Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági
információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
WELIREG 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
40 mg belzutifánt tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Kék színű, ovális, körülbelül 13 × 8 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán „177” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vesesejtes carcinoma (RCC)
A WELIREG monoterápiában olyan előrehaladott, világossejtes vesesejtes carcinomában szenvedő
felnőttek kezelésére javallott, akiknél a betegség két vagy több – PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazó – terápiás vonal alkalmazását követően progrediált.
Von Hippel–Lindau-betegséggel (VHL-betegség) összefüggő daganatok
A WELIREG monoterápiában olyan von Hippel–Lindau-betegségben (VHL-betegség) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknek társult, lokalizált vesesejtes carcinoma (RCC), központi idegrendszeri (CNS) haemangioblastoma vagy neuroendokrin hasnyálmirigytumor (pNET) miatt
kezelésre van szükségük; és akik esetében helyi beavatkozás nem végezhető el.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A WELIREG ajánlott dózisa 120 mg belzutifán (három darab 40 mg-os tabletta) naponta egyszer,
minden nap azonos időben.
A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
Kihagyott dózis
Ha kimarad egy WELIREG-dózis, bevehető ugyanazon a napon, de ezt a lehető leghamarabb kell
megtenni. Másnap vissza kell térni a szokásos napi dózishoz. Nem szabad több tablettát bevenni a kihagyott dózis pótlására.
Ha a WELIREG bevétele után bármikor hányás fordul elő, nem szabad újabb dózist bevenni. A
következő dózist másnap kell bevenni.
Dózismódosítás A WELIREG dózisának mellékhatások miatti módosítását az 1. táblázat foglalja össze.
1. táblázat: Ajánlott dózismódosítás
Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás
Anaemia 3. fokozat • Felfüggesztés (lásd 4.4 pont) (haemoglobin < 8 g/dl; ≤ 2. fokozatúra < 4,9 mmol/l; < 80 g/l; javulásig
transzfúzió javallott) • Folytatás azonos vagy
(40 mg-mal) csökkentett dózissal; mérlegelni kell a felfüggesztést az anaemia súlyosságától
és tartósságától függően
- fokozat • Felfüggesztés
(életveszélyes ≤ 2. fokozatúra következmények javulásig
jelentkeznek vagy • Folytatás (40 mg-mal) sürgős beavatkozás csökkentett dózissal
javallott) vagy végleges leállítás a
- fokozat
visszatérésekor
Hypoxia 3. fokozat • Lehet folytatni vagy (lásd 4.4 pont) tünetmentes felfüggeszteni (csökkent nyugalmi ≤ 2. fokozatúra oxigénszaturáció [pl. javulásig
pulzoximéter < 88% • Folytatás (40 mg-mal)
vagy csökkentett dózissal Pa O2 ≤ 55 Hgmm]) vagy felfüggesztés a
hypoxia súlyosságától
és tartósságától függően
- fokozat • Felfüggesztés
tünetekkel ≤ 2. fokozatúra (csökkent nyugalmi javulásig
oxigénszaturáció [pl. • Folytatás (40 mg-mal)
| pulzoximéter < 88% | csökkentett dózissal |
| vagy Pa | vagy felfüggesztés a |
| O2 ≤ 55 Hgmm]) | hypoxia súlyosságától |
és tartósságától függően
- fokozat • Végleges leállítás
(életveszélyes légúti érintettség; sürgős beavatkozás szükséges [pl. tracheotómia vagy intubáció])
Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás
Egyéb mellékhatások 3. fokozat • Felfüggesztés (lásd 4.8 pont) ≤ 2. fokozatúra
javulásig
• Folytatás mérlegelhető
(40 mg-mal) csökkentett dózissal a súlyosságtól és
tartósságtól függően
- Végleges leállítás a
- fokozat
visszatérésekor
- fokozat • Végleges leállítás
*A Nemzeti Rákkutató Intézet – nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (National Cancer Institute-
Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE]) 5. verziója szerint.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Dózismódosítás nem szükséges időseknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban – beleértve a végstádiumú vesebetegséget is ˗ szenvedő betegeknél dózismódosítás
nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nem javasolt a dózismódosítás enyhe (összbilirubin ≤ normál érték felső határa [ULN] és glutamát-
oxálacetát-transzamináz [GOT ≤ ULN vagy összbilirubin > 1–1,5 × ULN és bármilyen GOT]) vagy
közepes fokú (összbilirubin > 1,5–≤ 3 × ULN és bármilyen GOT vagy Child-Pugh B)
májkárosodásban szenvedő betegeknél. A belzutifánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban
szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A biztonságosságot és hatásosságot 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A WELIREG-et szájon át kell alkalmazni.
A tablettákat egészben kell lenyelni és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetőek. A
tablettákat nem szabad eltörni, széttörni vagy összerágni, mivel nem ismert, hogy ez befolyásolja-e a belzutifán felszívódását.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
• Terhesség VHL˗betegséggel összefüggő daganatokban szenvedő betegek esetében (lásd
4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Anaemia
A belzutifánt kapó betegeknél klinikai vizsgálatokban anaemiát jelentettek (lásd 4.8 pont).
