Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Vyndaqel 20mglágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20mgmikronizált tafamidisz-meglumint tartalmazlágy kapszulánként, ami 12,2mg tafamidisznek felel meg.
Ismert hatású segédanyag
Legfeljebb 44mgszorbitot (E420) tartalmazlágy kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula.
Sárga, nem átlátszó,hosszúkás (megközelítőleg 21mm-es) kapszula, piros színnel nyomott„VYN 20” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vyndaqel a transthyretin amyloidosis kezelésére javallott I. stádiumú, tünetekkel járó polyneuropathiában szenvedő felnőtt betegeknél, a perifériás neurológiai károsodás késleltetésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést transthyretin amyloid polyneuropathiában (ATTR-PN) szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni.
Adagolás
A tafamidisz-megluminjavasolt dózisa naponta egyszer 20mg, szájon át adva.
A tafamidisz és a tafamidisz-meglumin mg alapon nem felcserélhetők.
Ha a bevételtkövetően hányás jelentkezik, és az ép Vyndaqel kapszula felismerhető, akkor lehetőség szerint egy újabb Vyndaqel dózistkell bevenni. Ha nincs felismerhető kapszula, akkor újabb dózis bevétele nem szükséges, és az adagolást a következő napona szokásos rend szerint kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős (≥65éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása(lásd 5.2pont).
Máj-és vesekárosodás
Vesekárosodásban vagyenyhe és közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin clearance <30ml/perc) kapcsán. A tafamidisz-meglumint súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták, és elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2pont).
Gyermekekés serdülők
A tafamidisznek gyermekek eseténnincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A lágy kapszulákat egészben kell lenyelni,ésnem szabad összetörni vagy szétvágni. A Vyndaqel bevehető étkezés közbenvagy étkezéstől függetlenül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagya 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A tafamidisz-megluminszedése alatt a fogamzóképes korú nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását legalább 1 hónapig folytatniuk kell a tafamidisz-meglumin-kezelés abbahagyása után (lásd 4.6pont).
A tafamidisz-meglumint az ATTR-PN-es betegekstandard kezelésekiegészítéseként kell alkalmazni. Az orvosoknak monitorozniuk kell a betegeket, és folyamatosan értékelniük kell az egyéb kezelések, beleértve a standard kezelés részét képező májtranszplantáció szükségességét is. Mivel a tafamidisz-megluminmájtranszplantáció után történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, a májtranszplantáción áteső betegeknél a tafamidisz-megluminadását abba kell hagyni.
Ez a gyógyszer legfeljebb 44mg szorbitot tartalmaz kapszulánként,amifruktózforrás.
Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények ésa szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a 20mg tafamidisz-megluminnem indukálta vagygátolta a CYP3A4citokróm P450 enzimet.
Atafamidiszin vitrogátolja a BCRP (emlőrák rezisztencia fehérje) efflux transzportertIC50=1,16µM értékkel, és klinikailag relevánskoncentrációkbangyógyszerkölcsönhatásbaléphetezentranszporter
szubsztrátjaival(pl. metotrexát, rozuvasztatin, imatinib).Egy egészséges résztvevőkkel végzett klinikai vizsgálatban aBCRP-szubsztrát rozuvasztatin expozíciójakörülbelül kétszereséreemelkedett a napi egyszeri adagolású61mg tafamidisz többszöri adagját követően.
Hasonlóan, a tafamidiszgátolja az OAT1 és OAT3 uptake transzportereket (szervesaniontranszportereket) IC50=2,9µM, illetve IC50=2,36µM értékkel, és klinikailag releváns koncentrációkbangyógyszerkölcsönhatásba léphet ezentranszporterekszubsztrátjaival (pl. nem szteroid gyulladásgátlók, bumetanid, furoszemid, lamivudin, metotrexát, oszeltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin).Invitroadatok alapján az OAT1-és az OAT3szubsztrátok AUC-jének maximális előrejelzett változásait kevesebb mint 1,25-nek határozták meg a tafamidisz-meglumin 20mg-os dózisára vonatkozóan, ezért az OAT1-vagy OAT3-transzporter tafamidisz általi gátlása várhatólag nem eredményez klinikailag szignifikáns interakciókat.
Egyébgyógyszerek tafamidisz-megluminragyakorolt hatását értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Laborvizsgálati teszt eltérések
A tafamidisz csökkentheti a teljes tiroxin szérumkoncentrációját,anélkül, hogy emellett megváltozna a szabad tiroxin (T4) vagy a pajzsmirigyserkentőhormon (TSH) szintje. Ez a teljes tiroxinértékekre vonatkozó megfigyelés valószínűleg abból ered, hogy a tiroxin kisebb mértékben kötődik vagy leválik a transztiretinről (TTR) a tafamidisz TTRtiroxinreceptor iránti nagy kötő affinitása következtében. Nem észleltek olyan ennek megfelelő klinikai leleteket, amelyek a pajzsmirigy működési zavarára utalnának.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők
A megnyúlt felezési idő miatt a fogamzóképes korú nőknek a tafamidisz-meglumin-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után még egy hónapig fogamzásgátlást kellalkalmazniuk.
Terhesség
Terhes nőknéltörténő alkalmazásra nincs adat a tafamidisz-meglumintekintetében. Az állatkísérletek fejlődési toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). A tafamidisz-megluminalkalmazása terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes korú nőknél nem javasolt.
Szoptatás
Az állatkísérletekből rendelkezésre álló adatok a tafamidisz anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A tafamidisz-meglumin alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.
Termékenység
A nem klinikai vizsgálatokban nem észlelték a fertilitás romlását (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinámiás és farmakokinetikai profil alapján a tafamidisz-megluminnem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Aklinikai adatokösszesen127ATTR-PN-es beteg, átlagosan 538napos (szélső értékek 15–994nap), naponkénti 20mg-os tafamidisz-meglumin-expozícióját tükrözik. A mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbiakban MedDRA szervrendszeri kategóriánként ésastandard konvenciót alkalmazógyakorisági kategóriákszerint vannak felsorolva:nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10)ésnem gyakori (≥1/1000-<1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A klinikai program során jelentett mellékhatások az alábbitáblázatos felsorolásban abbana gyakorisági kategóriábanszerepelnek, amely gyakorisággala III. fázisú, kettősvak, placebokontrollosvizsgálat(Fx-005)soránfelléptek.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Húgyúti fertőzés |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés |
Gyomortáji fájdalom
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A túladagolással kapcsolatban minimális klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Klinikai vizsgálatokban két, transthyretin amyloidcardiomyopathiával (ATTR-CM) diagnosztizált beteg véletlenül 160mg tafamidisz-meglumin egyszeri adagját vette be, ezzel összefüggő nemkívánatos események kialakulása nélkül. Atafamidisz-megluminklinikai vizsgálatban egészséges résztevőknek adott legmagasabb dózis 480mgegyszeri dózis volt. Egy esetben számoltak be enyhe hordeolumról a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményként ezen adag mellett.
