Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
WAYRILZ 400 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
400 mg rilzabrutinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 0,8 mg sunset yellow FCF-et (E 110) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Narancssárga, 16,5 × 8 mm méretű, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „P”, másik oldalán „400” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A WAYRILZ immunthrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik más kezelésekre nem reagálnak (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést hematológiai betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és folytatni. Adagolás A rilzabrutinib ajánlott adagja naponta kétszer 400 mg. CYP3A-gátlókkal vagy CYP3A -induktorokkal, vagy gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel együtt történő alkalmazás A citokróm P450 enzim 3A (CYP3A)-gátlókkal vagy -induktorokkal, vagy gyomorsavcsökkentőkkel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlás az 1. táblázatban található (lásd 4.5 pont).
1. táblázat: Egyidejű alkalmazás CYP3A-gátlókkal vagy -induktorokkal vagy
gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer Ajánlott alkalmazás
CYP3A-gátlók Erős és közepesen erős CYP3A-gátló Kerülni kell a rilzabrutinib egyidejű alkalmazását közepesen erős vagy erős CYP3A-gátlókkal. Ezen inhibitorok rövid távú alkalmazásakor (például fertőzés elleni szerek esetén legfeljebb 7 napig), a rilzabrutinib alkalmazását meg kell szakítani. Kerülni kell a grépfrút, a csillaggyümölcs és az ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, valamint a keserűnarancs (sevillai narancs) és a rilzabrutinib egyidejű alkalmazását, mivel ezek közepesen erős vagy erős CYP3A-gátlók. Gyenge CYP3A-gátló Nincs szükség dózismódosításra. CYP3A-induktorok Erős és közepesen erős CYP3A- Kerülni kell a rilzabrutinib induktorok egyidejű alkalmazását közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal. Gyenge CYP3A-induktor Nincs szükség dózismódosításra. Gyomorsavcsökkentő Protonpumpa-gátlók (PPI-k) Kerülni kell rilzabrutinib és a gyógyszerek PPI-k egyidejű alkalmazását. H2-receptor-antagonisták vagy Ha gyomorsavcsökkentő antacidumok gyógyszerrel történő kezelésre van szükség, meg kell fontolni H2-receptor-antagonista (H2RA) vagy antacidum alkalmazását. A rilzabrutinibet legalább 2 órával a H2RA vagy az antacidum bevétele előtt kell bevenni. Kihagyott dózis Ha a rilzabrutinib egy dózisa kimaradt, akkor a beteg a kihagyott dózist a lehető leghamarabb, még ugyanazon a napon vegye be, majd a következő napon az adagolást a szokásos adagolási rendnek megfelelően folytassa. A kihagyott dózist és a következő esedékes dózist több mint 2 óra különbséggel kell bevenni. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott dózis pótlására. Kezelés leállítása A rilzabrutinib-kezelést 12 hét után le kell állítani, ha a thrombocytaszám nem emelkedik olyan szintre, amely elegendő a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra idős (≥65 éves) betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A rilzabrutinibet nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A rilzabrutinibet nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban súlyos (Child-Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos (Child-Pugh B osztály) vagy súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél a rilzabrutinib nem adható (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rilzabrutinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, ITP-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A rilzabrutinib szájon át alkalmazandó. A tablettákat minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél emésztőrendszeri tünetek jelentkeznek, a rilzabrutinib étkezés közben történő alkalmazása javíthatja a tolerálhatóságot. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a tablettákat egészben, vízzel nyeljék le. Annak érdekében, hogy biztosan beadásra kerüljön a teljes dózis, a tablettákat nem szabad elvágni, összetörni és szétrágni sem.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Súlyos fertőzések Súlyos fertőzéseket (köztük bakteriális, vírusos és gombás fertőzést is) jelentettek a klinikai vizsgálatok során (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a súlyos fertőzés jeleit és tüneteit és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a rilzabrutinib-kezelés alatt (lásd 4.6 pont). A fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Májkárosodás Közepesen súlyos (Child-Pugh B osztály) vagy súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél a rilzabrutinib nem adható (lásd 5.2 pont). A bilirubin- és a transzaminázszinteket ellenőrizni kell a kiinduláskor, és klinikailag indokolt esetben a rilzabrutinib-kezelés során is. Amennyiben a rilzabrutinib alkalmazását követően májfunkció laboratóriumi vizsgálata során kóros eltérések jelentkeznek, a májenzimek monitorozását, valamint a klinikai jelek és tünetek követését folytatni kell az aktuális klinikai helyzetnek megfelelően. QT-rövidülés