A betegeknél monitorozni kell az anaemiát a belzutifán-kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés alatt is. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. fokozatú anaemia alakul ki, fel kell függeszteni a belzutifán-kezelést és a betegeket standard orvosi gyakorlatnak megfelelően kell ellátni – beleértve eritropoézis-stimuláló szerek (ESA) alkalmazását is – az anaemia ≤ 2. fokozatúra javulásáig (további információk az ESA-k alkalmazási előírásában). Visszatérő 3. fokozatú anaemia esetén a belzutifán-kezelést fel kell függeszteni. Azoknál a betegeknél, akiknél 4. fokozatú anaemia alakul ki, a belzutifán-kezelést fel kell függeszteni, visszatérő 4. fokozatú anaemia esetén pedig véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Hypoxia
A belzutifánt kapó betegeknél klinikai vizsgálatokban hypoxiát jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél pulzoximéterrel monitorozni kell az oxigénszaturációt a belzutifán-kezelés megkezdése előtt és időszakosan a kezelés alatt is. Mérlegelni kell az oxigénterápiát és a kezelés folytatását vagy felfüggesztését 3. fokozatú, tünetmentes hypoxia esetén. Amennyiben felfüggesztik a terápiát újraindítani csökkentett dózissal kell. Fel kell függeszteni a belzutifán-kezelést, kezelni kell a hypoxiát, majd a belzutifán-kezelést csökkentett dózissal kell folytatni 3. fokozatú, tünetekkel járó
hypoxia esetén. Visszatérő, tünetekkel járó hypoxia esetén a belzutifán-kezelést fel kell függeszteni. A
kezelést véglegesen le kell állítani 4. fokozatú hypoxia esetén (lásd 4.2 pont).
Embriofoetalis toxicitás: Fogamzóképes nők
A belzutifán embereknél embriofoetalis károsodást okozhat, beleértve a vetélést is (lásd 4.6 és 5.3 pont).
Fogamzóképes nőknél a belzutifán-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség.
A fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a belzutifán-kezelés
alatt és az utolsó dózis bevétele után legalább 1 hétig a lehetséges magzati kockázat miatt (lásd 4.5 és 4.6 pont).
Központi idegrendszeri (CNS) haemorrhagia VHL-betegséggel összefüggő CNS-haemangioblastomában (CNS-HB) szenvedő betegeknél
Központi idegrendszeri vérzés – köztük halállal végződő is – előfordult VHL-betegséggel összefüggő
CNS-haemangioblastomás betegeknél. A kezelőorvosoknak figyelniük kell a CNS-haemorrhagia
tüneteire és jeleire a belzutifánnal kezelt, VHL-betegséggel összefüggő CNS-HB-ban szenvedő betegeknél.
A segédanyagokkal kapcsolatos információk
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz
gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vitro és farmakogenomikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a belzutifán az UGT2B17 és a
CYP2C19 által metabolizálódik, és koncentrációfüggő módon indukálja a CYP3A4-et.
A belzutifán hatása egyéb gyógyszerekre
A belzutifán CYP3A4-szubsztrátokkal – beleértve hormonális fogamzásgátlókkal – való együttes alkalmazása csökkenti a CYP3A4-szubsztrátok koncentrációit, ami csökkentheti ezeknek a szubsztrátoknak a hatásosságát. A csökkenés mértéke kifejezettebb lehet azoknál a betegeknél, akik mind az UGT2B17, mind a CYP2C19 esetében gyenge metabolizálók (lásd 5.2 pont). Kerülni kell a belzutifán olyan érzékeny CYP3A4-szubsztrátokkal történő együttes alkalmazását, amelyeknél a szubsztrát minimális koncentrációcsökkenése is a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Ha az együttes
alkalmazás elkerülhetetlen, növelni kell az érzékeny CYP3A4-szubsztrát dózisát az alkalmazási
előírásának megfelelően.
A belzutifán hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása sikertelen fogamzásgátláshoz vezethet (lásd 4.4 és 4.6 pont) vagy növelheti az áttöréses vérzés előfordulását. A hormonális fogamzásgátlást alkalmazó betegeknek tanácsolni kell, hogy a belzutifán-kezelés alatt valamilyen egyéb, nem hormonális fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak vagy férfi partnerük használjon óvszert.
Egy klinikai vizsgálatban a napi 120 mg belzutifán ismételt dózisa a midazolám görbe alatti
területének (AUC) 40%-os csökkenését okozta – ez a hatás megfelel egy gyenge
CYP3A4-indukciónak. A belzutifán alkalmazása mérsékelt CYP3A4-indukcióhoz vezethet olyan
betegek esetében, akiknél magasabb a belzutifán plazmaexpozíciója (lásd 5.2 pont).
In vitro adatok alapján a MATE2-K belzutifán általi gátlása várható klinikailag releváns expozícióknál, és nem zárható ki a MATE1 inhibíciója.
A belzutifán in vitro a CYP2B6 és a CYP2C8 induktora. In vivo vizsgálatokat nem végeztek. Amennyiben ezeket belzutifánnal egy időben alkalmazzák, az érzékeny CYP2B6- és/vagy CYP2C8szubsztrátok plazmakoncentrációja klinikailag releváns mértékben csökkenhet.
Egyéb gyógyszerek hatása a belzutifánra
A belzutifán együttes alkalmazása UGT2B17- vagy CYP2C19-inhibitorokkal növeli a belzutifán
plazmaexpozícióit, ami növelheti a belzutifán alkalmazásával összefüggő mellékhatások
előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát. A betegeknél monitorozni kell az anaemiát és a hypoxiát,
és a belzutifán dózisát a javasoltak alapján csökkenteni kell.
