapotokkal (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hipotenzió, hipotenzió) összefüggő nemkívánatos események gyakoribb incidenciájáról számoltak be, legfőképpen a 300mg-os adag esetében. Továbbá ezeknél a betegeknél több esetbenfordult elő emelkedett kálium szint, és a szérum kreatinin és a vér urea nitrogén (BUN) szintjének emelkedését jelentették(lásd4.8pont).

2 Ezért azoknál a betegeknél, akiknélaz eGFR< 60ml/perc/1,73m vagy a CrCl<60ml/perc, a kanaglifozin adagja nem haladhatja meg a napi 100mg-ot,és a kanagliflozint nem szabad glykaemiás 2 kontroll céljára alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél az eGFR tartósan <45ml/perc/1,73m vagy a CrCl<45ml/perc.

Jódozott kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Vokanametadását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5pont).

Sebészeti beavatkozások Mivel a Vokanamet metformint tartalmaz, ezért a Vokanamet adását az általános, spinális vagy epidurális anaesthesiávaljáró műtét idejére fel kell függeszteni. A kezelés leghamarabb 48órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után kedhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

B12-vitamin csökkenés/hiány A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szintkockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismerten B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitaminhiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátiaesetén) monitorozni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél aB12-vitamin időszakosmonitorozásáralehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható,illetvenem ellenjavallt, és a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

Avolumendeplécióval összefüggő mellékhatások kockázata Hatásmechanizmusa miatt a kanagliflozin a glükóz vizelettel történő kiválasztódásának (urinary glucose excretion; UGE) növelésével ozmotikus diurézist okoz, ami csökkentheti az intravaszkuláris térfogatot és a vérnyomást (lásd 5.1pont). A kanagliflozin kontrollos klinikai vizsgálataiban emelkedett a volumendeplécióval kapcsolatos mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensiovagyhypotensio) száma, amelyeket a 300mg-os napi adag alkalmazásakor gyakrabban figyeltek meg, és leggyakrabban a kezelés első három hónapjában léptek fel (lásd 4.8pont).

Elővigyázatosság szükségesolyan betegeknél, akiknél a vérnyomás kanagliflozin által kiváltott csökkenése kockázatot jelenthet, mint például az olyan betegeknél, akiknek ismert cardiovascularis 2 betegségük van, az olyan betegeknél, akinél az eGFR<60ml/perc/1,73m , a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, akiknek az anamnézisében hypotonia szerepel, diuretikumokkal kezeltbetegeknél vagy az idősebb (≥65éves) betegeknél(lásd 4.2 és4.8pont).

A volumendepléció következtében többnyire az eGFR átlagának kismértékű csökkenését figyelték meg a kanagliflozin-kezelés megkezdését követő első 6hétben. Az ismertetett intravaszkuláris térfogat nagyobb mértékűcsökkenésre érzékenyebben reagálóbetegeknél néha az eGFR nagyobb mértékű

csökkenését (>30%) figyelték meg, ami idővel javult, és ritkán vezetett a kanagliflozin-kezelés megszakításához (lásd 4.8pont).

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzék a volumendepléció tüneteit. Nem ajánlott a kanagliflozin alkalmazása kacs-diuretikummal kezelt betegeknél (lásd 4.5pont) vagy akiknél volumendepléció áll fenn, pl. akut betegség miatt (pl. gastrointestinalis betegség).

A Vokanamet-telkezelt betegeknél, olyan társuló állapotok esetében, melyek volumendepléciót eredményezhetnek (mint pl. gastrointestinalis betegség), a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, vesefunkciót ellenőrző vizsgálatokat is magában foglaló laboratóriumi vizsgálatok) és a szérum elektrolitok gondos monitorozása ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél a Vokanamet-kezelés mellett volumendepléció alakul ki, az állapot rendeződéséig megfontolandó a Vokanamet-kezelés átmeneti abbahagyása. A kezelés megszakítása esetén a glükóz gyakoribb monitorozása szükséges.

Diabeteses ketoacidosis Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos eseteket is jelentettek az SGLT2-inhibitorokkal kezelt betegeknél, beleértve a kanagliflozint is. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze közepes mértékű, 14mmol/l (250mg/dl) alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a magasabb kanagliflozin dózisok esetén.A DKA kockázatamagasabb a közepes vagya súlyos vesekárosodás eseténolyan betegeknél, akik inzulint igényelnek.

A diabeteses ketoacidosis kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ezeknek a tüneteknek a megjelenése esetén –a vércukorszintre való tekintet nélkül –a betegeknél a ketoacidosist azonnal vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél diabeteses ketoacidosisra van gyanú, vagy azt diagnosztizálták, a Vokanamet-kezelést azonnal abba kell hagyni.

A kezelést akut, súlyos betegség miatt hospitalizált betegeknél meg kell szakítani. Amennyiben lehetőség van rá, nagy műtéti beavatkozás előtt, beleértve a hasi és bariátriai műtéteket, vagy bármely más, hosszantartó koplalással járó invazív beavatkozásokat, megfelelő időtartamra (napokra) fel kell függeszteni a Vokanamet alkalmazását. Javasolt a ketontestek szérumszintjét monitorozni. Alternatív antihyperglykaemiás kezelés megfontolandó, beleértve az inzulinkezelést is.

A ketontestek mennyiségének meghatározása a vérszintbőlelőnyben részesítendő a vizeletszintből történőmeghatározásához képest. A Vokanamet-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontestkoncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

A Vokanamet-kezeléselkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

Egyes betegeknél a diabeteses ketoacidosis elhúzódhat a Vokanamet-kezelés abbahagyása után, azaz tovább tarthat, mint az akanagliflozin plazma felezési ideje alapján várhatólenne(lásd 5.2pont). Elhúzódó glucosuriát figyeltek meg tartós diabeteses ketoacidosissal együtt. Kanagliflozin-tól független faktorok szerepet játszhatnak a diabeteses ketoacidosisos periódusokelhúzódásában. Az inzulinhiány is hozzájárulhat az elhúzódó diabeteses ketoacidosis kialakulásához, és ha ez beigazolódik, akkorkorrigálás szükséges.

A következők tartozhatnak azok közé a betegek közé, akiknél magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt funkciós rezerv kapacitású betegek (pl. 2-es típusú diabeteses, alacsony C-peptidszintű betegek vagy látens autoimmun diabetes felnőtteknél (LADA) vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), olyan betegségben szenvedő betegek, ami korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezet, azok a betegek, akiknél lecsökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek, akiknél egy akut betegség, műtét vagy

alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az SGLT2-inhibitorokat ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Az SGLT2-inhibitor-kezelés ismételt elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-inhibitor-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, nem javasolt, csak akkor, ha egy egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és megszüntették azt.

A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a Vokanametetnem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő beteg kezelésére alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket SGLT2-inhibitorokkal kezelik.

Alsó végtagi amputációk Az igazoltancardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a kanagliflozin alkalmazásaaz alsó végtagi amputáció emelkedett kockázatával társult, a placebóval szemben (sorrendben 0,63 vs 0,34esemény/100betegév), és ez az emelkedés elsősorban a nagylábujj és a lábközépcsontokterületén fordult elő (lásd 4.8pont). A 2-es típusú diabetesben és a diabeteses vesebetegségben szenvedő betegekkel végzetthosszú távú klinikai vizsgálatban nem találtak különbséget az alsó végtagi amputáció kockázatában a 100mg kanagliflozinnal kezelt csoportotnál a placebóhoz képest.Ebben a vizsgálatban az alább ismertetett óvintézkedéseket alkalmazták. Mivel a háttérmechanizmust nem állapították meg, az amputáció általános kockázati tényezőin kívüli kockázati tényezők nem ismertek.

A Vokanamet-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórelőzményében az amputáció kockázatát növelő tényezőket. Óvintézkedésként mérlegelni kell az amputációsesemények magasabb kockázatával bíró betegek körültekintő monitorozását, és a betegeknek szóló, a rutinszerű, megelőző lábápolás és amegfelelőhidratálás fontosságáról nyújtott tanácsadást. A Vokanamet-kezelés leállítása is mérlegelhető az olyan betegeknél, akiknél amputáció előttiesemények alakulnak ki, mint például az alsó végtag bőrének ulcusa, fertőzés, osteomyelitis vagy gangrena.

A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát necrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a necrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni aVokanamet szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Emelkedett haematocrit-érték A haematocrit-érték emelkedését figyelték meg kanagliflozin-kezelés során (lásd 4.8pont), ezért a már emelkedett haematocrit-értékű betegek körültekintőmonitorozásaindokolt.

Idősek Idős betegeknél nagyobb lehet avolumendepléció kockázata,őketnagyobb valószínűséggel kezelik diuretikumokkal és vesekárosodásban is szenvedhetnek. A ≥75éves betegeknél a kanagliflozinnal kezelt betegek nagyobb arányánál jelentettek volumendeplécióval összefüggő mellékhatásokat (pl.posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio). Továbbá aGFR nagyobb mértékű csökkenését jelentették ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.8pont).

Gombás genitális fertőzések Összhangban a nátrium-glükóz ko-transzporter2 (sodium glucose co-transporter 2; SGLT2) gátló hatásmechanizmussal és aglükóz vizelettel történő fokozott kiválasztódásával,a kanagliflozinnal végzettklinikai vizsgálatokban nőknél vulvovaginalis candidiasist, férfiaknál balanitistvagy balanoposthitistjelentettek (lásd 4.8pont). A fertőzés nagyobb valószínűséggel alakult ki korábban gombás genitális fertőzésben szenvedő nőknél és férfiaknál. Balanitis vagy balanoposthitis elsősorban circumcisión át nem esett férfiaknál fordult elő, ami bizonyos körülmények közöttphimosist és/vagy circumcisiót eredményezett. A gombás genitális fertőzések többségét aVokanamet-kezelés folytatása mellett az orvos által rendelt vagy a beteg által választott helyi gombaellenes készítményekkel kezelték.

Húgyúti fertőzések A kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzések eseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették aforgalomba hozatalt követően, melyek gyakran a kezelés megszakításához vezettek. Komplikált húgyúti fertőzésekben szenvedő betegeknél meg kell fontolni a kanagliflozinkezelés átmeneti megszakítását.

Szívelégtelenség A NYHA (New York Heart Association)IIIstádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott, és nincs a kanagliflozinnal a NYHAIVstádiumú betegekkel klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalat.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok A kanagliflozin hatásmechanizmusának következtében a Vokanamet-et szedő betegek vizeletének glükóz vizsgálata pozitívlesz.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek a Vokanamet-tel, azonban ilyen vizsgálatokat végeztek az egyes hatóanyagokkal összefüggésben (kanagliflozin és metformin). A kanagliflozin (naponta egyszer 300mg) és metformin (naponta egyszer 2000mg) egyidejű alkalmazása nem voltjelentős hatással sem a kanagliflozin, sem a metformin farmakokinetikájára.

Kanagliflozin

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok A kanagliflozin kiegészítheti a diuretikumok hatását, és növelheti a dehydratioés a hypotensio kockázatát (lásd 4.4pont).

A kanagliflozin adása nem ajánlott kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél.

