Votubia 5 mg tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Votubia 2,5 mg tabletta Votubia 5 mg tabletta Votubia 10 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Votubia 2,5 mg tabletta 2,5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 74 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Votubia 5 mg tabletta 5 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 149 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Votubia 10 mg tabletta 10 mg everolimuszt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 297 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta. Votubia 2,5 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, körülbelül 10,1 mm hosszú és 4,1 mm széles, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán „LCL”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel. Votubia 5 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, körülbelül 12,1 mm hosszú és 4,9 mm széles, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán „5”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel. Votubia 10 mg tabletta Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, körülbelül 15,1 mm hosszú és 6,0 mm széles, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán „UHE”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Sclerosis tuberosa komplexszel (TSC) járó renalis angiomyolipoma A Votubia a TSC-vel járó renalis angiomyolipomában szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél fennáll a szövődmények kockázata (olyan tényezők alapján, mint például a tumor mérete vagy aneurysma jelenléte vagy multiplex vagy bilateralis tumorok jelenléte), de akiknél nincs szükséges azonnali műtétre. A bizonyíték az angiomyolipoma össztérfogatában bekövetkező változás analízisén alapul. TSC-vel járó subependymális óriássejtes astrocytoma (SEGA) A Votubia olyan, TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegek kezelésére javallott, akiknek terápiás beavatkozásra van szükségük, de nem operálhatók. A bizonyíték a SEGA térfogatának változásán, annak elemzésén alapul. További klinikai előny, úgy mint a betegséggel összefüggő tünetek javulása, nem mutatkozott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Votubia-kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki jártas a TSC-ben szenvedő betegek kezelésében és a terápiás gyógyszermonitorozásban. Adagolás TSC-vel járó renalis angiomyolipoma Az everolimusz javasolt dózisa naponta egyszer 10 mg. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos dózist bevennie, de a következő előírt dózist a szokásos módon vegye be. TSC-vel járó SEGA Az optimális terápiás hatás elérése érdekében a dózis gondos titrálására lehet szükség. Az a dózis, amelyik tolerálható és hatásos lesz, betegenként változik. Az egyidejűleg alkalmazott epilepszia-ellenes kezelés befolyásolhatja az everolimusz metabolizmusát, és hozzájárulhat ehhez a különbséghez (lásd 4.5 pont). Az adagolás a testfelszín (body surface area – BSA) alapján, a Dubois-képlet alkalmazásával kerül egyénileg meghatározásra, ahol a testtömeg (W) kilogrammokban, a testmagasság (H) centiméterekben van megadva: 0,425 0,725 BSA = (W × H ) × 0,007184 2 A Votubia javasolt kezdő dózisa a SEGA-ban szenvedő betegeknél 4,5 mg/m . Farmakokinetikai 2 szimulációk alapján egy magasabb, 7 mg/m -es kezdő dózis javasolt 1 - <3 éves betegek esetében (lásd 5.2 pont). A kívánt dózis eléréséhez a különböző hatáserősségű Votubia tabletták kombinálhatók. Az everolimusz teljesvér mélyszintjét a kezelés elkezdése után legalább 1 héttel meg kell mérni. Az adagolást úgy kell beállítani, hogy 5 – 15 ng/ml-es mélyszint alakuljon ki. Az optimális hatásosság eléréséért, egy magasabb mélyszint érdekében, a dózis a kitűzött tartományon belül – a tolerabilitás függvényében – megemelhető.

Az egyénre szabott adagolást a dózis 2,5 mg-os lépésekben történő emelésével kell beállítani, hogy az optimális klinikai válaszreakcióhoz szükséges, kitűzött mélyszintet elérjék. A dózis beállításának tervezésekor a hatásosságot, a biztonságosságot, az egyidejűleg alkalmazott kezelést, valamint az aktuális mélyszintet is mérlegelni kell. A dózis egyénre szabott beállítása egyszerű arányosságon alapulhat: új everolimusz dózis = aktuális dózis × (kitűzött koncentráció / aktuális koncentráció) Például egy betegnél a BSA-n alapuló, aktuális dózis 2,5 mg, 4 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációval. Az 5 ng/ml-es alsó Cmin határ feletti, például 8 ng/ml-es kitűzött koncentráció elérése érdekében az új everolimusz dózisnak 5 mg-nak kell lennie (az aktuális napi dózishoz képest egy 2,5 mg-os emelkedés). Abban az esetben, ha a beállított dózis nem többszöröse a 2,5 mg-nak, a következő elérhető tabletta hatáserősségre kell azt kerekíteni. A SEGA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek szóló adagolási javaslatok azonosak a SEGA-ban szenvedő felnőtt populációéval, kivéve az 1 - < 3 éves, valamint a májkárosodásban szenvedő betegeket (lásd alább a „Májkárosodás” pontot és az 5.2 pontot). A SEGA térfogatát a Votubia-kezelés elkezdése után megközelítőleg 3 hónappal meg kell mérni, és ezután a SEGA térfogatában mért változásnak, a megfelelő mélyszintnek és a tolerabilitásnak a figyelembe vételével a dózist módosítani kell. A stabil dózis elérésekor a mélyszinteket 3 - 6 havonként kell monitorozni azoknál a betegeknél, akiknek változik a BSA-ja, vagy 6 - 12 havonként a stabil BSA-jú betegeknél, a kezelés időtartama alatt. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos dózist bevennie, de a következő előírt dózist a szokásos módon vegye be. A dózis mellékhatások miatti módosítása Lehet, hogy a súlyos vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezeléséhez a dózis csökkentése és/vagy a Votubia-kezelés átmeneti megszakítása szükséges. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor az ajánlott dózis megközelítőleg 50%-kal alacsonyabb, mint a korábban adott napi dózis. Az alábbi dóziscsökkentésekkor a legkisebb elérhető hatáserősséget és másnaponkénti adagolást kell figyelembe venni. Az 1. táblázat összefoglalja az egyes specifikus mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat A Votubia dózisának módosítására vonatkozó ajánlások

Mellékhatás Súlyosság A Votubia dózisának módosítása

Nem fertőzéses 2. fokozat A kezelés megszakítása mérlegelendő a tünetek eredetű ≤ 1. fokozatúig történő javulásáig. pneumonitis A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. Ha 4 héten belül nem múlik el a mellékhatás, a kezelést abba kell hagyni.

fokozat A tünetek ≤ 1. fokozatúig történő enyhüléséig a Votubia

adását abba kell hagyni. A Votubia-kezelésnek a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával való újraindítása mérlegelendő.

fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása

mérlegelendő.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

Stomatitis 2. fokozat A  1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges. A Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető. Ha a stomatitis 2. fokozatban visszatér, akkor az adagolást  1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető.

fokozat A  1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti

felfüggesztése. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

Egyéb, nem 2. fokozat Ha a toxicitás tolerálható, a dózis módosítása nem

haematológiai	szükséges.
toxicitások (kivéve	Ha a toxicitás nem tolerálhatóvá válik, az  1. fokozatúig
a metabolikus	történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell
eseményeket)	függeszteni. A Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét

elkezdhető. Ha a toxicitás 2. fokozatban visszatér, akkor a Votubia adagolását az  1. fokozatúig történő javulásig fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető.

fokozat Az  1. fokozatúig történő javulásig az adagolást

átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelésnek a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával való újraindítása mérlegelendő.

fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása

mérlegelendő.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

Metabolikus 2. fokozat A dózis módosítása nem szükséges. események (pl. hyperglykaemia, dyslipidaemia)

fokozat Az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges.

A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

Thrombocytopenia 2. fokozat 9 Az  1. fokozatúig (≥ 75 × 10 /l) történő javulásig az (< 75, adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A 9 ≥ 50 × 10 /l) Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető.

&4. fokozat 9

Az  1. fokozatúig (≥ 75 × 10 /l) történő javulásig az 9 (< 50 × 10 /l) adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. Neutropenia 2. fokozat A dózis módosítása nem szükséges.

9 (≥ 1 × 10 /l)

fokozat 9

A  2. fokozatúig (≥ 1 × 10 /l) történő javulásig az adagolást (< 1, átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés 9 ≥ 0,5 × 10 /l) ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető.

fokozat 9

A  2. fokozatúig (≥ 1 × 10 /l) történő javulásig az adagolást 9 (< 0,5 × 10 /l) átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető. Lázas neutropenia 3. fokozat 9 A  2. fokozatúig (≥ 1,25 × 10 /l) történő javulásig és láztalanságig az adagolást átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

1 A súlyossági fokozat megállapítása a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 alapján történt. Terápiás gyógyszermonitorozás A SEGA miatt kezelt betegeknél a vér everolimusz-koncentrációjának egy validált mérési módszerrel végzett terápiás gyógyszermonitorozása szükséges. A mélyszintet a kezdő dózis adása, minden dózis- vagy gyógyszerforma változtatás vagy a CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásának megkezdése vagy megváltoztatása után legalább 1 héttel (lásd 4.4 és 4.5 pont) vagy a hepaticus státuszban (Child–Pugh stádium) bekövetkezett bármilyen változás után meg kell mérni (lásd alább a „Májkárosodás” pontot és az 5.2 pontot). A mélyszintet a CYP3A4-induktorral való együttadás megkezdése vagy változtatása után 2 - 4 héttel meg kell mérni (lásd 4.4 és 4.5 pont), mert az indukált enzimek természetes lebomlási idejét számításba kell venni. A TSC-vel járó renalis angiomyolipoma miatt kezelt betegeknél a vér everolimusz-koncentrációjának egy validált mérési módszerrel végzett terápiás gyógyszermonitorozása egy olyan lehetőség, amit fontolóra kell venni (lásd 5.1 pont) a CYP3A4-induktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazásának megkezdése vagy megváltoztatása után (lásd 4.4 és 4.5 pont) vagy a hepaticus státuszban (Child–Pugh stádium) bekövetkezett bármilyen változás után (lásd alább a „Májkárosodás” pontot és az 5.2 pontot). Amikor lehetséges, a terápiás gyógyszermonitorozásra ugyanazt a vizsgálatot és laboratóriumot kell alkalmazni a kezelés teljes ideje alatt. Gyógyszerforma átállítása A Votubia 2 gyógyszerformában kapható: tabletta és diszpergálódó tabletta. A Votubia tabletta és a Votubia diszpergálódó tabletta egymással nem felcserélhető! A kívánt dózis eléréhez a két gyógyszerformát tilos kombinálni. A kezelt indikációnak megfelelően következetesen ugyanazt a gyógyszerformát kell alkalmazni. A gyógyszerforma váltásakor a dózist az új gyógyszerforma legközelebb eső milligramm hatáserősségére kell módosítani, és az everolimusz mélyszintet legalább 1 héttel később meg kell mérni (lásd fent: „Terápiás gyógyszermonitorozás”). Különleges betegcsoportok Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Renalis angiomyolipomával járó TSC-ben szenvedő betegek:

•	Enyhe májkárosodás (Child–Pugh A): a javasolt dózis napi 7,5 mg.
•	Közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh B): a javasolt dózis napi 5 mg.
•	Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C): a Votubia csak akkor javasolt, ha a kívánt előny

meghaladja a kockázatot. Ebben az esetben a napi 2,5 mg-os dózist nem szabad túllépni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A dózist módosítani kell, ha a beteg hepaticus (Child–Pugh) státusza megváltozik a kezelés alatt. TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegek: 18 évesnél fiatalabb betegek: A Votubia nem javasolt 18 évesnél fiatalabb, SEGA-ban szenvedő betegeknél, akiknek májkárosodásuk van. 18 éves és idősebb betegek:

Enyhe májkárosodás (Child–Pugh A): a BSA alapján számított, javasolt kezdő dózis 75%-a (a

legközelebbi hatáserősségre kerekítve).

Közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh B): a BSA alapján számított, javasolt kezdő dózis

50%-a (a legközelebbi hatáserősségre kerekítve).

Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C): a Votubia csak abban az esetben javasolt, ha az elérni

kívánt előny felülmúlja a kockázatot. Ebben az esetben a BSA alapján számított dózis 25%-át (a legközelebbi hatáserősségre kerekítve) tilos túllépni. Az everolimusz teljesvér mélyszintet a kezelés elkezdése után legalább 1 héttel vagy a hepaticus státuszban (Child–Pugh) bekövetkező bármilyen változás után meg kell mérni. Gyermekek és serdülők A Votubia biztonságosságát és hatásosságát 0 - 18 éves, TSC-vel járó renalis angiomyolipomában szenvedő gyermekek és serdülők esetében, SEGA hiánya esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Votubia biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikai profilját 1 évesnél fiatalabb, TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). A klinikai vizsgálati eredmények nem mutatták, hogy a Votubia hatást gyakorolna a növekedésre vagy a serdülőkori fejlődésre. Az alkalmazás módja A Votubia-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell adni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A Votubia tablettát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A tablettát nem szabad szétrágni vagy összetörni. Azoknak a TSC-ben szenvedő betegeknek, akiknek SEGA-juk van, és nem képesek lenyelni a tablettákat, a Votubia tablettá(k) – közvetlenül az(ok) megivása előtt – óvatos kevergetéssel, amíg a tabletta (tabletták) teljesen szét nem esik (esnek) (megközelítőleg 7 perc), teljesen feloldhatók egy pohár, kb. 30 ml vízben. Az oldat kiivása után minden maradékot ugyanakkora térfogatú vízzel újra fel kell oldani, és kiinni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin származékkal vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem fertőzéses eredetű pneumonitis A nem fertőzéses eredetű pneumonitis a rapamicin-származékok, köztük az everolimusz csoporthatása. Nem fertőzéses eredetű pneumonitist (beleértve az intersticialis tüdőbetegséget is) nagyon gyakran leírtak az everolimuszt előrehaladott vesesejtes carcinoma miatt szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az esetek némelyike súlyos volt, és ritkán halálos kimenetelt észleltek. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi jelek és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis differenciáldiagnózisa esetén az opportunista fertőzéseket, például a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP) ki kell zárni (lásd alább a „Fertőzések” pontot). A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű pneumonitisre gyanús radiológiai elváltozások alakulnak ki, és csak kevés tünetük van vagy tünetmentesek, a Votubia-kezelést dózismódosítás nélkül folytatni lehet. Amennyiben a tünetek közepesen súlyosak, akkor mérlegelni kell a kezelésnek a tünetek javulásáig történő megszakítását. Kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallt. A Votubia adását a korábban alkalmazottnál megközelítőleg 50%-kal alacsonyabb napi dózisban újra el lehet kezdeni. Azokban az esetekben, amikor a nem fertőzéses eredetű pneumonitis tünetei súlyosak, a Votubia-kezelést abba kell hagyni, és a klinikai tünetek megszűnéséig kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallt. A Votubia adását az adott klinikai körülményektől függően a korábban alkalmazottnál megközelítőleg 50%-kal alacsonyabb napi dózisban újra el lehet kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nem fertőzéses eredetű pneumonitis kezelésére kortikoszteroidok alkalmazására van szükség, a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) profilaxisa mérlegelhető. Fertőzések Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba- vírus- vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben (lásd 4.8 pont). Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist, candidiasist vagy pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP), valamint vírusfertőzéseket, köztük a hepatitis B vírus reaktiválódását írták le az everolimuszt szedő betegeknél. Ezeknek a fertőzéseknek egy része felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél súlyos (pl. szepszishez [beleértve a szeptikus sokkot is], légzési- vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy a Votubia szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk a Votubia-kezelés megkezdése előtt. A Votubia szedése alatt figyelni kell a fertőzések okozta jeleket és tüneteket. Ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell a Votubia-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását. Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor a Votubia-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni. Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteiről számoltak be az everolimuszt kapó betegeknél, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. A PJP/PCP kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásához társulhat. Ha kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelendő.

Túlérzékenységi reakciók Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv feldagadása, légzésromlással vagy anélkül) (lásd 4.3 pont). Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet (lásd 4.5 pont). Stomatitis A stomatitis, beleértve a szájüreg kifekélyesedését és az oralis mucositist is, a leggyakrabban jelentett mellékhatás a Votubia-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A stomatitis legtöbbször a kezelés első 8 hetében jelentkezik. Egy postmenopausális emlőrákban szenvedő, Afinitor-ral (everolimusz) és exemesztánnal kezelt betegek egykaros vizsgálata arra utal, hogy a kezelés első 8 hete alatt egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása csökkentheti a stomatitis előfordulási gyakoriságát és súlyosságát (lásd 5.1 pont). Ezért a stomatitis kezeléséhez hozzátartozhat a lokális kezelések profilaktikus (felnőttekben) és/vagy terápiás alkalmazása, mint például egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása. Ugyanakkor az alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfüvet tartalmazó származékok alkalmazása kerülendő, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot. A gombák okozta fertőzések monitorozása és kezelése javasolt, különösen a szteroid-bázisú gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Gombaellenes szerek a gombafertőzés diagnosztizálásáig nem alkalmazhatók (lásd 4.5 pont). Vérzés Súlyos vérzéses eseteket jelentettek, néha halálos kimenetellel, az everolimuszt onkológiai okok miatt szedő betegeknél. A vese súlyos vérzéses eseteit TSC-vel kezelt betegek esetében nem jelentették. A Votubia-t szedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges, különösen olyan hatóanyagok együttes adása esetén, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a vérlemezke-funkciót vagy növelhetik a vérzés rizikóját, valamint, ha az anamnézisben vérzéses megbetegedések szerepelnek. Az egészségügyi személyzetnek és a betegeknek a teljes kezelési időszak során figyelnie kell a vérzés jeleit és tüneteit, különösképpen, ha a vérzés rizikófaktorai kombinálódnak. Veseelégtelenség esetei Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték Votubia-val kezelt betegeknél, néha halálos kimenettel (lásd 4.8 pont).A betegek vesefunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén, melyek tovább ronthatják azt. Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés Veseműködés Votubia-val kezelt betegeknél a szérum kreatininszint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteinuriáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogénszint, a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérum kreatininszint ellenőrzése javasolt. Vércukor Votubia-val kezelt betegeknél hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. A Votubia más, a vércukorszintet potenciálisan emelő gyógyszerrel való együttes adásakor gyakoribb ellenőrzés szükséges. Amikor lehetséges, a Votubia-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni.

