Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Voranigo 10 mg filmtabletta Voranigo 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Voranigo 10 mg filmtabletta 10 mg vorazidenibet tartalmaz filmtablettánként (hemicitromsav-hemihidrát formában). Ismert hatású segédanyag 0,60 mg laktóznak megfelelő laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4 pont). Voranigo 40 mg filmtabletta 40 mg vorazidenibet tartalmaz filmtablettánként (hemicitromsav-hemihidrát formában). Ismert hatású segédanyag 2,39 mg laktóznak megfelelő laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Voranigo 10 mg filmtabletta Fehér vagy törtfehér, 6 mm átmérőjű kerek tabletta, egyik oldalán “10” nyomtatott felirattal. Voranigo 40 mg filmtabletta Fehér vagy törtfehér, 14,8 mm hosszú és 6,3 mm széles hosszúkás tabletta, egyik oldalán “40” nyomtatott felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Voranigo monoterápiaként IDH1 R132 mutációval vagy IDH2 R172 mutációval társult jelentős mértékben nem halmozó, 2. grádusú asztrocitóma vagy oligodendroglioma kezelésére javallott felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű serdülőknél, akiknél csak sebészeti beavatkozás történt, és nincs szükségük azonnali sugár- vagy kemoterápiára (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A Voranigo alkalmazása előtt az izocitrát-dehidrogenáz-1 (IDH1) R132 mutációt vagy az izocitrátdehidrogenáz-2 (IDH2) R172 mutációt megfelelő diagnosztikus vizsgálatokkal igazolni kell. Az IDH1 R132 vagy IDH2 R172 mutációk jelenlétét az erre a célra szánt, CE jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai eszközzel (IVD) kell értékelni. Ha nem érhető el CE jelöléssel rendelkező IVD, akkor az IDH1 R132 vagy IDH2 R172 mutációt alternatív, validált módszerrel kell értékelni. Adagolás A Voranigo javasolt dózisa legalább 40 kg testtömegű felnőttek és 12 éves vagy idősebb serdülők esetében napi egyszer 40 mg. 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében adagolási ajánlás nem adható az erre a betegcsoportra vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt. A kezelést addig kell folytatni, amíg a kezelés előnyei megfigyelhetők, vagy amíg a beteg a továbbiakban már nem tolerálja a kezelést. Kimaradt vagy késve bevett dózisok Ha egy dózis kimarad vagy nem a szokásos időben kerül bevételre, akkor a kihagyott dózist 6 órán belül a lehető leghamarabb be kell venni. A következő dózist a szokásos időben kell bevenni. Ha a tabletta szokásos bevételi ideje óta több mint 6 óra telt el, a dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos időben kell bevenni. Ha a beteg kihányja a tablettát, nem szabad pótlólag újabb tablettát bevenni. A következő dózist másnap a szokásos időben kell bevenni. Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása előtt, és a beteg monitorozása A teljes vérképet és a vérkémiai értékeket, beleértve a májenzimeket is, ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 2 hónapjában kéthetente egyszer, később havonta egyszer a kezelés első 2 évében, és ezt követően klinikailag indokolt esetben. Bizonyos betegek esetében gyakoribb és folyamatos monitorozásra lehet szükség (lásd 4.4 pont). Az adagolás módosítása mellékhatások miatt Az adagolás megszakítására vagy a dózis csökkentésére lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. A dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatok az 1. táblázatban találhatók.
1. táblázat: Dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatok
Dózis és a bevétel Az alkalmazandó tabletták száma
Dózisszint
gyakorisága és hatóanyag-tartalma
| Kezdő dózis | 40 mg napi egyszer | 1 db 40 mg-os tabletta napi egyszer |
| Első dóziscsökkentés | 20 mg napi egyszer | 2 db 10 mg-os tabletta napi egyszer |
| Második dóziscsökkentés | 10 mg napi egyszer | 1 db 10 mg-os tabletta napi egyszer |
A Voranigo dózismódosítására és a mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlások a 2. táblázatban találhatók.
2. táblázat: A Voranigo dózismódosítására és a mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlások
a
| Mellékhatás | Súlyosság | Kezelés és dózismódosítás |
| Hepatotoxicitás | 1. fokú | A jelenleg alkalmazott dózissal kell |
| (GPT- vagy GOT- | GPT- vagy GOT- | folytatni a Voranigo szedését. |
| szintemelkedés) | szintemelkedés az ULN | A májenzimeket hetente monitorozni kell, |
| (lásd 4.4 pont) | legfeljebb 3-szorosáig | amíg < 1. fokúra rendeződik. |
anélkül, hogy egyidejűleg a teljes bilirubinszint az ULN több mint 2-szeresére emelkedne
| 2. fokú | Első előfordulás: meg kell szakítani a |
| A GPT vagy a GOT szintje | Voranigo-kezelést, és monitorozni kell a |
| meghaladja az ULN 3–5- | májenzimeket hetente kétszer, amíg |
| szörösét anélkül, hogy | legfeljebb 1. fokúra rendeződnek vagy |
| egyidejűleg a teljes | visszaáll a kiindulási állapot. |
bilirubinszint az ULN több • Ha legfeljebb 28 nap alatt rendeződik mint 2-szeresére emelkedne az állapot, a Voranigo alkalmazását változatlan dózissal kell folytatni.