Inzulin és az inzulin szekréciót fokozó gyógyszerek Az inzulin és az inzulin szekréciót fokozó gyógyszerek, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okozhatnak. Ezért Vokanamet-telkombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerre lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek kanagliflozinragyakorolt hatása A kanagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuronozil-transzferáz1A9(UGT1A9) és 2B4(UGT2B4) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe. A kanagliflozint a P-glycoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein; BCRP) transzportálja.

Enzimindukálók(pl.: Közönségesorbáncfű [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturátok, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) a kanagliflozin csökkent expozíciójátidézhetik elő. A kanagliflozin és rifampicin (különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) egyidejű alkalmazását követően a kanagliflozin szisztémás expozíció (görbe alatti terület, AUC) 51%-os, a csúcs plazmakoncentráció (Cmax) 28%-os csökkenését figyelték meg. A kanagliflozin-expozíciók ilyen mértékű csökkenései csökkenthetik a hatásosságot.

Amikor kanagliflozint együtt kell alkalmazni ezen UGT enzimek és transzport proteinek kombinált induktoraival, a kanagliflozinra adott válasz értékelésére a glykaemiás-egyensúly monitorozása szükséges. Amikor kanagliflozint ezen UGT enzimek egy induktorával együtt kell alkalmazni, és továbbiglykaemiáskontroll szükséges, megfontolandó az adag emelése a 150mgkanagliflozint tartalmazónapi kétszeri Vokanamet-re, ha a beteg tolerálja az aktuálisan alkalmazott kanagliflozin napi kétszeri 50mg-os adagját (lásd 4.2 és 4.4pont).

A kolesztiramin potenciálisan csökkentheti a kanagliflozin expozíciót. Az abszorpcióra kifejtett lehetséges kölcsönhatás minimalizálása érdekében a kanagliflozint egy epesavkötő szer bevétele előtt legalább 1órával vagy azt követően 4 -6 órával kell adagolni.

Az interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a kangliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a metformin, a hidroklorotiazid, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiolés levonorgesztrel), a ciklosporin és/vagya probenecid.

A kanagliflozin hatása más gyógyszerekre

Digoxin A naponta egyszer, 7napon át adott 300mgkanagliflozin és a digoxin egyszeri 0,5mg-os adagját 6napon át követő 0,25mg-os adag együttes alkalmazása a digoxin AUC-érték 20%-os, a Cmax-érték 36%-os emelkedését eredményezte, feltehetően a P-gp gátlása miatt. A kanagliflozin P-gp gátlását figyelték meg in vitro.Megfelelően monitorozni kell a digoxin vagy más szívglikozid (pl. digitoxin) kezelésben részesülő betegeket.

Lítium SGLT2-inhibitor lítiummal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a szérum lítiumkoncentrációját. A szérum lítium-koncentrációját szorosabban kell monitorozni a kanagliflozinkezelés során, különösen a kezelés megkezdésekor és az adagolás megváltoztatásakor.

Dabigatrán A kanagliflozin (gyenge P-gp gátló) hatását dabigatrán etexilát (P-gp szubsztrát) egyidejű alkalmazásakor nem vizsgálták. Mivel a dabigatrán koncentrációk emelkedhetnek kanagliflozin jelenlétében, dabigatrán és kanagliflozin egyidejű alkalmazásakor monitorozás (vérzés vagy anaemia jeleinek keresése) szükséges.

Szimvasztatin A naponta egyszer, 6napon át adott 300mgkanagliflozin és az egyszeri 40mgszimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) együttes alkalmazása a szimvasztatin AUC-érték 12%-os, a Cmax-érték 9%-os, a szimvasztatin-sav AUC-érték 18%-os, a Cmax-érték 26%-os emelkedését eredményezte. A szimvasztatin és szimvasztatin-sav expozíció emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nem zárható ki a kanagliflozin BCRP gátló hatása a vékonybélben, ezért BCRP által transzportált gyógyszerek, mint néhány sztatin, pl.: rozuvasztatin és bizonyos daganat ellenes készítmények emelkedett expozíciója fordulhat elő.

Az interakciós vizsgálatokbana dinamikus egyensúlyi állapotban a kanagliflozinnem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a metformin, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiolés levonorgesztrel), a glibenklamid, a paracetamol, a hidroklorotiazid vagy a warfarinfarmakokinetikájára.

Agyógyszer/laboratóriumi vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatás

1,5-anhidroglucitol mérése (1,5 AG) A kanagliflozináltalnövelt vizelettel történő glükóz exretio megtévesztőencsökkenthetiaz 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) szinteket, így az 1,5-anhidroglucitol mérése megbízhatatlan eredményt ad aglykaemiás-egyensúlytekintetében. Ezért Vokanamet kezelésben részesülő betegeknél a glykaemiás-egyensúlymegítélésére az 1,5-AG mérése nem használható. Atovábbi részletek tekintetében javasolható az 1,5-AG teszt gyártójával való kapcsolatfelvétel.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol A Vokanamet metformin hatóanyaga miatt az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor(lásd 4.4pont). Az alkohol és az alkoholtartalmú gyógyszerek fogyasztását kerülni kell.

Jódozott kontrasztanyagok A jódozott kontrasztanyagok radiológiai vizsgálatok során történő intravasculáris adása veseelégtelenséghez vezethet, ami a metformin akkumulálódását eredményezheti,ésnövelheti a laktát acidosis veszélyét. Ezért a Vokanamet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kationos gyógyszerek A renális tubuláris szekrécióval eliminálódó kationos gyógyszerek(pl. cimetidin) kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal azáltal, hogy versengenek az általános tubuláris transzportrendszerekért. Egy hét, egészséges önkéntessel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a naponta kétszer adott 400mg cimetidin 50%-kal emelte a metformin AUC-értékétés 81%-kala Cmax-át. Ezért a glykaemiás-egyensúly szoros ellenőrzése, a dózis javasolt adagoláson belüli módosítása, valamint a diabetes kezelésének megváltoztatása mérlegelendő, ha olyan kationos gyógyszerek kerülnek egyidejű alkalmazásra, amelyek renális tubuláris szekrécióval eliminálódnak (lásd 4.4 és 5.1pont).

Óvatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidoknak (szisztémásan vagy lokálisan alkalmazva),a béta-2-agonistáknak és a diuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A beteget erről tájékoztatni kell, és a vércukorszint gyakoribb ellenőrzése szükséges, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdetén. Ha szükséges, a másik gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt és annak abbahagyásakor a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagját módosítani kell.

A diretikumok (különösen a kacs-diuretikumok) a vesefunkciót csökkentő potenciáljuk következtében növelhetik a metforminnal összefüggő laktát acidosis kockázatát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az önmagában adottkanagliflozin vagy a Vokanamet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A kanagliflozinnal végzett állatkísérleteksorán reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

A metformin terhes nőknél (több mint 1000, expozíciónak kitett terhességi kimenetel) történő alkalmazásával kapcsolatbanegy regiszter alapú kohorsz vizsgálatból és a közzétett adatokból (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és regiszterek) származónagymennyiségű adat nem mutatja a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A metforminnal végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, szülést vagy szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).

A Vokanamet alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Terhesség kimutatásakor a Vokanamet-kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás Nem végeztek állatkísérleteket laktálóállatokkal a Vokanamet hatóanyagait egyidejűleg alkalmazva. Nem ismert, hogy a kanagliflozin és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a kanagliflozin/metabolitok anyatejbe történő kiválasztódását, valamint a kanagliflozinnak kitett szoptatott utódokra és fiatal patkányokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3pont). A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülöttre/anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Vokanamet alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység A Vokanamet humán termékenységre kifejtett hatását nem vizsgálták. Állatkísérletekben nem figyeltek megkanagliflozin vagy metformin általa fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vokanamet nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Mindamellett amikor a Vokanamet-et inzulinnal vagy az inzulin elválasztást fokozó gyógyszerrel történő kezeléshez adják hozzá, a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára,valamint a volumendeplécióval összefüggő hatások, mint a posturalis szédülés fokozott kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Kanagliflozin

A biztonságossági profil összefoglalása A kanagliflozin biztonságosságát 22645, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg esetében értékelték, beleértve a metforminnal kombinált kanagliflozin16334betegnél végzett értékelését is. Továbbá egy 18hetes,kettősvak, placebokontrollos,II.fázisú, naponta kétszeri adagolást (500mgmetforminhoz adott 50mgvagy 150mgkanagliflozin) alkalmazó vizsgálatot végeztek279betegbevonásával,akik közül 186beteget kezeltek metforminhoz adott kanagliflozinnal.

A biztonságosság és tolerálhatóság elsődleges értékelését négy, 26hetes placebokontrollos klinikai vizsgálat (monoterápia és metforminhoz, metforminhozés egy szulfonilureáhozvalamint metforminhozés pioglitazonhoz adottkiegészítő kezelés) összesített adatán (n=2313) végezték. A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások voltak: hypoglykaemia inzulinnal vagy egy

szulfonilureával kombinált kezelés esetén, vulvovaginalis candidiasis, húgyúti fertőzés és polyuria vagy pollakisuria (azaz: gyakori vizelés). A mellékhatások, amelyek ezekben a vizsgálatokban a kanagliflozin-kezelést kapó összes beteg ≥0,5%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához: vulvovaginalis candidiasis (nőbetegek 0,7%-a) és balanitis vagy balanoposthitis (férfi betegek 0,5%-a) voltak. A jelentett mellékhatások értékelésére, a mellékhatások beazonosítása érdekében további biztonságossági értékeléseket a kanagliflozin teljes vizsgálati programjából (placebo-és aktív kontrollos vizsgálatok) származó adatok (beleértve a hosszútávú adatokat) felhasználásával végeztek (lásd 2.táblázat) (lásd 4.2, 4.4pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása A placebo-és aktívkontrollos vizsgálatokösszesített elemzésekor az alábbi, 2.táblázatban felsorolt mellékhatásokat azonosították. A kanagliflozin forgalomba hozatalátkövető,világszertetörténő alkalmazása soránjelentett mellékhatásokat szintén a táblázat tartalmazza.Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

e e

2.táblázat: A placebo- és aktívkontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozataltkövetően

észleltmellékhatások (MedDRA) táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategória Mellékhatás

Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

b, j nagyon gyakori vulvovaginalis candidiasis

b,k gyakori balanitis vagy balanoposthitis ,húgyúti c fertőzés (pyelonephritist és urosepsist jelentettek a forgalomba hozataltkövetően)

d nem ismert agát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

Immunrendszeribetegségek és tünetek

ritka anaphylaxiás reakció

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

nagyon gyakori hypoglykaemia inzulinnal vagy szulfonilureával c együtt alkalmazva

a nem gyakori dehidráció

b ritka diabeteses ketoacidosis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

a a nem gyakori posturalis szédülés , ájulás

Érbetegségek és tünetek

a a nem gyakori hypotensio, orthostaticus hypotensio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

f gyakori székrekedés, szomjúság, hányinger

A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei

g nem gyakori fotoszenzitivitás, bőrkiütés , urticaria

ritka angiooedema

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

h nem gyakori csonttörés

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

i gyakori polyuria vagy pollakisuria

nem gyakori veseelégtelenség (elsősorban volumendeplécióval összefüggésben)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

l b, m gyakori dyslipidaemia, emelkedett haematocrit-érték

b, n nem gyakori emelkedett szérum kreatinin , emelkedett b, o szérum húgysav , emelkedett szérum b, p q kálium , emelkedett szérum foszfát

Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások

nem gyakori alsóvégtagi amputációk (elsősorban nagylábujj és lábközépcsont-szintű), különösen a szívbetegség nagy kockázatának kitett b betegeknél a Volumendeplécióval összefüggő; lásd 4.4pont és lásd a mellékhatás leírását alább. b Lásd 4.4pont és lásd a mellékhatás leírását alább. c Lásd a mellékhatás leírását alább. d Lásd 4.4pont. e A biztonságossági adatok az egyedi pivotális vizsgálatokból (beleértve a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek; idős betegek [≥55-től ≤80éves korig]; emelkedett cardiovascularis és renalis kockázatú betegek bevonásával végzett vizsgálatok) a mellékhatások általánosságban azonosak voltak a táblázatban foglalt mellékhatásokkal. f Szomjúság tartalmazza: szomjúság, szájszárazság és polydipsia meghatározásait. g A bőrkiütés tartalmazza: erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés és vesicularis bőrkiütés meghatározásokat. h Csonttöréssel összefüggő; lásd a mellékhatás leírását alább. i Polyuria vagy pollakisuria tartalmazza: polyuria, pollakisuria, sürgető vizelési inger, nocturia és megnövekedett vizeletmennyiség meghatározásokat. j A vulvovaginális candidiasis tartalmazza: vulvovaginális candidiasis, vulvovaginális gombás fertőzés, vulvovaginitis, vaginális fertőzés, vulvitis és gombás genitális fertőzés meghatározásokat. k Balanitis vagy balanoposthitis tartalmazza: balanitis, balanoposthitis, balanitis candida és gombás genitális fertőzések meghatározásokat. l A kindulási értékhez képest mért %-os átlagos emelkedések kanagliflozin 100mg, kanagliflozin 300mgversus placebo esetén a következők voltak: összkoleszterin 3,4% és 5,2% versus0,9%; HDL-koleszterin 9,4% és 10,3% versus4,0%; LDL-koleszterin 5,7% és 9,3% versus1,3%; nem-HDL-koleszterin 2,2% és 4,4% versus 0,7%; trigiceridek 2,4% és 0,0% versus7,6%. m A haematocrit átlagos változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 2,4% és 2,5% volt a kanagliflozin 100mgés 300mg, míg 0,0% a placebo esetén. n A kreatinin átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 2,8% és 4,0% volt a kanagliflozin 100mgés 300mg, míg 1,5% a placebo esetén. o A vér urea nitrogén átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 17,1% és 18,0% volt a kanagliflozin 100mgés 300mg, míg 2,7% a placebo esetén. p A szérum kálium átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 0,5% és 1,0% volt a kanagliflozin 100mgés 300mg, míg 0,6% a placebo esetén. q A szérum foszfát átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 3,6% és 5,1% volt a kanagliflozin 100mgés 300mg, míg 1,5% a placebo esetén.

Válogatott mellékhatások leírása

Alsó végtagi amputáció Az igazoltancardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a kanagliflozin alkalmazása az alsó végtagi amputáció kockázatának emelkedésével járt, amint az a két nagyméretű, hosszú távú,randomizált, placebokontrollos,10134 beteget értékelő vizsgálatból, a CANVAS-ból és CANVAS-R-ből álló Integrált CANVAS Programban kiderült. Az aránytalanság már az első 26hetes kezelés alatt megjelent. A CANVAS-és a CANVAS-R-vizsgálatban részt vevő betegeket átlagosan sorrendben 5,7évig és 2,1évig követték. Tekintet nélkül a kanagliflozin-vagy a placebo-kezelésre, az amputáció kockázata azoknál a betegeknél volta legmagasabb, akiknél a vizsgálat megkezdésekor felvett anamnézisben korábbi amputáció, perifériás érbetegség és neuropathia szerepelt. Az alsó végtagi amputáció kockázata nem volt dózisfüggő. Az Integrált CANVAS Program amputációs eredményeit a 3.táblázat mutatja.

Nem volt különbség az alsó végtagi amputáció kockázatában a 100mg kanagliflozin alkalmazásakora placebóhoz képest (sorrendben 1,2 vs 1,1esemény/100betegév, [HR: 1,11; 95%-os CI: 0,79;1,56]) egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő, 4397 beteg hosszú távú, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban (lásd 4.4pont). Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe 8114betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, a kontrollokhoz képest nem észleltek az alsó végtagi amputáció kockázatában megmutatkozó különbséget.

3.táblázat: Az amputáció integrált analízise a CANVAS-és a CANVAS-R-vizsgálatban

placebo kanagliflozin

N=4344 N=5790

Az összes olyan beteg száma, 47 (1,1) 140 (2,4) akiknélesemény következett be, n (%) Incidencia arány (100 betegévenként) 0,34 0,63 HR (95%-os CI) vs. placebo 1,97 (1,41; 2,75) * Minor amputáció, n (%) 34/47 (72,3) 99/140 (70,7) † Major amputáció, n (%) 13/47 (27,7) 41/140 (29,3) Megjegyzés: Az előfordulási gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknek legalább egy amputációjuk volt, és nem az összes amputációseseményszámán. A betegek követését az 1.naptól az első amputációseseménydátumáig számították. A betegek egy részénél egynél több amputáció történt. A minor és a major amputációk százalékaránya minden egyes betegnél a legmagasabb szintű amputáción alapul.

• Nagylábujjés lábközépcsont-szintű

† Boka, térd alatti és térd feletti

A CANVAS Programon belül, azok közül a betegek közül, akiknek amputációjuk volt, a nagylábujjés lábközépcsont-szint volt a leggyakoribb lokalizáció (71%) mindkét terápiás csoportban (lásd 3.táblázat). Többszörös amputációt (melyek némelyike mindkét alsó végtagot érintette) nem gyakran, és mindkét terápiás csoportban hasonló aránybanfigyeltek meg. Alsó végtagi fertőzések, diabeteses lábfekélyek, perifériás verőérbetegség és gangrena voltakazoka leggyakoribb orvosiesemények, amelyekmindkét terápiás csoportban szükségessé tettékaz amputációt (lásd 4.4pont).

A volumendeplécióval összefüggő mellékhatások

A négy, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat összesített elemzésekor a volumendeplécióval összefüggő összes mellékhatás (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio, dehidráció és syncope) gyakorisága 100mgkanagliflozin-kezelés mellett 1,2%, 300mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,3% és a placebo-kezelés mellett 1,1% volt. A két, aktívkontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezeléssel összefüggő gyakoriság a komparátorokéhoz hasonló volt.

Az egyik, a kanagliflozinnal végzett, hosszú távú cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS), amelyben a betegek általában idősebbek voltak, és a diabetesszel összefüggő szövődmények aránya magasabb volt, a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások incidencia aránya a 100mg kanagliflozin mellett 2,3, a 300mg kanagliflozin mellett 2,9 és a placebo esetén 1,9esemény volt,100betegévre vetítve.

Az ezekkel a mellékhatásokkal összefüggő kockázati tényezők értékelésére 13, kontrollos, III.fázisú és IV.fázisú, a kanagliflozin mindkét adagjával folytatott vizsgálat betegeinek nagyobb összesített elemzését (N=12441) végeztékel. Ebben az összesített elemzésben ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága általában magasabb voltkacs-diuretikumokkal kezelt betegek, a vizsgálat megkezdésekor 2 2 30ml/perc/1,73m –< 60ml/perc/1,73m eGFR-értékű betegek, illetvea 75éves vagy annál idősebb betegek esetén. A kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya anapi egyszeri 100mg kanagliflozin mellett 5,0, a 300mg kanagliflozin mellett 5,7, míg a kontroll csoportban 4,7esemény volt, 100betegévnyi expozícióra vetítve. A vizsgálat megkezdésekor 2 2 30ml/perc/1,73m -<60ml/perc/1,73m eGFR-értékű betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100mg kanagliflozin mellett 5,2, a 300mg kanagliflozin mellett 5,4, míg a kontroll csoportban 3,1esemény volt, 100betegévnyi expozícióra vetítve. A75éves vagy annál idősebb betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100mg kanagliflozin mellett 5,3, a

300mg kanagliflozin mellett 6,1, míg a kontroll csoportban 2,4esemény volt, 100betegévnyi expozícióra vetítve (lásd 4.2 és 4.4pont).

A kizárólagosan cardiovascularis irányú vizsgálatban és a nagyobb összesített elemzésben, valamint a dedikált, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatbannem emelkedett a kanagliflozin-kezelés mellett a volumendepléció miatt abbahagyott kezelések és a volumendeplécióval összefüggő súlyos mellékhatások száma.

Hypoglykaemia inzulinhoz vagy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerhez kiegészítésként adott kezelés esetén

A hypoglykaemia gyakorisága alcsony (megközelítőleg 4%) volt a kezelési csoportokban, beleértve a placebót is, amikor monoterápiaként vagy kiegészítő kezelésként metforminhoz adták. Amikor a kanagliflozint inzulinhoz adták, hypoglykaemiát 49,3%, 48,2% és 36,8%-ban figyeltek meg a napi egyszeri 100mgkanagliflozinnal, a napi egyszeri 300mgkanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél, és súlyos fokú hypoglykaemia 1,8%, 2,7% és 2,5%-ban fordult elő a napi egyszeri 100mg kanagliflozinnal, a napi egyszeri 300mgkanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél. Amikor a kanagliflozint egy szulfonilureával végzett kezeléshez adták, hypoglykaemiát 4,1%, 12,5% és 5,8%-ban figyeltek meg a napi egyszeri 100mgkanagliflozinnal, a napi egyszeri 300mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.5pont).

Gombás genitális fertőzések

Vulvovaginális candidiasist (beleértve a vulvovaginitist és a vulvovaginális gombás fertőzést) jelentettek 100mgkanagliflozinnal és 300mgkanagliflozinnal kezelt nőbetegek 10,4%, illetve 11,4%-ánál a placebóval kezelt nőbetegek 3,2%-ához képest. A jelentett vulvovaginális candidiasis többségea kanagliflozin-kezelés első négy hónapjában fordult elő. A kanagliflozint szedő nőbetegek 2,3%-a tapasztalt egynél több fertőzést. Összességében vulvovaginális candidiasis miatt az összes nőbeteg 0,7%-a hagyta abba a kanagliflozin-kezelést (lásd 4.4pont).A CANVAS Programban a fertőzés medián időtartama hosszabb volt a kanagliflozin csoportban, mint a placebo csoportban.

Candida balanitis vagy balanoposthitis fordult elő a férfi betegeknél, sorrendben 2,98 és 0,79esemény/100betegév arányban a kanagliflozin és a placebo mellett. A kanagliflozint szedő férfi betegek 2,4%-ának volt egynél több fertőzése. A kanagliflozin férfi betegek általi, candida balanitis vagy balanoposthitis miatti abbahagyása 0,37esemény/100betegév arányban fordult elő. Phimosisról sorrendben 0,39 és 0,07esemény/100betegév arányban számoltak be a kanagliflozin és a placebo mellett. Circumcisiót sorrendben 0,31 és 0,09esemény/100betegév arányban végeztek a kanagliflozin és a placebo mellett (lásd 4.4pont).