Vérzsírok Votubia-val kezelt betegeknél dyslipidaemiáról számoltak be (beleértve a hypercholesterinaemiát és hypertriglyceridaemiát is). A Votubia-kezelés megkezdése előtt és később is rendszeresen a vér koleszterin- és trigliceridszintjének monitorozása, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés is javasolt. Haematologiai paraméterek Votubia-val kezelt betegeknél a haemoglobinszint, a lymphocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám csökkenéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a teljes vérkép ellenőrzése javasolt. Gyógyszerkölcsönhatások CYP3A4 és/vagy a multidrug efflux pumpa P-glikoprotein (PgP) -inhibitorok és induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a közepesen erős CYP3A4 és/vagy PgP-inhibitorokkal vagy induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Az everolimusz mélyponti koncentrációjának monitorozására és a Votubia dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.5 pont). Az erős CYP3A4/PgP-inhibitorokkal történő együttadás az everolimusz plazmakoncentrációjának nagymértékű emelkeldését eredményezi (lásd 4.5 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat adagolási ajánlások kidolgozására ebben a helyzetben. Ezért a Votubia és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt. Gyógyszerinterakció lehetősége miatt a Votubia óvatosan adandó együtt alacsony terápiás indexű orális CYP3A4-szubsztrátokkal. Amennyiben a Votubia adása alacsony terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin, ergot alkaloida származékok vagy karbamazepin) együtt történik, a betegnél figyelni kell az orális CYP3A4 szubsztrátok kísérőirataiban leírt mellékhatásokat (lásd 4.5 pont). Májkárosodás A Votubia alkalmazása nem javasolt az alábbi betegeknél:

18 éves és idősebb betegek, akiknek egyidejűleg súlyos májkárosodásuk van (Child–Pugh C),

kivéve, ha a potenciális előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Olyan 18 év alatti betegek, akiknek SEGA-juk és egyidejűleg májkárosodásuk van (Child–

Pugh A, B és C) (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vakcinációk A Votubia-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Azoknál a SEGA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél nincs szükség azonnali kezelésre, a kezelés megkezdése előtt az ajánlott, élő vírust tartalmazó gyermekkori védőoltási sorozatok helyi terápiás ajánlások szerinti befejezése javasolt. Sebgyógyulási zavarok A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin származékok, köztük a Votubia csoporthatása. Ezért a Votubia perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Sugárkezelési szövődmények Komoly és súlyos sugárreakciókról (úgymint sugárzás okozta nyelőcsőgyulladásról, sugárzás okozta pneumonitisről és sugárzás okozta bőrsérülésről), beleértve a halálos eseteket is, számoltak be olyan esetekben, amikor az everolimuszt sugárkezelés közben vagy nem sokkal azt követően szedték. A besugárzás okozta toxicitás súlyosbodásának lehetősége miatt elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik a sugárkezeléshez közeli időben szednek everolimuszt. Továbbá korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindrómáról (radiation recall syndrome, RRS) is beszámoltak olyan, everolimuszt szedő betegeknél, akik korábban sugárkezelésben részesültek. RRS esetén az everolimusz-kezelés megszakítását vagy leállítását fontolóra kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az everolimusz egy CYP3A4-szubsztrát, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora. Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 2. táblázatban vannak felsorolva. Az everolimusz koncentrációkat emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát. Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- PgP-induktorok A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő effluxának a fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben.

2. táblázat Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra

Kölcsönhatásonként Kölcsönhatás – Everolimusz Az egyidejű alkalmazásra

csoportosított AUC/Cmax változás vonatkozó ajánlások

hatóanyagok Mértani közép arány (észlelt

tartomány)

Erős CYP3A4/PgP-inhibitorok

Ketokonazol AUC ↑15,3-szeres A Votubia és az erős inhibitorok (szélső értékek: 11,2 - 22,5) együttes alkalmazása nem javasolt. Cmax ↑4,1-szeres (szélső értékek: 2,6 - 7,0)

Itrakonazol,	Nem vizsgálták. Az
pozakonazol,	everolimusz-koncentrációk nagy
vorikonazol	növekedése várható.

Telitromicin,

klaritromicin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

szakvinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Közepesen erős CYP3A4/PgP-inhibitorok

Eritromicin AUC ↑4,4-szeres Elővigyázatosság szükséges, ha a

(szélső értékek: 2,0 - 12,6)	közepesen erős
Cmax ↑2,0-szeres	CYP3A4-inhibitorokkal vagy
(szélső értékek: 0,9 - 3,5)	PgP-inhibitorokkal történő együttes

Imatinib AUC ↑3,7-szeres alkalmazás nem kerülhető el. Cm ↑2,2-szeres ax Verapamil AUC ↑3,5-szeres TSC-vel járó renalis (szélső értékek: 2,2 - 6,3) angiomyolipomában szenvedő Cm ↑2,3-szeres betegek: ax (szélső értékek: 1,3 - 3,8) Ha a betegnek közepesen erős Ciclosporin, per os AUC ↑2,7-szeres CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal (szélső értékek: 1,5 - 4,7) történő együttes alkalmazásra van C ↑1,8-szeres szüksége, akkor mérlegelni lehet a max (szélső értékek: 1,3 - 2,6) napi dózis 5 mg-ra vagy naponta Kannabidiol (PgP- AUC ↑2,5-szeres adott 2,5 mg-ra történő csökkentését. inhibitor) C ↑2,5-szeres Mindazonáltal ezzel a max dózismódosítással kapcsolatosan Flukonazol Nem vizsgálták. Megnövekedett nincsenek klinikai adatok. Az Diltiazem expozíció várható. egyének közötti variabilitás Dronedaron Nem vizsgálták. Megnövekedett következtében a javasolt expozíció várható. dózismódosítás lehet, hogy nem Amprenavir, Nem vizsgálták. Megnövekedett minden egyén esetében optimális, fozamprenavir expozíció várható. ezért a mellékhatások szoros monitorozása javasolt. Ha a közepesen erős inhibitorral történő kezelést abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 2 - 3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje) (lásd még Terápiás gyógyszermonitorozás a 4.2 pontban). TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegek: Ha a betegnek közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásra van szüksége, akkor a napi dózist megközelítőleg 50%-kal csökkenteni kell. A mellékhatások enyhítése érdekében további dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az everolimusz mélyszintjét egy közepesen erős CYP3A4- vagy PgP-inhibitor adása után legalább 1 héttel meg kell mérni. Amennyiben a közepesen erős inhibitor adását abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább

2 - 3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje). Az everolimusz mélyszintjét bármely dózismódosítás után legalább 1 héttel később meg kell mérni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Grépfrútlé vagy egyéb, a Nem vizsgálták. Megnövekedett A kombinációt kerülni kell. CYP3A4/PgP-re ható expozíció várható (a hatás ételek nagymértékben változik).

Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok

Rifampicin AUC ↓63% Az erős CYP3A4-induktorok (szélső értékek: 0 - 80%) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Cmax ↓58% (szélső értékek: 10 - 70%) TSC-vel járó renalis Dexametazon Nem vizsgálták. Csökkent angiomyolipomában szenvedő expozíció várható. betegek: Antiepileptikumok (pl. Nem vizsgálták. Csökkent Ha a betegnek egy erős karbamazepin, expozíció várható. CYP3A4-induktorral történő fenobarbitál, fenitoin) együttes alkalmazásra van szüksége, Efavirenz, nevirapin Nem vizsgálták. Csökkent akkor mérlegelni kell a Votubia expozíció várható. dózisának a napi 10 mg-ról a legfeljebb napi 20 mg-ra történő, az induktor alkalmazásának kezdetétől számított 4. és 8. napon végzett 5 mg-onkénti vagy annál kisebb mértékű emelését. Előre láthatóan ez a Votubia dózis olyan tartományba emeli az AUC-t, mint ami induktorok nélkül lenne észlelhető. Mindazonáltal ezzel a dózismódosítással kapcsolatosan nincsenek klinikai adatok. Ha az induktorral történő kezelést abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 3 - 5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje) (lásd még Terápiás gyógyszermonitorozás a 4.2 pontban). TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegek: Az egyidejűleg erős CYP3A4-induktorokat kapó betegeknél az erős induktorokat nem szedő betegekével azonos expozíció eléréséhez a Votubia dózisának emelésére lehet szükség. Az adagolást úgy kell beállítani, hogy 5 - 15 ng/ml-es mélyszint alakuljon ki. Ha a koncentráció 5 ng/ml alatt van, akkor a mélyszintnek a dózis

emelése előtti ellenőrzése és a tolerabilitás értékelése mellett a napi dózist minden 2. héten 2,5 mg-mal lehet emelni. Egy másik, egyidejűleg adott erős CYP3A4-induktor adásakor lehet, hogy nem szükséges a dózis további módosítása. A kiegészítésként adott induktor elkezdése után 2 héttel az everolimusz mélyszintet értékelni kell. A kitűzött mélyszint fenntartása érdekében szükség szerint a dózist 2,5 mg-os lépésekkel kell módosítani. A többféle erős CYP3A4-induktor egyike adásának abbahagyásakor lehet, hogy nem szükséges a dózis további módosítása. A többféle erős CYP3A4-induktor egyikének abbahagyása után 2 héttel az everolimusz mélyszintet értékelni kell. Amennyiben az összes induktor adását abbahagyják, akkor a Votubia dózisának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 3 - 5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje). Az everolimusz mélyszintjét 2 - 4 héttel később meg kell mérni, mert az indukált enzimek természetes lebomlási idejét számításba kell venni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. Az expozíció Everolimusz-kezelés ideje alatt nem (Hypericum perforatum) nagymértékű csökkenése szabad közönséges orbáncfű tartalmú várható. készítményeket alkalmazni. Gyógyszerek, melyeknek a plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja In vitro eredmények alapján a napi 10 mg-os per os dózis után elért szisztémás koncentráció nem valószínű, hogy gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Azonban a CYP3A4 és a PgP bélfalban történő gátlása nem zárható ki. Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám, egy szenzitív CYP3A-tesztszubsztrát everolimusszal történő orális együttadása a midazolám Cmax-értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf)-értékének 30%-os emelkedését erdményezte. Ennélfogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont). Az EXIST-3-vizsgálatban (CRAD001M2304-vizsgálat) az everolimusz az antiepileptikumoknak, a karbamazepinnek, a klobazámnak, valamint a klobazám metabolitjának, az N-dezmetil-klobazámnak az adagolás előtti koncentrációit megközelítőleg 10%-kal megnövelte. Előfordulhat, hogy ezen antiepileptikumok adagolás előtti koncentrációinak a növekedése klinikailag nem jelentős, de a szűk

terápiás indexű antiepileptikumok, például a karbamazepin dózisának módosítása mérlegelhető. Az everolimusznak nincs hatása a CYP3A4-szubsztrát antiepileptikumok (klonazepám, diazepám, felbamát és zoniszamid) adagolás előtti koncentrációira. ACE gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma veszélye nőhet (lásd 4.4 pont). Vakcinációk Az oltásra kialakuló immunreakció érintett lehet és ezért lehet, hogy a Votubia-kezelés ideje alatt a vakcináció kevésbé hatékony. A Votubia-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell. Élő vakcinákra példa: intranasalis influenza, kanyaró, mumps, rubeola, oralis polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), sárgaláz, varicella és a TY21a typhus vakcina. Sugárkezelés Everolimuszt kapó betegeknél a sugárkezelés okozta toxicitás súlyosbodását jelentették (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (pl. orális, parenterális, vagy nem ösztrogén tartalmú implantált hormonális fogamzásgátlás, progeszteron alapú fogamzásgátlók, hysterectomia, petevezeték lekötés, teljes absztinencia, barrier módszerek, méhen belüli eszköz [IUD] és/vagy női/férfi sterilizálás) amíg everolimuszt kapnak, és a kezelés befelyezése után legfeljebb 8 hétig. A férfibetegeket nem kell eltiltani a gyermeknemzéstől. Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az everolimusz tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitási hatásokat mutattak, köztük embryotoxicitást és foetotoxicitást (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az everolimusz terhesség alatti, illetve fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél történő alkalmazása nem javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányoknál azonban az everolimusz és/vagy annak metabolitjai átjutnak az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Ezért az everolimuszt szedő nők nem szoptathatnak a kezelés alatt és 2 hétig az utolsó dózis után. Termékenység Az everolimusz lehetséges férfi és női fertilitást okozó hatása nem ismert, mindazonáltal nőbetegeknél másodlagos amenorrhoeát és társult luteinizáló hormon (LH)/ folliculus stimuláló hormon (FSH) egyensúlyzavart tapasztaltak (lásd még 5.3 pont a férfi és női reproduktív rendszert érintő preklinikai eredményeket). A nem klinikai eredmények alapján az everolimusz-kezelés csökkentheti a férfi és női fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Votubia kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak, ha a Votubia-kezelés alatt fáradtságot észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Három randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) III. fázisú vizsgálat, beleértve a kettős vak, nyílt elrendezésű kezelési időszakot is, és egy nem randomizált, nyílt elrendezésű, egykaros II. fázisú vizsgálat járul hozzá a Votubia biztonságossági profiljához (n = 612, köztük 409, < 18 éves beteg; az expozíció medián időtartama 36,8 hónap volt [szélső értékek 0,5 - 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): Ez egy randomizált, kettős vak, kontrollos III. fázisú vizsgálat

volt, ami a kiegészítő kezelésként adott alacsony- és magas everolimusz-expozíciót (alacsony völgykoncentráció [LT] tartomány: 3 - 7 ng/ml [n = 117] és magas völgykoncentráció [HT] tartomány: 9 - 15 ng/ml [n = 130]) hasonlította össze a placebóval (n = 119) az 1 - 3 antiepileptikumot kapó, TSC-ben és refrakter parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. A kettős vak periódus medián időtartama 18 hét volt. A Votubia-expozíció kumulatív medián időtartama (361 olyan beteg, aki legalább egy dózis everolimuszt bevett) 30,4 hónap volt (szélső értékek 0,5 - 48,8).

EXIST-2 (CRAD001M2302): Ez egy, az everolimusszal végzett (n = 79), placebóhoz

viszonyított (n = 39), randomizált, kettős vak, kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek vagy TSC mellett renalis angiomyolipomájuk (n = 113) vagy sporadikus lymphangioleiomyomatosis (LAM) mellett renalis angiomyolipomájuk (n = 5) volt. A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 48,1 hét volt (szélső értékek 2 - 115) a Votubia-t kapó betegeknél és 45,0 hét volt (szélső értékek 9 - 115) a placebót kapóknál. A Votubia-expozíció kumulatív medián időtartama (112 olyan beteg, aki legalább egy dózis everolimuszt kapott) 46,9 hónap volt (szélső értékek 0,5 - 63,9).

EXIST-1 (CRAD001M2301): Ez egy, az everolimusszal végzett (n = 78), placebóhoz

viszonyított (n = 39), randomizált, kettős vak, kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amit az életkorra való tekintet nélkül olyan, TSC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akiknek SEGA-juk volt. A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 52,2 hét volt (szélső értékek 24 – 89) a Votubia-t kapó betegeknél és 46,6 hét volt (szélső értékek 14 - 88) a placebót kapóknál. A Votubia-expozíció kumulatív medián időtartama (111 olyan beteg, aki legalább egy dózis everolimuszt kapott) 47,1 hónap volt (szélső értékek 1,9 - 58,3).

CRAD001C2485: Ez egy, az everolimusszal SEGA-s betegek bevonásával végzett (n = 28),

prospektív, nyílt, egykarú, II. fázisú vizsgálat volt. Az expozíció medián időtartama 67,8 hónap volt (szélső értékek 4,7 - 83,2). A fenti vizsgálatokban jelentett összes nemkívánatos esemény felülvizsgálata és orvosi értékelése alapján a Votubia alkalmazásával összefüggőnek tartott nemkívánatos események (mellékhatások) az alábbiakban kerülnek leírásra. A összesített biztonságossági adatok szerint a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 1/10; csökkenő sorrendben): stomatitis, láz, nasopharyngitis, diarrhoea, felső légúti fertőzés, hányás, köhögés, bőrkiütés, fejfájás, amenorrhoea, acne, pneumonia, húgyúti fertőzés, sinusitis, szabálytalan menstruáció, pharyngitis, csökkent étvágy, fáradtság, hypercholesterinaemia és hypertonia. A leggyakoribb 3 - 4. fokozatú mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 1%) a pneumonia, a stomatitis, az amenorrhoea, a neutropenia, a láz, a szabálytalan menstruáció, a hypophosphataemia, a diarrhoea és a cellulitis voltak. A fokozatok a CTCAE 3.0 és 4.03 verziót követik.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat a három TSC-vizsgálatban everolimusszal kezelt betegek összesített adatai alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát (beleértve mind a kettős vak, mind a nyílt kiterjesztett fázist, ahol volt). A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerünek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat A TSC vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon	Nasopharyngitis, felső légúti fertőzések, pneumonia , húgyúti fertőzés, sinusitis,
gyakori	pharyngitis
Gyakori	Otitis media, cellulitis, streptococcus eredetű pharyngitis, vírusos gastroenteritis,

gingivitis Nem gyakori Herpes zoster, sepsis, vírusos bronchitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Anaemia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon Csökkent étvágy, hypercholesterinaemia gyakori Gyakori Hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia, hyperglykaemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori Insomnia, agresszió irritabilitás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon Fejfájás gyakori Nem gyakori Dysgeusia

Érbetegségek és tünetek

Nagyon Hypertonia gyakori Gyakori Lymphoedema

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon Köhögés gyakori Gyakori Orrvérzés, pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

b Nagyon Stomatitis , hasmenés, hányás gyakori Gyakori Székrekedés, hányinger, hasi fájdalom, flatulencia, szájüregi fájdalom, gastritis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

c Nagyon Bőrkiütés , acne gyakori Gyakori Száraz bőr, dermatitis acneiformis, pruritus, alopecia Nem gyakori Angiooedema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori Rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

d d Nagyon Amenorrhoea , szabálytalan menstruáció gyakori Gyakori Menorrhagia, ovarium cysta, hüvelyi vérzés d Nem gyakori Menstruáció késése

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori Láz, fáradtság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben, emelkedett luteinizáló hormonszint a vérben, testtömeg-csökkenés Nem gyakori Emekedett follikulus stimuláló hormonszint a vérben

