Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Voydeya 50 mg filmtabletta Voydeya 100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Voydeya 50 mg filmtabletta 50 mg danikopánt tartalmaz filmtablettánként. Voydeya 100 mg filmtabletta 100 mg danikopánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 57,5 mg laktózt tartalmaz laktóz-monohidrát formájában 50 mg-os tablettánként. 115 mg laktózt tartalmaz laktóz-monohidrát formájában 100 mg-os tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Voydeya 50 mg filmtabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „DCN” jelzéssel az „50” felett, a másik oldalán sima. Minden tabletta körülbelül 8 mm-es. Voydeya 100 mg filmtabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „DCN” jelzéssel a „100” felett, a másik oldalán sima. Minden tabletta körülbelül 10,3 mm-es.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Voydeya a ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként javallott paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH) szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére, akiknél reziduális haemolyticus anaemia áll fenn (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést hematológiai rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében jártas egészségügyi szakember kezdheti meg.
Adagolás Az ajánlott kezdő dózis napi háromszor 150 mg, szájon át, körülbelül 8 órás időközönként (± 2 óra). A dózis napi háromszor 200 mg-ra emelhető legalább 4 hetes kezelés után, a klinikai választól függően. Kihagyott dózis Ha egy dózis kimaradt, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal vegyék be a gyógyszert, amint eszükbe jut, kivéve, ha már majdnem eljött a következő dózis bevételének ideje; ebben az esetben a betegeknek ki kell hagyniuk a kihagyott dózist és a következő szokásos időpontban kell bevenniük a gyógyszert. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vegyenek be 2 vagy több dózist egyszerre. A kezelés megszakítása A kezelés leállítása után jelentkező glutamát-piruvát-transzamináz-szint- (GPT) emelkedés lehetősége miatt (lásd 4.4 pont), ha a kezelést megszakítják, a dózist 6 napon keresztül csökkenteni kell a teljes leállításig az alábbiak szerint:
- 100 mg-os kezelési rend: 100 mg naponta kétszer 3 napig, majd 100 mg naponta egyszer 3 napig.
- 150 mg-os kezelési rend: 100 mg naponta háromszor 3 napig, majd 50 mg naponta háromszor
3 napig.
- 200 mg-os kezelési rend: 100 mg naponta háromszor 3 napig, majd 100 mg naponta kétszer
3 napig. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél dózismódosítás nem szükséges. Azonban, a danikopánnal kezelt 65 éves és ennél idősebb betegek körében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás 2 Enyhe (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] ≥ 60-< 90 ml/perc/1,73 m ) vagy közepesen súlyos
2 (eGFR ≥ 30-< 60 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem 2 szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) az ajánlott kezdő dózis naponta háromszor 100 mg körülbelül 8 óra különbséggel (± 2 óra), szájon át adva. A dózis naponta háromszor 150 mg-ra emelhető legalább 4 hetes kezelés után, a klinikai választól függően (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A-osztály) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B-osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban (Child– Pugh C-osztály) szenvedő betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Ezért a danikopán alkalmazása nem javasolt ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Voydeya biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat étkezés közben (kisebb vagy nagyobb étkezés) kell bevenni (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- A kezelés megkezdésekor nem gyógyult Neisseria meningitidis-fertőzésben szenvedő betegek
(lásd 4.4 pont).
