Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Voraxaze 1.000 egység por oldatos injekcióhoz.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml steril, 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal történő feloldást követően az injekciós üveg névlegesen 1.000 egységnyi glükarpidázt* tartalmaz. *Rekombináns DNS technológiával Escherichia coli sejtekben előállított hatóanyag. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Fehér-törtfehér por oldatos injekcióhoz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Voraxaze a metotrexát toxikus plazmakoncentrációjának csökkentése céljából javallott olyan felnőttek, valamint 28 napos vagy annál idősebb gyermekek, illetve serdülők számára, akiknél késleltetett metotrexát-elimináció vagy a metotrexát-toxicitás kockázata áll fenn.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A glükarpidáz orvosi felügyelet mellett alkalmazandó. Annak érdekében, hogy a glükarpidáz-beadás időpontjának meghatározásához a betegnek adható összes MTX- (metotrexát) dózis és az infúziók időtartama is számításba kerüljön, javasolt a helyi kezelési protokollok vagy irányelvek szerint eljárni (ha ilyenek rendelkezésre állnak). A glükarpidáz alkalmazására vonatkozó ajánlásokat akkor kell figyelembe venni, ha a plazma MTX-szintje nagyobb, mint a várható átlagos MTX-kiürülést leíró görbe szórásának kétszerese. Ezenkívül a glükarpidáz beadásának optimális időpontja a nagy dózisú MTX-infúzió beadásának kezdetétől számított 60. óra, mivel az életveszélyes toxicitások ezen időponton túl már nem előzhetők meg, jóllehet – a klinikai adatok szerint – a glükarpidáz ezen idő elteltével is hatásos marad. A glükarpidáz javasolt adagolási rendje: 2 2 2
MTX-dózis: ≤ 1 g/m 1-8 g/m 8-12 g/m
36-42 órát Infúzió időtartama: 24 órát meghaladó 6 órát meghaladó meghaladó Az MTX-infúzió kezdete után eltelt idő Az MTX-plazmakoncentráció küszöbértéke (µM)
| 24 óra | - | -* | ≥ 50 |
| 36 óra | - | ≥ 30 | ≥ 30 |
| 42 óra | - | ≥ 10 | ≥ 10 |
| 48 óra | ≥ 5 | ≥ 5 | ≥ 5 |
*120 µM feletti érték elérésekor el kell kezdeni a támogató kezelést.
További útmutatóként a rövid időtartamú MTX-infúzióban részesülő betegek számára a glükarpidáz az alábbiak szerint adható: 2 2
MTX-dózis: 3-3,5 g/m 5 g/m
Az MTX-infúzió kezdete után eltelt idő Az MTX-plazmakoncentráció küszöbértéke (µM)
| 24 óra | ≥ 20 | - |
| 36 óra | - | ≥ 10 |
| 48 óra | ≥ 5 | ≥ 6 |
Adagolás Az ajánlott adagolás 50 egység testtömeg-kilogrammonként, intravénás (iv.) bolus injekcióban 5 perc alatt beadva. Amint a késleltetett metotrexát- (MTX) kiválasztás, illetve az MTX-toxicitás kockázata megállapításra került, a glükarpidázt azonnal be kell adni. A késleltetett MTX-kiválasztásban szenvedő betegeknél a beadás optimális időpontja a nagy dózisú MTX-infúzió beadásának kezdetétől számított 48-60. óra. A leukovorinként is ismert folinsav a glükarpidáz kompetitív szubsztrátja, amely vetélkedhet az MTX-kötőhelyekért (lásd még: 4.5 pont). Ezért a potenciális kölcsönhatás minimálisra csökkentése érdekében a folsav nem alkalmazható a glükarpidáz beadását megelőző, illetve a beadást követő 2 óra folyamán. A glükarpidáz beadását követően az intracelluláris MTX továbbra is gátolja a folát aktív formává történő redukcióját, ezért a biológiailag aktív folát intracelluláris forrásának feltöltése érdekében a folinsavra – legalább 2 órával a glükarpidáz beadása után alkalmazva – továbbra is szükség van (lásd még: 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A glükarpidáz farmakokinetikájának vizsgálata 4, súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr <30 ml/perc), MTX-ben nem részesülő beteg esetében kimutatta, hogy az átlagos farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egészséges egyéneknél megfigyeltekhez. Ennek következtében a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a glükarpidáz adagolásának módosítására. Gyermekek és serdülők Nem szükséges az adagolás módosítása gyermekek és serdülők esetében. Lásd a 4.4 pontot. Az alkalmazás módja Alkalmazás előtt a Voraxaze 1.000 egységes injekciós üvegének tartalmát 1 ml 0,9%-os steril nátriumklorid-oldattal kell feloldani. A gyógyszer feloldását közvetlenül a felhasználás előtt kell elvégezni (és az oldatot nem szabad tovább hígítani). A gyógyszert bolusban, intravénás injekcióként 5 perc alatt kell beadni. 