Az ITP-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban nem történt klinikailag jelentős QTcintervallum változás. Egy átfogó QT-vizsgálatban a rilzabrutinib QTc-rövidülést okozott (lásd 5.1 pont). Bár az eredmények hátterében álló mechanizmus és az eredmények biztonságossági relevanciája nem ismert, a kezelőorvosnak körültekintéssel kell eljárnia, ha olyan betegnek írja fel a rilzabrutinibet, akinél fennáll a QTc-időtartam további csökkenésének kockázata (például veleszületett rövid QT szindrómában szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akiknek a családi kórtörténetében ilyen szindróma szerepel). Segédanyagok Sunset yellow FCF Ez a gyógyszer sunset yellow FCF (E 110) nevű azo színezőanyagot tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A rilzabrutinibet elsősorban a CYP3A metabolizálja. Gyógyszerek, amelyek növelhetik a rilzabrutinib plazmakoncentrációját A rilzabrutinib és a közepesen erős vagy erős CYP3A-gátló együttes alkalmazása növeli a rilzabrutinib plazmakoncentrációját. A rilzabrutinib megnövekedett koncentrációja növelheti a rilzabrutinib mellékhatásainak kockázatát. CYP3A-gátlók Egy erős CYP3A-gátlóval (ritonavir) történő egyidejű alkalmazás körülbelül 5-szörösére növelte a rilzabrutinib Cmax-ot, és 8-szorosára az AUC-t egészséges alanyoknál. Kerülni kell a közepesen erős vagy erős CYP3A-gátlók (pl. ritonavir, klaritromicin, itrakonazol, eritromicin, flukonazol, verapamil, diltiazem) egyidejű alkalmazását a rilzabrutinibbel. Ha ezeket az inhibitorokat rövid távon alkalmazzák (például fertőzés elleni gyógyszerek 7 napig vagy rövidebb ideig), akkor erre az időre meg kell szakítani a rilzabrutinib-kezelést (lásd 4.2 pont). Kerülni kell a grépfrút, a csillaggyümölcs, és az ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, valamint a keserűnarancs (sevillai narancs) és a rilzabrutinib egyidejű alkalmazását, mivel ezek közepesen erős vagy erős CYP3A-gátlók. P-glikoprotein (P-gp) gátlók A rilzabrutinib és egy erős P-gp inhibitor (kinidin) egyidejű alkalmazását követően a rilzabrutinib expozíciójának mérsékelt, klinikailag nem jelentős növekedését figyelték meg: az AUC 12,7%-kal emelkedett az önmagában alkalmazott rilzabrutinibhez képest. Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a rilzabrutinib plazmakoncentrációját A rilzabrutinib közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása csökkenti a rilzabrutinib plazmakoncentrációját. Protonpumpa-gátlóval történő egyidejű alkalmazás csökkenti a rilzabrutinib plazmakoncentrációját. A rilzabrutinib csökkent plazmakoncentrációja csökkentheti a rilzabrutinib hatásosságát. CYP3A-induktorok
Erős CYP3A-induktorral (rifampicin) történő egyidejű alkalmazás körülbelül 80%-kal csökkentette a rilzabrutinib Cmax-ot és az AUC-t egészséges alanyoknál. Kerülni kell a rilzabrutinib egyidejű alkalmazását közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal (pl. karbamazepin, rifampicin, fenitoin) (lásd 4.2 pont). Gyomorsavcsökkentő gyógyszerek A rilzabrutinib oldhatósága a pH emelkedésével csökken. Protonpumpa-gátlóval (ezomeprazol) történő egyidejű alkalmazás 51%-kal csökkentette a rilzabrutinib AUC-értékét egészséges alanyoknál. A rilzabrutinib és egy H2-receptor-antagonista (famotidin) egyidejű alkalmazása körülbelül 36%-kal csökkentette a rilzabrutinib AUC-értékét, és nem figyeltek meg jelentős változást a rilzabrutinib expozíciójában, ha a rilzabrutinibet legalább 2 órával a famotidin előtt alkalmazták. Kerülni kell a rilzabrutinib és a protonpumpa-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha egyidejűleg gyomorsavcsökkentővel való gyógyszeres kezelésre van szükség, meg kell fontolni H2-receptorantagonista alkalmazását. A rilzabrutinibet legalább 2 órával a H2-receptor-antagonista bevétele előtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A gyomor pH-értékének antacidumokkal történő emelésének hatását a rilzabrutinib farmakokinetikájára nem vizsgálták, de hasonló lehet a famotidinnél (H2-receptorantagonista) tapasztalthoz. Ezért a rilzabrutinibet legalább 2 órával az antacidum bevétele előtt ajánlott bevenni. Olyan gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját a rilzabrutinib módosíthatja CYP3A szubsztrátok A rilzabrutinib a CYP3A4 enzim in vitro inhibitora és induktora is. Egyszeri 400 mg-os rilzabrutinib dózis egyidejű alkalmazása CYP3A szubsztráttal (midazolám) 1,7-szeresére növelte a szubsztrát expozíciót egészséges alanyoknál. Amikor a midazolámot 2 órával a rilzabrutinib dózis után alkalmazták, a midazolám expozíció körülbelül 2,2-szeresére emelkedett. A rilzabrutinib ismétlődő adagolásának CYP3A4-aktivitásra gyakorolt hatását nem értékelték klinikai vizsgálatokban. Elővigyázatosan kell eljárni, ha a rilzabrutinibet szűk terápiás tartományú CYP3A szubsztrátokkal (pl. ciklosporin) együtt alkalmazzák. Transzporter szubsztrátok A rilzabrutinib in vitro potenciális gátló hatást mutatott a P-gp, BCRP és OATP1B3 transzporterekkel szemben. Fennáll a gyógyszerkölcsönhatások lehetséges kockázata, ezért elővigyázatosság szükséges, ha a rilzabrutinibet P-gp, BCRP vagy OATP1B3 érzékeny szubsztrátokkal (például digoxin, ciklosporin, takrolimusz) egyidejűleg alkalmazzák (lásd 5.2 pont). Hormonális fogamzásgátlók Nem ismert a rilzabrutinib hormonális fogamzásgátlók plazmakoncenrációjára gyakorolt hatása. Ezért, a fogamzóképes nőknek egy másik nem hormonális módszert vagy egy további nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a rilzabrutinib-kezelés alatt és kezelés abbahagyása után még legalább 1 hónapig (lásd 4.6 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a rilzabrutinibkezelés alatt és a kezelés abbahagyása után még legalább 1 hónapig (lásd 4.5 pont lehetséges gyógyszerkölcsönhatások hormonális fogamzásgátlókkal). A fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni a kezelés megkezdése előtt.