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

e Nem ismert Korábbi besugárzás okozta bőrreakció szindróma (radiation recall syndrome, RRS), sugárkezelés okozta reakciók súlyosbodása a Beleértve a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP) is. b Beleértve a stomatitist, a szájüreg kifekélyesedését, az aphtosus fekélyt (nagyon gyakori); a nyelv kifekélyesedését, az ajak kifekélyesedését (gyakori) és az ínyfájdalmat, a glossitist is (nem gyakori). c Beleértve a kiütést (nagyon gyakori), az erythematosus kiütést, az erythemát (gyakori) és a generalizált kiütést, a maculo-papularis kiütést, a macularis kiütést is (nem gyakori). d A gyakoriság megállapítása az összesített adatokból a 10 és 55 év közötti, éppen kezelést kapó nők száma alapján történt. e A forgalombahozatal után észlelt mellékhatások A kiválasztott mellékhatások leírása Klinikai vizsgálatokban az everolimuszt összefüggésbe hozták a hepatitis B reaktiválódásának súlyos, köztük halálos kimenetelű eseteivel. A fertőzés immunszuppressziós időszakok alatti reaktiválódása előre várható reakció. Klinikai vizsgálatokban és poszt-marketing spontán bejelentésekben az everolimusz veseelégtelenség eseteivel (beleértve a halálos kimenetelűt), proteinuriával és emelkedett szérum kreatininszinttel hozták összefüggésbe. A vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban az everolimusz adása vérzéses esetekkel járt együtt. Ritkán, az onkológiai okok miatt kezelt betegeknél halálos kimenetel is előfordult (lásd 4.4 pont). A vese súlyos vérzéses eseteit TSC-vel kezelt betegek esetében nem jelentették. A klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimusz pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteivel járt, melyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Az onkológiai klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben megfigyelt további mellékhatások a szívelégtelenség, a tüdőembólia, a mélyvénás thrombosis, a sebgyógyulási zavar és a hyperglykaemia voltak. Klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben angiooedemáról számoltak be, az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A sarkatalos II. fázisú vizsgálatban a 28 SEGA-s beteg közül 22 18 év alatti volt, és a pivotális III. fázisú vizsgálatban a 117, SEGA-ban szenvedő, vizsgált beteg közül 101 volt 18 évnél fiatalabb. A pivotális III. fázisú vizsgálatban és a 366, TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő, vizsgált beteg közül 299 volt 18 évnél fiatalabb. A gyermekeknél és a serdülőknél a mellékhatások általános típusa, gyakorisága és súlyossága rendszerint megegyezett a felnőtteknél megfigyeltekkel, kivéve a

fertőzéseket, amelyekről nagyobb gyakorisággal és súlyosággal számoltak be, különösen a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél. A 137, 6 évesnél fiatalabb betegből 49-nál (36%) jelentkezett 3/4 fokú fertőzés, összehasonlítva a 6 - 18 éves betegekkel, ahol a 272-ből 53 esetben (19%), illetve a 18 éves és annál idősebb betegekkel, ahol a 203-ból 27 esetben (13%). A 409, 18 évesnél fiatalabb, everolimuszt kapó beteg közül két halálos fertőzéses esetet jelentettek. Idősek Az onkológiai biztonságossági vizsgálatban az everolimusszal kezelt betegek 37%-a volt 65 éves, vagy annál idősebb. Azoknak az onkológiai betegeknek a száma, akiknél a kezelést a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni, az 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében gyakoribb volt (20%, illetve 13%). A kezelés felföggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), a szédülés, a dyspnoe és a stomatitis volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az embereknél történő túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalat nagyon korlátozott. Legfeljebb 70 mg-os egyszeri dózisokat adtak, elfogadható akut tolerabilitással. Túladagolás gyanúja esetén elengedhetetlenül szükséges az everolimusz vérszint mérése. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni. Az everolimuszt nem tartják releváns mérékben dializálhatónak (6 órás haemodialysissel kevesebb, mint 10% volt eltávolítható). Gyermekek és serdülők 2 Korlátozott számú gyermekgyógyászati beteg kapott 10 mg/m /napnál magasabb dózisokat. Ezekben az esetekben akut toxicitási tünetekről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Az mTORC1 jelátvitel két elsődleges regulátora az onkogén-szuppresszor TSC 1 és 2 (TSC1, TSC2). Akár a TSC1, akár a TSC2 elvesztése emelkedett rheb-GTP-szinthez vezet, ami egy, a Ras-családba tartozó GTP-áz, ami kölcsönhatásba lép az mTORC1-komplexszel, és annak aktiválódását okozza. Az mTORC1 aktiválódása egy egyirányú kináz-jelátviteli kaszkádhoz vezet, beleértve az S6 kinázok aktiválódását is. A TSC szindrómában a TSC1, vagy a TSC2 gént inaktiváló mutációk testszerte hamartomák kialakulásához vezetnek. Klinikai hatásosság és biztonságosság TSC-vel járó renalis angiomyolipoma Az EXIST-2 (CRAD001M2302 vizsgálat), a Votubia hatásosságát és biztonságosságát értékelő randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amit TSC-ben és renalis angiomyolipomában szenvedő betegekkel végeztek. A vizsgálatba való belépéshez legalább egy, a CT/MRI-n ≥ 3 cm-es leghosszabb átmérőjű (a helyi radiológiai vizsgálat alapján) angiomyolipoma meglétére volt szükség. Az elsődleges hatásossági végpont az angiomyolipomának egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapuló válaszadási aránya volt. Az analízist a randomizációkor enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása (igen/nem) szerint stratifikálták. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott az angiomyolipoma progressziójáig eltelt idő és a bőrléziók válaszadási aránya. Összesen 118 beteget randomizáltak, 79-et napi 10 mg Votubia-ra és 39-et placebóra. A medián életkor 31 év volt (szélső értékek: 18 – 61 év; 46,6% volt a beválogatáskor < 30 éves), 33,9% volt férfi és 89,0% volt fehérbőrű. A bevont betegek 83,1%-ának voltak ≥ 4 cm-es angiomyolipomái (28,8%-ának ≥ 8 cm), 78,0%-ának voltak bilateralis angiomyolipomái, és 39,0%-uk esett át korábban renalis embolisatión/nephrectomián. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 96,6%-ának voltak bőrléziói, és 44,1%-ának voltak a célkitűzésnek megfelelő SEGA-i (legalább egy, ≥ 1 cm-es leghosszabb átmérőjű SEGA). Az eredmények azt mutatták, hogy a legjobb angiomyolipoma teljes válaszreakció elsődleges cél teljesült: a legjobb teljes válaszadási arány 41,8% (95%-os CI: 30,8, 53,4) volt a Votubia-karon, szemben a placebokar esetén észlelt 0%-kal (95%-os CI: 0,0, 9,0) (p < 0,0001) (4. táblázat). A kezdetben placebóval kezelt betegeknek lehetőségük volt, hogy keresztezett elrendezésben everolimuszt kapjanak az angiomyolipoma progressziójának időpontjában, és annak felismerésekor, hogy az everolimusz-kezelés jobb volt, mint a placebo. A végső analízis időpontjában (az utolsó beteg randomizálása után 4 évvel) az everolimusz-expozíció medián időtartama 204,1 hét volt (tartomány: 2 - 278). Az angiomyolipoma esetén a legjobb teljes válaszadási arány 58,0%-ra emelkedett (95%-os CI: 48,3, 67,3), 30,4%-os stabil betegség aránnyal (4. táblázat). A vizsgálat alatt everolimusszal kezelt betegek között nem számoltak be angiomyolipomával összefüggő nephrectomiáról, és csak egy renalis embolisatio esetet jelentettek.

4. táblázat EXIST-2 - Angiomyolipoma válaszreakció

3 4

Elsődleges analízis Végső analízis

Votubia Placebo p-érték Votubia

n = 79 n = 39 n = 112

Elsődleges analízis

Angiomyolipoma 41,8 0 < 0,0001 58,0 1,2

válaszadási arány – %

95%-os CI 30,8, 53,4 0,0, 9,0 48,3, 67,3

Legjobb angiomyolipoma teljes válaszreakció – %

Válaszreakció 41,8 0 58,0

Stabil betegség	40,5	79,5	30,4
Progresszió	1,3	5,1	0,9
Nem értékelhető	16,5	15,4	10,7

1 Független radiológiai felülvizsgálat szerint 2 Az angiomyolipoma válaszreakciókat a képalkotó vizsgálat megismétlésével erősítették meg. A válaszreakció meghatározása: az angiomyolipoma kiindulási térfogatában bekövetkezett ≥ 50%-os össz csökkenés, és emellett nem alakul ki új, leghosszabb átmérőjét tekintve ≥ 1,0 cm-es angiomyolipoma, és ezen felül a legkisebb értékhez képest a vese térfogata nem nő > 20%-ot, és nincs ≥ 2. fokozatú, az angiomyolipomával összefüggő vérzés sem. 3 Elsődleges analízis a kettős vak periódus esetén 4 A végső analízisbe olyan betegek tartoznak, akik a placebocsoportból átkeresztezésre kerültek; az everolimusz-expozíció medián időtartama 204,1 hét Minden vizsgált alcsoportban (azaz enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása mellett, vs. enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása nélkül, nem, életkor és rassz) az elsődleges hatásossági analízis időpontjában konzisztens terápiás hatást figyeltek meg az angiomyolipoma válaszadási arányban. A végső analízisben az angiomyolipoma térfogatának csökkenése fokozódott a hosszabb ideig tartó Votubia-kezeléssel. A 12., 96. és 192. héten a térfogatban bekövetkező, ≥ 30%-os csökkenést a kezelt betegek sorrendben 75,0%-ánál, 80,6%-ánál és 85,2%-ánál észleltek. Ehhez hasonlóan, ugyanezekben az időpontokban a ≥ 50%-os térfogatcsökkenést a kezelt betegek sorrendben 44,2%-ánál, 63,3%-ánál és 68,9%-ánál észleltek. Az angiomyolipoma progressziójáig eltelt medián időtartam 11,4 hónap volt a placebokaron, és nem került elérésre az everolimusz-karon (HR 0,08; 95%-os CI: 0,02, 0,37; p < 0,0001). Progressziót az everolimusz-kar betegeinek 3,8%-ánál, míg a placebokar betegeinek 20,5%-ánál figyeltek meg. A

hónapban a becsült progresszió-mentes arány 98,4% volt az everolimusz-kar és 83,4% volt a

placebokar esetén. A végső analízis időpontjában az angiomyolipoma progressziójáig eltelt medián időtartam nem került elérésre. Az angiomyolipoma progresszióját a betegek 14,3%-ánál észlelték. A progressziómentes angiomyolipoma becsült aránya 91,6% volt a 24. hónapban, és 83,1% volt a

hónapban.

Az elsődleges analízis időpontjában a Votubia-kar esetén a bőrléziók 26,0%-os válaszadási arányát (95%-os CI: 16,6, 37,2), a placebokar esetén pedig 0%-os válaszadási arányát (95%-os CI: 0,0, 9,5) észlelték (p = 0,0002). A végső analízis időpontjában a bőrlézió válaszadási arány 68,2%-ra emelkedett (95%-os CI: 58,5, 76,9), egy betegnél számoltak be a bőrlézió igazolt, komplett klinikai válaszreakciójáról, és legjobb válaszreakcióként egyetlen betegnél sem észleltek progresszív betegséget.

A TSC-ben és angiomyolipomában, és emellett SEGA-ban is szenvedő betegek egy feltáró jellegű analízisében a SEGA válaszadási arány (azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a céllézió térfogatában a kiindulási értékhez viszonyított, ≥ 50%-os csökkenés következett be, progresszió nélkül) 10,3% volt az everolimusz-karon az elsődleges elemzésben (miközben válaszreakcióról nem számoltak be annál a 13, placebóra randomizált betegnél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor SEGA léziójuk volt), ami a végső analízisben 48,0%-ra emelkedett. Az EXIST-2 (CRAD001M2302-es vizsgálat) utólagos, az elsődleges analízis időpontjában végzett alcsoport analízise megmutatta, hogy az angiomyolipoma válaszadási arány az 5 ng/ml-es küszöb alá süllyedt (5. táblázat).

5. táblázat EXIST-2 – Az angiomyolipoma válaszadási arányok az időátlagolt Cmin kategória

szerint, az elsődleges analízis időpontjában

Időátlagolt Cmin Betegszám Válaszadási arány 95%-os konfidencia

kategória intervallum

≤ 5 ng/ml 20 0,300 0,099, 0,501 > 5 ng/ml 42 0,524 0,373, 0,675

1 Különbség -0,224 -0,475, 0,027

1 A különbség „≤ 5 ng/ml” mínusz „> 5 ng/ml” TSC-vel járó SEGA III. fázisú vizsgálatok SEGA-ban szenvedő betegeknél Az EXIST-1-et (CRAD001M2301-vizsgálat), a Votubia-t és a placebót összehasonlító randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot SEGA-ban szenvedő betegekkel végezték, tekintet nélkül az életkorukra. A betegeket 2:1 arányban vagy Votubia-ra vagy annak megfelelő placebóra randomizálták. A vizsgálatba való belépéshez legalább egy, az MRI-n ≥ 1,0 cm-es leghosszabb átmérőjű (a helyi radiológiai vizsgálat alapján) SEGA lézió meglétére volt szükség. Emellett a vizsgálatba való belépéshez a SEGA növekedésének sorozatos radiológiai bizonyítéka, a leghosszabb átmérőjében ≥ 1 cm-es új SEGA lézió jelenléte, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó hydrocephalus volt szükséges. Az elsődleges hatásossági végpont a SEGA-nak egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapuló válaszadási aránya volt. Az analízist a randomizációkor enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása szerint stratifikálták (igen/nem). A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott a tesztelés hierarchikus sorrendjében a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig a 24 órás EEG-onként az összes görcsrohammal járó esemény gyakoriságában bekövetkezett változás, a SEGA progressziójáig eltelt idő, valamint a bőrléziók válaszadási aránya. Összesen 117 beteget randomizáltak, 78-at Votubia-ra és 39-et placebóra. A két terápiás kar között általánosságban kellő egyensúly volt a demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei, valamint az anamnézisben szereplő, korábbi, SEGA-ellenes kezelések tekintetében. A teljes populációból 57,3% volt férfi, és 93,2% fehérbőrű. A teljes populáció medián életkora 9,5 év volt (tartomány a Votubia-karon: 1,0 - 23.9; tartomány a placebokaron: 0,8 - 26,6 év), 69,2% volt a beválogatáskor 3 - < 18 éves; 17,1% volt a beválogatáskor < 3 éves. A beválogatott betegek közül 79,5%-nak volt bilateralis SEGA-ja, 42,7%-nak volt ≥ 2, a célkitűzésnek megfelelő SEGA léziója, 25,6%-nál volt inferior növekedés, 9,4%-nál volt bizonyíték mély, parenchymás invázióra, 6,8%-nál volt hydrocephalusra utaló radiológiai bizonyíték, és 6,8%-uk esett át korábban SEGA-val összefüggő műtéten. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 94,0%-ának voltak bőrléziói, és 37,6%-ának voltak a célkitűzésnek megfelelő renalis angiomyolipoma léziói (legalább egy, ≥ 1 cm-es leghosszabb átmérőjű angiomyolipoma).

A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 9,6 hónap volt (tartomány: 5,5 - 18,1) a Votubia-t kapó betegeknél, és 8,3 hónap volt (tartomány: 3,2 - 18,3) a placebót kapóknál. Az eredmények azt mutatták, hogy a Votubia a legjobb SEGA teljes válaszreakció elsődleges végpont tekintetében jobb volt, mint a placebo (p < 0,0001). A válaszadási arány 34,6% (95%-os CI: 24,2, 46,2) volt a Votubia-karon, szemben a placebokar esetén észlelt 0%-kal (95%-os CI: 0,0, 9,0) (6. táblázat). Emellett annál a 8 betegnél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor hydrocephalusra utaló radiológiai bizonyíték volt, mindnél csökkent a ventricularis térfogat. A kezdetben placebóval kezelt betegeknek lehetőségük volt, hogy keresztezett elrendezésben everolimuszt kapjanak a SEGA progressziójának időpontjában, azután, hogy megállapították, hogy az everolimusz-kezelés jobb volt, mint a placebóval végzett kezelés. Minden, legalább egy everolimusz dózist kapó beteget a gyógyszer abbahagyásáig vagy a vizsgálat befejezéséig követtek. A végső analízis időpontjában az összes ilyen betegnél az expozíció medián időtartama 204,9 hét volt (szélső értékek: 8,1 - 253,7). A legjobb SEGA teljes válaszadási arány 57,7%-ra emelkedett (95%-os CI: 47,9, 67,0) a végső analízis időpontjában. A vizsgálat teljes időtartama alatt egyetlen betegnél sem volt szükség a SEGA miatt műtéti beavatkozásra.

6. táblázat EXIST-1 - SEGA válaszreakció

3 4

Elsődleges analízis Végső analízis

Votubia Placebo p-érték Votubia

N = 78 N = 39 N = 111

1,2 SEGA válaszadási arány - (%) 34,6 0 < 0,0001 57,7 95%-os CI 24,2, 46,2 0,0, 9,0 47,9, 67,0

Legjobb SEGA teljes válaszreakció – %

sorrendben 71,4% (70/98) és 77,3% (51/66) volt az everolimusz-kezelés elkezdése utáni 96. és 192. héten. Az első, legfontosabb másodlagos végpont, vagyis a görcsrohamok gyakoriságában bekövetkező változás analízise nem volt meggyőző. Így, annak a ténynek ellenére, hogy a két, rákövetkező másodlagos végpont esetén (a SEGA progressziójáig eltelt idő, valamint a bőrléziók válaszadási aránya) pozitív eredményeket figyeltek meg, azokat formálisan nem lehetett statisztikailag szignifikánsnak nyilvánítani. A központi radiológiai felülvizsgálaton alapuló, a SEGA progressziójáig eltelt medián időtartam egyik terápiás karon sem került elérésre. Progressziót csak a placebokaron figyeltek meg (15,4%; p = 0,0002). A 6. hónapban a becsült progresszió-mentes arány 100% volt a Votubia-kar és 85,7% volt a placebokar esetén. Az everolimuszra randomizált betegek és a placebóra randomizált, és azt követően keresztezett elrendezésben everolimuszt kapó betegek hosszú távú követése tartós válaszreakciókat igazolt. A elsődleges analízis időpontjában a Votubia klinikailag jelentős javulást idézett elő a bőrléziók válaszreakciójában (p = 0,0004), 41,7%-os válaszadási arány (95%-os CI: 30,2, 53,9) a Votubia-kar és 10,5% (95%-os CI: 2,9, 24,8) a placebokar esetén. A végső analízis időpontjában a bőrlézió válaszadási arány 58,1%-ra emelkedett (95%-os CI: 48,1, 67,7). A SEGA-ban szenvedő betegek II. fázisú vizsgálata A Votubia biztonságosságának és hatásosságának értékelése céljából a SEGA-ban szenvedő betegeknél egy prospektív, nyílt, egykarú, II. fázisú vizsgálatot (CRAD001C2485 vizsgálat) végeztek. A beválogatáshoz a SEGA folyamatos növekedésének radiológiai bizonyítéka volt szükséges. A SEGA térfogatának az alapvető fontosságú, 6 hónapos kezelési fázis alatt bekövetkező, egy független központi radiológiai vizsgálóbizottság által értékelt változása volt az elsődleges hatásossági végpont. Az alapvető fontosságú kezelési fázis után a betegeket be lehetett válogatni egy kiterjesztéses fázisba, ahol a SEGA térfogatát hathavonta mérték. Összesen 28 beteg kapott Votubia-kezelést. A medián életkor 11 év volt (szélső értékek 3 - 34 év), a betegek 61%-a férfi, 86%-a fehér volt. Tizenhárom betegnek (46%) volt egy másodlagos, kisebb SEGA-ja, köztük 12 az ellenoldali kamrában. Az elsődleges SEGA térfogata a 6. hónapra a kiindulási értékhez képest csökkent (p < 0,001, [lásd

táblázat]). Egyetlen betegnél sem alakultak ki új laesiók, súlyosbodó hydrocephalus vagy fokozott

intracraniális nyomás, és egyiküknél sem volt szükség műtéti resectióra vagy a SEGA más kezelésére.

