Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
VYDURA 75 mg belsőleges liofilizátum
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
75 mg rimegepántot tartalmaz, rimegepánt-szulfát formájában belsőleges liofilizátumonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges liofilizátum A belsőleges liofilizátum fehér vagy törtfehér, kör alakú, 14 mm átmérőjű, és mélynyomású jelzéssel van ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A VYDURA a következőkre javallott:
- aurával vagy anélkül jelentkező migrén akut kezelése felnőtteknél;
- epizodikus migrén megelőző kezelése olyan felnőtteknél, akiknek havonta legalább 4 migrénes
rohamuk van.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Migrén akut kezelése Az ajánlott dózis 75 mg rimegepánt szükség szerint, naponta egyszer. Migrén profilaxisa Az ajánlott dózis 75 mg rimegepánt másnaponta. A maximális napi adag 75 mg rimegepánt. A VYDURA étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek A rimegepánt bevételének 48 órán belüli ismétlése közepesen erős CYP3A4-inhibitorok vagy erős P-glikoprotein- (P-gp) inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén kerülendő (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesek és annál idősebbek) A rimegepánt 65 éves vagy idősebb betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Nincs szükség dózismódosításra, mivel a rimegepánt farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodás a nem kötött hatóanyag AUC-értékének több mint kétszeres, de a teljes AUC-érték kevesebb mint 50%-os emelkedését eredményezte (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakori alkalmazás esetén óvatosság szükséges. A rimegepánt alkalmazását végstádiumú vesebetegségben szenvedő és dializált betegeknél nem vizsgálták. Végstádiumú vesebetegségben (CLcr <15 ml/perc) szenvedő betegeknél a rimegepánt alkalmazása kerülendő. Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A rimegepánt plazmakoncentrációi (a nem kötött hatóanyag AUC-értéke) szignifikánsan magasabbak voltak súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rimegepánt alkalmazása kerülendő. Gyermekek és serdülők A VYDURA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A VYDURA szájon át alkalmazandó. A belsőleges liofilizátumot a nyelvre vagy a nyelv alá kell helyezni. A szájban szétesik, és folyadék nélkül is bevehető. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a buborékcsomagolást száraz kézzel kell felnyitni, és a részletes utasításokat illetően olvassák el a betegtájékoztatót.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A klinikai vizsgálatok során túlérzékenységi reakciók, köztük nehézlégzés és bőrkiütés a rimegepánttal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során túlérzékenységi reakciókat, köztük súlyos túlérzékenységet, többek között anaphylaxiás reakciót is jelentettek (lásd 4.8 pont). Egyes túlérzékenységi reakciók napokkal a beadás után is jelentkezhetnek. Ha túlérzékenységi reakció lép fel, a rimegepánt alkalmazását le kell állítani, és megfelelő kezelést kell megkezdeni. A VYDURA alkalmazása nem javasolt:
| - | súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont); |
| - | végstádiumú vesebetegségben (CLcr < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont); |
| - | erős CYP3A4-inhibitorokkal egyidejűleg (lásd 4.5 pont); |
| - | erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal egyidejűleg (lásd 4.5 pont). |
Túlzott gyógyszerhasználat okozta fejfájás A fejfájásokra szedett bármilyen fájdalomcsillapító túlzott alkalmazása súlyosbíthatja a fejfájást. Ha ez a helyzet bekövetkezik, vagy gyanú van rá, orvosi tanácsot kell kérni és a kezelést abba kell hagyni. A túlzott gyógyszerhasználat okozta fejfájásra kell gyanakodni az olyan betegeknél, akiknél az akut fejfájás elleni gyógyszerek rendszeres alkalmazása ellenére (vagy éppen azok miatt) a fejfájások gyakoriak vagy mindennaposak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A rimegepánt a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátja (lásd 5.2 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4 inhibitorai növelik a rimegepánt plazmakoncentrációját. A rimegepánt erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. klaritromicin, itrakonazol, ritonavir) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A