- Ha több mint 28 nap alatt rendeződik,
a Voranigo alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat) Ismételt előfordulás: meg kell szakítani a Voranigo-kezelést és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződnek vagy visszaáll a kiindulási állapot, és a Voranigo alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat).
| 3. fokú | Első előfordulás: meg kell szakítani a |
| A GPT vagy a GOT szintje | Voranigo-kezelést, és monitorozni kell a |
| meghaladja az ULN 5–20- | májenzimeket hetente kétszer, amíg |
| szorosát anélkül, hogy | legfeljebb 1. fokúra rendeződnek vagy |
| egyidejűleg a teljes | visszaáll a kiindulási állapot. |
bilirubinszint az ULN több • Ha legfeljebb 28 nap alatt rendeződik mint 2-szeresére emelkedne az állapot, a Voranigo alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni (lásd
- táblázat).
- Ha 28 nap alatt nem rendeződik az
állapot, a Voranigo alkalmazását végleg le kell állítani. Ismételt előfordulás: a Voranigo alkalmazását végleg le kell állítani, és monitorozni kell a májenzimeket hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződik vagy visszaáll a kiindulási állapot.
| 2. vagy 3. fokú | Végleg le kell állítani a Voranigo-kezelést, |
| A GPT vagy a GOT szintje | és monitorozni kell a májenzimeket hetente |
| meghaladja az ULN 3–20- | kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra |
| szorosát, és egyidejűleg a | rendeződik vagy visszaáll a kiindulási |
| teljes bilirubinszint | állapot. |
meghaladja az ULN 2szeresét egyértelmű alternatív magyarázat b hiányában.
a
Mellékhatás Súlyosság Kezelés és dózismódosítás
| 4. fokú | A Voranigo alkalmazását végleg le kell |
| A GPT vagy a GOT szintje | állítani, és monitorozni kell a májenizmeket |
| meghaladja az ULN 20- | hetente kétszer, amíg legfeljebb 1. fokúra |
| szorosát | rendeződik vagy visszaáll a kiindulási |
állapot. Egyéb 3. fokú Első előfordulás: meg kell szakítani a mellékhatások Voranigo-kezelést, amíg legfeljebb 1. fokúra rendeződik vagy visszaáll a kiindulási állapot.
- A Voranigo alkalmazását csökkentett
dózissal kell folytatni (lásd 1. táblázat). Ismételt előfordulás: a Voranigo alkalmazását végleg le kell állítani.
- fokú A Voranigo alkalmazását végleg le kell
állítani.
Rövidítések: GPT = glutamát-piruvát-transzamináz; GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; ULN = normálérték felső határa (upper limit of normal) a A mellékhatások osztályozása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 5.0 változata alapján. b Ha egyéb eredetű (alternatív) kóroki tényező igazolódik, akkor fontolóra kell venni a Voranigokezelés csökkentett dózisban történő újrakezdését (lásd 1. táblázat), miután az állapot Grade 1-re vagy a kiindulási szintre rendeződött. Különleges betegcsoportok Idősek Nem javasolt a dózis módosítása 65 éves vagy idősebb betegek esetén (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem javasolt a kezdő dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (a becsült 2 glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] > 40 ml/perc/1,73 m ). A vorazidenib és a metabolit AGI-69460 2 farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél az eGFR ≤ 40 ml/perc/1,73 m vagy akik dialízist igénylő vesekárosodásban szenvednek. A vorazidenib nem alkalmazható olyan 2 betegek esetében, akiknél az eGFR ≤ 40 ml/perc/1,73 m vagy dialízisre szorulnak (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Nem javasolt a kezdő dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child–Pugh A vagy B osztály). A vorazidenib és az AGI-69460 farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. A vorazidenib alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintést igényel, és ezen betegpopuláció szoros monitorozása szükséges. (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre klinikai adat 12 és 18 éves kor közötti gyermekek esetében (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Voranigo szájon át alkalmazandó. A tablettákat napi egyszer kell bevenni minden nap körülbelül ugyanabban az időben. A beteg nem fogyaszthat semmilyen ételt legalább 2 órával a Voranigo bevétele előtt és 1 órával a bevétel után (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel. A tablettákat nem szabad megfelezni, összetörni vagy szétrágni, mivel nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek megerősítenék a gyógyszer hasonló biohasznosulását a tabletta manipulálása esetén.