Húgyúti fertőzések

Klinikai vizsgálatokban húgyúti fertőzéseket gyakrabban jelentettek napi egyszeri kanagliflozin 100mgés 300mgesetén (5,9%versus4,3%),a placebo mellett jelentett 4,0%-hoz képest. A fertőzések többsége enyhe vagy közepes fokú volt, súlyos mellékhatások megjelenésének növekedése nélkül. Ezekben a vizsgálatokban akanagliflozin-kezelés folytatása mellett a betegek reagáltak a standard kezelésekre.

Mindemellett, kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzések eseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették a forgalomba hozatalt követően, melyek gyakran a kezelés megszakításáhozvezettek.

Csonttörés

Egy cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS) 4327, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,6, 1,8 és 1,1 volt 100követésibetegév alatt a 100mg

kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a placebo esetén, és a csonttörés kapcsán megfigyelhető aránytalanság kezdetben a kezelés első 26 hetében alakult ki.

Két másik hosszú távú vizsgálatban, valamint a diabeteses átlagpopulációban végzett vizsgálatokban a kontrollhoz képest nem figyeltek megtöréskockázatában mutatkozó különbséget a kanagliflozin mellett.Egy második cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS-R)5807, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,1 és 1,3esemény volt 100 követésibetegév alatt a kanagliflozin és a placebo esetén.

Egy 2-es típusú diabetes és diabeteses vesebetegség miatt kezelt 4397 alanyrenalis kimenetelt értékelő vizsgálatában az összes igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya 1,2esemény/100betegév utánkövetéssel voltmind a 100mg kanagliflozin, mind a placebo esetén. Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe egy 7729betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, és ahol a csonttöréseket igazolták, az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,2 és 1,1esemény volt 100követési betegév alatt a kanagliflozin és a kontroll esetén.A kanaglifozin 104hetes kezelést követően nem befolyásolta károsan acsontásványianyag-sűrűségét.

Különleges betegcsoportok

Idősek Tizenháromplacebokontrollos és aktívkontrollos vizsgálat összevont elemzéskor az időskorú betegek biztonságossági profilja általánosságban azonos volt a fiatalabb betegekével. A ≥75éves betegeknél magasabbvolta volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) előfordulási gyakoriságaránya5,3, 6,1 és 2,4esemény/100betegévnyi expozíció volt a napi egyszeri 100mg kanagliflozin, a napi egyszeri 300mg kanagliflozin, illetve a 2 kontroll csoportban. Az eGFR csökkenését (sorrendben -3,4 és -4,7ml/perc/1,73m ) jelentették a 2 100mg kanagliflozin és a 300mg kanagliflozin mellett, a kontroll-csoporthoz (-4,2ml/perc/1,73m ) 2 képest. Az átlagos kiindulási eGFR sorrendben 62,5, 64,7 és 63,5ml/perc/1,73m volt a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a kontroll-csoport esetén (lásd 4.2 és 4.4pont).

Vesekárosodás 2 Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási eGFR<60ml/perc/1,73m , magasabb volt a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (például a posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) gyakorisága, 5,3,5,1 és 3,1esemény/100betegévnyi expozíció volt a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a placebo esetén (lásd 4.2 és 4.4pont).

Az emelkedett szérum-káliumszint teljes előfordulási gyakoriságának aránya magasabb volt a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ami sorrendben 4,9, 6,1 és 5,4esemény/100betegévnyi expozíció volt a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a placebo esetén. Általánosságban az emelkedések átmeneti jellegűek voltak, és nem tettek szükségessé speciális kezelést.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél a szérum kreatininszint 9,2µmol/l-es és a vér karbamidnitrogénszintjének megközelítőleg 1,0mmol/l-es emelkedését figyelték meg a kanagliflozin mindkét dózisa mellett. Az eGFR kezelés alatt bármikor bekövetkező, nagyobb csökkenése (>30%) előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 7,3, 8,1 és 6,5esemény/100betegévnyi expozíció volt a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a placebo esetén. Az utolsó, kiindulás utáni érték mellett az ilyen csökkenés előfordulási gyakoriságának aránya 3,3 volt a 100mg kanagliflozinnal, 2,7 volt a 300mg kanagliflozinnal, és 3,7esemény/100betegévnyi expozíció volt a placebo esetén (lásd 4.4pont).

A kanagliflozinnal kezelt betegeknél, tekintet nélkül a kiindulási eGFR-re, az átlagos eGFR kezdeti esését tapasztalták. Ezt követően az eGFR fennmaradt, vagy a tartós kezelés alatt fokozatosan emelkedett. Az átlagos eGFR a kezelés abbahagyása után visszatért a kiindulási szintre, ami arra utal,

hogy a hemodinamikai változások szerepet játszhatnak ezekben a vesefunkcióban bekövetkező változásokban.

Metformin

A 4.táblázat szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként mutatja be a metforminnal monoterápiaként kezelt betegeknél jelentkező olyan mellékhatásokat, amelyek nem voltak megfigyelhetőek kanagliflozint kapó betegnél.A gyakorisági kategóriák a metformin alkalmazási előírásában található információkon alapulnak.

4.táblázat: A klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően azonosított,metformin

okozta mellékhatások gyakorisága

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás

Gyakoriság

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek

a gyakori csökkent B12-vitaminszint/-hiány nagyon ritka laktát acidózis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

gyakori ízérzés zavara

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

b nagyon gyakori gastrointestinalis tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

nagyon ritka erythema, pruritus, urticaria

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

nagyon ritka májfunkciós eltérések,hepatitis a A metformin általában csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét, ami nagyon ritkán klinikailag jelentős B12-vitaminhiányt (pl. megaloblastos anaemiát) eredményezhet.Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismerten B12-vitaminhiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. Ezeknél a betegeknél javasolt a B12-vitamin szintjének időszakos monitorozása. b A gastrointestinalis tünetek mint például a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság leggyakrabban a kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Kanagliflozin Egészséges alanyoknál az egyszeri, 1600mg-ig terjedő kanagliflozin adagok, illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél 12héten át naponta kétszer alkalmazott 300mgkanagliflozin adag általában jól tolerálható volt.

Metformin Nemfigyeltek meg hypoglykaemiát a metformin hidroklorid 85g-igterjedőadagjaival, azonban laktát acidózis előfordultilyen körülmények között. Ametformin jelentős túladagolásavagy az egyidejű kockázatoklaktát acidózishoz vezethetnek. A laktát acidózis egy sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelni. A metformin és a laktát eltávolításának leghatékonyabb módja a haemodialysis.

Terápia Vokanamet túladagolás esetén a beteg klinikai státuszától függően ésszerű az általános szupportív intézkedések alkalmazása,pl. a fel nem szívódott anyag eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás és szükség esetén vizsgálatok végzése. A metformin és a laktát eltávolításának

leghatékonyabb módja a haemodialysis. A kanagliflozin elhanyagolható mértékben volteltávolítható 4órás hemodialízissel. Nem várható, hogy a kanagliflozin peritoneális dialízissel dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek kombinációi, ATC-kód: A10BD16.

Hatásmechanizmus

A Vokanamet két antihyperglykaemiás gyógyszert egyesít, melyek eltérő és egymást kiegészítő hatásmechanizmusa javítja a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a glykaemiás-egyensúlyt: kanagliflozint, ami egy SGLT2 transzporter gátló és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok csoportjának egyik tagja.

Kanagliflozin

A proximális renális tubulusokban expresszált SGLT2 transzporter felelős a tubulusokban filtrálódott glükóz reabszorpciójának legnagyobb részéért. A diabetes mellitusban szenvedő betegeknél kimutatták a megemelkedett renális glükóz-reabszorpciót, ami hozzájárulhat a tartósan emelkedett vércukorszintekhez. Akanagliflozin az SGLT2 orálisan aktív inhibitora. Az SGLT2 gátlásával a kanagliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz reabszorpcióját, valamint a glükóz renális küszöbértékét (renal threshold for glucose; RTG), és ezáltal növeli a glükóz vizelettel történő kiválasztódását(UGE), ezzel az inzulintól független mechanizmussal csökkentve az emelkedett vércukorszinteket a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Az SGLT2 gátlással megnövekedett UGE egyúttal ozmotikus diurézishez, a diuretikus hatás pedig a szisztolés vérnyomás csökkenéséhez vezet. Az UGE-növekedés kalóriavesztést és ezáltal testsúlycsökkenést eredményez, amint azt kimutatták 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban.

A kanagliflozin UGE növelő hatása, amely közvetlenül csökkenti a vércukorszintet, független az inzulintól. A kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban vegyes étkezés által kiváltott, a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást, és javuló béta-sejt inzulin szekréciós választ figyeltek meg.

AIII.fázisúvizsgálatokban napi egyszeri 300mgkanagliflozin étkezés előtti adagolása a posztprandiális glükózszint-ingadozás nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, a napi egyszeri 100mg-os adag esetében megfigyelthez képest. A kanagliflozin 300mg-os adagjának ezen hatása részben az intestinalis SGLT1 (a belekben található fontos glükóz transzporter) helyi gátlása miatt következhet be, a gyógyszer felszívódását megelőzően, a belekben fellépő átmeneti, magas kanagliflozin koncentrációkkal összefüggésben (a kanagliflozin alacsony potenciálú SGLT1transzporter-inhibitor). A vizsgálatok a kanagliflozin esetében nem mutattak glükóz malabszorpciót.

Metformin

A metformin egy vércukorszint-csökkentő hatású biguanid mely csökkenti mind a bazális mind pedig a posztprandiális plazma glükózszintet. A metformin nem serkenti az inzulinszekréciót ezáltal nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki hatását:  a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a máj glükóztermelésének csökkentésével,  az izmokban az inzulin-szenzitivitás növelésével javítva a perifériás glükózfelvételt és hasznosítást,  és a belekben zajló glükózfelszívódás késleltetésével.

A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogén-szintézist. A metformin fokozza a GLUT-1 és GLUT-4 membrán glükóz-transzporterek transzport-kapacitását.

Embereknél a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül a metforminnak kedvező hatásai vannak a lipidanyagcserére. Ezt terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép-vagy hosszútávú klinikai vizsgálatok során mutatták ki: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-C-ésa trigliceridszinteket.

A kanagliflozin farmakodinámiás hatásai A kanagliflozin egyszeri vagy többszöri orális adagját követően a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az RTGdózisfüggő csökkenését és az UGE növekedését figyelték meg. Az RTG kb. 13mmol/l kezdő értékétől kiindulva, a 300mg-os napi adag mellett a 24-órás átlagos RTG maximális szupressziója kb. 4mmol/l –5mmol/l-t eredményezett 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél azI.fázisúvizsgálatokban, ami a kezelés által indukált hypoglykaemia alacsony kockázatára utal. AzI.fázisúvizsgálatok során, a napi egyszeri 100mgvagy 300mgkanagliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő vizsgálati alanyoknál az RTG csökkenések megnövekedett UGE-t eredményeztek 77g/nap –119g/nap tartományban; a megfigyelt UGE 308kcal/nap –476kcal/nap kalóriavesztésnek felel meg. A 26 hetes adagolási időszak alatt az RTG csökkenései és az UGE növekedései fennmaradtak a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A napi vizeletvolumen mérsékelt növekedése(általában <400ml –500ml) volt megfigyelhető, ami a több napi adagolás során mérséklődött. A kanagliflozin átmenetileg fokozta a vizelettel történő húgysav-kiválasztást (az első napon a kiinduláshoz képest 19%-kal emelkedett, majd a 2. napon 6%-ra és a 13. napon 1%-ra mérséklődött). Ehhez a szérum húgysav-koncentrációnak kb.20%-os tartós csökkenése társult.