rimegepánt itrakonazollal történő egyidejű alkalmazása a rimegepánt-expozíció jelentős növekedését eredményezte (AUC 4-szeresére és Cmax 1,5-szeresére). A rimegepánt és a CYP3A4-et közepes mértékben gátló gyógyszerek (pl. diltiazem, eritromicin, flukonazol) egyidejű alkalmazása növelheti a rimegepánt-expozíciót. A rimegepánt és a flukonazol egyidejű alkalmazása a rimegepánt-expozíció növekedését (AUC 1,8-szeresére) eredményezte, ami nem befolyásolta lényegesen a Cmax-értéket. Újabb dózis rimegepánt 48 órán belüli alkalmazása közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (például flukonazol) együttadása esetén kerülendő (lásd 4.2 pont). CYP4A-induktorok A CYP3A4 induktorai csökkentik a rimegepánt plazmakoncentrációját. A VYDURA egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (például fenobarbitál, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal (például bozentán, efavirenz, modafinil) nem javasolt (lásd 4.4 pont). A CYP3A4-indukció hatása az erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktor alkalmazásának abbahagyása után akár még 2 hétig is fennállhat. A rimegepánt egyidejű alkalmazása rifampicinnel a rimegepánt-expozíció jelentős csökkenését eredményezte (az AUC 80%-kal, a Cmax 64%-kal csökkent), ami a hatásosság megszűnéséhez vezethet. Kizárólag P-gp- és BCRP-inhibitorok A P-gp és BCRP efflux transzporterek inhibitorai növelhetik a rimegepánt plazmakoncentrációját. A VYDURA újabb dózisának 48 órán belüli alkalmazása erős P-gp-inhibitorok (például ciklosporin, verapamil, kinidin) együttadása esetén kerülendő (lásd 4.2 pont). A rimegepánt ciklosporinnal (erős P-gp- és BCRP-gátló), illetve kinidinnel (szelektív P-gp-inhibitor) történő egyidejű alkalmazása a rimegepánt-expozíció jelentős mértékű, hasonló nagyságrendű növekedését eredményezte (az AUC és a Cmax > 50%-kal, de kevesebb mint kétszeresére nőtt).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A rimegepánt terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a rimegepánt nem embriocid hatású, és klinikailag releváns expozíciók mellett nem figyeltek meg teratogén potenciált. A rimegepánt vemhesség alatti alkalmazását követően az embryofoetalis fejlődésre gyakorolt káros hatásokat (csökkent magzati testtömeg és megnövekedett skeletalis eltérések patkányoknál) csak anyai toxicitással járó (a klinikai expozíciónál körülbelül 200-szor magasabb) expozíciós szintek mellett figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A VYDURA alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás Egy egyközpontú vizsgálatban, amelyben 12, rimegepánt 75 mg-os egyszeri dózisával kezelt szoptató nő vett részt, minimális koncentrációban figyelték meg a rimegepántot az anyatejben. A csecsemőt elérő anyai dózis becsült relatív százalékos aránya kevesebb mint 1%. A tejtermelődésre gyakorolt hatásokról nincsenek adatok. Mérlegelni kell a szoptatás előnyeit a csecsemő fejlődése és egészsége szempontjából, valamint az anyánál a VYDURA alkalmazásának klinikai szükségességét, továbbá a rimegepánt alkalmazásából, illetve az anya alapbetegségéből eredően a szoptatott csecsemőre gyakorolt esetleges káros hatásokat. Termékenység Állatkísérletek nem mutattak ki klinikailag jelentős hatást a nőstény és a hím termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A VYDURA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás a hányinger volt az akut kezelés (1,2%) és a migrén-profilaxis (1,4%) során. A reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Túlérzékenység – beleértve a dyspnoét és a súlyos bőrkiütést – a kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban található a mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszeri osztályok szerint. Az egyes gyógyszermellékhatásokhoz tartozó gyakorisági kategória a következő besoroláson (CIOMS III) alapul: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri osztály Mellékhatás Gyakoriság
Akut kezelés
a Immunrendszeri Anaphylaxiás reakció Nem gyakori betegségek és tünetek Túlérzékenység, beleértve a dyspnoet és a súlyos Nem gyakori bőrkiütést Emésztőrendszeri Hányinger Gyakori betegségek és tünetek
Profilaxis
