Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
VYEPTI 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz. VYEPTI 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
VYEPTI 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 100 mg eptinezumabot tartalmaz milliliterenként minden, koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg. VYEPTI 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 300 mg eptinezumabot tartalmaz 3 milliliterenként minden, koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg. Az eptinezumab egy humanizált monoklonális antitest, amelyet Pichia pastoris élesztősejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 40,5 mg szorbitot és 0,15 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum oldatos infúzióhoz tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy barnássárga, pH-ja 5,5– 6,1, ozmolalitása 290–350 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A VYEPTI a migrén profilaxisára javallott olyan felnőtteknél, akiknél havonta legalább 4 migrénes nap fordul elő.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a migrén diagnózisában és kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elrendelnie. A VYEPTI infúzió beadását egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és felügyelnie.
Adagolás Az ajánlott adag 100 mg, 12 hetente intravénás infúzióban adva. Egyes betegek számára előnyös lehet a 300 mg-os adag, 12 hetente intravénás infúzióban adva (lásd: 5.1 pont). Az adagnövelés szükségességét a kezelés megkezdését követő 12 héten belül kell értékelni. Az adag megváltoztatásakor az új adagolási rend első adagját a következő tervezett adagolási időpontban kell beadni. A kezelés megkezdése után 6 hónappal felül kell értékelni az általános előnyöket és a kezelés folytatását. A kezelés folytatásáról betegenként egyénileg kell dönteni. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves és annál idősebb) A VYEPTI ≥ 65 éves betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra, mivel az eptinezumab farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta. Vesekárosodás/Májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd: 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A VYEPTI biztonságosságát és hatásosságát 6–18 év közötti gyermekek esetében nem igazolták. Jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok. A VYEPTI készítménynek nincs releváns alkalmazása a migrén megelőzésére 6 év alatti gyermekeknél. Az alkalmazás módja A VYEPTI intravénásan alkalmazandó kizárólag hígítás után. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A hígítást követően a VYEPTI infúziót körülbelül 30 perc alatt kell beadni. A kezelést végző egészségügyi szakembernek az infúzió alatt és után a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően meg kell figyelnie, illetve monitoroznia kell a beteget. A VYEPTI nem adható be bólus injekcióban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Szív- és érrendszeri, neurológiai vagy pszichiátriai betegségben szenvedő betegek A szív- és érrendszeri betegségben (pl. hypertonia, ischaemiás szívbetegség) szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd: 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok olyan betegeknél, akiknél szív- és érrendszeri kockázati tényezők, például cukorbetegség, keringési betegségek és hiperlipidémia állnak fenn. A klinikai vizsgálatokból kizárták a neurológiai betegségekben szenvedő betegeket vagy a nem kontrollált és/vagy nem kezelt pszichiátriai zavarban szenvedő betegeket. Ezeknél a betegeknél korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. Súlyos túlérzékenység Beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, köztük anafilaxiás reakciókról, amelyek az infúzió megkezdését követően perceken belül kialakulhatnak. A legtöbb túlérzékenységi reakció az infúzió ideje alatt lépett fel, és nem volt súlyos (lásd: 4.8 pont). Ha súlyos túlérzékenység reakció alakul ki, a VYEPTI alkalmazását azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő terápiát. Ha a túlérzékenységi reakció nem súlyos, a VYEPTI-vel történő további kezelés folytatásáról a kezelőorvos dönt, figyelembe véve az adott betegre vonatkozó előny-kockázat arányt. Segédanyagok A VYEPTI szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktóz-intoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha ez feltétlenül szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtt minden betegről részletes kórtörténetet kell felvenni a HFI tüneteire vonatkozóan.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az eptinezumabot nem a citokróm P450 enzimek metabolizálják. Ezért nem valószínű, hogy az eptinezumab kölcsönhatásba lép olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 enzimek szubsztrátjai, induktorai vagy inhibitorai.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az eptinezumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy az emberi IgG átjut a placentán; ezért az eptinezumab átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. A VYEPTI alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy az eptinezumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, hatással van-e a szoptatott csecsemőre vagy a tejtermelésre. Ismert, hogy a humán IgG a születést követő első néhány napban kiválasztódik az anyatejbe, ami nem sokkal később alacsony koncentrációra csökken; következésképpen a szoptatott csecsemőre nézve a kockázat nem zárható ki ebben a rövid időszakban. Ezt követően az eptinezumab alkalmazása a szoptatás alatt csak akkor jöhet szóba, ha klinikailag szükséges.
