Wainzua 45 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Wainzua 45 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

45 mg eplonterszent tartalmaz (eplonterszen-nátrium formájában) 0,8 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként. 56 mg eplonterszent tartalmaz (eplonterszen-nátrium formájában) milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vagy sárga oldat (pH-ja megközelítőleg 7,4, az ozmolalitása pedig 250- 330 mOsm/kg).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Wainzua örökletes, transthyretin-mediált amyloidosissal (ATTRv) társuló 1. vagy 2. stádiumú polyneuropathia kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az örökletes transthyretin-mediált amyloidosisban szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell előírnia és felügyelnie. Adagolás Az eplonterszen ajánlott dózisa 45 mg havonta. A Wainzua-val kezelt betegeknél A-vitamin-pótlás javasolt, naponta legfeljebb körülbelül 2500– 3000 NE dózisban (lásd 4.4 pont). A kezelést a tünetek megjelenését követően a lehető leghamarabb el kell kezdeni (lásd 5.1 pont). A 3. stádiumú polyneuropathiáig progresszáló betegekkel kapcsolatban a kezelés folytatására vonatkozó döntést a kezelőorvosnak kell meghoznia az általános előny/kockázat értékelés alapján. Kihagyott dózis Ha a Wainzua egy dózisa kimarad, a következő dózist a lehető leghamarabb be kell adni. A havonta történő adagolást az utolsó dózis beadásától számítva folytatni kell; kétszeres dózist nem szabad beadni.

Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegek (≥ 65 éves kor) esetében dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta 2 [eGFR] ≥ 45 – < 90 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az 2 eplonterszent eGFR < 45 ml/perc/1,73 m értékkel rendelkező vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont), és az alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az eplonterszent közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták, és az alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 5.2 pont). Májtranszplantáción áteső betegek A Wainzua biztonságosságát és hatásosságát májtranszplantáción áteső betegeknél nem értékelték. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Gyermekek és serdülők A Wainzua biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Wainzua subcutan alkalmazható. A Wainzua egy előretöltött injekciós toll, amely kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A betegnek vagy gondozójának megfelelően képzett egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadnia első alkalommal az injekciót. A betegeket és/vagy gondozókat meg kell tanítani a Wainzua subcutan beadására. Az előretöltött injekciós tollat alkalmazása előtt legalább 30 perccel ki kell venni a hűtőszekrényből és befecskendezés előtt hagyni kell, hogy elérje a szobahőmérsékletet. Nem szabad más felmelegítési eljárásokat alkalmazni. Az oldatot használat előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Az oldatnak színtelennek vagy sárgának kell lennie. Ne alkalmazza, ha a beadás előtt zavarosságot, részecskéket vagy elszíneződést tapasztal. Ha a beteg saját maga alkalmazza, a Wainzua injekciót a hasfalba vagy a comb felső részébe kell beadni. Gondozó a felkar hátsó részébe is beadhatja az injekciót. A Wainzua-t nem szabad véraláfutásos, érzékeny, vörös vagy kemény bőrbe, hegekbe vagy sérült bőrbe beadni és kerülni kell a köldök körüli területet. Az előretöltött injekciós toll használatával kapcsolatos részletes utasításokat az „Alkalmazási utasítás” tartalmazza.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A-vitamin-hiány A hatásmechanizmus alapján a Wainzua-val kezelt betegeknél a szérum A-vitamin (retinol) szintje várhatóan a normálérték alá csökken (lásd 5.1 pont). A normálérték alsó határánál alacsonyabb Avitamin-szérumszinteket korrigálni kell, illetve a Wainzua-kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni az A-vitamin-hiánnyal összefüggő szemészeti tüneteket és jeleket. A Wainzua-kezelésben részesülő betegeknek legfeljebb körülbelül napi 2500 NE (nők), illetve 3000 NE (férfiak) orális A-vitamin-pótlást kell alkalmazni az A-vitamin-hiány okozta szemészeti tünetek lehetséges kockázatának csökkentéséhez. Szemészeti kivizsgálás javasolt, ha a betegnél A-vitamin-hiányra utaló szemtünetek alakulnak ki, beleértve a csökkent éjszakai látást vagy éjszakai vakságot, a makacs szemszárazságot, a szemgyulladást, a szaruhártya-gyulladást vagy -kifekélyesedést, a szaruhártya megvastagodását vagy a szaruhártya perforációját. A terhesség első 60 napja alatt a túl magas és a túl alacsony A-vitamin-szintek egyaránt a magzati fejlődési rendellenességek fokozott kockázatával társulhatnak. Ezért a kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni, és a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Ha egy nőbeteg teherbe kíván esni, a Wainzua-kezelést és az A-vitaminpótlást meg kell szakítani és a szérum A-vitamin-szintjét ellenőrizni kell, és annak normalizálódnia kell a fogamzás előtt. Nem tervezett terhesség esetén a Wainzua alkalmazását meg kell szakítani. Az eplonterszen hosszú felezési ideje miatt (lásd 5.2 pont) az A-vitamin-hiány kialakulhat akár a kezelés abbahagyását követően is. Nem adható ajánlás arra vonatkozóan, hogy az A-vitamin-pótlást folytatni kell-e vagy sem a nem tervezett terhesség első trimeszterében. Az A-vitamin-pótlás folytatása esetén a napi dózis nem lépheti túl a 3000 NE/nap mennyiséget, mivel nem állnak rendelkezésre a magasabb dózisok szükségességét alátámasztó adatok. Ezt követően a napi 2500–3000 NE dózisú A-vitamin-pótlást folytatni kell a második és a harmadik trimeszterben, ha a szérum A-vitamin-szintek még nem tértek vissza a normális értékre, tekintve, hogy a harmadik trimeszterben fokozott az A-vitamin-hiány kialakulásának kockázata. Nem ismert, hogy a terhesség alatti A-vitamin-pótlás elegendő-e az A-vitamin-hiány megelőzésére, ha a terhes nő továbbra is kapja a Wainzua-t. Mindemellett, ha az A-vitamin dózisát napi 3000 NE fölé emelik a terhesség alatt, az eplonterszen hatásmechanizmusa miatt nem valószínű, hogy ezzel korrigálni lehet a szérum retinolszinteket, ugyanakkor pedig ártalmas lehet az anyára és a magzatra. Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 0,8 ml-es dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok alapján az eplonterszen nem szubsztrátja vagy inhibitora transzportereknek, nem lép kölcsönhatásba erős plazmafehérje kötődésű gyógyszerekkel és nem inhibitora vagy induktora a CYP-enzimeknek sem.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A Wainzua csökkenti az A-vitamin plazmaszintjét, amely elengedhetetlen a normális magzati fejlődéshez. Nem ismert, hogy az A-vitamin pótlása elegendő-e a magzati kockázat csökkentéséhez (lásd 4.4 pont). Ezért a Wainzua-kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni, és a fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ha egy nőbeteg teherbe kíván esni, a Wainzua-kezelést és az A-vitamin-pótlást meg kell szakítani, a szérum A-vitamin-szintjét ellenőrizni kell és annak a fogamzás előtt vissza kell állnia a normálértékre (lásd 4.4 pont). Az A-vitamin szérumszintje a kezelés utolsó dózisa után több mint 15 hétig alacsony maradhat. Terhesség Az eplonterszen terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az ingadozó A-vitamin-szintek okozta lehetséges teratogén kockázat miatt a Wainzua nem alkalmazható terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség esetén a magzatot és az A-vitamin-szintet szorosan monitorozni kell, különösen az első trimeszter alatt (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az eplonterszen vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Wainzua alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az eplonterszen humán fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek során nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az eplonterszen nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az eplonterszen-kezelés során előforduló leggyakoribb mellékhatás a csökkent A-vitamin-szint (a betegek 97%-ánál) és a hányás (a betegek 9%-ánál) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A biztonságossági adatok 144, eplonterszen-karra randomizált, ATTRv-okozta polyneuropathiában (ATTRv-PN) szenvedő beteg Wainzua-expozícióját tükrözik, akik legalább egy dózis eplonterszent kaptak. 130 beteg fejezte be az eplonterszen-kezelést a 85. hétig. A kezelés átlagos időtartama 541 nap (tartomány: 57-582 nap) volt.