- Olyan betegek, akik jelenleg nincsenek beoltva Neisseria meningitidis ellen, kivéve, ha megfelelő
antibiotikumokkal végzett profilaktikus kezelésben részesülnek a vakcinációt követő 2 héten át (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános A danikopánt tilos monoterápiában alkalmazni, mivel hatásosságát monoterápiában nem igazolták. A danikopánt csak a ravulizumab vagy az ekulizumab kiegészítéseként szabad felírni. Súlyos fertőzések Meningococcus-fertőzések A komplementinhibitor-terápiában részesülő betegek fokozott érzékenységet mutathatnak a meningococcus-fertőzésekre (Neisseria meningitidis). A danikopán első dózisának beadása előtt a betegek meningococcus elleni védőoltásának naprakésznek kell lennie a védőoltásokra vonatkozó hatályos nemzeti irányelvek szerint. Azoknak a betegeknek, akik a meningococcus elleni védőoltás beadása után kevesebb mint 2 héttel kezdik meg a kezelést, megfelelő profilaktikus antibiotikum kezelést kell kapniuk az oltást követő 2 hétig. A betegeket be kell oltani az A, C, Y és W135 szerocsoportok ellen, hogy megelőzzék a gyakran patogén meningococcus szerocsoportok által okozott fertőzést. A B szerocsoport elleni védőoltás is javasolt, ha rendelkezésre áll. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást. Minden danikopánnal kezelt betegnél figyelemmel kell kísérni a meningococcus-fertőzés és a szepszis korai jeleit, fertőzés gyanúja esetén a betegeket azonnal ki kell vizsgálni, és megfelelő antibiotikumokkal kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, és arról, hogy azonnal forduljanak orvoshoz. Egyéb súlyos fertőzések A danikopánt elővigyázatossággal kell alkalmazni aktív szisztémás fertőzésben szenvedő betegeknél. A danikopán szelektíven gátolja az alternatív komplement útvonal aktiválását, ezért a betegek fokozottan fogékonyak lehetnek súlyos fertőzésekre (a Neisseria meningitidisen kívül). A danikopán ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként történő alkalmazásának megkezdése előtt javasolt, hogy a betegek a jelenlegi immunizációs irányelveknek megfelelően kezdjék meg az immunizálást. Súlyos vesekárosodás Azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a dózist naponta háromszor 150 mgra emelik, monitorozni kell a nemkívánatos eseményeket a danikopán-kezelés alatt, mivel ezeknél a betegeknél magasabb expozíció várható. Alacsony testtömeg A 60 kg alatti testtömegű betegeknél monitorozni kell a nemkívánatos eseményeket a danikopánkezelés alatt, mivel ezeknél a betegeknél magasabb expozíció várható. A májenzimszintek emelkedése A klinikai vizsgálatok során glutamát-piruvát-transzamináz-szint- (GPT) emelkedést figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt ajánlott májenzim-vizsgálatot végezni. A kezelés megkezdését követően rutin kémiai laboratóriumi monitorozás javasolt a PNH kezelésének megfelelően. A kezelés megszakítását vagy leállítását mérlegelni kell, ha az emelkedés klinikailag
jelentős, vagy ha a betegeknél tünetek jelentkeznek. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a danikopán alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). A kezelés megszakítása Naponta háromszor 200 mg-nál nagyobb dózisok esetén GPT-emelkedés a kezelés dóziscsökkentés nélküli leállítása után jelentkezett egészséges alanyoknál (lásd 4.9 pont). Ha a kezelést leállítják, a dózist 6 napon keresztül csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Ismert hatású segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A danikopán hatása más gyógyszerekre P-gp (P-glikoprotein) szubsztrátok Egyszeri 180 mg per os fexofenadin (P-gp szubsztrát) és napi háromszor 150 mg danikopán együttes alkalmazása a fexofenadin Cmax értékét 1,42-szorosára, AUC0-inf értékét 1,62-szorosára növelte. Az eredmények arra utalnak, hogy a danikopán a P-gp enyhe inhibitora. Óvatosságra lehet szükség olyan gyógyszerek együttadásakor, amelyekről ismert, hogy a P-gp szubsztrátjai (például dabigatran, digoxin, edoxaban, fexofenadin, takrolimusz). BCRP (emlőrákrezisztencia-fehérje) szubsztrátok Egyszeri 20 mg per os rozuvasztatin (BCRP szubsztrát) és napi háromszor 200 mg danikopán együttes alkalmazása a rozuvasztatin Cmax értékét 3,29-szorosára, AUC0-inf értékét 2,25-szorosára növelte. Ez az eredmény arra utal, hogy a danikopán a BCRP inhibitora. Óvatosságra lehet szükség olyan gyógyszerek együttadásakor, amelyekről ismert, hogy a BCRP szubsztrátjai (például rozuvasztatin és szulfaszalazin).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A danikopán terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok terápiásan releváns dózis esetén nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Voydeya alkalmazása a terhesség alatt elővigyázatosságból kerülendő. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a danikopán és metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Voydeya nem alkalmazható a szoptatás időszakában, és a szoptatást csak a kezelés abbahagyása után 3 nappal szabad elkezdeni.