Termékenység Az eptinezumab emberi termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Az eptinezumabbal végzett állatkísérletek nem mutattak a nőstény és a hím állatok termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A VYEPTI nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban több mint 2000 beteget kezeltek VYEPTI-vel. Ebből körülbelül 1000 beteget 48 héten keresztül (négy adag). A leggyakoribb mellékhatások az orrnyálkahártya-gyulladás és a túlérzékenység voltak. A legtöbb túlérzékenységi reakció az infúzió ideje alatt következett be, és nem volt súlyos. Az infúzió helyén jelentkező nemkívánatos események ritkán és hasonló arányban fordultak elő a VYEPTI és a placebo készítményt kapó betegeknél (< 2%), és nem volt látható összefüggés a VYEPTI adagjával. A leggyakrabban előforduló, az infúzió helyén jelentkező nemkívánatos esemény az infúzió helyén kialakuló bevérzés volt, amely a VYEPTI és a placebo készítményt kapó betegek < 1%-ánál fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó mellékhatásokat (1. táblázat) a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás és gyakoriság szerint osztályoztuk. A gyakoriságokat az alábbi kategóriák szerint határozzuk meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszer Mellékhatás megnevezése Gyakorisági kategória
a preferált kifejezéssel
Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók Gyakori
1 anafilaxiás reakció Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén az infúzió beadásával Gyakori fellépő reakciók összefüggő reakció fáradtság Gyakori 1 A PROMISE 1 és PROMISE 2 során nem jelentették, de más vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. A kiválasztott mellékhatások leírása Nasopharyngitis A PROMISE 1 és PROMISE 2 vizsgálatokban a 300 mg-os adagot kapó betegek körülbelül 8%-ánál, a 100 mg-os adagot kapó betegek 6%-ánál és a placebót kapó betegek 6%-ánál fordult elő nasopharyngitis. A nasopharyngitis a VYEPTI első adagját követően volt a leggyakoribb mindegyik dózis esetében. Az előfordulási gyakoriság a következő adagokkal jelentősen csökkent, és ezt követően viszonylag állandó maradt.
Túlérzékenységi és az infúzió beadásával összefüggő reakciók Súlyos túlérzékenységi reakciókról, köztük anafilaxiás reakciókról számoltak be, amelyek az infúzió elindítását követő perceken belül alakulhatnak ki (lásd 4.4 pont). A bejelentett anafilaxiás reakciók között hypotonia és légzési nehézség fordult elő, és ezek a VYEPTI abbahagyását eredményezték. Egyéb túlérzékenységi reakciókat, így angioödémát, csalánkiütést, bőrpírt, bőrkiütést és viszketést, a 300 mg-os adagot kapó betegek körülbelül 4%-ánál, a 100 mg-os adagot kapó betegek 3%-ánál és a placebót kapó betegek 1%-ánál jelentettek a PROMISE 1 és PROMISE 2 vizsgálatok során. Az eptinezumab-infúzió beadásával összefüggésben jelentett egyéb tünetek között szerepelnek légzőszervi tünetek (orrdugulás, rhinorrhea, torokirritáció, köhögés, tüsszögés, dyspnoe) és fáradtság (lásd alább). A fenti események többsége nem volt súlyos, és átmenetinek bizonyult. Fáradtság A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban az eptinezumabot kapó betegek körülbelül 3%-ánál és a placebót kapó betegek 2%-ánál jelentkezett fáradtság. A fáradtság az első infúzió napján volt a leggyakoribb. Az első hetet követően és a további infúziók alkalmával a fáradtságról ritkábban számoltak be, és az előfordulási gyakoriság a placebóhoz hasonló volt. Immunogenitás A PROMISE 1 (56 hetes) és a PROMISE 2 (32 hetes) klinikai vizsgálatokban az eptinezumab elleni antitestek incidenciája mindkét vizsgálatban 18% (105/579) volt a 12 hetente 100 mg adagot kapó betegek esetében, és 20% (115/574) a 12 hetente 300 mg adagot kapó betegek esetében. Az eptinezumab elleni antitestek incidenciája mindkét vizsgálatban a 24. héten tetőzött, majd ezt követően folyamatos csökkenést mutatott, még a 12 hetente történő további adagolást követően is. A semlegesítő antitestek incidenciája mindkét vizsgálatban 8,3% (48/579), illetve 6,1% (35/574) volt a 100 mg-os, illetve a 300 mg-os kezelési csoportban. A PREVAIL nyílt vizsgálatban (96 hetes kezelés 12 hetente 300 mg VYEPTI készítménnyel) a betegek 18%-ánál (23/128) alakultak ki az