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak rendszerezve. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A Wainzua esetében jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Emésztőrendszeri betegségek és

Hányás Gyakori

tünetek

Erythema a beadás helyén Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás

Fájdalom a beadás helyén Gyakori

helyén fellépő reakciók

Viszketés a beadás helyén Gyakori

Laboratóriumi és egyéb *

Csökkent A-vitamin-szint Nagyon gyakori

vizsgálatok eredményei

• A vizsgálat során a normálérték alsó határánál alacsonyabb A-vitamin-szintek laboratóriumi eredményei

alapján. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az eplonterszen túladagolása esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás esetén szupportív orvosi ellátást kell biztosítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX21. Hatásmechanizmus Az eplonterszen egy N-acetil-galaktózamin (GalNAc)-konjugált, módosított 2’-O-2-metoxi-etil kiméra gapmer antiszensz oligonukleotid (ASO) foszforotioát és foszfát-diészter vegyes kötésekkel a nukleotidok között. A GalNAc-konjugátum lehetővé teszi az ASO célzott szállítását a hepatocitákba. Az eplonterszen transthyretin (TTR) messenger-RNS-hez (mRNS) való szelektív kötődése a hepatocitákban mind a mutáns, mind pedig a vad típusú (normál) TTR mRNS lebontását okozza. Ez megakadályozza a TTR fehérje szintézisét a májban, ami a máj által a keringésbe kiválasztott mutáns és vad típusú TTR fehérjék szintjének jelentős csökkenéséhez vezet. Farmakodinámiás hatások Az eplonterszennel kezelt, ATTRv-PN-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a szérum TTR-koncentráció csökkenését figyelték meg a vizsgálat első értékelésekor (5. hét), majd a TTR-koncentráció tovább csökkent a 35. hétig. A TTR-koncentráció tartós csökkenése a kezelés teljes

időtartama (85 hét) alatt megfigyelhető volt. Az eplonterszennel történő kezelés során a szérum TTRszint kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenésének átlaga (SD) 82,1% (11,7) volt a

1. héten, 83,0% (10,4) volt a 65. héten és 81,8% (13,4) volt a 85. héten. A szérum TTR-koncentráció

kiindulási értékhez viszonyított csökkenése a nemtől, rassztól, életkortól, földrajzi régiótól, testtömegtől, cardiomyopathiás státusztól, korábbi kezeléstől, Val30Met mutációs státusztól, a betegség stádiumától, valamint a familiáris amyloid cardiomyopathia vizsgálat előtti klinikai diagnózisától függetlenül, egyaránt megfigyelhető volt. A TTR az A-vitamin (retinol) fő hordozójának, a retinolkötő fehérje 4-nek egyik karrier fehérjéje. Ezért a TTR plazmaszintek csökkenése várhatóan a plazmaretinolszintek normálérték alsó határa alá történő csökkenéséhez vezet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az eplonterszen hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban (NEURO-TTRansform) értékelték, amelyben összesen 168, ATTRv-PN-ben szenvedő felnőtt beteg vett részt. A betegeket 6:1 arányban randomizálták, és 4 hetente beadott 45 mg eplonterszen subcutan injekciót (N=144) vagy, referencia csoportként, hetente beadott 284 mg inoterszen-kezelést (N=24) kaptak. Az eplonterszen-kezelésre randomizált 144 beteg közül 140 (97,2%) beteg fejezte be a kezelést a 35. hétig, és 135 (93,8%) beteg fejezte be a kezelést a

1. hétig.

Az inoterszen pivotális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatában (NEURO-TTR) résztvevő, ATTRv-PN-ben szenvedő betegek placebocsoportjának betegei külső placebokontrollként szolgáltak. Ez a csoport hetente egyszer subcutan placebo injekciót kapott. Mindkét vizsgálatban azonos bevonási kritériumokat alkalmaztak. Az eplonterszen és a külső placebocsoport jellemzői általában hasonlóak voltak, és a kiindulási jellemzők (Val30Met mutációs státusz, a betegség stádiuma és korábbi kezelés) esetleges kiegyensúlyozatlanságait az előzetesen meghatározott statisztikai elemzés során figyelembe vették. A vizsgálat megkezdésekor az eplonterszen-kezelésre randomizált 144 beteg medián életkora 51,5 év (tartomány 24-82 év) volt, 30,6%-uk volt ≥ 65 éves és 69,4%-uk volt férfi. Húsz (20) különböző TTR variánst figyeltek meg: Val30Met (59,0%), Phe64Leu (3,5%), Leu58His (2,8%), Thr60Ala (2,8%), Val122Ile (2,8%), Ser77Tyr (2,1%), Ser50Arg (1,4%), Thr49Ala (0,7%), Glu89Gln (0,7%), illetve egyéb (24,3%, beleértve Ala97Ser [15%]). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 79,9%-ának volt