7. táblázat Az elsődleges SEGA térfogat változása az idővel

A SEGA Független központi értékelés

térfogata (cm )

A vizsgálat 6. hónap 12. hónap 24. hónap 36. hónap 48. hónap 60. hónap

megkezdésekor n = 27 n = 26 n = 24 n = 23 n = 24 n = 23

n = 28

Elsődleges tumor-térfogat

Átlag (standard 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24 deviáció) (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959) Medián 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17 Tartomány 0,49 - 14,23 0,31 - 7,98 0,29 - 8,1 0,20 - 4,6 0,22 - 6,5 0,18 - 4,1 0,21 - 4,3 8 3 2 9 9

A vizsgálat megkezdésétől számított csökkenés

Átlag (standard 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44 deviáció) (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230) Medián 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50 Tartomány 0,06 - 6,25 0,02 - 6,0 -0,55 - 9,6 0,15 - 7,7 0,00 - 10, -0,74 - 9, 5 0 1 96 84

A vizsgálat megkezdésétől számított százalékos csökkenés, n (%)

≥ 50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2) ≥ 30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9) > 0% 27 26 23 23 23 21 (100,0) (100,0) (95,8) (100,0) (95,8) (91,3) Nincs 0 0 0 0 1 (4,2) 0 változás Növekedés 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7) Az elsődleges analízis robosztusságát és konzisztenciáját a következők támasztották alá: − az elsődleges SEGA térfogatában bekövetkező változás a helyi vizsgálatot végző megítélése szerint (p < 0,001), a betegek 75%-ánál észleltek ≥ 30%-os és 39,3%-ánál ≥ 50%-os csökkenést. − a SEGA térfogatában bekövetkező változás a független központi vizsgálók (p < 0,001) vagy a helyi vizsgálatot végzők megítélése szerint (p < 0,001). Egy beteg teljesítette a sikeres kezelés (a SEGA térfogatának > 75%-os csökkenése) előre meghatározott kritériumait, és átmenetileg kivették őt a vizsgálati kezelésből, azonban a SEGA ismételt növekedése a 4,5. hónapban végzett következő értékeléskor nyilvánvalóvá vált, és a kezelést újra elkezdték. A 67,8 hónapos (tartomány 4,7 - 83,2) medián időtartamig végzett hosszú távú követés tartós hatásosságot igazolt. Egyéb vizsgálatok A stomatitis a leggyakrabban jelentett mellékhatás a Votubia-val kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Egy, a forgalomba hozatalt követően, előrehaladott emlőrákban szenvedő, postmenopausában lévő nőkkel (n = 92) folytatott egykaros vizsgálatban a stomatitis előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az Afinitor-kezelés (napi 10 mg everolimusz) és az exemesztán-kezelés (napi 25 mg) elkezdésekor, a kezelés első 8 hetében lokális kezelésként dexametazon 0,5 mg/5 ml alkoholmentes belsőleges oldatot adtak naponta 4-szer, szájvíz formájában. A ≥ 2. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága a 8. héten 2,4% volt (n = 2/85 értékelhető beteg), ami alacsonyabb volt annál, amit korábban tapasztaltak. Az 1. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága 18,8% volt, (n = 16/85), és 3. vagy 4. fokozatú stomatitisről nem számoltak be. A vizsgálat általános biztonságossági profilja összhangban volt az everolimusz onkológiai és TSC esetén történő felhasználása során megállapított általános biztonságossági profillal, kivéve, hogy kismértékben magasabb volt az oralis candidiasis gyakorisága, amiről a betegek 2,2%-ánál számoltak be (n = 2/92).

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Votubia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől angiomyolipomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Votubia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a TSC-vel járó refrakter epilepszia esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél az 5 mg vagy 10 mg everolimusz éhgyomorra vagy egy könnyű, zsírmentes étkezést követően történő naponkénti bevétele után az everolimusz csúcskoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 1 óra volt. A Cmax az 5 és 10 mg között a dózissal arányos. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A táplálék hatása Egészséges egyéneknél a magas zsírtartalmú étkezés a 10 mg-os Votubia tabletta szisztémás expozícióját (az AUC alapján mérve) 22%-kal és a vér csúcskoncentrációt, a Cmax-ot 54%-kal csökkentette. A kevés zsírt tartalmazó étkezés az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot pedig 42%-kal csökkentette. 9 mg (3 × 3 mg) Votubia diszpergálódó tabletta egyszeri dózisát szuszpenzióban szedő egészséges vizsgálati alanyoknál a nagy zsírtartalmú ételek 11,7%-kal csökkentették az AUC-, és 59,8%-kal a vér csúcskoncentráció Cmax-értéket. Az alacsony zsírtartalmú ételek 29,5%-kal csökkentették az AUC-, és 50,2%-kal a Cmax-értéket. A tápláléknak azonban 24 órával a bevétel után egyik dózisforma esetén sincs nyilvánvaló hatása a poszt-abszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára. Relatív biohasznosulás/bioekvivalencia Egy relatív biohasznosulási vizsgálatban a vizes szuszpenzióban adott, 5 × 1 mg everolimusz tabletta AUC0-inf-je azonos volt az intakt tablettában adott 5 × 1 mg everolimuszéval, és a szuszpenzióban adott, 5 × 1 mg everolimusz tabletta Cmax-a 72%-a volt az 5 × 1 mg, intakt everolimusz tablettákénak. Egy relatív bioekvivalencia vizsgálatban a vizes szuszpenzióban adott, 5 mg diszpergálódó tabletta AUC0-inf-je azonos volt az 5 × 1 mg intakt everolimusz tablettáéval, és a szuszpenzióban adott, 5 mg diszpergálódó tabletta Cmax-a 64%-a volt az 5 × 1 mg, intakt everolimusz tablettákénak. Eloszlás Az everolimusz vér - plazma aránya, ami az 5 - 5000 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő, 17%-73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a napi 10 mg Votubia-t kapó daganatos betegeknél a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges egyéneknél, mind a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben és 517 liter volt a látszólagos perifériás kompartmentben.

Patkányokon végzett nem klinikai vizsgálatok azt jelzik, hogy:

•	az everolimusz gyors felvételét az agyba egy lassú kiáramlás követi.
•	a [3H]everolimusz radioaktív metabolitjai nem jutnak át jelentős mértékben a vér-agy gáton.
•	az everolimusz agyi penetrációja dózisfüggő, amely konzisztens az agyi kapilláris endothel

sejtekben jelen lévő efflux-pumpa telítettségének hipotézisével.

a PgP-inhibitor ciklosporin együttes adása növeli az agykéreg everolimusz-expozícióját, amely

konzisztens a PgP gátlásával a vér-agy gáton. Az everolimusznak az emberi agyban való eloszlására vonatkozóan klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Patkányokon végzett nem klinikai vizsgálatok az agyba való disztibúciót igazolnak mind intravénás, mind orális beadást követően. Biotranszformáció Az everolimusz egy CYP3A4- és PgP-szubsztrát. Szájon át történő adagolást követően az emberi vérben az everolimusz a fő keringő komponens. Az emberi vérben az everolimusz hat fontosabb metabolitját mutatták ki, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolízises felnyílt-gyűrűs metabolitot, valamint egy everolimusz foszfatidilkolin-konjugátumot. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatokhoz használt állatfajokban is kimutatták, és azt is igazolták, hogy magához az everolimuszhoz képest mintegy százszor kevésbé hatékonyak. Ebből következik, hogy az everolimuszt tartják a teljes farmakológiai aktivitás döntő részéért felelős vegyületnek. Elimináció Előrehaladott szolid tumoros betegeknél az everolimusz átlagos CL/F-e (látszólagos teljes plazma-clearance per os adást követően) napi 10 mg-os dózis adását követően 24,5 l/óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje kb. 30 óra. Daganatos betegekkel specifikus excretiós vizsgálatokat nem végeztek. Azonban vannak transzplantált betegekkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok. Egyetlen dózis izotóppal jelölt everolimusz és ciklosporin együttes alkalmazását követően a radioaktivitás 80%-a a székletből volt visszanyerhető, míg 5%-a a vizeletben választódott ki. Az anyavegyület nem volt kimutatható sem a vizeletben sem a székletben. Dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika Az everolimusz előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő adását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-τ az 5 és 10 mg közötti napi dózistartományban a dózissal arányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 héten belül kialakult. A Cmax 5 és 10 mg között a dózissal arányos. A tmax az adagolást követően 1 - 2 órával kialakul. Dinamikus egyensúlyi állapotban jelentős összefüggés volt az AUC0-τ és az adagolás előtti minimális koncentráció között. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A Votubia biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját a Votubia tabletta egyetlen per os dózisával végzett két vizsgálattal értékelték olyan 8, illetve 34 vizsgálati alanynál, akiknek a normális májműködésű alanyokhoz képest beszűkült májfunkciójuk volt. Az első vizsgálatban a 8, közepes mértékben (Child–Pugh B stádium) károsodott májműködésű betegnél az everolimusz AUC-értéke a 8, normál májfunkciójú betegéhez képest duplája volt. A második vizsgálatban a 34, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél az egészséges alanyokhoz viszonyítva az expozíció (vagyis az AUC0-inf) az enyhén (Child–Pugh A stádium), a közepes mértékben (Child–Pugh B stádium) és a súlyos mértékben (Child–Pugh C stádium)

károsodott májműködésű betegeknél sorrendben az 1,6-szeresére, a 3,3-szeresére és a 3,6-szeresére nőtt. A májkárosodásban szenvedő betegeknél a többszöri adagolás farmakokinetikai jellemzőinek szimulációja alátámasztja a Child–Pugh stádiumuk alapján történő adagolási ajánlásokat. A két vizsgálat eredményei alapján a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Százhetven, előrehaladott szolid tumoros beteg populációs farmakokinetikai elemzése során nem észlelték, hogy a kreatinin-clearance (25 - 178 ml/perc) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére (CL/F). A transzplantációt követő vesekárosodás (kreatinin-clearance tartomány 11 - 107 ml/perc) a transzplantált betegeknél nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők 2 2 A SEGA-ban szenvedő betegeknél az everolimusz Cmin az 1,35 mg/m - 14,4 mg/m -es dózistartományon belül megközelítőleg a dózissal arányos volt. 2 A SEGA-ban szenvedő < 10 éves és 10 - 18 éves betegeknél a mg/m dózisra normalizált geometriai átlag Cmin-értékek sorrendben 54%-kal és 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint amit felnőtteknél (> 18 éves) észleltek, ami arra utal, hogy az everolimusz clearance-e a fiatalabb betegeknél magasabb volt. A 3 évesnél fiatalabb betegeknél szerzett korlátozott számú információ (n = 13) azt mutatja, hogy 2 a BSA-ra normalizált clearance megközelítőleg kétszer magasabb a kis testfelszínű (BSA = 0,556 m ) betegeknél, mint a felnőtteknél. Ennek alapján azt feltételezik, hogy a dinamikus egyensúlyi állapot 3 évesnél fiatalabb betegeknél gyorsabban beáll (az adagolási javaslatokért lásd a 4.2 pontot). Az everolimusz farmakokinetikáját 1 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták. Azt jelentették azonban, hogy a CYP3A4 aktivitás a születéskor gyenge, és az első életév során erősödik, ami befolyásolhatja a cleareance-t ebben a betegpopulációban. 2 Egy 111, 1,0 - 27,4 éves (közülük 18, 1 - < 3 éves, 0,42 - 0,74 m festfelszínű) SEGA-ban szenvedő beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a BSA-ra normalizált clearance fiatal betegeknél általában magasabb. A populációs farmakokinetikai modell szimuláció 2 szerint 3 évesnél fiatalabb betegeknél egy 7 mg/m -es kezdődózis szükséges az 5 - 15 ng/ml-es tartományba eső Cmin eléréséhez. Ezért az 1 - <3 éves, SEGA-ban szenvedő betegeknél egy magasabb, 2 7 mg/m -es kezdő dózis javasolt (lásd 4.2 pont). Idősek Egy, daganatos betegekkel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban nem mutatták ki, hogy az életkor (27 - 85 év) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére. Etnikai hovatartozás Az oralis clearance (CL/F) a hasonló májműködésű japán és a fehér bőrű daganatos betegeknél hasonló. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az oralis clearance (CL/F) a fekete bőrű transzplantált betegeknél átlagosan 20%-kal magasabb.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

válása) és egereknél (háttér-laesiók kialakulása). Majmoknál és törpemalacoknál nem észleltek vesetoxicitásra utaló jeleket. Úgy tűnik, az everolimusz spontán módon súlyosbítja a kísérőbetegségeket (patkányoknál krónikus myocarditist, majmoknál plazma és szív coxsackie vírus fertőzéseket, törpemalacoknál a tápcsatorna coccidiasisát, egereknél és majmoknál a bőrlaesiókat). Ezeket az eltéréseket rendszerint a terápiás tartományon belüli vagy annál magasabb szisztémás expozíciós szintek mellett észlelték, kivéve a patkányokat, ahol a magas szöveti megoszlás miatt a terápiás expozíció alatt kialakultak. Egy hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban a 0,5 mg/ttkg és az azt meghaladó dózisok alkalmazása mellett a herék morfológiája megváltozott, a spermiumok motilitása, a spermiumszám és a plazma tesztoszteronszint pedig 5 mg/ttkg dózisnál lecsökkent, ami a terápiás expozíciós tartományon belül van, és ami a hím fertilitás csökkenését eredményezte. Ezek a folyamatok reverzibilisnek bizonyultak. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a nőstény fertilitást nem befolyásolta. Azonban az everolimusz legalább 0,1 mg/ttkg-os, nőstény patkányoknak adott orális dózisai (a napi 10 mg-os dózist kapó betegeknél észlelt AUC0-24óra körölbelül 4%-a) az implantáció előtti veszteség növekedését eredményezték. Az everolimusz átjutott a placentán, és a foetusra toxikus volt. Patkányoknál az everolimusz a terápiás szint alatti szisztémás expozícióban embryo/foetotoxicitást idézett elő. Ez mortalitásban és csökkent foetalis tömegben nyilvánult meg. A csontvázeltérések és malformációk (sternum hasadék) incidenciája 0,3 és 0,9 mg/ttkg-nál növekedett. Nyulaknál az embryotoxicitás a késői resorptiók gyakoribbá válásában nyilvánult meg. Fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatokban szisztémás toxicitást, köztük a testtömeg-növekedés és a táplálékfogyasztás csökkenését, valamint bizonyos fejlődési jellegzetességek késői megjelenését észlelték, amelyek a gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően teljesen vagy részlegesen megszűntek. Úgy tűnik, hogy a patkány-specifikus lencse eltérések valószínűsíthető kivételével (amire úgy tűnt, a fiatal állatok fogékonyabbak) nincsenek lényeges különbségek a fiatal állatok és a felnőtt állatok everolimusz mellékhatásokkal szembeni érzékenysége között. A fiatal majmokkal végzett toxicitási vizsgálat nem jelzett semmilyen jelentős toxicitást. A releváns genotoxicitási végpontokra irányuló genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek klasztogén vagy mutagén aktivitásra utaló bizonyítékot. Az everolimusz legmagasabb dózisokig (ami egereknél a számított klinikai expozíció 4,3-szerese, patkányoknál annak 0,2-szerese volt) és legfeljebb 2 évig történő alkalmazása sem egereknél, sem patkányoknál nem jelzett semmilyen onkogén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

butil-hidroxitoluol (E321) magnézium-sztearát laktóz-monohidrát hipromellóz A típusú kroszpovidon vízmentes laktóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/poliamid/alumínium/PVC, perforált egységcsomagolású buborékcsomagolás, amely 10 × 1 tablettát tartalmaz. Votubia 2,5 mg tabletta 10 × 1, 30 × 1 vagy 100 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés. Votubia 5 mg tabletta 30 × 1 vagy 100 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés. Votubia 10 mg tabletta 10 × 1, 30 × 1 vagy 100 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az everolimusz lokális expozíción keresztül történő felszívódásának mértéke nem ismert. Ezért javasolt, hogy a gondozók kerüljék a szuszpenzióval való érintkezést. A szuszpenzió elkészítése előtt és után alapos kézmosásra van szükség. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Votubia 2,5 mg tabletta EU/1/11/710/001-003 Votubia 5 mg tabletta EU/1/11/710/004-005

Votubia 10 mg tabletta EU/1/11/710/006-008

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 02. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Votubia 1 mg diszpergálódó tabletta Votubia 2 mg diszpergálódó tabletta Votubia 3 mg diszpergálódó tabletta Votubia 5 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Votubia 1 mg diszpergálódó tabletta 1 mg everolimuszt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 0,98 mg laktózt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. Votubia 2 mg diszpergálódó tabletta 2 mg everolimuszt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 1,96 mg laktózt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. Votubia 3 mg diszpergálódó tabletta 3 mg everolimuszt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 2,94 mg laktózt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. Votubia 5 mg diszpergálódó tabletta 5 mg everolimuszt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 4,90 mg laktózt tartalmaz diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta. Votubia 1 mg diszpergálódó tabletta Fehér vagy kissé sárgás, kerek, lapos, körülbelül 7,1 mm átmérőjű, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán „D1”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel. Votubia 2 mg diszpergálódó tabletta Fehér vagy kissé sárgás, kerek, lapos, körülbelül 9,1 mm átmérőjű, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán „D2”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel.