Kezelés
Túladagolás esetén szükség esetén a szokásos szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX08
Hatásmechanizmus
A tafamidiszegy szelektív TTRstabilizátor.A tafamidisz a tiroxin kötőhelyein kapcsolódik a TTR-hez, stabilizálja a tetramert és lelassítja a monomerekké történő disszociációt, az amyloidogén folyamatsebességmeghatározó lépését.
Farmakodinámiás hatások
A transthyretin amyloidosis súlyoslegyengítő kórforma, amelyet az vált ki, hogy különböző, oldhatatlan szálas fehérjék –vagy amyloid–halmozódnak fel a szövetekben olyan mennyiségben, hogy károsítjákazok normális működését. A transthyretin tetramer monomerekké történő disszociációja a transthyretin amyloidosis pathogenezisének sebességmeghatározó lépése. Az összehajtogatott monomerek részleges denaturáción mennek keresztül, ennek következtében másként összehajtogatott monomer amyloidogén intermediereket alkotnak. Ezután ezek az intermedierek hibásan, oldható oligomerekké, profilamentumokká, filamentumokká és amyloid szálakká állnak össze. A tafamidisz a transthyretin natív, tetramer formáján, negatívan együttműködő módon kötődik a két thyroxin-kötő helyhez, megelőzve a monomerekké történő disszociációt. A TTRtetramer disszociációtgátló hatásaadja a tafamidisznek a betegség progressziójának lassítására történő alkalmazásánakmagyarázatátI. stádiumú ATTR-PN-es betegeknél.
Farmakodinámiás markerként TTRstabilizációs vizsgálatot végeztek, amelyben a TTRtetramer stabilitását értékelték.
A tafamidisz a vad típusú TTRtetramert és 14variáns TTR tetramerjeit egyaránt stabilizálta a tafamidisz napi egyszeri adagolása utáni klinikai tesztelés során. Továbbá a tafamidisz 25tesztelt variáns esetében exvivostabilizálta a TTRtetramert, vagyis 40amyloidogén TTRgenotípus TTR stabilizálása igazolt.
Klinikai hatásosságés biztonságosság
A tafamidisz-megluminnal,I. stádiumú ATTR-PN-es betegeknél végzett pivotális vizsgálat egy 18-hónapos, multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat volt. A vizsgálatban a napi egyszeri 20mgtafamidisz-megluminbiztonságosságát és hatásosságát értékelték 128 olyan ATTR-PN-es betegnél, akiknek Val30Metmutációjuk, és elsősorban I. stádiumú betegségük volt; 128 betegből 126 rutinszerűen nem igényeltek segítséget a járáshoz. Az elsődleges végpont az alsó végtagi neuropathia romlását jelzőpontszám, a „Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb”(NIS-LL –az alsó végtagok orvos által végzett neurológiai vizsgálatának eredménye) és a „Norfolk Quality of Life -Diabetic Neuropathy”kérdőívpontszáma (Norfolk QOL-DN –a beteg által jelentett eredmény, összesített életminőségipontszám [TQOL]). A további végpontok közé tartoztak a vastag idegrostok (ingerületvezetés, vibrációs küszöb és a pulzusszám mély belégzésre bekövetkező változása –heart rate response to deep breathing –HRDB) és a vékony idegrostokfunkciója (a hőre kialakuló fájdalom és hűtési küszöb, valamint a HRDB), valamint a tápláltsági állapotnak a módosított testtömeg-indexszel (mBMI –BMI szorozva a g/l-ben mért szérum albuminszinttel) történő mérése.A 18hónaposkezelési időszakot befejező 91beteg közül ezt követően 86-ot bevontak a vizsgálat egy nyílt kiterjesztésébe, ahol mindannyian naponta egyszer 20mgtafamidisz-meglumintkaptak, még további 12hónapig.
A 18hónapos kezelés után több, tafamidisz-megluminnalkezelt beteg volt NIS-LL reagáló (a NIS-LL-ben bekövetkező változás kevesebb, mint 2pont). Az elsődleges végpontok előre meghatározott analíziseinek az eredményeiaz alábbi táblázatban találhatók:
A Vyndaqel és a placebo összehasonlítása: NIS-LL és TQOL a 18. hónapban (Fx-005-vizsgálat)
Placebo Vyndaqel
Előre meghatározott ITT (intention to treat=kezelni
N=61 N=64
szándékozott) analízis
NIS-LL reagálók (a betegek %-a) 29,5% 45,3% Különbség (Vyndaqel mínusz placebo) 15,8% A különbség 95%-os CI-a (p-érték) -0,9%, 32,5% (0,068) A vizsgálat megkezdésétől bekövetkező TQOL változás 7,2 (2,36) 2,0 (2,31) LS átlaga (SE) Az LS átlagban (SE) bekövetkező változás -5,2 (3,31) A különbség 95%-os CI-a (p-érték) -11,8, 1,3 (0,116)
Előre meghatározott hatásossági értékelés analízise N = 42 N = 45
NIS-LL reagálók (a betegek %-a) 38,1% 60,0% Különbség (Vyndaqel mínusz placebo) 21,9% A különbség 95%-os CI-a (p-érték) 1,4%, 42,4% (0,041) A vizsgálat megkezdésétől bekövetkező TQOL változás 8,9 (3,08) 0,1 (2,98) LS átlaga (SE) Az LS átlagban (SE) bekövetkező változás -8,8 (4,32) A különbség 95%-os CI-a (p-érték) -17,4, -0,2 (0,045) Az előre meghatározott ITT (intention to treat=kezelni szándékozott) NIS-LL reagáló analízisbenazokat a betegeket, akik a 18.hónapos időpont előtt májtranszplantáció miatt befejezték a kezelést, a nem reagálók csoportjába sorolták. Az előre meghatározott hatásossági értékelés analízise a 18-hónapos, protokoll szerinti kezelést befejező betegek esetén nyert adatokat használta fel.
A másodlagos végpontok azt igazolták, hogy a placebóhoz viszonyítva a tafamidisz-meglumin-kezelés a neurológiai funkció kisebb arányú romlásával és a tápláltsági státusz (mBMI) javulásával járta placebóval összehasonlítva, amint a következő táblázat mutatja.
Másodlagos végpontok,a vizsgálat megkezdésétől a 18.hónapig bekövetkező változások
legkisebb négyzetes becslésének (LS) átlaga (standard hiba) (kezelési szándék szerinti
populáció)(Study Fx-005)
Vyndaqel %-os
Placebo Vyndaqel p-érték változás a placebóhoz
N=61 N=64 képest
A vizsgálat megkezdésétől a 5,8 (0,96) 2,8 (0,95) 0,027 -52% NIS-LL-ben bekövetkező változás LS átlaga (SE) A vizsgálat megkezdésétől a 3,2 (0,63) 1,5 (0,62) 0,066 -53% vastag idegrostokban bekövetkező változás LS átlaga (SE) A vizsgálat megkezdésétől a 1,6 (0,32) 0,3 (0,31) 0,005 -81% vékony idegrostokban bekövetkező változás LS átlaga (SE) A vizsgálat megkezdésétől a -33,8 (11,8) -39,3 (11,5) <0,0001 NA mBMI-ben bekövetkező változás LS átlaga (SE) A mBMI a szérum albumin és a testtömeg-indexszorzatából származott. Ismételt méréses varianciaanalízis alapján, amelyben a kiindulástól számított változás a függő változó, nem strukturált a kovarianciamátrix, rögzített hatás a kezelés, a hónap és a havonkéntikezelés, és az alany egy véletlenszerű hatás a modellben. NA=Nem alkalmazható
A vizsgálat nyílt kiterjesztésében a NIS-LL mértékében bekövetkező változás 12hónapig tartó kezelés alatt hasonló volt, mint amit megfigyeltek azoknál a betegeknél,akiket tafadimiszre randomizáltak,és ezzel kezeltek az előző kettős vak 18hónapig tartó vizsgálatban.
