1. A GYÓGYSZER NEVE
Vumerity 231 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
231 mg diroximel-fumarátot tartalmaz gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
Fehér színű, 0-ás méretű (kb. 22 mm hosszú) kapszula, fekete tintával nyomtatott „DRF 231 mg" jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vumerity a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (SM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd az 5.1 pontban az azon betegcsoportokra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságát bizonyították).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.
Adagolás
A kezdő adag naponta kétszer 231 mg. Hét nap után az adagot a naponta kétszer 462 mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont).
Az adag naponta kétszer 231 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás, és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott napi kétszeri 462 mg-os fenntartó dózisra 1 hónapon belül vissza kell állni.
Ha a beteg kihagy egy adagot, nem szabad kétszeres dózist bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott dózist, ha az adagok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő adag esedékes időpontját.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem kontrollos vizsgálati adatok alapján úgy tűnik, hogy az 55 éves vagy annál idősebb betegeknél a diroximel-fumarát biztonságossági profilja hasonló az 55 évesnél fiatalabb betegekéhez. A diroximelfumaráttal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt a 65 éves vagy annál idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65 éves vagy annál idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi nem indokolja az adagolás módosítását időseknél.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). A diroximel-fumarát hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). A diroximel-fumarátot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Gyermekek és serdülők
A Vumerity biztonságosságát és hatásosságát 10 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták.
A Vumerity-nek 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél relapszáló-remittáló sclerosis multiplex indikációban nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Vumerity-t egészben és sértetlenül kell lenyelni. A kapszulát nem szabad széttörni vagy összerágni, a tartalmát pedig nem szabad ételre szórni, mivel a kapszulák gyomornedv-ellenálló bevonata védi a bélrendszert a készítmény irritáló hatásaitól.
A Vumerity étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, az étkezés közben történő bevétel javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4 és 4.8 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más fumársav-észterekkel szembeni túlérzékenység (lásd 4.5 pont). Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát szájon át történő alkalmazáskor monometil-fumaráttá metabolizálódnak (lásd 5.2 pont). A diroximel-fumaráttal kapcsolatos kockázatok várhatóan hasonlóak a dimetil-fumarát esetében jelentett kockázatokhoz, még akkor is, ha az alább felsorolt kockázatok közül nem mindegyiket figyelték meg kifejezetten a diroximel-fumarát esetében.
Vér-/laboratóriumi vizsgálatok
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér karbamid-nitrogén, vizeletvizsgálat) végezni a Vumerity-kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdése után 3 és 6 hónappal, ezt követően pedig 6–12 havonta, valamint ha klinikailag indokolt.
A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normál érték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3-szorosa), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ennek kialakulása lehet azonnali, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások megszűnését figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (pl.
glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamátoxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjét és az összbilirubinszintet javasolt meghatározni a kezelés megkezdése előtt, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelés alatt.
A diroximel-fumaráttal kezelt betegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a kezelés megkezdése előtt. A Vumerity-t nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél, 9 akiknél súlyos fokú lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 10 /l).
A kezelés megkezdése után 3 havonta, a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.
A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázata miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint: A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6 hónapon keresztül 9 súlyos fokú lymphopenia áll fenn (alymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 10 /l). Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6 hónapon keresztül 9 mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 10 /l értéket, de alacsonyabb, mint 9 0,8 × 10 /l), a kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi referenciatartomány által meghatározott normál érték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd a PML-re vonatkozó alfejezetet).
A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a Vumerity alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni.
Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat)
A kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell mérlegelni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MR-vizsgálatot kell végezni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)
Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML egy opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosdást okozhat.
PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumarát-tartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (a lymphocytaszám alacsonyabb, mint a normál érték alsó határa [LLN]). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe fokú lymphopeniát mutató betegeknél sem.
Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:
A Vumerity-kezelés időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5 év dimetil-fumarát-kezelés után fordultak elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert. Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+, és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8 pont). Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).
Az orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei, vagy esetleg PML-re utalnak.
A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a Vumerity-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban (CSF). A PML tünetei hasonlóak lehetnek az SM-relapszushoz. A PML-lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem.
PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát- vagy Vumerity-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitestvizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitestvizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét.
Ha a betegnél PML alakul ki, a Vumerity-kezelést végleg le kell állítani.
Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával
Nem végeztek vizsgálatokat a diroximel-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a betegek más betegségmódosító kezelésről történő átállítása során. Lehetséges, hogy a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához.
PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML-eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, lymphopenia nem feltétlenül állt fenn.
Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak.
Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről Vumerity-re állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot).
Súlyos vesekárosodás
A diroximel-fumarát hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésének mérlegelésekor (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyos májkárosodás
A diroximel-fumarátot nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésének mérlegelésekor (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Súlyos, aktív emésztőrendszeri betegség
A diroximel-fumarátot nem vizsgálták súlyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésének mérlegelésekor.