Termékenység A danikopán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok a hímek termékenységére és reproduktív teljesítményére gyakorolt potenciális hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Voydeya nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a láz (28,1%), a fejfájás (25,0%) és a májenzimszint-emelkedés (11,5%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat tartalmazza a danikopánnal végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategória, a preferált kifejezés és a gyakoriság alapján, a következő meghatározások szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedDRA szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori
kategória (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10)
Idegrendszeri betegségek és Fejfájás tünetek Érbetegségek és tünetek Hypertonia
Emésztőrendszeri betegségek és Hányás tünetek Máj- és epebetegségek, illetve a Emelkedett májenzimszintek tünetek A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet Végtagfájdalom betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Láz helyén fellépő reakciók
a Az emelkedett májenzimszint magában foglalja az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, a kóros májfunkció, az emelkedett májenzimszint és az emelkedett transzaminázok preferált kifejezéseket. Kiválasztott mellékhatások leírása Emelkedett májenzimszintek Az ALXN2040-PNH-301 vizsgálat 12 hetes randomizált kontroll időszaka alatt a GPT-szintjének emelkedésével összefüggő laboratóriumi eltéréseket a danikopánnal kezelt betegek 14,0%-ánál figyeltek meg. A danikopánnal kezelt betegeknél a normálérték felső határának (ULN) több mint 3szorosa és legfeljebb 5-szöröse közötti GPT-emelkedés fordult elő a betegek 8,8%-ánál, és az ULN több mint 5-szöröse és legfeljebb 10-szerese közötti emelkedés fordult elő a betegek 5,3%-ánál.
Minden beteg tünetmentes volt, és minden emelkedés átmeneti volt. Néhány esetben az emelkedés hemolízissel összefüggésben fordult elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkéntesek egyszeri, legfeljebb 1200 mg-os és többszörös, legfeljebb 800 mg-os dózisokat szedtek naponta kétszer. A GPT-szint emelkedés a kezelés dóziscsökkentés nélküli leállítása után jelentkezett két alanynál, akik napi kétszer 500 mg-ot és 800 mg-ot kaptak 14 napon keresztül. Valamennyi kóros GPT eredmény átmeneti volt, májfunkció-rendellenességre utaló jel nélkül, és spontán megszűnt. Túladagolás esetén az aminotranszferáz és más májparaméterek emelkedése léphet fel. Általános szupportív kezelés javasolt. Nem ismert, hogy a danikopán eltávolítható-e dialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: imunszuppresszív szerek, komplementinhibitorok, ATC kód: L04AJ09 Hatásmechanizmus A danikopán reverzibilisen kötődik a D-komplementfaktorhoz (FD), és az FD funkció szelektív inhibitoraként működik. Az FD gátlásával a danikopán szelektíven blokkolja a komplement alternatív útvonalának (AP) aktiválódását, ez által megakadályozza a többszörös effektorok, köztük a C3fragmentumok termelődését az AP aktiválása után. A másik 2 útvonal (a klasszikus és a lektin) aktív marad. A danikopán AP-aktiválást gátló hatása gátolja a C3-fragmentumok lerakódását a PNH vörösvérsejteken; az ilyen lerakódás az extravascular hemolysis (EVH) kulcsfontosságú oka, amely klinikailag jelentőssé válhat a C5-gátlóval kezelt PNH-ban szenvedő betegek egy kis csoportjában. A C5-gátlás fenntartása szabályozza a PNH hátterében álló terminális komplement aktiváció életveszélyes patofiziológiai következményeit. Farmakodinámiás hatások PNH-ban és klinikailag szignifikáns EVH-ban szenvedő, ravulizumabbal vagy ekulizumabbal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatban a danikopán az AP-aktivitás várható gátlását, a plazma Bbszint (a B-komplementfaktor FD általi hasításának terméke) csökkenését, valamint a C3-fragmentum lerakódásának csökkenését mutatták ki a keringő PNH vörösvérsejteken. A szív elektrofiziológiája A danikopán egyszeri 400 mg-os, 800 mg-os vagy 1200 mg-os orális dózisai nem nyújtották meg a QTc-intervallumot. Nem észleltek kategorikus, aggodalomra okot adó jelzéseket az elektrokardiogram intervallumaival vagy a hullámforma eltéréseivel kapcsolatban. Klinikai hatásosság és biztonságosság A danikopán hatásosságát és biztonságosságát PNH-ban és klinikailag jelentős EVH-ban szenvedő felnőtt betegeknél egy többrégiós, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 3. fázisú vizsgálatban (ALXN2040-PNH-301) értékelték. A vizsgálatba 86 olyan PNH-ban szenvedő beteget vontak be,