epinezumab elleni antitestek, a semlegesítő antitestek teljes incidenciája 7% (9/128) volt. A betegek 5,3%-a volt ADA-pozitív a 48. héten, 4%-a volt ADA-pozitív a 72. héten, a 104. héten pedig (a vizsgálat utolsó értékelésekor) egy beteg kivételével (akivel az utánkövetés során megszakadt a kapcsolat) minden beteg ADA-negatív volt. A klinikai vizsgálatokban az eptinezumab mélyponti plazmakoncentrációja alacsonyabbnak mutatkozott azoknál a betegeknél, akiknél eptinezumab elleni antitestek alakultak ki. A klinikai vizsgálatokban nem volt bizonyíték arra, hogy az eptinezumab elleni antitestek kialakulása hatással lett volna a hatásosságra vagy a biztonságosságra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Embereknél 1000 mg-ig terjedő adagokat adtak be intravénásan tolerálhatósági problémák vagy klinikailag jelentős mellékhatások nélkül. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és szükség szerint támogató eljárásokat kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, kalcitonin génnel rokon peptid (CGRP) antagonisták, ATC kód: N02CD05. Hatásmechanizmus Az eptinezumab egy rekombináns humanizált immunglobulin G1 (IgG1) antitest, amely alacsony pikomoláris affinitással (4 és 3 pM Kd) kötődik a humán kalcitonin génnel rokon peptid (CGRP) ligandum α- és β-formájához. Az eptinezumab megakadályozza a CGRP-receptorok aktiválódását és ezáltal a migrénes rohamok megindulásához kapcsolódó fiziológiai események láncreakciójának beindulását. Az eptinezumab gátolja az α- és β-CGRP által közvetített neurogén gyulladást és értágulatot. Az eptinezumab rendkívül szelektív (> 100 000-szeres szemben a rokon neuropeptidekkel, az amilin, a kalcitonin, az adrenomedullin és az intermedin neuropeptidekkel). Klinikai hatásosság és biztonságosság A VYEPTI-t (eptinezumab) a migrén profilaktikus kezelésére két pivotális, placebokontrollos vizsgálatban értékelték: A PROMISE 1 vizsgálatot epizodikus migrénben szenvedő betegeken (n = 888), a PROMISE 2 vizsgálatot pedig krónikus migrénben szenvedő betegeken (n = 1072) végezték. A bevont betegek legalább 12 hónapja fennálló migrénben szenvedtek (aurával vagy aura nélkül), az International Classification of Headache Disorders (ICHD-II vagy -III) (fejfájásos zavarok nemzetközi osztályozásának) diagnosztikai kritériumai szerint. PROMISE 1: epizodikus migrén A PROMISE 1 egy párhuzamos csoportos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a VYEPTI hatásosságának és biztonságosságának értékelése volt az epizodikus migrén profilaktikus kezelésére felnőtteknél. 665 beteget randomizáltak, akik 12 hetente placebót (N = 222), 100 mg eptinezumabot (N = 221) vagy 300 mg eptinezumabot (N = 222) kaptak 48 héten keresztül (4 infúzió). Az epizodikus migrént ≥ 4 és ≤ 14 fejfájásos napként definiálták, amelyből legalább 4 napnak migrénes napnak kellett lennie minden 28 napos időszakban a szűrést megelőző 3 hónapban, és ezt a kiindulási időszakban megerősítették. A betegek számára a vizsgálat során engedélyezett volt az egyidejűleg alkalmazott akut migrén- vagy fejfájás elleni gyógyszeres kezelés, beleértve a migrénspecifikus gyógyszereket (pl. triptánok, ergotamin-származékok). A migrén megelőzésére szolgáló egyéb kezelések rendszeres (havi 7 napnál többszöri) alkalmazása nem volt megengedett. Az elsődleges hatásossági végpont a kiindulási értékhez képest a havi átlagos migrénes napok (Monthly Migraine Days – MMD) változása volt az 1–12. héten. A fő másodlagos végpontok közé tartozott az ≥ 50%-os és ≥ 75%-os migrén reszponder arány – amely definíció szerint a migrénes napokban legalább a meghatározott százalékos csökkenést elérő betegek aránya az 1–12. héten –, a ≥ 75%-os migrén reszponder arány az 1–4. héten, valamint az első adagolást követő napon (1. nap) migrént tapasztaló betegek aránya. A betegek átlagéletkora 40 év volt (tartomány: 18–71 év), 84%-uk nő, és 84%-uk fehér bőrű. A kiinduláskor a migrénes napok átlagos száma havonta 8,6, az egy adott napon migrénes betegek aránya pedig 31% volt; mindkettő hasonló volt a különböző kezelési csoportokban. A havi átlagos migrénes napok számának csökkenése a placebóhoz képest mindkét dózis esetében az alkalmazást követő első naptól kezdve megfigyelhető volt.
