Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmtabletta Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmtabletta 400 mg szofoszbuvirt, 100 mg velpataszvirt és 100 mg voxilaprevirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 111 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmtabletta 200 mg szofoszbuvirt, 50 mg velpataszvirt és 50 mg voxilaprevirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 55 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg filmtabletta Bézs, kapszula alakú, 10 mm × 20 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „3” felirattal ellátva. Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg filmtabletta Bézs, ovális alakú, 8 mm × 15 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „SVV” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vosevi 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára javallott hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Vosevi-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás A Vosevi ajánlott adagja 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára egy 400 mg/100 mg/100 mg-os tabletta vagy két 200 mg/50 mg/50 mg-os tabletta, naponta egyszer, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont). A kezelésnek az összes HCV genotípusra érvényes ajánlott időtartamát az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: Az összes HCV genotípusra vonatkozó, ajánlott kezelési időtartam a Vosevi esetében

12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára

Betegpopuláció Kezelési időtartam

DAA-naiv betegek cirrhosis nélkül 8 hét 12 hét DAA-naiv betegek kompenzált cirrhosissal 8 hetes időtartam alkalmazása megfontolható a

1. genotípussal fertőzött betegek esetében (lásd 5.1 pont)

DAA-kezelésben már részesült, cirrhosisban nem szenvedő vagy kompenzált cirrhosisban szenvedő 12 hét betegek* DAA: közvetlen hatású vírusellenes szer

• Klinikai vizsgálatokban a DAA-kezelésben már részesült betegek kombinációs kezelést kaptak, amely a következő

hatóanyagok közül bármelyeket tartalmazta: daklataszvir, daszabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipaszvir, ombitaszvir, paritaprevir, szofoszbuvir, velpataszvir, voxilaprevir (szofoszbuvirrel és velpataszvirrel adagolva kevesebb mint 12 hétig). Kihagyott adag Ha a Vosevi egy adagja kimarad, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a betegeket, hogy a lehető leghamarabb vegyék be a tablettá(ka)t, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a betegeket arra kell utasítani, hogy várjanak, és a következő Vosevi adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne vegyen be kétszeres adagot a Vosevi tablettából. A betegeket utasítani kell arra, hogy ha az adagolást követő 4 órán belül hányás következik be, akkor a Vosevi egy további dózisát kell bevenni. Ha a hányás az adagolást követő 4 órán túl történik, akkor nincs szükség a Vosevi újabb adagjára (lásd 5.1 pont). Idősek Időseknél nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Vosevi adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta 2 [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m) és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságosági adatok. A Vosevi-t dialízisre szoruló, ESRD-s betegeknél nem tanulmányozták. A Vosevi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A Vosevi adagjának módosítása nem szükséges enyhe májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte [CPT] A stádium) szenvedő betegeknél. A Vosevi nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte [CPT] B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Vosevi biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb és 30 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettá(ka)t egészben nyeljék le, étkezés közben (lásd 5.2 pont). Keserű íze miatt a filmtablettát nem ajánlott megrágni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.5 pont). Rozuvasztatinnal és dabigatrán-etexiláttal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel, például kombinált orális fogamzásgátló szerekkel vagy fogamzásgátló hüvelygyűrűkkel vagy transzdermális tapaszokkal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Súlyos bradycardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás sémákat amiodaronnal együtt adták. A bradycardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCVkezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron a Vosevi-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiarrhythmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Vosevi-kezelést. Mindegyik, amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel a Vosevi-kezelés megkezdése előtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV/HBV-fertőzés Nincsenek adatok a Vosevi HCV-vel/hepatitis B vírussal (HBV) egyidejűleg fertőzött betegeknél való alkalmazásáról. A HBV reaktiválódási esetekről – amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt – számoltak be DAA-kezelést követően. A kezelés megkezdése előtt HBV-szűrést kell végezni minden betegnél. Egyidejű HCV/HBV fertőzésben szenvedő betegeknél van kockázata a HBV

reaktiválódásnak, és ezért őket az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta 2 [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m) és hemodialízisre szoruló, ESRD-s betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Vosevi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (CPT A stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség a Vosevi adagjának módosítására. A Vosevi alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (CPT B vagy C stádium) nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Májátültetésen átesett betegek A Vosevi biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májátültetésen átesett betegek HCV-fertőzésének kezelésében. A Vosevi-vel való kezelést, a javasolt adagolással (lásd 4.2 pont) összhangban, az adott beteg számára lehetséges előnyök és kockázatok felmérésének kell vezetnie. Közepesen erős P-gp- és közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás A közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, a velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját, ami a Vosevi csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Vosevi-vel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Alkalmazás erős OATP1B-gátlókkal Az erős OATP1B-gátló gyógyszerek (pl. ciklosporin) jelentősen növelhetik a voxilaprevir plazmakoncentrációját, aminek a biztonságosságát nem állapították meg. Az erős OATP1B-gátlók és a Vosevi egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás Kimutatták, hogy a Vosevi növeli a tenofovir-expozíciót, amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Vosevi és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. A Vosevi és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy hatásfokozóval kiegészített HIV-proteáz-gátlóval (például darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy hatásfokozó HIV-proteáz-gátlóval egyidejűleg kapják a Vosevi-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását. Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelésének elkezdését

követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre kapott kezelését módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban ez a gyógyszer nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a Vosevi szofoszbuvirt, velpataszvirt és voxilaprevirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat a Vosevi alkalmazása kapcsán. Farmakokinetikai interakciók A Vosevi más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A velpataszvir és voxilaprevir a P-gp-gyógyszertranszporterek, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlói. A Vosevi olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnövelheti e gyógyszerek expozícióját. Ellenjavallt az olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek szenzitív szubsztrátjai ezeknek a transzportereknek, és amelyek esetében a megemelkedett plazmaszintek súlyos eseményekkel társulnak (lásd 2. táblázat). A dabigatrán-etexilát (P-gp szubsztrát) és rozuvasztatin (OATB1B és BCRP szubsztrát) alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat). Más gyógyszerek Vosevi-re gyakorolt potenciális hatása A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir és a voxilaprevir az OATP1B1 és OATP1B3 gyógyszertranszportereknek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvirnak főként a CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi és a voxilaprevirnek főként a CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. A Vosevi plazmaexpozícióját esetleg csökkentő gyógyszerek Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a szofoszbuvir, velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját, ami a Vosevi terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Vosevi-vel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat). A közepesen erős P-gp-induktorként és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációit, ami a Vosevi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Vosevi-vel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). A Vosevi plazmaexpozícióját esetleg növelő gyógyszerek A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerek együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, velpataszvir vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját. Az OATP1B-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerek megnövelhetik a velpataszvir vagy voxilaprevir plazmakoncentrációit.

Az OATP1B erős gátlóinak (pl. ciklosporin) alkalmazása a Vosevi-vel nem ajánlott (lásd 4.4 pont és

1. táblázat). A Vosevi alkalmazása mellett nem várhatók P-gp-, BCRP-, illetve CYP-gátlók által

mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. A Vosevi alkalmazható P-gp-, BCRP-, illetve CYP-gátlókkal. Farmakodinamikai interakciók K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Vosevi-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszánsok, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegek Az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megnövelheti a glutamátpiruvát-transzamináz (GPT) szintek megemelkedésének kockázatát, ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont és

1. táblázat).

A Vosevi és egyéb gyógyszerek közötti interakciók A 2. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean – GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott interakciós határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációval, komponenseivel (szofoszbuvirral, velpataszvirral és/vagy voxilaprevirrel) végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a Vosevi alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

2. táblázat: A Vosevi és egyéb gyógyszerek közötti interakció

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

Antacidumok

Például: alumínium- vagy	Az interakciót nem vizsgálták.	A savcsökkentők és a Vosevi
magnézium-hidroxid;	Várt:	alkalmazása 4 órás különbséggel
kalcium-karbonát	↔ Szofoszbuvir	javasolt.

↓ Velpataszvir (A gyomor pH-értékének ↔ Voxilaprevir növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát)

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

H2-receptor antagonisták Famotidin Megfigyelt: H2-receptor antagonisták adhatók a (40 mg egyszeri adag + Szofoszbuvir ↔ ↔ Vosevi-vel együtt vagy attól időben szofoszbuvir/velpataszvir/ Velpataszvir ↔ ↔ elcsúsztatva, napi kétszer 40 mg voxilaprevir famotidinnek megfelelő adagot nem Voxilaprevir ↔ ↔ (400/100/100 mg egyszeri meghaladó adagokban. c adag) Famotidin a Vosevi-vel együtt bevéve d Cimetidin d Nizatidin R d anitidin (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát) Famotidin Megfigyelt: ↔ ↔ (40 mg egyszeri adag + Szofoszbuvir szofoszbuvir/velpataszvir/ Velpataszvir ↔ ↔ voxilaprevir Voxilaprevir ↔ ↔ (400/100/100 mg egyszeri c adag) Famotidin 12 órával a V d osevi előtt bevéve (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát)

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Protonpumpagátlók Omeprazol Megfigyelt: A protonpumpagátlók alkalmazhatók (20 mg egyszeri adag) + Szofoszbuvir ↓ ↓ Vosevi-vel együtt, a 20 mg szofoszbuvir/velpataszvir/ 0,77 0,73 omeprazolnak megfelelő dózist nem voxilaprevir (0,65; (0,67; meghaladó dózisokban. (400/100/100 mg egyszeri 0,91) 0,79) c adag) Velpataszvir↓ ↓ ↓ Omeprazol 2 órával a 0,43 0,46 Vosevi előtt bevéve (0,38; (0,41; 0,49) 0,52) d Voxilaprevir ↓ ↔ Lanzoprazol d 0,76 Rabeprazol d (0,69; Pantoprazol E d 0,85) zomeprazol (A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát) Omeprazol Megfigyelt: (20 mg egyszeri adag) + Szofoszbuvir ↔ ↔ szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri c adag) Velpataszvir↓ ↓ ↓ Omeprazol 4 órával a 0,49 0,49 V d osevi után bevéve (0,43; (0,43; 0,55) 0,55) (A gyomor pH-értékének Voxilaprevir ↔ ↔ növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát)

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

Amiodaron Az amiodaron-, voxilaprevir-, Az amiodaron egyidejű alkalmazása

velpataszvir- és szofoszbuvir-	szofoszbuvirt tartalmazó terápiával
koncentrációra gyakorolt hatás nem	súlyos, tünetekkel járó bradycardiát
ismert.	eredményezhet.

Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Vosevi-vel történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Digoxin Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását A Vosevi és a digoxin egyidejű

vizsgálták.	alkalmazása megnövelheti a digoxin
Várt:	koncentrációját. Elővigyázatosság
↔ Szofoszbuvir	indokolt, és a digoxin terápiás
↔ Voxilaprevir	koncentrációjának monitorozása

Digoxin (0,25 mg egyszeri A velpataszvir-expozícióra gyakorolt ajánlott. e adag) + velpataszvir hatást nem vizsgálták. (100 mg egyszeri adag) Várt: ↔ Velpataszvir (P-gp-gátlás) Megfigyelt: Digoxin ↑ ↑ 1,88 1,34 (1,71; (1,13; 2,08) 1,60)

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát (75 mg	A szofoszbuvir, velpataszvir és	A Vosevi dabigatrán-etexiláttal való
egyszeri adag) +	voxilaprevir koncentrációira való hatást	egyidejű alkalmazása ellenjavallt
szofoszbuvir/velpataszvir/	nem vizsgálták.	(lásd 4.3 pont).

voxilaprevir	Várt:
(400/100/100 mg egyszeri	↔ Szofoszbuvir
adag) + voxilaprevir	↔ Velpataszvir

f (100 mg egyszeri dózis) ↔ Voxilaprevir Megfigyelt: Dabigatrán ↑ ↑ (P-gp-gátlás) 2,87 2,61 (2,61; (2,41; 3,15) 2,82) Edoxabán Az interakciót nem vizsgálták. A Vosevi edoxabánnal történő Várt: együttes alkalmazása nem javasolt. (OATP1B1 gátlása) ↑ Edoxabán (aktív metabolit) Amennyiben a direkt Xa-gátló

↔ Szofoszbuvir	alkalmazását szükségesnek ítélik,
↔ Velpataszvir	apixabán vagy rivaroxabán
↔ Voxilaprevir	alkalmazása mérlegelhető.

K-vitamin antagonisták A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem Az INR szoros monitorozása vizsgálták. javasolt a Vosevi valamennyi K- (Májfunkció-változások a vitamin antagonistával való egyidejű Vosevi-kezelés alatt) alkalmazása esetén

ANTIKONVULZÁNSOK

Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. A Vosevi fenobarbitállal vagy Fenobarbitál Várt: fenitoinnal való egyidejű ↓ Szofoszbuvir alkalmazása ellenjavallt (lásd (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Velpataszvir 4.3 pont). ↓ Voxilaprevir Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták. A Vosevi és a karbamazepin Várt: egyidejű alkalmazása ellenjavallt ↓ Velpataszvir (lásd 4.3 pont). (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Voxilaprevir Megfigyelt: Szofoszbuvir ↓ ↓ 0,52 0,52 (0,43; (0,46; 0,62) 0,59)

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Ketokonazol Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását A Vosevi, illetve a ketokonazol vizsgálták. adagjának módosítása nem (P–gp- és CYP3A-gátlás) Várt: szükséges. ↔ Szofoszbuvir ↑ Voxilaprevir Ketokonazol (200 mg napi A ketokonazol-expozícióra gyakorolt kétszer) + velpataszvir hatást nem vizsgálták. f V (100 mg egyszeri adag) árt: ↔ Ketokonazol d Itrakonazol Megfigyelt: d Pozakonazol Velpataszvir ↑ ↑ d Izavukonazol 1,29 1,71 (1,02; (1,35; 1,64) 2,18) (P-gp- és CYP3A-gátlás) Vorikonazol Csak a voxilaprevirrel való kölcsönhatást A Vosevi vagy a vorikonazol vizsgálták. adagjának módosítása nem (CYP3A-gátlás) Várt: szükséges. ↔ Szofoszbuvir ↑ Velpataszvir Vorikonazol (200 mg Megfigyelt: naponta kétszer) + Voxilaprevir ↔ ↑ voxilaprevir (100 mg 1,84 f egyszeri adag) (1,66; 2,03)

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK

Rifampicin (egyszeri adag) A kölcsönhatást csak velpataszvirrel és A Vosevi rifampicinnel való voxilaprevirrel vizsgálták. egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). (OATP1B-gátlás) Várt: ↔ Rifampicin ↔ Szofoszbuvir Rifampicin (600 mg, Megfigyelt: naponta egyszer) + Velpataszvir ↑ ↑ velpataszvir (100 mg 1,28 1,46 f egyszeri adag) (1,05; (1,17; 1,56) 1,83) Rifampicin (600 mg, Voxilaprevir ↑ ↑ naponta egyszer) + 11,10 7,91 voxilaprevir (100 mg (8,23; (6,20; f egyszeri adag) 14,98) 10,09) Rifampicin (többszöri adag) A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták. (P-gp- és CYP-indukció) Várt: ↔ Rifampicin Rifampicin (600 mg, Megfigyelt: naponta egyszer) + Szofoszbuvir ↓ ↓ szofoszbuvir (400 mg 0,23 0,28 f egyszeri adag) (0,19; (0,24; 0,29) 0,32) Rifampicin (600 mg, Velpataszvir ↓ ↓ naponta egyszer) + 0,29 0,18 velpataszvir (100 mg (0,23; (0,15; f egyszeri adag) 0,37) 0,22) Rifampicin (600 mg, Voxilaprevir ↔ ↓ naponta egyszer) + 0,27 voxilaprevir (100 mg (0,23; f egyszeri adag) 0,31) Rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. A Vosevi és a rifabutin egyidejű Várt: alkalmazása ellenjavallt (lásd ↓ Velpataszvir 4.3 pont). ↓ Voxilaprevir Megfigyelt: (P-gp- és CYP-indukció) Szofoszbuvir ↓ ↓ 0,64 0,76 (0,53; (0,63; 0,77) 0,91) Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták. A Vosevi rifapentinnel történő Várt: egyidejű alkalmazása nem javasolt (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Szofoszbuvir (4.4 pont) ↓ Velpataszvir ↓ Voxilaprevir

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK – REVERZTRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK

Tenofovir-dizoproxil- Kimutatták, hogy a Vosevi növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás). fumarát A tefonovir-expozíció (AUC és Cmax) mintegy 40%-kal növekedett az együttesen alkalmazott Vosevi- és darunavir + ritunavir + (P–gp-gátlás) tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg részesülnek tenofovir-dizoproxil-fumarátés Vosevi-kezelésben, monitorozni kell a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó mellékhatások előfordulása tekintetében is. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont).

Efavirenz/emtricitabin/	Csak a szofoszbuvirral/velpataszvirrel	A Vosevi és efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-dizoproxil-	való kölcsönhatást vizsgálták	tenofovir-dizoproxil-fumarát
fumarát (600/200/300 mg,	Várt:	együttes alkalmazása nem ajánlott

g naponta egyszer) + ↓ Voxilaprevir (lásd 4.4 pont). szofoszbuvir/velpataszvir Megfigyelt: (400/100 mg, naponta Efavirenz ↔ ↔ ↔ e f,h gyszer) Szofoszbuvir ↑ ↔ 1,38 (CYP-indukció) (1,14; 1,67) Velpataszvir ↓ ↓ ↓

0,53	0,47	0,43
(0,43;	(0,39;	(0,36;
0,64)	0,57)	0,52)

Emtricitabin/rilpivirin/ Megfigyelt: A Vosevi, illetve az emtricitabin/ tenofovir-alafenamid Rilpivirin ↔ ↔ ↔ rilpivirin/tenofovir-alafenamid (200/25/25 mg, naponta Szofoszbuvir ↔ ↔ adagjának módosítása nem i egyszer) + szofoszbuvir/ Velpataszvir ↔ ↔ ↔ szükséges. velpataszvir/voxilaprevir Voxilaprevir ↔ ↔ ↔ (400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir f (100 mg naponta egyszer)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK – HIV-PROTEÁZ-INHIBITOROK

Ritonavirral felerősített Az atazanavir és ritonavir expozíciójára A Vosevi és atazanavir együttes atazanavir (100 + 300 mg, való hatást nem vizsgálták. alkalmazása várhatóan növeli a egyszeri adag) + voxilaprevir koncentrációját. A

szofoszbuvir/velpataszvir/	Várt:	Vosevi együttes alkalmazása
voxilaprevir	↔ Atazanavir	atazanavirt tartalmazó terápiával
(400/100/100 mg, egyszeri	↔ Ritonavir	nem javasolt.

a f dag) Megfigyelt: Szofoszbuvir ↑ ↑ (OATP1B-, P–gp- és 1,29 1,40 CYP3A-gátlás) (1,09; (1,25; 1,52) 1,57) Velpataszvir ↑ ↑

1,29	1,93
(1,07;	(1,58;
1,56)	2,36)

Voxilaprevir ↑ ↑

4,42	4,31
(3,65;	(3,76;
5,35)	4,93)

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Ritonavirral felerősített Megfigyelt: A Vosevi, a (ritonavirral felerősített) darunavir (100 mg + Darunavir ↔ ↔ ↓ darunavir, illetve az emtricitabin/

800 mg, naponta egyszer) +	0,66	tenofovir-dizoproxil-fumarát
emtricitabin/tenofovir-	(0,58;	adagjának módosítása nem
dizoproxil-fumarát	0,74)	szükséges.

(200/300 mg, naponta Ritonavir ↑ ↑ ↔ j

egyszer) +	1,60	1,45
szofoszbuvir/velpataszvir/	(1,47;	(1,35;
voxilaprevir	1,75)	1,57)

(400/100/100 mg, naponta Szofoszbuvir ↓ ↔ egyszer) + voxilaprevir 0,70 ( f 100 mg naponta egyszer) (0,62; 0,78) (OATP1B-, P–gp- és Velpataszvir ↔ ↔ ↔ CYP3A-gátlás) Voxilaprevir ↑ ↑ ↑

1,72	2,43	4,00
(1,51;	(2,15;	(3,44;
1,97)	2,75)	4,65)

Lopinavir Kölcsönhatást nem vizsgáltak. A Vosevi egyidejű alkalmazása Várt: lopinavirt tartalmazó terápiákkal (OATP1B-gátlás) ↔ Lopinavir nem javasolt. ↔ Szofoszbuvir ↔ Velpataszvir ↑ Voxilaprevir

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK INTEGRÁZGÁTLÓK

Raltegravir (400 mg, Csak a szofoszbuvir/velpataszvirral való A Vosevi, a raltegravir, illetve az k

naponta kétszer) +	kölcsönhatást vizsgálták.	emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-
emtricitabin/tenofovir-	Várt:	fumarát adagjának módosítása nem
dizoproxil-fumarát	↔ Voxilaprevir	szükséges.