a Immunrendszeri Anaphylaxiás reakció Nem ismert a betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem ismert Emésztőrendszeri Hányinger Gyakori betegségek és tünetek a A forgalomba hozatal után azonosított mellékhatások. Hosszú távú biztonságosság A rimegepánt hosszú távú biztonságosságát két egyéves, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban értékelték, amelyekben 1662 beteg kapott rimegepántot legalább 6 hónapon át, és 740 beteg 12 hónapon át akut vagy profilaktikus kezelés céljából.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenység – beleértve a dyspnoét és a súlyos bőrkiütést – a klinikai vizsgálatokban kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő. Túlérzékenységi reakciók napokkal a beadás után is jelentkezhetnek, és előfordult súlyos késői típusú túlérzékenység. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A rimegepánt túladagolására vonatkozóan korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Túladagolási tünetekről nem számoltak be. A rimegepánt-túladagolás kezelésének általános szupportív eljárásokból kell állnia, beleértve az életjelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A rimegepánt-túladagolás kezelésére specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. A szérumfehérjékhez való nagymértékű kötődés miatt nem valószínű, hogy a rimegepánt jelentős mértékben eltávolítható lenne dialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Fájdalomcsillapítók, kalcitonin gén-rokon peptid- (CGRP) antagonisták, ATC kód: N02CD06 Hatásmechanizmus A rimegepánt szelektíven, nagy affinitással kötődik a humán kalcitonin gén-rokon peptid- (CGRP) receptorhoz, és gátolja a CGRP-receptor működését. Nem ismert az összefüggés a farmakodinámiás aktivitás, valamint azon mechanizmus(ok) között, amely(ek) útján a rimegepánt kifejti a klinikai hatásait. Klinikai hatásosság: akut kezelés A VYDURA felnőttek aurával vagy aura nélkül fellépő migrénjének akut kezelésében mutatott hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1-3. vizsgálat) értékelték. A betegeket arra utasították, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos intenzitású fejfájással járó migrént kezeljék. Akutan alkalmazandó gyógyszerek (pl. NSAID-ok, paracetamol és/vagy hányáscsillapító) alkalmazása megengedett volt az első kezelés után 2 órával. Az akutan alkalmazandó gyógyszerek egyéb formái, például a triptánok, nem voltak megengedettek az első kezelést követő 48 órán belül. A betegek körülbelül 14%-a szedett gyógyszereket a migrén megelőzésére a vizsgálat kezdetén. Az
- vizsgálatban részt vevő betegek egyike sem szedett a migrén megelőzésére egyidejűleg olyan
gyógyszereket, amelyek a kalcitonin gén-rokon peptid útvonalra hatnak. Az elsődleges hatásossági elemzéseket olyan azoknál a betegeknél végezték, akik közepesen súlyos vagy súlyos fájdalommal járó migrént kezeltek. A fájdalommentességet úgy határozták meg, mint a közepesen erős vagy erős fejfájás fájdalommentessé mérséklődése, a legzavaróbb tünettől (most bothersome symptom, MBS) való mentesség meghatározása pedig a beteg által azonosított MBS (vagyis photophobia, phonophobia vagy hányinger) hiánya volt. Azoknál a betegeknél, akik
választottak MBS-t, a leggyakrabban kiválasztott tünet a photophobia (54%) volt, ezt követte a hányinger (28%) és a phonophobia (15%). Az 1. vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél egyetlen dózis bevétele után 2 órával megszűnt a fejfájás és az MBS, statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a VYDURA-t kapó betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél (2. táblázat). Ezenkívül a VYDURA placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns hatásait igazolták további hatásossági végpontok tekintetében: fájdalomcsillapítás 2 óra elteltével, tartós fájdalommentesség 2-48 óra elteltével, akutan alkalmazandó gyógyszer szükségessége 24 órán belül és panaszmentes életvitelre való képesség a dózis bevétele után 2 órával. A fájdalomcsillapítás a meghatározás szerint a migrénes fájdalom közepesen súlyos vagy súlyos intenzitásúról enyhére mérséklődését vagy megszűnését jelentette. A pivotális, egyetlen rohamot értékelő, kettős vak, placebokontrollos 2. és 3. vizsgálatot migrénes betegeknél végezték, akik egy, a 75 mg-os rimegepánttal bioekvivalens gyógyszerformát kapták.