Atafamidisz hatásait a nem Val30Met mutáció okozta ATTR-PN-ben szenvedő betegeknélértékelték egy kiegészítő 21beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű, illetve egy forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatban,39 közreműködésével. Ezen vizsgálatok eredményei, a tafamidisz hatásmechanizmusaés a TTR stabilizálásában elért eredmények alapjána tafamidisz-megluminvárhatóan előnyös lesz olyan, I. stádiumú ATTR-PN-es betegek számára, akiknél azATTR-PN nem Val30Met, hanem más mutációk miatt alakult ki.
A tafamidis hatásait kettősvak, placebokontrollos, randomizált háromkarúvizsgálatban értékelték 441 vadtípusú vagy örökletes transthyretin amyloid cardiomyopathiában szenvedő (ATTR-CM) betegnél.Az összevont tafamidis meglumin (20 mg és 80 mg) elsődleges elemzése a placebóval szemben szignifikáns csökkenést mutatott (p = 0,0006) abármely okból bekövetkező halálozásés a kardiovaszkuláris kórházi kezelések gyakoriságában.
A terápiás dózist meghaladó,egyszeri 400mg tafamidiszoldat per osalkalmazása egészséges önkénteseknélnem mutatotta QTc-intervallummegnyúlást.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tafamidisz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől transthyretin amyloidosisban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezta gyógyszert„kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti,hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan –a betegség ritka előfordulásamiatt–nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál,és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A lágy kapszula éhomra történő, napontaegyszerperosalkalmazása után a maximális csúcskoncentráció (Cmax) 4óra medián időtartamon(tmax) belülalakul ki. Magas zsír-és kalóriatartalmú étel egyidejű alkalmazása megváltoztatta a felszívódás sebességét, de annak mértékét azonban nem. Ezek az eredmények alátámasztják a tafamidisz étkezés közben vagy étkezéstől függetlenültörténő alkalmazását.
Eloszlás
A tafamidisz fehérjekötődése a plazmában magas (>99%). A dinamikus egyensúlyi állapotú látszólagos megoszlási térfogat 16liter.
A tafamidisz plazmafehérjékhez való kötődésének mértékét állati és emberi plazmával vizsgálták. A tafamidisz TTR iránti affinitása nagyobb, mint az albumin iránti affinitása. Ezért a plazmában a tafamidisz nagyobb valószínűséggel inkább a TTR-hez kapcsolódik,annak ellenére, hogy az albumin TTR-hez viszonyított koncentrációja szignifikánsan magasabb (600μM illetve 3,6μM).
Biotranszformációés elimináció
Humán vonatkozásban nincs egyértelmű bizonyíték a tafamidisz biliáris excretiójára. A preklinikai adatok alapján az sejthető, hogy a tafamidiszglükuronidációval metabolizálódik, és az epén keresztül választódik ki. A biotranszformációnak ez a módja embereknél valószínűsíthető, mert a teljes beadott dózis megközelítőleg 59%-a nyerhető vissza a székletből, és kb. 22%-a vizeletből. Populációs
farmakokinetikai eredmények alapján a tafamidisz-meglumin látszólagos per osclearance-e 0,228l/óra, a felezési idő átlaga a populációban körülbelül 49óra.
Dózis és idő linearitás
A tafamidisz-meglumin napi egyszeri adagolásából származó expozíció adózis egyszeri 480mg-ig történő emelésével, valamint napi 80mg-ig terjedő többszöri adagolással nőtt. Általánosságban a növekedés arányos vagy közel arányos volt adózissal, és a tafamidisz clearance-e idővel állandó volt.
A farmakokinetikai paraméterek 20mgtafamidisz-megluminegyszeri és ismételt alkalmazása után is hasonlóak voltak, ami a tafamidisz-metabolizmus indukciójának vagy gátlásának hiányát mutatja.
A tafamidisz-meglumin15–60mg-os adagjának belsőleges oldat formájában történő, 14napon át végzett, napi egyszeri adagolásával nyert eredmények azt igazolták, hogy a dinamikus egyensúlyi állapot a 14.napra kialakult.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A farmakokinetikai adatok a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél (Child-Pugh pontszám 7-9) az egészséges alanyokhoz képest a tafamidisz szisztémás expozíciójának (megközelítőleg 40%-os) csökkenésére és teljes clearance-ének emelkedésére (0,52l/óra,illetve 0,31l/óra) utalnak, ami a tafamidisz-megluminnagyobb arányú,nem kötött frakciójának a következménye. Mivel a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél alacsonyabb a TTR-szint, mint az egészséges alanyoknál, ezért a dózismódosítása nem szükséges, mivel a tafamidisz és a célpontjaként szereplő TTR fehérje sztöchiometriája elegendő a TTRtetramer stabilizálásához.A tafamidisz-expozíciónem ismertsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Vesekárosodás
A tafamidiszt nem értékelték kifejezetten vesekárosodásban szenvedőbetegekre irányuló vizsgálatban. A kreatinin clearance-nek a tafamidisz farmakokinetikájára kifejtett hatását egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték olyan betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e több mint 18ml/perc volt. Farmakokinetikai becslések nem jeleztek különbséget a tafamidisz látszólagos peros clearance-ében olyan betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e kisebb, mint 80ml/perc,és azoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 80ml/perc vagy annál nagyobbvolt. Nem tartják szükségesnek a dózis módosításátvesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Idősek
A populációs farmakokinetikai eredmények alapján a ≥65éves betegeknél átlagosan 15%-kal alacsonyabb a dinamikus egyensúlyi állapotú,látszólagos perosbecsült clearance, mint a 65évesnél fiatalabbbetegeknél. Ugyanakkor a clearance-ben mutatkozó különbség az átlag Cmaxés AUC <20%-os emelkedését eredményezi a fiatalabb vizsgálati alanyokkalösszehasonlítva, és klinikailag nem szignifikáns.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
In vitroadatok arra utalnak, hogy a tafamidisz nem gátolja jelentősen a CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, valamint a CYP2D6 citokróm P450 enzimeket. Nem várható, hogy a tafamidisz klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást okozna a CYP1A2, a CYP2B6 vagy a CYP3A4 indukciója által.
In vitrovizsgálatok alapján nem valószínű, hogy a tafamidiszklinikailag releváns koncentrációkban gyógyszerkölcsönhatásokba léphet az UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) szubsztrátjaival szisztémásan. A tafamidisz gátolhatja az UGT1A1 intestinalis hatásait.