(200/300 mg, naponta Megfigyelt: j egyszer) + Raltegravir ↔ ↔ ↓ szofoszbuvir/velpataszvir 0,79 (400/100 mg, naponta (0,42; f, h egyszer) 1,48) Szofoszbuvir ↔ ↔ Velpataszvir ↔ ↔ ↔

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Elvitegravir/kobicisztát/ Megfigyelt: A Vosevi, illetve az elvitegravir/ emtricitabin/tenofovir- Elvitegravir ↔ ↔ ↑ kobicisztát/emtricitabin/tenofoviralafenamid-fumarát 1,32 alafenamid-fumarát adagjának (150/150/200/10 mg, (1,17; módosítása nem szükséges. l naponta egyszer) + 1,49) szofoszbuvir/velpataszvir/ Kobicisztát ↔ ↑ ↑ voxilaprevir 1,50 3,50 (400/100/100 mg, naponta (1,44; (3,01; egyszer)+ voxilaprevir 1,58) 4,07) f (100 mg naponta egyszer) Tenofovir ↓ ↔ 0,79 (OATP1B-, P-gp-/BCRP- és (0,68; CYP3A-gátlás) 0,92) Szofoszbuvir ↑ ↔ 1,27 (1,09; 1,48) Velpataszvir ↔ ↔ ↑ 1,46 (1,30; 1,64) Voxilaprevir ↑ ↑ ↑

1,92	2,71	4,50
(1,63;	(2,30;	(3,68;
2,26)	3,19)	5,50)

Dolutegravir (50 mg,	Csak a szofoszbuvir/velpataszvirral való	A Vosevi, illetve a dolutegravir
naponta egyszer) +	kölcsönhatást vizsgálták	adagjának módosítása nem
szofoszbuvir/velpataszvir	Várt:	szükséges.

(400/100 mg, naponta ↔ Voxilaprevir h egyszer) Megfigyelt: Dolutegravir ↔ ↔ ↔ Szofoszbuvir ↔ ↔ Velpataszvir ↔ ↔ ↔

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták. A Vosevi és a közönséges orbáncfű Várt: egyidejű alkalmazása ellenjavallt ↓ Szofoszbuvir (lásd 4.3 pont). ↓ Velpataszvir (P-gp- és CYP-indukció) ↓ Voxilaprevir

HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK

Atorvasztatin Csak a szofoszbuvirral/velpataszvirral Az atorvasztatin a Vosevi-vel együtt való kölcsönhatást vizsgálták. adva legfeljebb 20 mg atorvasztatin Várt: adagban alkalmazható. ↔ Voxilaprevir Atorvasztatin (40 mg Megfigyelt: ↑ ↑ egyszeri adag) + atorvasztatin 1,7 1,5 szofoszbuvir/velpataszvir (1,5; (1,5; (400/100 mg napi egyszeri 1,9) 1,6) f adag)

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Rozuvasztatin A szofoszbuvirral, a velpataszvirral és a A Vosevi és a rozuvasztatin egyidejű voxilaprevirrel való kölcsönhatást nem alkalmazása ellenjavalt (lásd vizsgálták 4.3 pont). Várt: ↔ Szofoszbuvir ↔ Velpataszvir ↔ Voxilaprevir Rozuvasztatin (10 mg Megfigyelt: egyszeri adag) + Rozuvasztatin ↑ ↑

szofoszbuvir/velpataszvir/	18,9	7,4
voxilaprevir	16,2,	(6,7,
(400/100/100 mg napi	22,0)	8,2)

egyszeri adag) + voxilaprevir (100 mg napi e f gyszeri adag) (OATP1B- és BCRP-gátlás) Pravasztatin A szofoszbuvirral, a velpataszvirral és A pravasztatin a Vosevi-vel együtt voxilaprevirral való kölcsönhatást nem adva legfeljebb 40 mg pravasztatin vizsgálták. adagban alkalmazható. Várt: ↔ Szofoszbuvir ↔ Velpataszvir ↔ Voxilaprevir Pravasztatin (40 mg Megfigyelt: egyszeri adag) + Pravasztatin ↑ ↑

szofoszbuvir/velpataszvir/	1,89	2,16
voxilaprevir	(1,53;	(1,79;
(400/100/100 mg napi	2,34)	2,60)

egyszeri adag) + voxilaprevir (100 mg napi f egyszeri adag) (OATP1B-gátlás) Egyéb sztatinok A fluvasztatinra, lovasztatinra, Az egyéb HMG-CoA-reduktázpitavasztatinra és szimvasztatinra való inhibitorokkal nem zárhatók ki az (OATP1B-gátlás) hatást nem vizsgálták. interakciók. A Vosevi-vel történő együttes alkalmazás nem javasolt.

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

Metadon Csak a szofoszbuvirral való kölcsönhatást A Vosevi, illetve a metadon vizsgálták. adagjának módosítása nem Várt: szükséges. ↔ Velpataszvir ↔ Voxilaprevir Metadon Megfigyelt: (Metadon-fenntartó kezelés R-metadon ↔ ↔ ↔ [30-130 mg/nap]) + S-metadon ↔ ↔ ↔ szofoszbuvir (400 mg, Szofoszbuvir ↔ ↑ f naponta egyszer) 1,30 (1,00, 1,69)

A gyógyszerszintekre gyakorolt

Gyógyszerek terápiás hatások

terület szerint/ Átlagos arány (90%-os konfidencia-

a,b

A kölcsönhatás lehetséges intervallum) A Vosevi-vel történő együttes

mechanizmusa Aktív Cmax AUC Cmin alkalmazásra vonatkozó ajánlás

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Ciklosporin Megfigyelt: A Vosevi és ciklosporin egyidejű f (600 mg egyszeri adag) + Ciklosporin ↔ ↔ alkalmazása nem javasolt (lásd szofoszbuvir (400 mg Szofoszbuvir ↑ ↑ 4.4 pont). e e gyszeri adag) 2,54 4,53 (1,87; (3,26; (OATP1B- vagy P-gp- vagy 3,45) 6,30) BCRP-gátlás) Ciklosporin Ciklosporin ↔ ↓ e (600 mg-os egyszeri adag) 0,88 + velpataszvir (100 mg (0,78; f egyszeri adag) 1,0) Velpataszvir ↑ ↑

1,56	2,03
(1,22;	(1,51;
2,01)	2,71)

Ciklosporin Ciklosporin ↔ ↔ e (600 mg-os egyszeri adag) Voxilaprevir ↑ ↑ + voxilaprevir (100 mg f 19,0 9,4 egyszeri adag) (14,1, (7,4, 25,6) 12,0) Takrolimusz A velpataszvir- vagy voxilaprevir- Az együttes alkalmazás elkezdésekor

expozícióra gyakorolt hatást nem	a Vosevi vagy a takrolimusz
vizsgálták.	adagjának módosítása nem
Várt:	szükséges. Ezt követően szoros
↔ Velpataszvir	monitorozásra és a takrolimusz
↔ Voxilaprevir	adagjának potenciális módosítására

Takrolimusz (5 mg egyszeri Megfigyelt: lehet szükség. e adag) + szofoszbuvir Takrolimusz ↓ ↑ f (400 mg egyszeri adag) 0,73 1,09 (0,59; (0,84; 0,90) 1,40) Szofoszbuvir ↓ ↑

0,97	1,13
(0,65;	(0,81;
1,43)	1,57)

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Oralis norgesztimát/ Megfigyelt: A Vosevi és etinilösztradiolt etinilösztradiol Norelgesztrom ↔ ↔ ↔ tartalmazó fogamzásgátlók egyidejú (norgesztimát 0,180 mg/ in alkalmazása ellenjavalt (lásd 0,215 mg/0,25 mg/ Norgesztrel ↔ ↔ ↔ 4.3. pont). Alternatív fogamzásgátló etinilösztradiol 0,025 mg) + Etinil- ↔ ↔ ↔ módszerek – mint például a szofoszbuvir/velpataszvir/ ösztradiol kizárólag progesztint tartalmazó

voxilaprevir	fogamzásgátló szerek vagy nem
(400/100/100 mg, naponta	hormonális fogamzásgátló
egyszer) + voxilaprevir	módszerek – alkalmazását kell

f (100 mg naponta egyszer) mérlegelni.

STIMULÁLÓK

Modafinil A kölcsönhatást nem vizsgálták A Vosevi és modafinil együttes Várt: alkalmazása nem javasolt (lásd (P–gp- és CYP-indukció) ↔ Modafinil 4.4 pont). ↓ Szofoszbuvir ↓ Velpataszvir ↓ Voxilaprevir

1. Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer

farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00.

1. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték.

1. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának alsó határértéke 70%.
2. Ezek azonos gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani.
3. Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.
4. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%.
5. Efavirenz, emtricitabin és tenofovir DF fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva
6. Szofoszbuvir, velpataszvir fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva.
7. Emtricitabin, rilpivirin, és tenofovir-alafenamid fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva.
8. Emtricitabin, tenofovir-dizoproxil-fumarát fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva
9. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%.
10. Elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szofoszbuvir, velpataszvir, voxilaprevir, illetve Vosevi terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok, illetve korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Szofoszbuvir Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt patkányoknál (lásd 5.3 pont). Velpataszvir Az állatkísérletek lehetséges kapcsolatot mutattak a reproduktív toxicitással (lásd 5.3 pont). Voxilaprevir Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Vosevi alkalmazása elővigyázatosságból nem ajánlott a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szofoszbuvir, a szofoszbuvir metabolitjai, a velpataszvir vagy a voxilaprevir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a szofoszbuvir metabolitjainak és a velpataszvirnek anyatejbe való kiválasztódását igazolták. Szoptató patkányoknak adva, a voxilaprevirt kimutatták a szoptatott utódok plazmájában. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Vosevi-t nem szabad alkalmazni a szoptatás alatt. Termékenység A Vosevi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a szofoszbuvir, velpataszvir vagy a voxilaprevir káros hatását a termékenység tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vosevi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 8 héten keresztül szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelésben részesülő betegeknél azoknak a betegeknek az aránya, akik mellékhatások miatt végleg abbahagyták a kezelést, 0,1% volt. A 12 hetes szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelésben részesülő betegek közül senki nem hagyta abba végleg a kezelést mellékhatások miatt a II. és III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Vosevi mellékhatásainak felmérése klinkai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. Minden nemkívánatos reakció szerepel a

1. táblázatban. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint

vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

3. táblázat: A Vosevi azonosított mellékhatásai

Gyakoriság Mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hasmenés, hányinger Gyakori hasi fájdalom, csökkent étvágy, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori kiütések a Nem gyakori angioödéma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori myalgia Nem gyakori izomgörcsök Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori emelkedett összbilirubinszint

1. A szofoszbuvir/velpataszvir tartalmú készítmények forgalomba hozatalát követően azonosított mellékhatás

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás sémákat amiodaronnal és/vagy más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerrel kombinációban adták (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma. Laboratóriumi eltérések Összbilirubin A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az összbilirubinszintnek a normálérték felső határának 1,5szeresével megegyező vagy annál kisebb mértékű növekedését tapasztalták a cirrhosisban nem szenvedő betegek 4%-ánál, valamint a kompenzált cirrhosisos betegek 10%-ánál az OATP1B1 és az OATP1B3 voxilaprevirrel történő gátlásának tulajdoníthatóan. Az összbilirubinszintek csökkentek a Vosevi-kezelés befejezése után.