Az erős CYP2C19-induktorok belzutifán˗expozícióra gyakorolt hatását nem vizsgálták.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknél a belzutifán-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség.
A belzutifán-kezelés terhes nőknél történő alkalmazása embriofoetalis károsodást – beleértve vetélést
is – okozhat (lásd 4.4 és 5.3 pont). A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt
esetleges kockázatról.
A fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a belzutifán-kezelés
alatt és az utolsó dózis bevétele után legalább 1 hétig. A belzutifán alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A hormonális fogamzásgátlást alkalmazó betegeknek tanácsolni kell, hogy a belzutifán-kezelés alatt valamilyen egyéb, nem hormonális fogamzásgátló módszert alkalmazzanak vagy férfi partnerük használjon óvszert (lásd 4.5 pont).
Terhesség
A belzutifán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat
áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Vesesejtes carcinoma
A belzutifán nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé
teszi a belzutifán-kezelést.
Von Hippel–Lindau-betegséggel (VHL˗betegség) összefüggő daganatok
A belzutifán alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a belzutifán-kezelés alatt terhesség jön létre, a kezelést fel kell függeszteni.
Szoptatás
Nincsenek adatok a belzutifán vagy metabolitjai jelenlétéről a humán anyatejben, ezek szoptatott
gyermekre vagy tejtermelődésre gyakorolt hatásáról. A szoptatott gyermekeknél súlyos mellékhatások
alakulhatnak ki, emiatt a nőknek azt a tanácsot kell adni, hogy a belzutifán-kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után legalább 1 hétig ne szoptassanak.
Termékenység
Állatkísérletek eredményei alapján a belzutifán károsíthatja a férfi és női reprodukciós képességet
(lásd 5.3 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni erre az esetleges kockázatra. A termékenységre gyakorolt hatás visszafordíthatósága nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A belzutifán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeket. A belzutifán alkalmazását követően szédülés vagy fáradtság jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg nem biztosak abban, hogy a terápia nincs rájuk kedvezőtlen hatással.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A belzutifán biztonságosságát 576, előrehaladott szolid tumorral és VHL-betegséggel összefüggő
lokalizált tumorral élő beteg bevonásával értékelték, akik a klinikai vizsgálatokban 120 mg belzutifánt kaptak naponta egyszer. A belzutifán-expozíció medián időtartama 9,2 hónap (tartomány: 0,1 ˗ 55,4 hónap) volt.
A kezelés alatt leggyakrabban jelentkező mellékhatások az anaemia (84,2%), a fáradtság (42,7%), a
hányinger (24,1%), a dyspnoe (21,4%), a szédülés (17,9%) és a hypoxia (16,3%) voltak.
A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások az anaemia (28,8%) és a hypoxia (12,2%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a hypoxia (7,1%), az anaemia (4,7%) és a dyspnoe (1,2%) voltak.
A belzutifán-kezelés megszakítását szükségessé tevő leggyakoribb mellékhatások az anaemia (7,1%), a hypoxia (5,4%), a fáradtság (2,6%), a hányinger (2,4%), a dyspnoe (1,7%) és a szédülés (1,6%) voltak. A belzutifán dózisának csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a hypoxia (6,3%), az anaemia (3,8%) és a fáradtság (1,7%) voltak. A belzutifán-kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a hypoxia (1,4%) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A belzutifánnal kezelt betegek (n = 576) összesített adatbázisában szereplő vagy a forgalomba hozatalt
követően jelentett mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra. Ezek a mellékhatások
szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák
meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori
(≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); és nagyon ritka (< 1/10 000).
2. táblázat: Mellékhatások belzutifánnal kezelt betegeknél*
Szervrendszeri kategória Minden fokozat 3–4. fokozat
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri betegségek és
tünetek
† Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori
Idegrendszeri betegségek és
tünetek
Szédülés Nagyon gyakori -
Érbetegségek és -tünetek
Haemorrhagia‡# Nagyon gyakori Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és
mediastinalis betegségek és
tünetek
Dyspnoea Nagyon gyakori Gyakori
Hypoxia Nagyon gyakori Nagyon gyakori
Emésztőrendszeri betegségek
és tünetek
Hányinger Nagyon gyakori Nem gyakori
Általános tünetek, az
alkalmazás helyén fellépő
reakciók
Fáradtság Nagyon gyakori Gyakori
Laboratóriumi és egyéb
vizsgálatok eredményei
Testtömeg-gyarapodás Gyakori Gyakori *A 2. táblázatban szereplő mellékhatások gyakoriságához hozzájárulhat alapbetegség.
†Az anaemia magában foglalja az anaemiát és a csökkent hemoglobinszintet. ‡ Magában foglalja a különböző lokalizációjú, különféle vérzéses eseményeket, amelyek nincsenek egyenként felsorolva. Azon haemorrhagia-terminusok, amelyek 5 vagy több, belzutifánnal kezelt beteggel kapcsolatban előfordultak: haematuria,
haemoptysis, zúzódás és epistaxis (bármely fokozatú); valamint haematuria (3-4. fokozatú).
