Voriconazole Accord 200 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Voriconazole Accord 50 mg filmtabletta Voriconazole Accord 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Voriconazole Accord 50 mg filmtabletta 50 mg vorikonazol tablettánként. Ismert hatású segédanyag 63 mg laktóz tablettánként (monohidrát formájában). Voriconazole Accord 200 mg filmtabletta 200 mg vorikonazol tablettánként. Ismert hatású segédanyag 251 mg laktóz tablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Voriconazole Accord 50 mg filmtabletta Fehér-törtfehér, kerek, körülbelül 7,0 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „V50” felirattal, a másikon felirat nélkül. Voriconazole Accord 200 mg filmtabletta Fehér-törtfehér, ovális, körülbelül 15,6 mm hosszú és 7,8 mm széles filmtabletta, egyik oldalán „V200” felirattal, a másikon felirat nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Voriconazole Accord széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes hatóanyag, amely felnőttek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható: Invazív aspergillosis kezelése. Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegekben. Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése. Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése. A Voriconazole Accord-ot elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni. Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont). A vorikonazol 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz és 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában is kapható. Kezelés Felnőttek A kezelést intravénásan és per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló. A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

Intravénás Per os

40 kg és annál nagyobb 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek* testtömegű betegek* Telítő dózis 6 mg/ttkg 12 óránként 400 mg 12 óránként 200 mg 12 óránként

(az első 24 órában)

Fenntartó dózis 4 mg/ttkg naponta 200 mg naponta kétszer 100 mg naponta kétszer

(az első 24 óra után) kétszer

*Ez a 15 éves és annál idősebb betegekre is vonatkozik. Kezelés időtartama A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol kezelés esetén az előnykockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). Dózismódosítás (felnőttek) Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás esetén naponta kétszer 300 mg-ra emelhető. 40 kg alatti betegek esetén a per os dózis naponta kétszer 150 mg-ra emelhető. Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg-onként kell naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg alatti beteg esetén). A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább. Gyermekek (2-<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg) A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják. A javasolt adagolási rend a következő:

Intravénás Per os

Telítő dózis 9 mg/ttkg 12 óránként Nem javasolt

(első 24 óra)

9 mg/ttkg naponta kétszer

Fenntartó dózis

8 mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350 mg-os dózisban

(az első 24 órát követően)

naponta kétszer) Megjegyzés: 112, immunhiányos, 2 -<12 éves korú gyermek, valamint 26, immunhiányos 12- <17 éves korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján. Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis. A gyermekeknek ajánlott per os dózisok olyan vizsgálatokon alapulnak, melyekben a vorikonazolt porból készült belsőleges szuszpenzió formájában adagolták. Gyermekek esetében a porból készült belsőleges szuszpenzió és a tabletta bioekvivalenciáját nem vizsgálták. Figyelembe véve a gyermekek feltételezett rövidebb bélrendszeri tranzitidejét, a tabletták felszívódása gyermekeknél a felnőttekétől eltérő lehet. Ezért a 2 és 12 év közötti gyermekeknek a készítmény belsőleges szuszpenzió formája javasolt. Minden más serdülő (12-14 év között és ≥50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül) A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél. Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)] Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal (vagy 50 mg-mal, ha a kezelés kezdetén a maximális 350 mg-os per os dózist alkalmazták) lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet csökkenteni (vagy 50 mg-mal, ha kezelés kezdetén a maximális 350 mg-os per os dózist alkalmazták). Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont). Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés (IFI) kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség (GvHD) esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont). Adagolás A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat. A profilaxis időtartama Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben. A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont). A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek Dózismódosítás

Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén Fenitoin együttadható a vorikonazollal, ha a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 400 mg-ra emelik és a 40 kg alatti betegek esetén a per os fenntartó dózist naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont. A rifabutin és a vorikonazol együttadása lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges, a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 350 mg-ra emelik és a 40 kg alatti betegek esetén a per os fenntartó dózist naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont. Az efavirenz együttadható vorikonazollal, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A per os alkalmazott vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per os adott dózist nem kell módosítani enyhe-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását. Májkárosodás A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont). A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedők esetében. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [az aszpartát-transzamináz (AST), az alanintranszamináz (ALT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél]. A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például sárgaság), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Voriconazole Accord filmtablettát legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A vorikonazol együttadása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A4-től, és amelyek megemelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkal jár (lásd 4.5 pont):

•	Terfenadin, asztemizol
•	Ciszaprid
•	Pimozid, lurazidon
•	Kinidin
•	Ivabradin
•	Ergot alkaloidok (pl. ergotamin, dihidroergotamin)
•	Szirolimusz
•	Naloxegol
•	Tolvaptán
•	Finerenon
•	Venetoklax: a venetoklax adagjának beállítási fázisában és a kezelés megkezdésekor a

együttes alkalmazás ellenjavallt. A vorikonazol együttadása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, amelyek indukálják a CYP3A4-et és jelentősen csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját:

• Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal, pl.

fenobarbitállal és közönséges orbáncfűvel (lásd 4.5 pont).

• Efavirenz

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és kisebb dózisú efavirenz együttes alkalmazásával kapcsolatos információkért (lásd 4.4 pont).