Vesekárosodásban szenvedő betegek A szofoszbuvir biztonságosságát ledipaszvirrel vagy velpataszvirrel fix dóziskombinációban adagolva 154, dialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták (4062-es számú és 4063-as számú vizsgálat). Ebben az elrendezésben a GS-331007 (a szofoszbuvir metabolitja) expozíciója 20szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRD-ben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Gyermekek és serdülők A Vosevi biztonságossági értékelése 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél 21, DAA-naiv, 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben (cirrhosis nélkül) szenvedő betegtől származó adatokon alapul, akiket egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (1175. vizsgálat) 8 hétig kezeltek Vosevi-vel. A megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a felnőttek körében Vosevi-vel végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag, a voxilaprevir esetében pedig egy egyszeri 900 mg-os volt. Az egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett szofoszbuvir és velpataszvir vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebót kapó csoportokban. A leggyakoribb mellékhatások a 900 mg voxilaprevirt kapott betegeknél a hasmenés (34%), hányinger (17%) és fejfájás (9%) volt. A Vosevi túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Vosevi túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir vagy voxilaprevir jelentős mértékű eltávolítását, mert a velpataszvir és voxilaprevir nagymértékben kötődnek plazmafehérjékhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; Közvetlen hatású vírusellenes szerek, ATC kód: J05AP56 Hatásmechanizmus A szofoszbuvir a vírus replikációjához szükséges HCV NS5B RNS-függő RNS-polimeráz pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridinanalóg-trifoszfát

(GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráz képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. Egy biokémiai vizsgálatban a GS-461203 gátolta a HCV 1b, 2a, 3a és 4a genotípusok rekombináns NS5B aktivitását. A GS-461203 sem a humán DNS- és RNS-polimerázokat, sem a mitokondriális RNS-polimerázt nem gátolja. A velpataszvir pángenotípusos gátlója a HCV NS5A-proteáznak, amely szükséges a vírusreplikációhoz. A voxilaprevir pángenotípusos gátlója a HCV NS3/4A-proteáznak. A voxilaprevir az NS3/4A proteáz nem kovalens, reverzibilis gátlójaként hat. Antivirális hatás A laboratóriumi törzsekből származó, NS5B-, NS5A- és NS3-proteázszekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir 50%-ban hatásos koncentrációértékei (EC50) a 4. táblázatban szerepelnek. A klinikai izolátumok ellen a szofoszbuvir. velpataszvir és voxilaprevir EC50-értékei az 5. táblázatban szerepelnek.

4. táblázat: A szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir teljes hosszúságú vagy kiméra

replikonok elleni hatása

a a a

Replikonok genotípusa Szofoszbuvir EC50, nM Velpataszvir EC50, nM Voxilaprevir EC50, nM

e 1a 40 0,014 3,9 e 1b 110 0,016 3,3 c e 2a 50 0,005-0,016 3,7-4,5 b c f 2b 15 0,002-0,006 1,8-6,6 f 3a 50 0,004 6,1 e 4a 40 0,009 2,9 e 4d 33 0,004 3,2 b d f 5a 15 0,021-0,054 1,9 b e 6a 14-25 0,006-0,009 3,0-4,0 d f 6e NA 0,130 0,33 f 6n NA NA 2,9 NA: Nincs adat

1. Több, azonos laboratóriumi replikont alkalmazó kísérletből származó átlagérték.
2. 2b-, 5a- vagy 6a-genotípusokból származó, NS5B-géneket hordozó stabil kiméra 1b-replikonokat alkalmaztak a

vizsgálathoz.

1. Különböző teljes hosszúságú NS5A-replikontörzsek, illetve L31 vagy M31-polimorfizmust tartalmazó teljes hosszúságú

NS5A-géneket hordozó kiméra NS5A-replikontörzsek vizsgálatával szerzett adatok.

1. A 9-184. NS5A-aminosavakat hordozó kiméra NS5A-replikon vizsgálatával szerzett adatok.
2. A Renilla luciferázt kódoló replikonokat expresszáló stabil sejtvonalai.
3. Átmenetileg transzfektált replikonokból kapott adatok.

5. táblázat: A szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir klinikai izolátumokból származó

NS5A-t, NS5B-t vagy NS3 proteázt hordozó tranziens replikonok elleni hatása

Replikonok Klinikai izolátumokból Klinikai izolátumokból Klinikai izolátumokból

genotípusa származó NS5B-t hordozó származó NS5A-t hordozó származó NS3 proteázt

replikonok replikonok hordozó replikonok

Klinikai Medián Klinikai Medián Klinikai Medián

izolátumok szofoszbuvir izolátumok velpataszvir izolátumok voxilaprevir

száma EC50, nM száma EC50, nM száma EC50, nM

(tartomány) (tartomány) (tartomány)

1a 67 62 23 0,019 58 0,59 (29-128) (0,011-0,078) (0,14-19,16) 1b 29 102 34 0,012 29 0,50 (45-170) (0,005-0,500) (0,19-2,87)

Replikonok Klinikai izolátumokból Klinikai izolátumokból Klinikai izolátumokból

genotípusa származó NS5B-t hordozó származó NS5A-t hordozó származó NS3 proteázt

replikonok replikonok hordozó replikonok

Klinikai Medián Klinikai Medián Klinikai Medián

izolátumok szofoszbuvir izolátumok velpataszvir izolátumok voxilaprevir

száma EC50, nM száma EC50, nM száma EC50, nM

(tartomány) (tartomány) (tartomány)

2a 1 28 8 0,011 18 2,8 (0,006-0,364) (1,78-6,72) 2b 14 30 16 0,002 43 2,1 (14–81) (0,0003-0,007) (0,92-8,3) 3a 106 81 38 0,005 32 6,3 (24-181) (0,002-1,871) (1,3-21,48) 4a NA NA 5 0,002 58 0,52 (0,001-0,004) (0,12-1,7) 4d NA NA 10 0,007 11 0,85 (0,004-0,011) (0,41-1,1) 4r NA NA 7 0,003 1 1,15 (0,002-0,006) NA 5a NA NA 42 0,005 16 1,8 (0,001-0,019) (0,87-5,63) 6a NA NA 26 0,007 15 2,7 (0,0005-0,113) (0,23-7,35) 6e NA NA 15 0,024 12 0,2 (0,005-0,433) (0,12-0,43) NA = Nincs adat A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont rendre 13-ad és 6,8-ed részére való csökkenést okozott a velpataszvir és voxilaprevir anti-HCV aktivitásában az 1a-genotípusú HCV-replikonokkal szemben. Rezisztencia Sejtkultúrában A szofoszbuvirre az NS5B S282T szubsztitúciót választották ki a 1–6-os genotípus replikonjában, és ezt kapcsolatba hozták a szofoszbuvirra való érzékenység felére, –18-ad részére való csökkenésével. A velpataszvir esetében az 1-6-os genotípus replikonokban a legalább két genotípus esetén szelektált rezisztenciával társuló szubsztitúciók a következők voltak: L31I/V és Y93H. Az NS5A rezisztenciaasszociált vírusvariánsok (RAV-ok) irányított mutagenezise azt igazolta, hogy a velpataszvirral szembeni érzékenység kevesebb mint 100-ad részére való csökkenését eredményező szubsztitúciók 1a-genotípus esetén az M28G, A92K és Y93H/N/R/W, 1b-genotípus esetén az A92K, 2b-genotípus esetén a C92T és Y93H/N, 3-as genotípus esetén az Y93H, illetve 6-os genotípus esetén az L31V és P32A/L/Q/R. A 2a-, 4a-, illetve 5a-genotípusokban tesztelt egyedi RAV-ok egyike sem vezetett a velpataszvirral szembeni érzékenység kevesebb mint 100-ad részére való csökkenéséhez. A voxilaprevir 1–6-os genotípusú replikonjai esetében a 2 vagy több genotípusban kiválasztott rezisztenciával társuló helyettesítések a Q41H, az A156V/T/L és a D168E/H/Y voltak. Az ismert NS3 RAV-ok helyspecifikus mutagenezise azt mutatta, hogy a voxilaprevirre való érzékenység >100-ad részére való csökkenését okozó helyettesítések az A156V, az A156T vagy az A156L az 1a, 1b, 2a, 3a és 4-es genotípusokban. Nem volt olyan tesztelt egyedi RAV a 2b, 5a, 6a genotípusokban, amely >100-ad részére való csökkenést okozott volna a voxilaprevir érzékenységben. Mind a velpataszvir, mind a voxilaprevir esetében a RAV-ok kombinációi gyakran nagyobb érzékenységcsökkenést mutattak, mint az egyes RAV-ok egyedül. Keresztrezisztencia sejtkultúrában A voxilaprevir in vitro aktivitást mutat a legtöbb olyan NS3 RAV ellen, amely az első generációs NS3/4A proteáz-gátlókkal szembern rezisztenciát mutat. Ezen túlmenően a velpataszvir in vitro