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hepatotoxicitás A májenzimszintek emelkedését jelentették vorazidenibbel kezelt betegeknél, beleértve a glutamátpiruvát-transzamináz (GPT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintjének a normálérték felső határának (ULN) több mint 3-szorosára történő emelkedését a teljes bilirubinszintnek az ULN több mint 2-szeresére történő emelkedésével (lásd 4.8 pont). Egy vorazidenibbel kezelt betegnél májelégtelenséget és májnekrózist, egy másik betegnél pedig autoimmun hepatitist tapasztaltak. A májenzimszinteket (GPT, GOT és gamma‑glutamil‑transzferáz [GGT]) és a teljes bilirubinszintet ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 2 hónapjában kéthetente, később havonta egyszer a kezelés első 2 évében, és ezt követően klinikailag indokolt esetben. A GPT és a GOT szintjének az ULN ≤ 3-szorosára történő emelkedése esetén fontolóra kell venni a heti monitorozást. A májenzim-rendellenességek súlyosságától függően a kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell vagy a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Karcinogenitás kockázata Az állatkísérletek karcinogén kockázatra utalhatnak (nevezetesen a májban, lásd 5.3 pont). Még nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat, és a hosszú távú klinikai vizsgálatokból származó adatok nem elegendők. Ennélfogva a karcinogenitás kockázatát embereknél nem lehet kizárni. Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás Terhes nőknél történő alkalmazás esetén a vorazidenib magzatkárosodást okozhat. A fogamzóképes nőknél terhességi teszt elvégzése javasolt a kezelés megkezdése előtt. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig. A gyermekvállalást tervező nőknek azt kell javasolni, hogy a kezelés megkezdése előtt kérjenek reprodukciós tanácsadást. A vorazidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók koncentrációját, ezért egy fizikai gátláson alapuló (barrier elvű) fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása is javasolt a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig (lásd 4.5 és 4.6 pont). Férfi betegek
Azoknak a férfiaknak, akik partnere fogamzóképes nő, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig. A férfiaknak a kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérniük az ondó krioprezerválásáról (lásd 4.6 pont). Májkárosodás A vorazidenib biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– Pugh C osztály) nem állapították meg. A vorazidenibet előzetesen fennálló súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C osztály) körültekintéssel kell alkalmazni, és ezen betegpopuláció szoros monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás A vorazidenib farmakokinetikáját és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos 2 (eGFR ≤ 40 ml/perc/1,73 m )vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezeknél a betegeknél a vorazidenib nem alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont). Laktóz A Voranigo laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vitro kísérletek alapján a vorazidenib erős induktor a pregnán X-receptor (PXR) aktiválása révén, és befolyásolhatja azon együtt adott gyógyszerek plazmaszintjét, amelyeket a PXR által közvetített enzimek vagy transzporterek metabolizálnak vagy szállítanak. Egyéb gyógyszerek a hatása a vorazidenibre Erős CYP1A2-inhibitorok A vorazidenib egyidejű alkalmazása erős CYP1A2-inhibitorokkal (fluvoxamin és ciprofloxacin) növelheti a vorazidenib plazmakoncentrációját. A vorazidenib-kezelés ideje alatt kerülni kell erős CYP1A2-inhibitorok alkalmazását, és fontolóra kell venni nem erős CYP1A2-inhibitorral végzett alternatív terápiákat. Egy in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatban 20 mg vorazidenib egyidejű alkalmazása egy erős CYP1A2-inhibitorral (500 mg ciprofloxacin napi kétszer 14 napig) 29%-kal növelte a vorazidenib maximális plazmakoncentrációját (Cmax) és 153 %-kal az idő–koncentráció-görbe alatti területet (AUC). A CYP1A2 mérsékelt induktorai A vorazidenib egyidejű alkalmazása a CYP1A2 mérsékelt induktoraival (fenitoin és rifampicin) csökkentheti a vorazidenib plazmakoncentrációját. A vorazidenib-kezelés ideje alatt fontolóra kell venni nem mérsékelt CYP1A2-induktorokkal végzett alternatív terápiákat. Gyomorsavcsökkentő gyógyszerek