Kipirulás
A dimetil-fumaráttal végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegből 3 betegnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylaxiás reakció okozott. Ezek a mellékhatások nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A Vumerity alkalmazása során kialakuló súlyos kipirulásos reakciók esetében a készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük ennek lehetőségével (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetilfumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75 mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt.
Anaphylaxiás reakciók
A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. A tünetek közé tartozhat a dyspnoe, a hypoxia, a hypotensio, az angiooedema, a bőrkiütés vagy az urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első adag után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a Vumerity alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8 pont).
Fertőzések
A dimetil-fumeráttal végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%vs. 58%) és súlyos fertőzés (2%vs. 2%) a dimetil-fumeráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél.
A diroximel-fumarát immunmoduláló tulajdonságokkal rendelkezik (lásd 5.1 pont).
A Vumerity-vel kezelt betegek figyelmét fel kell hívni, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a kezelés felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelést. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak).
A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a dimetil-fumeráttal kezelt betegeknél, 9 9 akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb volt mint 0,8 × 10 /l vagy 0,5 × 10 /l. Ha a Vumerity-kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd PML-ről szóló alpont).
Herpes zoster-fertőzések
A diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-esetek fordultak elő. A dimetil-fumaráttal összefüggő esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti (Ramsay Hunt-szindróma) tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zostermeningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az események a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont).
A kezelés elkezdése
A kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2 pont).
Fanconi-szindróma
Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetilfumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a Vumerity-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszfatázszintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kezelés során kerülni kell más fumársav-észterek egyidejű (topikális vagy szisztémás) alkalmazását.
A Vumerity alkalmazása nem javasolt dimetil-fumaráttal egyidejűleg.
A transzporterekin vitro és/vagyin vivoinhibíciós vizsgálataiban,in vitroCYP-inhibíciós és -indukciós vizsgálatokban, vagy a diroximel-fumarát és fő metabolitjai, a monometil-fumarát (MMF) aktív metabolit és a 2-hidroxietil-szukcinimid (HES) inaktív metabolit fehérjekötődésére irányuló vizsgálataiban gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak.
Habár a diroximel-fumarát esetében nem vizsgálták, in vitro CYP-indukciós vizsgálatok nem mutattak gyógyszerkölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivovizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazandó fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazandó fogamzásgátló expozíciójában. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazandó fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a diroximel-fumarát befolyásolná ezek expozícióját.
A diroximel-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel egyidejűleg, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. Az SM-mel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő, rövid távú, párhuzamos kezelése nem járt a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével.
A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a Vumerity-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át, naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át, nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (amelynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább 2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23-valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb betegnél sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára.
Vumerity-t szedő betegeknél élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható a betegnek, azokat a ritka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása olyan nagy kockázattal járna, amely felülmúlja a vakcina és a Vumerity együttes alkalmazásának kockázatát.
Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a dimetilfumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű), gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása előtt. Relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés lehetséges kockázatait a Vumerity-vel történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (> 4 hetes), folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a Vumerity-t szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A diroximel-fumarát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Vumerity alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást (lásd 4.5 pont). A Vumerity-t csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a diroximel-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Döntést kell hozni arról, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a Vumerity-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy a Vumerity milyen hatással van a humán termékenységre. Állatkísérletekből származó adatok szerint a diroximel-fumarát nem volt káros hatással a hím vagy nőstény fertilitásra (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vumerity nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Szájon át történő alkalmazást követően a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát gyorsan monometilfumaráttá metabolizálódnak, mielőtt bejutnak a szisztémás keringésbe. A metabolizációt követően a mellékhatások hasonlóak.
A dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakoribb mellékhatások a kipirulás (35%) és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés 14%, hányinger 12%, hasi fájdalom 10% és gyomortáji fájdalom 10%) voltak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a készítmény szedésének abbahagyását eredményező leggyakoribb jelentett mellékhatások a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az 1. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyekről nagyobb gyakorisággal számoltak be a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. Ezek az adatok két kulcsfontosságú, III. fázisú, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatból származnak.