Terhesség A rilzabrutinib nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A rendelkezésre álló nem klinikai, állatokkal végzett vizsgálatok alapján fennállhat a magzatot érintő kockázat (lásd 5.3 pont). A rilzabrutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Szoptatás A rilzabrutinib vagy metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával, valamint a tejtermelésre és az anyatejjel táplált csecsemőre gyakorolt hatásaival kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. A rilzabrutinib szoptatás alatti biztonságos alkalmazására vonatkozóan nem lehet következtetéseket levonni. A rilzabrutinibet csak akkor szabad szoptatás alatt alkalmazni, ha az anyánál várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, ideértve az anyatejjel táplált csecsemőre vonatkozó kockázatokat is. Termékenység Nincsenek adatok a rilzabrutinib humán termékenységre gyakorolt hatásáról. A rilzabrutinib hím és nőstény állatok termékenységére gyakorolt hatását patkányoknál legfeljebb 300 mg/ttkg/nap dózisokban vizsgálták [48 mg/ttkg/nap humán dózisnak megfelelő (HED)]. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutatnak termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A rilzabrutinib kis mértében befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány rilzabrutinibet szedő betegnél szédülésről számoltak be, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességének értékelésekor.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (34,5%), a hányinger (25,4%), a fejfájás (18,3%), a hasi fájdalom (15,8%), a COVID-19 fertőzés (15,5%), a nasopharyngitis (11,6%), és az arthralgia (11,3%) volt. A rilzabrutinib-kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások, amelyek egyenként 2 betegnél (0,7%) fordultak elő, a hasmenés, a hányinger, a fejfájás és a tüdőgyulladás voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisági kategóriája – amennyiben nincs másként jelölve – az I/II. fázisú és III. fázisú klinikai vizsgálatokban rilzabrutinibbel kezelt 284, ITP-ben szenvedő beteg adatain alapul (lásd 5.1 pont). Az expozíció medián időtartama 6,6 hónap volt (tartomány: <1 hónap – 70,8 hónap). A mellékhatások besorolása a MedDRA szervrendszer kategóriák (SOC) szerint, preferált kifejezések alapján van meghatározva. A mellékhatások gyakoriságuk szerint, az egyes szervrendszereken (SOC) belül csökkenő súlyosság sorrendjében kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Gyakoriság
MedDRA szervrendszer Mellékhatás (Minden kategória)
COVID-19 fertőzés Nagyon gyakori
Fertőző betegségek és Nasopharyngitis Nagyon gyakori parazitafertőzések Pneumonia* Gyakori
Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Nagyon gyakori tünetek Szédülés Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és Köhögés Gyakori tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Emésztőrendszeri betegségek és Hasi fájdalom Nagyon gyakori tünetek Hányás Gyakori Dyspepsia Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Gyakori betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint Arthralgia Nagyon gyakori a kötőszövet betegségei és tünetei *Aspergillosis okozta 2 esetben. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A rilzabrutinibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb fertőzéses mellékhatás a COVID-19 fertőzés (15,5%) és a nasopharyngitis (11,6%) volt. A fertőzések többsége 1-es vagy 2-es fokozatú volt, és 8 napon belül elmúlt. Azoknál, akiknél a fertőzés mellékhatásként jelentkezett, a kialakulásig eltelt medián idő 2,9 hónap volt (tartomány: 1 nap; 41,7 hónap). A LUNA-3 vizsgálat kettős vak kezelési időszakában a rilzabrutinib-csoportban 17,3%, a placebocsoportban pedig 14,5% volt 2-es vagy magasabb fokozatú fertőzés. 3-as vagy magasabb fokozatú fertőzés a rilzabrutinib-csoport 3,8%-nál jelentkezett, a placebocsoportban pedig nem fordult elő. A LUNA-3 vizsgálat kettős vak időszakában, súlyos 3-as vagy magasabb fokozatú fertőzés mellékhatás a rilzabrutinib-csoportban 2 betegnél (1,5%) jelentkezett (ideértve 1, aspergillosis és COVID-19 fertőzés okozta, halálos kimenetelű pneumonia esetet), a placebocsoportban pedig nem fordult elő. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A rilzabrutinibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb emésztőrendszeri mellékhatás a hasmenés (34,5%), a hányinger (25,4%) és a hasi fájdalom (15,8%) volt. Az emésztőrendszeri mellélkhatások többsége 1-es fokozatú volt, és a megszűnésig eltelt medián idő a hányingernél 19 nap, a hasi fájdalomnál 12 nap, a hasmenésnél pedig körülbelül 7 nap volt. Akiknél jelentkeztek emésztőrendszeri mellélhatások, a kialakulásig eltelt medián idő 4 nap volt (tartomány: 1 nap; 12,7 hónap). Bőrkiütés A rilzabrutinibbel kezelt betegeknél minden bőrkiütéses eset (beleértve a maculo-papulosus bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, az erythemát, az erythema nodosumot, és az urticariát is) nem súlyos, 1-es vagy 2-es fokozatú volt. Akiknél jelentkezett bőrkiütés, a kialakulásig eltelt medián idő 3,4 hónap volt (tartomány: 6 nap; 57,7 hónap). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A rilzabrutinib-expozíciónak kitett betegek (n=284) közül 51 (17,9%) volt 65 éves vagy idősebb. Ezen idős betegek közül 2-nél (3,9%) jelentkezett pneumonia súlyos mellékhatásként. A 65 évesnél fiatalabb betegek közül 3-nál (1,3%) jelentkezett pneumonia és COVID-19 fertőzés súlyos mellékhatásként. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A rilzabrutinib túladagolására nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén a betegnél szigorúan ellenőrizni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell indítani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: még nincs meghatározva, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) a B-sejt és a veleszületett immunsejtek intracelluláris jelátviteli molekulája. A B-sejtekben a BTK jelátvitel a B-sejtek túlélését, proliferációját és érését eredményezi. A veleszületett immunsejtekben a BTK részt vesz a gyulladásos útvonalakban, ide tartozik az NLRP3inflammoszóma aktiválása, a Toll-szerű receptor jelátvitel és az Fc-gamma-receptor (FcγR) jelátvitel is. A rilzabrutinib a BTK szelektív, kovalens, reverzibilis inhibitora, amelynek célzott kötődési ideje van a BTK-hoz, ezzel csökkentve a nem kívánt hatásokat más célpontokon. Az ITP-ben a rilzabrutinib multiimmun modulációval fejti ki terápiás hatását: gátolja a B-sejt-aktivációt, megszakítja az FcγR által közvetített fagocitózist és potenciálisan csökkenti az ITP-vel összefüggő krónikus gyulladást. Farmakodinámiás hatások Szív elektrofiziológia A „Thorough QT Study” vizsgálatban a 400 mg rilzabrutinib és a CYP3A-gátló (ritonavir) egyidejű alkalmazása 8-szor magasabb rilzabrutinib-plazmaexpozíciót eredményezett, mint az önmagában alkalmazott rilzabrutinib. Ilyen körülmények között nem figyeltek meg klinikailag releváns mértékű átlagos QTc-intervallum megnyúlást. Ugyanebben a vizsgálatban a QTc-intervallum koncentrációfüggő rövidülését figyelték meg. A maximális rövidülés -10,2 ms (90%-os CI: -12,24; - 8,16) a terápiás tartományt meghaladó (szupraterápiás) (rilzabrutinib és 100 mg ritonavir kombinációja) dózis után. A rövidülés kisebb mértékű volt [-7,3 ms (90%-os CI: -9,33; -5,19)] a napi kétszer adagolt 400 mg rilzabrutinib esetében. Klinikai hatásosság és biztonságosság A rilzabrutinib biztonságosságát és hatásosságát primer, tartósan fennálló vagy krónikus immunthrombocytopeniában (ITP-ban) szenvedő felnőtt betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amely egy 24 hetes vak kezelési időszakból állt, amelyet egy 28 hetes nyílt kezelési időszak majd egy hosszú távú kiterjesztett időszak követett. Ez utóbbi két időszakban az összes beteg rilzabrutinibet kapott (LUNA 3 vizsgálat). A vizsgálatba bevont betegek nem mutattak tartós választ sem intravénás immunglobulinra (IVIg/anti- D-re), sem pedig kortikoszteroidra (CS-ra), vagy intoleranciát vagy elégtelen választ írtak le náluk a szokásos ITP terápiákkal szemben. A betegeket 2:1 arányban randomizálták rilzabrutinibre vagy placebóra. A randomizálást a korábbi splenectomia és a thrombocytopenia súlyossága alapján rétegezték.