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a vorazidenib farmakokinetikájában a gyomorsavcsökkentő hatású omeprazol egyidejű alkalmazása esetén. A vorazidenib hatása egyéb gyógyszerekre Szűk terápiás ablakkal rendelkező citokróm P450- (CYP) szubsztrátok A vorazidenib egyidejű alkalmazása szűk terápiás ablakú CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19vagy CYP3A4-szubsztrátokkal (többek között amitriptilin, alfentanil, karbamazepin, ciklosporin, dosulepin, everolimusz, fentanil, fosfenitoin, ifoszfamid, imipramin, fenobarbitál, fenitoin, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz, tamoxifen, trimipramin, valproinsav és warfarin) csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját. Ezen enzimek szűk terápiás ablakú szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása kerülendő vorazidenibet alkalmazó betegek esetében. A CYP-enzimek nem szűk terápiás ablakkal rendelkező érzékeny szubsztrátjai A vorazidenib egyidejű alkalmazása a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP3A4 nem szűk terápiás ablakú érzékeny szubsztrátjaival (beleértve, de nem kizárólag, bupropion, buspiron, celekoxib, darunavir, ibrutinib, midazolám, repaglinid, szakvinavir, tipranavir és triazolám) csökkentheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját. A vorazidenib-kezelés ideje alatt fontolóra kell venni olyan alternatív terápiákat, amelyek nem ezen enzimek érzékeny szubsztrátjai. Interakciók transzporterekkel In vitro a vorazidenib gátolja az emlőrákrezisztencia-fehérjét (breast cancer resistance protein, BCRP). Fokozott figyelem szükséges, amikor a vorazidenibet BCRP-szubsztrátokkal együtt adják (beleértve, de nem kizárólagosan a rozuvasztatint). Hormonális fogamzásgátlók A vorazidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók koncentrációját, ezért egy fizikai gátláson alapuló (barrier elvű) fogamzásgátló módszer egyidejű alkalmazása javasolt a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig (lásd 4.4 és 4.6 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknél terhességi teszt elvégzése javasolt a vorazidenib-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.4 pont). A fogamzóképes nőknek és a férfi betegek női partnerének hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig. Mivel a vorazidenib hatását a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók metabolizmusára és hatásosságára nem vizsgálták, kiegészítő fogamzásgátlásként egy barrier módszert is alkalmazni kell a terhesség elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorazidenib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek adatai embrionális és magzati fejlődési toxicitásra utalnak (lásd 5.3 pont). A vorazidenib nem alkalmazható terhes nőknél és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A fogamzóképes nőket és azokat a férfiakat, akik partnere fogamzóképes nő tájékoztatni kell a magzatot érő potenciális kockázatról.
Szoptatás Nem ismert, hogy a vorazidenib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptatást fel kell függeszteni a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 2 hónapig. Termékenység Nem áll rendelkezésre adat a vorazidenib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Nőstény és hím állatoknál az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során reproduktív szervekre gyakorolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Ezen hatások klinikai relevanciája nem ismert. Gyermekvállalást tervező férfi és női betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés megkezdése előtt vegyenek részt reproduktív tanácsadáson, a férfiaknak tanácsolt a spermiumok lefagyasztásáról gondoskodni a kezelés megkezdése előtt. (lásd 4.4 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A vorazidenib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás, beleértve a laboratóriumi értékek rendellenességeit is, az emelkedett GPT- (59,3%), GOT- (45,5%), GGT- (37,7%) szint, a kimerültség (36,5%) és a hasmenés (24,6%) volt. A leggyakoribb 3. fokú vagy súlyosabb mellékhatás az emelkedett GPT- (9,6%), GOT- (4,2%) és GGT- (3,0%) szint volt. A Voranigo-val kezelt betegek 0,6%-ánál jelentettek súlyos GPT-szintemelkedést. A betegek 3,0%-ánál jelentették a vorazidenib-kezelés végleges leállítását 3. fokú vagy súlyosabb mértékben emelkedett GPT-szint miatt. A vorazidenibbel kezelt betegek 18,6%-ánál volt szükség a kezelés megszakítására mellékhatások miatt. Leggyakrabban az emelkedett GPT- (14,4%) és GOT- (6,0%) szint vezetett a kezelés megszakításához. A vorazidenibbel kezelt betegek 9,6%-ánál volt szükség a dózis csökkentésére mellékhatás miatt. Leggyakrabban az emelkedett GPT- (7,8%) szint miatt volt szükség a dózis csökkentésére. Mellékhatások táblázatos összefoglalása A vorazidenibbel kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.