Votubia 3 mg diszpergálódó tabletta Fehér vagy kissé sárgás, kerek, lapos, körülbelül 10,1 mm átmérőjű, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán „D3”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel. Votubia 5 mg diszpergálódó tabletta Fehér vagy kissé sárgás, kerek, lapos, körülbelül 12,1 mm átmérőjű, metszett élű tabletta, bemetszés nélkül, egyik oldalán „D5”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Refrakter görcsrohamokkal járó sclerosis tuberosa komplex (TSC) A Votubia kiegészítő kezelésként javallott 2 éves és idősebb betegeknél, akiknél a másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális refrakter görcsrohamok TSC-vel társulnak. TSC-vel járó subependymális óriássejtes astrocytoma (SEGA) A Votubia olyan, TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegek kezelésére javallott, akiknek terápiás beavatkozásra van szükségük, de nem operálhatók. A bizonyíték a SEGA térfogatának változásán, annak elemzésén alapul. További klinikai előny, úgy mint a betegséggel összefüggő tünetek javulása, nem mutatkozott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Votubia-kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki jártas a TSC-ben szenvedő betegek kezelésében és a terápiás gyógyszermonitorozásban. Adagolás Az optimális terápiás hatás elérése érdekében a dózis gondos titrálására lehet szükség. Az a dózis, amelyik tolerálható és hatásos lesz, betegenként változik. Az egyidejűleg alkalmazott epilepszia-ellenes kezelés befolyásolhatja az everolimusz metabolizmusát, és hozzájárulhat ehhez a különbséghez (lásd 4.5 pont). Az adagolás a testfelszín (body surface area – BSA) alapján, a Dubois-képlet alkalmazásával kerül egyénileg meghatározásra, ahol a testtömeg (W) kilogrammokban, a testmagasság (H) centiméterekben van megadva: 0,425 0,725 BSA = (W × H ) × 0,007184 Kezdő dózis és kitűzött mélyszint TSC-vel járó SEGA-ban 2 A Votubia javasolt kezdő dózisa a SEGA-ban szenvedő betegek kezelésére 4,5 mg/m . 2 Farmakokinetikai szimulációk alapján egy magasabb, 7 mg/m -es kezdő dózis javasolt 1 - < 3 éves betegek esetében (lásd 5.2 pont). A kívánt dózis eléréséhez a különböző hatáserősségű Votubia tabletták kombinálhatók. A SEGA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknek szóló adagolási javaslatok azonosak a SEGA-ban szenvedő felnőtt populációéval, kivéve az 1 - < 3 éves, valamint a májkárosodásban szenvedő betegeket (lásd alább a „Májkárosodás” pontot és az 5.2 pontot).

Kezdő dózis és kitűzött mélyszint refrakter görcsrohamokkal járó TSC-ben A Votubia görcsrohamokban szenvedő betegek kezelésére javasolt kezdő dózisát az 1. táblázat mutatja. A kívánt dózis elérésére különböző hatáserősségű Votubia diszpergálódó tabletták kombinálhatók.

1. táblázat A Votubia kezdő dózis a TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő

betegeknél

Életkor Kezdő dózis Kezdő dózis

CYP3A4/PgP-induktor egyidejű CYP3A4/PgP-induktor egyidejű

alkalmazása nélkül alkalmazása mellett

2 2 < 6 év 6 mg/m 9 mg/m 2 2 ≥ 6 év 5 mg/m 8 mg/m Görcsrohamokban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az adagolási javaslatok azonosak a felnőtt populációéval, kivéve a 2 éves kortól a 6 évesnél fiatalabb tartományba eső betegeket (lásd fent az 1. táblázatban), valamint a májkárosodásban szenvedő betegeket (lásd alább a „Májkárosodás” pontot és az 5.2 pontot). A dózis monitorozása Az everolimusz teljes vér mélyszintet legalább egy héttel a kezelés elkezdése után meg kell mérni. Az adagolást úgy kell beállítani, hogy 5 - 15 ng/ml-es mélyszszint alakuljon ki. Az optimális hatásosság eléréséért, egy magasabb mélyszint érdekében, a dózis a kitűzött tartományon belül – a tolerabilitás függvényében – megemelhető. A dózis beállítása Az egyénre szabott adagolást a dózis 1 - 4 mg-os lépésekben történő emelésével kell beállítani, hogy az optimális klinikai válaszreakcióhoz szükséges, kitűzött mélyszintet elérjék. A dózis beállításának tervezésekor a hatásosságot, a biztonságosságot, az egyidejűleg alkalmazott kezelést, valamint az aktuális mélyszintet is mérlegelni kell. A dózis egyénre szabott beállítása egyszerű arányosságon alapulhat: új everolimusz dózis = aktuális dózis × (kitűzött koncentráció / aktuális koncentráció) Például egy betegnél a BSA-n alapuló, aktuális dózis 4 mg, 4 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációval. Az 5 ng/ml-es alsó Cmin határ feletti, például 8 ng/ml-es kitűzött koncentráció elérése érdekében az új everolimusz dózisnak 8 mg-nak kell lennie (az aktuális napi dózishoz képest egy 4 mg-os emelkedés). Hosszú távú monitorozás A TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegeknél a SEGA térfogatát a Votubia-kezelés elkezdése után megközelítőleg 3 hónappal meg kell mérni, és ezután a SEGA térfogatában mért változásnak, a megfelelő mélyszintnek és a tolerabilitásnak a figyelembe vételével a dózist módosítani kell. A TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő betegeknél, valamint a TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő betegeknél a stabil dózis elérésekor a mélyszinteket 3 - 6 havonként kell monitorozni azoknál a betegeknél, akiknek változik a BSA-ja, vagy 6 - 12 havonként a stabil BSA-jú betegeknél, a kezelés időtartama alatt. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos dózist bevennie, de a következő előírt dózist a szokásos módon vegye be.

A dózis mellékhatások miatti módosítása Lehet, hogy a súlyos vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezeléséhez a dózis csökkentése és/vagy a Votubia-kezelés átmeneti megszakítása szükséges. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor az ajánlott dózis megközelítőleg 50%-kal alacsonyabb, mint a korábban adott napi dózis. Az alábbi dóziscsökkentésekkor a legkisebb elérhető hatáserősséget és másnaponkénti adagolást kell figyelembe venni. A 2. táblázat összefoglalja az egyes specifikus mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont).

2. táblázat A Votubia dózisának módosítására vonatkozó ajánlások

Mellékhatás Súlyosság A Votubia dózisának módosítása

fokozat A tünetek ≤ 1. fokozatúig történő enyhüléséig a Votubia

adását abba kell hagyni. A Votubia-kezelésnek a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával való újraindítása mérlegelendő.

fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása

mérlegelendő.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

fokozat A  1. fokozatúig történő javulásig az adagolás átmeneti

felfüggesztése. A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

Egyéb, nem 2. fokozat Ha a toxicitás tolerálható, a dózis módosítása nem

haematológiai	szükséges.
toxicitások (kivéve	Ha a toxicitás nem tolerálhatóvá válik, az  1. fokozatúig
a metabolikus	történő javulásig az adagolást átmenetileg fel kell
eseményeket)	függeszteni. A Votubia-kezelés ugyanazzal a dózissal ismét

fokozat Az  1. fokozatúig történő javulásig az adagolást

átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelésnek a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával való újraindítása mérlegelendő.

fokozatú toxicitás visszatérésekor a kezelés abbahagyása

mérlegelendő.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

Metabolikus 2. fokozat A dózis módosítása nem szükséges. események (pl. hyperglykaemia, dyslipidaemia)

fokozat Az adagolás átmeneti felfüggesztése szükséges.

A Votubia-kezelés a korábban alkalmazott napi dózisnak mintegy 50%-ával ismét elkezdhető.

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

&4. fokozat 9

fokozat 9

A  2. fokozatúig (≥ 1 × 10 /l) történő javulásig az adagolást (< 1, átmenetileg fel kell függeszteni. A Votubia-kezelés 9 ≥ 0,5 × 10 /l) ugyanazzal a dózissal ismét elkezdhető.

fokozat 9

fokozat A Votubia-kezelést abba kell hagyni.

1 A súlyossági fokozat megállapítása a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 alapján történt. Terápiás gyógyszermonitorozás A vér everolimusz-koncentrációjának egy validált mérési módszerrel végzett terápiás gyógyszermonitorozása szükséges. A mélyszintet a kezdő dózis adása, minden dózis- vagy gyógyszerforma változtatás vagy a CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásának megkezdése vagy megváltoztatása után legalább 1 héttel (lásd 4.4 és 4.5 pont) vagy a hepaticus státuszban (Child–Pugh stádium) bekövetkezett bármilyen változás után meg kell mérni (lásd alább a „Májkárosodás” pontot és az 5.2 pontot). A mélyszintet a CYP3A4-induktorral való együttadás megkezdése vagy változtatása után 2 - 4 héttel meg kell mérni (lásd 4.4 és 4.5 pont), mert az indukált enzimek természetes lebomlási idejét számításba kell venni. Amikor lehetséges, a terápiás gyógyszermonitorozásra ugyanazt a vizsgálatot és laboratóriumot kell alkalmazni a kezelés teljes ideje alatt. Gyógyszerforma átállítása A Votubia 2 gyógyszerformában kapható: tabletta és diszpergálódó tabletta. A Votubia tabletta és a Votubia diszpergálódó tabletta egymással nem felcserélhető! A kívánt dózis eléréhez a két gyógyszerformát tilos kombinálni. A kezelt indikációnak megfelelően következetesen ugyanazt a gyógyszerformát kell alkalmazni. A gyógyszerforma váltásakor a dózist az új gyógyszerforma legközelebb eső milligramm hatáserősségére kell módosítani, és az everolimusz mélyszintet legalább 1 héttel később meg kell mérni (lásd fent: „Terápiás gyógyszermonitorozás”). Különleges betegcsoportok Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás 18 évesnél fiatalabb betegek: A Votubia nem javasolt olyan, TSC-s 18 évesnél fiatalabb, SEGA-ban vagy refrakter görcsrohamokban szenvedő betegeknél, akiknek májkárosodásuk van. 18 éves és idősebb betegek:

Enyhe májkárosodás (Child–Pugh A): a BSA alapján számított, javasolt kezdő dózis 75%-a (a

legközelebbi hatáserősségre kerekítve).

Közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh B): a BSA alapján számított, javasolt kezdő dózis

50%-a (a legközelebbi hatáserősségre kerekítve).

Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C): a Votubia csak abban az esetben javasolt, ha az elérni

kívánt előny felülmúlja a kockázatot. Ebben az esetben a BSA alapján számított dózis 25%-át (a legközelebbi hatáserősségre kerekítve) tilos túllépni. Az everolimusz teljesvér mélyszintet a kezelés elkezdése után legalább 1 héttel vagy a hepaticus státuszban (Child–Pugh) bekövetkező bármilyen változás után meg kell mérni. Gyermekek és serdülők A Votubia biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikai profilját 1 évesnél fiatalabb, TSC-vel járó SEGA-ban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). A Votubia biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikai profilját 2 évesnél fiatalabb, TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nem tehető adagolási javaslat. A klinikai vizsgálati eredmények nem mutatták, hogy a Votubia hatást gyakorolna a növekedésre vagy a serdülőkori fejlődésre. Az alkalmazás módja A Votubia-t szájon át, naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban kell adni, mindig következetesen étkezéssel együtt vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A Votubia diszpergálódó tablettákat kizárólag szuszpenzió formájában szabad bevenni, és tilos egészben lenyelni, összerágni vagy összetörni. A szuszpenzió szájfecskendőben vagy egy kis pohárban is elkészíthető. Oda kell figyelni arra, hogy a teljes dózis bevételre kerüljön. A szuszpenziót az elkészítés után azonnal be kell adni. Ha az elkészítés után szájfecskendőt alkalmazva 30 percen belül, illetve kis poharat alkalmazva 60 percen belül nem kerül beadásra, a szuszpenziót ki kell dobni, és új szuszpenziót kell készíteni (lásd 6.3 pont). Elkészítéshez kizárólag víz használható. A kezelésre vonatkozó további részleteket lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb rapamicin származékkal vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv feldagadása, légzésromlással vagy anélkül) (lásd 4.3 pont). ACE gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet (lásd 4.5 pont). Stomatitis A stomatitis, beleértve a szájüreg kifekélyesedését és az oralis mucositist is, a leggyakrabban jelentett mellékhatás a Votubia-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A stomatitis legtöbbször a kezelés első 8 hetében jelentkezik. Egy postmenopausális emlőrákban szenvedő, Afinitor-ral (everolimusz) és exemesztánnal kezelt betegek egykaros vizsgálata arra utal, hogy a kezelés első 8 hete alatt egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása csökkentheti a stomatitis előfordulási gyakoriságát és súlyosságát (lásd 5.1 pont). Ezért a stomatitis kezeléséhez hozzátartozhat a lokális kezelések profilaktikus (felnőttekben) és/vagy terápiás alkalmazása, mint például egy alkoholmentes, kortikoszteroid belsőleges oldat, szájvíz formájában történő adása. Ugyanakkor az alkoholt, hidrogén-peroxidot, jódot és kakukkfüvet tartalmazó származékok alkalmazása kerülendő, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot. A gombák okozta fertőzések monitorozása és kezelése javasolt, különösen a szteroid-bázisú gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Gombaellenes szerek a gombafertőzés diagnosztizálásáig nem alkalmazhatók (lásd 4.5 pont). Vérzés Súlyos vérzéses eseteket jelentettek, néha halálos kimenetellel, az everolimuszt onkológiai okok miatt szedő betegeknél. A vese súlyos vérzéses eseteit TSC-vel kezelt betegek esetében nem jelentették. A Votubia-t szedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges, különösen olyan hatóanyagok együttes adása esetén, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a vérlemezke-funkciót vagy növelhetik a vérzés rizikóját, valamint, ha az anamnézisben vérzéses megbetegedések szerepelnek. Az egészségügyi személyzetnek és a betegeknek a teljes kezelési időszak során figyelnie kell a vérzés jeleit és tüneteit, különösképpen, ha a vérzés rizikófaktorai kombinálódnak. Veseelégtelenség esetei Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték Votubia-val kezelt betegeknél, néha halálos kimenettel (lásd 4.8 pont). A betegek vesefunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén, melyek tovább ronthatják azt. Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés Veseműködés Votubia-val kezelt betegeknél a szérum kreatininszint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteinuriáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogénszint, a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérum kreatininszint ellenőrzése javasolt. Vércukor Votubia-val kezelt betegeknél hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A Votubia-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. A Votubia más, a vércukorszintet potenciálisan emelő gyógyszerrel való együttes adásakor gyakoribb ellenőrzés szükséges. Amikor lehetséges, a Votubia-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni.

• Olyan 18 éves és idősebb betegek, akiknek SEGA-juk vagy refrakter görcsrohamuk és

egyidejűleg súlyos májkárosodásuk van (Child–Pugh C), kivéve, ha a potenciális előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

• Olyan 18 év alatti betegek, akiknek SEGA-juk vagy refrakter görcsrohamuk és egyidejűleg

májkárosodásuk van (Child–Pugh A, B és C) (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vakcinációk A Votubia-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél nincs szükség azonnali kezelésre, a kezelés megkezdése előtt az ajánlott, élő vírust tartalmazó gyermekkori védőoltási sorozatok helyi terápiás ajánlások szerinti befejezése javasolt. Sebgyógyulási zavarok A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin származékok, köztük a Votubia csoporthatása. Ezért a Votubia perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az everolimusz egy CYP3A4-szubsztrát, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora. Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 3. táblázatban vannak felsorolva. Az everolimusz koncentrációkat emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát. Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- PgP-induktorok A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő effluxának a fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben.

3. táblázat Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra

Kölcsönhatásonként Kölcsönhatás – Everolimusz Az egyidejű alkalmazásra

csoportosított AUC/Cmax változás vonatkozó ajánlások

hatóanyagok Mértani közép arány (észlelt

tartomány)

Erős CYP3A4/PgP-inhibitorok

Ketokonazol AUC ↑15,3-szeres A Votubia és az erős inhibitorok (szélső értékek: 11,2 - 22,5) együttes alkalmazása nem javasolt. Cmax ↑4,1-szeres (szélső értékek: 2,6 - 7,0)

Itrakonazol,	Nem vizsgálták. Az
pozakonazol,	everolimusz-koncentrációk nagy
vorikonazol	növekedése várható.

Telitromicin,

klaritromicin

Nefazodon

Ritonavir, atazanavir,

szakvinavir, darunavir,

indinavir, nelfinavir

Közepesen erős CYP3A4/PgP-inhibitorok

Eritromicin AUC ↑4,4-szeres Elővigyázatosság szükséges, ha a

(szélső értékek: 2,0 - 12,6)	közepesen erős
Cmax ↑2,0-szeres	CYP3A4-inhibitorokkal vagy
(szélső értékek: 0,9 - 3,5)	PgP-inhibitorokkal történő együttes

Imatinib AUC ↑3,7-szeres alkalmazás nem kerülhető el. Cm ↑2,2-szeres ax Verapamil AUC ↑3,5-szeres Ha a betegnek közepesen erős (szélső értékek: 2,2 - 6,3) CYP3A4- vagy PgP-inhibitorokkal Cm ↑2,3-szeres történő együttes alkalmazásra van ax (szélső értékek: 1,3 - 3,8) szüksége, akkor a napi dózist Ciclosporin, per os AUC ↑2,7-szeres megközelítőleg 50%-kal csökkenteni (szélső értékek: 1,5 - 4,7) kell. A mellékhatások enyhítése C ↑1,8-szeres érdekében további dóziscsökkentésre max (szélső értékek: 1,3 - 2,6) lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kannabidiol (PgP- AUC ↑2,5-szeres Az everolimusz mélyszintjét egy inhibitor) C ↑2,5-szeres közepesen erős CYP3A4- vagy max PgP-inhibitor adása után legalább Flukonazol Nem vizsgálták. Megnövekedett 1 héttel meg kell mérni. Amennyiben Diltiazem expozíció várható. a közepesen erős inhibitor adását Dronedaron Nem vizsgálták. Megnövekedett abbahagyják, akkor a Votubia expozíció várható. dózisának az együttes alkalmazás Amprenavir, Nem vizsgálták. Megnövekedett megkezdése előtti dózisra való fozamprenavir expozíció várható. visszatérése előtt egy legalább 2 - 3 napos kimosódási periódussal kell számolni (a leggyakrabban használatos közepesen erős inhibitorok átlagos eliminációs ideje). Az everolimusz mélyszintjét legalább 1 héttel később meg kell mérni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Grépfrútlé vagy egyéb, a Nem vizsgálták. Megnövekedett A kombinációt kerülni kell. CYP3A4/PgP-re ható expozíció várható (a hatás ételek nagymértékben változik).

Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok

Rifampicin AUC ↓63% Az erős CYP3A4-induktorok (szélső értékek: 0 - 80%) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Cmax ↓58% (szélső értékek: 10 - 70%) Az egyidejűleg erős Dexametazon Nem vizsgálták. Csökkent CYP3A4-induktorokat kapó expozíció várható. SEGA-ban szenvedő betegeknél az Antiepileptikumok Nem vizsgálták. Csökkent erős induktorokat nem szedő (pl. karbamazepin, expozíció várható. betegekével azonos expozíció fenobarbitál, fenitoin) eléréséhez a Votubia dózisának Efavirenz, nevirapin Nem vizsgálták. Csökkent emelésére lehet szükség. Az expozíció várható. adagolást úgy kell beállítani, hogy 5 - 15 ng/ml-es mélyszint alakuljon ki, lásd alább. Az everolimusz-kezelés kezdetén egyidejűleg erős CYP3A4-induktorokat (pl. enziminduktor antiepileptikumokat, karbamazepint, fenobarbitált és fenitoint) kapó betegeknél magasabb kezdő dózisra van szükség az

5 - 15 ng/ml-es mélyszint eléréséhez (lásd 1. táblázat). Az everolimusz-kezelés elkezdésekor erős induktorokat egyidejűleg nem kapó betegeknél az egyidejű alkalmazáskor egy magasabb Votubia dózisra lehet szükség. Ha a koncentráció 5 ng/ml alatt van, akkor a dózis emelése előtt a mélyszint ellenőrzése és a tolerabilitás értékelése mellett a napi dózist 1 mg - 4 mg-os lépésekkel lehet emelni. Egy másik, egyidejűleg adott erős CYP3A4-induktor adásakor lehet, hogy nem szükséges a dózis további módosítása. A kiegészítésként adott induktor elkezdése után 2 héttel az everolimusz mélyszintet értékelni kell. A kitűzött mélyszint fenntartása érdekében szükség szerint a dózist 1 mg - 4 mg-os lépésekkel kell módosítani. A többféle erős CYP3A4-induktor egyike adásának abbahagyásakor lehet, hogy nem szükséges a dózis további módosítása. A többféle erős CYP3A4-induktor egyikének abbahagyása után 2 héttel az everolimusz mélyszintet értékelni kell. Amennyiben az összes erős induktor adását abbahagyják, akkor a Votubia adagjának az együttes alkalmazás megkezdése előtti dózisra való visszatérése előtt egy legalább 3- 5 napos kimosódási periódussal kell számolni (az enzim-deindukció reális ideje). Az everolimusz mélyszintjét 2 - 4 héttel később meg kell mérni, mert az indukált enzimek természetes lebomlási idejét számításba kell venni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. Az expozíció Everolimusz-kezelés ideje alatt nem (Hypericum perforatum) nagymértékű csökkenése szabad közönséges orbáncfű tartalmú várható. készítményeket alkalmazni. Gyógyszerek, melyeknek a plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja In vitro eredmények alapján a napi 10 mg-os per os dózis után elért szisztémás koncentráció nem valószínű, hogy gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Azonban a CYP3A4 és a PgP bélfalban történő gátlása nem zárható ki. Egy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám, egy szenzitív CYP3A-tesztszubsztrát everolimusszal történő orális

együttadása a midazolám Cmax-értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf)-értékének 30%-os emelkedését erdményezte. Ennélfogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont). Az EXIST-3-vizsgálatban (CRAD001M2304-vizsgálat) az everolimusz az antiepileptikumoknak, a karbamazepinnek, a klobazámnak, valamint a klobazám metabolitjának, az N-dezmetil-klobazámnak az adagolás előtti koncentrációit megközelítőleg 10%-kal megnövelte. Előfordulhat, hogy ezen antiepileptikumok adagolás előtti koncentrációinak a növekedése klinikailag nem jelentős, de a szűk terápiás indexű antiepileptikumok, például a karbamazepin dózisának módosítása mérlegelhető. Az everolimusznak nincs hatása a CYP3A4-szubsztrát antiepileptikumok (klonazepám, diazepám, felbamát és zoniszamid) adagolás előtti koncentrációira. ACE gátlók egyidejű alkalmazása Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma veszélye nőhet (lásd 4.4 pont). Egyidejű ketogén diéta A ketogén diéta hatása az mTOR-gátláson keresztül érvényesülhet. Klinikai adatok hiányában a nemkívánatos eseményekre gyakorolt additív hatás nem zárható ki, amikor az everolimuszt ketogén diétával együtt alkalmazzák. Vakcinációk Az oltásra kialakuló immunreakció érintett lehet és ezért lehet, hogy a Votubia-kezelés ideje alatt a vakcináció kevésbé hatékony. A Votubia-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell. Élő vakcinákra példa: intranasalis influenza, kanyaró, mumps, rubeola, oralis polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), sárgaláz, varicella és a TY21a typhus vakcina. Sugárkezelés Everolimuszt kapó betegeknél a sugárkezelés okozta toxicitás súlyosbodását jelentették (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Szoptatás Nem ismert, hogy az everolimusz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Patkányoknál azonban az everolimusz és/vagy annak metabolitjai átjutnak az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Ezért az everolimuszt szedő nők nem szoptathatnak a kezelés alatt és 2 hétig az utolsó dózis után. Termékenység Az everolimusz lehetséges férfi és női fertilitást okozó hatása nem ismert, mindazonáltal nőbetegeknél másodlagos amenorrhoeát és társult luteinizáló hormon (LH)/ folliculus stimuláló hormon (FSH) egyensúlyzavart tapasztaltak (lásd még 5.3 pont a férfi és női reproduktív rendszert érintő preklinikai eredményeket). A nem klinikai eredmények alapján az everolimusz-kezelés csökkentheti a férfi és női fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

EXIST-3 (CRAD001M2304): Ez egy randomizált, kettős vak, kontrollos III. fázisú vizsgálat

EXIST-2 (CRAD001M2302): Ez egy, az everolimusszal végzett (n = 79), placebóhoz

EXIST-1 (CRAD001M2301): Ez egy, az everolimusszal végzett (n = 78), placebóhoz

viszonyított (n = 39), randomizált, kettős vak, kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amit az életkorra való tekintet nélkül olyan, TSC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akiknek SEGA-juk volt. A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 52,2 hét volt (szélső értékek 24 - 89) a Votubia-t kapó betegeknél és 46,6 hét volt (szélső értékek 14 - 88) a placebót kapóknál. A Votubia-expozíció kumulatív medián időtartama (111 olyan beteg, aki legalább egy dózis everolimuszt kapott) 47,1 hónap volt (szélső értékek 1,9 - 58,3).

CRAD001C2485: Ez egy, az everolimusszal SEGA-s betegek bevonásával végzett (n = 28),

prospektív, nyílt, egykarú, II. fázisú vizsgálat volt. Az expozíció medián időtartama 67,8 hónap volt (szélső értékek 4,7 - 83,2).

A fenti vizsgálatokban jelentett összes nemkívánatos esemény felülvizsgálata és orvosi értékelése alapján a Votubia alkalmazásával összefüggőnek tartott nemkívánatos események (mellékhatások) az alábbiakban kerülnek leírásra. A összesített biztonságossági adatok szerint a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 1/10; csökkenő sorrendben): stomatitis, láz, nasopharyngitis, diarrhoea, felső légúti fertőzés, hányás, köhögés, bőrkiütés, fejfájás, amenorrhoea, acne, pneumonia, húgyúti fertőzés, sinusitis, szabálytalan menstruáció, pharyngitis, csökkent étvágy, fáradtság, hypercholesterinaemia és hypertonia. A leggyakoribb 3 - 4. fokozatú mellékhatások (előfordulási gyakoriság ≥ 1%) a pneumonia, a stomatitis, az amenorrhoea, a neutropenia, a láz, a szabálytalan menstruáció, a hypophosphataemia, a diarrhoea és a cellulitis voltak. A fokozatok a CTCAE 3.0 és 4.03 verziót követik. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat a három TSC-vizsgálatban everolimusszal kezelt betegek összesített adatai alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát (beleértve mind a kettős vak, mind a nyílt kiterjesztett fázist, ahol volt). A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerünek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat A TSC vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon	Nasopharyngitis, felső légúti fertőzések, pneumonia , húgyúti fertőzés, sinusitis,
gyakori	pharyngitis
Gyakori	Otitis media, cellulitis, streptococcus eredetű pharyngitis, vírusos gastroenteritis,

gingivitis Nem gyakori Herpes zoster, sepsis, vírusos bronchitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Anaemia, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon Csökkent étvágy, hypercholesterinaemia gyakori Gyakori Hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia, hyperglykaemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori Insomnia, agresszió irritabilitás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon Fejfájás gyakori Nem gyakori Dysgeusia

Érbetegségek és tünetek

Nagyon Hypertonia gyakori Gyakori Lymphoedema

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon Köhögés gyakori Gyakori Orrvérzés, pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

b Nagyon Stomatitis , hasmenés, hányás gyakori Gyakori Székrekedés, hányinger, hasi fájdalom, flatulencia, szájüregi fájdalom, gastritis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

c Nagyon Bőrkiütés , acne gyakori Gyakori Száraz bőr, dermatitis acneiformis, pruritus, alopecia Nem gyakori Angiooedema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori Rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

d d Nagyon Amenorrhoea , szabálytalan menstruáció gyakori Gyakori Menorrhagia, ovarium cysta, hüvelyi vérzés d Nem gyakori Menstruáció késése

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori Láz, fáradtság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben, emelkedett luteinizáló hormonszint a vérben, testtömeg-csökkenés Nem gyakori Emekedett follikulus stimuláló hormonszint a vérben

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Az onkológiai klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben megfigyelt további mellékhatások a szívelégtelenség, a tüdőembólia, a mélyvénás thrombosis, a sebgyógyulási zavar és a hyperglykaemia voltak. Klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követő spontán bejelentésekben angiooedemáról számoltak be, az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A sarkatalos II. fázisú vizsgálatban a 28 SEGA-s beteg közül 22 18 év alatti volt, és a pivotális III. fázisú vizsgálatban a 117, SEGA-ban szenvedő, vizsgált beteg közül 101 volt 18 évnél fiatalabb. A pivotális III. fázisú vizsgálatban és a 366, TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő, vizsgált beteg közül 299 volt 18 évnél fiatalabb. A gyermekeknél és a serdülőknél a mellékhatások általános típusa, gyakorisága és súlyossága rendszerint megegyezett a felnőtteknél megfigyeltekkel, kivéve a fertőzéseket, amelyekről nagyobb gyakorisággal és súlyossággal számoltak be a 6 évnél fiatalabb gyermekeknél. A 137, 6 évesnél fiatalabb betegből 49-nél (36%) jelentkezett 3/4 fokú fertőzés, összehasonlítva a 6 - 18 éves betegekkel, ahol a 272-ből 53 esetben (19%), illetve a 18 éves és annál idősebb betegekkel, ahol a 203-ból 27 esetben (13%). A 409, 18 évesnél fiatalabb, everolimuszt kapó beteg közül két halálos fertőzéses esetet jelentettek. Idősek Az onkológiai biztonságossági vizsgálatban az everolimusszal kezelt betegek 37%-a volt 65 éves, vagy annál idősebb. Azoknak az onkológiai betegeknek a száma, akiknél a kezelést a mellékhatások miatt fel kellett függeszteni, az 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében gyakoribb volt (20%, illetve 13%). A kezelés felföggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), a szédülés, a dyspnoe és a stomatitis volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01EG02 Hatásmechanizmus Az everolimusz egy szelektív mTOR (emlős rapamicin-célpont – mammalian target of rapamycin) -inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik komplexet képezve, ami gátolja az mTOR komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszomális protein-kináz és a sejtciklusban, az angiogenesisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. Az everolimusz csökkentheti a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintjét. TSC-ben szenvedő betegeknél az everolimusszal történő kezelés növeli a VEGF-A, és csökkenti a VEGF-D szintet. Az everolimusz a daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal simaizomsetjek növekedésének és proliferációjának erős inhibitora, valamint kimutatták, hogy in vivo és in vitro a szolid tumorokban csökkenti a glikolízist. Az mTORC1 jelátvitel két elsődleges regulátora az onkogén-szuppresszor TSC 1 és 2 (TSC1, TSC2). Akár a TSC1, akár a TSC2 elvesztése emelkedett rheb-GTP-szinthez vezet, ami egy, a Ras-családba tartozó GTP-áz, ami kölcsönhatásba lép az mTORC1-komplexszel, és annak aktiválódását okozza. Az mTORC1 aktiválódása egy egyirányú kináz-jelátviteli kaszkádhoz vezet, beleértve az S6 kinázok aktiválódását is. A TSC szindrómában a TSC1 vagy a TSC2 gént inaktiváló mutációk testszerte hamartomák kialakulásához vezetnek. Az agyszövetben bekövetkezett patológiai elváltozások mellett, amelyek görcsrohamot okozhatnak, a TSC-ben lévő epilepszia pathogenezisében az mTOR útvonal is szerepet játszik. Az mTOR szabályozza azt a fehérjeszintézist és többféle cellularis funkció haladását, ami befolyásolhatja a neuronalis excitabilitást és epileptogenezist. Az mTOR fokozott aktiválása neuronalis dysplasiát, aberráns axonogenezist és dendritképződést, fokozott excitatorikus szinaptikus ingeráramot, csökkent myelinizációt valamint a corticalis laminaris struktura felbomlását eredményezi, ami a neuronalis fejlődés és funkció rendellenességeihez vezet. Az agyi mTOR regulációs zavar preklinikai vizsgálati modelljeiben igazolták, hogy egy mTOR-inhibitorral, például az everolimusszal végzett kezelés meghosszabbíthatja a túlélést, gátolhatja a görcsrohamokat, meggátolhatja az újonnan megjelenő görcsrohamok kialakulását, és megelőzheti az idő előtti halálozást. Összességében az everolimusz nagyon aktív a TSC-nek ebben a neuronalis modelljében, és előnyösnek mutatkozik, ami nyilvánvalóan az mTORC1-re gyakorolt gátló hatásoknak tulajdonítható. Ugyanakkor a TSC-vel járó görcsrohamok csökkentésének pontos hatásmechanizmusa nem teljesen világos. Klinikai hatásosság és biztonságosság A TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő betegeknél végzett III. fázisú vizsgálat Az EXIST-3 (CRAD001M2304-vizsgálat) vizsgálatot, a kiegészítő kezelésként adott Votubia és placebo egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, háromkaros, párhuzamos csoportú, III. fázisú vizsgálatát TSC-ben és refrakter parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végezték. A vizsgálatban parciális görcsrohamként definiáltak minden olyan, elektroenkefalogram (EEG) által igazolt szenzoros görcsrohamot vagy motoros görcsrohamot, amelyben a generalizált megjelenést nem igazolták egy korábbi EEG-n. A betegeket a vizsgálatba történő belépés előtt egyidejűleg 1 - 3 antiepileptikum stabil dózisával kezelték. A vizsgálatnak három fázisa volt: egy 8 hetes kiindulási, obszervációs fázis, egy 18 hetes kettős vak, placebokontrollos, fő kezelési fázis (ami egy dózis beállítási és egy fenntartó adagolású fázisból állt), egy legalább 48 hetes kiterjesztéses fázis, amelyben az összes beteg Votubia-t kapott és egy legfeljebb 48 hetes kiterjesztés utáni fázis, amelyben az összes beteg Votubia-t kapott.