# Magában foglalja a CNS-haemorrhagiát (egy halálos kimenetelű esetet figyeltek meg) (lásd 4.4 pont).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Anaemia (lásd 4.4 pont)
Anaemia a belzutifán-kezelésben részesülő, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek 83%-ánál
fordult elő; 32%-uknak 3. fokozatú és 0,5%-uknak pedig 4. fokozatú anaemiája volt. Az anaemia
jelentkezéséig eltelt medián idő 29 nap (tartomány: 1 nap˗27 hónap) volt. Az anaemiás betegek 22%-a
csak transzfúziót kapott, 20%-a csak ESA-kat kapott, és 14%-a transzfúziót is és ESA-kat is kapott. A
betegeknek adott ESA-dózisok medián mennyisége 6,5 (tartomány: 1˗87) volt. A betegek ESA-t a
hemoglobinszintjük és kezelőorvosuk javaslata alapján kaptak (lásd 5.1 pont).
Anaemia a belzutifán-kezelésben részesülő, VHL-betegséggel összefüggő daganatokban szenvedő
betegek 90,2%-ánál fordult elő, a betegek 11,5%-ánál az anaemia 3. fokozatú volt. Az anaemia
(minden fokozat) jelentkezéséig eltelt medián idő 30 nap (tartomány: 1 nap-8 hónap) volt. Az
anaemiában szenvedő betegek 1,8%-a csak transzfúziót kapott, 16,4%-a csak ESA-kat kapott, és
9,1%-a transzfúziót is és ESA-kat is kapott. A betegeknek adott ESA˗dózisok medián mennyisége
5 (tartomány: 1-35) volt. A betegek ESA-t a hemoglobinszintjük és kezelőorvosuk javaslata alapján
kaptak (lásd 5.1 pont).
A 3. fokozatú anaemia előfordulása a nagyobb belzutifán-expozícióval emelkedett olyan betegek
esetében, akiknek kiindulási hamoglobinszintjük < 12 g/dl volt (lásd 4.4 pont).
Hypoxia (lásd 4.4 pont)
Hypoxia fordult elő a belzutifán-kezelésben részesülő, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegek 15%-
ánál; 10%-uknak 3. fokozatú és 0,3%-uknak pedig 4. fokozatú hypoxiája volt. A hypoxiában szenvedő
betegek 70%-a oxigénterápiában részesült. A hypoxia jelentkezéséig eltelt medián idő 31 nap
(tartomány: 1 nap ˗ 21 hónap) volt.
Hypoxiát (3. fokozat) jelentettek belzutifán-kezelésben részesülő, VHL-betegséggel összefüggő
daganatokban szenvedő betegek 1,6%-ánál. A hypoxia jelentkezéséig eltelt idő 56 nap volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A belzutifán túladagolásának nincsen specifikus kezelése. Feltételezett túladagolás esetén, ha
szükséges, le kell állítani belzutifán-kezelést és szupportív terápiát kell alkalmazni. A belzutifán
legmagasabb klinikailag vizsgált dózisa összesen napi 240 mg volt (120 mg naponta kétszer vagy
240 mg naponta egyszer). 3. fokozatú hypoxia fordult elő a napi kétszer 120 mg dózisnál és
- fokozatú thrombocytopenia fordult elő a napi egyszer 240 mg dózisnál.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek. ATC kód: L01XX74
Hatásmechanizmus
A belzutifán a hypoxia indukálta faktor 2-alfa (HIF-2α) transzkripciós faktor inhibitora. Normál oxigénszint mellett a HIF-2α-t a VHL-fehérje bontja le. A VHL-fehérje funkciójának károsodása a
HIF-2α felhalmozódásához vezet. Ennek következtében a HIF-2α a sejtmagba transzlokálódik és
olyan gének expresszióját szabályozza, amelyek a sejtproliferációval, az angiogenezissel és a tumornövekedéssel kapcsolatosak. A belzutifán a HIF-2α-hoz kötődik, és hypoxia vagy a VHL-fehérje funkciókiesése esetén blokkolja a HIF-2α-HIF-1β interakciót, ami a HIF-2α célgének transzkripciójának és expressziójának csökkenéséhez vezet.
Farmakodinámiás hatások
A HIF-2α-gátlás farmakodinámiás markereként az eritropoetin (EPO) plazmaszintjét monitorozták a betegeknél. Az EPO-szint csökkenése dózis/expozíció-függő volt, és napi egyszeri 120 mg feletti dózisokkal elért expozíciók esetén a csökkenés platószerűvé vált. Az EPO-szuppresszió maximális szintje (az alapértékhez képest átlagosan körülbelül 60%-os csökkenés) a belzutifán 2 hetes folyamatos alkalmazása után következett be. Tizenkét hetes kezelés után az EPO-szintek átlaga fokozatosan visszatért az alapértékre.
A belzutifánnak az ajánlott dózisban (napi egyszer 120 mg) nem volt klinikailag releváns hatása a QTcintervallumra.
Klinikai hatásosság
Klinikai vizsgálat előrehaladott vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő felnőtt betegeknél
A belzutifán hatásosságát a LITESPARK-005 vizsgálatban értékelték, amely egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollal végzett 3. fázisú klinikai vizsgálat volt. Ennek során a belzutifánt
hasonlították össze everolimusszal 746, nem reszekálható, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus
világos sejtes RCC-ben szenvedő beteg bevonásával, akik betegsége az egymást követően vagy
kombinációban alkalmazott PD-1/L1-ellenőrzőpont-gátlók és VEGF-receptort célzó terápiák után progrediált. A betegek korábban legfeljebb 3 kezelési sort kaphattak, és a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1-es verziója szerint besorolható betegségüknek kellett lennie. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket,
akiknél hypoxia, aktív központi idegrendszeri metasztázis vagy klinikailag jelentős szívbetegség állt
fenn. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a napi egyszer orálisan 120 mg belzutifánnal kezelt csoportba vagy a napi egyszer orálisan 10 mg everolimusszal kezelt csoportba. A randomizálást egyrészt az IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) kockázati kategóriák
(kedvező versus közepes versus kedvezőtlen) szerint, másrészt a VEGF-receptort célzó korábbi
terápiák száma szerint (1 versus 2-3) rétegezték.