1. stádiumú betegsége (zavartalan járás; alsó végtagok enyhe szenzoros, motoros és autonóm

neuropathiája), 20,1%-uknak volt 2. stádiumú betegsége (járáshoz segítségre van szükség; alsó és felső végtagok, valamint törzs közepes fokú érintettsége), és egy betegnek sem volt 3. stádiumú betegsége. A betegek 69,4%-a kapott korábbi tafamidisz- vagy diflunizál-kezelést. A 66. héten végzett elemzés elsődleges végpontjai a következők voltak: a szérum TTR-szint kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása a 65. héten, az mNIS+7 pontszám és a teljes Norfolk QoL- DN pontszám változása a kiindulási értékhez képest a 66. héten, amikor az eplonterszent a placebóhoz hasonlították. Az mNIS+7 a neuropathia egyik objektív értékelési eszköze, amely a NIS és a módosított +7 skálák összesített (kompozit) pontértékein alapul. Az mNIS+7 vizsgálatban alkalmazott verziója szerint a NIS skála az agyidegek funkciójának, valamint az izomerő, reflexek és érzetek objektív mérésére szolgált, a módosított +7 skálán pedig a szívritmus mélylégzés hatására történő változását, mennyiségi szenzoros teszteket (érintés-nyomás és hő-fájdalom) és a perifériás idegek elektrofiziológiáját értékelték. A vizsgálatban alkalmazott mNIS+7 skála validált verzióján elérhető pontszámok –22,3 és 346,3 között változnak, és a magasabb pontszámok súlyosabb betegséget tükröznek. A Norfolk QoL-DN skála a neuropathia szubjektív értékelésének beteg-önértékelésen alapuló mérésére szolgál a következő területeken: fizikális funkcionalitás/vastag rost neuropathia, a mindennapos élet tevékenységei, tünetek, vékony rost neuropathia és autonóm neuropathia. A Norfolk

QoL-DN skála vizsgálatban alkalmazott verzióján elérhető pontszámok –4 és 136 között változnak, és a magasabb pontszámok súlyosabb károsodást tükröznek. Egyéb másodlagos végpontokat, beleértve a neuropathia tünetei és változása skálán elért pontszám, a SF-36 kérdőív (Short Form 36-item health survey, 2. verzió) fizikális komponens összesítő pontszám, a polyneuropathia fogyatékossági pontszám (polyneuropathy disability (PND) score), illetve a tápláltsági állapot (módosított testtömegindex) kiindulási értékhez viszonyított változását a 66. héten, amit formálisan hierarchikusan vizsgáltak. A NEURO-TTRansform vizsgálat igazolta az összes végpont tekintetében megfigyelhető statisztikailag szignifikáns javulását az eplonterszen-kezelést követően a külső placebocsoporthoz képest (minden esetben p < 0,0001), mind a 35. héten, mind pedig a 66. héten (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A NEURO-TTRansform vizsgálat klinikai hatásossági eredményeinek összefoglalása

Átlag (SD) LSM- változás/A vizsgálat Az LSM-ben

megkezdésétől bekövetkezett mutatkozó,

Analízis/ százalékos változás, (Becsült SE) eplonterszen-

p-érték

*

Végpont [95%-os CI] placebo közti

* különbség

*

Placebo Eplonterszen Placebo Eplonterszen

[95%-os CI]

Biztonságossági N = 60 N = 144 N = 60 N = 144

analízis halmaz

1 Szérum TTR, g/l

A vizsgálat 0,15 (0,04) 0,23 (0,08) megkezdésekor

1. hét –14,7% (2,2) –81,3% (1,8) –66,6% p < 0,0001

[–18,96; [–84,83; [–71,61; –61,53]

–10,44] –77,71]

1. hét 0,14 (0,04) 0,04 (0,02) –10,2% (2,2) –80,2% (1,8) –70,1% p < 0,0001

[–14,43; –5,87] [–83,75; [–75,02; –65,15]

–76,72]

mNIS+7 kompozit pontszám 1

A vizsgálat 74,1 (39,0) 79,8 (42,3) megkezdésekor

1. hét 9,9 (1,9) 1,15 (1,8) –8,8 p = 0,0001

[6,29; 13,56] [–2,47; 4,77] [–13,21; –4,34]