Egyidejűleg alkalmazott ITP kezelések [orális kortikoszteroid és/vagy thrombopoietin-receptor agonista (TPO-RA)] megengedettek voltak változatlan dózisban legalább 2 héttel a vizsgálat megkezdése előtt, és a kettős vak kezelési időszak alatt. Kiegészítő (rescue) terápia ugyancsak megengedett volt. Csak azok a betegek folytathatták a kettős vak kezelési időszakot a 24. hétig (majd léphettek be a nyílt kezelési időszakba), akik a kettős vak időszak első 12 hetében terápiás választ mutattak. Azok, akik nem reagáltak, már a 13. héten beléphettek a nyílt kezelési időszakba, vagy kiléphettek a vizsgálatból. A nyílt kezelési időszak befejezése után az alkalmas betegek folytathatták a kezelést a hosszú távú kiterjesztett időszakban. A LUNA 3 vizsgálatban 202 beteget randomizáltak és kezeltek, 133 beteg került a rilzabrutinibcsoportba, és 69 beteg a placebocsoportba. Kiinduláskor a medián életkor 47 év volt (tartomány: 18– 80 év), a betegek 62,9%-a volt nő, 61,9%-a fehérbőrű, és 31,7%-a ázsiai. A 202 beteg 15,8%-a, (rilzabrutinib-csoport) és 21,7%-a (placebocsoport) volt 65 éves vagy idősebb, 4,5%-a (rilzabrutinibcsoport) és 4,3%-a (placebocsoport) pedig 75 éves vagy idősebb. A kiinduláskor a betegek többsége (92,6%) már krónikus ITP-ben szenvedett, az ITP diagnózisa óta eltelt medián idő 7,69 év volt (tartomány: 0,3; 52,2 év), és 27,7%-a már átesett splenectomián. A medián vérlemezkeszám 15 300/μl volt, és a betegek majdnem a felénél (48%-) 15 000/μl-nél volt alacsonyabb. 24 (11,9%) beteg csak egy korábbi kezelést kapott, és 178 (88,1%) beteg ≥ 2 korábbi kezelést kapott. A korábbi kezelések, beleértve a lépeltávolítást is, medián száma 4 volt (tartomány: 1– 15). A korábbi ITP-kezelések változóak voltak, a leggyakrabban alkalmazott korábbi kezelés a kortikoszteroid (95,5%), a TPO-RA-k (68,8%), IVIg vagy anti-D immunglobulinok (55,4%) és az anti-CD20 monoklonális antitest/rituximab (35,1%) volt. Ezenkívül a kiinduláskor a betegek 65,8%-a kapott kortikoszteroidot+TPO-RA-t. A kiindulási jellemzők általában mindkét csoportban hasonlóak voltak. A kettős vak időszak alatt az expozíció medián időtartama 98 nap (tartomány: 22–182) volt a rilzabrutinib-csoportban és 84 nap (tartomány: 17–173) volt a placebocsoportban. A kezelési expozíció kumulatív időtartama 44,3 részvételi év volt a rilzabrutinib-csoportban, és 17,9 részvételi év a placebocsoportban. Minden rilzabrutinibbel kezelt beteg 400 mg dózist kapott naponta kétszer. Ezenkívül a betegek 39,8%-a kapott rilzabrutinibet kortikoszteroid vagy TPO-RA nélkül, 25,6%-a kapott rilzabrutinibet+kortikoszteroidot, 18,8%-a rilzabrutinibet+TPO-RA-t, és 15,8%-a pedig rilzabrutinibet+kortikoszteroidot+TPO-RA-t. A kettős kezelési időszak első 12 hetében a rilzabrutinib-csoportban 85 beteg (63,9%), és 22 beteg (31,9%) ért el választ a thrombocytaszám alapján (≥50 000/μl, vagy 30 000/μl és <50 000/μl között, és a thrombocytaszám a duplája a kiindulási értéknek). A kettős vak kezelési időszak alatt választ mutató betegeknél a thrombocytaválaszig eltelt medián idő 15 nap volt a rilzabrutinib-csoportban, és 50 nap a placebocsoportban. Azok a betegek, akik a 13. hétre thrombocytaszám-választ mutattak, folytathatták a kettős vak kezelési időszakot. A rilzabrutinib-csoportban 55 beteg (41,4%) és a placebocsoportban is 55 beteg (79,7%) hagyta abba kezelést a kettős vak időszakban amiatt, hogy nem érte el a thrombocyta-válaszra vonatkozó, előre meghatározott kritériumokat és/vagy amiatt, hogy a vizsgálóorvos megítélése szerint nem mutattak választ. Ezeknél betegeknél a kezelést sikertelennek minősítették az elsődleges végpont elemzésében. A LUNA 3 vizsgálatban az elsődleges végpont a tartós thrombocytaválasz volt. A tartós thrombocytaválasz a heti ≥50 000/μl thrombocytaszám elérése volt a 24 hetes kettős vak időszak utolsó 12 hetéből legalább 8 héten át, kiegészítő (rescue) terápia nélkül. A tartós választ elérő betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a rilzabrutinib-csoportban (23,3%) a placebocsoporthoz (0%) képest a kettősvak kezelési időszak alatt (a vizsgálati kimeneteleket lásd 3. táblázatban). A rilzabrutinibbel egyidejűleg kortikoszteroidot és/vagy TPO-RA-t kapó betegek számszerűleg nagyobb százaléka (27,5%) mutatott tartós thrombocytaválaszt a rilzabrutinib-monoterápiát kapó betegeknél megfigyeltekkel (17%) összehasonlítva.
A fő másodlagos végpontok közé tartozott a thrombocytaválasz fennmaradása, a klinikai válasz jelentkezése, a kiegészítő (rescue) terápia alkalmazása, valamint a beteg által jelentett, vérzéssel kapcsolatos kimenetelek (a vizsgálati kimeneteleket lásd a 3. táblázatban).