A betegeket radiológiailag értékelték a randomizálás dátumától számított 9. héten, majd 8 hetente a
49. hétig, és ezt követően 12 hetente.
A LITESPARK-005-ben részt vevő 746 beteg közül 369-nél alkalmaztak két vagy több terápiás vonalat, amelyek PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmaztak. E betegek
kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 63 év (tartomány: 33–82 év), 40%-uk volt
65 éves vagy idősebb; 11%-uk 75 éves vagy idősebb; 79%-uk férfi; 78%-uk fehér bőrű; 12%-uk
ázsiai; 1%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai; 42%-uk ECOG-teljesítménypontszáma volt 0, 56%˗uk ECOG-teljesítménypontszáma volt 1. Ami a korábbi terápiás vonalakat illeti: 2 terápiás vonalat a betegek 17%-a kapott, 81%-uk 3, míg további 2%-uk 4 korábbi terápiás vonalon esett át. Az IMDC
kockázati kategóriák szerint a betegek eloszlása a következő volt: kedvező 22%, közepes 66%,
kedvezőtlen 12%.
Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a progressziómentes túlélés (progression free survival,
PFS) volt – amelyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi elemzéssel (blinded
independent central review, BICR) értékeltek a RECIST 1.1-es verziója alapján –, továbbá a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR) BICR módszerrel a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelve. A vizsgálat a teljes populációt tekintve statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS (hazárd arány [HR]: 0,75 [95%-os CI: 0,63; 0,90], p-érték 0,00077) és az ORR (21,9% versus 3,5%; pérték < 0,00001) tekintetében a belzutifán-csoportba randomizált betegek esetében az everolimuszhoz
képest az előre meghatározott időközi elemzés során (medián követési idő: 13,5 hónap [tartomány:
0,2–31,8 hónap]).
A 3. táblázat összefoglalja a LITESPARK-005 vizsgálat azon alcsoportjának fő hatásossági mutatóit, amelyben a betegek két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott. A PFS és az OS Kaplan–Meier-görbéit az 1. és a
- ábra mutatja be.
3. táblázat: A LITESPARK-005 azon betegeinek hatásossági eredményei, akik két vagy több
olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó
terápiát tartalmazott
Végpont Belzutifán Everolimusz
n = 187 n = 182
*
PFS
Események száma, n (%) 127 (67,9%) 130 (71,4%) † Medián PFS hónapban 4,6 (3,5; 7,3) 5,4 (3,8; 6,5)
kifejezve (95%-os CI)
‡ Kockázati arány (95%-os CI) 0,73 (0,57; 0,94)
¶
OS
Események száma, n (%) 128 (68,1%) 125 (68,7%) † Medián OS hónapban 21,8 (17,4; 25,8) 18,1 (14,2; 23,9)
kifejezve (95%-os CI) ‡ Hazárd arány (95%-os CI) 0,94 (0,74; 1,21)
* ORR % (n) (95%-os CI) 24,1% (18,1; 30,8) 3,3% (1,2; 7,0)
Teljes válasz, n (%) 5 (2,7%) 0 (0%)
Részleges válasz, n (%) 40 (21,4%) 6 (3,3%)
*
Terápiás válasz időtartama
Medián, hónap (tartomány) NR (1,9+; 23,1+) 17,2 (3,8; 17,2)
* Az első előre meghatározott időközi elemzés alapján (medián követési idő: 13,2 hónap) a BICR-értékelés
szerint. † A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit (Kaplan–Meier) módszer alapján. ‡ A Cox-féle regressziós modell alapján.
¶ A végső elemzés (medián követési idő: 18,9 hónap) alapján. + Jelzi a folyamatban lévő terápiás választ.
NR = nem került elérésre
A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő (time to response, TTR) mediánja 3,7 hónap (tartomány: 1,7–
16,6 hónap) volt a belzutifán-karon, illetve 3,0 hónap (tartomány: 1,8–5,4 hónap) volt az everolimuszkaron (medián követési idő 13,5 hónap) a LITESPARK-005 vizsgálat azon alcsoportjában, amelyben a betegek két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott.