1 ml steril 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal történő feloldást követően az injekciós üveg 1.000 egységnyi glükarpidázt tartalmaz milliliterenként. Az oldatnak az injekciós üvegből történő kivételéhez használjunk kis mennyiség felszívására alkalmas fecskendőt. Előfordulhat, hogy az 1 ml oldatot nem sikerül maradéktalanuk felszívnunk a fecskendőbe, azonban 0,90 ml felszívása már az adagoláshoz elegendő mennyiségű glükarpidázt biztosít. A gyógyszer beadása előtt és után öblítse át az infúziós vezetéket.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Gyermekek és serdülők A glükarpidáz farmakokinetikájára gyakorolt életkori hatás értékelésére szabályszerű vizsgálatot nem végeztek. A 28 napnál fiatalabb gyermekekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Fontos mérni a kiindulási MTX-plazmakoncentrációt és a vesefunkciót; a nagy dózisú MTX-terápia során e paramétereket folyamatosan figyelemmel kell kísérni, az alábbiak szerint. Az MTX-koncentráció glükarpidáz adását követő mérésére a nagyteljesítményű kromatográfiás (HPLC) módszer ajánlott. A glükarpidáz adását követően összegyűjtött minták esetében az 10 immunvizsgálatok jelenleg nem megbízhatók a készítmény hatására keletkező 4-dezoxi-4-amino-N metil-pteroesav (DAMPA) miatt; a DAMPA az MTX inaktív metabolitja, amely befolyásolja az MTX-koncentráció mérését. Ez a hatás az MTX-koncentráció túlbecslését eredményezi. Miután a DAMPA az idő múlásával kiválasztódik, hatása is ennek megfelelően csökken. A glükarpidázzal kezelt betegek DAMPA-koncentrációja átlagosan 8,6 óra felezési idő alatt csökkent. A betegek többségénél a DAMPA-koncentráció a glükarpidáz beadását követő 48 órán belül 1 µmol/l alá csökkent. Klinikai vizsgálatokban 3 napon túl 1 µmol/l feletti DAMPA-koncentrációt a betegek kis részénél (≤ 3%) figyeltek meg. Specifikusabb HPLC-vizsgálat hiányában ajánlott a glükarpidázt követő 48 órás periódus alatt alkalmazandó folinsav adagját a glükarpidáz beadását megelőzően vett minta MTX-koncentrációja alapján meghatározni. A glükarpidáz beadását követő 48 órán belül immunvizsgálattal meghatározott MTX-koncentráció alapján a visszaesés nem követhető nyomon kellő biztonsággal, így a megerősítő HPLC-adatokat is figyelembe kell venni. A betegek többségénél a glükarpidáz beadása után 48 órával vagy azon túl végzett immunvizsgálatok eredményei kellőképpen megbízhatók, és felhasználhatók a folsav adagjának beállítására vagy a visszaesés ellenőrzésére. Klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 9%-ánál, akiknél a kiindulási MTX-koncentráció ≥ 50µmol/l volt, a DAMPA-szint 4 napon túl is 1 µmol/l felett maradt. A vérplaplazma MTX-koncentrációjának rutinszerű ellenőrzését a helyi irányelveknek megfelelően kell folytatni. A glükarpidáz nem fordítja vissza a már fennálló vesekárosodást vagy az MTX adása következtében kialakult veseelégtelenséget, de eltávolítja az MTX-et, csökkentve ezáltal a további vesetoxicitás kockázatát. Ennek megfelelően az MTX-kezeléssel egyidejűleg az egyéb támogató kezelést (hidratálás, vizelet lúgosítása) is el kell kezdeni, majd folytatni a helyi kezelési irányelveknek megfelelően. A glükarpidáz beadását követően allergiás jellegű túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek, lásd 4.8. pont.