3. táblázat: LUNA 3 vizsgálati kimenetelek a 24 hetes kettős vak időszak alatt – felnőtt ITT
populáció
Vizsgálati kimenetelek Statisztika Rilzabrutinib Placebo
naponta kétszer (N=69)
400 mg
(N=133)
1
Tartós thrombocytaválasz n (%) 31 (23,3) 0 (0)
95%-os CI 16,12; 30,49 0,00; 0,00 Kockázati 23,1 (15,95; különbség (95%-os 30,31) CI) a placebóhoz képest p-érték < 0,0001
Thrombocytaválasz fennállása
(hetek száma)
4 ≥50 000/μl vagy LS átlag (SE) 7,18 (0,747) 0,72 (0,350) 2 30 000/μl és <50 000/μl között LS átlagos 6,46 (0,782) különbség (SE) a placebóhoz képest 95%-os CI 4,923; 7,990 p-érték <0,0001 3 ≥ 30 000/μL LS átlag (SE) 6,95 (0,749) 0,64 (0,337)
LS átlagos 6,31 (0,776) különbség (SE) a placebóhoz képest 95%-os CI 4,787; 7,831
p-érték<0,0001
5
Az első thrombocytaválaszig Az első 36 (22; 44) NR
2 eltelt idő thrombocytaválaszig eltelt napok számának mediánja (95%-os CI) Relatív hazárd 3,10 (1,948; (95%-os CI) vs. 4,934) placebo p-érték<0,0001
Kiegészítő (rescue) terápiára n (%) 44 (33,1) 40 (58)
5 5 volt szükség Kiegészítő terápia NR 56 (36, NR ) első alkalmazásáig eltelt napok számának mediánja (95%-os CI) Relatív hazárd 0,48 (0,309; (95%-os CI) vs. 0,733) placebo p-érték = 0,0007 LS átlag (SE) -0,040 (0,0169) 0,047 (0,0226)
6 Az IBLS pontszám változása LS átlagos -0,087 (0,0251)
a kiinduláshoz képest a 25. különbség (SE) a
héten placebóhoz képest 95%-os CI -0,1358; -0,0373 p-érték = 0,0006 1 Definíció szerint azon résztvevők aránya, akiknél a 24 hetes kettős vak kezelési időszak utolsó 12 hetében legalább 8, a tervezett heti időpontban végzett mérések legalább kétharmadában a thrombocytaszám ≥50 000/μl volt kiegészítő (rescue) terápia szükségessége nélkül, feltéve hogy ugyanennek a 24 hetes kettős vak kezelési időszaknak az utolsó 6 hetében is a heti tervezett alkalmak közül legalább kétszer mértek ≥50 000/μl-es thrombocytaszámot. 2 Thrombocytaszám ≥50 000/μl vagy 30 000/μl és <50 000/μl között van, és legalább a duplájára emelkedett a kiindulási értékhez képest, kiegészítő (rescue) terápia szükségessége nélkül. 3 Thrombocytaszám ≥30 000/μl, és legalább a duplájára emelkedett a kiindulási értékhez képest, kiegészítő (rescue) terápia szükségessége nélkül. 4 LS: Legkisebb négyzet 5 NR: Nem érték el 6 Az ITP-ben jelentkező vérzést értékelő skála (ITP bleeding scale, IBLS) egy, a vérzést 0 és 2 közötti pontszámokkal értékelő kérdőív, ahol a magasabb pontszámok a jelentős vérzés nagyobb mértékű jelenlétét jelzik; a különféle anatómiai helyeken észlelt vérzések átlaga. A kettős vak időszak után 180 beteg lépett be a nyílt kezelési időszakba (115 beteg a rilzabrutinibcsoportból és 65 beteg a placebocsoportból), a kezelés alatti expozíció kumulatív időtartama 75,6 részvételi év volt. Ebből a 180 betegből 115 fejezte be a 28 hetes nyílt időszakot.