• Ritonavir

Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén) ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Kisebb dózisú ritonavir együttes alkalmazásával kapcsolatos információkért (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység Csak óvatosan szabad alkalmazni a Voriconazole Accord-ot olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont). Cardiovascularis rendszer A vorikonazol a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhytmiás állapotú betegeknek, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett QTc megnyúlás
•	cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén
•	sinus bradycardia
•	meglévő szimptomatikus arrhythmiák

• egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolit-zavarok
• hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia - esetén a vorikonazol kezelés

megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos napi vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt (lásd 5.1 pont). Májtoxicitás A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt előfordultak súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns, ill. fatális májelégtelenséget is). Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont). Májfunkció ellenőrzése A Voriconazole Accord-ot kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a Voriconazole Accord-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az AST és az ALT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak. Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a Voriconzole Accordkezelést, hacsak a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése nem indokolja a kezelés folytatását. A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt ellenőrizni kell. Súlyos dermatológiai mellékhatások

• Fototoxicitás

Emellett a Voriconazole Accord fototoxicitással – köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica – és pseudoporphyriával társult. Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (pl. metotrexát stb.) egyidejű alkalmazása esetén fennáll a bőrreakciók és a bőrtoxicitás fokozott kockázata. A Voriconazole Accord-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

• Bőr laphámsejtes karcinóma (SCC)

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A Voriconazole Accord adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a Voriconazole Accord-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a Voriconazole Accord-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés résznél).

• Súlyos bőrreakciók

A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction – SCAR), például Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and

systemic symptoms – DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a Voriconazole Accord adását abba kell hagyni. Mellékvesékkel kapcsolatos események Mellékvese-elégtelenség reverzibilis eseteit jelentették azolokat – a vorikonazolt is beleértve – kapó betegeknél. Mellékvese-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékveseelégtelenség a szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvese-szuppresszióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is következményes mellékvese-elégtelenséggel vagy anélkül. A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5 pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvese-elégtelenség jelei és tünetei. Hosszan tartó kezelés A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a Voriconazole Accord-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont). Hosszan tartó Voriconazole Accord-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a Voriconazole Accord adásának abbahagyása mérlegelendő (lásd 4.8 pont). Látással kapcsolatos mellékhatások Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideg-gyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások Vorikonazollal kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont). Veseműködés ellenőrzése A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére. Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek (pl. kemoterápia,

haematopoeticus őssejt transzplantáció [HSCT] a közelmúltban) szoros ellenőrzése szükséges a Voriconazole Accord kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni. Gyermekek és serdülők Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Vorikonazol adása gyermekeknek 2 éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2-12 év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

• Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is)

Gyermekek körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások

• pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt –

még a kezelés leállítása után is. Profilaxis A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását. Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor) A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoinszint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont). Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt. Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont). Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor) A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont). Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát) Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont). Metadon (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás beleértve a QTc idő megnyúlását - folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Rövid hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞-értékének növekedését eredményezte, ezért az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség. Hosszú hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori ellenőrzésére lehet szükség (lásd 4.5 pont). Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor) Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax- és AUCτ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Laktóz A készítmény laktózt tartalmaz, ezért nem adható azoknak a betegeknek, akik olyan ritkán előforduló örökletes betegségekben szenvednek, mint a galaktóz-intolerancia, teljes laktázhiány vagy glükózgalaktózfelszívódási zavar. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként. Az alacsony nátriumtartalmú étrendet követő betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a készítmény gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a szereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló, bár az AUCértékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot). Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek. A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált szerek szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid és ivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont). Kölcsönhatási táblázat Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel terápiás osztályok szerint rendezve. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidencia szintje a 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC, AUCt és AUC0- sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

Gyógyszer Kölcsönhatás Ajánlások az együttes

Geometriai alkalmazásra

átlagarányok (%)

Antacidumok Cimetidin (400 mg Vorikonazol Cmax  18% Dózismódosításra nincs naponta kétszer) [nem Vorikonazol AUC  szükség. τ specifikus CYP450- 23% inhibitor és növeli a gyomor kémhatását] Omeprazol (40 mg Omeprazol Cm  116% A vorikonazol ax * naponta egyszer) Omeprazol AUC  dózismódosítására nincs [CYP2C19-inhibitor; 280% szükség. CYP2C19- és CYP3A4- Vorikonazol C  15% max szubsztrát] A vorikonazolkezelés Vorikonazol AUC  kezdetén a 40 mg és 41% afeletti dózisban már

A vorikonazol egyéb	omeprazolt kapó
CYP2C19-szubsztrát	betegeknél az omeprazol
protonpumpa-gátlók	dózisát a felére kell
metabolizmusát is	csökkenteni.

gátolhatja és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. Ranitidine (150 mg Vorikonazol Cmax és Dózismódosításra nincs naponta kétszer) [növeli a AUC ↔ szükség. gyomor kémhatását]

Antiarrhythmiás gyógyszerek

Digoxin (0.25 mg naponta Digoxin Cmax ↔ Dózismódosításra nincs

egyszer) [Pgp-szubsztrát]	Digoxin AUC ↔	szükség.
Kinidin	Bár nem vizsgálták,	Ellenjavallt (lásd
[CYP3A4-szubsztrát]	ezeknek a	4.3 pont)

gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet.