2. táblázat: Az akut kezelést értékelő vizsgálatok migrén hatásossági végpontjai
1. vizsgálat 2. vizsgálat 3. vizsgálat
VYDURA Placebo Rimegepánt Placebo Rimegepánt Placebo
75 mg 75 mg 75 mg
Fájdalommentesség
2 óra elteltével
n/N* 142/669 74/682 105/537 64/535 104/543 77/541 Választ mutatók %-os 21,2 10,9 19,6 12,0 19,2 14,2 aránya Különbség 10,3 7,6 4,9 placebóhoz képest (%) a a a p-érték <0,0001 0,0006 0,0298
MBS mentesség
2 óra elteltével
n/N* 235/669 183/682 202/537 135/535 199/543 150/541 Választ mutatók %-os 35,1 26,8 37,6 25,2 36,6 27,7 aránya Különbség 8,3 12,4 8,9 placebóhoz képest (%) a a a p-érték 0,0009 <0,0001 0,0016
Fájdalomcsillapítás
2 óra elteltével
n/N* 397/669 295/682 312/537 229/535 304/543 247/541 Választ mutatók %-os 59,3 43,3 58,1 42,8 56,0 45,7 aránya Különbség 16,1 15,3 10,3 placebóhoz képest (%) a a a p-érték <0,0001 <0,0001 0,0006
1. vizsgálat 2. vizsgálat 3. vizsgálat
VYDURA Placebo Rimegepánt Placebo Rimegepánt Placebo
75 mg Fájdalommentes7sé5ge mt elgér ő betegek százalékos aránya 75 mg
2-48 óra elteltével
fennálló tartós
fájdalommentesség
n/N* 90/669 37/682 53/537 32/535 63/543 39/541 Választ mutatók %-os 13,5 5,4 9,9 6,0 11,6 7,2 aránya Különbség 8,0 3,9 4,4 placebóhoz képest (%) a b b p-érték <0,0001 0,0181 0,0130 *n = választ mutatók száma/N = a betegek száma az adott kezelési csoportban a Szignifikáns p-érték a hierarchikus próbák során b Névleges p-érték a hierarchikus próbák során MBS: a legzavaróbb tünet (most bothersome symptom) Az 1. ábra azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja be, akiknél az 1. vizsgálatban a kezelést követő 2 órán belül megszűnt a migrénes fájdalom.
1. ábra: Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél az 1. vizsgálatban 2 órán belül
megszűnt a fájdalom
VYDURA 75 mg Placebo
0 óra 0,5 óra 1,0 óra 1,5 óra 2,0 óra A dózis alkalmazásától eltelt idő órában A 2. ábra azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja be, akiknél az 1. vizsgálatban 2 órán belül megszűnt az MBS.