A nyílt kezelési időszakban a placebocsoportban 65-ből 14 beteg (21,5%) ért el tartós választ a rilzabrutinib-expozíció után, a rilzabrutinib-csoportban pedig 8-ből 10 beteg (11,9%) ért el tartós választ annak ellenére, hogy ők a kettős vak időszakban nem mutattak tartós választ. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyez a rilzabrutinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál ITP esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax (%CV) becsült értéke 150 ng/ml (56%), és azAUC24h (%CV) becsült értéke pedig 1540 ng.h/ml (57,5%) az ITP populációban. Az akkumuláció, amit a maximális medián koncentrációk valahányszoros változása mutat, 1,3-szoros volt a naponta kétszer 400 mg adagolási rendet követően. A rilzabrutinib körülbelül dózisarányos expozíciónövekedést mutat a 300 mg és 600 mg közötti dózistartományban. Felszívódás A rilzabrutinib abszolút orális biohasznosulása 4,73% volt. A rilzabrutinib plazmacsúcskoncentrációjának eléréséig eltelt medián idő (tmax) 0,5–2,5 óra volt. Az étel hatása Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a rilzabrutinib AUC vagy Cmax értékében egyszeri 400 mg-os tabletta magas zsírtartalmú étkezéssel, magas kalóriatartalmú étkezéssel történő beadását követően, az éhgyomorra történő bevételhez képest. A tmax 1,5 órával későbbre tolódott. Eloszlás A terminális fázisban az intravénás beadást követően a megoszlási térfogat (Vz) 149 l. A rilzabrutinib in vitro plazmafehérje-kötődése 97,5%, elsősorban humán szérum albuminhoz kötődik, és a vérplazma arány 0,786. Metabolizmus
A rilzabrutinibet elsősorban a CYP3A enzimek metabolizálják. Elimináció/kiválasztás A rilzabrutinib gyorsan eliminálódik a plazmából, a t1/2 körülbelül 3-4 óra. 14 C-gyel jelzett egyszeri 400 mg rilzabrutinib dózis beadása után a radioaktivitás elsősorban a széklettet (~86%), kisebb mértékben a vizelettel (~5%) és az epével (~6%) ürült ki. A rilzabrutinib körülbelül 0,03%-a választódik ki változatlanul a vizelettel. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, a testtömeg (tartomány: 36–140 kg), a rassz/etnikai hovatartozás és az életkor (tartomány: 12–80 év) nem befolyásolta jelentős mértékben a rilzabrutinib farmakokinetikáját. A rilzabrutinib farmakokinetikája kínai és japán populációkban hasonló a fehér populációhoz. Májkárosodás A rilzabrutinib expozíciója körülbelül 1,5-szeresére nőtt enyhe májkárosodás esetén (Child-Pugh A osztály), és körülbelül 4,5-szeresére közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh B osztály). A rilzabrutinibet nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás A rilzabrutinibbel végzett klinikai vizsgálatokban enyhe (60–90 ml/perc) vagy közepesen súlyos (30– 60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek vettek részt. A populációs farmakokinetikai elemzés arra utal, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolja a rilzabrutinibexpozíciót. Transzportergátlás In vitro a rilzabrutinib a P-gp szubsztrátja, és kisebb mértékben potenciálisan a BCRP szubsztrátja. A rilzabrutinib nem volt szubsztrátja az OAT1-nek, OAT3-nak, OCT1-nek, OCT2-nek, OATP1B1-nek, OATP1B3-nak és a BSEP-nek. In vitro a rilzabrutinib potenciális P-gp, OATP1B1, OATP1B3 és BSEP gátlást mutatott. Élettani alapú farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a rilzabrutinibnek nincs releváns hatása a P-gp, BCRP, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátjaira (lásd 4.5 pont). Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Plazmaexpozíció és BTK kötődés A rilzabrutinib szisztémás expozíciója rövid ideig tart, hatástartama azonban a BTK-ról való lassú leválás miatt hosszú. Egészséges résztvevőknél terápiás dózisoknál 24 órán keresztül tartós BTK-hoz való kötődést figyeltek meg a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxicitás Patkányokkal végzett 6 hónapos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban a nyelőcső (vérzés), a duodenum (vérzés), a gyomor (vérzés), az agy (gyulladás, neutrofil gyulladás), a méh (megnagyobbodott méh, pyometra), a méhnyak (megnagyobbodott méh), a hüvely (megnagyobbodott méh) és a petefészkek (megnagyobbodott méh) voltak a célszervek. A megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 150 mg/kg/nap volt (4,5-szörös AUC expozíciós határérték) hímeknél, és 50 mg/kg/nap (3,7-szeres AUC expozíciós határérték)
nőstényeknél. Az agyat kivéve, más célszervben nem figyeltek meg rilzabrutinibbel kapcsolatos változásokat a 4 hetes gyógyulási időszak végén. Neurodegenerációt vagy sejtelváltozást nem figyeltek meg az agyban. Egy kutyákkal végzett 9 hónapos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban a gyomor (emelkedett intraepithelialis lymphocytaszám nyálkahártya atrófiával) és a máj (Kupffer-sejt pigment, Kupffer-sejt hipertrófia, valamint a GPT és a GOT emelkedése) volt a célszerv. A vizsgálatban a NOAEL 30 mg/ttkg/nap volt (az AUC expozíciós határértéke 0,4–0,5-szeres). A 4 hetes gyógyulási időszak végére a Kupffer-sejt pigment kivételével a máj- és a gyomor-elváltozások rendeződtek. Karcinogenitás/genotoxicitás A rilzabrutinib nem volt mutagén egy in vitro bakteriális reverz mutagenitási (Ames) vizsgálatban, nem volt klasztogén egy in vitro humán perifériás limfocita