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az ajánlott adagolástól (lásd 4.2. pont) való eltérés esetén a glükarpidáz csökkentheti a folinsav koncentrációját, csökkentve ezáltal a folinsav „rescue” terápia hatását. A glükarpidáz csökkentheti továbbá más folátanalógok vagy folátanalóg metabolikus inhibitorok koncentrációját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A glükarpidáz terhesség ideje alatt történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A glükarpidáz a terhesség során ellenjavallt MTX-szel kombinációban kerül alkalmazásra. Mivel a genotoxikus és teratogén hatású MTX alkalmazása előfeltétele a glükarpidáz adásának, ezért feltételezhető, hogy a gyógyszer nem jelent további kockázatot a már MTX-et kapó betegek számára. A glükarpidázzal állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat. Nem ismert, hogy a glükarpidáz okoz-e káros hatásokat a terhesség alatt és/vagy a magzatra/újszülöttre, vagy befolyásolja-e a reprodukciós képességet. A terhesség ideje alatt a glükarpidáz csak akkor adható, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy a glükarpidáz vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. Döntést kell hozni a szoptatás megszakításáról vagy a glükarpidáz-terápia felfüggesztéséről/megszüntetéséről, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermek számára és a terápia előnyeit a beteg számára. Termékenység A glükarpidáznak az emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokon nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. Nem ismert, hogy a glükarpidáz befolyásolja-e a termékenységet.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A glükarpidáz nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások
A biztonságossági profil összegzése A leggyakoribb kapcsolódó mellékhatások: égő érzés (<1 %), fejfájás (<1 %), paraesthesia (2 %), kipirulás (2 %), forróságérzet (<1 %) A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázat az összesített klinikai vizsgálati adatok (489 beteg) és a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatások kombinációja alapján megfigyelt mellékhatásokat tartalmazza. A mellékhatások szervrendszerenként és az alábbiakban meghatározott gyakorisági kategóriák szerint kerülnek bemutatásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 és <1/10 között), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100 között), ritka (≥1/10 000 és <1/1000 között), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.
1. táblázat A glükarpidáz jelentett mellékhatásai
Szervrendszeri osztály Gyakoriság Nemkívánatos reakciók
Immunrendszeri Ritka Túlérzékenység betegségek és tünetek Nagyon ritka Anafilaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori Égő érzés, fejfájás, paraesthesia tünetek Ritka Hypoaesthesia, somnolentia, remegés Szívbetegségek és a szívvel Nagyon ritka Tachycardia kapcsolatos tünetek Nem gyakori Kipirulás Érbetegségek és tünetek Ritka Alacsony vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és Ritka Pleuralis effúzió, szorító érzés a torokban. tünetek Emésztőrendszeri Fájdalom a has felső részén, hasmenés, hányinger, Ritka betegségek és tünetek hányás A bőr és a bőr alatti szövet Ritka Viszketés, kiütés betegségei és tünetei Nagyon ritka Gyógyszer okozta kiütés, bőrreakciók Vese és húgyúti betegségek Nagyon ritka Crystalluria* és tünetek Általános tünetek, az Nem gyakori Forróságérzés alkalmazás helyén fellépő Ritka Pyrexia, betegség kiújulása reakciók Nagyon ritka Az infúzió beadásának helyén kialakuló reakció *A crystalluria az előnyben részesített kifejezés; a mellékhatás a DAMPA crystalluriára utal. A kiemelt mellékhatások leírása Mint minden intravénás fehérjekészítmény