Egy 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett egyadagos vizsgálatban a kevert étkezés előtt alkalmazott 300mg-os kezelés késleltette az intestinalis glükózfelszívódást, és mind renalis, mind nem renalis mechanizmuson keresztül csökkentette a postprandiális glükózszintet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A glykaemiás-egyensúlybanbekövetkező javulás és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkenése egyaránt integrált részét képezi a 2-es típusú diabetes kezelésének.

A kanagliflozin és a metformin egyidejű alkalmazását metformint önmagában vagy más vércukorszint-csökkentő gyógyszerrel kombináltan kapó, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vizsgálták,akiknek nem volt megfelelő a glykaemiáskontrollja.

Vokanamet-tel nem végeztek klinikai hatásossági vizsgálatokat; mindamellett egészséges alanyoknál kimutatták a Vokanamet és az egyidejűleg, külön tablettákban alkalmazott kanagliflozin és metformin közötti bioekvivalenciát.

Kanagliflozin

Glykaemiáshatásosság és biztonságosság

Tíz,akanagliflozinglykaemiás-egyensúlyra gyakorolt hatását értékelő kettősvak,kontrollos klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatban összesen 10501, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg vett részt,beleértve 5151 metforminnal kombinált kanagliflozinnal kezelt beteget. A kanagliflozint kapó betegek rassz szerinti megoszlása a következő volt: 72% fehér, 16% ázsiai, 5% fekete bőrű és 8% egyéb csoportba tartozó. A betegek 17%-a volt hispán. A betegek megközelítőleg 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 59,5év volt (21évestől 96éves tartományban), 3135beteg életkora volt ≥65év, és 513betegé volt ≥75év. A testtömegindex (Body Mass Index; 2 BMI) a betegek 58%-ánál volt ≥30kg/m .A klinikai fejlesztési programban 1085, olyan beteget 2 2 értékeltek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az eGFR 30ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m volt.

Placebokontrollos vizsgálatok A kanagliflozint vizsgálták kettős terápiában metforminnal, kettős terápiában egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és pioglitazonnal, kiegészítő terápiaként inzulin mellett és monoterápiában (5.táblázat). Általában véve a kanagliflozin klinikailag és statisztikailag szignifikáns (p<0,001) eredményeket mutatott a placebóhoz viszonyítva a glykaemiáskontroll terén, beleértve a glikált hemoglobint (HbA1c), a HbA1c <7% értéket elérő betegek százalékát, az éhomi vércukorszint (fasting plasma glucose; FPG) vizsgálat megkezdésekor mért értékéhez képest mért változását és az étkezés után 2órával mért vércukorszintet (postprandial glucose, PPG). Emellett, a placebóval összevetve a testsúly és a szisztolés vérnyomás csökkenését figyelték meg.

Ezen kívül a kanagliflozint hármas terápiában metforminnal és szitagliptinnel vizsgálták, és titrációs kezelési rendben adagolták, 100mg-os kezdő dózist alkalmazva, amit már a 6. héten 300mg-ra titráltak azoknál a kiegészítő glykaemiáskontrollt igénylő betegeknél, akiknek megfelelő volt az eGFR-jük, és tolerálták a 100mg kanagliflozint (5.táblázat). A titrációs kezelési rendben adagolt kanagliflozin a placebóhoz képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns (p<0,001) glykaemiás kontrollt eredményezett, beleértve a HbA1c-t és az FPG kiindulási értékhez viszonyított változását, valamint a 7% alatti HbA1c-t elérő betegek százalékarányában bekövetkezett statisztikailag szignifikáns (p<0,01)javulást is. Emellett a testsúly és a szisztolés vérnyomás placebóhoz viszonyított csökkenését figyelték meg.

a

5.táblázat: Hatásossági eredmények a placebokontrollos vizsgálatok alapján

Kettőskezelés metforminnal (26hét)

kanagliflozin + metformin placebo +

100mg 300mg metformin

(N=368) (N=367) (N=183)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mértérték 7,94 7,95 7,96 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -0,79 -0,94 -0,17 értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -0,62 -0,77 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-0,76; –0,48) (-0,91; -0,64) b b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 45,5 57,8 29,8

Testsúly

A vizsgálat megkezdésekor mértérték 88,7 85,4 86,7 (átlag) kg-ban %-os változás a vizsgálat megkezdésekor -3,7 -4,2 -1,2 mért értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -2,5 -2,9 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-3,1; -1,9) (-3,5; -2,3)

Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával(26hét)

kanagliflozin + metformin placebo +

és szulfonilurea metformin és

100mg 300mg szulfonilurea

(N=157) (N=156) (N=156)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,13 8,13 8,12 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -0,85 -1,06 -0,13 értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -0,71 -0,92 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-0,90; -0,52) (-1,11; -0,73) b b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 43,2 56,6 18,0

Testsúly

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 93,5 93,5 90,8 (átlag) kg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor -2,1 -2,6 -0,7 mért értékhez képest (korrigált átlag)

b b Különbség a placebóhoz képest -1,4 -2,0 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-2,1; -0,7) (-2,7; -1,3)

d

Inzulinhoz hozzáadott kezelés (18hét)

kanagliflozin + inzulin

100mg 300mg placebo + inzulin

(N=566) (N=587) (N=565)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,33 8,27 8,20 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -0,63 -0,72 0,01 értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -0,65 -0,73 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-0,73; -0,56) (-0,82; -0,65) b b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 19,8 24,7 7,7

Testsúly

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 96,9 96,7 97,7 (átlag) kg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor -1,8 -2,3 0,1 mért értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -1,9 -2,4 c N/A (korrigált átlag) (97,5%-os CI) (-2,2; -1,5) (-2,8; -2,0)

Hármaskezelés metforminnal és szitagliptinnel (26 hét)

Kanagliflozin + Placebo +

g

metformin és szitagliptin metformin és szitagliptin

(N=107) (N=106)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,53 8,38 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -0,91 -0,01 értékhez képest (korrigált átlag) A placebóhoz viszonyított különbség b -0,89 (korrigált átlag) (-1,19; -0,59) (95%-os CI) f

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 32 12

Éhomi plazma glükózszint (mg/dl)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 186 180 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -30 -3 értékhez képest (korrigált átlag) b A placebóhoz viszonyított különbség -27 (95%-os CI) (-40; -14)

Testsúly

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 93,8 89,9 (átlag) kg-ban megadva %-osváltozás a vizsgálat megkezdésekor -3,4 -1,6 mért értékhez képest (korrigált átlag) b Különbség a placebóhoz képest -1,8 (korrigált átlag) (95%-os CI) (-2,7; -0,9) a A beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glykaemiássürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva. b p<0,001 placebóval összehasonlítva. c Nem értelmezhető. d Kanagliflozin mint inzulinhoz hozzáadott kiegészítő terápia (egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül). e 100mg kanagliflozin 300mg-ra feltitrálva. f p<0,01 placebóval összehasonlítva. g A kanagliflozin-csoport betegeinek 90,7%-ánál a dózist feltitrálták 300mg-ra.

A fentiekben bemutatott vizsgálatok mellett egy 18hetes, egy szulfonilureával végzett kettős terápiás alvizsgálatban és egy 26hetes, metforminnal és pioglitazonnal végzett hármas terápiás vizsgálatban

megfigyelt glykaemiáshatásossági eredmények általában hasonlóak voltak az egyéb vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Egy dedikált vizsgálat kimutatta, hogy a metforminnal egyidejűleg, kettős terápiában naponta kétszer adott 50mgés 150mgkanagliflozin klinikailag és statisztikailag szignifikáns eredményeket hozott a glykaemiás-egyensúly terén a placebóhoz képest,beleértve a HbA1c-t, a HbA1c <7% értéket elérő betegek százalékát, a vizsgálat megkezdésekor mért FPG érték változását és a testsúlycsökkenést amint azt az6.táblázat mutatja.

6.táblázat: Hatásossági eredmények a napi kétszeri adagolású kanagliflozin placebokontrollos

a

vizsgálatainak alapján

kanagliflozin

50mg 150mg

naponta kétszer naponta kétszer placebo

(N=93) (N=93) (N=93)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mértérték 7,63 7,53 7,66 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -0,45 -0,61 -0,01 értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -0,44 -0,60 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-0, 637; –0,251) (-0,792; -0,407) d b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 47,8 57,1 31,5

Testsúly

A vizsgálat megkezdésekor mértérték 90,59 90,44 90,37 (átlag) kg-ban %-os változás a vizsgálat megkezdésekor -2,8 -3,2 -0,6 mért értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -2,2 -2,6 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-3,1; -1,3) (-3,5; -1,7) a A beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) az utolsó vizsgálati megfigyelést használva. b p<0,001 placebóval összehasonlítva. c Nem értelmezhető. d p=0,013 placebóval összehasonlítva

Aktívkontrollos vizsgálatok

A kanagliflozint metforminnal való kettős kezelésként glimepiriddel és metforminnal és egy szulfonilureával hármas kezelésként szitagliptinnel hasonlították össze (7.táblázat). A napi egyszeri kanagliflozin 100mgkettős kezelésként metforminnal a HbA1chasonló csökkenését eredményezte a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest, illetve a 300mg-os adag a HbA1cnagyobb (p<0,05) csökkenését eredményezte a glimepiridhez képest, így igazolva a non-inferioritást. A kanagliflozin napi egyszeri 100mg-osés a kanagliflozin napi egyszeri 300mg-os adagjaival kezelt betegek kisebb arányban (5,6%, illetve 4,9%) tapasztaltak legalább egy hypoglykaemiás epizódot/eseményt a kezelés 52hete alatt a glimepiriddel kezelt csoporttal (34,2%) összehasonlítva. Egy, a kanagliflozin napi egyszeri 300mg-os adagját metforminnal és egy szulfonilureával hármas terápiában adott szitagliptin 100mg-os adagjával összehasonlító vizsgálatban a kanagliflozin nem alacsonyabb (p<0,05) és nagyobb mértékű (p<0,05) HbA1c-csökkenést eredményezett, mint a szitagliptin. A kanagliflozin napiegyszeri 300mgés a szitagliptin 100mgadagja mellett a hypoglykaemiás epizódok/események incidenciája 40,7%, illetve 43,2% volt. Mind a glimepiriddel, mind a szitagliptinnel összevetve szignifikáns javulás volt továbbá megfigyelhető a testsúly és a szisztolés vérnyomás csökkenésében.

a

7.táblázat: Hatásossági eredmények aktív kontrollos vizsgálatok alapján

Kettős kezelés metforminnal glimepiridhez képest (52hét)

kanagliflozin + metformin glimepirid (titrált)

100mg 300mg + metformin

(N=483) (N=485) (N=482)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 7,78 7,79 7,83 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -0,82 -0,93 -0,81 értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség aplacebóhoz képest -0,01 -0,12 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (−0,11; 0,09) (−0,22; −0,02)

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 53,6 60,1 55,8

Testsúly

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 86,8 86,6 86,6 (átlag) kg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor -4,2 -4,7 1,0 mért értékhez képest (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -5,2 -5,7 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1)

Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával szitagliptinhez képest (52hét)

szitagliptin 100mg

kanagliflozin 300mg+ metformin és + metformin és

szulfonilurea szulfonilurea

(N=377) (N=378)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,12 8,13 (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor mért -1,03 -0,66 értékhez képest (korrigált átlag) b Különbség a placebóhoz képest -0,37 N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-0,50; -0,25)

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 47,6 35,3

Testsúly

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 87,6 89,6 (átlag) kg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor -2,5 0,3 mért értékhez képest (korrigált átlag) d Különbség a placebóhoz képest -2,8 N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-3,3; -2,2) a A beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glykaemiássürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva. b p<0,05. c Nem értelmezhető. d p<0,001.