1. ábra A havi migrénes napok átlagos változása a kiinduláshoz képest a PROMISE 1
vizsgálatban
LS = legkisebb négyzet; VYEPTI = eptinezumab Minden egyes időpontban a kezelés és a profilaktikus gyógyszerhasználat mint tényezők, valamint a kiindulási migrénes napok mint folyamatos kovariánsok bevonásával ANCOVA elemzést alkalmaztak a kiinduláshoz viszonyított átlagos változás becslésére.
2. táblázat: Az elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontok eredményei a PROMISE 1
vizsgálatban (epizodikus migrén)
VYEPTI VYEPTI
Placebo
100 mg 300 mg
N = 222
N = 221 N = 222
Havi migrénes napok (MMD) – 1–12. hét Kiindulás 8,7 8,6 8,4 Átlagos változás -3,9 -4,3 -3,2 A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 -1,1 CI95% (-1,3; -0,1) (-1,7; -0,5) p-érték vs. placebo 0,0182 0,0001 ≥ 75% MMD reszponderek – 1–4. hét Reszponderek 30,8% 31,5% 20,3% A placebóhoz viszonyított különbség 10,5% 11,3% p-érték vs. placebo 0,0112 0,0066 ≥ 75% MMD reszponderek – 1–12. hét Reszponderek 22,2% 29,7% 16,2% A placebóhoz viszonyított különbség 6,0% 13,5% p-érték vs. placebo 0,1126 0,0007 ≥ 50% MMD reszponderek – 1–12. hét Reszponderek 49,8% 56,3% 37,4% A placebóhoz viszonyított különbség 12,4% 18,9% p-érték vs. placebo 0,0085 0,0001 PROMISE 2: krónikus migrén A PROMISE 2 egy párhuzamos csoportos, kettős vak, placebokontrollos nemzetközi vizsgálat volt, amelynek célja a VYEPTI hatásosságának és biztonságosságának értékelése volt a krónikus migrén profilaktikus kezelésére felnőtteknél. Összesen 1072 beteget randomizáltak, akik 12 hetente placebót (N = 366), 100 mg eptinezumabot (N = 356) vagy 300 mg eptinezumabot (N = 350) kaptak 24 héten keresztül (2 infúzió). A krónikus migrén definíciója ≥ 15 és ≤ 26 fejfájásos nap volt, amelyből ≥ 8 napot a szűrést megelőző 3 hónapban migrénes napként értékeltek, és amelyet a 28 napos szűrési időszak alatt megerősítettek. A vizsgálat során a betegek számára megengedett volt a migrén vagy fejfájás akut vagy preventív kezelése, egy rögzített kezelési séma szerint (az onabotulinumtoxinA kivételével). A vizsgálati populációba összesen 431 olyan beteget (40%) vontak be, akiknél a szűrési időszakban krónikus migrén és túlzott gyógyszerhasználat (triptánok, ergotamin vagy kombinált fájdalomcsillapítók > 10 nap/hó, illetve paracetamol, acetilszalicilsav vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők ≥ 15 nap/hó túlzott használata) kettős diagnózisa igazolódott. Az elsődleges hatásossági végpont az átlagos MMD változás volt a kiinduláshoz képest az 1–
- héten. A fő másodlagos végpontok a következők voltak: az ≥ 50%-os és ≥ 75%-os migrén
reszponder arány – amely definíció szerint a migrénes napok meghatározott százalékos csökkenését elérő betegek aránya volt az 1–12. héten –, a ≥ 75%-os migrén reszponder arány az 1–4. héten, azon migrénes betegek százalékos aránya, akiknél az adagolást követő napon migrén jelentkezett, a migrén incidenciájának csökkenése a kiindulástól a 4. hétig, a Headache Impact Test (HIT-6) teljes pontszámának változása a kiinduláshoz képest a 12. héten (csak 300 mg-os adag), és az akut migrén elleni gyógyszerek havi alkalmazási napjainak számbeli változása a kiinduláshoz képest (az 1–12. hét átlaga; csak a 300 mg-os adagra). A betegek átlagéletkora 41 év volt (tartomány: 18–65 év), 88%-uk nő, és 91%-uk fehér bőrű. A betegek negyvenegy százaléka szedett egyidejűleg migrén prevencióra gyógyszert. Kiinduláskor a migrénes napok átlagos száma havonta 16,1, az egy adott napon migrénes betegek aránya pedig 57,6% volt; mindkettő hasonló volt a kezelési csoportokban.