esetében, ez a gyógyszer is válthat ki infúzióval összefüggő vagy túlérzékenységi reakciót. A beteget meg kell figyelni az anafilaxia és az akut allergiás reakció jelei és tünetei tekintetében. A glükarpidáz beadásakor orvosi felügyeletnek folyamatosan rendelkezésre kell állnia. Mint minden terápiás fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás veszélye. Az anti-glükarpidáz antitesek jelenlétét 205 betegnél vizsgálták, ezek a betegek egy (n=176), 2 (n=27) vagy 3 (n=2) adag glükarpidázt kaptak. A 205 beteg közül a beadást követően 43-nál (21%) volt kimutatható antiglükarpidáz antitest, azon belül 32 beteg 1 adag, 11 pedig 2 vagy 3 adag glükarpidázt kapott. Az antitest-titereket az anti-glükarpidáz antitestek enzimhez kötött immunszorbens vizsgálatának egy speciális típusával (bridging ELISA) határozták meg. Neutralizáló antitesteket 22-nél mutattak ki azon 43 beteg közül, akiknek az antiglükarpidázkötőantitest-vizsgálata pozitív volt. Gyermekek és serdülők A glükarpidázzal összefüggő mellékhatások gyakorisága nem különbözött a gyermek- és felnőtt betegek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatokban a Voraxaze legnagyobb dózisában részesülő kilenc beteg (90,9-188,7 U/kg egyszeri adag és/vagy 150,0-201,8 U/kg kumulatív dózis) biztonságossági profilja hasonló volt a többi beteg biztonságossági profiljához.
Túladagolás esetén ajánlott a glükarpidáz adagolásának leállítása, a beteget meg kell figyelni, és biztosítani kell számára a megfelelő támogató ellátást.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Detoxikáló szer daganatellenes kezeléshez, ATC-kód: V03AF09. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A glükarpidáz egy rekombináns bakteriális enzim, amely hidrolizálja a folsav és a szerkezetileg rokon molekulák, például az MTX karboxil-végi glutamátmaradványát. A glükarpidáz az MTX-et inaktív metabolitjaivá, DAMPA-vá, valamint glutamáttá alakítja. Mivel mind a DAMPA-t, mind a glutamátot a máj metabolizálja, a glükarpidáz alternatív útvonalat biztosít az MTX eliminációjához veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a nagy dózisú MTX-kezelés során. Nagy molekulamérete miatt a glükarpidáz nem hatol át a sejtmembránon, ezért nem fejt ki ellenhatást a nagy dózisú MTX sejten belüli daganatellenes hatásával szemben. Klinikai hatásosság A glükarpidáz hatásosságát négy multicentrikus, engedélyezés előtti, egykarú, nyílt vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akiknél az MTX eliminációja veseelégtelenség miatt késik. A klinikai vizsgálatok elsődleges végpontja az MTX-koncentráció klinikailag jelentős csökkenésének (CIR) lett elnevezve, és a központi MTX HPLC-adatain alapult. Akkor ítélték úgy, hogy a beteg elérte a CIR-t, ha az első glükarpidáz-adagot követően az összes központi MTX HPLC-plazmakoncentráció ≤1 µmol/l volt. A 001. vizsgálatban 44 férfi és női beteg tartozott a biztonságossági populációba (medián életkor: 53,0 év; tartomány: 10–78 év), medián dózisuk 50 U/kg volt (tartomány: 9,80–58,14 U/kg). A központi HPLC-adatokkal rendelkező 28 beteg 85,7%-a (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 68,5%–94,3%) érte el a CIR-t. A 002. vizsgálatban 214 férfi és női beteg tartozott a biztonságossági populációba (medián életkor: 17,0 év; tartomány: 0–82 év), medián dózisuk 49,23 U/kg volt (tartomány: 10,87–63,73 U/kg). A központi HPLC-adatokkal rendelkező 84 beteg 54,8 %-a (95%-os CI: 44,2%–65,0%) érte el a CIR-t. A 003. vizsgálatban 69 férfi és női beteg tartozott a biztonságossági populációba (medián életkor: 15,0 év; tartomány: 0–71 év), medián dózisuk 50 U/kg volt (tartomány: 16,64–100 U/kg). A központi HPLC-adatokkal rendelkező 30 beteg 66,7%-a (95%-os CI: 48,8%–80,8%) érte el a CIR-t. A 006. vizsgálatban 149 