Antibakteriális gyógyszerek

Flukloxacillin [CYP450- A plazma vorikonazol- Ha a vorikonazol és a induktor] koncentrációjának flukloxacillin egyidejű jelentős csökkenéséről alkalmazása nem számoltak be. kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának lehetséges csökkenését (például terápiás gyógyszerszintmonitorozással); szükség lehet a vorikonazol dózisának növelésére. Makrolid antibiotikumok Dózismódosításra nincs szükség. Azitromicin (500 mg Vorikonazol Cmax és naponta egyszer) AUC ↔ Eritromicin (1 g naponta kétszer) [CYP3A4- Vorikonazol Cm és ax inhibitor] AUC ↔ Vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. Rifabutin A rifabutin és vorikonazol [potens CYP450- együttes alkalmazása induktor] Vorikonazol Cm  69% kerülendő, kivéve, ha az ax Vorikonazol AUC  előny meghaladja a 300 mg naponta egyszer 78% kockázatot. A vorikonazol fenntartó Naponta kétszer 200 mg adagja intravénás 300 mg naponta egyszer vorikonazolhoz képest, alkalmazásnál naponta (együtt adva Vorikonazol Cmax  4% kétszer 5 mg/kg-ra, illetve vorikonazollal 350 mg Vorikonazol AUC  per os alkalmazásnál * naponta kétszer) 32% naponta kétszer 200 mg-ról per os naponta kétszer 350 mg-ra Rifabutin Cmax  195% emelhető (40 kg alatti Rifabutin AUC  331% betegek esetében per os 300 mg naponta egyszer naponta kétszer 100 mg- (együttadva Naponta kétszer 200 mg ról per os naponta kétszer vorikonazollal 400 mg vorikonazolhoz képest, 200 mg-ra) (lásd * naponta kétszer) 4.2 pont).

Vorikonazol Cmax 	A rifabutin vorikonazollal
104%	történő együttadásakor a
Vorikonazol AUC 	teljes vérkép és a rifabutin
87%	okozta mellékhatások (pl.

uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Rifampicin (naponta Vorikonazol Cm  93% Ellenjavallt (lásd ax egyszer 600 mg) [potens Vorikonazol AUC  4.3 pont) CYP450-induktor] 96%

Daganatellenes gyógyszerek

Glaszdegib Bár nem vizsgálták, a Ha nem kerülhető el az [CYP3A4-szubsztrát] vorikonazol valószínűleg együttes alkalmazás, növeli a glaszdegib gyakori EKG-monitorozás plazmakoncentrációját és javasolt (lásd 4.4 pont). fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát. Tretinoin Bár nem vizsgálták, a A vorikonazol-kezelés [CYP3A4-szubsztrát] vorikonazol növelheti a alatt és annak tretinoin koncentrációját abbahagyása után is és fokozhatja a javasolt a tretinoin mellékhatások kockázatát dózisának módosítása. (pseudotumor cerebri, hypercalcaemia).

Tirozinkináz-gátlók	Bár nem vizsgálták, a	Ha nem kerülhető el az
(többek között, de nem	vorikonazol növelheti a	együttes alkalmazás,
kizárólag: axitinib,	CYP3A4 által	javasolt a tirozinkináz-

bozutinib, kabozantinib, metabolizált tirozinkináz- gátló dózisának ceritinib, kobimetinib, gátlók csökkentése és szoros dabrafenib, dazatinib, plazmakoncentrációját. klinikai monitorozás nilotinib, szunitinib, (lásd 4.4 pont). ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-szubsztrátok] Venetoklax Bár nem vizsgálták, a A vorikonazol együttes [CYP3A-szubsztrát] vorikonazol valószínűleg alkalmazása ellenjavallt a

szignifikánsan növeli a	venetoklax adagolásának
venetoklax	kezdetén, illetve a
plazmakoncentrációját.	venetoklax dózistitrálási

szakasza alatt (lásd 4.3 pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére a felírási segédlet utasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében.

Vinka alkaloidok (többek	Bár nem vizsgálták, a	Az együttes alkalmazás
között, de nem kizárólag:	vorikonazol növelheti a	alatt meg kell fontolni a
vinkrisztin és vinblasztin)	vinka alkaloidok	vinka alkaloidok
[CYP3A4-szubsztrátok]	plazmaszintjét és	dózisának módosítását.

neurotoxicitáshoz vezethet.

Antikoagulánsok

Warfarin (30 mg egyszeri	A protrombin idő	A protrombinidő és egyéb
dózis együttadva naponta	maximális növekedése	megfelelő antikoagulációs
kétszer 300 mg	megközelítőleg kétszeres	tesztek gondos ellenőrzése
vorikonazollal	volt.	javasolt, és az

[CYP2C9-szubsztrát] antikoagulánsok dózisát az eredményeknek Egyéb orális Bár nem vizsgálták, a megfelelően módosítani antikoagulánsok vorikonazol növelheti a kell. (többek között, de nem kumarinok kizárólag: fenprokumon, plazmakoncentrációját és acenokumarol) ezért a protrombinidőt is. [CYP2C9- és CYP3A4szubsztrátok]

Antikonvulzánsok

Karbamazepin és hosszú Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd

hatású barbiturátok	karbamazepin és a hosszú 4.3 pont)
(többek között, de nem	hatású barbiturátok
kizárólag: fenobarbitál	valószínűleg jelentősen
vagy mefobarbiturál)	csökkentik a vorikonazol
[potens CYP450-	plazmakoncentrációját.

induktorok]

Fenitoin [CYP2C9-	A vorikonazol és fenitoin
szubsztrát és potens	együttes alkalmazása
CYP450-induktor]	kerülendő, kivéve, ha az

előny meghaladja a Vorikonazol Cm  49% kockázatot. A fenitoin és ax naponta egyszer 300 mg Vorikonazol AUC  vorikonazol együttes 69% alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos naponta egyszer 300 mg Fenitoin Cmax  67% ellenőrzése javasolt. (együttes alkalmazása Fenitoin AUC  81% naponta kétszer 400 mg Naponta kétszer 200 mg * vorikonazollal)

vorikonazolhoz képest,	A fenitoin alkalmazható a
Vorikonazol Cmax  34%	vorikonazollal
Vorikonazol AUC 	egyidejűleg, ha a
39%	vorikonazol fenntartó

dózisát intravénásan naponta kétszeri 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mgról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik (lásd 4.2 pont).