1. hét 96,6 (50,2) 79,7 (44,9) 26,3 (2,6) 3,2 (2,5) –23,1 p < 0,0001

[21,32; 31,38] [–1,75; 8,18] [–29,26; –17,01]

Norfolk QOL-DN 1 összpontszám

A vizsgálat 48,6 (27,0) 43,3 (26,2) megkezdésekor

1. hét 8,4 (2,1) –2,8 (2,1) –11,3 p < 0,0001

[4,30; 12,58] [–6,87; 1,19] [–16,26; –6,30]

1. hét 58,9 (32,0) 35,6 (26,3) 13,7 (2,4) –5,5 (2,4) –19,3 p < 0,0001

[8,92; 18,50] [–10,19; –0,91] [–24,99; –13,53]

Teljes analízis N = 59 N = 141 N = 59 N = 141

halmaz

Neuropathia tünet- és 8,2 –0,0 –8,2 p < 0,0001 változás pontszám, [6,24; 10,12] [–1,92; 1,86] [–10,65; –5,76] 2

1. hét

A 36 részből álló, rövid egészségi állapot kérdőív –4,46 0,85 5,31 fizikális [–6,139; – p < 0,0001 [–0,711; 2,412] [3,195; 7,416] komponens 2,770] pontszáma, 2

1. hét

Módosított –90,8 –8,1 82,7 testtömeg-index, [–112,84; p < 0,0001 [–28,55; 12,42] [54,64; 110,76] 2

1. hét –68,69]

• Külső placebocsoport egy másik randomizált, kontrollos vizsgálatból (NEURO-TTR).

1 A referencia adatokból származó, súlyozott valószínűségi pontszámok szerint korrigált ANCOVA alapján, amely a kezelést, időt, kezelés-idő interakciót, a betegség stádiumát, a Val30M mutációt és a korábbi kezelést határozott kategoriális hatásokként kezelte, továbbá a kiindulási értékekre, illetve a kiindulási érték-idő interakcióra határozott kovariánsokat vett figyelembe. A referencia alapú megközelítésben a placebocsoportban hiányzó adatokat és az eplonterszen terápiás csoportban a kezelés ideje alatt hiányzó adatokat egy terápiás karon belüli hiány random feltételezéséből imputálták. Az eplonterszen terápiás csoportban lévő olyan beteg esetén, akik abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, a vizsgálatban való részvétel abbahagyása után a hiányzó adatokat a placebocsoport alapján imputálták. 2 Súlyozott valószínűségi pontszámok szerint adjusztált MMRM alapján, amely a kezelést, időt, kezelés-idő interakciót, a betegség stádiumát, a Val30M mutációt és a korábbi kezelést határozott kategoriális hatásokként kezelte, továbbá a kiindulási értékekre, illetve a kiindulási érték-idő interakcióra határozott kovariánsokat vett figyelembe. ANCOVA = kovarianciaanalízis; CI = konfidenciaintervallum; LSM = legkisebb négyzetek átlaga; MMRM = ismételt méréses kevert modell; mNIS+7 = módosított neuropathiás károsodási pontszám +7; N = a csoport résztvevőinek száma; Norfolk QoL-DN = Norfolk-féle életminőség – diabeteses neuropathia kérdőív; SD = szórás; SE = standard hiba; TTR = transthyretin. A PND pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása a 65. héten, melyet másodlagos végpontként értékeltek, az eplonterszen statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta (p= 0,02). Az eplonterszen-csoportban több beteg tapasztalt a kiindulási értékhez képest javulást a PND pontszám alapján a külső placebocsoporthoz képest (5,7%, illetve 3,4%) és kevesebb beteg tapasztalt a kiindulási értékhez képest romlást, mint a placebocsoportban (12,8%, illetve 22,0%). Az eplonterszen-kezelést kapó betegek a szérum TTR-szint csökkenésében, továbbá az mNIS+7 kompozit pontszámban és a Norfolk QoL-DN teljes pontszámban minden alcsoport-elemzés során (beleértve az életkor, a beteg neme, rassz, földrajzi régió, Val30Met mutációs státusz, cardiomyopathiás státusz, a familiáris amyloid cardiomyopathia vizsgálat előtti klinikai diagnózisa és a betegség stádiuma szerinti alcsoportokat) hasonló javulást tapasztaltak a placebóhoz képest. A TTR-szint csökkenése és az mNIS+7 kompozit pontszámban megfigyelt hatás fennmaradt, és az átlagos Norfolk QoL-DN teljes pontszám is stabil maradt a 85. héten, az eplonterszen-kezelés végéig. Immunogenitás Az ATTRv-PN-ben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban, a kezelés 84 hetes (medián kezelési idő: 561 nap (80 hét), tartomány: 57-582 nap) időtartama alatt, 58 betegnél (40,3%) alakult ki gyógyszerellenes antitest (anti-drug antibody, ADA). Az eplonterszen elleni antitestek késői megjelenés (medián megjelenési időpont: 223 nap) mellett tendenciózusan perzisztáltak, alacsony titer mellett (medián maximális titer: 200). Azoknál a betegeknél, akiknél eplonterszen-ellenes antitesteket mutattak ki, nem tapasztaltak számottevő klinikai hatást az eplonterszen hatásosságára, biztonságosságára, farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára vonatkozóan. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az eplonterszen vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől transthyretin amyloidosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Wainzua farmakokinetikáját az eplonterszen subcutan alkalmazást követően mért plazmakoncentrációja alapján, egészséges önkénteseknél egyszeri és többszörös (4 hetente egyszer) adagolást követően, ATTRv-PN-ben szenvedő betegeknél pedig többszörös (4 hetente egyszer) adagolást követően vizsgálták. Felszívódás