férfi és női beteg tartozott a biztonságossági populációba (medián életkor: 18,0 év; tartomány: 10–78 év), medián dózisuk 48,73 U/kg volt (tartomány: 17,86–98,04 U/kg). A központi HPLC-adatokkal rendelkező 27 beteg 51,9%-a (95%-os CI: 34,0%–69,3%) érte el a CIR-t. Összesen 169 beteg került be az összevont központi MTX HPLC populációba, kezdeti medián dózisuk 50 egység/kg volt (11–60 egység/kg tartományban). A központi MTX HPLC-populációban a betegek 61,5%-a (95%-os CI: 54,0%–68,5%) érte el a CIR-t, amely akár 8 napig is fennmaradt. A glükarpidáz beadását követő 15 percen belül az MTX koncentrációjának >98%-os medián csökkenése következett be. A központi MTX HPLC-populációban a betegek 19,4%-ánál fordult elő visszaesés (az MTX-koncentráció legalább 1 μmol/l-es és a glükarpidáz utáni mélypont legalább kétszeresének megfelelő MTX-koncentráció-emelkedésként definiálva). Összességében a visszaeső betegek felénél az MTX-koncentráció abszolút maximális emelkedése 1 és 2 µmol/l között volt, és csak 1 betegnél jelentkezett >10 µmol/l-es emelkedés (ennek a betegnek a glükarpidáz előtti MTX-koncentrációja
165,86 µmol/l volt, és 10,53 U/kg glükarpidáz-adagot kapott). Azon 4 beteg közül, akiknél az első glükarpidáz-adag után visszaesés következett be, és akik második glükarpidáz-adagot kaptak, az MTX koncentrációjának 84%-os medián csökkenése következett be, és 2 beteg elérte a CIR értéket. A vesefunkció értékelésére alkalmas összevont populáció 410 betege közül (olyan betegek, akiknél legalább egy glükarpidáz utáni vesefunkció-értékelés történt), akiknél a szérumkreatinin (sCr) közös toxicitási kritérium ≥2-es fokozatú volt a glükarpidáz előtti alapállapotban, 262 (63,9%) beteg 0-ás vagy 1-es fokozatúvá javult. A veseműködés szempontjából értékelhető populációban az átlagos sCr-koncentráció 3,5-szeresére emelkedett a MTX előtti értékről a glükarpidáz előtti kiindulási értékre (0,79 mg/dl-ről 2,79 mg/dl-re). A glükarpidáz beadása után az sCr tovább emelkedett (átlagosan 0,24 mg/dl emelkedés három nap alatt), majd csökkenni kezdett. Az átlagos sCr-érték a 22. napon 1,27 mg/dl volt. Azon 258 beteg esetében, akiknél az eltelt napokat ki lehetett számítani, a javulásig eltelt medián időtartam 12,5 nap volt (1–213 nap). Gyermekek és serdülők A glükarpidáz összevont klinikai biztonságossági adatbázisa 232, legfeljebb 17 éves korú beteg adatait tartalmazza. A központi MTX HPLC-populáción belül 0% (0/1) ≥28 nap és <2 év közötti beteg (csecsemő alcsoport), 31,3% (5/16) ≥2 és <12 év közötti beteg (gyermek alcsoport) és 49,1% 27/55 ≥12 és <18 év közötti beteg érte el a CIR-t. Az MTX koncentrációjának ≥ 95%-os medián csökkenése a glükarpidáz beadását követő 15 percen belül következett be minden pediátriai alcsoportban. Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt és etikai okokból kifolyólag – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A glükarpidáz farmakokinetikáját MTX hiányában 8 egészséges személyen vizsgálták 50 egység/kg glükarpidáz 5 perc alatti intravénás beadását követően. A szérum-glükarpidáz aktivitási szintjét enzimatikus teszttel, a szérum teljes glükarpidáz-koncentrációját pedig enzimhez kötött immunszorbiens vizsgálattal (ELISA) állapították meg. Az átlagos maximális szérumkoncentráció (Cmax) 3,3 μg/ml volt, az átlagos görbe alatti terület (AUC0-INF) pedig 23,3 μg·h/ml. A szérum összglükarpidáz-koncentrációjából származtatott farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak a szérum glükarpidáz-aktivitási szintjeiből generáltakhoz, kivéve az alább leírt eliminációs felezési időt. A glükarpidáz klinikailag releváns felhalmozódását az MTX-cikluson belüli ismételt injekció beadása után nem figyelték meg. Eloszlás Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) 3,55 l volt. Biotranszformáció A termék enzim, tehát fehérje. Az ilyen termékek metabolizmusa kis peptidekre és külön aminosavakra történő lebomlással jár, ezért a metabolikus útvonalak általánosan ismertek. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokra ezért nem volt szükség, és nem is végeztek ilyen vizsgálatokat. In vitro vizsgálták a glükarpidáz MTX-en való hatása által termelt fő metabolitjának (DAMPA) CYP450 metabolizáló izoenzimek indukálására vagy gátlására való képességét, ami a CYP1A2 és CYP2C9 enzimekkel való lehetséges enzimindukciót mutatta ki. Kismértékű indukció csak a legnagyobb DAMPA-expozícióval rendelkező betegek kisebbségénél várható.
Elimináció A szérum-glükarpidáz aktivitási szintje 5,6 órás átlagos eliminációs felezési idővel (t1/2), a szérum teljes glükarpidáz-koncentrációja pedig 9 órás átlagos t1/2-vel csökkent. Az átlagos szisztémás clearance (CL) 7,5 ml/perc volt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A glükarpidáz farmakokinetikájának vizsgálata 4, súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr <30 ml/perc), MTX-ben nem részesülő beteg esetében kimutatta, hogy az átlagos farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egészséges egyéneknél megfigyeltekhez. Ennek következtében a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a glükarpidáz adagolásának módosítására. Gyermekek és serdülők Az életkor glükarpidáz farmakokinetikájára gyakorolt hatásának szabályszerű értékelését nem végezték el.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Hatásokat a nem klinikai vizsgálatokban általában a maximális emberi expozíciót kellően meghaladó expozíciónál figyelték meg, ami a klinikai alkalmazás szempontjából kevéssé releváns. A glükarpidáz karcinogén, genotoxikus és reprodukciós toxicitási potenciálját nem vizsgálták. Egy 14 napos, kutyán végzett vizsgálatban csökkent vérlemezkeszámról számoltak be; a 278 és 1 389 egység/kg intravénás humán-egyenértékű dózisok növekvő, súlyos, dózissal összefüggő toxicitással jártak, ami halálhoz vagy korai eutanáziához vezetett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Laktóz Trometamol Cink-acetát-dihidrát
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel (lásd 6.6 pont).
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üveg: 5 év Feloldást követően 2°C – 8°C-on történő tárolás esetén kémiai és fizikai stabilitása bizonyítottan 24 óra. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.
Nem fagyasztható. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
3 ml-es, brómbutil dugóval és szabványos, kék, lepattintható kupakkal ellátott I-es típusú (Ph Eur) injekciós üveg. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az injekciós üveg tartalmát 1 ml steril 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal kell feloldani. A gyógyszer feloldását közvetlenül a felhasználás előtt kell elvégezni (nem szabad tovább hígítani). A gyógyszert bolusban, intravénás injekcióként 5 perc alatt kell beadni. 1 ml steril, 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal történő feloldást követően az injekciós üveg névlegesen 1000 egységnyi glükarpidázt tartalmaz. Az oldatnak az injekciós üvegből történő kivételéhez használjunk kis mennyiség felszívására alkalmas fecskendőt. Előfordulhat, hogy az 1 ml oldatot nem sikerül maradéktalanuk felszívnunk a fecskendőbe, azonban 0,90 ml felszívása már az adagoláshoz elegendő mennyiségű glükarpidázt biztosít. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírásoknak szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SERB SAS 32 rue de Monceau 75008 Paris Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1586/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 11 Január 2022
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.