A havi átlagos migrénes napok számának csökkenése a placebóhoz képest mindkét dózis esetében az alkalmazást követő első naptól kezdve megfigyelhető volt.
2. ábra: A havi migrénes napok átlagos változása a kiinduláshoz képest a PROMISE 2
vizsgálatban
LS = legkisebb négyzet; VYEPTI = eptinezumab Minden egyes időpontban a kezelés mint tényező, valamint a kiindulási migrénes napok mint folyamatos kovariánsok bevonásával ANCOVA elemzést alkalmaztak a kiinduláshoz viszonyított átlagos változás becslésére.
3. táblázat: Az elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontok eredményei a PROMISE 2
vizsgálatban (krónikus migrén)
VYEPTI VYEPTI
Placebo
100 mg 300 mg
N = 366
N = 356 N = 350
Havi migrénes napok (MMD) – 1–12. hét Kiindulás 16,1 16,1 16,2 Átlagos változás -7,7 -8,2 -5,6 A placebóhoz viszonyított különbség -2,0 -2,6 CI95% (-2,9; -1,2) (-3,5; -1,7) p-érték vs. placebo < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75% MMD reszponderek – 1–4. hét Reszponderek 30,9% 36,9% 15,6% A placebóhoz viszonyított különbség 15,3% 21,3% p-érték vs. placebo < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75% MMD reszponderek – 1–12. hét Reszponderek 26,7% 33,1% 15,0% A placebóhoz viszonyított különbség 11,7% 18,1% p-érték vs. placebo 0,0001 < 0,0001 ≥50% MMD reszponderek – 1–12. hét Reszponderek 57,6% 61,4% 39,3% A placebóhoz viszonyított különbség 18,2% 22,1% p-érték vs. placebo < 0,0001 < 0,0001
a HIT-6 pontszám – 12. hét Kiindulás 65,0 65,1 64,8 Átlagos változás -6,2 -7,3 -4,5 A placebóhoz viszonyított különbség -1,7 -2,9 CI95% (-2,8; -0,7) (-3,9; -1,8) p-érték vs. placebo 0,0010 < 0,0001
a,b Akut migrén elleni gyógyszer használata napok száma/hó; 1–12. hét Kiindulás 6,6 6,7 6,2 Átlagos változás -3,3 -3,5 -1,9 A placebóhoz viszonyított különbség -1,2 -1,4 CI95% (-1,7; -0,7) (-1,9; -0,9) p-érték vs. placebo < 0,0001 < 0,0001
a A 100 mg-os adagra vonatkozó végpont nem volt előre meghatározott fő másodlagos végpont. b A kiindulási érték a kezelést megelőző 28 napos szűrési időszak átlaga volt. Túlzott gyógyszerhasználattal összefüggő fejfájással diagnosztizált betegek A PROMISE 2 vizsgálatban a 431 (40%), túlzott gyógyszerhasználattal összefüggő fejfájással (Medication Overuse Headache, MOH) diagnosztizált betegnél az MMD átlagos változása a kiinduláshoz képes (1–12. hét) a VYEPTI 100 mg esetében -8,4 nap, a VYEPTI 300 mg esetében -8,6 nap, a placebo esetében -5,4 nap volt (a placebóhoz viszonyított átlagos különbség -3,0 nap a 100 mg-os, illetve -3,2 nap a 300 mg-os adag esetében). DELIVER: A migrén megelőzésére korábban alkalmazott kezelések sikertelensége Egy hatásossági és biztonságossági vizsgálatban (DELIVER) értékelték a VYEPTI-t epizódikus (N = 484) és krónikus (N = 405) migrénben szenvedő betegeknél, akiknél a migrén megelőzésére korábban alkalmazott kettő–négy gyógyszercsoportba tartozó kezelések dokumentáltan sikertelenek voltak. A vizsgálat 24 hetes kettős vak, placebokontrollos kezelési időszakból és 48 hetes hosszú távú kiterjesztési időszakból állt.