akiket legalább az elmúlt 6 hónapban stabil dózisú ravulizumabbal vagy ekulizumabbal kezeltek, anaemiájuk volt (hemoglobin [Hgb] ≤9,5 g/dl [5,9 mmol/l]), és abszolút retikulocytaszámuk 9 ≥120 × 10 /l volt, transzfúziós támogatással vagy anélkül. A danikopánt a 4.2 pontban leírt ajánlott adagolásnak megfelelően alkalmazták (naponta háromszor 150 mg, és a klinikai választól függően legfeljebb napi háromszor 200 mg-ig). A betegeknél felmérték a vakcinációs anamnézist, és amennyiben a 3 éven belüli vakcinációs státusz nem volt ellenőrizhető, a danikopán-kezelés megkezdése előtt vagy az alatt meningococcus-fertőzés elleni védőoltást kellett kapniuk. A betegeket mindkét csoportban randomizálták 12 héten keresztül napi háromszori adagolású danikopánra vagy placebóra 2:1 arányban a ravulizumab- vagy ekulizumab-háttérkezelés mellett. A
- hét után minden beteg danikopánt kapott a ravulizumab- vagy ekulizumab-kezelés
kiegészítéseként a 24. hétig. A kezelési szakaszok végén (24. hét) a betegeknek felajánlották, hogy lépjenek be egy hosszú távú kiterjesztett (long-term extension, LTE) szakaszba, és továbbra is kaptak danikopánt háttérkezelés ravulizumabbal vagy ekulizumabbal. A demográfiai vagy kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A PNH kórtörténete hasonló volt a kezelt csoport és a placebo kontrollcsoport között. A vizsgálat megkezdésekor az átlagéletkor 52,8 év volt és a betegek többsége nő volt (62,8%). Az átlagos hemoglobinszint a kiinduláskor 7,75 g/dl [4,81 mmol/l], az átlagos retikulocytaszám pedig 9 239,40 × 10 /l volt. Az első adag beadását megelőző 24 héten belül 76 beteg (88,4%) kapott pRBC/teljes vér transzfúziót, és a transzfúziók átlagos száma 2,6 volt. Az átlag LDH-szint 298,13 U/l, a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) fáradtságra vonatkozó átlag pontszáma pedig 33,24 volt. A vizsgálatba 51 (59,3%) ravulizumabbal és 35 (40,7%) ekulizumabbal kezelt beteget vontak be. Az elsődleges végpont a Hgb-szint változása volt a kiindulási értékről a 12. hétig. Másodlagos végpontok voltak a ≥2 g/dl [1,2 mmol/l] Hgb-növekedésben szenvedő transzfúziót nem kapó betegek aránya a 12. héten, azon betegek aránya, akik a 12. hétig nem kaptak transzfúziót, a krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív (Functional Assessment of Chronic Illness, FACIT) skála fáradtság pontszámában bekövetkezett változás a kiindulási értékhez képest a
- héten, valamint az abszolút retikulocytaszám változás a kiindulási értékhez képest a 12. héten. A
transzfúzió elkerülését csak azoknál a betegeknél tekintették elértnek, akik nem kaptak transzfúziót, és nem teljesítették a protokollban meghatározott, a transzfúzióra vonatkozó irányelveket a kiindulási állapottól a 12 hetes 1. kezelési időszakig. A hatásossági elemzés elsődleges bizonyítéka egy előre meghatározott elemzésen alapul, amelyet akkor végeztek, amikor az első 63 randomizált résztvevő elérte a 12 hetes 1. kezelési időszak végét (befejezte vagy megszakította). A ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott danikopán a ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott placebóhoz képest szuperior volt az elsődleges végpont tekintetében, és a Hgb statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte a kiindulási értékről a
- hétig. A Hgb kiindulási értékhez viszonyított LS átlagos változása 2,94 g/dl (1,82 mmol/l) volt a
danikopán-csoportban, szemben a placebo-csoport 0,50 g/dl (0,31 mmol/l) értékével. A kezelési csoport különbsége 2,44 g/dl (1,51 mmol/l) volt (95%-os CI: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]; p <0,0001). A danikopán a placebóhoz képest mind a 4 másodlagos végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást ért el: azon betegek aránya, akiknél a Hgb növekedése transzfúzió nélkül ≥2 g/dl (1,2 mmol/l) volt (59,5% vs 0%; kezelési különbség: 46,9 [95%-os CI: 29,2; 64,7]; p <0,0001), a transzfúziót elkerülő betegek aránya (83,3% vs 38,1%; kezelési különbség: 41,7 [95%-os CI: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), a FACIT fáradtság pontszám változása (7,97 vs 1,85; kezelési különbség: 6,12 [95%-os CI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) és az abszolút retikulocytaszám változása (-83,8 vs 3,5; kezelési különbség: -87,2 [95%-os CI: -117,7; -56,7]; p <0,0001).