A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás (System Organ Class, SOC) szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri Gyakorisági
Mellékhatás
kategória kategória
Fertőző betegségek és Gastroenteritis Gyakori parazitafertőzések Progresszív multifokális 1 Nem ismert leukoencephalopathia (PML) 1 Herpes zoster Nem ismert 1,2
| Vérképzőszervi és | Lymphopenia | Gyakori |
| nyirokrendszeri betegségek és | Leukopenia | Gyakori |
| tünetek | Thrombocytopenia | Nem gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és | Túlérzékenység | Nem gyakori |
| tünetek | Anaphylaxia | Nem ismert |
| Dyspnoe | Nem ismert |
| Hypoxia | Nem ismert |
| Hypotensio | Nem ismert |
| Angiooedema | Nemismert |
Idegrendszeri betegségek és Égő érzés Gyakori tünetek 1 Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori Hőhullám Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és Rhinorrhoea Nem ismert tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori tünetek Hányinger Nagyon gyakori
| Gyomortájifájdalom | Nagyon gyakori |
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Dyspepsia | Gyakori |
| Gastritis | Gyakori |
| Emésztőrendszeri zavar | Gyakori |
Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát-oxálacetáttünetek transzamináz (aszpartát- Gyakori 1 aminotranszferáz)-szint Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz (alanin- Gyakori 1 aminotranszferáz)-szint Gyógyszer okozta májkárosodás Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus Gyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Erythema Gyakori Alopecia Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és Proteinuria Gyakori tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Forróság érzése Gyakori helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Ketonok a vizeletben Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei Albumin jelenléte a vizeletben Gyakori Csökkent fehérvérsejtszám Gyakori 1 További információkért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése” részt 2 A lymphopeniát „nagyon gyakori” mellékhatásként jelentették egy a diroximel-fumaráttal végzett, III. fázisú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban.
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
Kipirulás
A dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás (34%vs. 5%) és a hőhullámok (7%vs. 2%) gyakorisága megemelkedett a 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
A diroximel-fumaráttal végzett III. fázisú, kettős vak vizsgálatban (lásd 5.1 pont) kipirulásról vagy hőhullámról a diroximel-fumaráttal kezelt betegek 32,8%-ánál, illetve 1,6%-ánál, míg a dimetilfumaráttal kezelt betegek 40,6%-ánál, illetve 0,8%-ánál számoltak be. Súlyos mértékű kipirulás, vagy a kezelés kipirulás miatt történő leállítása nem fordult elő.
Emésztőrendszeri események
Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14%vs. 10%], hányinger [12%vs 9%], gyomortáji fájdalom [10%vs. 6%], hasi fájdalom [9%vs. 4%], hányás [8%vs. 5%] és emésztési zavar [5%vs. 3%]) megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események miatt. Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.4 pont).
A diroximel-fumaráttal és a dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálat során jelentett emésztőrendszeri mellékhatások az 5.1. pontban kerülnek bemutatásra.
Májműködés
Dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a hepatikus transzaminázszintek, az értékek alacsonyabbak voltak a normál érték felső határának háromszorosánál (< 3 × ULN). Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, míg a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének az emelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű, és az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű egyidejű emelkedését, amely a gyógyszer okozta májkárosodásra utal, nem figyelték meg placebokontrollos vizsgálatokban, a forgalomba hozatalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően azonban beszámoltak róla, amely a kezelés leállítása után rendeződött.
Lymphopenia
A diroximel-fumarát III. fázisú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatában a kezelést leállították azoknál a betegeknél, akiknél a lymphocytaszám legalább 4 héten keresztül alacsonyabb volt 9 mint 0,5 × 10 /l.
A dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocytaértékei normálisak voltak a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, és ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok 9 átlag- és középértékei a normál határértékeken belül maradtak. 0,5 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot a placebóval kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál, míg a dimetil-fumaráttal 9 kezelt betegek 6%-ánál figyeltek meg. 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot 1 dimetilfumaráttal kezelt betegnél figyeltek meg, a placebóval kezelt betegeknél pedig egyetlen betegnél sem.
Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal 9 kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91 × 10 /l alatti 9 lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe fokú lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 10 /l vagy 9 ennél magasabb, de alacsonyabb mint 0,91 × 10 /l) a betegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül 9 fennálló, közepesen súlyos fokú lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5 × 10 /l vagy ennél magasabb, de 9 alacsonyabb mint 0,8 × 10 /l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos fokú 9 lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 10 /l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos fokú lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire 9 0,5 × 10 /l alatt maradt a kezelés folytatása során is.
Továbbá, egy nem kontrollos, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarátkezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a betegek 37%-ánál 9 közepesen súlyos (a lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,4 × 10 /l, de eléri vagy meghaladja 9 9 a 0,2 × 10 /l értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,2 × 10 /l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek 9 9 legfeljebb 59%-ánál 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 10 /l-nél alacsonyabb volt a sejtszám.
Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarátkezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN-nél alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont).
Fertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket is
PML-t okozó JCV okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos fokú 9 lymphopeniában (a lymphocytaszám túlnyomórészt 0,5 × 10 /l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és 9 enyhe fokú lymphopenia mellett is előfordult PML (0,5 × 10 /l és LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint).
Számos olyan PML-esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T-sejtek alcsoportjai meghatározásra 9 kerültek, a CD8+ T-sejtek száma 0,1 × 10 /l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése 9 változó volt (tartomány: < 0,05 – 0,5 × 10 /l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia 9 általános súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l és < LNN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt.
Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopenia növeli a dimetilfumarát-kezeléssel, és hasonlóképpen a diroximel-fumarát-kezeléssel összefüggő PML kockázatát, azonban a PML enyhe fokú lymphopeniában szenvedő, dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége 50 évesnél
idősebb betegeknél fordult elő.
A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. A hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek dimetil-fumaráttal, a betegek 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyek többsége enyhe vagy közepesen súlyos fokú volt. A legtöbb betegnél, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normál érték alsó határa felett volt. Azon betegek többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster-fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zosterfertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepesen 9 9 9 súlyos (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 10 /l – < 0,8 × 10 /l) vagy súlyos (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l – 9 0,2 × 10/l) fokú lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont).
Laboratóriumi eltérések
A dimetil-fumaráttal végzett placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket.
A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva az 1,25-dihidroxi-Dvitamin szintje csökkent (a középérték százalékos csökkenése a kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% vs. 15%), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2. évig 29%vs. 15%). Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak.
Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a dimetil-fumarát-kezelés első 2 hónapjában.
Gyermekek és serdülők
A Vumerity biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolási esetekről szóló beszámolókban leírt tünetek megfeleltek a készítmény ismert mellékhatásprofiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a diroximelfumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok. ATC kód: L04AX09
Hatásmechanizmus
A diroximel-fumarát terápiás hatásának mechanizmusa az SM kezelésében nem teljesen tisztázott. A diroximel-fumarát a fő aktív metabolitján, a monometil-fumaráton keresztül fejti ki hatását. Preklinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a monometil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói legalábbis részben az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor (Nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2 [Nrf2]) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket.
Farmakodinámiás hatások
Az immunrendszerre kifejtett hatások
A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát aktív metabolitja) jelentős mértékben csökkentik az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokineknek a gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását, továbbá befolyásolják a lymphocyták fenotípusát a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek termelése (TH2) felé fordítják a folyamatot. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil-fumaráttal történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, és ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát- 3 kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (910 sejt/mm ) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre.
Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a dimetil-fumarát-kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a 9 lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 10 /l), a 2. táblázat, a
- táblázat és a 4. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési
függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.
1. ábra:Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a kiindulási
3
értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm LLN-szintre
2. táblázat:Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a
becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában
szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
a
Enyhe lymphopeniát mutató, Kiindulás 12. hét 24. hét
kockázatnak kitett betegek száma N = 86 N = 12 N = 4
LLN-szintet elérők aránya (95%-os 0,81 0,90 CI) (0,71–0,89) (0,81–0,96) a 3 Kiinduláskor (RBL) ≥ 800–< 910 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
3. táblázat:Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a
becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában
szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
a
Közepesen súlyos lymphopeniát Kiindulás 12. hét 24. hét
mutató, kockázatnak kitett N = 124 N = 33 N = 17
betegek száma
LLN-szintet elérők aránya (95%-os 0,57 0,70 CI) (0,46–0,67) (0,60–0,80) a 3 Kiinduláskor (RBL) ≥ 500–< 800 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
4. táblázat:Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a
becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában
szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
a
Súlyos lymphopeniát mutató, Kiindulás 12. hét 24. hét
kockázatnak kitett betegek száma N = 18 N = 6 N = 4
LLN-szintet elérők aránya (95%-os 0,43 0,62 CI) (0,20–0,75) (0,35–0,88) a 3 Kiinduláskor (RBL) < 500 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Szájon át történő alkalmazást követően a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát észterázok által gyorsan monometil-fumaráttá metabolizálódnak, mielőtt bejutnak a szisztémás keringésbe. A diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát farmakokinetikai hasonlóságát a monometil-fumarát-expozíció értékelésével igazolták (lásd 5.2. pont), így a hatásossági profiljuk várhatóan hasonló.
A dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatok
Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE 1234 beteggel és CONFIRM 1417 beteggel) végeztek RRSM-ben szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.
A hatásosságot (lásd az alábbi táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) a pontszáma 0–5 volt, akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy akiknél a randomizálás előtti 6 hétben legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) léziót mutató koponya mágneses rezonanciás (MR-) vizsgálatot végeztek. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő
vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát.
A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 39 éves életkor, 7,0 éve fennálló betegség, és 2,0-es EDSS-pontszám. Továbbá a betegek 16%-ának 3,5-nél magasabb EDSS-pontszáma volt, 28%-uknál következett be legalább 2 relapszus az előző évben és 42%-uk kapott már más, engedélyezett SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4).
A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS-pontszám. Továbbá a betegek 17%-ának 3,5-nél magasabb EDSS-pontszáma volt, 32%-uknál következett be legalább 2 relapszus az előző évben és 30%-uk kapott már más, engedélyezett SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4).
A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, azaz a 2 év alatt relapszáló betegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, azaz az éves szintre vetített relapszusrátában (Annualised Relapse Rate, ARR) 2 év alatt.