Antidiabetikumok

Szulfonilureaszármazékok Bár nem vizsgálták, a Az együttes alkalmazás (többek között, de nem vorikonazol növelheti a alatt a vércukorszint kizárólag: tolbutamid, szulfanilureaszármazékok gondos ellenőrzése glipizid és gliburid) plazmaszintjét, és ezért javasolt. Meg kell fontolni [CYP2C9-szubsztrátok] hypoglycaemiát okozhat. a szulfanilureaszármazékok dózisának csökkentését.

Gombaellenes gyógyszerek

Flukonazol (naponta Vorikonazol Cm  57% A vorikonazol és ax egyszer 200 mg) Vorikonazol AUC  flukonazol azon, [CYP2C9-, CYP2C19- és 79% csökkentett dózisait CYP3A4-inhibitor] Flukonazol C ND és/vagy alkalmazásának max gyakoriságát, ami ezt a Flukonazol AUC ND hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák.

Antihisztaminok

Asztemizol Bár nem vizsgálták, az Ellenjavallt (lásd [CYP3A4-szubsztrát] asztemizol emelkedett 4.3 pont) plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet. Terfenadin Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd [CYP3A4-szubsztrát] terfenadin emelkedett 4.3 pont) plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet.

HIV-ellenes gyógyszerek

Indinavir (800 mg Indinavir Cmax ↔ Dózismódosításra nincs naponta háromszor) Indinavir AUC ↔ szükség. [CYP3A4-inhibitor Vorikonazol Cm ↔ ax és -szubsztrát] Vorikonazol AUC ↔ Ritonavir (proteázinhibitor) [potens CYP450-induktor és CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] Ritonavir Cm és AUC A vorikonazol és a ax Nagy dózis (naponta ↔ ritonavir nagy dózisú kétszer 400 mg) Vorikonazol C  66% együttadása (naponta max Vorikonazol AUC  kétszer 400 mg és annál nagyobb adag) 82%

ellenjavallt (lásd

4.3 pont) Kis dózis (naponta kétszer Ritonavir Cmax  25% * 100 mg) Vorikonazol és alacsony Ritonavir AUC 13% dózisú ritonavir (naponta Vorikonazol Cmax  24% kétszer 100 mg) együttes Vorikonazol AUC  alkalmazás kerülendő, 39% hacsak az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását.

Egyéb HIV proteázgátlók	Klinikai vizsgálatokat	Együttes alkalmazáskor az
(többek között, de nem	nem végeztek. In vitro	esetleges
kizárólag: szakvinavir,	vizsgálatok mutatják,	gyógyszertoxicitás

* amprenavir és nelfinavir) hogy a vorikonazol megjelenése, illetve a [CYP3A4-szubsztrátok és gátolhatja a HIV-proteáz- hatás elmaradása miatt inhibitorok] gátlók metabolizációját, gondos ellenőrzés

és azt, hogy a	szükséges, valamint
vorikonazol	szükséges lehet a dózis
metabolizációját	módosítása.

gátolhatják a HIVproteáz-gátlók. Efavirenz (nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló) [CYP450-induktor, CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] Efavirenz Cm  38% Standard dózisú ax Naponta egyszer 400 mg Efavirenz AUC  44% vorikonazol és naponta efavirenz naponta kétszer egyszer 400 mg vagy azt Vorikonazol Cmax  61% 200 mg vorikonazollal meghaladó dózisú Vorikonazol AUC  * együtt alkalmazva efavirenz együttadása 77%

ellenjavallt (lásd

4.3 pont) Naponta egyszer 300 mg A vorikonazolt lehet Naponta egyszer 600 mg efavirenz naponta kétszer együttadni efavirenzzel, efavirenzhez képest, 400 mg vorikonazollal ha a vorikonazol fenntartó Efavirenz Cmax ↔ * együtt alkalmazva adagját naponta kétszer Efavirenz AUC  17% 400 mg-ra emelik, és az efavirenz adagját naponta Naponta kétszer 200 mg egyszeri 300 mg-ra vorikonazolhoz képest, csökkentik. Ha a Vorikonazol Cmax  23% vorikonazol kezelést Vorikonazol AUC  7% abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). Egyéb nem nukleozid Klinikai vizsgálatokat A vorikonazol és az típusú reverz transzkriptáz nem végeztek. In vitro NNRTI-k együttadásakor

gátlók (NNRTI) (többek	vizsgálatok eredményei	a betegeket az esetleges
között, de nem	azt mutatják, hogy a	gyógyszertoxicitás
kizárólag: delavirdin,	NNRTI-k gátolhatják a	megjelenése, illetve a

* nevirapin) [CYP3A4- vorikonazol hatás elmaradása miatt szubsztrátok, inhibitorok metabolizációját és a gondosan ellenőrizni kell, vagy CYP450-induktorok] vorikonazol gátolhatja az és a dózis módosítása NNRTI-k lehet szükséges. metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRTI-k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját.