A kanagliflozin mint bevezető kombinációs terápia metforminnal

A kanagliflozint bevezető kombinációs terápiaként metforminnal kombinálva értékelték olyan, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, akiknél sikertelen volt a diéta és a testmozgás. A metforminXR-rel kombinált 100mg kanagliflozin és 300mg kanagliflozin a HbA1cstatisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulását eredményezte az önmagában adott, megfelelő kanagliflozin dózisokhoz (100mg és 300mg) vagy az önmagában adott metformin XR-hez képest (8.táblázat).

8. táblázat: A kanagliflozinnal, mint metforminnal kombinált bevezető terápival végzett 26hetes aktív

*

kontrollos klinikai vizsgálat eredményei

Kanagliflozin Kanagliflozin

Metformin Kanagliflozin Kanagliflozin 100mg + 300mg +

Hatásossági XR 100mg 300mg Metformin XR Metformin XR

paraméter (N=237) (N=237) (N=238) (N=237) (N=237)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdések or mért érték (átlag) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Változás a vizsgálat megkezdések or mért értékhez képest (korrigált átlag) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Különbség a 100mg kanagliflozinh oz képest (korrigált ‡ átlag) -0,40 † (95%-os CI) (-0,59; -0,21) Különbség a 300mg kanagliflozinh oz képest (korrigált ‡ átlag) -0,36 † (95%-os CI) (-0,56; -0,17) Különbség a metformin XR-hez képest (korrigált ‡ ‡ ‡ ‡ átlag) -0,06 -0,11 -0,46 -0,48 † (95%-os CI) (-0,26; 0,13) (-0,31; 0,08) (-0,66; -0,27) (-0,67; -0,28)

HbA1c<7%

elérő betegek

§§ §§

százalékaránya 43 39 43 50 57

Testsúly

A vizsgálat megkezdések or mért érték (átlag) kg-ban megadva 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5 %-os változás a vizsgálat megkezdések or mért értékhez képest (korrigált átlag) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2

Különbség a metformin XR-hez képest (korrigált §§ § ‡ ‡ átlag) -0,9 -1,8 -1,4 -2,1 † (95%-os CI) (-1,6; -0,2) (-2,6; -1,1) (-2,1; -0,6) (-2,9; -1,4)

• Beválasztás szerinti populáció

† A kovariánsokra, köztük a kiindulási értékre és a stratifikációs tényezőre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga ‡ Korrigált p = 0,001 § Korrigált p<0,01 §§ Korrigált p<0,05

Különleges betegcsoportok

2 Három, különleges betegcsoporttal(idősek, betegek akiknél azeGFR értéke 30ml/perc/1,73m – 2 <50ml/perc/1,73m és cardiovascularis betegségben szenvedő betegek,vagy olyan betegek akiknél magas a cardiovascularis betegség kockázata) végzett vizsgálatban a kanagliflozint a betegek aktuális, stabil antidiabetikus-kezeléseihezadták (diéta, monoterápia vagy kombinált terápia).

Idősek Összesen 714 olyan ≥55 -≤80éves beteg (227, 65 -<75 évesbeteg és 46, 75 -<80 évesbeteg) vett részt egy kettősvak, placebokontrollos, 26hetes vizsgálatban, akiknek az aktuális antidiabetikus kezelése (vércukorszint-csökkentő gyógyszerek és/vagy diéta és testmozgás) nem biztosított kielégítő glykaemiás-egyensúlyt. A HbA1c a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest statisztikailag szignifikáns (p<0,001),-0,57%-os és-0,70%-os változása volt megfigyelhető napi egyszeri 100mg-os és napi egyszeri 300mg-os adag mellett a placebóhoz képest (lásd 4.2 és 4.8pont).

2 2 Azon betegek, akiknél azeGFR 45ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m közötti 2 Azon betegek (n=721) összesített elemzésekor, akiknéla kiinduláskor azeGFR 45ml/perc/1,73m – 2 <60ml/perc/1,73m közötti volt, a kanagliflozin klinikailag jelentősen csökkentette a HbA1c értékeket a placebohoz képest, a 100mg-oskanagliflozin esetében -0,47%-os, a 300mg-os 2 kanagliflozin esetében pedig -0,52%-os csökkenést tapasztaltak. A kiinduláskor 45ml/perc/1,73m – 2 <60ml/perc/1,73m közötti eGFR értékkel rendelkező betegeknél a 100mg-oskanagliflozinnal történő kezelésátlagosan -1,8%-osilletve a 300mg-oskanagliflozin-kezelés átlagosan -2,0%-os javulást mutatotta testtömegbena placebohoz képest.

2 2 Akiindulási45ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m közötti eGFR értékkelrendelkezőbetegek többségeinzulin és/vagy sulfonilurea-kezelésben részesült (85% [614/721]). Összhangban a várható hipoglikémia fokozódással,haegyhipoglikémiával nem összefüggésbe hozható gyógyszerrel egészítik kiaz inzulin és /vagy sulfonilurea-kezelést,amikor kanagliflozint adtakinzulinhozés/vagy sulfonilurea-hoz,a hipoglykaemiásepizódok/események gyakoribbá váltak (lásd 4.8pont).

Éhomi plazma glükózszint

Négy, placebokontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezelést monoterápiaként alkalmazva vagy egy vagy két orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerhez hozzáadva, a placebóval összehasonlítva a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest csökkentette az FPG-t; a napi egyszeri kanagliflozin 100mgalkalmazása mellett -1,2mmol/l-től -1,9mmol/l-ig,illetve a napi egyszeri kanagliflozin 300mgalkalmazása mellett -1,9mmol/l-től -2,4mmol/l-ig terjedően. Ezek a csökkenések a kezelés időtartama alatt fennmaradtak, és a kezelés első napját követőenközel maximálisak voltak.

Posztprandiális glükózszint

Vegyes étkezés mellett a kanagliflozin-kezeléstmonoterápiaként alkalmazva vagy egy vagy két orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerhez hozzáadva, a placebóhoz viszonyítva az étkezés előtti vércukorszint-csökkenés és a csökkent posztprandiális glükózszint ingadozások következtében a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest csökkentette a posztprandiális vércukorszintet, a napi

egyszeri kanagliflozin 100mgalkalmazása mellett -1,5mmol/l-től -2,7mmol/l-ig, illetve a napi egyszeri kanagliflozin 300mgalkalmazása mellett -2,1mmol/l-től -3,5mmol/l-ig.

Testsúly

A kanagliflozin 100mgés 300mg-os napi egyszeri adagja kettős vagy hármas kiegészítő terápiában metforminnal a testsúly statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a 26.hétre a placebóhoz képest. Két, 52hetes aktívkontrollos vizsgálatban, amelyekben a kanagliflozint a glimepiriddel és a szitagliptinnel hasonlították össze, a kanagliflozin metformin mellett kiegészítésként alkalmazva a testsúly tartós és statisztikailag szignifikáns átlagos csökkenését eredményezte, ami a kanagliflozin 100mgés 300mgnapi egyszeri adagja esetén -4,2%, illetve -4,7% volt a glimepirid és a metformin kombinációjával összevetve (1,0%), és a metforminnal és egy szulfonilureával kombináltnapi egyszeri kanagliflozin 300mgesetén -2,5%volt a metforminnal és egy szulfonilureával kombinált szitagliptinnel összevetve (0,3%).

A metforminnal végzett aktívkontrollos, kettős terápiás vizsgálatban résztvevő betegek egy alcsoportja (N=208), akiknél kettős röntgenfoton abszorpciometria (DXA) és hasi komputer tomográfiás (CT) vizsgálatokat végeztek a testösszetétel megállapítására, azt mutatta, hogy a kanagliflozinnal elért testsúlycsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be, hasonló mennyiségű visceralis és abdominális subcutan zsírvesztés mellett. Kétszáztizenegy(211) beteg vett részt az idős betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatból a DXA elemzéssel végzett testösszetétel alvizsgálatban. Ez azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a kanagliflozinnal összefüggő testsúlycsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be. A csontsűrűség nem változott jelentősen a trabecularis és a corticalis régiókban.

Vérnyomás

A placebokontrollos vizsgálatokban a 100mg és 300mg kanagliflozin-kezelés sorrendben a szisztolés vérnyomás átlagosan -3,9Hgmm-es és -5,3Hgmm-es csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (-0,1Hgmm), és kisebb hatása volt a diasztolés vérnyomásra, az átlagos változás a 100mg és a 300mg kanagliflozin esetén sorrendben -2,1Hgmm és -2,5Hgmm volt, a placebóhoz képest (-0,3Hgmm). A szívverésszámban nem volt figyelemre méltó változás.

Betegek, akiknél a kiindulási HbA1c>10% -≤12%

A kanagliflozin monoterápiával egy olyan betegekkel végzett alvizsgálatban, akiknél a kiindulási HbA1c>10% -≤12% volt, a vizsgálat megkezdésétől a HbA1csorrendben (nem placebóra korrigált) -2,13%-os és -2,56%-os csökkenését eredményezte a 100mg és a 300mg kanagliflozin esetén.

Cardiovascularis eredményeka CANVAS Programban

A CANVAS Programban értékelték (a CANVAS-és a CANVAS-R-vizsgálat integrált analízise) a kanagliflozinhatását a cardiovasculariseseményekre olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél, akiknek igazolt cardiovascularis betegségük volt, vagy akiknél a cardiovascularis betegségek kockázataállt fenn (két vagy több cardiovascularis kockázati tényező).Ezek multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportú vizsgálatok voltak, hasonló beválogatási és kizárási kritériumok és betegpopulációk mellett. A CANVAS Program összehasonlította a definíció szerint cardiovascularis eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke összességéből álló jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény (Major Adverse Cardiovascular Event –MACE) előfordulásának a kockázatát a diabetes és az atheroscleroticus eredetű cardiovascularis betegség miatt hagyományos háttérkezelés mellé adott kanagliflozin és a placebo esetén.