A tafamidisz csekély potenciállal gátolta a multidrog rezisztencia proteint (MDR1) (más néven P-glikoprotein, P-gp) szisztémásan és a gastrointestinalis (GI) traktusban, a szerveskationtranszporter-2-t (OCT2), a multidrug és toxin extrúziós transzporter-1-et (MATE1) és a MATE2K-t, a szervesanion-transzporter polipeptid 1B1-et (OATP1B1) és az OATP1B3-at klinikailag releváns koncentrációkban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, termékenységi, korai embrionális fejlődési, genotoxicitási, karcinogenitásivizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.Ismételt dózistoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban különböző állatfajoknálamáj tűnta toxikus hatás célszervének. A májra gyakorolt hatásokat észleltek olyan expozíciók mellett, amelyek megközelítőleg ≥2,5-szeresen meghaladják adinamikus egyensúlyi állapot mellett embereknél kialakulóAUC-értéket 20mg tafamidisz-megluminklinikai dózisa után.
Egy nyulakon végzett fejlődés toxicitási vizsgálatban csontváz fejlődési rendellenességek és variációk enyhe emelkedését, néhány nősténynél abortuszt, az embryofoetalis túlélés csökkenését és a magzati testtömeg csökkenését észleltékolyan expozíciók mellett, amelyek megközelítőleg ≥7,2-szeresen meghaladják a dinamikus egyensúlyi állapot mellett embereknél kialakuló AUC-értéket 20mg tafamidisz-megluminklinikai dózisa után.
A patkányokkal végzett pre-és postnatális fejlődési vizsgálatban az anyaállatok vemhesség és szoptatás alatti, napi 15-30mg/kg-os tafamidisz dózis alkalmazása mellett a kölykök csökkent túlélését és a kölykök csökkent testtömegét észlelték. A hímeknél a kölykök csökkent testtömegea nemi érés késésével (a fityma felválása) társult napi 15mg/kg adag mellett.Napi 15mg/kgadaggal a tanulás és memória vizsgálatára alkalmas vízi labirintusban nyújtott teljesítmény romlását figyelték meg. Az F1 generáció utódainál az anyaállatok vemhesség és szoptatás alatti tafamidisz-adagolása esetén az életképességre és növekedésre vonatkozó, észlelhető mellékhatást nem okozó szint napi 5mg/kg (az azonos humán dózis napi 0,8mg/kg) volt, ami 20mgtafamidisz-meglumin klinikai dózisánakmegközelítőleg 4,6-szerese.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulahéj:
Zselatin(E441) Glicerin(E422) Sárga vas-oxid (E172) Szorbitán Szorbit (E420) Mannit (E421) Titán-dioxid (E171) Tisztított víz
Kapszulatartalom:
Makrogol400 (E1521) Szorbitán-monooleát(E494) Poliszorbát 80(E433)
Jelölőfesték(Opacode purple):
Etil-alkohol Izopropil-alkohol Tisztított víz Makrogol400(E1521) Polivinil-acetát-ftalát Propilénglikol (E1520) Kárminvörös (E120) Briliáns kék FCF (E133) Ammónium-hidroxid (E527) 28%
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PA/Alu/PVC-Aluperforált, egyadagos buborékcsomagolásban. Kiszerelés: 30 × 1 darab lágy kapszulát tartalmazó csomagban és 90 darabos gyűjtőcsomagolásban (3 csomag, egyenként 30 × 1 darab lágy kapszulát tartalmaz).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PfizerEurope MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/717/001 EU/1/11/717/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2011. november 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/)található.
Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Vyndaqel 61mg lágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
61mg mikronizált tafamidiszt tartalmazlágy kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag:
Legfeljebb 44mg szorbitot (E420) tartalmaz lágy kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula.
Vörösesbarna, nem átlátszó, hosszúkás (megközelítőleg 21mm-es) kapszula, fehér színnel nyomott „VYN 61” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vyndaqel a vad típusú vagy örökletes transthyretin amyloidosis kezelésére javallott cardiomyopathiában(ATTR-CM) szenvedő felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az amyloidosisban vagy cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni.
Amennyiben ennek gyanúja merül fel a meghatározott kórelőzménnyel rendelkező, vagy szívelégtelenség vagy cardiomyopathia jeleit mutató betegnél, az amyloidosis vagy a cardiomyopathia kezelésében jártas orvosnak kell felállítania az etiológiai diagnózist az ATTR-CM megerősítése és az ALamyloidosis kizárása érdekében a tafamidisz alkalmazásának megkezdése előtt, megfelelő értékelő eszközök, mint például:csontszcintigráfia és vér/vizeletvizsgálat, és/vagy biopsziás szövettani értékelés és a transthyretin (TTR) vad típusúként vagy örökletesként való genotipizálásának használatával.
Adagolás
A készítmény ajánlott adagja egy kapszula Vyndaqel 61mg (tafamidisz) szájon át, naponta egyszer (lásd 5.1pont).
A Vyndaqel 61mg (tafamidisz) 80mg tafamidisz-megluminnak felel meg. A tafamidisz és a tafamidisz-meglumin mg alapon nem felcserélhetők(lásd 5.2pont).
A Vyndaqel alkalmazását a betegség lehető legkorábbi szakaszában kell megkezdeni, amikor jobban észlelhető lehet a betegség progressziójára kifejtett klinikai haszon. Fordítva, előrehaladottabb – például NYHA III.osztályú –amyloiddal összefüggő szívkárosodás esetén a kezelés megkezdéséről vagy fenntartásáról az amyloidosis vagy cardiomyopáthia kezelésében jártas kezelőorvosnak kell belátása szerint döntenie (lásd 5.1pont). Korlátozottanérhetők el klinikai adatok a NYHA IV.osztályú betegek vonatkozásában.
Ha a bevételt követően hányás jelentkezik, és az ép Vyndaqel kapszula felismerhető, akkor lehetőség szerint egy újabb Vyndaqel dózist kell bevenni. Ha nincs felismerhető kapszula, akkor újabb adag bevétele nem szükséges, és az adagolást a következő nap a szokásos rend szerint kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős (≥65éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Máj-és vesekárosodás Vesekárosodásban vagy enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin clearance <30ml/perc) kapcsán. A tafamidiszt súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták, és elővigyázatosság javasolt (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők A tafamidisznek gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja Szájon át történőalkalmazásra.
A lágy kapszulákategészben kell lenyelniésnem szabad összetörni vagy szétvágni. A Vyndaqel bevehető étkezés közbenvagy étkezéstől függetlenül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A tafamidisz szedése alatt a fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását legalább 1hónapig folytatniuk kell a tafamidisz-kezelés abbahagyása után (lásd 4.6pont).
A tafamidiszt a transthyretin amyloidosisban szenvedő betegek standardkezelése mellett kell alkalmazni. Az orvosoknak monitorozniuk kell a betegeket, és folyamatosan értékelniük kell az egyéb kezelések, köztük a standardkezelés részét képező szervtranszplantáció szükségességét is. Mivel a tafamidisz szervtranszplantáció után történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, a szervtranszplantáción áteső betegeknél a tafamidisz adását abba kell hagyni.