2. ábra: Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél az 1. vizsgálatban 2 órán belül
megszűnt az MBS
Az MBS megszűnését elérő betegek százalékos aránya
VYDURA 75 mg Placebo
0 óra 0,5 óra 1,0 óra 1,5 óra 2,0 óra A dózis alkalmazásától eltelt idő órában A photophobia és a phonophobia előfordulási gyakorisága a 75 mg-os VYDURA bevétele után 2 órával csökkent a placebóhoz képest mind a három vizsgálatban. Klinikai hatásosság: profilaxis A rimegepánt migrén profilaktikus kezelésében mutatott hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (4. vizsgálat). A 4. vizsgálatba olyan felnőtt férfiakat és nőket vontak be, akiknél legalább 1 éve előfordult migrén (aurával vagy anélkül). A betegek kórelőzményében a szűrő vizitet megelőző 12 héten belül 4-18 közepes vagy súlyos fájdalomintenzitással járó migrénes roham fordult elő 4 hetes időszakonként. A vizsgálatba való randomizáció előtt a betegek a 28 napos megfigyelési időszak alatt átlagosan 10,9 napon tapasztaltak fejfájást, amely átlagosan 10,2 migrénes napot foglalt magában. A vizsgálat során a betegeket randomizálták 75 mg rimegepánt (N = 373) vagy placebo (N = 374) legfeljebb 12 héten át történő alkalmazására. A betegeket arra utasították, hogy a 12 hetes kezelési időszakban másnaponta egyszer vegyék be randomizálással kijelölt készítményt. A betegek szükség szerint alkalmazhattak egyéb akut kezeléseket a migrénre (pl. triptánok, NSAID-ok, paracetamol, hányáscsillapítók). A betegek körülbelül 22%-a szedett a migrén megelőzésére gyógyszereket a vizsgálat kezdetén. A betegek további 12 hónapon át folytathatták a részvételt egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. A 4. vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a havi migrénes napok (monthly migraine days, MMD) átlagos számának kiindulási értékhez viszonyított változása volt a kettős vak kezelési szakasz 9-12. hetében. A másodlagos végpontok közé tartozott a kiindulási értékhez képest ≥ 50%-os csökkenés elérése a közepes vagy súlyos intenzitású migrénes napok havi számában. A másnaponta adagolt 75 mg rimegepánt placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a fő hatásossági végpontok tekintetében, amint azt a 3. táblázat összefoglalja, és a 3. ábra bemutatja.
3. táblázat: A 4. vizsgálat főbb hatásossági végpontjai
Rimegepánt Placebo
Változás a havi migrénes napok számában a kiinduláshoz
75 mg másnaponta másknaponta
épest
Havi migrénes napok (MMD) a 9-12. héten N = 348 N = 347
Változás a kiindulási értékhez képest -4,3 -3,5 Változás placebóhoz képest -0,8 a p-érték 0,010
≥ 50%-os csökkenés a közepes vagy súlyos N = 348 N = 347
intenzitású MMD-ok számában a 9-12. héten
Választ mutatók %-os aránya 49,1 41,5 Különbség placebóhoz képest 7,6 a p-érték 0,044 a Szignifikáns p-érték a hierarchikus próbák során
3. ábra: A havi migrénes napok számának változása a kiindulási értékhez képest a
4. vizsgálatban
Placebo (N = 347) Rimegepánt 75 mg (N = 348)
Megfigyelési időszak 1. hónap 2. hónap 3. hónap N adatokkal Placebo 347 346 329 313 Rimegepánt 348 348 332 314 75 mg Hosszú távú hatásosság A 4. vizsgálatban részt vevő betegek további 12 hónapon át folytathatták a részvételt egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. A hatásosság akár 1 évig fennmaradt egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban, amelyben a betegek 75 mg rimegepántot kaptak másnaponta, valamint szükség szerint azokon a napokon, amelyekre az adagolás nem volt beütemezve (4. ábra). A rimegepánt alkalmazására kijelölt betegek 203 fős csoportja teljesítette a teljes 16 hónapos kezelési időszakot. Ezeknél a betegeknél az MMD-k számának a kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése összességében a 16 hónapos kezelési időszak alatt átlagosan 6,2 nap volt.