3. táblázat: Az INDIGO klinikai vizsgálat (AG881-C-004 vizsgálat) során vorazidenibbel kezelt
betegeknél jelentett mellékhatások (N=167)
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és a nyirokrendszeri Nagyon gyakori Csökkent thrombocytaszám betegségek és tünetek Hyperglykaemia Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Csökkent étvágy betegségek és tünetek Hypophosphataemia Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Szédülés tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és Gyakori Nehézlégzés tünetek Hasmenés Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Hasi fájdalom és tünetek Gyakori Gastrooesophagealis reflux betegség Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináza szint Emelkedett glutamát-oxálacetát- Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori a transzamináz- szint illetve tünetek Emelkedett gamma‑glutamil‑transzferáza szint a Gyakori Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Nagyon gyakori Kimerültség reakciók a A laboratóriumi rendellenességek definíciója: újonnan kialakult vagy a kiindulási állapothoz képest legalább 1 fokozattal súlyosbodott vagy a kiindulási állapot ismeretlen. Kiválasztott mellékhatások leírása Máj- és epebetegségek Az AG881-C-004 számú vizsgálatban 167 beteget kezeltek vorazidenibbel, akik közül 18,6%-nál tapasztalták a GPT, és 8,4%-nál a GOT emelkedését az ULN 3-szorosánál magasabb értékre. Ezen betegek közül 1,2%-nál tapasztaltak egyidejűleg az ULN 3-szorosát meghaladó emelkedett GPT- és GOT-szinteket, valamint az ULN 2-szeresét meghaladó teljes bilirubinszintet. A májenzimszintek és a bilirubinszint emelkedése átmenetiek voltak, és az adagolás megváltoztatását vagy a kezelés végleges leállítását követően javultak vagy rendeződtek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Egy vorazidenibbel kezelt betegnél májelégtelenséget és májnekrózist figyeltek meg, míg egy másik vorazidenibbel kezelt betegnél autoimmun hepatitist tapasztaltak (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a toxicitás valószínűleg a vorazidenib alkalmazásához köthető mellékhatások súlyosbodásával jelentkezik (lásd 4.8 pont). A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő támogató kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). A vorazidenib túladagolásának nincs specifikus ellenszere.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; egyéb daganatellenes szerek; ATC-kód: L01XM04 Hatásmechanizmus A vorazidenib egy inhibitor, ami a mutáns IDH1 és IDH2 enzimeket célozza. Asztrocitómában vagy oligodendrogliomaban szenvedő betegek esetében az IDH1 és IDH2 mutációi a 2-hidroxiglutarát onkogén metabolit túltermelődéséhez vezetnek, ami az onkogenezishez hozzájáruló károsodott sejtdifferenciálódást eredményez. Az IDH1 és IDH2 mutáns fehérjék gátlása a vorazidenibbel a rosszindulatú sejtek differenciálódását és csökkent proliferációját eredményező, abnormális 2-HGtermelődés gátlásához vezet. A vorazidenib tumorméret-csökkentő hatására vonatkozóan nem végeztek preklinikai vizsgálatokat. Farmakodinámiás hatások A vorazidenib napi terápiás dózisának alkalmazásakor a tumorok 2-HG koncentrációjának csökkenését tapasztalták IDH1 vagy IDH2 mutáns gliomában szenvedő betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság A vorazidenib hatásosságát és biztonságosságát az INDIGO klinikai vizsgálatban értékelték, ami egy 331, legalább 40 kg testtömegű felnőtt és 12 évesnél idősebb serdülő bevonásával végzett III. fázisú, randomizált (1:1), multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt. A vizsgálatba bevonható betegek a WHO 2016-os kritériumai szerinti 2. grádusú IDH1 R132 vagy IDH2 R172 mutációval társuló asztrocitómában vagy oligodendrogliomaban szenvedtek, korábban kizárólag sebészeti kezelésen estek át beleértve a biopsziát, a szubtotális vagy teljes rezekciót, és a vizsgáló véleménye szerint nem volt szükségük azonnali kemoterápiás vagy radioterápiás kezelésre. Bevonták azokat a betegeket, akiknek MRI-vel értékelhető, mérhető, kontrasztanyagot