Emelkedett májfunkciós tesztértékekés csökkent tiroxin szint előfordulhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Ez a gyógyszer legfeljebb 44mg szorbitot tartalmaz kapszulánként, amifruktózforrás.
Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények ésa szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban 20mg tafamidisz-meglumin nem indukálta vagygátolta a CYP3A4 citokróm P450 enzimet.
A tafamidisz napi 61mg dózisban in vitrogátolja a BCRP (emlőrák rezisztencia fehérje) efflux transzportert IC50=1,16µM értékkel, és klinikailag releváns koncentrációkban gyógyszerkölcsönhatásba léphet ezentranszporter szubsztrátjaival (pl. metotrexát, rozuvasztatin, imatinib). Egy egészséges résztvevőkkel végzett klinikai vizsgálatban a BCRP-szubsztrát rozuvasztatin expozíciójakörülbelül kétszeresére emelkedett a napi egyszeri adagolású61mg tafamidisz többszöri adagját követően.
Hasonlóan, a tafamidisz gátolja az OAT1 és OAT3 uptake transzportereket (szervesaniontranszportereket) IC50=2,9µM, illetve IC50=2,36µM értékkel, és klinikailag releváns koncentrációkban gyógyszerkölcsönhatásba léphet ezentranszporterek szubsztrátjaival (pl. nem szteroid gyulladásgátlók, bumetanid, furoszemid, lamivudin, metotrexát, oszeltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Invitroadatok alapján az OAT1-és az OAT3szubsztrátok AUC-jének maximális előrejelzett változásait kevesebb mint 1,25-nek határozták meg a tafamidisz61mg-os dózisára vonatkozóan, ezért az OAT1-vagy OAT3-transzporterek tafamidisz általi gátlása várhatólag nem eredményez klinikailag szignifikáns interakciókat.
Egyébgyógyszerek tafamidiszre gyakorolt hatását értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Laborvizsgálati teszt eltérések
A tafamidisz csökkentheti a teljes tiroxin szérumkoncentrációját anélkül, hogy emellett megváltozna a szabad tiroxin (T4) vagy pajzsmirigyserkentőhormon (TSH) szintje. Ez a teljes tiroxinértékekre vonatkozó megfigyelés valószínűleg abból ered, hogy a tiroxin kisebb mértékben kötődik vagy leválik a TTR-rőla tafamidisz TTRtiroxinreceptor iránti nagy kötő affinitása következtében. Nem észleltek olyan ennek megfelelő klinikai leleteket, amelyek a pajzsmirigy működési zavarára utalnának.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők
A megnyúlt felezési idő miatt a fogamzóképes korú nőknek a tafamidisz-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után még egy hónapig fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
A tafamidisz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek fejlődési toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). A tafamidisz alkalmazása a terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes korúnőknél nem ajánlott.
Szoptatás
Az állatkísérletekből rendelkezésre álló adatok a tafamidisz anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A tafamidisz alkalmazása szoptatás alattnem ajánlott.
Termékenység
A nem klinikai vizsgálatokban nem észlelték a fertilitás romlását (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinámiás és farmakokinetikai profil alapján a tafamidisz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatok 176ATTR-CM-es betegnek adott 80mg (4×20mg formájában alkalmazott) tafamidisz-meglumin naponta történő, egy 30hónapos placebokontrollos vizsgálatban, ATTR-CMmel diagnosztizált betegek körében végzett alkalmazására vonatkoznak (lásd 5.1pont).
A nemkívánatos események gyakorisága a 80mg tafamidis megluminnal kezelt betegeknéláltalában hasonló és összehasonlítható volt a placebóval.
A következő mellékhatásokról gyakrabban számoltak be a 80 mg-os tafamidis megluminnal kezelt betegeknél a placebóhoz képest: puffadás [8 beteg (4,5%), szemben a 3 beteggel (1,7%)] és emelkedett májfunkciósteszt-értékek[6 beteg (3,4%)], szemben a 2 beteggel (1,1%)]. Ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg.
A 61mg-ostafamidis biztonságossági adatai rendelkezésreállnaka nyílt elrendezésű hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatból.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbiakban MedDRA szervrendszeri kategóriánként és a standard konvenciót alkalmazó gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva:nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatások az ATTR-CM-mel diagnosztizált résztvevők kumulatív klinikai adataiból származnak.
| Szervrendszeri kategória | Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütés |
Viszketés
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A túladagolással kapcsolatban minimálisklinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Klinikai vizsgálatokban két, ATTR-CM-mel diagnosztizált beteg véletlenül 160mg tafamidisz-meglumin egyszeri adagját vette be, az ezzel összefüggő nemkívánatos események kialakulása nélkül. A tafamidisz-meglumin klinikai vizsgálatban egészséges résztevőknek adott legmagasabb dózisa 480mg egyszeri dózis volt. Ezen adag mellett egy esetben számoltak be enyhe hordeolumról a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményként.
Kezelés
Túladagolás esetén szükség esetén a standardszupportívkezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX08
Hatásmechanizmus
A tafamidisz egy szelektív TTRstabilizátor. A tafamidisz a tiroxin kötőhelyén kapcsolódik a TTR-hez, stabilizálja a tetramert és lelassítja a monomerekké történő disszociációt, az amyloidogén folyamatsebességmeghatározó lépését.
Farmakodinámiás hatások
A transthyretin amyloidosis súlyoskórforma,amelyet az vált ki, hogy különböző, oldhatatlan szálas fehérjék-vagy amyloid -halmozódnak fel a szövetekben olyan mennyiségben, hogy károsítjákazok normális működését. A transthyretin tetramer monomerekké történő disszociációja a transthyretin amyloidosis patogenezisének sebességmeghatározó lépése. Az összehajtogatott monomerek részleges denaturáción mennek keresztül, ennek következtében másként összehajtogatott monomer amyloidogén intermediereket alkotnak. Ezután ezek az intermedierek hibásan, oldhatóoligomerekké, profilamentumokká, filamentumokká és amyloid szálakká állnak össze. A tafamidisz a transthyretin natív, tetramer formáján, negatívan együttműködő módon kötődik a két thyroxin-kötő helyhez, megelőzve a monomerekké történő disszociációt. A TTRtetramer disszociációjának gátlása alapozza meg a tafamidisz alkalmazását ATTR-CM-es betegeknél.
Farmakodinámiás markerként TTRstabilizációs vizsgálatot végeztek, amelyben a TTRtetramer stabilitását értékelték.
A tafamidisz a vad típusú TTRtetramert és 14 variáns TTR tetramerjeit egyarántstabilizálta a tafamidisz napi egyszeri adagolása utáni klinikai tesztelés során. Továbbá a tafamidisz 25tesztelt variáns esetében exvivostabilizálta a TTRtetramert, vagyis 40amyloidogén TTRgenotípus TTR stabilizálása igazolt.
Egy multicentrikus, nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálatban (lásd a Klinikai hatásosság és biztonságosság részt) a TTR stabilizációját figyelték meg 1hónap után, és ez a 30.hónapig fennmaradt.