Az összes randomizált beteg (N = 86) kiegészítő eredményei a 12. héten megegyeznek az elsődleges hatásossági elemzés eredményeivel (N = 63). A ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott danikopán a ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott placebóhoz képest szuperior volt az elsődleges végpont tekintetében, és a Hgb statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte a kiindulási értékről a 12. hétig (lásd 2. táblázat és 1. ábra). A danikopán a placebóhoz képest mind a 4 másodlagos végpont tekintetében is statisztikailag szignifikáns javulást ért el (lásd 2. táblázat). A 12 hetes 1. kezelési időszak során a danikopán kiegészítést kapó csoportban 57 betegből 14 beteg (24,6%) dózisát a napi háromszor 150 mg-ról napi háromszor 200 mg-ra emelték. Négy beteg (2 danikopánra randomizált és 2 placebóra randomizált) hagyta abba a kezelést az 1. kezelési időszak alatt. Nem volt szükség a kezelés hemolízis miatti megszakítására.
2. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése a 12. héten (az összes randomizált
beteg)
Danikopán Placebo
(kiegészítő kezelés (kiegészítő kezelés
ravulizumabbal vagy ravulizumabbal vagy
ekulizumabbal) ekulizumabbal)
N = 57 N = 29
A hemoglobinszint változása (elsődleges végpont)
Átlagos változás a kiindulástól a 12. hétig (g/dl 2,81 [1,74] 0,46 [0,29] [mmol/l]) Kezelések közötti különbség* (95%-os CI) 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90])
Azon betegek aránya, akiknél a hemoglobinszint ≥2 g/dl-rel [1,2 mmol/l-rel] emelkedett
transzfúzió nélkül
A 12. héten (%) 54,4 0 Kezelések közötti különbség** (95%-os CI) 47,5 (32,6; 62,4)
Transzfúziót elkerülő betegek aránya
12 hetes kezelési időszakon keresztül (%) 78,9 27,6 Kezelések közötti különbség** (95%-os CI) 48,4 (31,8; 64,9)
A FACIT fáradtság pontszám változása
Átlagos változás a kiindulástól a 12. hétig 8,10 2,38 Kezelések közötti különbség* (95%-os CI) 5,72 (2,62; 8,83)
Az abszolút retikulocytaszám változása
9 Átlagos változás a kiindulástól a 12. hétig (10 /l) -92,5 -0,8 Kezelések közötti különbség* (95%-os CI) -91,7 (-120,1; -63,4)
- Az ismételt mérések vegyes modellje alapján.