A CONFIRM vizsgálatban az ARR a glatiramer-acetát-csoportban 0,286, a placebocsoportban pedig 0,401 volt, ami 29%-os csökkenésnek felel meg (p = 0,013).
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimetil- Placebo Dimetil- Glatiramer
fumarát fumarát -acetát
| 240 mg | 240 mg |
| naponta | naponta |
| kétszer | kétszer |
a
Klinikai végpontok
Betegek száma 408 410 363 359 350 Éves relapszusráta 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Arányhányados 0,47 0,56 0,71 (95%-os CI) (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93) Relapszálók aránya 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Kockázati arány 0,51 0,66 0,71 (95%-os CI) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92) # # Megerősített, 12 hétig 0,271 0,164** 0,169 0,128 0,156 fennálló funkciózavarprogressziót mutatók aránya Kockázati arány 0,62 0,79 0,93 (95%-os CI) (0,44; 0,87) (0,52; 1,19) (0,63; 1,37) # # # Megerősített, 24 hétig 0,169 0,128 0,125 0,078 0,108 fennálló funkciózavarprogressziót mutatók aránya Kockázati arány 0,77 0,62 0,87 (95%-os CI) (0,52; 1,14) (0,37; 1,03) (0,55; 1,38) b
MR-végpontok
Betegek száma 165 152 144 147 161
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimetil- Placebo Dimetil- Glatiramer
fumarát fumarát -acetát
| 240 mg | 240 mg |
| naponta | naponta |
| kétszer | kétszer |
Új vagy újonnan növekvő 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6 T2 léziók számának (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)*** átlaga (középértéke) 2 év alatt Léziók arányának 0,15 0,29 0,46 átlaga (0,10; 0,23) (0,21; 0,41) (0,33; 0,63) (95%-os CI) A Gd léziók számának 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7 átlaga (középértéke) a (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)** 2év alatt Esélyhányados 0,10 0,26 0,39 (95%-os CI) (0,05; 0,22) (0,15; 0,46) (0,24; 0,65) A 2 év alatt újonnan 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5 kialakult hypointenzív (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)** T1 léziók számának átlaga (középértéke) Léziók arányának 0,28 0,43 0,59 átlaga (0,20; 0,39) (0,30; 0,61) (0,42; 0,82) (95%-os CI) a b A klinikai végpontok összes analízise ITT (intent-to-treat, beválasztás szerinti) populációban történt; Az MRanalízist az MR-vizsgálati kohorsznál végezték # *p-érték < 0,05; **p-érték < 0,01; ***p-érték < 0,0001; statisztikailag nem szignifikáns
A kulcsfontosságú vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves, kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSM-ben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték.
Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156; 0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119; 0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: [0,266; 0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116; 0,190]) az ENDORSE vizsgálatban.
Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavarprogresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS-pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az új vagy újonnan növekvő T2 léziók, valamint az új T1 léziók számának éves korrigált átlaga (középértéke) alacsony maradt.
Hatásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél:
A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavarprogresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:
- a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik egy év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó
lézió látható az agyi MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban); vagy
- a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább egy évig tartó) béta-interferon kezelésre,
legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzitású lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a koponya MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest (n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban).
A Vumerity-vel végzett klinikai vizsgálatok
A diroximel-fumarát emésztőrendszeri tolerálhatóságát egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (EVOLVE-MS-2) 504 RRSM-ben szenvedő felnőtt betegnél vizsgálták. A vizsgálat egy 5 hetes, kettős vak kezelési időszakból állt, két kezelési karral. A betegeket egy 1 hetes titrációs időszakot követően naponta kétszer 462 mg diroximel-fumarát-kezelésre (n = 253) vagy naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarát-kezelésre (n = 251) randomizálták (1:1). A betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 44 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS-pontszám. Ebben a vizsgálatban az emésztőrendszeri tolerálhatóságot az egyedi emésztőrendszeri tünetek és azok hatásának mérésére szolgáló skála (Individual GastroIntestinal Symptom and Impact Scale, IGISIS) alkalmazásával vizsgálták, amely 5 egyedi tünet, a hányinger, a hányás, a gyomortáji fájdalom, az alhasi fájdalom és a hasmenés előfordulását, intenzitását, kialakulását, időtartamát és funkcionális hatását értékelte.
Összességében a diroximel-fumaráttal kezelt betegek 34,8%-ánál, míg a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 49,0%-ánál figyeltek meg emésztőrendszeri mellékhatásokat. A kezelés leállításának összesített aránya 1,6% volt a diroximel-fumarát, és 6,0% a dimetil-fumarát alkalmazásakor. Az emésztőrendszeri tolerálhatósági okokból történő kezelésleállítások aránya a diroximel-fumarát alkalmazásakor 0,8%, a dimetil-fumarát alkalmazásakor pedig 4,8% volt. A kezelés során a legalább 5%-ban előforduló emésztőrendszeri mellékhatások a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát esetében a következők voltak: hasmenés (15,4% és 22,3%), hányinger (14,6% és 20,7%), gyomortáji fájdalom (6,7% és.15,5%), hasi fájdalom (6,3% és 9,6%), alhasi fájdalom (5,9% és 6,8%), hányás (3,6% és 8,8%).