A szívelégtelenséggel összefüggő biomarkerek (NT-proBNP és Troponin I) a Vyndaqel esetében kedvezőbbek voltak, mint placebónál.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A hatásosságot egy multicentrikus, nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos, randomizált, 3karú vizsgálatban igazolták 441vad típusú vagy örökletes ATTR-CM-es beteg részvételével.
A betegek véletlen besorolás szerint 20mg tafamidisz-meglumint (n=88) vagy 80mg tafamidisz-meglumint [négy, egyenként 20mg-os kapszula formájábanbeadva] (n=176) vagy azonos küllemű placebót (n=177) kaptak naponta egyszer a standardkezelés (pl. diuretikumok) mellett 30hónapig. A hozzárendelt kezelés variáns TTRgenotípus megléte vagy hiánya, valamint a betegség kiinduláskori súlyossága (NYHA osztályozás) alapján rétegezték. Az 1.táblázat ismerteti a betegek demográfiai adatait és kiindulási jellemzőit.
1.táblázat: A betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői
Jellemző Összevont Tafamidisz Placebo
N=264 N=177
Életkor –év Átlag(szórás) 74,5 (7,2) 74,1 (6,7) Medián (minimum, maximum) 75 (46, 88) 74 (51, 89) Nem –szám (%) Férfi 241 (91,3) 157 (88,7) Nő 23 (8,7) 20 (11,3) TTRgenotípus –szám (%) ATTRm 63 (23,9) 43 (24,3) ATTRwt 201 (76,1) 134 (75,7) NYHA osztályozás –szám (%) NYHA I.osztály 24 (9,1) 13 (7,3) NYHA II.osztály 162 (61,4) 101 (57,1) NYHA III.osztály 78 (29,5) 63 (35,6) Rövidítések: ATTRm: variáns transthyretin amyloid, ATTRwt: vad típusú transthyretin amyloid, NYHA: New York Heart Association.
Az elsődleges elemzésben hierarchikus kombinációt használtak, a Finkelstein–Schoenfeld (F-S) módszert alkalmazva a bármely okból bekövetkező mortalitáshoz és a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizációhoz, amely alatt a vizsgálati alanycardiovascularis rendszerrel összefüggő morbiditás miatti hospitalizációinak (például kórházi felvételeinek) száma értendő. A módszer mindegyik rétegben minden beteget minden másik beteggel összehasonlított párosított, hierarchikusan haladó módon a bármely okból bekövetkezett halálozást, azt követően pedig a cardiovascularis eseménnyelösszefüggő hospitalizációk gyakoriságát felhasználva, amikor a betegeket nem lehet a mortalitás alapján elkülöníteni.
Az elemzés a bármely okból bekövetkező halálozás, valamint a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizációk szignifikáns csökkenését (p=0,0006) igazolta a 20mg és 80mg tafamidiszt kapók összevont csoportjában, a placebóval összehasonlítva (2.táblázat).
2.táblázat:A bármely okból bekövetkező mortalitás és a cardiovascularis eseménnyel
összefüggő hospitalizációFinkelstein–Schoenfeld (F-S) módszerrel végzett elsődleges elemzése
Elsődleges elemzés Összevont Placebo
Tafamidisz N=177
N=264
A 30.hónapban életben levő* vizsgálati alanyokszáma 186 (70,5) 101 (57,1) (%) Cardiovascularis eseménymiatti hospitalizációátlaga 0,297 0,455 30hónap alatt (betegenként és évenként) azok körében, † akik életben vannak a 30.hónapan F-S módszerrel számított p-érték 0,0006
- A szívátültetés és a szívműködést támogató mechanikai eszköz beültetése a közelítő végstádium indikátorainak minősül. Ennek
megfelelően ezen vizsgálati alanyokata halálozással egyenértékűként kezelik az elemzésben. Következésképpen az ilyen vizsgálati alanyok nem tartoznak bele a „30.hónapban életben lévő vizsgálati alanyok” közé akkor sem, ha a vitális állapot 30.havi követő értékelése alapján akkor még életben vannak. † Leíró átlag a 30hónapot túléltek körében.
Az elsődleges elemzés egyedi összetevőinek (bármely okból bekövetkező mortalitás és cardiovascularis eseménnyelösszefüggő hospitalizáció) elemzése szintén szignifikáns csökkenéseket igazolt tafamidiszre placebóval összehasonlítva.
A bármely okból bekövetkező mortalitás Cox-féle kockázatarányos modelljéből az összevont tafamidiszre számított kockázatarány 0,698 volt (95%-os CI: 0,508, 0,958), ami a halál kockázatának
30,2%-os csökkenését jelzi a placebocsoporthoz viszonyítva (p=0,0259). A bármely okból bekövetkező mortalitás eseményig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje az 1.ábrán látható.
*
1. ábra: Bármely okból bekövetkezett mortalitás
A túlélés valószínűsége
1,0
Összevont 0,8 VYNDAQEL
0,6 Placebo
0,4
0,2
0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
Az első adag óta eltelt idő (hónap)
Továbbra is kockázatnak kitett vizsgálati alanyok (Kumulatív események)
Összevont 264 259 252 244 235 222 216 209 200 193 99 0 VYNDAQEL 0 5 12 20 29 42 48 55 64 71 78 78
Placebo 177 173 171 163 161 150 141 131 118 113 51 0 0 4 6 14 16 27 36 46 59 64 75 76
- A szívátültetést és a szívműködést támogató mechanikai eszközt halálozásként kezelték. Cox-féle kockázataránymodellből számított
kockázatarány faktorokként a kezeléssel, a TTR genotípussal (variáns és vad típusú), valamint a kiindulási New York Heart Association (NYHA) osztályozással (NYHA I. és II.osztály összesítve, illetve NYHA III.osztály).
Szignifikánsan kevesebb cardiovascularis eseménnyelösszefüggő hospitalizációra került sor tafamidisszel, mint placebóval, a kockázat csökkenése 32,4% volt (3.táblázat).
3.táblázat: Cardiovascularis eseménnyelösszefüggő hospitalizáció gyakorisága
Összevont Placebo
tafamidisz N=177
N=264
Cardiovascularis eseménnyelösszefüggően 138 (52,3) 107 (60,5) hospitalizált vizsgálati alanyokösszesített száma (%) Cardiovascularis eseménnyelösszefüggő 0,4750 0,7025 hospitalizáció évente* Kezelési különbség az összevont tafamidiszt 0,6761 placebóval összehasonlítva (relatív kockázatarány)* p-érték* <0,0001 Rövidítés: NYHA: New York Heart Association.
- Ez az elemzés Poisson-féle regressziós modellen alapszik, faktorokként a kezeléssel, a TTR genotípussal (variáns és vad típusú), a
kiindulási New York Heart Association (NYHA) osztályozással (NYHA I. és II.osztály összesítve, illetve NYHA III.osztály),a kezelés- TTR genotípus interakcióval, valamint a kezelés-kiindulási NYHA osztályozás interakcióval.