aktivitást mutat a legtöbb olyan NS5A RAV ellen, amely ledipaszvirra és daklataszvirra rezisztens. A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir teljes aktivitást mutattak azokkal a szubsztitúciókkal szemben, amelyek a DAA-k egyéb, más hatásmechanizmussal rendelkező osztályába tartozó szereivel szemben rezisztenciát mutatnak, pl. a voxilaprevir teljesen aktív volt a NS5A és NS5B NI RAV-okkal szemben. Klinikai vizsgálatokban DAA kezelésben részesült felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok Az NS5A-gátlóban már részesült, szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel 12 héten keresztül a POLARIS-1 vizsgálatban (lásd 10. táblázat) kezelt 263 beteg közül 7 (3%) betegnél (2 1-es genotípusú, 4 3-as genotípusú, és 1 4-es genotípusú) nem érte el a tartós virológiai választ (SVR12) és így alkalmas volt a rezisztenciaelemzésre. A kezelés be nem tartása következtében, a farmakokinetikai adatokkal alátámasztva 6 beteg visszaesett, és 1-nél a virológiai áttörés következett be. Egy 1a genotípusú és a virológiai áttörésben érintett betegnél kialakultak az L31M és Y93H NS5A RAV-ok. Egy 4d genotípusú relapszált betegnél Y93H NS5A RAV alakult ki. A többi 5 relapszált betegnél nem alakultak ki NS3, NS5A, vagy NS5B nukleozid-gátló (nucleoside inhibitor, NI) RAV-ok. A DAA-kezelésben már részesült, szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirrel 12 héten át a POLARIS-4 (lásd a 11. táblázatot) vizsgálatban kezelt 182 beteg közül 1 (1%) beteg relapszált és minősült alkalmasnak a rezisztenciaelemzésre. Ennél az 1a genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél nem alakultak ki NS3, NS5A vagy NS5B NI RAV-ok. DAA-naiv felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok A POLARIS-2 szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 8 hetes kezelési csoportjában (lásd 12. táblázat) összesen 501-ből 21 (4%) betegnél (16 1-es genotípusú, 2 2-es genotípusú, 2 4-es genotípusú és 1 5-ös genotípusú) lett alkalmas relapszus miatt a rezisztenciaelemzésre. E 21 beteg közül 1 betegnek volt kialakulóban lévő Q30R és L31M NS5A RAV-val rendelkező vírusa a kezelés sikertelenségekor. A kezelés sikertelenségekor a 21 beteg egyikénél sem alakultak ki NS3 és NS5B NI RAV-ok. A szofoszbuvir/velpataszvir 12 hetes kezelési csoportban a 440 beteg közül összesen 3 beteg (2-en 1. genotípusúak illetve 1 4. genotípusú) (összesen 1%) lett alkalmas rezisztenciaelemzésre relapszusa miatt. Ezen 3 beteg közül 1 betegnek (33%) volt kialakulóban lévő NS5A RAV Y93N-nel rendelkező vírusa a kezelés sikertelenségekor. Ezen 3 beteg egyikénél sem alakultak ki NS3 vagy NS5B NI RAVok. A POLARIS-3 szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 8 hetes kezelési csoportjában (lásd 14. táblázat) 110-ből 2 (2%) beteg (3-as genotípus) lett alkalmas relapszus miatt rezisztenciaelemzésre. Ezen betegek egyikénél sem alakultak ki NS3, NS5A és NS5B NI RAV-ok. A szofoszbuvir/velpataszvir 12 hetes kezelési csoportban a 109 beteg közül összesen 2 (2%) lett alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai sikertelenség miatt. Mindkét betegnek volt kialakulóban lévő NS5A RAV Y93H-val rendelkező vírusa a kezelés sikertelenségekor. E betegek egyikénél sem alakultak ki NS3 vagy NS5B NI RAV-ok. A kiindulási rezisztenciával társuló HCV-variánsok hatása a kezelés kimenetelére DAA-kezelésben már részesült felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok Elemzéseket végeztek a korábban is meglévő, a vizsgálat megkezdésekor fennálló kiindulási NS3 és NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára olyan betegeknél, akiket korábban DAA-val kezeltek, és szofoszbuvirt/velpataszvirt/voxilaprevirt kaptak 12 hétig a POLARIS- 1 és POLARIS-4 vizsgálatban. Ezeket mutatja a 6. táblázat.

6. táblázat: Az SVR12 a vizsgálat megkezdésekor fennálló NS3 vagy NS5A RAV-val rendelkező,

illetve nem rendelkező, DAA-kezelésben már részesült betegeknél, vizsgálatonként

szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 12 hét

POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179)

NS3 vagy NS5A RAV-ok nincsenek 98% (42/43) 99% (85/86) Bármilyen NS3 vagy NS5A RAV 97% (199/205) 100% (83/83)

Csak NS3	100% (9/9)	100% (39/39)
Csak NS5A	97% (120/124)	100% (40/40)
NS3 és NS5A	97% (70/72)	100% (4/4)

Nem határozták meg sem az NS3, sem az a 100% (12/12) 100% (10/10) NS5A RAV-ot

1. Betegek, akiknél az NS3 és/vagy NS5A génszekvenálás sikertelen volt

Az SVR12 19-ből 18 (95%) betegnél teljesült, akik a vizsgálat megkezdésekor a POLARIS-1-ben rendelkeztek NS5B NI RAV-okkal, beleértve 2 olyan beteget is, akiknél a vírusban a vizsgálat megkezdésekor az NS5A RAV-ok mellett megvolt az S282T NS5B NI RAV. A POLARIS-4-ben, összesen 14 betegnél voltak a vírusban NS5B NI RAV-ok a vizsgálat megkezdésekor és mindegyikük elérte az SVR12-t. DAA-naiv felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálatok Elemzéseket végeztek a vizsgálat megkezdésekor már meglévő NS3 és NS5A RAV-ok és kezelés eredménye közötti kapcsolat felderítésére olyan betegeknél, akiket korábban nem kezeltek DAA-val és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt kaptak 8 hétig a POLARIS-2 és POLARIS-3 vizsgálatokban. Ezeket a 7. táblázat mutatja.

7. táblázat: Az SVR12 a vizsgálat megkezdésekor NS3 vagy NS5A RAV-val nem rendelkező,

illetve nem rendelkező DAA-naiv betegeknél, vizsgálatonként

szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir 8 hét

POLARIS-2 POLARIS-3

(n = 498) (n = 108)

Nincs NS3 vagy NS5A RAV 98% (224/229) 98% (80/82) Bármilyen NS3 vagy NS5A RAV 94% (234/250) 100% (23/23)

Csak NS3	91% (100/110)	100% (2/2)
Csak NS5A	95% (114/120)	100% (20/20)
NS3 és NS5A	100% (20/20)	100% (1/1)

Nem határozták meg sem az NS3, sem az a 100% (19/19) 100% (3/3) NS5A RAV-ot

1. Betegek, akiknél az NS3 és/vagy NS5A génszekvenálás sikertelen volt

A SVR12-t mind a 39 betegnél elérték, akiknél a POLARIS-2-ben a vizsgálat megkezdésekor voltak NS5B NI RAV-ok, és 3 közül 2 (67%) betegnél a POLARIS-3-ban. Az S282T NS5B NI RAV nem volt kimutatható egyetlen betegnél sem a POLARIS-2 és a POLARIS-3 vizsgálatokban. A POLARIS-2-ben az 1a genotípusú betegek körében az SVR12 87%-os volt (53/61) azoknál, akik Q80K/L/R RAV-okkal rendelkeztek és 94%-os (99/105) azoknál, akik nem rendelkeztek Q80K/L/R RAV-okkal. Gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálat A kiindulási NS3, NS5A és NS5B szekvenciákra vonatkozó adatokat 21 olyan gyermeknél és serdülőnél vették fel egy II. fázisú vizsgálatban, akiknek az életkora 12 év és legfeljebb 18 év között volt, és akiket korábban nem kezeltek DAA kezelési sémával. A 21 betegből 1-nél mutattak ki a kiinduláskor NS3, 10-nél NS5A és/vagy 3 betegnél NS5B NI RAV-okat. 8 hetes Vosevi-kezelést követően az SVR12-t mind a 21 beteg elérte, ideértve azokat a betegeket is, akiknél a kiinduláskor NS3, NS5A és/vagy NS5B NI RAV-ok voltak.

Klinikai hatásosság A Vosevi (szofoszbuvir [SOF]/velpataszvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) hatásosságát négy, III. fázisú vizsgálatban (két vizsgálat DAA-kezelésben már részesült és két vizsgálat DAA-naiv betegeknél) értékelték ki 1-6-os genotípusú HCV-fertőzött, cirrhosisban nem szenvedő vagy kompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél, amint az a 8. táblázatban látható. Valamennyi vizsgálat demográfiai adatai és a vizsgálat megkezdésekor meglévő jellemzők a 9. táblázatban láthatók.

8. táblázat: A Vosevi alkalmazásával végzett vizsgálatok

Vizsgálat Populáció Vizsgálati karok További vizsgálati adatok

(Kezelt betegek száma)

Placebo kontrollos vizsgálat, amelyben a GT1 fertőzött betegeket 1:1 arányban NS5A-gátlóval már POLARIS-1 • SOF/VEL/VOX 12 hét randomizáltak SOF/VEL/VOX-ra kezelt betegek, GT1-6 (randomizált, (N=263) vagy placebóra 12 héten cirrhosissal vagy kettős vak) • Placebo 12 hét (N=152) keresztül. A GT2-6 fertőzött cirrhosis nélkül betegeket csak a SOF/VEL/VOX 12 hetes csoportba választották be. GT1-3 fertőzött betegeket 1:1 DAA-val már kezelt arányban randomizáltak

• SOF/VEL/VOX 12 hét

POLARIS-4 betegek (akik nem kaptak SOF/VEL/VOX-ra vagy (N=182) (nyílt NS5A-gátlót) GT1-6, SOF/VEL-re 12 héten keresztül.

• SOF/VEL 12 hét

elrendezésű) cirrhosissal vagy A GT4-6 fertőzött betegeket csak (N=151) cirrhosis nélkül a SOF/VEL/VOX 12 hetes csoportba választották be. GT1-4 fertőzött betegeket 1:1 DAA-naiv betegek, 1-es, arányban randomizáltak 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os • SOF/VEL/VOX 8 hét POLARIS-2 SOF/VEL/VOX-ra 8 héten vagy genotípussal, cirrhosissal (N=501) (nyílt SOF/VEL-re 12 héten keresztül. vagy cirrhosis nélkül • SOF/VEL 12 hét elrendezésű) A GT5-6 fertőzött betegeket csak 3-as genotípus cirrhosis (N=440) a SOF/VEL/VOX 8 hetes nélkül csoportba választották be.