Antipszichotikumok

Lurazidon Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd 4.3 [CYP3A4-szubsztrát] vorikonazol valószínűleg pont) jelentősen növeli a

lurazidon plazmakoncentrációját. Pimozid Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd 4.3 [CYP3A4-szubsztrát] pimozid emelkedett pont) plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet.

Antivirális gyógyszerek

Letermovir	Vorikonazol Cmax  39%	Ha a vorikonazol és a
[CYP2C9- és CYP2C19-	Vorikonazol AUC0-12 	letermovir együttes
induktor]	44%	alkalmazása nem

Vorikonazol C  51% kerülhető el, monitorozni 12 kell a vorikonazol hatásosságának csökkenését.

Benzodiazepinek

[CYP3A-szubsztrátok] Meg kell fontolni a Midazolám (egyetlen Egy független, publikált benzodiazepinek 0,05 mg/ttkg-os iv. vizsgálatban, dózisának csökkentését. adagban) Midazolám AUC0  - 3,7-szeres Midazolám (egyetlen 7,5 mg-os per os adagban) Egy független, publikált vizsgálatban, Midazolám Cmax  3,8- Egyéb benzodiazepinek szeres (többek között, de nem Midazolám AUC0-  kizárólag: triazolám, 10,3-szeres alprazolám) Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által lebontott egyéb benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatás megnyúlásához vezethet.

Cardiovascularis gyógyszerek

Ivabradin Bár nem vizsgálták, az Ellenjavallt (lásd [CYP3A4-szubsztrátok] ivabradin emelkedett 4.3 pont) plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet.

Cisztás fibrózis transzmembránkonduktancia-szabályozó potenciátorok

Ivakaftor Bár nem vizsgálták, a Javasolt az ivakaftor [CYP3A4 substrate] vorikonazol növelheti az dózisának csökkentése. ivakaftor plazmakoncentrációját és fokozhatja a mellékhatások kockázatát.

Ergot származékok

Ergot alkaloidok (többek Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd között, de nem kizárólag: vorikonazol növelheti az 4.3 pont)

ergotamin és	ergot alkaloidok
dihidroergotamin)	plazmakoncentrációját és
[CYP3A4-szubsztrátok]	ergotizmushoz vezethet.

A gastrointestinalis motilitást befolyásoló gyógyszerek

Ciszaprid Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd [CYP3A4-substrate] ciszaprid emelkedett 4.3 pont) plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet.

Gyógynövénykészítmények

Orbáncfű Egy független, publikált Ellenjavallt (lásd [CYP450-induktor, Pgp- vizsgálatban, 4.3 pont) induktor] Vorikonazol AUC  − naponta háromszor 59% 300 mg (együttadva egyszeri 400 mg vorikonazollal)

Immunszuppresszánsok

[CYP3A4-szubsztrátok] Ciklosporin (stabil Ciklosporin Cmax  13% A vorikonazolkezelés állapotú Ciklosporin AUC 70% kezdetekor ciklosporint τ

vesetranszplantált	kapó betegeknél a
betegeknél tartós	ciklosporindózis felére
ciklosporinkezelésben)	csökkentése és a

ciklosporinszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporinszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazolkezelés befejezésekor a ciklosporinszintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell. Vorikonazol és Everolimusz Bár nem vizsgálták, a everolimusz együttes [P-gp-szubsztrát is] vorikonazol valószínűleg alkalmazása nem javasolt, jelentősen növeli az mert a vorikonazol everolimusz várhatóan jelentősen plazmakoncentrációját. megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4 pont). A vorikonazol és Szirolimusz (2 mg Egy független, publikált szirolimusz együttadása egyszeri dózis) tanulmányban,

ellenjavallt (lásd

Szirolimusz Cmax  6,6- 4.3 pont).

szeres, Szirolimusz AUC  11-szeres − Takrolimusz (0,1 mg/kg A vorikonazolkezelés egyszeri dózis) Takrolimusz C  kezdetekor takrolimuszt max 117% kapó betegeknél a Takrolimusz AUC  takrolimuszdózis t harmadára való 221% csökkentése és a takrolimuszszint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimuszszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazolkezelés befejezésekor a takrolimuszszintet gondosan ellenőrizni kell, és a dózist szükség szerint emelni kell. Mikofenolsav (1 g Mikofenolsav Cmax ↔ Dózismódosításra nincs egyszeri dózis) Mikofenolsav AUCt ↔ szükség. [UDP-glükuroniltranszferáz-szubsztrát]

Lipidszintcsökkentő gyógyszerek/HMG CoA reduktáz gátlók

Sztatinok (pl. lovasztatin) Bár nem vizsgálták, a Ha a vorikonazol és a [CYP3A4-szubsztrátok] vorikonazol valószínűleg CYP3A4 által

növeli a CYP3A4 által	metabolizált sztatinok
metabolizált sztatinok	együttes alkalmazása nem
plazmaszintjét, ami	kerülhető el, az együttadás
rhabdomyolysishez	alatt meg kell fontolni a
vezethet.	sztatin dózisának

módosítását.