A tafamidisz-kezelés funkcionális kapacitásra és egészségi állapotra kifejtett hatását a 6perces sétateszttel (6MWT), illetve a Kansas City cardiomyopathia kérdőív átfogó összegzés (KCCQ-OS) pontszámmal (a teljes tünet, fizikális korlátozottság, életminőség és a szociális korlátozottság doménekből áll össze) értékelték. Először a 6.hónapban figyeltek meg szignifikáns kezelési hatást a -80 –-71 tafamidisz javára, amely konzisztens maradt a 30.hónapig a 6MWT távolságot és a KCCQ-OS
-70–-61 pontszámot illetően is (4.táblázat).
-60 –-51
4.táblázat: 6MWT és KCCQ-OS, valamint az alkotó domének pontszámai
-50 –-41
Végpontok Kiindulási átlag (SD) Változás a kiindulástól a A kezelés p-érték
-40 –-31
30.hónapig, LS átlag eltérése a
(SE) placebótól -30 –-21
Összevont Placebo Összevont Placebo LS átlag
-20 –-11
tafamidisz N=177 tafamidisz (95%-os CI)
N = 264 -10 –-1 6MWT* 350,55 353,26 -54,87 -130,55 75,68 p<0,0001 0 (méter) (121,30) (125,98) (5,07) (9,80) (57,56, 93,80) KCCQ-OS* 67,27 65,90 -7,16 -20,81 13,65 p<0,0001 1 –10
KCCQ átfogó összegzés pontszám
(21,36) Válto(z2ás1 ,a7 k4ii)ndulástól (a1 ,42) (1,97) (9,48, 17,83) 11 –20
30.hónapig
- A magasabb érték jobb egészségi állapotot jelez.
Rövidítések: 6MWT: 6perces sétateszt; KCCQ-OS: Kansas City cardiomyopathia kérdőív –átfogó összegzés; LS: legkisebb négyzetek; 21 –30 CI: konfidencia intervallum.
31 –40 Az F-S módszerrel nyert, a kombinált végpontra és összetevőire (bármely okból bekövetkezett 41 –50 mortalitás és a cardiovascularis eseménnyelösszefüggő hospitalizációk gyakorisága) vonatkozó nyereség arány által képviselt eredmények következetesen kedvezőbbek voltak a tafamidisz esetén, 5 1 –60 mint a placebo esetén dózisonként és az összes alcsoportban (vad típus, variáns és NYHA I. és II.osztály, illetve III.osztály), kivéve a cardiovascularis okkal összefüggő hospitalizáció gyakoriságát a NYHA III.osztályban (2.ábra), amely gyakoribb a tafamidisszel kezelt csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 4.2pont). A 6MWT és a KCCQ-OS elemzései is a tafamidiszre voltak kedvezőbbek, mint a placebóra,mindegyik alcsoportban.
2.ábra: F-S módszerből származó eredmények és az összetevők alcsoportonként és adagonként
Bármely okból
Cardiovascularis hospitalizáció
bekövetkezett mortalitás
gyakorisága
F-S módszer * Kockázatarány (95%-os CI)
Kockázatarány (95%-os CI)
(Győzelemarány 95%-os CI)
Teljes –összevont
VYNDAQEL placebo
ellenében
TTRgenotípus
ATTRm (24%)
ATTRwt (76%)
NYHA kiinduláskor
I. vagy II.osztály (68%)
III.osztály (32%)
Dózis
80mg (40%) placebo
ellenében (40%)
4 2 1 0,5 0,25 0,5 1 2 0,25 0,5 1 2
VYNDAQEL esetén Placebo esetén VYNDAQEL esetén Placebo esetén VYNDAQEL esetén Placebo esetén
Rövidítések: ATTRm: variáns transthyretin amyloid, ATTRwt: vad típusú transthyretin amyloid, F-S: Finkelstein–Schoenfeld, CI: konfidencia intervallum.
- A nyereség arány használatával bemutatott F-S eredmények (a bármely okból bekövetkezett mortalitás és a cardiovascularis hospitalizációk
gyakorisága alapján). A nyereség arány azon párok száma, amelyben a kezelt beteg „nyer” elosztva azon párok számával, amelyekben a placebót kapó beteg „nyer”. A szívátültetést és a szívműködést támogató mechanikai eszközt halálozásként kezelték.
Az F-S módszert az egyes dóziscsoportokra külön-külön alkalmazva a tafamidisz egyaránt csökkentette az összmortalitást, valamint a cardiovascularis esemény miatti hospitalizáció gyakoriságát mind a 80 mg, mind a 20 mg dózisban a placebóhoz képest (sorrendben p = 0,0030, p=0,0048). Az elsődleges elemzés eredményei a 6MWT-re és a KCCQ OS-revonatkoztatva a 30.
hónapban statisztikailag szignifikánsak voltak mind a 80 mg, mind a 20 mg dózisú tafamidiszmegluminra a placebóval szemben, mindkét dózis esetén hasonló eredményekkel.
A 61 mg tafamidisz hatásossági adatai nem állnak rendelkezésre, mivel ezt a formulát nem értékelték a kettős vak, placebokontrollos, randomizált, III. fázisúvizsgálatban. A 61 mg tafamidisz relatív biohasznosulása hasonló a 80 mg tafamidisz-megluminhoz dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 5.2 pont).
A terápiás dózist meghaladó, egyszeri 400mg tafamidisz-meglumin oldat per osalkalmazása egészséges önkénteseknél nem mutatotta QTc-intervallum megnyúlást.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tafamidisz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől transthyretinamyloidosisban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A lágy kapszula éhomra történő, napi egyszeri perosalkalmazása után a maximális csúcskoncentráció (Cmax) 4óra medián időtartam (tmax) belülalakul ki61 mg tafamidisz, és 2 óra medián időtartamon belül 80 mg tafamidisz-meglumin (4 x 20 mg) esetén.Magas zsír-és kalóriatartalmú étel egyidejű fogyasztása megváltoztatta a felszívódás sebességét, a mértékét azonban nem. Ezek az eredmények alátámasztják a tafamidisz étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül történő alkalmazását.
Eloszlás
A tafamidisz fehérjekötődése a plazmában magas (>99%). A dinamikus egyensúlyi állapotú látszólagos megoszlási térfogat 18,5liter.
A tafamidisz plazmafehérjékhez való kötődésének mértékét állati és emberi plazmával vizsgálták. A tafamidisz TTR iránti affinitása nagyobb, mint az albumin iránti affinitása. Ezért a plazmában a tafamidisz nagyobb valószínűséggel inkább a TTR-hez kapcsolódik,annak ellenére, hogy az albumin TTR-hez viszonyított koncentrációja szignifikánsan magasabb (600μM illetve 3,6μM).
Biotranszformáció és elimináció
Humán vonatkozásban nincs egyértelmű bizonyíték a tafamidisz biliáris excretiójára. A preklinikai adatok alapján az sejthető, hogy a tafamidisz glükuronidációval metabolizálódik, és az epén keresztül választódik ki. A biotranszformációnak ez a módja embereknél valószínűsíthető, mert a teljes beadott dózis megközelítőleg 59%-a nyerhető vissza a székletből, és kb. 22%-a a vizeletből. Populációs farmakokinetikai eredmények alapján a tafamidisz látszólagos per osclearance-e 0,263l/óra,a felezési idő átlaga a populációban körülbelül 49óra.