A vizsgálat igazolta, hogy a VYEPTI kezelés az 1–12. hét során a havi migrénes napok (monthly migraine days, MMD) átlagos számának csökkenéséhez vezetett: -4,8 nap a 100 mg VYEPTIcsoportban és -5,3 nap a 300 mg VYEPTI-csoportban, szemben a placebocsoport -2,1 napjával, ami a placebóhoz viszonyítva sorrendben -2,7 nap (95%-os CI: -3,4; -2,0), illetve -3,2 nap (95%-os CI: -3,9; -2,5) különbségnek felel meg. A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a VYEPTI 100 mg-os csoportban 42%-ban, a VYEPTI 300 mg-os csoportban pedig 50%-ban sikerült ≥50%-os MMD-csökkenést elérni az 1-12. héten, szemben a placebocsoport 13%-ával. Az MMD ≥ 75%-os csökkenését az 1–12. hét során a 100 mg VYEPTIcsoport 16%-ánál, a 300 mg VYEPTI-csoport 19%-ánál érték el, szemben a placebocsoport 2%-ával. A placebokontrollos kezelési időszakban kimutatott hatásosság a kiterjesztési időszakban folytatott, legfeljebb 72 hetes VYEPTI-kezelés során is fennmaradt. A biztonságossági adatok összhangban voltak a VYEPTI 4.8 pontban foglalt biztonságossági profiljával. RELIEF: Megelőző kezelés indítása migrénes roham során Egy hatásossági és biztonságossági vizsgálat (RELIEF) értékelte a VYEPTI-t olyan betegek körében, akiknél havonta 4–15 migrénes nap fordul elő (N = 480). A betegek a közepesen súlyos vagy súlyos fokú migrénes roham fellépését követő 1–6 órán belül kaptak VYEPTI-t vagy placebót. A vizsgálat alátámasztotta, hogy migrénprevenciós kezelésre alkalmas betegeknél a közepesen súlyos vagy súlyos fokú migrénes roham fellépését követően megkezdett VYEPTI-kezelés a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan lerövidíti a fejfájás megszűnéséig eltelt időt (p < 0,001; medián idő 4 óra vs. 9 óra), illetve a legzavaróbb tünet megszűnéséig eltelt időt (p < 0,001; medián idő 2 óra vs. 3 óra). Továbbá, 2 órán belül a placebóval összehasonlítva több VYEPTI-vel kezelt migrénes beteg tapasztalt fejfájásmentességet (24% vs. 12%), és volt mentes a legzavaróbb tünetektől (56% vs. 36%) (p < 0,001), illetve az infúziót követő első 24 órában kevesebb betegnek volt szüksége akut sürgősségi kezelésre a VYEPTI-kezelés után, mint placebo esetén (p < 0,001). A biztonságossági adatok összhangban voltak a VYEPTI 4.8 pontban foglalt biztonságossági profiljának. PREVAIL: hosszú távú vizsgálat A VYEPTI 300 mg készítményt 12 hetente intravénás infúzióban adták 128 krónikus migrénben szenvedő betegnek 96 héten keresztül. Az elsődleges célkitűzés a VYEPTI ismételt adagolását követő hosszú távú biztonságosság értékelése volt. A másodlagos célkitűzések közé tartozott a VYEPTI farmakokinetikai és immunogenitási profiljának jellemzése (4.8 pont), valamint a VYEPTI terápiás hatásának értékelése a migrénnel és az életminőséggel kapcsolatos számos, a betegek által értékelt hatásmutatóra, beleértve a Headache Impact Test (HIT-6) pontszámot is. A betegek átlagéletkora 41,5 év volt (tartomány: 18–65 év), 85%-uk nő, 95%-uk fehér bőrű, és 36%-uk szedett egyidejűleg migrén prevencióra gyógyszert. A szűrést megelőző 3 hónapban a migrénes napok átlagos száma 28 naponként 14,1 nap volt. Összesen 100 beteg (78,1%) fejezte be a vizsgálatot (104. hét). A betegek a kiinduláskor súlyosan érintettek voltak, az átlagos teljes HIT-6 érték 65 volt. Az átlagos változás a kiindulási értéktől a 104. hétig -9,7 volt (p < 0,0001). A biztonságossági profil összhangban volt a randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal, és a beteg szempontjából releváns hatásmutatókra gyakorolt tartós hatást 96 hétig figyelték meg. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a VYEPTI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, a