Nem szteroid szelektív mineralokortikoidreceptor- (MR) antagonisták

Finerenon Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd [CYP3A4 substrate] vorikonazol valószínűleg 4.3 pont) jelentősen növeli a finerenon plazmaszintjét.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAIDs)

[CYP2C9-szubsztrátok] S-Ibuprofen Cm  20% Az NSAID-okhoz társuló ax Ibuprofen (400 mg S-Ibuprofen AUC  mellékhatások és toxicitás − egyszeri adag) 100% gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID-ok Diklofenák (50 mg dózisának módosítása Diklofenák Cmax  114% egyszeri adag) szükséges lehet. Diklofenák AUC−  78%

Opioidok

Hosszú hatású ópiátok Egy független, publikált Az oxikodon és a [CYP3A4-szubsztrátok] tanulmányban, CYP3A4 által Oxikodon Cm  1,7- metabolizált hosszú ax Oxikodon (10 mg szeres hatású ópiátok (pl. egyszeri dózis) Oxikodon AUC  3,6- hidrokodon) dózisának − szoros csökkentése válhat szükségessé. Az

ópiátokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. Metadon (naponta egyszer R-metadon (aktív) Cm  A metadonnal összefüggő ax 32-100 mg) 31% mellékhatások és [CYP3A4-szubsztrát] R-metadon (aktív) AUC toxicitás, beleértve a QT-szakasz megnyúlását,  47% folyamatos monitorozása S-metadon Cmax  65% ajánlott. A metadon S-metadon AUC  dózisának csökkentése 103% szükséges lehet. Rövid hatású ópiátok Az alfentanil, fentanil, [CYP3A4-szubsztrátok] valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és

Alfentanil (20 μg/kg	Egy független, publikált	CYP3A4 által
egyszeri adag,	tanulmányban,	metabolizált rövid hatású
egyidejűleg alkalmazott	Alfentanil AUC0  6-	ópiátok (pl. szufentanil)

-∞ naloxonnal) szoros dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A Fentanil (5 g/kg egyszeri Egy független, publikált légzésdepresszió és egyéb, adag) tanulmányban, az ópiátokhoz társuló Fentanil AUC  1,34- mellékhatások hosszabb 0-∞ szeres ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt.

Opioidreceptor-antagonisták

Naloxegol Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd [CYP3A4-szubsztrát] vorikonazol valószínűleg 4.3 pont) jelentősen növeli a naloxegol plazmakoncentrációját.

Orális fogamzásgátlók

* Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol Cm  Az orális ax

[CYP3A4-szubsztrát;	36%	fogamzásgátlókkal
CYP2C19-inhibitor]	Etinilösztradiol AUC 	összefüggő
1 mg noretiszteron és	61%	mellékhatások, köztük a

0,035 mg etinilösztradiol vorikonazol Noretiszteron Cmax  naponta egyszer) mellékhatásainak gyakori 15% ellenőrzése javasolt. Noretiszteron AUC  53% Vorikonazol Cmax  14% Vorikonazol AUC  46%

Szteroidok

Kortikoszteroidok Dózismódosításra nincs szükség. Prednizolon (60 mg Prednizolon Cm  11% Hosszan tartó ax egyszeri dózis) Prednizolon AUC  vorikonazol- és − [CYP3A4-szubsztrát] 34% kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell

mellékvesekéregkárosodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.4 pont).

Vazopresszinreceptor-antagonisták

Tolvaptán Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt (lásd [CYP3A-szubsztrát] vorikonazol valószínűleg 4.3 pont) jelentősen növeli a tolvaptán plazmakoncentrációját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nem áll rendelkezésre elegendő adat a vorikonazol terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan. Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat emberekre nézve nem ismert. A Voriconazole Accord-ot nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot. Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Szoptatás A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A Voriconazole Accord kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Egy állatokon végzett kísérletben sem a hím, sem a nőstény patkányokon nem mutatták ki a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A Voriconazole Accord mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonsági profil összefoglalása A vorikonazol felnőttekre vontakozó biztonsági jellemzőit több mint 2000 személyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270, profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis

candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek, valamint egészséges önkéntesek is találhatók. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distress és hasi fájdalom voltak. Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték. A mellékhatások táblázatos összesítése Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálat adatai alapján. A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 – < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 – < 1/100) és ritka (> 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánt hatások:

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

er gyakori ≥ 1/100 – ≥ 1/1000 – ≥ 1/10 000 – gyakoriság

≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1000 (a rendelkezésre álló

adatokból nem

állapítható meg)

Fertőző sinusitis pseudomemb betegségek és ranosus parazitafertőz colitis ések

Jó-,	laphámsejtes
rosszindulatú	carcinoma
és nem	(beleértve az
meghatározot	in situ cutan
t daganatok	SCC-t vagy
(beleértve a	Bowen-kórt
cisztákat és	is)*,**

polipokat is) Vérképzőszer agranulocyto csontvelő disseminalt 1 vi és sis , elégtelenség, intravascula nyirokrendsz pancytopenia lymphadenop ris eri , athia, coagulatio betegségek és thrombocyto eosinophilia 2 tünetek penia , leukopenia, anaemia Immunrendsz túlérzékenysé anaphylactoi eri g d reakció betegségek és tünetek

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

er gyakori ≥ 1/100 – ≥ 1/1000 – ≥ 1/10 000 – gyakoriság

≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1000 (a rendelkezésre álló

adatokból nem

állapítható meg)