1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje kezelési áganként a LITESPARK-
005 vizsgálat azon betegeinél, akik két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-
*
(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott
Kezelési ág PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95% CI)
Belzutifán 44% 33% 0,73 (0,57; 0,94)
Progressziómentes túlélés (%)
Everolimusz 43% 15%
Idő (hónap)
Kockázati csoportba tartozók száma
Belzutifán Everolimusz
- Medián követési idő 13,2 hónap
2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje kezelési áganként a LITESPARK-005 vizsgálat
azon betegeinél, akik két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és
*
legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott
Teljes túlélés (%)
Kezelési ág OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)
Belzutifán 67% 46% 0,92 (0,77, 1,10)
Everolimusz 64% 43%
Idő (hónap)
Kockázati csoportba tartozók száma
Belzutifán Everolimusz
- Medián követési idő 18,9 hónap
Klinikai vizsgálat von Hippel–Lindau-betegséggel (VHL-betegség) összefüggő daganattal élő felnőtt betegeknél A belzutifán hatásosságát a LITESPARK-004, egy nyílt elrendezésű, II. fázisú klinikai vizsgálatban
vizsgálták VHL-betegségben szenvedő 61 betegnél, akiknek legalább egy mérhető (a RECIST 1.1-es
verziója szerint meghatározva), a vesére lokalizálódó daganatuk volt, és akiknél nem volt szükség
azonnali műtétre. A betegeknek lehettek más, VHL-betegséggel összefüggő daganataik is, például
központi idegrendszeri haemangioblastoma vagy neuroendokrin pancreas-tumor (pancreatic neuroendocrine tumor, pNET). A betegek belzutifánt kaptak napi 120 mg-os dózisban. A betegeket radiológiailag értékelték körülbelül 12 héttel a kezelés megkezdése után, majd minden 12. héten. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták. Feltétel volt, hogy a betegek ECOG-teljesítménypontszáma (ECOG-PS) 0 vagy 1 legyen. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél bármilyen bizonyítéka volt a metasztázisnak, akár RCC, akár más
VHL-betegséggel összefüggő daganat kapcsán, vagy azonnali műtétre volt szükségük a daganat
kezeléséhez, vagy bármilyen nagyobb sebészeti beavatkozást végeztek náluk a vizsgálati bevonásuk előtti 4 hét során, vagy bármilyen nagyobb kardiovaszkuláris eseményen estek át a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtti 6 hónapban, vagy korábban szisztémás kezelésben részesültek VHLbetegséggel összefüggő RCC kapcsán.
A LITESPARK-004-be bevont 61 beteg általános jellemzői a következők voltak: medián életkor
41 év, 3,3%-uk 65 éves vagy idősebb; 52,5%-uk férfi; 90,2%-uk fehér bőrű; az ECOG-
teljesítménypontszám 82,0%-uknál volt 0, 16,4%-uknál pedig 1. A betegek 77%-a már átesett RCC miatt műtéten. A betegek egyéb, VHL-betegséggel összefüggő daganatai közé tartoztak a hasnyálmirigy-elváltozások (100,0%) – ezek 36,1%-a a hasnyálmirigy neuroendokrin daganata volt –, a központi idegrendszeri haemangioblastomák (82,0%) és a retina-angiomák (19,7%).
A VHL-lel összefüggő RCC kezelésének elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt a RECIST
1.1-es verziójával végzett radiológiai értékelés alapján, amelyet egy központi, független értékelő
bizottság (independent review committee, IRC) végzett. A további hatásossági végpontok közé
tartozott a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR) és a terápiás válaszig eltelt idő (time
to response, TTR). Más, VHL-betegséggel összefüggő daganatok esetében az ORR és a DOR másodlagos hatásossági végpontként került értékelésre.
A 4. táblázat összefoglalja a LITESPARK-004 vizsgálat hatásosági eredményeit a VHL-betegséggel
összefüggő RCC-daganatok kezelésében, egy időközi elemzés alapján, amelyet 49,7 hónap medián
követési idővel végeztek el.
4. táblázat: A LITESPARK-004 hatásossági eredményei a VHL-betegséggel összefüggő
RCC-tumorok esetében
Végpont Belzutifán
n = 61
* ORR% (95%-os CI) 67,2% (54,0; 78,7)
Teljes válasz 11,5%
Részleges válasz 55,7% †
Terápiás válasz időtartama
Medián, hónap (tartomány) NR (8,6+; 44,4+)
% ≥ 12 hónap időtartammal 100,0%
Terápiás válaszig eltelt idő
Medián, hónap (tartomány) 11,1 (2,7; 41,2) Hatásossági adatok 49,7 hónap medián követési idővel (lezárás dátuma: 2023. április 3.)
* Terápiás válasz: A legjobb objektív válasz, azaz megerősített teljes válasz vagy részleges válasz † Kaplan–Meier-becslések alapján + Jelzi a folyamatban lévő terápiás választ
NR = Nem került elérésre
A VHL-betegséggel összefüggő egyéb daganatok kezelésének hatásossági végpontjai közé tartozott az ORR és a DOR, amelyeket az IRC a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelt. Ezeket az eredményeket az 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat: A belzutifán hatásossági eredményei a VHL-betegséggel összefüggő egyéb daganatok
esetében
Belzutifán
n = 61
Végpont Értékelhető központi Értékelhető
idegrendszeri neuroendokrin
haemangioblasztoma hasnyálmirigy-daganat
n = 50 n = 22
* ORR % (95%-os CI) 48% (33,7; 62.6) 90,9% (70,8; 98,9)
Teljes válasz 8,0% 50,0%
Részleges válasz 40,0% 40,9% †
Terápiás válasz időtartama
Medián, hónap (tartomány) NR NR (0,0+; 47,5+) (11,0+; 48,3+)
% ≥ 12 hónapos időtartammal 95,5% 100,0% Hatásossági adatok 49,7 hónapos medián követési idővel (lezárás dátuma: 2023. április 3.)