migrénes fejfájások profilaktikus kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Mivel a VYEPTI készítményt intravénásan alkalmazzák, a biohasznosulása 100%. Az eptinezumab lineáris farmakokinetikát mutat, és az expozíció arányosan nő a 10 és 1000 mg közötti adagokkal. A 12 hetente egyszer történő adagolás mellett az egyensúlyi állapot az első adag után kialakul. A maximális koncentráció (Cmax) kialakulásáig eltelt medián idő 30 perc (az infúzió vége), az átlagos terminális eliminációs felezési idő 27 nap. A Cmax és az AUC0–tau alapján számított átlagos felhalmozódási arány sorrendben 1,08, illetve 1,15. Felszívódás A VYEPTI készítményt intravénás infúzióban alkalmazzák, amely megkerüli az extravaszkuláris felszívódást és biohasznosulása 100%. A maximális koncentráció kialakulásáig szükséges medián idő az infúzió végéig (30 perc) elérhető. Eloszlás Az eptinezumab centrális megoszlási térfogata (Vc) körülbelül 3,7 liter volt. Biotranszformáció Az eptinezumab proteolitikus enzimek által várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik le. Elimináció Az eptinezumab látszólagos clearance 0,15 l/nap volt, a terminális eliminációs felezési idő pedig körülbelül 27 nap. Különleges betegcsoportok Egy 2123 alany bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzésben az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás és a testsúly hatását vizsgálták az eptinezumab farmakokinetikájára. Egyensúlyi állapotban az eptinezumab expozíciója egy 70 kg-os alanyhoz viszonyítva egy 190 kg-os alany esetében akár 52%-kal alacsonyabb volt, míg egy 39 kg-os alany esetében akár 50%-kal magasabb. Az expozíció-válasz értékelés alapján azonban a testsúlynak nem volt hatása a klinikai hatásosságra. A testsúly alapján nincs szükség dózismódosításra. Az eptinezumab farmakokinetikáját a populációs farmakokinetika alapján nem befolyásolta az életkor (18–71 éves kor), a nem vagy a rassz. Ezért nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás/Májkárosodás Nem végeztek célzott vizsgálatokat máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél annak értékelésére, hogy a máj- és vesekárosodás befolyásolja-e az eptinezumab farmakokinetikáját. A VYEPTI klinikai vizsgálatok összesített adatainak populációs farmakokinetikai elemzése nem tárt fel olyan különbségeket a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében, amelyek dózismódosítást tennének szükségessé. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, juvenilis toxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Genotoxicitás és karcinogenezis Mivel az eptinezumab valószínűleg nem lép közvetlen kölcsönhatásba a DNS-sel vagy más kromoszómális anyaggal, a lehetséges genotoxicitásra vonatkozó értékeléseket szükségtelennek tartották és nem végezték el. Mivel a CGRP gátlásával kapcsolatban a szakirodalom széles körű értékelése során nem azonosítottak karcinogenitási kockázatot, illetve az eptinezumabbal majmokkal végzett hosszú távú vizsgálatok során sem figyeltek meg proliferatív hatást, ezért a karcinogenitás vizsgálatát nem tartották szükségesnek és nem végezték el.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
szorbit (E420) L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. Hígítást követően a VYEPTI oldatos infúziót (VYEPTI és 0,9%-os injekcióhoz való nátrium-klorid oldat) 8 órán belül be kell adni (lásd 6.6 pont).