Gyermekek és serdülők
A Vumerity hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Vumerity vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az SM kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szájon át alkalmazott diroximel-fumarát a keringésbe történő bekerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi hidrolízisen esik át, és elsődlegesen monometil-fumarát aktív metabolittá és 2-hidroxietil-szukcinimid (HES) fő inaktív metabolittá alakul.Per os alkalmazást követően a diroximel-fumarát mennyisége nem határozható meg a plazmában. Ezért a diroximel-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazma monometil-fumarát koncentrációjával végezték. A farmakokinetikai adatokat 10, egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatból, 2 SMbetegekkel végzett vizsgálatból és populációs farmakokinetikai elemzésekből nyerték. A farmakokinetikai értékelés igazolta, hogy felnőtteknél 462 mg diroximel-fumarát, illetve 240 mg dimetil-fumarátper os alkalmazását követően a monometil-fumarát-expozíció biológiailag
egyenértékű; ezért a diroximel-fumarát és a dimetil-fumarát általános hatásossági és biztonságossági profilja várhatóan hasonló.
Felszívódás
A monometil-fumarát medián tmax értéke 2,5–3 óra. A vizsgált dózistartományban (49–980 mg) a plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a teljes expozíció (AUC) dózisarányosan emelkedett. A diroximelfumarát 462 mg-os adagjának napi kétszeri alkalmazását követően az EVOLVE-MS-1 vizsgálatban részt vevő SM-betegeknél a monometil-fumarát átlagos Cmax értéke 2,11 mg/l volt. A reggeli dózist követően az átlagos AUClastértéke 4,15 mg × óra/l volt. SM-betegeknél a monometil-fumarát napi átlagos egyensúlyi AUC értékét (AUCss) 8,32 mg × óra/l-nek becsülték.
A diroximel-fumarát magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel történő együttes alkalmazása nem befolyásolta a monometil-fumarát AUC értékét, de a Cmax körülbelül 44%-os csökkenését eredményezte az éhomi állapothoz képest. A monometil-fumarát Cmax értéke alacsony zsírtartalmú étkezés esetén körülbelül 12%-kal, közepes zsírtartalmú étkezésnél pedig 25%-kal csökkent.
Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a monometil-fumarát expozíciójára. Ezért a Vumerity-t étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
Egészséges egyéneknél a diroximel-fumarát alkalmazása után a monometil-fumarát látszólagos megoszlási térfogata (Vd) 72–83 liter. A monometil-fumarát emberi plazmafehérjékhez történő kötődése kevesebb mint 25% volt, és nem függött a koncentrációtól.
Biotranszformáció
Embereknél a diroximel-fumarát a szisztémás keringésbe történő bejutás előtt nagymértékben metabolizálódik észterázok által, amelyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. A diroximel-fumarát észteráz általi metabolizmusa túlnyomórészt a monometil-fumarát aktív metabolitot és a HES inaktív metabolitot termeli.
Ezt követően a monometil-fumarát további metabolizáción esik át észterázok által, majd a trikarboxilsav-cikluson keresztül, ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. A monometil-fumarát metabolitjai a plazmában a fumársav, a citromsav és a glükóz.
Elimináció
A monometil-fumarát főként szén-dioxid formájában távozik a kilélegzett levegővel, és csak nyomokban mutatható ki a vizeletben. A monometil-fumarát terminális felezési ideje (t1/2) körülbelül 1 óra, és a diroximel-fumarát többszöri adagolása esetén a monometil-fumarát plazmaexpozíciójában nem tapasztalható felhalmozódás. Egy dimetil-fumaráttal végzett vizsgálat szerint a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala a CO2 kilélegzése; ilyen módon távozik a dózis körülbelül 60%-a. A vesén keresztüli és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, melyeken keresztül a dózis 15,5%-a, illetve 0,9%-a távozik.
A HES plazmaeliminációs felezési ideje 10,7–14,8 óra között van. A HES főként a vizelettel távozik.
Linearitás
A vizsgált 49–980 mg-os dózistartományban, egyszeri vagy ismételt adagolás esetén, a monometilfumarát expozíciója megközelítőleg dózisarányosan emelkedik.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Diroximel-fumarát alkalmazását követően az alacsonyabb testtömegű résztvevőknél a monometilfumarát-expozíció emelkedett Cmax- és AUC-értékeinek fő kovariánsa a testtömeg. Ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatokban értékelt biztonságossági és hatásossági mérőszámokat. Ezért testtömeg alapján történő dózismódosítás nem szükséges.