• SOF/VEL/VOX 8 hét Betegeket 1:1 arányban

POLARIS-3 DAA-naiv betegek, GT (N=110) randomizáltak SOF/VEL/VOX-ra (nyílt 3-mal és cirrhosissal • SOF/VEL 12 hét 8 héten vagy SOF/VEL-re elrendezésű) (N=109) 12 héten keresztül. DAA: közvetlen hatású antivirális szer; GT: genotípus; SOF: szofoszbuvir; VEL: velpataszvir; VOX: voxilaprevir

9. táblázat: A POLARIS-1, -2, -3 és -4 vizsgálatokba bevont betegek demográfiai és a vizsgálat

megkezdésekor fennálló jellemzői

DAA-kezelésben már részesült DAA-naiv betegek bevonásával

betegek bevonásával végzett végzett vizsgálatok

vizsgálatok

A betegek csoportosítása: POLARIS-1 POLARIS-4 POLARIS-2 POLARIS-3

(n = 415) (n =333) (n =941) (n =219)

Életkor (év) medián 59 (27–84) 58 (24–85) 55 (18–82) 56 (25–75) (tartomány) Férfi 77% (321) 77% (257) 52% (492) 72% (157) Rassz

Fekete bőrű/Afroamerikai	14% (60)	9% (29)	10% (95)	< 1% (1)
Fehér bőrű	81% (335)	87% (291)	80% (756)	90% (197)
Spanyolajkú/latino	6% (25)	8% (27)	9% (84)	8% (17)

Genotípus

1a genotípus	53% (218)	29% (98)	36% (341)	0
1b genotípus	18% (76)	14% (46)	13% (122)	0
2-es genotípus	1% (5)	19% (64)	12% (116)	0
3-as genotípus	19% (78)	32% (106)	19% (181)	100% (219)

DAA-kezelésben már részesült DAA-naiv betegek bevonásával

betegek bevonásával végzett végzett vizsgálatok

vizsgálatok

A betegek csoportosítása: POLARIS-1 POLARIS-4 POLARIS-2 POLARIS-3

(n = 415) (n =333) (n =941) (n =219)

4-es genotípus	5%(22)	5,7% (19)	13% (120)	0
5-ös genotípus	< 1% (1)	0	2% (18)	0
6-os genotípus	2% (8)	0	4% (39)	0

IL28B CC	18% (74)	19% (62)	32% (302)	42% (93)
HCV RNS ≥ 800 000 NE/ml	74% (306)	75% (249)	69% (648)	69% (151)
Kompenzált cirrhosis	41% (172)	46% (153)	18% (174)	100% (219)

Vizsgálóhely USA 57% (236) 56% (188) 59% (552) 44% (96) Nem USA 43% (179) 44% (145) 41% (389) 56% (123) A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-teszttel (2.0-ás verzió) mérték, a vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arányának meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentette, a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva (SVR12). DAA-kezelésben részesült betegek bevonásával végzett vizsgálatok NS5A-gátlót már kapott felnőttek (POLARIS-1) A 10. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását HCV genotípusonként a POLARIS-1 vizsgálatban. Az előzetes DAA terápiás sikertelenség és a Vosevi első dózisának alkalmazása között eltelt medián időtartam a POLARIS-1 vizsgálatban résztvevő betegek esetében 39 hét volt (11-299 hét). A placebo csoportban egyetlen beteg sem ért el SVR4-t.

10. táblázat: Az SVR12 előfordulása NS5A-gátlót már kapott betegeknél a POLARIS-1*

vizsgálatban HCV-genotípusonként

SOF/VEL/VOX 12 hét (n = 263)

Összesen GT-1

(minden b GT-2 GT-3 GT-4 GT-5 GT-6

a GT-1a GT-1b Összesen

GT) (n = 5) (n = 78) (n = 22) (n = 1) (n = 6)

(n = 101) (n = 45) (n = 150)

(n = 263)

96% 96% 100% 97% 100% 95% 91% 100% 100% SVR12 (253/263) (97/101) (45/45) (146/150) (5/5) (74/78) (20/22) (1/1) (6/6) Eredmény az SVR nélküli betegeknél Kezelés közbeni <1% 1% 1% virológiai 0/45 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6 (1/263) (1/101) (1/150) válasz c hiánya d 2% 1% 1% 5% 5% Relapszus 0/45 0/5 0/1 0/6 (6/261) (1/100) (1/149) (4/78) (1/21) e 1% 2% 1% 5% Egyéb 0/45 0/5 0/78 0/1 0/6 (3/263) (2/101) (2/150) (1/22) GT = genotípus *A leggyakoribb korábbi NS5A-gátlók a ledipaszvir (LDV) (51%), daklataszvir (27%), és az ombitaszvir (11%) voltak.

1. Egy meghatározatlan genotípusú beteg elérte az SVR12-t.
2. Négy betegnek az 1a genotípustól vagy az 1b genotípustól eltérő volt az 1-es genotípus altípusa; mind a 4 beteg elérte az

SVR12-t.

1. Annak az 1 betegnek a kezelés közbeni virológiai válasz hiányára vonatkozó farmakokinetikai adatai, aki nem tartotta be

a kezelést.

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Egyéb betegek, akiknél hiányosak az adatok és azok, akik abbahagyták a kezelést a virológiai szuppresszió előtt.

DAA-kezelésben már részesült felnőtt betegek, akik nem kaptak NS5A-gátlót (POLARIS-4) A 11. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását HCV genotípusonként és virológiai eredmények szerint a POLARIS-4 vizsgálatban. Az előzetes DAA kudarc és a Vosevi vagy szofoszbuvir/velpataszvir első dózisának alkalmazása között eltelt medián időtartam a POLARIS-4 vizsgálatban résztvevő betegek esetében 76 hét volt (10-549 hét).

11. táblázat: Az SVR12 előfordulása HCV genotípusonként és virológiai eredmények szerint a

POLARIS-4 vizsgálatban

SOF/VEL/VOX	SOF/VEL
12 hét	12 hét
(n = 182)	(n = 151)

Összesített SVR12 98% (178/182) 90% (136/151)

1-es genotípus 97% (76/78) 91% (60/66) 1a genotípus 98% (53/54) 89% (39/44) 1b genotípus 96% (23/24) 95% (21/22)

2-es genotípus	100% (31/31)	97% (32/33)
3-as genotípus	96% (52/54)	85% (44/52)
4-es genotípus	100% (19/19)	0/0

Eredmény az SVR nélküli betegeknél a Kezelés közbeni virológiai válasz hiánya 0/182 1% (1/151) b Relapszus 1% (1/182) 9% (14/150) c. Egyéb 2% (3/182) 0/151

1. A betegek többségénél (85%) nem volt sikeres egy szofoszbuvirt tartalmazó korábbi kezelési rend.
2. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Egyéb betegek, akiknél hiányosak az adatok, és akik abbahagyták a kezelést a virológiai szuppresszió előtt.

DAA-naiv betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok DAA-naiv felnőttek 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os HCV fertőzéssel (POLARIS-2) A 12. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását HCV genotípusonként és virológiai eredmények szerint a POLARIS-2 vizsgálatban.

12. táblázat: Az SVR12 előfordulása HCV genotípusonként és virológiai eredmények szerint a

POLARIS-2* vizsgálatban

SOF/VEL/VOX	SOF/VEL
8 hét	12 hét
(n = 501)	(n = 440)

a

Összesített SVR12 95% (477/501) 98% (432/440)

b 1-es genotípus 93% (217/233) 98% (228/232) 1a genotípus 92% (155/169) 99% (170/172) 1b genotípus 97% (61/63) 97% (57/59)

2-es genotípus	97% (61/63)	100% (53/53)
3-as genotípus	99% (91/92)	97% (86/89)
4-es genotípus	94% (59/63)	98% (56/57)
5-ös genotípus	94% (17/18)	0/0
6-os genotípus	100% (30/30)	100% (9/9)

Eredmény az SVR nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz hiánya 0/501 0/440 c Relapszus 4% (21/498) 1% (3/439) d Egyéb 1% (3/501) 1% (5/440)

• A POLARIS-2-be bevont betegek 23%-a kapott korábbi interferon alapú kezelést.

1. Két, nem meghatározott genotípusú beteg a SOF/VEL/VOX csoportban elérte az SVR12-t.
2. Két, az 1a vagy 1b genotípustól eltérő 1-es genotípusa volt, és mindkét beteg elérte az SVR12-t
3. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Egyéb betegek, akiknél hiányosak az adatok, és akik abbahagyták a kezelést a virológiai szuppresszió előtt.

A POLARIS-2 vizsgálat során a Vosevi-vel 8 hétig tartó kezelésnek a 12 hetes szofoszbuvir/velpataszvir kezeléshez viszonyított noninferioritása nem igazolódott, egy előre

meghatározott –5%-os határértékkel. Az SVR12 különbségét az 1a genotípusú fertőzéses és/vagy cirrhosisos betegeknél kapott alacsonyabb válaszarány okozta. Az 1a genotípussal rendelkező, cirrhosis nélküli, a Vosevi-vel 8 héten át kezelt betegeknél a kimenetelt a következő, a vizsgálat 2 kezdetekor fennálló tényezők befolyásolták: testtömegindex (BMI) ≥ 30 kg/m, Q80K/L/R RAV-ok, IL28B non-CC, HCV RNS ≥ 800 000 NE/ml. Az SVR12 98% volt azoknál, akiknél kettő vagy kevesebb tényező állt fenn, és 81%, azoknál, akiknél három vagy négy tényező állt fenn. A cirrhosis megléte szerinti SVR12 értékek a POLARIS-2 vizsgálatban, HCV genotípusok szerint a

1. táblázatban láthatók.

13. táblázat: Az SVR12 előfordulása HCV genotípusonként és virológiai eredmények szerint a

8 hetes Vosevi kezelést kapott cirrhosis nélküli és cirrhosisos betegeknél a POLARIS-2

vizsgálatban

SOF/VEL/VOX 8 hét

Cirrhosis nélkül Cirrhosissal

(411/501) (90/501)

a

Összesített SVR12 96% (395/411) 91% (82/90)

b 1-es genotípus 94% (162/172) 90% (55/61) 1a genotípus 92% (109/118)c 90% (46/51) 1b genotípus 98% (52/53) 90% (9/10)

2-es genotípus	96% (47/49)	100% (14/14)
3-as genotípus	99% (90/91)	100% (1/1)
4-es genotípus	96% (51/53)	80% (8/10)
5-ös genotípus	94% (16/17)	100% (1/1)
6-os genotípus	100% (27/27)	100% (3/3)

SVR nélküli betegek eredményei Kezelés közbeni virológiai válasz hiánya 0/411 0/90 d Relapszus 3% (14/409) 8% (7/89) e Egyéb <1% (2/411) 1% (1/90)

1. Két, cirrhosis nélküli beteg meghatározatlan genotípussal a SOF/VEL/VOX csoportban elérte az SVR12-t.
2. Egy, nem cirrhosisos betegnek az 1a genotípustól vagy az 1b genotípustól eltérő volt az 1-es genotípus altípusa; a beteg

elérte az SVR12-t.