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Ne rázza. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Ha kiveszik a hűtőszekrényből, a VYEPTI-t az eredeti dobozában, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolva 7 napon belül fel kell használni, vagy meg kell semmisíteni. Amennyiben magasabb hőmérsékleten vagy hosszabb ideig tárolták, meg kell semmisíteni. Hígítás után a VYEPTI oldatos infúzió (VYEPTI és 0,9%-os injekcióhoz való nátrium-klorid oldat) szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) vagy hűtve 2 °C – 8 °C-on tárolható. A hígítást követően a VYEPTI infúziós oldatot 8 órán belül be kell adni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
4 ml-es I-es típusú üvegből készült injekciós üveg klórbutil gumidugóval. Az injekciós üveg dugója nem tartalmaz természetes latexgumit.
VYEPTI 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz A VYEPTI 1 és 3 darab, egyszer használatos injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kapható. VYEPTI 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz A VYEPTI 1 darab egyszer használatos injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A gyógyszert beadás előtt hígítani kell. A hígítást egészségügyi szakembernek kell elvégeznie aszeptikus technika alkalmazásával az elkészített oldatos infúzió sterilitásának biztosítása érdekében. A gyógyszer nem tartalmaz tartósítószert, és csak egyszeri felhasználásra szánták, a fel nem használt gyógyszert meg kell semmisíteni. Hígítás előtt a gyógyszert (az injekciós üvegben lévő koncentrátumot) szemrevételezéssel meg kell vizsgálni; ne használja fel, ha a koncentrátum látható részecskéket tartalmaz, zavaros vagy elszíneződött (a tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy barnássárga színtől eltérő). Mind a 100 mg-os, mind a 300 mg-os adag esetében egy 100 ml-es, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó zsákot kell használni a VYEPTI oldatos infúzió elkészítéséhez az alábbiakban leírtak szerint. A VYEPTI oldatos infúzió elkészítéséhez más intravénás oldószer vagy más volumen nem használható. Óvatosan fordítsa meg, majd fordítsa vissza az infúzióhoz való VYEPTI oldatot, hogy teljesen elkeveredjen. Ne rázza. A hígítást követően a VYEPTI oldatos infúzió 8 órán belül kell beadni. Ez idő alatt a VYEPTI oldatos infúzió szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) vagy hűtve 2 °C – 8 °C-on tárolható. Ha 2 °C – 8 °C-on tárolja, hagyja, hogy a VYEPTI oldatos infúzió a beadás előtt szobahőmérsékletűre melegedjen. NEM FAGYASZTHATÓ! VYEPTI 100 mg adag A VYEPTI oldatos infúzió elkészítéséhez steril tűvel és fecskendővel vegyen ki 1,0 ml VYEPTI oldatot egy egyszer használatos 100 mg-os injekciós üvegből. Az 1,0 ml (100 mg) oldatot fecskendezze be egy 100 ml-es, 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot tartalmazó zsákba. VYEPTI 300 mg adag A VYEPTI oldatos infúzió elkészítéséhez steril tűvel és fecskendővel vegyen ki 1,0-1,0 ml VYEPTI oldatot 3 egyszer használatos 100 mg-os injekciós üvegből vagy 3,0 ml VYEPTI oldatot egy egyszer használatos 300 mg-os injekciós üvegből. Az így kapott 3,0 ml (300 mg) oldatot fecskendezze be egy 100 ml-es, 0,9%-os, injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot tartalmazó zsákba. Az infúzió beadására vonatkozó utasítások A parenterálisan beadott gyógyszereknél beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincs-e bennük lebegő szennyezés vagy elszíneződés. Ne alkalmazza, ha a folyadék látható részecskéket tartalmaz, vagy zavaros, vagy elszíneződött. A VYEPTI 100 mg-os adagot vagy a VYEPTI 300 mg-os adagot az előírás szerint, az injekciós üveg tartalmának 100 ml-es, 0,9%-os injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot tartalmazó zsákban történő
hígítását követően, kb. 30 perc alatt infundálja. Használjon 0,2 vagy 0,22 μm-es beépített vagy ráhelyezett szűrővel ellátott intravénás infúziós készletet. Az infúzió befejezése után öblítse át a vezetéket 20 ml 0,9%-os injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal. A VYEPTI nem adható be bólus injekcióként. Más gyógyszer nem adható be az infúziós szereléken keresztül, illetve nem keverhető össze a VYEPTI készítménnyel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
- Lundbeck A/S
Ottiliavej 9 2500 Valby Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1599/001 EU/1/21/1599/002 EU/1/21/1599/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.