A nem és az életkor nem volt statisztikailag szignifikáns hatással a diroximel-fumarát Cmax és AUC értékeire. A farmakokinetikát 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
A diroximel-fumarát alkalmazását követően a monometil-fumarát farmakokinetikai profilját nem vizsgálták. A diroximel-fumarát alkalmazását követően a monometil-fumarát farmakokinetikai paraméterei összefüggésben állnak a testtömeggel. Ezért várható, hogy a felnőttekhez képest alacsonyabb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél ugyanaz a dózis nagyobb expozíciót eredményez. A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13–17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezeknél a serdülő betegeknél hasonló volt ahhoz, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek.
Faji és etnikai csoportok
Diroximel-fumarát alkalmazakor a rassz és az etnikum nem befolyásolta a monometil-fumarát vagy a HES farmakokinetikai profilját.
Vesekárosodás
A vesekárosodás diroximel-fumarát farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatását vizsgáló 2 vizsgálatban az enyhe (eGFR 60–89 ml/perc/1,73 m ), közepesen súlyos (eGFR 2 2 30-59 ml/perc/1,73 m ) vagy súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) fokú vesekárosodásban szenvedő résztvevőknél nem volt klinikailag releváns eltérés a monometil-fumarát expozíciójában. Ugyanakkor a HES expozíciója 1,3-szeresére, 1,8-szeresére, illetve 2,7-szeresére nőtt enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos fokú vesekárosodás esetén (lásd 4.8 pont). A diroximel-fumarát hosszú távú biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Mivel a diroximel-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Toxikológia
Patkányoknál és majmoknál a vesetoxicitás között szerepelt tubularis degeneráció/necrosis regenerációval, tubularis hypertrophia és/vagy interstitialis fibrosis, a vese tömegének növekedése, valamint a klinikai patológiai paraméterek (vizeletmennyiség, fajsúly és a vesekárosodás biomarkerei) változásai. A krónikus toxikológiai vizsgálatokban a vesét érintő kóros vizsgálati eredmények a diroximel-fumarát maximális ajánlott humán dózisának (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) alkalmazásakor tapasztalható AUC értékkel megegyező monometil-fumarát-expozíció esetén alakultak ki.
Egereknél és patkányoknál az emésztőrendszeri toxicitás a nem mirigyes gyomorban (előgyomor) és a nyombélben fellépő nyálkahártya-hyperplasiából és hyperkeratosisból állt. Majmoknál a rossz
emésztőrendszeri tolerabilitiást a dózisfüggő hányás, a gyomorirritáció, a vérzés és a gyulladás, valamint a hasmenés jellemezte. Ezek az eltérések olyan monometil-fumarát-expozíció mellett alakultak ki, amely a diroximel-fumarát MRHD AUC értékének legalább 2-szerese volt.
A 91 napos toxicitási vizsgálatban három hím patkánynál szívgyulladást és -necrosist figyeltek meg olyan monometil-fumarát-expozíció mellett, amely a diroximel-fumarát MRHD AUC értékének 4-szerese volt. Ilyen kardiológiai eltéréseket más toxicitási vizsgálatokban is észleltek patkányoknál, ideértve a nem kezelt kontrollegyedeket is, majmoknál azonban nem. Ezek a kardiológiai gyulladások ezért valószínűleg olyan, a patkányokra jellemző, háttérben meghúzódó elváltozások súlyosbodását mutatják, amelynek nincs humán jelentősége.
A 91 napos, majmokon végzett toxicitási vizsgálatban a proximalis és distalis combcsont és a proximalis sípcsont részlegesen visszafordítható physisdysplasiáját figyelték meg olyan monometilfumarát-expozíció mellett, amely a diroximel-fumarát MRHD AUC értékének 15-szöröse volt. A csonttoxicitás összefügghet a majmok prepubertás életkorával, mert a csontfejlődés zavara fiatal patkányoknál is fellépett (lásd alább), de alacsonyabb dózisok esetén nem fordult elő a majmokkal végzett krónikus vizsgálatban vagy kifejlett patkányoknál. A csontokra vonatkozó eredmények jelentősége felnőtt betegeknél a terápiás dózis mellett korlátozott.
RasH2 egerek vad típusú alomtestvéreinél heretoxicitást figyeltek meg, amely a következőket foglalta magába: a csírahám minimális degenerációja, az óriás spermatidák gyakoribb előfordulása, a tubularis epitheliumban lévő spermatidák számának enyhe csökkenése és a herék tömegének csökkenése. Ezek az eredmények olyan monometil-fumarát-expozíció mellett jelentkeztek, amely a diroximel-fumarát MRHD AUC értékének 15-szöröse volt, ami azt jelzi, hogy ennek jelentősége humán vonatkozásban, a terápiás dózisok mellett korlátozott.