** Az arányszámok különbsége és a kapcsolódó 95%-os CI Miettinen és Nurminen módszerével került kiszámításra, a stratifikációs tényezőkhöz igazítva. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; FACIT = krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív
1. ábra: A hemoglobinszint átlagos változása a kiindulási értékről a 12. hétig (az összes
randomizált beteg)
A 24. héten elért eredmények összhangban voltak a 12. heti eredményekkel és alátámasztják a hatás fennmaradását. A 24 hétig danikopánnal kezelt 55 PNH-betegnél a Hgb LS változása a kiindulástól a
- hétig 2,95 g/dl (1,83 mmol/l) (95%-os CI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]) volt, 69,1%-uknál maradt fenn
a transzfúzió elkerülése a 24. hétig és 41,8%-uknál a Hgb ≥2 g/dl-rel (1,2 mmol/l-rel) emelkedett a
- héten transzfúzió nélkül. Ezek a betegek a FACIT fáradtság pontszámban is következetes javulást
értek el, ami 24 hétig fennmaradt, az átlagos változás a kiinduláshoz képest 6,19 volt (95%-os CI: 4,10; 8,29). Összesen 80 beteg lépett be a hosszú távú kiterjesztett (long-term extension, LTE) szakaszba, melynek során minden beteg kapott danikopánt. A 72. hétig elért hatásossági eredmények összhangban vannak a 12. és a 24. hét eredményeivel. Azoknál a betegeknél, akik 72 hétig kaptak danikopánt (N = 38), a Hgb átlagos változása a kiindulástól a 72. hétig 2,81 g/dl (1,74 mmol/l) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Voydeya vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a PNH kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A danikopán orális adagolást követően gyorsan felszívódik, a maximális megfigyelt koncentráció eléréséhez szükséges átlagos idő körülbelül 3 órával a beadás után következik be. A 200 mg-tól 800 mg-ig terjedő dózistartományban a Cmax a dózissal arányosnál kisebb mértékben emelkedett, valószínűleg az oldhatóság miatt korlátozott felszívódása következtében. Amikor a danikopánt magas zsírtartalmú étellel együtt adták be, az AUC és Cmax hozzávetőlegesen 25%-kal, illetve 93%-kal magasabb volt, mint az éhgyomorra történő alkalmazás esetén. A medián tmax hasonló volt kb. 3,0 és 2,5 óra múlva, amikor a danikopánt nem éhgyomorra, illetve éhgyomorra adták be (lásd 4.2 pont). A danikopán nagyon permeábilis és in vitro P-gp szubsztrát, de alacsony efflux hányadossal. Úgy tűnik, hogy a danikopán orális expozícióját nem befolyásolja a P-gp efflux a gyomor-bél traktusban. A danikopán nem szubsztrátja a BCRP-nek, az OATP1B1-nek vagy az OATP1B3-nak.
Eloszlás A danikopán nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (91,5-94,3%), főként a plazmában oszlik el, és a teljes vér/plazma arány átlagos AUC0-∞ értéke 0,545. A danikopán plazmakoncentrációja a tmax után kétfázisúan csökkent. A becsült orális látszólagos megoszlási térfogat egy 75 kg-os személy esetében a populációs-PK modellt használva 168 l volt a Vc/F esetében és 234 l a Vp/F esetében (összesen 402 l), ami a danikopán mérsékelt eloszlására utal a perifériás szövetekben. Biotranszformáció A danikopán orális adagolást követően oxidáción, redukción és hidrolízisen keresztül nagymértékben (96%) metabolizálódik, az amid hidrolízist pedig az elimináció fő útjaként azonosítják. A CYP által mediált mechanizmusok általi metabolizmus minimális. Elimináció Szájon át történő alkalmazást követően a kiürülés fő útja a széklet (a beadott dózis kb. 69%-a, szemben a beadott dózis kb. 25%-ával a vizeletben). A klinikailag jelentős EVH-ban szenvedő PNHbetegek populációs farmakokinetikai (PK) elemzésében a t½ becsült átlagértéke 7,91 óra. Különleges betegcsoportok A populáció-farmakokinetikai értékelés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a danikopán farmakokinetikájában nem, életkor vagy rassz alapján. Vesekárosodás 2 Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél 200 mg danikopán szájon át történő alkalmazását követően a danikopán-expozíció mértéke (AUC) körülbelül 50%-kal nőtt a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. A danikopán szervezetből való kiürülésének fő módja nem a vesén keresztül történő kiválasztódás, még normál vesefunkciójú egyéneknél sem (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a danikopán-expozícióban a közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B osztály) szenvedő betegeknél a normál májműködésű alanyokhoz képest (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C-osztály) szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokon végzett 6 hónapos toxicitási vizsgálatban (danikopánra farmakológiailag nem érzékeny fajok) 1000 mg/ttkg/nap dózisnál a máj, a pajzsmirigy és a mellékvese hipertrófiáját figyelték meg (az AUC alapján körülbelül 26-szorosa volt a naponta háromszor 200 mg dózisú humán expozíciónak). A kutyákon végzett 9 hónapos toxicitási vizsgálatban az állatok a 150 mg/ttkg/nap dózist nem tolerálták. A májban a hepatobiliáris cholestasisnak megfelelő célszervi hatásokat figyeltek meg, beleértve az epevezeték hipertrófiát/hiperpláziát és a Kupffer-sejtben és a hepatocytákban felhalmozódott pigmenteket, amelyek epefestékkel voltak konzisztensek. A GOT, GPT, ALP, GGT és TBIL emelkedése összefüggésben volt a májban észlelt szövettani leletekkel. Az epevezeték hipertrófiáját/hiperpláziáját figyelték meg kan kutyáknál 75 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb dózis mellett (az AUC alapján körülbelül 5-szöröse volt a naponta háromszor 200 mg dózisú humán expozíciónak). Azonban a 75 mg/ttkg/nap dózisnál kapott eredmények kevésbé súlyosak és kisebb nagyságrendűek voltak, és nem találtak ezt alátámasztó klinikai patológiai leleteket.