nem halmozó betegsége volt, amit a vizsgálati besorolást nem ismerő, független felülvizsgálati bizottság (blinded independent review committee, BIRC) is megerősített. Centrálisan halmozó tumorú betegeket is bevonhattak, feltéve, hogy a halmozódás minimális, nem noduláris, nem mérhető volt, és a beteg legutolsó 2 képalkotó vizsgálata között eltelt időben nem változott. Az INDIGO vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik korábban daganatellenes kezelést kaptak, beleértve a kemoterápiát és a radioterápiát is. Az IDH1 vagy IDH2 mutációs státuszt prospektív módon határozták meg az Oncomine Dx Target Test segítségével. A betegek a randomizációt követően napi egyszer szájon át alkalmazott 40 mg vorazidenibet vagy küllemben megegyező placebot kaptak a betegség radiológiai progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A randomizációt a lokális 1p19q státusz (kodeléciós vagy nem kodeléciós) és a tumor kiindulási mérete (átmérő kisebb mint 2 cm vagy legalább 2 cm) alapján stratifikálták. A placebóra randomizált betegek átkerülhettek a vorazidenibet kapó betegek közé a betegség radiológiai progresszióját követően, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint nem volt szükségük azonnali kemoterápiás vagy radioterápiás kezelésre. Az elsődleges hatásossági végpont a radiológiai progressziótól mentes (Progression-free Survival, PFS) túlélés volt, amit a BICR értékelt az alacsony grádusú glioma módosított neuro-onkológiai válaszértékelése (RANO-LGG) alapján (csak radiológiai progresszió). A betegek demográfiája és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A 168 vorazidenibre randomizált beteg életkorának mediánja 41 év volt (tartomány: 21–71 év), 98,8%uk volt 18 és 64 év közötti. Egyetlen 16 éves serdülő beteget randomizáltak placebóra, míg vorazidenibre nem randomizáltak egyetlen 18 év alatti beteget sem. A betegek többsége férfi volt
(60,1%), 74,4% volt fehér, 3,0% volt ázsiai, 1,2% feketebőrű, 1,2% volt egyéb etnikumú, míg a betegek 19,6% esetében nem riportálták az etnikumot. A betegek 53,6%-nak a Karnofsky Performance státusz- (KPS) pontszáma 100 volt, míg 45,8%-nak 80 és 90 között, és 0,6%-nak 60 és 70 között. A betegek többségének (75%) már volt legalább egy műtétje a glioma miatt, míg 25% már 2 vagy több műtéten is átesett. Mindkét kart figyelembe véve a betegek 95%-ának volt IDH1 R132 mutációja, és 5%-ának volt IDH2 R172 mutációja. A PFS-re vonatkozó hatásossági eredményeket a 4. táblázat, valamint az 1. ábra foglalja össze.
4. táblázat: Az INDIGO-vizsgálat (AG881-C-004 vizsgálat) hatásossági eredményei
VORANIGO
Placebo
Hatásossági paraméter 40 mg naponta
(n=163)
(n=168)
Progressziómentes túlélés (PFS)
Események száma, n (%)
Progresszív betegség 47 (28,0) 88 (54,0) Halál 0 0 a Medián PFS, hónap (95%-os CI) 27,7 (17,0; NB) 11,1 (11,0; 13,7) b
Kockázati arány (95%-os CI) 0,39 (0,27; 0,56)
c p-érték 0,000000067 Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; NB = nem megbecsülhető; A teljes elemzésbe bevontak minden randomizált beteget. a A medián 95%-os konfidenciaintervallumát a Brookmeyer és Crowley módszerrel számították ki. b A Cox arányos kockázati modellel becsülték meg a következő stratifikációs tényezőkkel korrigálva: 1p19q-státusz és a tumor kiindulási mérete.
c
Egyoldalú, stratifikált log-rang próbával megbecsülve. A PFS-t a 0,000359-os egyoldalú hatásossági α-szinten vizsgálták a 82%-os információs hányadnak megfelelően frissített hatásossági határ alapján.
1. ábra: Az INDIGO-vizsgálatban a BIRC szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje
Az események 96%-ánál (N = 158) végzett frissített, BIRC szerinti PFS-elemzés megerősítette a vorazidenib előnyeit a placebóhoz képest (kockázati arány: 0,35 [95%-os CI: 0,25; 0,49]). A 24. hónapban a PFS aránya 59% [95%-os CI: 48,4; 67,8) volt a vorazidenib-karon, és 26% (95%-os CI: 17,9, 35,3) a placebókaron. A medián PFS nem volt megbecsülhető (95%-os CI: 22,1; NE) a vorazidenib-karon, és 11,4 hónap (95%-os CI: 11,1; 13,9) volt a placebókaron.