Dózis és idő linearitás
A tafamidisz-meglumin napi egyszeri adagolásából származó expozíció adózisegyszeri 480mg-ig történőemelésével, valamint napi 80mg-ig terjedő többszöri adagolással nőtt. Általánosságban a növekedés arányos vagy közel arányos volt adózissal, és a tafamidisz clearance-e idővel állandó volt.
A 61mg tafamidisz relatív biohasznosulása hasonló 80mg tafamidisz-megluminéhoz dinamikus egyensúlyi állapotban. A tafamidisz és a tafamidisz-meglumin nem helyettesíthető egymással mg-ok átszámítása alapján.
A farmakokinetikai paraméterek 20mg tafamidisz-meglumin egyszeri és ismételt alkalmazása után is hasonlóak voltak, ami a tafamidisz-metabolizmus indukciójának vagy gátlásának hiányát mutatja.
A tafamidisz-meglumin 15–60mg-os belsőleges oldat formájában történő, 14napon át végzett, napontaegyszeri adagolással nyert eredmények azt igazolták, hogy a dinamikus egyensúlyi állapot a 14.napra kialakult.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A farmakokinetikai adatok a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám 7-9) az egészséges alanyokhoz képest a tafamidisz szisztémás expozíciójának (megközelítőleg 40%-os) csökkenésére és teljes clearance-ének emelkedésére (0,52l/óra,illetve 0,31l/óra) utalnak, ami a tafamidisz-meglumin nagyobb arányú, nem kötött frakciójának a következménye. Mivel a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb a TTR-szint, mint az egészséges alanyoknál, ezért a dózis módosítása nem szükséges, mivel a tafamidisz és a célpontjaként szereplő TTR fehérje sztöchiometriája elegendő a TTRtetramer stabilizálásához. A tafamidisz-expozíció nem ismert súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.
Vesekárosodás
A tafamidiszt nem értékelték kifejezetten vesekárosodásban szenvedőbetegekre irányuló vizsgálatban. A kreatinin clearance-nek a tafamidisz farmakokinetikájára kifejtett hatását egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték olyan betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e több mint 18ml/perc volt. Farmakokinetikai becslések nem jeleztek különbséget a tafamidisz látszólagos peros clearance-ében olyan betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e kisebb, mint 80ml/perc,és azoknál, akiknek a kreatinin clearance-e 80ml/perc vagy annál nagyobb. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem tekintik szükségesnek adózis módosítását.
Idősek
A populációs farmakokinetikai eredmények alapján a ≥65éves betegeknél átlagosan 15%-kal alacsonyabb a dinamikus egyensúlyi állapotú,látszólagos perosbecsült clearance, mint a 65évnél fiatalabb betegeknél. Ugyanakkor a clearance-ben mutatkozó különbség az átlag Cmaxés AUC <20%-os emelkedését eredményezi a fiatalabb vizsgálati alanyokkalösszehasonlítva, és klinikailag nem szignifikáns.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
In vitroadatok arra utalnak, hogy a tafamidisz nem gátolja jelentősen a CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, valamint a CYP2D6 citokróm P450 enzimeket. Nem várható, hogy a tafamidisz klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást okozna a CYP1A2, a CYP2B6 vagy a CYP3A4 indukciója által.
In vitrovizsgálatok alapján nem valószínű, hogy a tafamidisz klinikailag releváns koncentrációkban gyógyszerkölcsönhatásokba léphet az UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) szubsztrátjaival szisztémásan. A tafamidisz gátolhatja az UGT1A1 intestinalis hatásait.
A tafamidisz csekély potenciállal gátolta a multidrog rezisztencia proteint (MDR1) (más néven P-glikoprotein, P-gp) szisztémásan és a gastrointestinalis (GI) traktusban, a szerveskationtranszporter-2-t (OCT2), a multidrug és toxin extrúziós transzporter-1-et (MATE1) és a MATE2K-t, a szervesanion-transzporter polipeptid 1B1-et (OATP1B1) és az OATP1B3-at klinikailag releváns koncentrációkban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatokeredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, termékenységi, korai embrionális fejlődési, genotoxicitási, karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták,
hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt dózistoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban különböző állatfajoknál a máj tűnt a toxikus hatás célszervének. A májra gyakorolt hatásokat észleltek olyan expozíciók mellett, amelyek megközelítőleg egyenlőek a dinamikus egyensúlyi állapot mellett embereknél kialakuló AUC-értékkel 61mg tafamidisz klinikai dózisa után.
Egy nyulakon végzett fejlődés toxicitási vizsgálatban a csontváz fejlődési rendellenességek és variációk enyhe emelkedését, néhány nősténynél abortuszt, és a magzati testtömeg csökkenését észlelték olyan expozíciók mellett, amelyek megközelítőleg ≥2,1-szeresen meghaladják a humán dinamikus egyensúlyi AUC-értéket 61mg tafamidisz klinikai dózisa után.
A patkányokkal végzett pre-és postnatális fejlődési vizsgálatban az anyaállatok vemhesség és szoptatás alatti, naponta15 és 30mg/kg-os tafamidisz dózis alkalmazása mellett a kölykök csökkent túlélését és a kölykök csökkent testtömegét észlelték. Ahímeknél a kölykök csökkent testtömege a nemi érés késésével (a fityma felválása) társult napi 15mg/kg adag mellett. Napi 15mg/kgadaggal a tanulás és memória vizsgálatára alkalmas vízi labirintusban nyújtott teljesítmény romlását figyelték meg. Az F1 generáció utódainál az anyaállatok vemhesség és szoptatás alatti tafamidisz-adagolása esetén az életképességre és a növekedésre vonatkozó, észlelhető mellékhatást nem okozó szint naponta 5mg/kg (a tafamidisz azonos humán dózisa naponta0,8mg/kg) volt, amihozzávetőlegesen megegyezik 61mg tafamidisz klinikai dózisával.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulahéj
Zselatin (E441) Glicerin (E422) Vörös vas-oxid (E172) Szorbitán Szorbit (E420) Mannit (E421) Tisztított víz
Kapszulatartalom
Makrogol 400 (E1521) Poliszorbát20 (E432) Povidon (90-es K-érték) Butilezett hidroxi-toluol (E321)
Jelölőfesték(Opacode fehér)
Etil-alkohol Izopropil-alkohol Tisztított víz Makrogol 400 (E1521) Polivinil-acetát-ftalát Propilén-glikol (E1520) Titán-dioxid (E171) Ammónium-hidroxid (E527) 28%
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusaés kiszerelése
PVC/PA/Alu/PVC-Alu perforált, egyadagos buborékcsomagolásban.
30×1 darab lágy kapszulát tartalmazó csomagban és 90darabos gyűjtőcsomagolásban (3csomag, egyenként 30×1 darab lágy kapszulát tartalmaz).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/717/003 EU/1/11/717/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.