Genotoxicitás és karcinogenitás A danikopán nem volt genotoxikus az Ames bakteriális reverz mutációs vizsgálatban, a humán perifériás vér limphocytákon végzett in vitro mikronukleusz-tesztben vagy a patkányokon végzett in vivo micronucleus-vizsgálatban. A danikopán nem volt karcinogén a TgRasH2 egereken végzett 6 hónapos karcinogenitási vizsgálatban és a patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban. A patkánykísérletben azonban az endometrium epithelium neoplazmák magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a legmagasabb, 500 mg/ttkg/nap dózis mellett, mint a kontroll állatokkal összehasonlítva, bár a patkánytörzsben magas lehet az endometrium karcinómák háttér incidenciája. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert. Reproduktív/fejlődési toxicitás A nyulakon végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatban a hímek és a nőstények csökkent reproduktív teljesítményét figyelték meg 500 mg/ttkg/nap dózis mellett, amely dózis rossz tolerálhatósággal társult. A hím és nőstény reprodukciós toxicitásra vonatkozó NOAEL-t (megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintet) 250 mg/ttkg/nap-nak tekintették (a humán expozíció 7,2-szerese és 8,8-szorosa). A nyulakon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az F1 hímeknél a cauda epididymalis spermium koncentrációjának csökkenését (19%, 20% és 18%) figyelték meg a kontrollokhoz képest minden dóziscsoportban (50, 125 és 250 mg/ttkg/nap), ami csak az alacsony és közepes dóziscsoportokban volt statisztikailag szignifikáns. Ez nem befolyásolta az F1 generáció reprodukciós képességét. Nyulaknál nem észleltek a korai embrionális fejlődésre és magzati fejlődésre gyakorolt hatást a humán expozíciónál kb. 20-szor nagyobb átlagos anyai szisztémás expozíciónál, sem a szülés utáni fejlődés során. Patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre gyakorolt hatást a napi háromszor 200 mg-os humán expozíció kb. 30-szorosáig. Kiválasztódás az anyatejbe A danikopán a 4. és 10. szoptatási nap közötti per os alkalmazást követően kiválasztódott a szoptató nyulak tejébe, a tejkoncentráció körülbelül 5-ször, illetve 3,5-szer magasabb volt, mint az anyai plazmakoncentráció 50 mg/ttkg/nap, illetve 250 mg/ttkg/nap mellett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát hidrofób kolloid szilícium-dioxid hipromellóz-acetát-szukcinát Filmbevonat polivinil-alkohol titán-dioxid (E171)
makrogol 4000 talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban 48 hónap. A tartály első felbontása után: 48 nap. Polivinil-klorid (PVC)/poliklór-trifluor-etilén (PCTFE) / PVC buborékcsomagolásban 2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tartály 90 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály, nedvességmegkötővel és gyermekbiztonsági zárókupakkal. Minden tartály 180 db filmtablettát tartalmaz. Az alábbi kiszerelések kaphatók:
- Egy 90 db 50 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály és egy 90 db 100 mg-os filmtablettát
tartalmazó tartály egy csomagolásban.
- Két 90 db 100 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály egy csomagolásban.
Buborékcsomagolás PVC/PCTFE/PVC buborékcsomagolás. Minden doboz 168 db filmtablettát tartalmaz. Az alábbi kiszerelések kaphatók:
- 4 db tárcacsomagolás (gyermekbiztos buborékcsomagolás), amelyek egyenként 21 db 50 mg-os
filmtablettát és 21 db 100 mg-os filmtablettát tartalmaznak csomagolási egységenként.
- 4 db tárcacsomagolás (gyermekbiztos buborékcsomagolás), amelyek egyenként 42 db 100 mg-os
filmtablettát tartalmaznak csomagolási egységenként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret FRANCIAORSZÁG
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1792/001 EU/1/24/1792/002 EU/1/24/1792/003 EU/1/24/1792/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.