Subcutan alkalmazást követően az eplonterszen gyorsan felszívódik a szisztémás keringésbe és populációs becslés alapján maximális plazmakoncentrációját megközelítőleg 2 óra alatt éri el. Populációs becslés alapján az ATTRv-PN-ben szenvedő betegeknél 45 mg 4 hetente egyszer történő adagolását követően kialakult dinamikus egyensúlyi (steady state) maximum koncentráció (Cmax) értéke 0,218 μg/ml, végkoncentráció (Cthrough) értéke 0,0002 μg/ml és görbe alatti terület (AUCτ) értéke 1,95 μg·óra/ml. Többszörös adagolást (4 hetente egyszer) követően az eplonterszen nem mutatott a Cmax- és AUC-értékek alapján megfigyelhető akkumulációt. Akkumulációt a Cthrough alapján figyeltek meg és a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 17 hét után alakult ki. Eloszlás Az eplonterszen erősen kötődik a humán plazmaproteinekhez (> 98%). Populációs becslések alapján a látszólagos központi eloszlási térfogat 12,9 l, a látszólagos perifériás eloszlási térfogat pedig 11 100 l. Subcutan adagolást követően az eplonterszen várhatóan elsődlegesen a májban és a vesekéregben oszlik el. Biotranszformáció Az eplonterszen az endo- és exonukleázok által különböző méretű rövid nukleotid fragmentumokra metabolizálódik, elsősorban a májban. Embereknél nem találtak számottevő bomlásterméket a keringésben. Az oligonukleotid hatóanyagok, beleértve az eplonterszent, nem a CYP enzimek révén metabolizálódnak. Elimináció Az eplonterszen elsődlegesen metabolizmus révén eliminálódik, majd a rövid oligonukleotid bomlástermékek a vesén keresztül ürülnek. A változatlan formában ürülő antiszensz nukleotid (ASO) frakció átlagértéke a vizeletben a beadást követő 24 órában a dózis kevesebb, mint 1%-a. Populációs becslés alapján a terminális felezési idő megközelítőleg 3 hét. Linearitás/nonlinearitás Egészséges önkénteseknél, 45 és 120 mg közötti egyszeri subcutan dózist (a javasolt dózis 1-2,7szerese) követően az eplonterszen Cmax- és AUC-értékei a dózisarányoshoz képest valamennyivel jobban növekedtek. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai analízis szerint a testtömegnek, a nemnek, a rassznak és a Val30Met mutációs státusznak valószínűleg nincs klinikailag releváns hatása az eplonterszen-expozícióra. Mivel a kovariánsok az általánosan alacsony esetszámok miatt korlátozottak voltak, egyes esetekben egyértelmű következtetéseket nehéz volt levonni. Idősek Összességében nem voltak megfigyelhetők farmakokinetikai különbségek a felnőttek és az idős (≥ 65 éves kor) betegek között. Vesekárosodás Az eplonterszen farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Egy populációs farmakokinetikai analízis nem mutatott klinikailag releváns különbséget az eplonterszen farmakokinetikájában vagy farmakodinámiájában enyhe és közepes fokú vesekárosodás esetén (eGFR ≥ 45 és < 90 ml/perc). Az eplonterszent eGFR < 45 ml/perc betegeknél és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás

Az eplonterszen farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Egy populációs farmakokinetikai analízis nem mutatott klinikailag releváns különbséget az eplonterszen farmakokinetikájában vagy farmakodinámiájában enyhe fokú májkárosodás esetén (teljes bilirubin ≤ 1 ×ULN és GOT > 1 × ULN vagy teljes bilirubin > 1,0 és ≤ 1,5 × ULN és bármely GOT). Az eplonterszent közepes fokú májkárosodásban (teljes bilirubin > 1,5 és ≤ 3 × ULN és bármely GOT) vagy súlyos fokú májkárosodásban (teljes bilirubin > 3 és ≤ 10 × ULN és bármely GOT) szenvedő betegeknél, továbbá májátültetésen átesett betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxikológiai adatok Az eplonterszen 24 mg/ttkg/hét dózisban 13 hétig történő ismételt adagolása majmoknál a TTR fehérje plazmaszintjét 69%-kal csökkentette, 25 mg/ttkg/hó dózisban 9 hónapig történő ismételt adagolása pedig 52%-kal csökkentette. A TTR-expresszió farmakológiai gátlásához köthető releváns toxikológiai esemény nem volt megfigyelhető. A 6 hónapig egereknél és 9 hónapig majmoknál történő ismételt subcutan adagolást követően megfigyelt legtöbb esemény nem volt káros és nem kötődött az eplonterszen bármely vizsgált állatfaj szerveinek különböző sejtjeiben történő megjelenéséhez vagy akkumulációjához, beleértve a monocitákat/makrofágokat, a vese proximális tubuláris epitéliumát, a máj Kupffer-sejtjeit és a nyirokcsomókban vagy a beadás helyén megjelenő histiocyta sejt infiltrátumokat. A 13 hetes toxicitási vizsgálatban, a legmagasabb vizsgált dózisnál (24 mg/ttkg/hét), egyetlen majomnál haematoma és petechia formájában megjelenő spontán vérzéssel társuló súlyosan csökkent vérlemezkeszámot figyeltek meg. Hasonló események a majmok 6 mg/ttkg/hét NOAEL dózisszintjénél, amely a javasolt humán dózis 70-szeresét meghaladó AUC-értéknek felel meg, nem jelentkeztek. Genotoxicitás/karcinogenitás Az eplonterszen in vitro és in vivo vizsgálatokban nem mutatott genotoxicitást és ras.H2 transzgén egereknél nem volt karcinogén. Reproduktív toxicitás Egereknél a humán 45 mg/hónap dózis 38-szorosának megfelelő (humán ekvivalens dózis alapján számított) dózisban az eplonterszen nem befolyásolta sem a fertilitást, sem pedig az embryofoetalis fejlődést. Az eplonterszen egereknél farmakológiailag inaktív. Következésképpen, ebben a vizsgálatban csak az eplonterszen kémiai hatásainak vizsgálata volt lehetséges. Mindazonáltal, az eplonterszen egér-specifikus analógjával végzett vizsgálatban, a TTR mRNS expresszió > 90%-os gátlása mellett, sem a fertilitásra, sem pedig az embryofoetalis fejlődésre gyakorolt hatás nem volt kimutatható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát nátrium-klorid sósav (pH-érték beállítására) nátrium-hidroxid (pH-érték beállítására) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év. A Wainzua legfeljebb 6 hétig tárolható az eredeti dobozban hűtés nélkül 30 °C alatti hőmérsékleten. Ha 6 héten belül nem használják fel, ki kell dobni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,8 ml steril oldatos injekció egy egyszer használatos, I. típusú üvegből készült fecskendőben, amely egy 27 G-s, 12,7 mm-es, rozsdamentes acélból készült tűvel, merev tűvédővel és szilikonozott, klórbutil-elasztomer dugattyúval van ellátva, egy előretöltött injekciós tollban. Egy darab egyszer használatos előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1875/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. március 06.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.