A CANVAS-vizsgálatban a betegeket random módon, 1:1:1 arányban 100mg kanagliflozinra, 300mg kanagliflozinra, vagy ezeknek megfelelő placebóra állították be. A CANVAS-Rvizsgálatban a betegeket random módon, 1:1 arányban 100mg kanagliflozinra vagy ennek megfelelő placebóra

állították be, és 13hét után (a tolerabilitás és a glykaemiásszükségletek alapján) megengedett volt a 300mg-ra történő emelés. Az egyidejűleg adott antidiabetikus és atherosclerosis elleni kezeléseket ezen betegségek hagyományos kezelésének megfelelően módosítani lehetett.

Összesen 10134 beteget kezeltek (4327-et a CANVAS, és 5807-et a CANVAS-R-vizsgálatban; összesen 4344-et randomizáltak placebóra, és 5790-et kanagliflozinra), és az átlagos expozíciós időtartam 149hét volt (223hét volt a CANVAS-, és 94hét volt a CANVAS-R-vizsgálatban)tartott. A vitális státuszt a vizsgálatok betegeinek 99,6%-ánál regisztrálták. Az átlagéletkor 63év volt, és 64%-uk volt férfi. A betegek 66%-ának anamnézisében szerepelt igazolt cardiovascularis betegség, 56%anamnézisében szerepelt coronaria betegség, 19%-nálcerebrovascularis kórkép, és 21%-nál perifériás érbetegség, 14%-ának a kórelőzményében volt szívelégtelenség.

A vizsgálat megkezdésekor az átlagos HbA1c8,2% volt, és a diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,5év volt.

A vizsgálat megkezdésekor a vesefunkció a betegek 80%-ánál normális vagy enyhén károsodottvolt, 2 és a betegek 20%-ánál közepes mértékű vesekárosodásvolt (átlagos eGFR 77ml/perc/1,73m ). A vizsgálat megkezdésekor a betegeket egy vagy több antidiabetikummal kezelték, köztük metforminnal (77%), inzulinnal (50%) és szulfonilureával (43%).

A CANVAS Program elsődleges végpontja egy jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény első megjelenéséig eltelt idő volt. Egy szekvenciális kondícionális hipotézis-vizsgálaton belül másodlagos végpont volt az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás.

Az összesített kanagliflozin-csoportokban (a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a 100mg-ról 300mg-ra megemelt kanagliflozin összesített analízise) lévő betegeknél alacsonyabb volt a jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemények aránya, mint a placebo esetén: 2,69 versus 3,15beteg 100betegévenként (az összesített analízis relatív hazárdja (HR): 0,86; 95%-os CI (0,75, 0,97).

A jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény első megjelenésének alább bemutatott Kaplan– Meier-félepontdiagramja alapján a jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény csökkenését a kanagliflozin-csoportban már a 26.héten megfigyelték, ami a vizsgálat hátralévő részében mindvégig fennmaradt (lásd 1.ábra).

1.ábra: A MACE első megjelenéséig eltelt idő

2 2011betegnél volt az eGFR 30–<60ml/perc/1,73m . Ebben az alcsoportban a MACE eredmények konzisztensek voltak az összes eredménnyel.

Minden egyes MACE komponens pozitívan járult hozzá az összes összetevőhöz, amint azt a 2.ábra mutatja. A 100mg és 300mg kanagliflozin dózisokra vonatkozó eredmények konzisztensek voltak a kombinált dóziscsoportok eredményeivel.

2.ábra: Az elsődleges összetett végpontra és annak összetevőire gyakorolt terápiás hatás

1 A szuperioritásra vonatkozó p-érték (2-oldalas) = 0,0158.

Összmortalitás

A kombinált kanagliflozin-csoportban az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív hazárdja0,87 volt (0,74, 1,01).

Hospitalizációt igénylő szívelégtelenség

A kanagliflozin a placebóhoz képest csökkentette a hospitalizációt igénylő szívelégtelenség kockázatát (HR: 0,67; 95%-os CI (0,52, 0,87)).

Renalis végpontok

A CANVASProgramban az első igazolt nephropathiaeseményig (szérum kreatinin megduplázódása, vese-helyettesítő terápia szükségessége, és vesehalál) eltelt idő relatív hazárdja 0,53 (95%-osCI: 0,33, 0,84)a kanagliflozinnál0,15esemény 100betegévenként,szemben a placebo0,28eseményével 100betegévenként.Továbbá,a normo-vagy microalbuminuriás betegeknél a kanagliflozin csökkentette az albuminuria progresszióját25,8%-kal szemben a placebo 29,2%-ával (HR: 0,73; 95% CI: 0,67, 0,79).

A 100mg kanagliflozint olyan 2-es típusú cukorbetegségben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtteknél vizsgálták, akiknél a számított glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) 30 – 2 <90ml/perc/1,73m volt, és albuminuriájuk volt (kreatinin ˃33,9–565.6mg/mmol). Ebben a betegpopulációban nem áll rendelkezésre információ a kanagliflozin/metformin fix dózisú kombinációval.

Metformin

A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat állapította meg az intenzív vércukorszint-kontroll hosszú távú előnyét 2-es típusú diabetes mellitusban. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése az alábbiakat mutatta ki:  a diabetes mellitusszal kapcsolatos bármely komplikáció abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése a metformin csoportban (29,8esemény/1000betegév) versusaz önmagában alkalmazott diéta (43,3esemény/1000betegév), p=0,0023 és versusa kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápia csoportok. (40,1esemény/1000betegév), p=0,0034;

 a diabetes mellitusszal kapcsolatos bármely mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 7,5esemény/1000betegév, diéta önmagában 12,7esemény/1000betegév, p=0,017;  a teljes mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 13,5esemény/1000betegév versusdiéta önmagában 20,6esemény/1000betegév, (p=0,011) és versusa kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápia csoportok:18,9esemény/1000betegév (p=0,021)  a myocardialis infarctus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: metformin 11esemény/1000betegév, diéta önmagában 18esemény/1000betegév, (p=0,01).

Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Vokanamet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Vokanamet

Egészséges alanyokkal végzett bioekvivalencia vizsgálatok alapján a Vokanamet 50mg/850mg, 50mg/1000mg, 150mg/850mg, és 150mg/1000mgkombinált tablettái bioekvivalensek a kanagliflozin és a metformin megfelelő dózisainak önálló tablettákban történő egyidejű adásával.

A Vokanamet 150mg/1000mgétellel együtt való alkalmazása nem eredményezett változást a kanagliflozin összexpozíciójában. Nem volt változás a metformin AUC értékében; mindamellett a metformin átlagos csúcs plazmakoncentrációja 16%-kal csökkent,amikor étellel együtt alkalmazták. A csúcs plazmakoncentráció elérésének késleltetését figyelték meg mindkét komponens esetében (2óra a kanagliflozin és 1óra a metformin esetében),nem éhomra adva. Ezek a változások valószínűleg klinikailag nem relevánsak. Ahogy a metformint a gasztrointesztinális mellékhatások incidenciájának csökkentése érdekében étellel együtt javasolt alkalmazni, úgy a metforminnal összefüggő gasztrointesztinális intolerálhatóság csökkentése érdekében javasolt a Vokanamet étellel együtt történő bevétele.

Kanagliflozin

A kanagliflozin farmakokinetikája alapvetően hasonló az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén. Egészséges alanyoknak adott egyszeri 100mgés 300mgorális adag után a kanagliflozin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt (medián tmax) az adag beadása után 1 -2órával érte el. A kanagliflozin plazma Cmaxés az AUC 50mgés 300mgközött a dózissal arányos módon emelkedett. A látszólagos terminálisfelezési idő (t1/2) (átlagérték± normál szórással megadva) 10,6 ± 2,13óra, illetve 13,1 ± 3,28 óra volt 100mgés 300mgadag esetén. A 100mgés 300mgkanagliflozin napi egyszeri adagolásakor dinamikus egyensúlyi állapot 4 -5nap után állt be. A kanagliflozin nem mutat időfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat, és a többszöri 100mgés 300mgadag alkalmazását követően legfeljebb 36%-ban halmozódik fel a plazmában.

Felszívódás A kanagliflozin átlagos abszolút orális biohasznosulása kb. 65%. A kanagliflozin magas zsírtartalmú étellel történő együttes adása nem volt hatással a kanagliflozin farmakokinetikájára, ezért a kanagliflozin bevehető étellel együtt vagy anélkül (lásd 4.2pont).

Eloszlás Egészséges alanyoknál a kanagliflozin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban (Vd)egyszeri intravénás infúziót követően 83,5liter volt, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A kanagliflozin erőteljesen kötődik a plazmafehérjékhez (99%), legfőképpen az albuminhoz. A fehérjekötődés független a kanagliflozin plazmakoncentrációjától. A plazmafehérjéhez való kötődés nem módosul jelentősen vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Biotranszformáció A kanagliflozin legfőbb metabolikus eliminációs útvonala az O-glükuronidáció, a kanagliflozint elsősorban az UGT1A9 és az UGT2B4 glükuronidálja két inaktív O-glükuronid metabolittá. A kanagliflozin CYP3A4-mediált (oxidatív) metabolizmusa embernélminimális (kb.7%).

In vitrovizsgálatokban a kanagliflozin a terápiásnál magasabb koncentrációknál nem gátolta a citokróm P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9-et, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4-et. In vivoa CYP3A4-re gyakorolt, klinikailag releváns hatás nem volt megfigyelhető (lásd 4.5pont).

Elimináció 14 Egészséges alanyoknál egyszeri orális [ C]-kanagliflozin adag alkalmazását követően az alkalmazott radioaktív dózis 41,5%-át, 7,0%-át és 3,2%-át nyerték vissza a székletbőlkanagliflozinként, hidroxilált metabolitként, illetve O-glükuronid metabolitként. A kanagliflozin enterohepatikus körforgása elhanyagolható volt.

Az alkalmazott radioaktív dózisnak kb. 33%-a választódott ki a vizeletben, elsősorban O-glükuronid metabolitok formájában (30,5%). A dózis kevesebb mint 1%-a választódott ki változatlanul kanagliflozinként a vizeletben. A kanagliflozin 100mgés 300mgadag renális clearance-e az 1,30ml/perc -1,55ml/perc tartományba esett.

A kanagliflozin alacsony clearance-ű hatóanyag, melynek az átlagos szisztémás clearance-e kb. 192ml/perc egészséges alanyoknál intravénás alkalmazást követően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Egy egyszeri dózissal végzett nyílt vizsgálat a (CrCl felhasználásával, a Cockroft-Gault-egyenlet alapján osztályozott) különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén a kanagliflozin 200mg-jának farmakokinetikáját vizsgálta egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve. A vizsgálatban 8normál veseműködésű (CrCl ≥80ml/perc) alany, 8enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl 50ml/perc –<80ml/perc) szenvedő alany, 8közepes fokú vesekárásodásban (CrCl 30ml/perc –<50ml/perc) szenvedő alany és 8súlyos vesekárásodásban (CrCl <30ml/perc) szenvedő alany, valamint 8hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (end-stage kidney disease–ESKD)szenvedő alany vett részt.

A kanagliflozin Cmax-értéke az enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén mérsékelten, sorrendben 13%, 29%és 29%-kal, a hemodialízált alanyok esetében azonban nem emelkedett. Egészséges alanyokkal összevetve a kanagliflozin AUC-értéke enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén sorrendben kb. 17%, 63%, és 50%-kal emelkedett, de hasonló volt az ESKD alanyoknál és az egészséges alanyoknál.