Gyermekek és serdülők 12 évesnél idősebb és 18 év alatti serdülők A vorazidenib alkalmazását IDH1 vagy IDH2 mutációval társult asztrocitómában vagy oligodendrogliomaban szenvedő, 12 évesnél idősebb és 18 év alatti serdülőknél farmakokinetikai adatok támasztják alá, melyek kimutatták, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása a vorazidenib farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A vorazidenib farmakokinetikáját IDH1 vagy IDH2 mutációval társult alacsony grádusú gliomában szenvedő betegeken és egészséges önkénteseken vizsgálták. A vorazidenib farmakokinetikája hasonló IDH1 vagy IDH2 mutációval társult alacsony grádusú gliomában szenvedők és egészséges önkéntesek esetén. Felszívódás Egyszeri szájon át alkalmazott 40 mg-os dózis esetén a vorazidenib Cmax eléréséig eltelt idő (tmax) mediánja 2 óra, a Cmax mértani átlaga 75,4 ng/ml (CoV%: 44), az AUC mértani átlaga 2860 óra×ng/ml (CoV%: 56) volt. Egyensúlyi állapotban a vorazidenib Cmax mértani átlaga 133 ng/ml (CoV%: 73) és az AUC mértani átlaga 1988 óra×ng/ml (CoV%: 95) volt. A betegek többségénél egy második plazma-csúcskoncentráció is beállt a gyógyszer bevételét követően 24 órán belül, de ez alacsonyabb volt, mint a bevétel után 2 órával tapasztalt Cmax. Habár az abszolút biohasznosulást nem határozták meg közvetlenül, a vorazidenib filmtabletta becsült felszívódása közepes vagy magas. Az akkumulációs arány a Cmax esetében körülbelül 3,8, az AUC esetében pedig körülbelül 4,4 volt. A plazmaszintek egyensúlyi állapota 2-3 hétig tartó napi egyszeri adagolást követően állt be. A vorazidenib átlagos Cmax- és AUC-értéke 3,1-szeresére, illetve 1,4-szeresére emelkedett, ha a vorazidenibet magas zsírtartalmú étellel vették be. A vorazidenib alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele a vorazidenib Cmax- és AUC-értékét 2,3-szeresére, illetve 1,4-szeresére emelte (lásd 4.2 pont). Eloszlás A vorazidenib átlagos látszólagos eloszlási térfogata 3930 liter (CoV%: 40). A vorazidenib eloszlási térfogata egy egyszeri 0,1 mg-os intravénás mikrodózis beadása után 1110 liter. A vorazidenib és az AGI-69460 plazmafehérjéhez kötött frakciója sorrendben 97%, illetve 87% voltak. Mind a vorazidenib, mind az AGI-69460 preferenciális kötődést mutat a szérumalbuminhoz az alfa-1 savas glikoproteinhez képest. A vorazidenib vér/plazma-aránya 0,87, az AGI-69460 vér/plazma-aránya 1,38, míg a vorazidenib agytumor/plazma-koncentrációaránya 1,6. Biotranszformáció A vorazidenib elsősorban a CYP1A2 által metabolizálódik, a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4/5 elhanyagolható vagy csekély hozzájárulásával. A nem CYP útvonalak a vorazidenib májban történő metabolikus clearance-ének akár 30%-át is adhatják. Az AGI-69460 a vorazidenib downstream aktív metabolitja. Egyszeri szájon át alkalmazott 40 mg-os dózis esetén az AGI-69460 metabolit tmax-értéke 336 óra, a Cmax megfigyelt mértani átlaga 3,32 ng/ml (CoV%: 55,6), az AUC0-t mértani átlaga 1172 óra×ng/ml (CoV%: 61) volt. Egyensúlyi állapotban az AGI-69460 Cmin,ss mértani átlaga 111 ng/ml (CoV%: 58) és az AUC0-4 mértani átlaga a második ciklus első napján 190 óra×ng/ml (CoV%: 90) volt. Kölcsönhatások
In vitro a vorazidenib erős indukáló hatást fejt ki a CYP3A4 érzékeny szubsztrátjaira, és mérsékelt indukáló hatással van a CYP2B6 és CYP2C19 érzékeny szubsztrátjaira (lásd 4.5 pont). In vitro adatok arra utalnak, hogy a vorazidenib gátolja a BCRP-t. A vorazidenib nem gátolja a Pglikoproteint (P-gp) és a májtranszporter organikus anion-transzporter polipeptid (OATP)1B1-et. In vitro az AGI-69460 a BCRP és az OATP1B3 inhibitora. A vorazidenib nem szubsztrátja a P-gp-nek, a BCRP-nek vagy az OATP1B1 és OATP1B3 májtranszportereknek. Elimináció ≤34%-os abszolút biohasznosulású, kapszulába töltött por formájában bevett radioaktív vorazidenib bevételét követően a dózis körülbelül 89%-a ürült ki 44 nap alatt, 85% a széklettel és 4,5% a vizelettel. A beadott radioaktív vorazidenib nagy része változatlan formában ürült a széklettel (55%), míg a vizeletben nem mutatták ki a vorazidenibet változatlan formában. A vorazidenib átlagos terminális felezési ideje 238 óra (CoV%: 57), az effektív felezési ideje 63,2 óra (CoV%: 75) és az átlagos látszólagos clearance-e 14,0 liter/óra (CoV%: 56). Linearitás/nem linearitás A Voranigo beadását követően a vorazidenib Cmax és AUC értéke arányosan növekszik 10 mg és 40 mg között. Különleges betegcsoportok Idősek Nem tapasztaltak klinikailag jelentős hatást a vorazidenib farmakokinetikájára idős betegeknél 75 éves korig (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás 2 A vesekárosodásnak (eGFR > 40 ml/perc/1,73 m ) nem volt klinikailag jelentős hatása a vorazidenib farmakokinetikájára. A vorazidenib farmakokinetikája