A vizsgálat egymástól függetlenül értékelt két különböző, elsődleges végpontot: 1) a válaszadási arányt, amelyet a parciális görcsrohamok kiindulási gyakoriságának a fő kezelési fázis fenntartó adagolású fázisa alatti, legalább 50%-os csökkenésével definiáltak, valamint a 2) a parciális görcsrohamok kiindulási gyakoriságának a fő kezelési fázis fenntartó adagolású fázisa alatti százalékos csökkenését. A másodlagos végpontok közé tartozott a görcsrohammentesség, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a görcsrohamok gyakoriságának a csökkenése a vizsgálat megkezdésétől > 25% volt, a görcsroham-gyakoriság vizsgálat megkezdésétől észlelt csökkenésének eloszlása (≤ -25%, > -25% - < 25%; ≥ 25% - < 50%; ≥ 50% - < 75%; ≥ 75% - < 100%; 100%), a görcsroham-gyakoriság hosszú távú értékelése, valamint összességében az életminőség. Összesen 366 beteget randomizáltak 1:1,09:1 arányban alacsony mélyszintű(LT) tartományba (3 - 7 ng/ml) eső Votubia-ra (n = 117), magas mélyszintű (HT) tartományba (9 - 15 ng/ml) eső Votubia-ra (n = 130) vagy placebóra (n = 119). A teljes populáció medián életkora 10,1 év volt (tartomány: 2,2 - 56,3; 28,4% < 6 év, 30,9% 6 - < 12 év, 22,4% 12 - < 18 év és 18,3% > 18 év). A kezelés medián időtartama a fő kezelési fázisban mindhárom kar esetén 18 hét, és amennyiben mind a fő kezelési fázis, mind a kiterjesztéses szakasz figyelembe vételre kerül, 90 hét (21 hónap) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 19,4%-ának voltak fokális rohamai, megtartott tudat mellett (szenzoros, korábban EEG-vel igazolt vagy motoros), 45,1%-ának voltak fokális rohamai, tudatzavar mellett (főként nem motoros), 69,1%-ának voltak fokális motoros rohamai (azaz fokális motoros görcsroham tudatzavarral és/vagy szekunder generalizált görcsrohamokkal), és 1,6%-ának voltak generalizáltan jelentkező rohamai (korábban EEG-vel igazolt). A kiindulási medián görcsroham-gyakoriság a terápiás karok esetén sorrendben 35, 38 és 42 görcsroham volt 28 nap alatt a Votubia LT-, Votubia HT- és a placebocsoportban. A betegek többségénél (67%) 5 vagy több antiepileptikum volt hatástalan a vizsgálat előtt, és a betegek sorrendben 41,0%-a és 47,8%-a szedett 2 és ≥ 3 antiepileptikumot a vizsgálat alatt. A kiindulási adatok a 6 - 18 éves betegeknél enyhe - közepesen súlyos mentális retardációt mutattak (60 - 70-es pontszám az Adaptive Behavior Composite and Communication, Daily Living Skills, and Socialization – adaptív viselkedés kompozit és kommunikáció, a mindennapi élethez szükséges készségek, valamint szocializáció – domén pontszámok esetén). Az elsődleges végpont hatásossági eredményei az 5. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

5. táblázat EXIST-3 – Görcsroham-gyakoriság válaszadási arány (elsődleges végpont)

Votubia Placebo

LT, HT,

3-7 ng/ml-es 9-15 ng/ml-es

célérték célérték

Statisztikai jellemzők N = 117 N = 130 N = 119

Reszponderek – n (%) 33 (28,2) 52 (40,0) 18 (15,1)

a Válaszadási arány 95%-os CI 20,3, 37,3 31,5, 49,0 9,2, 22,8

b

Esélyhányados (a placebóhoz viszonyítva) 2,21 3,93

95%-os CI 1,16, 4,20 2,10, 7,32

c p-érték (a placebóhoz viszonyítva) 0,008 < 0,001 A Bonferroni-Holm módszerrel Igen Igen d statisztikailag szignifikáns Non-reszponderek – n (%) 84 (71,8) 78 (60,0) 101 (84,9)

a Az egzakt 95%-os CI-ot a Clopper-Pearson módszer alkalmazásával nyerték.

b Az esélyhányadost és annak 95%-os CI-át az életkor alcsoportok szerint stratifikált logisztikus regresszió alkalmazásával nyerték. Az 1-nél nagyobb esélyhányados az everolimusz-karnak kedvez.

c A p-értékeket az életkor alcsoportok szerint stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbával számították

d A családdal kapcsolatos egyoldalas hibaarány 2,5%. A görcsroham-gyakoriságnak a vizsgálat megkezdésétől számított, medián százalékos csökkenésének (másik elsődleges végpont) szupportív analízise esetén konzisztens eredményeket kaptak: 29,3% volt (95%-os CI: 18,8, 41,9) a Votubia LT-karon, 39,6% volt (95%-os CI: 35,0, 48,7) a Votubia HT-karon, és 14,9% volt (95%-os CI: 0,1, 21,7) a placebokaron. A placebóhoz hasonlított szuperioritás esetén a p-érték 0,003 (LT) és < 0,001 (HT) volt. A görcsrohammentesség aránya (azoknak a betegeknek az aránya, akik a fő kezelési fázis fenntartó időszaka alatt görcsrohammentessé váltak) sorrendben 5,1% (95%-os CI: 1,9, 10,8) és 3,8% volt (95%-os CI: 1,3, 8,7) a Votubia LT- és HT-karon, és 0,8% volt (95%-os CI: 0,0, 4,6) a placebokar betegeinél. A kezelésre reagálók magasabb aránya nyilvánvaló volt az összes válaszadási kategóriákban a Votubia LT- és HT-karok esetén, a placebóhoz képest (1. ábra). Ezen kívül a placebokaron majdnem kétszer annyi beteg tapasztalta a görcsrohamok exacerbatióját, mint a Votubia LT- és HT-karokon.

1. ábra EXIST-3 – A görcsroham-gyakoriság kiindulási értékhez viszonyított csökkenésének

A betegek aránya (%)

eloszlása

														Votubia		3-7	ng/ml
														Votubia		9 -15		ng/ml
															Placebo
					41,2
			35,0
							3 0,0
						23,9		22,7
		20,2								20,8
				18,5
									17,1
													15,4
12,8
	11,5
											9,2
												6,0			5,0	5,1
																	3,8
																			0,8	0,8

Exacerbatio Nincs 25% reszp. 50% reszp. 75% reszp. Görcsroham- Hiányzó ≤ -25 változás 25 - < 50 50 - < 75 75 - < 100 mentes > -25 - < 25 100 A görcsroham -gyakoriságnak a vizsgálat megkezdésétől számított csökkenése (%) Homogén és konzisztens everolimusz-hatást figyeltek meg az elsődleges hatásossági végpont tekintetében értékelt összes alcsoport esetén: életkor kategóriák (6. táblázat), nemi hovatartozás, rassz és etnikai hovatartozás, a görcsroham típusa, görcsroham-gyakoriság a vizsgálat megkezdésekor, az egyidejűleg szedett antiepileptikumok száma és neve, valamint a TSC jellemzői (angiomyolipoma, SEGA, corticalis tuber státusz). Az everolimusznak a csecsemőkori/epilepsziás spasmusokra vagy a Lennox-Gastaut-szindrómával járó görcsrohamokra gyakorolt hatását nem vizsgálták, és generalizált görcsrohamok és corticalis tuberek nélküli betegek esetén nem igazolták.

6. táblázat EXIST-3 – Görcsroham-gyakoriság válaszadási arány életkor szerint

Votubia Placebo

LT, 3-7 ng/ml-es HT,

célérték 9-15 ng/ml-es

célérték

Életkor kategória N = 117 N = 130 N = 119

< 6 év n = 33 n = 37 n = 34

a Válaszadási arány (95%-os CI) 30,3 (15,6, 48,7) 59,5 (42,1, 75,2) 17,6 (6,8, 34,5)

6 - < 12 év n = 37 n = 39 n = 37

a Válaszadási arány (95%-os CI) 29,7 (15,9, 47,0) 28,2 (15,0, 44,9) 10,8 (3,0, 25,4)

12 - < 18 év n = 26 n = 31 n = 25

a Válaszadási arány (95%-os CI) 23,1 (9,0, 43,6) 32,3 (16,7, 51,4) 16,0 (4,5, 36,1)

b

≥ 18 év n = 21 n = 23 n = 23

a Válaszadási arány (95%-os CI) 28,6 (11,3, 52,2) 39,1 (19,7, 61,5) 17,4 (5,0, 38,8) a Az egzakt 95%-os CI-ot a Clopper-Pearson módszer alkalmazásával nyerték. b Az idős betegeknél nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok.

A fő kezelési fázis végén az általános életminőség (amit a gyermekkori epilepszia kérdőív általános életminőségi pontszámában [összpontszám] [Quality Of Life score in the Childhood Epilepsy Questionnaire – QOLCE] a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett átlagos változással mértek) a 2 - < 11 éves betegeknél mindegyik Votubia-kezelési karon, valamint a placebokaron is fennmaradt. A görcsroham-gyakoriság csökkenése a körülbelül 2 éves megfigyeléses periódus alatt fennmaradt. Egy azokat a betegeket figyelembe vevő szenzitivitási analízis alapján, akik válasz hiányában idő előtt abbahagyták az everolimusz-kezelést, 1 és 2 éves everolimusz kezelés után sorrendben 38,4%-os (95%-os CI: 33,4, 43,7) és 44,4%-os (95%-os CI: 38,2, 50,7) a válaszadási arányt tapasztaltak. III. fázisú vizsgálatok SEGA-ban szenvedő betegeknél Az EXIST-1-et (CRAD001M2301-vizsgálat), a Votubia-t és a placebót összehasonlító randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatot SEGA-ban szenvedő betegekkel végezték, tekintet nélkül az életkorukra. A betegeket 2:1 arányban vagy Votubia-ra vagy annak megfelelő placebóra randomizálták. A vizsgálatba való belépéshez legalább egy, az MRI-n ≥ 1,0 cm-es leghosszabb átmérőjű (a helyi radiológiai vizsgálat alapján) SEGA lézió meglétére volt szükség. Emellett a vizsgálatba való belépéshez a SEGA növekedésének sorozatos radiológiai bizonyítéka, a leghosszabb átmérőjében ≥ 1 cm-es új SEGA lézió jelenléte, vagy újonnan kialakuló vagy súlyosbodó hydrocephalus volt szükséges. Az elsődleges hatásossági végpont a SEGA-nak egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapuló válaszadási aránya volt. Az analízist a randomizációkor enziminduktor antiepileptikumok alkalmazása szerint stratifikálták (igen/nem). A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott a tesztelés hierarchikus sorrendjében a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig a 24 órás EEG-onként az összes görcsrohammal járó esemény gyakoriságában bekövetkezett változás, a SEGA progressziójáig eltelt idő, valamint a bőrléziók válaszadási aránya. Összesen 117 beteget randomizáltak, 78-at Votubia-ra és 39-et placebóra. A két terápiás kar között általánosságban kellő egyensúly volt a demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei, valamint az anamnézisben szereplő, korábbi, SEGA-ellenes kezelések tekintetében. A teljes populációból 57,3% volt férfi, és 93,2% fehérbőrű. A teljes populáció medián életkora 9,5 év volt (tartomány a Votubia-karon: 1,0 - 23.9; tartomány a placebokaron: 0,8 - 26,6 év), 69,2% volt a beválogatáskor 3 - < 18 éves; 17,1% volt a beválogatáskor < 3 éves. A beválogatott betegek közül 79,5%-nak volt bilateralis SEGA-ja, 42,7%-nak volt ≥ 2, a célkitűzésnek megfelelő SEGA léziója, 25,6%-nál volt inferior növekedés, 9,4%-nál volt bizonyíték mély, parenchymás invázióra, 6,8%-nál volt hydrocephalusra utaló radiológiai bizonyíték, és 6,8%-uk esett át korábban SEGA-val összefüggő műtéten. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 94,0%-ának voltak bőrléziói, és 37,6%-ának voltak a célkitűzésnek megfelelő renalis angiomyolipoma léziói (legalább egy, ≥ 1 cm-es leghosszabb átmérőjű angiomyolipoma). A vak elrendezésű vizsgálati kezelés medián időtartama 9,6 hónap volt (tartomány: 5,5 - 18,1) a Votubia-t kapó betegeknél, és 8,3 hónap volt (tartomány: 3,2 - 18,3) a placebót kapóknál. Az eredmények azt mutatták, hogy a Votubia a legjobb SEGA teljes válaszreakció elsődleges végpont tekintetében jobb volt, mint a placebo (p < 0,0001). A válaszadási arány 34,6% (95%-os CI: 24,2, 46,2) volt a Votubia-karon, szemben a placebokar esetén észlelt 0%-kal (95%-os CI: 0,0, 9,0) (7. táblázat). Emellett annál a 8 betegnél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor hydrocephalusra utaló radiológiai bizonyíték volt, mindnél csökkent a ventricularis térfogat. A kezdetben placebóval kezelt betegeknek lehetőségük volt, hogy keresztezett elrendezésben everolimuszt kapjanak a SEGA progressziójának időpontjában, azután, hogy megállapították, hogy az everolimusz-kezelés jobb volt, mint a placebóval végzett kezelés. Minden, legalább egy everolimusz dózist kapó beteget a gyógyszer abbahagyásáig vagy a vizsgálat befejezéséig követtek. A végső analízis időpontjában az összes ilyen betegnél az expozíció medián időtartama 204,9 hét volt (szélső

értékek: 8,1 - 253,7). A legjobb SEGA teljes válaszadási arány 57,7%-ra emelkedett (95%-os CI: 47,9, 67,0) a végső analízis időpontjában. A vizsgálat teljes időtartama alatt egyetlen betegnél sem volt szükség a SEGA miatt műtéti beavatkozásra.

7. táblázat EXIST-1 - SEGA válaszreakció

3 4

Elsődleges analízis Végső analízis

Votubia Placebo p-érték Votubia

N = 78 N = 39 N = 111

1,2 SEGA válaszadási arány - (%) 34,6 0 < 0,0001 57,7 95%-os CI 24,2, 46,2 0,0, 9,0 47,9, 67,0

Legjobb SEGA teljes válaszreakció – %

Válaszreakció 34,6 0 57,7 Stabil betegség 62,8 92,3 39,6 Progresszió 0 7,7 0 Nem értékelhető 2,6 0 2,7 1 Független radiológiai felülvizsgálat szerint 2 A SEGA válaszreakciókat a képalkotó vizsgálat megismétlésével erősítették meg. A válaszreakció meghatározása: a SEGA kiindulási térfogatában bekövetkezett ≥ 50% os össz csökkenés, plusz nincs egyértelmű romlás a nem vizsgált SEGA léziókban, és emellett nem alakul ki új, leghosszabb átmérőjét tekintve ≥ 1,0 cm-es SEGA, és nincs újonnan kialakuló vagy súlyosbodó hydrocephalus. 3 Elsődleges analízis a kettős vak periódus esetén 4 A végső analízisbe olyan betegek tartoznak, akik a placebocsoportból átkerültek; az everolimusz-expozíció medián időtartama 204,9 hét Minden vizsgált alcsoportban (azaz az enzimindukáló antiepileptikumok alkalmazása mellett, vs. az enzimindukáló antiepileptikumok alkalmazása nélkül, nem és életkor) konzisztens terápiás hatást figyeltek meg az elsődleges analízis időpontjában. A kettős vak időszak alatt a SEGA-térfogat csökkenése a Votubia-kezelés első 12 hetében nyilvánvalóvá vált: a betegek 29,7%-ánál (22/74) volt ≥ 50%-os térfogatcsökkenés, és a betegek 73,0%-ánál (54/74) volt ≥ 30%-os térfogatcsökkenés. A tartós csökkenés nyilvánvaló volt a 24. héten, a betegek 41,9%-ánál (31/74) volt ≥ 50%-os, és a betegek 78,4%-ánál (58/74) volt ≥ 30%-os SEGA-térfogatcsökkenés. A vizsgálat everolimusszal kezelt populációjában (N = 111), a placebocsoportról átkeresztezett betegeket is beleértve, a tumorválasz már 12 hetes everolimusz-kezelés után jelentkezett, és későbbi időpontokban is fennmaradt. A SEGA-térfogat legalább 50%-os csökkenését elérő betegek aránya sorrendben 45,9% (45/98) és 62,1% (41/66) volt az everolimusz-kezelés elkezdése utáni 96. és 192. héten. Ehhez hasonlóan, a SEGA-térfogat legalább 30%-os csökkenését elérő betegek aránya sorrendben 71,4% (70/98) és 77,3% (51/66) volt az everolimusz-kezelés elkezdése utáni 96. és 192. héten. Az első, legfontosabb másodlagos végpont, vagyis a görcsrohamok gyakoriságában bekövetkező változás analízise nem volt meggyőző. Így, annak a ténynek ellenére, hogy a két, rákövetkező másodlagos végpont esetén (a SEGA progressziójáig eltelt idő, valamint a bőrléziók válaszadási aránya) pozitív eredményeket figyeltek meg, azokat formálisan nem lehetett statisztikailag szignifikánsnak nyilvánítani. A központi radiológiai felülvizsgálaton alapuló, a SEGA progressziójáig eltelt medián időtartam egyik terápiás karon sem került elérésre. Progressziót csak a placebokaron figyeltek meg (15,4%; p = 0,0002). A 6. hónapban a becsült progresszió-mentes arány 100% volt a Votubia-kar és 85,7% volt a placebokar esetén. Az everolimuszra randomizált betegek és a placebóra randomizált, és azt követően keresztezett elrendezésben everolimuszt kapó betegek hosszú távú követése tartós válaszreakciókat igazolt.

A elsődleges analízis időpontjában a Votubia klinikailag jelentős javulást idézett elő a bőrléziók válaszreakciójában (p = 0,0004), 41,7%-os válaszadási arány (95%-os CI: 30,2, 53,9) a Votubia-kar és 10,5% (95%-os CI: 2,9, 24,8) a placebokar esetén. A végső analízis időpontjában a bőrlézió válaszadási arány 58,1%-ra emelkedett (95%-os CI: 48,1, 67,7). A SEGA-ban szenvedő betegek II. fázisú vizsgálata A Votubia biztonságosságának és hatásosságának értékelése céljából a SEGA-ban szenvedő betegeknél egy prospektív, nyílt, egykarú, II. fázisú vizsgálatot (CRAD001C2485 vizsgálat) végeztek. A beválogatáshoz a SEGA folyamatos növekedésének radiológiai bizonyítéka volt szükséges. A SEGA térfogatának az alapvető fontosságú, 6 hónapos kezelési fázis alatt bekövetkező, egy független központi radiológiai vizsgálóbizottság által értékelt változása volt az elsődleges hatásossági végpont. Az alapvető fontosságú kezelési fázis után a betegeket be lehetett válogatni egy kiterjesztéses fázisba, ahol a SEGA térfogatát hathavonta mérték. Összesen 28 beteg kapott Votubia-kezelést. A medián életkor 11 év volt (szélső értékek 3 - 34 év), a betegek 61%-a férfi, 86%-a fehér volt. Tizenhárom betegnek (46%) volt egy másodlagos, kisebb SEGA-ja, köztük 12 az ellenoldali kamrában. Az elsődleges SEGA térfogata a 6. hónapra a kiindulási értékhez képest csökkent (p < 0,001, [lásd

táblázat]). Egyetlen betegnél sem alakultak ki új laesiók, súlyosbodó hydrocephalus vagy fokozott

intracraniális nyomás, és egyiküknél sem volt szükség műtéti resectióra vagy a SEGA más kezelésére.