* Terápiás válasz: A legjobb objektív válasz, azaz megerősített teljes válasz vagy részleges válasz † Kaplan–Meier-becslések alapján + Jelzi a folyamatban lévő választ
NR = Nem került elérésre
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a
WELIREG vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vesedaganatok és a VHL-betegség tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre
vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási
előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A belzutifán farmakokinetikája hasonló egészséges alanyoknál és szolid tumoros betegeknél, beleértve az előrehaladott RCC-t is. A 120 mg belzutifánnal kezelt betegeknél a populációs farmakokinetikai elemzés alapján a Cmax egyensúlyi állapotának szimulált geometriai átlagértéke (CV%) 1,5 mikrogramm/ml (46%), az AUC0- 24 óra 20,8 mikrogramm × óra/ml (64%) volt. Az egyensúlyi állapot körülbelül 3 nap után alakult ki.
Felszívódás
A belzutifán egyszeri 120 mg-os orális dózisát követően a belzutifán plazma-csúcskoncentrációja (medián Tmax) 1-2 órával a beadás után alakult ki.
Étkezés hatása
A magas zsír- és kalóriatartalmú étel fogyasztása körülbelül 2 órával késleltette a belzutifán
csúcskoncentrációjának kialakulását, de nem volt hatással az expozícióra (AUC). A Cmax-érték enyhe,
24%-os csökkenését észlelték magas zsír- és kalóriatartalmú étel fogyasztása után, de ez nem volt
klinikailag jelentős. Ezért a belzutifán bevételénél nem kell figyelembe venni az étkezést.
Eloszlás
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az átlagos (CV%) eloszlási térfogat 120 liter (28,2%).
A belzutifán plazmafehérje-kötődési aránya 45%. A belzutifán vér és plazma közötti koncentrációs
aránya 0,88.
Biotranszformáció
A belzutifan elsősorban az UGT2B17 és a CYP2C19 által metabolizálódik, kisebb mértékben a
CYP3A4 által. Mind az UGT2B17, mind a CYP2C19 genetikai polimorfizmusokat mutat (lásd
„Különleges betegcsoportok – Kettős (UGT2B17 és CYP2C19) gyenge metabolizálók”).
Gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése
A belzutifán az UGT2B17, a CYP2C19 és a CYP3A4 szubsztrátja. Az aktív transzport nem jelentős
tényezője a belzutifán eloszlásának. A belzutifán nem gátolja a CYP- és az UGT˗enzimeket vagy
transzportereket, kivéve a MATE2-K-t, és potenciálisan a MATE1-et. A belzutifán nem indukálja a
CYP1A2-t, azonban koncentrációfüggő módon indukálja a CYP2B6, CYP2C8 és a
CYP3A4˗enzimeket (lásd 4.5 pont).
Elimináció
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az átlagos (CV%) clearance 5,89 liter/óra (60,6%), az
átlagos eliminációs felezési idő körülbelül 14 óra.
Az izotóppal jelölt belzutifán egészséges alanyoknak történő orális alkalmazását követően a dózis körülbelül 49,6%-a ürült a vizelettel és 51,7%-a a széklettel (elsősorban inaktív metabolitokként). A dózis körülbelül 6%-a ürült változatlan formában a vizelettel.
Linearitás
A 40 mg-tól 120 mg-ig terjedő dózistartományban a plazmában a Cmax- és AUC-érték arányosan növekedett.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egészséges alanyok és daganatos betegségben szenvedők populációs farmakokinetikai elemzése
alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a belzutifán átlagos expozícióját tekintve a
normál vesefunkciójú, valamint az enyhe vagy közepes fokú vesekárossal élő alanyok között (a
becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] alapján értékelve). Végstádiumú vesebetegségben szenvedő
betegeknél egy kifejezetten ezt elemző farmakokinetikai vizsgálatban a belzutifán-expozíció (AUC0-
INF) 6%-kal csökkent a hemodialízis előtt és 14%-kal nőtt a hemodialízis után (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Egészséges alanyok és daganatos betegségben szenvedők populációs farmakokinetikai elemzése
alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a belzutifán átlagos expozícióját tekintve
normál májfunkciójú (összbilirubin ≤ ULN és GOT ≤ ULN), valamint az enyhe fokú májkárosodással (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy összbilirubin > 1–1,5 × ULN és bármilyen GOT) élő alanyok között. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B) egy kifejezetten
ezt elemző farmakokinetikai vizsgálatban a belzutifán-expozíció (AUC0-INF) 52%-kal nőtt. Súlyos fokú
májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.2 pont).
Kettős (UGT2B17 és CYP2C19) gyenge metabolizálók
Magasabb belzutifán-expozíciók fordulnak elő azoknál a betegeknél, akik mind az UGT2B17, mind a
CYP2C19 esetében gyenge metabolizálók. Ez növelheti a belzutifán mellékhatásainak előfordulását és
súlyosságát, és szoros megfigyelést tesz szükségessé (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A belzutifán elsősorban az UGT2B17 és a CYP2C19 által metabolizálódik. Ezen enzimek aktivitása a
különböző genetikai variánsokat hordozó egyének közt változó, ami befolyásolhatja a belzutifán koncentrációit. A gyenge metabolizálók olyan egyének, akiknél alig van vagy nincs enzimaktivitás. Akik mind az UGT2B17, mind a CYP2C19 esetében gyenge metabolizálók, azoknál a CYP3A4 lehet
a fő eliminációs útvonal.