nem ismert azoknál a betegeknél, akik eGFR- 2 értéke nem haladja meg a 40 ml/perc/1,73 m -t, vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvednek. Májkárosodás A közepesen súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh B osztály) nem volt klinikailag jelentős hatása a vorazidenib és az AGI-69460 farmakokinetikájára. Nem voltak klinikailag releváns változások a teljes és szabad (nem kötött) vorazidenib koncentrációjában (hasonló vorazidenib Cmax-értékeket, a vorazidenib AUC0-t 26%-os emelkedését, valamint az AGI-69460-expozíció csökkenését tapasztalták) közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetén egyszeri 20 mg-os vorazidenib-dózis alkalmazását követően. A vorazidenib és az AGI-69460 farmakokinetikája súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegek esetén nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont). Egyéb Az életkor (16–75 év), a rassz, az etnikum és a testtömeg (43,5–168 kg) nem volt klinikailag jelentős hatással a vorazidenib farmakokinetikájára. Nők esetében azt tapasztalták, hogy a vorazidenibexpozíció 1,6-szerese a férfiaknál megfigyelt expozíciónak. Gyermekek és serdülők
A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása a vorazidenib farmakokinetikájára. A vorazidenib-expozíció várhatóan hasonló felnőttek és 12 éves vagy idősebb serdülők esetén.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok alapján a toxicitás fő célszervei a máj, a gyomorbélrendszer, a bőr, a vese, a vázizmok, a reproduktív szervek és az emlőmirigy. A vorazidenib nem mutatott genotoxikus hatást sem az in vitro bakteriális reverz mutációs (Ames) tesztben, sem az in vitro humán limfocita mikronukleusz-tesztben, sem pedig az in vivo patkánycsontvelő-mikronukleusz-vizsgálatban. Fő keringő metabolitja, az AGI-69460, szintén nem bizonyult genotoxikusnak az Ames-teszt, az in vitro humán limfocita mikronukleusz-teszt, valamint az in vivo patkánycsontvelő-mikronukleusz- és Comet-tesztek során. A majmokon végzett 13 hetes vizsgálatban az elsődleges boncoláskor Kupffer-sejtes hiperpláziát találtak, amely a regenerációs időszak után a klinikai expozíció 8-szorosánál rosszabbodott. Ezen kívül a patkányok toxicitási vizsgálatainak eredményei hormonális zavarra utaltak. Ezek a megállapítások potenciális rákkeltő kockázatra utalhatnak. Karcinogenitási vizsgálatokat még nem végeztek vorazidenibbel. A vorazidenibbel nem végeztek állatokon termékenységi vizsgálatokat. A vorazidenib reproduktív szervekre gyakorolt hatását figyelték meg az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során patkányoknál. A nőstény reproduktív szerveket érintő mellékhatások a petefészek, a méh, a méhnyak és a vagina atrófiája, valamint a peteérési ciklus változása voltak. Hím patkányoknál a mellékhere (sejttörmelék), az ondóhólyag/prosztata (atrófia) és a here (tömeg, tubuláris degeneráció) esetében észleltek változásokat. Ezeket a megfigyeléseket a legalacsonyabb tesztelt dózisnál (5 mg/ttkg/nap) azonosították a 13 hetes patkány vizsgálatban, ahol 26-szor magasabb expozíciós szintet figyelték meg, mint az 50 mg-os napi dózis humán expozíciója. A vorazidenib embrionális és magzati toxicitást okozott vemhes patkányoknál és nyulaknál (az embriófelszívódás gyakoribb előfordulása, késleltetett csontosodás, a vesék és herék zsigeri malformációi patkányoknál). Ezek a hatások a betegek napi terápiás dózisát meghaladó dózisok alkalmazásakor jelentkeztek. Az embrio-foetalis fejlődésre vonatkozó NOAEL (megfigyelhető káros hatást nem okozó dózis) melletti expozíciós arány patkányban a 6. és 17. gesztációs napon 8,0–28,5, nyúlban pedig a 6. és 19. napon 1,1–4,9 volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz (E460) Kroszkarmellóz-nátrium Szilicizált mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulózt és vízmentes kolloid szilícium-dioxidot tartalmaz) Magnézium-sztearát (E470b) Nátrium-lauril-szulfát (E487) Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Makrogol (E1521)
Nyomtatáshoz használt tinta Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol (E1520) Hipromellóz (E464)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
36 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Polipropilén (PP) gyermekbiztos kupakkal és polietilén (PE) borítású indukciós hőzáró réteggel lezárt fehér HDPE tartály, amely nedvességmegkötő szilikagélt is tartalmaz 3 HDPE tartályban. Kiszerelés: 30 filmtabletta.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a tabletta tartályában található nedvességmegkötő szilikagélt nem szabad lenyelni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franciaország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1912/001 EU/1/25/1912/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.