8. táblázat Az elsődleges SEGA térfogat változása az idővel

A SEGA Független központi értékelés

térfogata (cm )

A vizsgálat 6. hónap 12. hónap 24. hónap 36. hónap 48. hónap 60. hónap

megkezdésekor n = 27 n = 26 n = 24 n = 23 n = 24 n = 23

n = 28

Elsődleges tumor-térfogat

A vizsgálat megkezdésétől számított csökkenés

A vizsgálat megkezdésétől számított százalékos csökkenés, n (%)

Az elsődleges analízis robosztusságát és konzisztenciáját a következők támasztották alá: − az elsődleges SEGA térfogatában bekövetkező változás a helyi vizsgálatot végző megítélése szerint (p < 0,001), a betegek 75%-ánál észleltek ≥ 30%-os és 39,3%-ánál ≥ 50%-os csökkenést. − a SEGA térfogatában bekövetkező változás a független központi vizsgálók (p < 0,001) vagy a helyi vizsgálatot végzők megítélése szerint (p < 0,001). Egy beteg teljesítette a sikeres kezelés (a SEGA térfogatának > 75%-os csökkenése) előre meghatározott kritériumait, és átmenetileg kivették őt a vizsgálati kezelésből, azonban a SEGA ismételt növekedése a 4,5. hónapban végzett következő értékeléskor nyilvánvalóvá vált, és a kezelést újra elkezdték. A 67,8 hónapos (tartomány 4,7 - 83,2) medián időtartamig végzett hosszú távú követés tartós hatásosságot igazolt. Egyéb vizsgálatok A stomatitis a leggyakrabban jelentett mellékhatás a Votubia-val kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Egy, a forgalomba hozatalt követően, előrehaladott emlőrákban szenvedő, postmenopausában lévő nőkkel (n = 92) folytatott egykaros vizsgálatban a stomatitis előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az Afinitor-kezelés (napi 10 mg everolimusz) és az exemesztán-kezelés (napi 25 mg) elkezdésekor, a kezelés első 8 hetében lokális kezelésként dexametazon 0,5 mg/5 ml alkoholmentes belsőleges oldatot adtak naponta 4-szer, szájvíz formájában. A ≥ 2. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága a 8. héten 2,4% volt (n = 2/85 értékelhető beteg), ami alacsonyabb volt annál, amit korábban tapasztaltak. Az 1. fokozatú stomatitis előfordulási gyakorisága 18,8% volt, (n = 16/85), és 3. vagy 4. fokozatú stomatitisről nem számoltak be. A vizsgálat általános biztonságossági profilja összhangban volt az everolimusz onkológiai és TSC esetén történő felhasználása során megállapított általános biztonságossági profillal, kivéve, hogy kismértékben magasabb volt az oralis candidiasis gyakorisága, amiről a betegek 2,2%-ánál számoltak be (n = 2/92). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Votubia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől angiomyolipomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A forgalomba hozatali engedély jogosultja teljesítette a refrakter görcsrohamokkal járó TSC esetén alkalmazott Votubia gyermekgyógyászati vizsgálati tervét. Ez az alkalmazási előírás kiegészült a Votubia gyermekgyógyászati populációban végzett vizsgálatainak eredményeivel (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

csúcskoncentráció Cmax-értéket. Az alacsony zsírtartalmú ételek 29,5%-kal csökkentették az AUC-, és 50,2%-kal a Cmax-értéket. A tápláléknak azonban 24 órával a bevétel után egyik dózisforma esetén sincs nyilvánvaló hatása a poszt-abszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára. Relatív biohasznosulás/bioekvivalencia Egy relatív biohasznosulási vizsgálatban a vizes szuszpenzióban adott, 5 × 1 mg everolimusz tabletta AUC0-inf-je azonos volt az intakt tablettában adott 5 × 1 mg everolimuszéval, és a szuszpenzióban adott, 5 × 1 mg everolimusz tabletta Cmax-a 72%-a volt az 5 × 1 mg, intakt everolimusz tablettákénak. Egy relatív bioekvivalencia vizsgálatban a vizes szuszpenzióban adott, 5 mg diszpergálódó tabletta AUC0-inf-je azonos volt az 5 × 1 mg intakt everolimusz tablettáéval, és a szuszpenzióban adott, 5 mg diszpergálódó tabletta Cmax-a 64%-a volt az 5 × 1 mg, intakt everolimusz tablettákénak. Eloszlás Az everolimusz vér – plazma aránya, ami az 5 - 5000 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő, 17%-73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a napi 10 mg Votubia-t kapó daganatos betegeknél a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges egyéneknél, mind a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben és 517 liter volt a látszólagos perifériás kompartmentben. Patkányokon végzett nem klinikai vizsgálatok azt jelzik, hogy:

•	az everolimusz gyors felvételét az agyba egy lassú kiáramlás követi.
•	a [3H]everolimusz radioaktív metabolitjai nem jutnak át jelentős mértékben a vér-agy gáton.
•	az everolimusz agyi penetrációja dózisfüggő, amely konzisztens az agyi kapilláris endothel

sejtekben jelen lévő efflux-pumpa telítettségének hipotézisével.

a PgP-inhibitor ciklosporin együttes adása növeli az agykéreg everolimusz-expozícióját, amely

Dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika Az everolimusz előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő adását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-τ az 5 és 10 mg közötti napi dózistartományban a dózissal arányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 héten belül kialakult. A Cmax 5 és 10 mg között a dózissal arányos. A tmax az adagolást követően 1-2 órával kialakul. Dinamikus egyensúlyi állapotban jelentős összefüggés volt az AUC0-τ és az adagolás előtti minimális koncentráció között. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A Votubia biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját a Votubia tabletta egyetlen per os dózisával végzett két vizsgálattal értékelték olyan 8, illetve 34 vizsgálati alanynál, akiknek a normális májműködésű alanyokhoz képest beszűkült májfunkciójuk volt. Az első vizsgálatban a 8, közepes mértékben (Child–Pugh B stádium) károsodott májműködésű betegnél az everolimusz AUC-értéke a 8, normál májfunkciójú betegéhez képest duplája volt. A második vizsgálatban a 34, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél az egészséges alanyokhoz viszonyítva az expozíció (vagyis az AUC0-inf) az enyhén (Child–Pugh A stádium), a közepes mértékben (Child–Pugh B stádium) és a súlyos mértékben (Child–Pugh C stádium) károsodott májműködésű betegeknél sorrendben az 1,6-szeresére, a 3,3-szeresére és a 3,6-szeresére nőtt. A májkárosodásban szenvedő betegeknél a többszöri adagolás farmakokinetikai jellemzőinek szimulációja alátámasztja a Child–Pugh stádiumuk alapján történő adagolási ajánlásokat. A két vizsgálat eredményei alapján a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Százhetven, előrehaladott szolid tumoros beteg populációs farmakokinetikai elemzése során nem észlelték, hogy a kreatinin-clearance (25 - 178 ml/perc) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére (CL/F). A transzplantációt követő vesekárosodás (kreatinin-clearance tartomány 11 - 107 ml/perc) a transzplantált betegeknél nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők 2 2 A SEGA-ban szenvedő betegeknél az everolimusz Cmin az 1,35 mg/m - 14,4 mg/m -es dózistartományon belül megközelítőleg a dózissal arányos volt. 2 A SEGA-ban szenvedő < 10 éves és 10 - 18 éves betegeknél a mg/m dózisra normalizált geometriai átlag Cmin-értékek sorrendben 54%-kal és 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint amit felnőtteknél (> 18 éves) észleltek, ami arra utal, hogy az everolimusz clearance-e a fiatalabb betegeknél magasabb volt. A 3 évesnél fiatalabb betegeknél szerzett korlátozott számú információ (n = 13) azt mutatja, hogy 2 a BSA-ra normalizált clearance megközelítőleg kétszer magasabb a kis testfelszínű (BSA = 0,556 m ) betegeknél, mint a felnőtteknél. Ennek alapján azt feltételezik, hogy a dinamikus egyensúlyi állapot 3 évesnél fiatalabb betegeknél gyorsabban beáll (az adagolási javaslatokért lásd a 4.2 pontot). Az everolimusz farmakokinetikáját 1 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták. Azt jelentették azonban, hogy a CYP3A4 aktivitás a születéskor gyenge, és az első életév során erősödik, ami befolyásolhatja a cleareance-t ebben a betegpopulációban. 2 Egy 111, 1,0 - 27,4 éves (közülük 18, 1 - < 3 éves, 0,42-0,74 m festfelszínű) SEGA-ban szenvedő beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a BSA-ra normalizált clearance fiatal betegeknél általában magasabb. A populációs farmakokinetikai modell szimuláció 2 szerint 3 évesnél fiatalabb betegeknél egy 7 mg/m -es kezdődózis szükséges az 5 - 15 ng/ml-es

tartományba eső Cmin eléréséhez. Ezért az 1 - < 3 éves, SEGA-ban szenvedő betegeknél egy magasabb, 2 7 mg/m -es kezdő dózis javasolt (lásd 4.2 pont). A Votubia diszpergálódó tablettát kapó, TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő betegeknél 2 a dózisra (mg/m ) korrigált, alacsonyabb Cmin irányába mutató tendenciát figyeltek meg a fiatalabb 2 betegeknél. A mg/m -ben mért dózisra korrigált Cmin alacsonyabb volt a fiatalabb korcsoportokban, ami azt mutatja, hogy az everolimusz-clearance (a BSA-ra korrigált) magasabb volt a fiatalabb betegeknél. A Votubia koncentrációit 9, TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő, 1. életévét betöltött, de 2

életévét még be nem töltött gyermeknél vizsgálták. 6 mg/m -es (abszolút dózistartomány: 1–5 mg)

adagok alkalmazását követően 2 és 10 ng/ml (medián: 5 ng/ml; összesen >50 mérés) közötti minimális koncentrációkat mértek. Nincsenek rendelkezésre álló adatok 1 évesnél fiatalabb, TSC-s görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Idősek Egy, daganatos betegekkel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban nem mutatták ki, hogy az életkor (27 - 85 év) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére. Etnikai hovatartozás Az oralis clearance (CL/F) a hasonló májműködésű japán és a fehér bőrű daganatos betegeknél hasonló. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az oralis clearance (CL/F) a fekete bőrű transzplantált betegeknél átlagosan 20%-kal magasabb. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A TSC-ben és refrakter görcsrohamokban szenvedő betegeknél egy, a görcsroham válaszadás valószínűsége, illetve az életkor alcsoportok szerint stratifikált, időre korrigált (TN)-Cmin esetén végzett, a CRAD001M2304 vizsgálat fő kezelési fázisán alapuló feltételes logisztikus regressziós analízis azt mutatta, hogy a TN-Cmin 2-szeres emelkedése a görcsroham válaszadás esélyének 2,172-szeres növekedésével járt (95%-os CI: 1,339, 3,524) a megfigyelt 0,97 ng/ml - 16.40 ng/ml-es TN-Cmin-ben. A vizsgálat megkezdésekor észlelt görcsroham-gyakoriság a görcsroham válaszadás jelentős tényezője volt (egy 0,978-es esélyhányadossal [95%-os CI: 0,959, 0,998]). Ez az eredmény megfelelt a fő kezelési fázis alatti, fenntartó adagolású időszak alatti abszolút görcsroham-gyakoriság logaritmusát előrejelző lineáris regressziós modell eredményeinek, miszerint a TN-Cmin 2-szeres emelkedése esetén az abszolút görcsroham-gyakoriság statisztikailag szignifikáns, 28%-os csökkenése volt észlelhető (95%-os CI: 12%, 42%). A kiindulási görcsroham-gyakoriság és a TN-Cmin a lineáris regressziós modellben az abszolút görcsroham-gyakoriság előrejelzésének egyaránt szignifikáns tényezője volt (α = 0,05).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az everolimusz nem klinikai biztonságossági profilját egereken, patkányokon, törpemalacokon, majmokon és nyulakon értékelték. A legfőbb célszervek több fajnál is a hím és a nőstény reproduktív szervek (testicularis tubularis degeneratio, csökkent sperma-tartalom a mellékherékben és atrophia uteri), patkányoknál és egereknél a tüdők (az alveolaris macrophagok számának növekedése), a pancreas (majmoknál az exocrin sejtek degranulációja és törpemalacoknál az exocrin sejtek vacuolizációja, és majmoknál a szigetsejtek degenerációja), valamint kizárólag a patkányoknál a szemek voltak (a lencse elülső varratvonalának opálossá válása). Minor veseelváltozásokat észleltek patkányoknál (időskori lipofuszcin lerakódás a tubularis epitheliumban, a hydronephrosis gyakoribbá válása) és egereknél (háttér-laesiók kialakulása). Majmoknál és törpemalacoknál nem észleltek vesetoxicitásra utaló jeleket. Úgy tűnik, az everolimusz spontán módon súlyosbítja a kísérőbetegségeket (patkányoknál krónikus myocarditist, majmoknál plazma és szív coxsackie vírus fertőzéseket, törpemalacoknál a tápcsatorna coccidiasisát, egereknél és majmoknál a bőrlaesiókat). Ezeket az eltéréseket rendszerint a terápiás

tartományon belüli vagy annál magasabb szisztémás expozíciós szintek mellett észlelték, kivéve a patkányokat, ahol a magas szöveti megoszlás miatt a terápiás expozíció alatt kialakultak. Egy hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban a 0,5 mg/ttkg és az azt meghaladó dózisok alkalmazása mellett a herék morfológiája megváltozott, a spermiumok motilitása, a spermiumszám és a plazma tesztoszteronszint pedig 5 mg/ttkg dózisnál lecsökkent, ami a terápiás expozíciós tartományon belül van, és ami a hím fertilitás csökkenését eredményezte. Ezek a folyamatok reverzibilisnek bizonyultak. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a nőstény fertilitást nem befolyásolta. Azonban az everolimusz legalább 0,1 mg/ttkg-os, nőstény patkányoknak adott orális dózisai (a napi 10 mg-os dózist kapó betegeknél észlelt AUC0-24óra körölbelül 4%-a) az implantáció előtti veszteség növekedését eredményezték. Az everolimusz átjutott a placentán, és a foetusra toxikus volt. Patkányoknál az everolimusz a terápiás szint alatti szisztémás expozícióban embryo/foetotoxicitást idézett elő. Ez mortalitásban és csökkent foetalis tömegben nyilvánult meg. A csontvázeltérések és malformációk (sternum hasadék) incidenciája 0,3 és 0,9 mg/ttkg-nál növekedett. Nyulaknál az embryotoxicitás a késői resorptiók gyakoribbá válásában nyilvánult meg. Fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatokban szisztémás toxicitást, köztük a testtömeg-növekedés és a táplálékfogyasztás csökkenését, valamint bizonyos fejlődési jellegzetességek késői megjelenését észlelték, amelyek a gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően teljesen vagy részlegesen megszűntek. Úgy tűnik, hogy a patkány-specifikus lencse eltérések valószínűsíthető kivételével (amire úgy tűnt, a fiatal állatok fogékonyabbak) nincsenek lényeges különbségek a fiatal állatok és a felnőtt állatok everolimusz mellékhatásokkal szembeni érzékenysége között. A fiatal majmokkal végzett toxicitási vizsgálat nem jelzett semmilyen jelentős toxicitást. A releváns genotoxicitási végpontokra irányuló genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek klasztogén vagy mutagén aktivitásra utaló bizonyítékot. Az everolimusz legmagasabb dózisokig (ami egereknél a számított klinikai expozíció 4,3-szerese, patkányoknál annak 0,2-szerese volt) és legfeljebb 2 évig történő alkalmazása sem egereknél, sem patkányoknál nem jelzett semmilyen onkogén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

butil-hidroxitoluol (E321) magnézium-sztearát laktóz-monohidrát hipromellóz A típusú kroszpovidon mannit mikrokristályos cellulóz vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Votubia 1 mg diszpergálódó tabletta 2 év

Votubia 2 mg diszpergálódó tabletta 3 év Votubia 3 mg diszpergálódó tabletta 3 év Votubia 5 mg diszpergálódó tabletta 3 év Az elkészített szuszpenzió stabilitása 30 percig bizonyított szájfecskendő, és 60 percig kis pohár használata esetén. A szuszpenziót az elkészítés után azonnal be kell adni. Ha az elkészítés után szájfecskendő használata esetén 30 percen belül, és kis pohár használata esetén 60 percen belül nem kerül beadásra, a szuszpenziót ki kell dobni, és új szuszpenziót kell készíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/poliamid/alumínium/PVC, perforált egységcsomagolású buborékcsomagolás, amely 10 × 1 diszpergálódó tablettát tartalmaz. Votubia 1 mg diszpergálódó tabletta 30 × 1 diszpergálódó tablettát tartalmazó kiszerelés. Votubia 2 mg diszpergálódó tabletta 10 × 1, 30 × 1 vagy 100 × 1 diszpergálódó tablettát tartalmazó kiszerelés. Votubia 3 mg diszpergálódó tabletta 30 × 1 vagy 100 × 1 diszpergálódó tablettát tartalmazó kiszerelés. Votubia 5 mg diszpergálódó tabletta 30 × 1 vagy 100 × 1 diszpergálódó tablettát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások A szájfecskendő alkalmazása Tegye a Votubia diszpergálódó tabletta felírt dózisát egy 1 ml-es beosztású, 10 ml-es adagoló szájfecskendőbe. Ne lépje át a fecskendőnkénti 10 mg Votubia diszpergálódó tabletta összmennyiséget, maximum 5 diszpergálódó tablettát alkalmazva. Ha nagyobb dózisra vagy több tablettára van szükség, készítsen el egy másik fecskendőt. A diszpergálódó tablettákat ne törje ketté és ne törje össze. Szívjon körülbelül 5 ml vizet és 4 ml levegőt a fecskendőbe. Tegye a megtöltött fecskendőt 3 percre egy tartályba (hegyével felfelé), amíg a Votubia diszpergálódó tabletták

szuszpendálódnak. Közvetlenül a beadás előtt óvatosan fordítsa meg 5-ször a fecskendőt. Az elkészített szuszpenzió beadása után szívjon körülbelül 5 ml vizet és 4 ml levegőt a fecskendőbe, és forgassa körbe annak tartalmát, hogy a maradék részecskéket is szuszpendálja. Adja be a fecskendő teljes tartalmát. Kis pohár alkalmazása Tegye a Votubia diszpergálódó tabletta felírt dózisát egy körülbelül 25 ml vizet tartalmazó kis pohárba (maximális mérete 100 ml). Ne lépje át a poharankénti 10 mg Votubia diszpergálódó tabletta összmennyiséget, maximum 5 diszpergálódó tablettát alkalmazva. Ha nagyobb dózisra vagy több tablettára van szükség, készítsen el egy másik poharat. A tablettákat ne törje ketté és ne törje össze. Hagyja három percig, hogy a szuszpenzió kialakuljon. Közvetlenül a megivása előtt óvatosan keverje meg egy kanállal a pohár tartalmát. Az elkészített szuszpenzió beadása után töltsön bele 25 ml vizet, és ugyanazzal a kanállal keverje fel, hogy minden megmaradt részecskét újra szuszpendáljon. Adja be a pohár teljes tartalmát. A teljes és ábrákkal illusztrált, az alkalmazásra vonatkozó utasítás a betegtájékoztató végén található, lásd „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások”. A gondozóknak szóló fontos útmutatások Az everolimusz lokális expozíción keresztül történő felszívódásának mértéke nem ismert. Ezért javasolt, hogy a gondozók kerüljék a szuszpenzióval való érintkezést. A szuszpenzió elkészítése előtt és után alapos kézmosásra van szükség. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Votubia 1 mg diszpergálódó tabletta EU/1/11/710/016 Votubia 2 mg diszpergálódó tabletta EU/1/11/710/009-011 Votubia 3 mg diszpergálódó tabletta EU/1/11/710/012-013 Votubia 5 mg diszpergálódó tabletta EU/1/11/710/014-015

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 02. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.