Genotoxicitás
A diroximel-fumaráttal végzettin vitro ésin vivo vizsgálatok klinikailag releváns genotoxikus hatást nem igazoltak.
Karcinogenitás
A diroximel-fumarátot egy transzgenikus biológiai vizsgálat során transzgenikusrasH2 egereken, és egy 2 éves biológiai vizsgálat során patkányokon vizsgálták. A diroximel-fumarát nem volt karcinogén transzgenikus egereknél és nőstény patkányoknál, de 150 mg/ttkg/nap dózisban növelte a herék Leydig-sejtes adenomáinak előfordulását hím patkányoknál (a monometil-fumarát-expozíció körülbelül 2-szer magasabb volt, mint az AUC az MRHD esetén). Ezeknek az eredményeknek a jelentősége a humán kockázatra nézve nem ismert.
Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás
A diroximel-fumarát nem volt káros hatással a hím vagy nőstény patkányok termékenységére olyan monometil-fumarát-expozíció mellett, amely a diroximel-fumarát MRHD AUC értékének 7-szerese.
Az organogenezis időszakábanper os 40, 100 és 400 mg/ttkg/nap dózisban adagolt diroximel-fumarát alkalmazásakor patkányoknál alacsonyabb magzati testsúlyt és a magzati csontváz csontosodásának eltéréseit figyelték meg a diroximel-fumarát anyai toxicitást okozó 400 mg/ttkg/nap dózisa mellett. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszinten (no‑observed‑adverse‑effect‑level, NOAEL) az expozíció körülbelül 2-szerese volt a diroximel-fumarát MRHD alkalmazásakor tapasztalható monometil-fumarát AUC értékének.
Az organogenezis soránper os50, 150 és 350 mg/ttkg/nap dózisban adagolt diroximel-fumarát alkalmazásakor nyulaknál csontváz-rendellenességek (a csigolyatestek rendellenessége, súlyosan rosszul illeszkedő szegycsont és bordarendellenességgel járó csigolyarendellenesség) gyakoribb előfordulását figyelték meg 150 mg/ttkg/nap vagy annál magasabb dózisok mellett. Napi 350 mg/ttkg dózis mellett továbbá gyakrabban fordult elő csontvázeltérés, vetélés, beágyazódás utáni vetélés, és
ennek megfelelően csökkent a magzati életképesség is, valószínűleg az anyai toxicitással összefüggésben. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszinten az expozíció körülbelül 2-szerese volt a diroximel-fumarát MRHD alkalmazásakor tapasztalható monometil-fumarát AUC értékének. A csontváz-rendellenességek humán jelentősége jelenleg nem ismert.
Egy születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatban a vemhesség, a szülés és a laktáció alattper os 40, 100 vagy 400 mg/ttkg/nap dózisban diroximel-fumarátot kapó vemhes patkányoknál az utódok csökkent születési súlyával és testtömegével/testtömegnövekedésével összefüggő csökkent anyai testtömeget/testtömegnövekedést és csökkent anyai táplálékfogyasztást figyeltek meg. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszinten az expozíció körülbelül 3-szorosa volt a diroximel-fumarát MRHD alkalmazásakor tapasztalható monometil-fumarát AUC értékének.
Toxicitás fiatal állatoknál
Egy fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatbanper os diroximel-fumarátot adtak a születést követő 25. naptól a 63. napig, ami az embernél körülbelül 2-3 éves kor és a pubertáskor közötti életkornak felel meg. A vesében és a nem mirigyes gyomorban megfigyelt célszervi toxicitáson felül csontokat érintő hatásokat is megfigyeltek, többek között a combcsont méretének, tömegének és sűrűségének csökkenését és a csontgeometria változásait. Lehetséges, hogy a csontokat érintő hatások összefüggésben állnak az alacsonyabb testtömeggel, de egy közvetlen hatás szerepe nem zárható ki. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszinten az expozíció körülbelül 1,4-szerese volt a diroximel-fumarát MRHD alkalmazásakor felnőtteknél tapasztalható monometil-fumarát AUC értékének. A csontokat érintő hatások felnőtt betegek vonatkozásában korlátozott jelentőséggel bírnak. Gyermekek és serdülők vonatkozásában az eredmények jelentősége nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma
A-típusú metakrilsav-etilakrilát-kopolimer (1:1) A-típusú kroszpovidon mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid trietil-citrát talkum magnézium-sztearát
Kapszulahéj
hipromellóz titán-dioxid (E171) kálium-klorid karragén
Kapszula felirat (fekete tinta)
sellak kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
32 hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
HDPE tartály polipropilén, gyermekbiztonsági zárókupakkal és szilikagél nedvességmegkötővel. Kiszerelések: 120 db (1 tartály) vagy 360 db (3 tartály) gyomornedv-ellenálló kemény kapszula dobozonként.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1585/001 EU/1/21/1585/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.