kromoszóma-aberrációs vizsgálatban, és nem volt klasztogén egy patkányokkal végzett in vivo csontvelő mikronukleusz vizsgálatban sem. A rilzabrutinib nem volt karcinogén egy transzgenikus egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálatban. Egy 2 évig tartó, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban hím patkányoknál rilzabrutinibbel kapcsolatos pajzsmirigy-adenomát és -karcinómát figyeltek meg 100 mg/ttkg/nap dózisnál (az AUC expozíciós határérték 2,4-szeres). Nem karcinogén dózisnak a 30 mg/ttkg/napot (0,64-szeres AUC expozíciós határ) tekintették hímeknél, és az 5 mg/ttkg/napot (0,13-szoros AUC expozíciós határ) nőstényeknél. Transzkriptom-elemzés arra utal, hogy a patkányoknál jelentkező pajzsmirigytumorok a rilzabrutinib által közvetített pajzsmirigyhormonegyensúly-zavar miatt alakulnak ki. Kiderült, hogy ez a nem genotoxikus hatás patkányspecifikus, a mechanizmus humán vonatkozása nem releváns, ezért a pajzsmirigytumorok kialakulásának kockázata embernél nagyon alacsony. Ebben a vizsgálatban nem neoplasztikus erythrocytosist figyeltek meg a mesenterialis nyirokcsomóknál. Reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitás A kombinált hím és nőstény patkány termékenységi vizsgálatban nem figyeltek meg rilzabrutinibbel kapcsolatos hatásokat egyetlen reprodukcióval kapcsolatos paraméternél sem. A legmagasabb értékelt dózis, ami nem okozott megfigyelhető káros hatást (NOAEL) a termékenység, a reproduktív teljesítmény és a korai embrionális fejlődés tekintetében 300 mg/ttkg/nap volt (humán ekvivalens dózis: 48 mg/ttkg/nap). Definitív patkány és nyúl embrio-foetalis toxicitási vizsgálatok során nem figyeltek meg rilzabrutinibbel összefüggésbe hozható eltérést a magzati fejlődésben, illetve nem jelentkeztek külső, zsigeri vagy vázrendszeri rendellenességek. Az embrio-foetalis fejlődés NOAEL értéke 300 mg/ttkg/nap volt patkányoknál, és 100 mg/ttkg/nap volt nyulaknál. Az expozíciós arány (AUC) az embrio-foetalis NOAEL értéknél a naponta kétszer 400 mg dózis esetén kialakult humán klinikai expozícióhoz képest 11,1-szeres volt patkányoknál és 4,5-szörös volt nyulaknál. Ugyanezen legmagasabb dózisoknál, nem ismert relevanciájú vázrendszeri elváltozásokat figyeltek meg. Az elváltozások a mellkasi és ágyéki csigolyák számának növekedése vagy csökkenése (patkányoknál és nyulaknál), valamint a többlet (szupranumerális) bordapárok incidenciájának növekedése volt (patkányoknál). Patkányoknál 150 mg/ttkg/nap (naponta kétszer 400 mg-os klinikai expozíció 11,9szerese) és nyulaknál 30 mg/ttkg/nap (naponta kétszer 400 mg-os klinikai expozíció 0,24-szerese) dózisoknál nem figyeltek meg ilyen elváltozásokat. Egy, patkányokkal végzett, az embrio-foetalis fejlődésre ható dózistartomány meghatározását célzó, feltáró jellegű vizsgálatban a beágyazódás utáni vetélések számának és a korai felszívódás előfordulásának emelkedését, és a magzati testtömeg csökkenését figyelték meg 500 mg/ttkg/nap dózisnál (AUC expozíciós határérték 21,8-szoros). 500 mg/ttkg/nap dózisnál a magzat külsejét érintő, valamint zsigeri és vázrendszeri elváltozásokat figyeltek meg. Nem figyeltek meg malformációt ≤150 mg/ttkg/nap dózisnál (10-szeres AUC expozíciós határérték). Egy, nyulak embrio-foetalis fejlődését vizsgáló, feltáró jellegű, dózistartomány meghatározását célzó vizsgálatban a korai felszívódás előfordulásának kismértékű növekedését figyelték meg 150 mg/ttkg/nap dózisnál (5,6-szoros AUC expozíciós határérték). Magzati zsigeri elváltozásokat ≥150 mg/ttkg/nap dózisnál figyeltek meg (5,6-szeres AUC expozíciós határérték).
Egy pre-/postnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatban, amelyben az orálisan alkalmazott rilzabrutinib hatásait tanulmányozták, az anyai (F0) szisztémás toxicitásra vonatkozó NOAEL 50 mg/ttkg/nap (HED 8,1 mg/kg/nap) volt. Az F1 generációra vonatkozó újszülöttkori/fejlődési toxicitás NOAEL-je 150 mg/ttkg/nap (HED 24,2 mg/kg/nap) volt, az F1 generációra vonatkozó szülői toxicitás, az F1 generációra vonatkozó reproduktív toxicitás és az F2 generációra vonatkozó embrionális toxicitás 300 mg/ttkg/nap volt (HED 48 mg/ttkg/nap). Egyéb toxicitási vizsgálatok A rilzabrutinib nem mutatott fototoxicitási potenciált az in vitro 3T3 neutrálvörös felvétel fototoxicitási vizsgálatban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E 460(i)) kroszpovidon (A típus) (E 1202) nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E 1203) makrogol (E 1521) titán-dioxid (E 171) talkum (E 553b) sunset yellow FCF (E 110)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28 filmtablettát tartalmazó, nap-/hold szimbólummal ellátott kartontárcában fehér, átlátszatlan poli(vinil-klorid) (PVC)/poli(klór-trifluor-etilén) (PCTFE)-alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelések: 28 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás A csomagolás tartalma: 28 filmtabeltta 56 filmtabletta (2db, 28 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás kartontárcában)
196 filmtabletta (7 db, 28 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás kartontárcában) Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1974/001 EU/1/25/1974/002 EU/1/25/1974/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.