1. Az SVR12 89%-os az USA-beli vizsgálóhelyeken bevont 1a genotípusú betegeknél, és 97%-os az USA-n kívüli

vizsgálóhelyeken bevont 1a genotípusú betegeknél

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Egyéb betegek, akiknél hiányosak az adatok, és akik abbahagyták a kezelést a virológiai szuppresszió előtt.

DAA-naiv felnőttek 3-as genotípusú HCV-fertőzéssel és kompenzált cirrhosissal (POLARIS-3) A 14. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását és a virológiai eredményeket a POLARIS-3 vizsgálatban.

14. táblázat: Az SVR12 előfordulása és virológiai eredmények a POLARIS-3 vizsgálatban (HCV

3-as genotípus kompenzált cirrhosissal)*

SOF/VEL/VOX SOF/VEL

8 hét 12 hét

(n = 110) (n = 109)

SVR12 96% (106/110) 96% (105/109) SVR nélküli betegek eredményei Kezelés közbeni virológiai válasz hiánya 0/110 1% (1/109) a Relapszus 2% (2/108) 1% (1/107) b Egyéb 2% (2/110) 2% (2/109)

• A POLARIS-3-ba bevont betegek 29%-a kapott korábban interferon alapú kezelést.

1. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

1. Egyéb betegek, akiknél hiányosak az adatok, és akik abbahagyták a kezelést a virológiai szuppresszió előtt.

Korábban szofoszbuvirt/velpataszvirt tartalmazó terápiás sémákkal kezelt felnőttek A 12 hetes Vosevi-kezelést olyan betegeknél értékelték, akiket korábban szofoszbuvirt/velpataszvirt tartalmazó terápiás sémával kezeltek. Az újbóli kezelésig eltelt medián idő 414 nap volt (tartomány:

198–1271 nap). A bevont 31 betegből 74% (23/31) volt férfi, 81% (25/31) fehér bőrű, 71%-uk (22/31) 2 kiindulási testtömegindexe < 30 kg/m, 48%-uknak (15/31) kompenzált cirrhosisa volt, 58%-uk (18/31) korábban szofoszbuvirt, velpataszvirt és voxilaprevirt kapott, 42%-uk (13/31) pedig szofoszbuvirt és velpataszvirt. A legtöbb beteg 1-es genotípusú (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) vagy 3-as genotípusú (26% (8/31)) HCV-fertőzésben szenvedett. A teljes SVR12-arány 100% (31/31) volt. Idősek A Vosevi-t alkalmazó klinikai vizsgálatokban 189 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb (a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban az összes beteg 17%-a). A 65 éves és annál idősebb betegeknél megfigyelt válaszarány minden kezelési csoport esetén hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez. Gyermekek és serdülők A 8 hetes szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelés hatásosságát HCV-fertőzött, 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (1175. vizsgálat) értékelték 21, DAA-val korábban nem kezelt betegnél. A kezelt 21 beteg körében a medián életkor 14 év volt (tartomány: 12–16); a betegek 62%-a nő volt, 76% fehér bőrű, 5% fekete bőrű és 10% ázsiai; 10% spanyolajkú/latino. Az átlagos testtömeg 54 kg (tartomány: 2 2 38–86 kg); az átlagos testtömegindex 20,5 kg/m (tartomány: 17–32 kg/m); 52%-uknál volt a kiindulási HCV RNS-szint ≥ 800 000 NE/ml. Az 1-es genotípusú HCV-vel diagnosztizált betegek aránya 29%, a 2-es genotípusú betegek aránya 19%, a 3-as genotípusú betegek aránya 43%, a 4-es genotípusú betegek aránya 10% volt, és egyik betegnél sem állt fenn ismert cirrhosis. A betegek többsége (76%) vertikális fertőzésátvitel során fertőződött meg. Az SVR12-arány összességében 100% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szofoszbuvir, a GS-331007, a velpataszvir és voxilaprevir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, illetve krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél vizsgálták. Szofoszbuvir A Vosevi orális alkalmazását követően a szofoszbuvir gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációt az adag alkalmazása után 2 órával mérték. A GS-331007 medián plazma csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4 órával mérték. A HCV fertőzőtt betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24 és Cmax értékek a szofoszbuvirra (n = 1038) 1665 ng×óra/ml, valamint 678 ng/ml voltak; az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24 , és Cmax értékek a GS-331007-ra (n = 1593) 12 834 ng×óra/ml valamint 744 ng/ml voltak, A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC0-24 valamint a Cmax értékei hasonlóak voltak az egészséges felnőtt alanyoknál és a HCV fertőzéses betegek esetében. Velpataszvir A velpataszvir medián plazma csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4 órával mérték. A HCV-fertőzőtt betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24 és Cmax értékek a velpataszvirra (n = 1595) 4041 ng×óra/ml valamint 311 ng/ml voltak. Az egészséges alanyokhoz viszonyítva (n = 137), a velpataszvir AUC0-24 , és Cmax értékei 41%-kal és 39%-kal alacsonyabbak voltak a HCV-vel fertözőtt betegeknél. Voxilaprevir A voxilaprevir medián csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4 órával mérték. A HCV fertőzőtt betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24 és Cmax értékei a voxilaprevirre (n = 1591) 2577 ng×óra/ml és 192 ng/ml voltak. Az egészséges alanyokhoz viszonyítva (n = 63), a voxilaprevir AUC0-24 , valamint Cmax értékei egyaránt 260%-kal magasabbak voltak a HCV-vel fertőzőtt betegek esetében.

Ételek hatása Amikor a Vosevi-t vagy komponenseit együtt étellel adagolták, akkor a szofoszbuvir AUC0-inf és Cmax értékei rendre 64–144%-kal és 9–76%-kal voltak magasabbak; a velpataszvir AUC0-inf és Cmax értékei rendre 40–166%-kal és 37–187%-kal voltak magasabbak; a voxilaprevir AUC0-inf és Cmax értékei rendre 112–435%-kal és 147–680%-kal voltak magasabbak. A GS-331007 AUC0-inf értéke nem változott, és a Cmax értéke 19–35%-kal volt alacsonyabb, amikor a Vosevi-t vagy komponenseit együtt étellel adagolták. Eloszlás A szofoszbuvir körülbelül 61-65%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 14 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [ C]-szofoszbuvir 14 egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya kb. 0,7-nek adódott. A velpataszvir több mint 99%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 0,09-1,8 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. Egészséges 14 14 alanyoknál a [ C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,5 és 0,7 között volt. A voxilaprevir több mint 99%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges alanyoknál a 14 14 [ C]-voxilaprevir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,5 és 0,8 között mozgott. Biotranszformáció A szofoszbuvir nagymértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozidanalóg-trifoszfát GS-461203 képződik. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxilészter-csoportját érintő, a humán katepszin A (CatA) vagy karboxilészteráz-1 (CES1) által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotidkötő protein-1 (HINT1) által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleotid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro 14 nincs anti-HCV-aktivitása. A [ C]-szofoszbuvir 400 mg-os adagjának egyszeri orális alkalmazásakor az összesített szisztémás expozíció megközelítőleg > 90%-áért a GS-331007 felelős. A velpataszvir elsősorban a CYP2B6, CYP2C8, és CYP3A4 lassú turnoverű szubsztrátja. A 14 [ C]-velpataszvir 100 mg-os adagjának egyszeri alkalmazásakor a plazmában jelentkező radioaktivitás legnagyobb részéért (> 98%) a kiindulási gyógyszervegyület felelős. Emberi plazmában a monohidroxilált és demetilált velpataszvir metabolitokat azonosították. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő vegyület. 14 A voxilaprevir elsősorban a CYP3A4 lassú turnoverű szubsztrátja. A [ C]-voxilaprevir 100 mg-os adagjának egyszeri orális alkalmazásakor a plazmában jelentkező radioaktivitás legnagyobb részéért (kb. 91%) a kiindulási gyógyszervegyület felelős. Emberi plazmában a hidroxilált és demetilált voxilaprevir metabolitokat azonosították. A székletben a változatlan formában lévő voxilaprevir a fő speciesz. Elimináció 14 A [ C]-szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os orális adagjának alkalmazását követően a 14 [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő

eliminációs útvonala. A Vosevi alkalmazását követően a szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,5 óra, míg a GS-331007-é 29 óra. 14 14 A [ C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os orális adagjának alkalmazását követően a [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése 95% volt, amelyből körülbelül 94% a székletben és 0,4% a vizeletben volt megtalálható. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő entitás, amely az alkalmazott dózis átlag 77%-ának felel meg, ezt követi a monohidroxilált velpataszvir (5,9%) és a demetilált velpataszvir (3,0%). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a kiindulási gyógyszervegyület epével történő kiválasztása az egyik fő eliminációs útvonal a velpataszvir esetében. A Vosevi alkalmazását követően a velpataszvir terminális felezési idejének mediánja megközelítőleg 17 óra. 14 14 A [ C]-voxilaprevir egyszeri, 100 mg-os orális dózisának alkalmazását követően után a [ C]radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése 94%-os volt, és az összes radioaktivitást a székletből, és nem a vizeletből mérték. A székletben a fő speciesz a változatlan voxilaprevir volt, a beadott dózis átlag 40%-os értékével. A székletben azonosított további voxilaprevir metabolitok között volt a bélben képződő dez-[metil-ciklo-propil-szulfonamid]-voxilaprevir (22,1%), a dehidro-voxilaprevir (7,5%), és két dez-[metil-ciklo-propil-szulfonamid]-oxi-voxilaprevir metabolit (5,4% és 3,9%). A kiindulási gyógyszervegyület epével történő kiválasztása volt a voxilaprevir legfőbb eliminációs útvonala. A Vosevi alkalmazását követően a voxilaprevir terminális felezési idejének mediánja megközelítőleg 33 óra volt. Linearitás/nemlinearitás A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-1200 mg-os dózistartományban közel dózisarányosak. A velpataszvir AUC értéke az arányosnál nagyobb mértékben nő az 5–50 mg-os dózistartományban, és arányosnál kisebb mértékben az 50–450 mg-os dózistartományban, jelezve, hogy a velpataszvir felszívódása az oldhatóság miatt korlátozott. A voxilaprevir (étkezés után vizsgált) AUC növekedése a dózisarányosnál nagyobb a 100–900 mg-os dózistartományban. A szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása in vitro A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszportereknek, míg a GS-331007 nem az. A voxilaprevir és kisebb mértékben a velpataszvir az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak is szubsztrátjai. In vitro a velpataszvirnek elsősorban a CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi, a voxilaprevirnek elsősorban a CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem gátlói a P-gp, BCRP, multidrogrezisztencia-asszociált fehérje 2 (MRP2), epesóexport pumpa (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 és a szerves kation transzporter (OCT) 1 gyógyszertranszportereknek, és a GS-331007 nem gátlója az OAT1-nek, az OAT3-nak, az OCT2-nek és a multidrog és toxin extrúziós fehérje (MATE) 1-nek. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem gátlói vagy induktorai a CYP vagy uridin glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 enzimeknek. A velpataszvir a P-gp, a BCRP, az OATP1B1, az OATP1B3 és OATP2B1 gyógyszertranszporterek gátlója, és a fenti transzporterek részvételével létrejövő gyógyszerkölcsönhatásokban való szerepe elsősorban a felszívódás folyamatára korlátozódik. Klinikailag releváns koncentrációknál a velpataszvir nem gátlója a BSEP, nátrium-taurokolát kotranszporter fehérje (NTCP), OATP1A2 vagy OCT1 májtranszportereknek, az OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 vesetranszportereknek vagy a MATE1 vagy a CYP vagy UGT1A1 enzimeknek. A voxilaprevir gátlója a P-gp, BCRP, OATP1B1 és OATP1B3 gyógyszertranszportereknek, és a fenti transzporterek részvételével létrejövő gyógyszerkölcsönhatásokban való szerepe elsősorban a felszívódás folyamatára korlátozódik. Klinikailag releváns koncentráció mellett a voxilaprevir nem inhibitora az OCT1 májtranszportereknek, az OCT2, OAT1-, OAT3-vesetranszportereknek, a MATE1 vagy a CYP vagy UGT1A1 enzimeknek.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Rassz és nem A szofoszbuvir, a GS-331007, a velpataszvir vagy a voxilaprevir tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a rasszok, illetve nemek között. Idősek A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (18-85 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir-, GS-331007-, velpataszvir- vagy voxilaprevir-expozícióra. Azon 75 és 84 év közötti 13 betegnél, akikre vonatkozóan van rendelkezésre álló farmakokinetikai adat, a voxilaprevir átlagos expozíciója 93%-kal magasabb volt, mint a18 és 64 év közötti betegeknél megfigyelt átlagos expozíció. Vesekárosodás A 15. táblázat összefoglalja a különböző fokú vesekárosodás (RI) azon hatásait, amelyeket a Vosevi komponenseinek expozícióira gyakorol, összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel, ahogy az a szövegben az alábbiakban leírva szerepel.

15. táblázat: A különböző fokú vesekárosodás hatása a SOF, a GS-331007, velpataszvir és

voxilaprevir expozíciókra (AUC), összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel

HCV-negatív alanyok HCV-fertőzött alanyok

Enyhe Közepesen Súlyos Hemodialízist Súlyos Hemodialízis vesekároso súlyos vesekároso igénylőESRD vesekároso t igénylő dás vesekároso dás Adagolás Adagolás dás ESRD (eGFR ≥50 dás (eGFR 1 órával a 1 órával a (eGFR és <80 ml/ (eGFR ≥30 <30 ml/ hemodialízis hemodialízis <30 ml/ perc/ és <50 ml/ perc/ előtt után perc/ 2 2 2 1,73 m) perc/ 1,73 m) 1,73 m) 2 1,73 m) szofoszbuvir 1,6-szeres↑ 2,1-szeres↑ 2,7-szeres↑ 1,3-szeres↑ 1,6-szeres↑ ~2-szeres↑ 1,8-szeres↑ GS-331007 1,6-szeres↑ 1,9-szeres↑ 5,5-szeres↑ ≥ 10-szeres↑ ≥ 20-szoros↑ ~7-szeres↑ 18-szoros↑ velpataszvir - - 1,5-szeres↑ - - - 1,4-szeres↑ voxilaprevir - - 1,7-szeres↑ - - - - 2 A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m), közepesen súlyos 2 2 (eGFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően a normális 2 vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m) betegekhez viszonyítva. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el. Azon, súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél, akik 200 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10), vagy akik 400 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10) 24 héten át, illetve akik 90/400 mg ledipaszvir/szofoszbuvir kezelésben részesültek (n = 18) 12 héten át, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikája összhangban volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél tapasztaltakkal. A velpataszvir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A voxilaprevirt a vese nem eliminálja. Emellett, a voxilaprevir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a voxilaprevir

egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A voxilaprevir farmakokinetikáját nem vizsgálták dialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A szofoszbuvir/velpataszvir II.-III. fázisú klinikai vizsgálataiban a szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir farmakokinetikáját HCV-vel fertőzött, hemodialízisre szouló, ESRD-ben szenvedő és 12 héten át napi egyszeri 400/100 mg szofoszbuvir/velpataszvir adaggal történő kezelésben részesülő betegeknél vizsgálták, a vesekárosodás nélküli betegekkel összehasonlítva. Bár a szofoszbuvir, a GS-331007, a velpataszvir és a voxilaprevir fix dóziskombinációinak expozícióit közvetlenül nem vizsgálták HCV-fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő felnőtt betegeknél a Vosevi adagolása után, a szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir expozíciók várhatólag hasonlók lesznek a szofoszbuvir/velpataszvir 400/100 mg-os adagjával kezelt, HCV-fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz. Májkárosodás A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (CPT B- és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél. A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepesen súlyos, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18%, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött felnőtt betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (CPT A stádiumú) nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir- és GS-331007-expozícióra. A velpataszvir farmakokinetikáját közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban (CPT B és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A velpataszvir plazmaexpozíciója (AUCinf) hasonló volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél, a súlyos májkárosodásban szenvedőknél és a normál májfunkciókkal rendelkező kontroll alanyoknál. A HCV-fertőzött felnőtt betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (CPT A stádiumú) nincsen klinikailag releváns hatása a velpataszvir-expozícióra. A voxilaprevir farmakokinetikáját egyszeri 100 mg voxilaprevir dózissal vizsgálták közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő (CPT B és C stádiumú) HCV-negatív felnőtt betegeknél. A normális májműködésű betegekhez képest a voxilaprevir AUCinf értéke rendre 299%-kal és 500%-kal volt magasabb a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A voxilaprevir szabad frakciója körülbelül 2-szer nagyobb volt súlyos májkárosodás esetében, összehasonlítva a közepesen súlyos májkárosodás vagy a normális májfunkció eseteivel. A HCV-fertőzött felnőtt betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt jelezte, hogy cirrhosisos betegeknél (CPT A stádium) a voxilaprevir expozíció 73%-kal volt magasabb, mint a nem cirrhosisos betegeknél (lásd 4.2 pont). Testtömeg Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján felnőtteknél a testtömegnek nincs jelentős hatása a szofoszbuvir-, velpataszvir- vagy voxilaprevir-expozícióra. Gyermekek és serdülők A szofoszbuvir-, GS-331007-, velpataszvir- és voxilaprevir-expozíciók naponta egyszer szájon át adott 400 mg/100 mg/100 mg szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt kapó 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél hasonlóak voltak a felnőttekéhez. A Vosevi farmakokinetikáját 12 évesnél fiatalabb és 30 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szofoszbuvir

A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatsorozatokban, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás lymphocytákon, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást a szofoszbuvirral végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a szofoszbuvirnak nem volt a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére gyakorolt káros hatása. Egy kétéves egér és patkány karcinogenitási vizsgálatban a szofoszbuvir nem bizonyult karcinogénnek a humán expozíció 17-szeresének, illetve 10-szeresének megfelelő GS-331007-expozíció mellett. Velpataszvir A velpataszvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatsorozatokban, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás lymphocytákon, valamint az in vivo patkány mikronukleusz vizsgálatok is. A velpataszvir nem volt karcinogén a transzgenikus egereken végzett 26 hetes és a patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a humán expozíciónál sorrendben legfeljebb 67-szer és 5ször nagyobb expozíció mellett. A velpataszvirnak nem voltak káros hatásai a párosodásra és a termékenységre. A velpataszvirral egereken és patkányokon végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során nem figyeltek meg teratogén hatásokat, az AUC-expozíciók sorrendben 23-szor, illetve 4-szer voltak magasabbak, mint az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció. Nyulaknál azonban találtak lehetséges teratogén hatást, az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció legfeljebb 0,5-szeresének megfelelő AUC-expozíció mellett megfigyelt belső szervi elváltozások összesített számának növekedésében. Az eredmény humán relevanciája nem ismert. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a velpataszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére a javasolt klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció megközelítőleg 3-szorosának megfelelő AUC-expozíció mellett. Voxilaprevir A voxilaprevir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatsorozatokban, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás lymphocytákon, valamint az in vivo patkány mikronukleusz vizsgálatok is. A voxilaprevirre nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A voxilaprevir nem befolyásolta kedvezőtlenül a párzást és a termékenységet. Nem figyeltek meg teratogén hatást a voxilaprevirrel végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban patkány és nyúl esetében a javasolt klinikai dózisnak megfelelő humán expozíciónál rendre körülbelül 141-szer és 4-szer magasabb AUC expozíciónál. A voxilaprevirnek nem volt káros hatása a patkányok viselkedésére, reprodukciójára, vagy az utódok fejlődésére pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban, amelyben az AUC expozíció körülbelül 238-szorosa volt az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíciónak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag vízmentes, kolloid szilícium-dioxid kopovidon kroszkarmellóz-nátrium (E468) laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz (E460) Filmbevonat fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) makrogol (E1521) poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztos zárással rendelkező, 28 darab filmtablettát és poliészter tekercset és szilikagél páramegkötőt tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Kiszerelés: 1 darab (28 darab filmtablettát tartalmazó) tartály, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1223/001 EU/1/17/1223/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.