Endokrin mellékvese- hyperthyreo betegségek és elégtelenség, sis tünetek hypothyreosi s Anyagcsere- peripheriás hypoglykaem és oedema ia,

táplálkozási	hypokalaemi
betegségek és	a,
tünetek	hyponatraemi

a Pszichiátriai depresszió, kórképek hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot Idegrendszeri fejfájás convulsio, agyoedema, hepaticus betegségek és ájulás, encephalopat encephalopa 4 tünetek tremor, hia , thia, fokozott extrapyramid Guillain– 3 5

izomtónus ,	alis zavar ,	Barre
paraesthesia,	perifériás	szindróma,
somnolentia,	neuropathia,	nystagmus

szédülés ataxia, hypaesthesia, ízérzészavar Szembetegsé látáskárosod retinalis látóideg opticus 6 gek és ás vérzés rendellenessé atrophia, 7 szemészeti g , cornea tünetek papillaoedem homály 8 a , oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis

A fül és az	halláscsökke
egyensúly-	nés, vertigo,
érzékelő	tinnitus

szerv betegségei és tünetei

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

er gyakori ≥ 1/100 – ≥ 1/1000 – ≥ 1/10 000 – gyakoriság

≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1000 (a rendelkezésre álló

adatokból nem

állapítható meg)

Szívbetegség supraventricu kamrafibrillá torsades de ek és a laris ció, kamrai pointes, szívvel arrhythmia, extrasystolék, teljes kapcsolatos tachycardia, kamrai atrioventricu tünetek bradycardia tachycardia, laris blokk,

elektrokardio	szárblokk,
gramon QT	nodalis
megnyúlás,	ritmus

supraventricu laris tachycardia Érbetegségek hypotensio, thrombophle és tünetek phlebitis bitis, lymphangitis Légzőrendsze respiratoriku akut légzési 9 ri, mellkasi s distressz distressz és szindróma, mediastinalis tüdőoedema betegségek és tünetek Emésztőrend hasmenés, cheilitis, peritonitis, szeri hányás, hasi dyspepsia, pancreatitis, betegségek és fájdalom, székrekedés, nyelvduzzana tünetek émelygés gingivitis t, duodenitis, gastroenteriti s, glossitis

Máj- és	kóros	sárgaság,	májelégtelens
epebetegsége	májfunkciós	cholestaticus	ég,
k, illetve	vizsgálati	sárgaság,	hepatomegali

10 tünetek eredmények hepatitis a, cholecystitis, cholelithiasis A bőr és bőr bőrkiütés exfoliatív Stevens— toxicus cutan lupus alatti szövet dermatitis, Johnson- epidermalis erythematosus*, 8 8 betegségei és alopecia, szindróma , necrolysis , szeplők*, lentigo* tünetei maculo- purpura, angiooedem

papulris	urticaria,	a, keratosis
kiütés,	allergiás	actinica*,
pruritus,	dermatitis,	pseudoporp
erythema,	papuláris	hyria,

fototoxicitás* kiütés, erythema

• macularis multiforme,

kiütés, psoriasis, ekcéma gyógyszerki ütés, eosinophiliá val és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerre

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

er gyakori ≥ 1/100 – ≥ 1/1000 – ≥ 1/10 000 – gyakoriság

≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1000 (a rendelkezésre álló

adatokból nem

állapítható meg)

akció 8 (DRESS)

A csont- és hátfájdalom arthritis, izomrendszer periostitis*,* , valamint a * kötőszövet betegségei és tünetei

Vese- és	akut	renalis
húgyúti	veseelégtelen	tubularis
betegségek és	ség,	necrosis,
tünetek	haematuria	proteinuria,

nephritis Általános láz mellkasi reakció az tünetek, az fájdalom, infúzió 11

alkalmazás	arcoedema ,	helyén,
helyén	asthenia,	influenzaszer
fellépő	hidegrázás	ű betegség

reakciók Laboratórium emelkedett a vér i és egyéb kreatininszint karbamidszin vizsgálatok a vérben tjének eredményei emelkedése, a vér koleszterinszi ntjének emelkedése *A forgalomba hozatalt követően azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás **A gyakorisági kategória egy megfigyeléses vizsgálaton alapul, amelyben másodlagos adatforrásokból származó, valós körülmények között keletkezett adatokat használtak fel Svédországban 1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia. 2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura. 3 Beleértve: tarkómerevség és tetania. 4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és metabolikus encephalopathia. 5 Beleértve: akathisia és parkinsonismus. 6 Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8 pontban. 7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont. 8 Lásd 4.4 pont. 9 Beleértve: nehézlégzlés és terheléses nehézlégzés. 10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás. 11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajakoedema és szájoedema.

• A forgalomba hozatal engedélyezését követő alkalmazás után azonosított nemkívánatos események

Egyes mellékhatások leírása Látáskárosodások Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban nagyon gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és

xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszú távú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszú távú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba. A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitúdóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot. A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont). Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A vorikonazol-kezelés alatt a betegeknél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a Stevens– Johnson-szindrómát (SJS) (nem gyakori), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka) és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4 pont). Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a Voriconazole Accord adását. Fényérzékenységi reakciókat – például szeplők, lentigo és keratosis actinica – jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont). A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó Voriconazole Accord-kezelésben részesültek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont). Májfunkciós tesztek A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálérték felső határát több, mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transz-amináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatianak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően. A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult sárgaság, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont). Profilaxis Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapó betegek közül 18 betegnél (7,1%). Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát 288, 2-<12 év közötti (169), illetve 12 és 18 év közötti (119) gyermeken vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2–12 éves gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében. Összeségében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermekpopulációban a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászati betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). Egy „compassionate use” program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek. A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma. Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol szervezetből való eltávozását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol- és tetrazolszármazékok, ATC kód: J02A C03 Hatásmechanizmus A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése. A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére. Farmakokinetikai/farmakodinámiai összefüggések Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol

plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során, és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítást nem vizsgáltak. Klinikai hatásosság és biztonságosság In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre. Klinikai hatékonyságot (definíció szerint részleges vagy teljes válasszal) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. Nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott számú esetében; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében. Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések. In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 µg/ml közti vorikonazolkoncentráció gátolta. In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvularia fajok és Sporothrix fajok. Határértékek A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell. A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazolrezisztens izolátumoknál mért MICértékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungális szerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) altal meghatározott határérték-kritériumok alapján.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a vorikonazol vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx> Klinikai tapasztalat A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg. Aspergillus fertőzések – hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatékonyságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Az első 24 órában 12 óránként intravénásan adott 6 mg/ttkg-os telítő dózist követően 12 óránként 4 mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12 óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazolkezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban). Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiológiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító szerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára. Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak). A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, rákban és AIDS-ben szenvedő betegeket is. Candidaemia nem neutropeniás betegekben Nyílt, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatékonyságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropeniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt. A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65% illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont Vorikonazol Amfotericin B →

(N=248) flukonazol

(N=122)

EOT 178 (72%) 88 (72%)

2 héttel a kezelés 125 (50%) 62 (51%)

befejezése után

6 héttel a kezelés 104 (42%) 55 (45%)

befejezése után

12 héttel a kezelés 104 (42%) 51 (42%)

befejezése után

Súlyos, refrakter Candida fertőzések A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazolrezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette. Scedosporium és Fusarium fertőzések A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen: Scedosporium fajok 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazolkezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert. Fusarium fajok 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük kettő esetében volt sikeres a kezelés. A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak. Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100 napon keresztül lehetett folytatni (14 napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított kezelési szándék szerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 beteg pedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96 nap volt a vorikonazol, és 68 nap volt az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont Vorikonazol Itrakonazol Az arányok P-érték

N=224 N=241 különbsége, valamint

95%-os konfidencia-

intervallum (CI)

Sikeres kimenetel a 180. napon* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Sikeres kimenetel a 100. napon 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Legalább 100 napig végzett 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel Túlélés a 180. napig 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 alakult ki a 180. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 alakult ki a 100. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180. napig, valamint a 180. napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége,

(N=98) (N=109) valamint 95%-os konfidencia-

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Sikeres kimenetel a 180. 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** napon*

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított ***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége,

(N=125) (N=143) valamint 95%-os konfidencia-

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Sikeres kimenetel a 180. 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** napon*

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított *** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt, allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5 nap volt. A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180. napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40). A kezelés időtartama A klinikai kipróbálás során 705 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazolkezelésben, 164 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt. Gyermekek és serdülők Vorikonazollal kezeltek 53, 2 és 18 év közötti beteget két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14 betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22 olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist is (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA betegeknél a globális válasz teljes aránya 6 hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és 18 év közötti betegeknél. ICC betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 és 18 év közötti betegeknél. A QTc megnyúlás klinikai vizsgálatai Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QTcszakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg, ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5szörös emelkedésével jár (AUC). A 200 mg-os per os fenntartó dózis (vagy 100 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazolexpozíció hasonló volt a 3 mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300 mg-os per os fenntartó dózis (vagy a 150 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazolexpozíció hasonló volt a 4 mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazolkoncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki. Felszívódás A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a Cmax és AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja. Eloszlás A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazolkoncentrációt találtak. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le. A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak. In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre. A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához. Elimináció A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazoldózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki. A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére. Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál Nemek szerint Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax- és AUCτértékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős nők (≥65 éves) között. A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség. Idősek Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a Cmax és AUCτ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18-45 éves) nők között. A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2-<12 év közötti immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12-<17 év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3 mg/ttkg, 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg, 7 mg/ttkg és 8 mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg és 200 mg többszöri adagolású per os (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6 mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott, naponta kétszer 4 mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300 mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél. A gyermek- és a felnőtt populáció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC) a gyermekeknek adott 9 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6 mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3 mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél a naponta kétszer per os adott 9 mg/ttkg (legfeljebb 350 mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200 mg per os adagot kapó felnőttekével. Egy 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol expozíciót eredményez, mint egy per os 9 mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt. A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14 éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont). Veseműködés károsodása Normál veseműködésű, enyhe (kreatinin clearance 41–60 ml/perc) – súlyos (kreatinin clearance (20 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri per os dózissal (200 mg) végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben. (Lásd a 4.2 és 4.4 pontok.) Májműködés károsodása Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta. Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUC hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok. (lásd a 4.2 és 4.4 pontban.)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási ill. karcinogenitási - vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiolszint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenes szereknél tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Laktóz-monohidrát Hidegenduzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium Povidon Magnézium-sztearát Filmbevonat: Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Triacetin

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 vagy 100 filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1 vagy 100 × 1 filmtabletta adagonként perforált PVC/alumínium buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Voriconazole Accord 50 mg filmtabletta EU/1/13/835/001-009, EU/1/13/835/019-024 Voriconazole Accord 200 mg filmtabletta

EU/1/13/835/010-018, EU/1/13/835/025-030

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. május 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. február 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.