A hemodialízis elhanyagolható mértékben távolította el a kanagliflozint.

Májkárosodás Normális májműködésű alanyokkal összevetve a kanagliflozin Cmaxés AUC∞értékre vonatkozó mértaniátlag aránya 107%, illetve 110% volt Child-PughA stádiumú (enyhe fokú májkárosodás), és 96%, illetve 111% volt Child-PughB stádiumú (közepes fokú) alanyoknál a kanagliflozin egyszeri 300mg-os adagjának alkalmazását követően.

Ezek a különbségek nem tekinthetőek klinikailag jelentősnek.

Idősek Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a kanagliflozin farmakokinetikájára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont).

Gyermekekés serdülők A kanagliflozin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját egy gyermekgyógyászati I.fázisúvizsgálat vizsgálta 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő,≥10 és<18éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok megegyezőek voltak a felnőtt alanyoknál tapasztaltakkal.

Egyéb különleges betegcsoportok

Farmakogenetika Mind az UGT1A9, mind pedig az UGT2B4 genetikai polimorfizmusnak van kitéve. Klinikai adatoknak egy összevont analízisében a kanagliflozin AUC-jének 26%-os és 18%-os növekedését figyelték meg az UGT1A9*1/*3 allélt illetve az UGT2B4*2/*2 allélt hordozóknál. Nem várható, hogy a kanagliflozin expozíciójának ezen növekedései klinikailag relevánsak legyenek. A homozigóta hatás (UGT1A9*3/*3, frekvencia <0,1%) valószínűleg kifejezettebb, mindazonáltal azt nem vizsgálták.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, rassz/etnikai hovatartozás vagy a testtömegindex nincs klinikailag jelentős hatással a kanagliflozin farmakokinetikájára.

Metformin

Felszívódás

Egy metformin-hidroklorid tabletta orális dózisát követően a Cmaxkörülbelül 2,5órán belül (tmax) alakult ki. Egészséges egyéneknél egy 500mg-os vagy 850mg-os metformin-hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása körülbelül 50-60%. Egy orális dózist követően a fel nem szívódott, székletből visszanyerhető rész 20-30% volt.

Orálisalkalmazást követően a metformin felszívódása telítődést mutat, és nem teljes. Feltételezik, hogy a metformin-felszívódás farmakokinetikája nem lineáris.

A metforminra vonatkozó ajánlott adagokat és adagolási sémákat követve a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 24-28 óra alatt alakul ki, és értéke általában kisebb, mint 1μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a Cmaxnem lépte túl az 5μg/ml értéket, még a maxiamális dózisoknál sem.

Az étel csökkenti és kismértékben késlelteti a metformin felszívódásának mértékét. Egy 850mg-os tabletta orális alkalmazását követően a plazmakoncentráció csúcsa 40%-kal volt alacsonyabb, az AUC 25%-kal csökkent,és a plazmakoncentráció csúcsának eléréséhez szükséges idő 35perccel nőtt. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut a vörösvértestekbe. A vérre vonatkozó csúcsérték alacsonyabb, mint a plazmára vonatkozó csúcs, és ezek körülbelül egyidőben jelentkeznek. A vörösvértesteknagy valószínűséggel egy másodlagos eloszlási kompartmentet képviselnek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 63 és 276l között van.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában választódik ki a vizeletbe. Embernélmetabolitokat nem azonosítottak.

Elimináció

A metformin vese-clearance-e >400ml/perc, ami azt jelzi, hogy a metformin-hidroklorid glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval ürül. Egy orális dózist követően a látszólagos, végső eliminációs felezési idő kb. 6,5óra.

Vesekárosodásesetén a vese clearance a kreatininnel arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő meghosszabbodása a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

Gyermekekés serdülők

Egyszeri dózisos vizsgálat: egyszeri, 500mg-os metformin-hidroklorid dózist követően gyermekbetegek az egészséges felnőtteknél megfigyelthez hasonló farmakokinetikai profilt mutattak.

Többszöri dózisos vizsgálat: az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. Gyermekbetegek estében 7napig naponta kétszer adott, 500mg-os ismételt dózisokat követően a csúcs Cmaxés az AUC0-t körülbelül 33%-kal,illetve40%-kal csökkent összehasonlítva 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttekkel,akik 14napig naponta kétszer 500mgismételt dózisokat kaptak. Ennek korlátozott a klinikai jelentősége,mivel az adag a glykaemiás-egyensúly alapján egyénileg titrált.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kanagliflozin A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A kanagliflozin nem mutatott a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésregyakorolthatást patkányoknála maximális ajánlott human adag (maximum recommended human dose; MRHD) expozíciójánál legfeljebb 19-szer nagyobb expozíció mellett.

Egy, patkányokkalvégzett embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a lábközépcsontok késői csontosodását figyelték meg a 100mg-os és 300mg-os adagok klinikai expozíciójának 73-szor,illetve 19-szer nagyobb szisztémás expozícióinál. Nem ismert, hogy a késői csontosodás a kanagliflozin, felnőtt patkányoknálmegfigyelt kalcium-homeosztázisra való hatásának tulajdonítható-e.

Egy pre-, illetve posztnatális fejlődési vizsgálatban a vemhesség 6.napjától a szoptatás 20.napjáig a nőstény patkányoknál alkalmazott kanagliflozin a hím és nőstény utódok testsúlyának csökkenését eredményezte az anyaállatnál toxikus >30mg/ttkg/nap adagok mellett (a kanagliflozin maximális ajánlott human adagja [maximum recommended human dose; MRHD] esetén a humán expozíciós szint ≥5,9-szeresének megfelelő expozíció). Az anyai toxicitás hatása a csökkent testsúlynövekedésre korlátozódott.

A felnőtt patkányoknálmegfigyelt hatásokkal összevetve fiatal patkányoknála születés 21.napjától a 90.napig alkalmazott kanagliflozinnal végzett vizsgálat nem mutatott megnövekedett érzékenységet. Mindamellett a megfigyelhető hatással még nem rendelkező szintnél (No Observable Effect Level; NOEL) a vesemedence dilatatióját figyelték meg a 100mg-os és 300mg-os adagok klinikai expozícióinak 2,4-szeres,illetve0,5-szeres expozíciói mellett, és nem fejlődtek teljesenvissza a kb. 1hónapos gyógyulási periódus alatt. A fiatal patkányoknál észlelt maradandó renális leletek nagy valószínűséggel a fejlődő patkányvese kanagliflozin miatt megnövekedett vizeletmennyiség kezelésének csökkent képességének tulajdonítható, mivela patkányvese funkcionális kifejlődése 6hetes korig tart.

Egy kétéves, 10, 30 és 100mg/ttkg adaggal végzett vizsgálatban a kanagliflozin hím és nőstény egereknél nem növelte a daganatok előfordulásának gyakoriságát. A legmagasabb, 100mg/ttkg-os adag az AUC-expozíció alapján a 300mg-os klinikai adag legfeljebb 14-szerese. Hím patkányok esetében a kanagliflozin mindegyik vizsgált adag (10, 30 és 100mg/ttkg) esetén növelte a herék Leydig-sejtes daganatainak incidenciáját; a legalacsonyabb, 10mg/ttkg-osadag az AUC-expozíció alapján a 300mg-os klinikai adag legfeljebb 1,5-szerese. Hím és nőstény patkányoknála kanagliflozin nagyobb adagjai (100mg/ttkg) növelték a pheochromocytomák és a renális tubuláris daganatok incidenciáját; az AUC-expozíció alapján, pheochromocytomák és renális tubuláris daganatok esetén 30mg/ttkg/nap mellett a NOEL a 300mg-os napi klinikai adag melletti expozíció 4,5-szerese. Preklinikai és klinikai mechanisztikus vizsgálatok alapján a Leydig-sejtes daganatokat, a renális

tubuláris daganatokat és a pheochromocytomákat patkány-specifikusnak tekintik. Úgy tűnik, hogy patkányoknál a kanagliflozin által indukált renális tubuláris daganatokat és pheochromocytomákat a szénhidrát malabszorpció idézi elő a kanagliflozin a patkányok bélbentörténő SGLT1 gátlásának következtében; a mechanisztikus klinikai vizsgálatok a maximális ajánlott klinikai adag legfeljebb kétszeresének megfelelő kanagliflozin adagjai mellett embernél nem igazolták a szénhidrátmalabszorpciót. A Leydig-sejtes daganatoka luteinizáló hormon (LH) növekedéséhez kapcsolódnak, amely patkányok esetén a Leydig-sejtes daganatok kifejlődésének ismert mechanizmusa. Egy 12hetes klinikai vizsgálatban a stimulálatlan LH nem növekedett kanagliflozinnal kezelt hím patkányoknál.

Metformin A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Környezeti kockázatbecslés: a klinikai alkalmazás során a Vokanamet összetevői közül sem a kanagliflozinnal sem a metforminnal összefüggésben nem jelent környzeti kockázatot.

Kanagliflozin/metformin Egy patkányokkal végzett embrio-foetális fejlődési vizsgálatban az önmagában adott metformin (300mg/ttkg/nap) elmaradó/hiányos csontosodást okozott, míg az önmagában adott kanagliflozinnak (60mg/ttkg/nap) nem voltak hatásai. A kanagliflozin/metformin 60/300mg/ttkg/nap adagjának alkalmazásakor (a 300/2000mgdózisra vonatkozó kanagliflozin és metformin klinikai expozíció 11-szeres,illetve13-szoros expozíciói) ezek a hatások kifejezettebbek voltak,mintaz önmagában adott metforminesetén.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz hipromellóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Filmbevonat Vokanamet 50mg/850mgfilmtabletta makrogol(3350) poli(vinil-alkohol) talkum titán-dioxid (E171) vörösvas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

Vokanamet 50mg/1000mgfilmtabletta makrogol(3350) poli(vinil-alkohol) talkum titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárgavas-oxid (E172)

Vokanamet 150mg/850mgfilmtabletta makrogol(3350) poli(vinil-alkohol)

talkum titán-dioxid (E171) sárgavas-oxid (E172)

Vokanamet 150mg/1000mgfilmtabletta makrogol(3350) poli(vinil-alkohol) talkum titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos zárással, indukciós gyűrűvelés nedvességkötővel ellátva. Atartály 20vagy 60filmtablettát tartalmaz.

Kiszerelés: 1×20filmtabletta 1×60filmtabletta Gyűjtőcsomagolás: 180(3x60) filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Vokanamet 50mg/850mgfilmtabletta EU/1/14/918/001 (20tabletta) EU/1/14/918/002 (60tabletta) EU/1/14/918/003 (180tabletta)

Vokanamet 50mg/1000mgfilmtabletta EU/1/14/918/004(20tabletta) EU/1/14/918/005 (60tabletta) EU/1/14/918/006 (180tabletta)

Vokanamet 150mg/850mgfilmtabletta EU/1/14/918/007(20tabletta) EU/1/14/918/008 (60tabletta) EU/1/14/918/009 (180tabletta)

Vokanamet 150mg/1000mgfilmtabletta EU/1/14/918/010(20tabletta) EU/1/14/918/011 (60tabletta) EU/1/14/918/012 (180tabletta)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2014. április 23. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. december 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.