A kaukázusiak körülbelül 15%-a, a latin etnikum 11%-a, az afroamerikaiak 6%-a, a dél-ázsiaiak 38%a és a kelet-ázsiaiak 69%-a az UGT2B17 tekintetében gyenge metabolizáló. A kaukázusiak körülbelül 2%-a, a latinok 1%-a, az afroamerikaiak 5%-a, a dél-ázsiaiak 8%-a és a kelet-ázsiaiak 13%-a a CYP2C19 tekintetében gyenge metabolizáló. A kaukázusiak körülbelül 0,4%-a, a latinok 0,1%-a, az afroamerikaiak 0,3%-a, a dél-ázsiaiak 3%-a és a kelet-ázsiaiak 9%-a kettős (UGT2B17 és CYP2C19) gyenge metabolizáló. A japán populációban az UGT2B17 esetében körülbelül 77%, a CYP2C19
esetében körülbelül 19%, míg a kettős (UGT2B17 és CYP2C19) esetében körülbelül 15% a gyenge
metabolizálók várható gyakorisága. Az Egyesült Államok populációjában az UGT2B17 esetében körülbelül 16%, a CYP2C19 esetében körülbelül 3%, míg a kettős (UGT2B17 és CYP2C19) esetében körülbelül 0,5% a gyenge metabolizálók várható gyakorisága az USA lakosságának főbb rasszaira/etnikai csoportjaira vonatkozóan jelentett arányok alapján.
A gyengén metabolizáló CYP2C19 és UGT2B17 enzimek hatását a belzutifán expozíciójára egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték. A populációs farmakokinetikai modell alapján a gyenge metabolizálók esetében az ajánlott dózis mellett a CYP2C19 esetében 1,3-szeres, az UGT2B17 esetében 2,7-szeres, míg a kettős UGT2B17 és CYP2C19 gyenge metabolizáció esetében 3,3-szoros a várható expozíció (egyensúlyi állapot AUC0- 24óra) egy tipikus referenciabeteghez képest (aki az UGT2B17 esetében extenzív metabolizáló, a CYP2C19 esetében extenzív vagy közepes fokú metabolizáló). Az expozíció-válasz elemzések eredményei szerint nincs szükség dózismódosításra a hatásosság és a biztonságosság, valamint a kockázat-előny profil alapján.
Az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a rassz és a testtömeg hatásai Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (tartomány: 19–90 év), a nem, az etnikai hovatartozás, a rassz és a testtömeg (tartomány: 42,1–166 kg) nincs klinikailag jelentős hatással a belzutifán farmakokinetikájára. Az egyes rasszok között lehetnek expozíciós különbségek a metabolizáló enzimek eltérő előfordulási gyakorisága miatt (lásd „Különleges betegcsoportok – Kettős (UGT2B17 és CYP2C19) gyenge metabolizálók”).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitás
A patkányokkal és kutyákkal végzett, legfeljebb 3 hónapos ismételt adagolású orális dózistoxicitási vizsgálatok anaemiát mutattak ki minden dózis alkalmazásakor, beleértve a humán expozíciónál alacsonyabb expozíciósszinteket is. Bár az anaemia visszafordítható volt, ez releváns a humán alkalmazás szempontjából.
Karciogenezis
Transzgenikus rasH2-egerekkel egy 26 hetes karcinogenitási vizsgálatot végeztek a belzutifánnal, legfeljebb 600 mg/ttkg/nap dózisig, amely a jóváhagyott dózist figyelembe véve a humán expozíció 28-szorosának felel meg. Belzutifánnal összefüggő neoplasztikus elváltozásokat egyetlen dózisszintnél sem figyeltek meg, és a vizsgálat során nem azonosítottak karcinogén kockázatot.
Mutagenezis
A belzutifán nem bizonyult genotoxikusnak a bakteriális mutagenezis és mikronukleusz in vitro vizsgálataiban, valamint egy patkányokkal végzett in vivo mikronukleusz-vizsgálatban a humán expozíció 1,7-szerese mellett.
Reprodukciós toxicitás
Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a belzutifánnal. A 3 hónapos ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban patkányoknál visszafordíthatatlan heresorvadást vagy -degenerációt és oligospermiát figyeltek meg olyan expozícióknál, amelyek alacsonyabbak, mint az ajánlott napi 120 mg-os dózissal elért humán expozíció. Kutyáknál nem figyeltek meg herére gyakorolt toxikus hatást a humán expozícióhoz hasonló expozícióig. Nem találtak elváltozásokat nőstény reproduktív szervekben sem a patkányokkal, sem a kutyákkal végzett 3 hónapos toxicitási vizsgálatokban, de egereknél a HIF-2α funkcionális szerepet játszik a méhben a beágyazódás és a vemhesség során. A HIF-2α gátlása a belzutifán-expozíció által befolyásolhatja az embrió beágyazódását, ami nőstényeknél a termékenység károsodásához vezethet.
Egy patkányokkal végzett embriofoetalis fejlődési vizsgálatban a belzutifán organogenezis alatti
alkalmazása embriofoetalis halálozást okozott akár 100%-ig, valamint csökkent magzati testtömeget és a magzati csontváz rendellenességeit olyan expozícióknál, amelyek hasonlók vagy alacsonyabbak, mint az ajánlott napi 120 mg-os dózissal elért humán expozíció.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag hipromellóz-acetát-szukcinát mikrokristályos cellulóz (E460) mannit (E421) kroszkarmellóz nátrium (E468) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
polivinil-alkohol (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b) indigó kármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás.
Csomagolásonként 90 db (három 30 db-os doboz) filmtablettát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1893/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.