4. ábra: A havi migrénes napok (MMD) átlagos számában tapasztalt változás longitudinális
grafikonja a megfigyelési időszak kezdetétől az idő függvényében a kettős vak kezelés
Változás a havi migrénes napok számában a
(1-3. hónap) és a nyílt elrendezésű vizsgálatban adott rimegepánt-kezelés (4–16. hónap) kiinduláshoz képest
időszakában
Kettős vak kezelési A rimegepánt 75 mg nyílt elrendezésű vizsgálatban szakasz 1-3. hónapja történő alkalmazásának 4-16. hónapja
Megfigyelési időszak 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Hónap N adatokkal Rimegepánt 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203 75 mg Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a VYDURA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől migrénes fejfájások profilaktikus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a VYDURA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően migrén akut kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Szájon át történő beadását követően a rimegepánt felszívódik, a maximális koncentrációt 1,5 óra elteltével éri el. 300 mg-os szupraterápiás dózis alkalmazását követően a rimegepánt abszolút orális biohasznosulása körülbelül 64% volt. Étkezés hatásai A rimegepánt magas zsírtartalmú vagy zsírszegény étel elfogyasztása utáni beadását követően a tmax 1-1,5 órával később jelentkezett. Magas zsírtartalmú étel elfogyasztása 41-53%-kal csökkentette a Cmax- és 32-38%-kal az AUC-értéket. Alacsony zsírtartalmú étel elfogyasztása 36%-kal csökkentette a Cmax- és 28%-kal az AUC-értéket. A klinikai biztonságossági és hatásossági vizsgálatok során a rimegepántot étkezéstől függetlenül adták. Eloszlás A rimegepánt eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 120 l. A rimegepánt körülbelül 96%-ban kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció A rimegepánt elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP2C9 enzim útján metabolizálódik. A rimegepánt az elsődleges forma (kb. 77%), fő metabolitok (azaz > 10%) nem mutathatók ki a plazmában. In vitro vizsgálatok alapján a rimegepánt klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy UGT1A1 enzimeket. A rimegepánt azonban a CYP3A4 gyenge inhibitora, időfüggő gátlással. A rimegepánt klinikailag releváns koncentrációkban nem indukálja a CYP1A2, a CYP2B6 vagy a CYP3A4 enzimeket. Elimináció 14 Egyészséges egyéneknél a rimegepánt eliminációs felezési ideje körülbelül 11 óra. A C-izotóppal jelölt rimegepánt egészséges férfiaknak történt per os beadását követően a teljes radioaktivitás 78%-a a székletben, 24%-a pedig a vizeletben volt kimutatható. A változatlan formában lévő rimegepánt az egyetlen fő összetevő a kiválasztódott székletben (42%) és vizeletben (51%). Transzporterek A rimegepánt in vitro a P-gp és a BCRP efflux transzporterek szubsztrátja. A P-gp és BCRP efflux transzporterek inhibitorai növelhetik a rimegepánt plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). A rimegepánt nem szubsztrátja az OATP1B1 vagy az OATP1B3 transzporternek. Tekintettel az alacsony renalis clearance-ére, az OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 vagy MATE2-K transzporterek szubsztrátjaként a rimegepántot nem értékelték. A rimegepánt klinikailag releváns koncentrációkban nem inhibitora a P-gp, a BCRP, az OAT1 vagy a MATE2-K transzporternek. Az OATP1B1 és az OAT3 transzporternak azonban gyenge inhibitora. A rimegepánt az OATP1B3, az OCT2 és a MATE1 inhibitora. A rimegepánt és a MATE1 transzporter szubsztrátjaként viselkedő metformin egyidejű alkalmazása sem a metformin farmakokinetikájára, sem a glükózfelhasználásra nem eredményezett klinikailag jelentős hatást. A rimegepánt esetében klinikailag releváns koncentrációk mellett nem várható klinikai gyógyszerkölcsönhatás az OATP1B3 vagy az OCT2 transzporterrel. Linearitás/non-linearitás A rimegepánt egyetlen dózis per os beadását követően a dózisarányosnál nagyobb expozíciónövekedést mutat, ami a biohasznosulás dózisfüggő növekedésével függhet össze. Életkor, nem, testtömeg, rassz és etnikai hovatartozás A rimegepánt farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget az életkor, a nem, a rassz/etnikai hovatartozás, a testtömeg, a migrén státusz vagy a CYP2C9 genotípus tekintetében. Vesekárosodás Egy célzott klinikai vizsgálatban, amelyben a rimegepánt farmakokinetikáját hasonlították össze enyhe (becsült kreatinin-clearance [CLcr] 60-89 ml/perc), közepesen súlyos (CLcr 30-59 ml/perc) és súlyos (CLcr 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében normális veseműködésű egyénekhez képest (egészséges, összevont kontrollcsoport), a teljes rimegepánt-expozíció kevesebb mint 50%-os növekedését figyelték meg egyetlen 75 mg-os dózist követően. A nem kötött rimegepánt AUC-értéke 2,57-szer magasabb volt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A VYDURA-t végstádiumú vesebetegségben (CLcr < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás Egy célzott klinikai vizsgálatban, amelyben a rimegepánt enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt farmakokinetikáját normális májműködésű egyénekével (párosított egészséges kontroll) hasonlították össze, a rimegepánt-expozíció (a nem kötött vegyület AUC-értéke) 75 mg-os egyszeri dózis beadását követően 3,89-szor magasabb volt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő egyéneknél. Enyhe (Child-Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél nem volt klinikailag jelentős különbség a rimegepánt-expozícióban a normál májműködésű egyénekhez képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, fototoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási, illetve karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rimegepánt alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban nagyobb dózisok mellett egereknél és patkányoknál a hepaticus lipidosis, patkányoknál és majmoknál az intravascularis haemolysis, majmoknál pedig a hányás tartozott a rimegepánttal összefüggésben megfigyelt hatások közé. Ezeket a hatásokat csak a maximális humán expozíciót kellően meghaladó expozícióknál (a hepaticus lipidosis esetében ≥ 12-szeres [egerek], illetve ≥ 49-szeres [patkányok], az intravascularis haemolysis esetében ≥ 95-szörös [patkány], illetve ≥ 9-szeres [majmok], és a hányás esetében ≥ 37-szeres [majmok]), ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély jelentőséget jelez. Egy patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban csak a nagy, napi 150 mg/ttkg-os dózisnál figyeltek meg a rimegepánttal összefüggő hatásokat (csökkent termékenység és fokozott preimplantációs veszteség), amely anyai toxicitást, és a maximális humán expozíció 95-szörösének megfelelő szisztémás expozíciót eredményezett. A rimegepánt per os adagolása az organogenezis időszakában patkányoknál eredményezett magzati hatásokat, nyulaknál azonban nem. Patkányoknál a magzati testtömeg csökkenését és a magzati eltérések fokozott előfordulását csak a legnagyobb, napi 300 mg/ttkg-os dózisnál figyelték meg, amely anyai toxicitást okozott a maximális humán expozíció körülbelül 200-szorosának megfelelő expozíció mellett. Ezenkívül, a rimegepánt nem volt hatással a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére napi 60 mg/ttkg-os dózisokig (a maximális humán expozíció ≥ 24-szerese), illetve fiatal patkányok növekedésére, fejlődésére vagy szaporodási teljesítményére napi 45 mg/ttkg-os dózisokig (a maximális humán expozíció ≥ 14-szerese).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
zselatin mannit (E421) menta aroma szukralóz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Poli(vinil-kloridból) (PVC), orientált poliamidból (OPA) és alumíniumfóliából készült, lehúzható alumíniumfóliával lezárt, adagonként perforált buborékcsomagolások . Kiszerelések: Adagonként perforált 2 × 1 belőleges liofilizátum Adagonként perforált 8 × 1 belsőleges liofilizátum . Adagonként perforált 16 × 1 belsőleges liofilizátum Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1645/001 EU/1/22/1645/002 EU/1/22/1645/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 25.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.