Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Winlevi 10 mg/g krém
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg klaszkoteront tartalmaz grammonként. Ismert hatású segédanyagok A krém 25 mg cetil-alkoholt és 250 mg propilén-glikolt (E1520) tartalmaz grammonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Krém Fehér vagy csaknem fehér krém.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek A Winlevi az acne vulgaris kezelésére szolgál. Serdülők (12 és < 18 éves kor között) A Winlevi az arcon lévő acne vulgaris kezelésére szolgál.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az acne vulgaris diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Az érintett területet vékony, egyenletes réteg krémmel kell bekenni naponta kétszer, reggel és este, az alkalmazások között legalább nyolc órát hagyva. Két (2) ujjbegynyi egység krém (ami körülbelül 1 g krémnek felel meg) körülbelül 28 × 22 cm bőrt 2 fed be (körülbelül 600 cm , ami megfelel az átlagos arcfelületnek). Felnőttek
A teljes napi dózis nem lépheti túl a tíz (10) ujjbegynyi egységet (ami a 10 mg/g klaszkoteron-krém körülbelül 5 g mennyiségének felel meg). A krémet az arcra, a mellkasra és/vagy a hátra kell felvinni. Serdülők (12 és < 18 éves kor között) A teljes napi dózis nem lépheti túl a négy (4) ujjbegynyi egységet (ami a 10 mg/g klaszkoteron-krém körülbelül 2 g mennyiségének felel meg). A krémet kizárólag az arcon szabad alkalmazni. Egy hónap alatt legfeljebb 60 g krémet szabad felhasználni (ami egy 60 g-os tubusnak vagy két 30 g-os tubusnak felel meg). Felnőtteknél és serdülőknél a terápiás hatás eléréséhez a kezelést három hónapon át javasolt végezni. Három hónap kezelés után javasolt az orvosnak felmérni a beteg javulását. Ezt követően háromhavonta rendszeresen fel kell mérni a beteg bőrének állapotát, és meg kell határozni, szükség van-e a készítmény további használatára, figyelembe véve a betegség állapotát és a kezelés biztonságossági profilját. Serdülők esetében az orvos dönthet úgy, hogy a beteg terápiás együttműködésétől és/vagy biztonságossági megfontolásoktól függően az első értékelési vizitet három hónapnál korábbra hozza (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A nagyon alacsony szintű szisztémás felszívódás miatt nem várhatók dózismódosítás vagy különleges megfontolások ezen betegeknél (lásd 5.2 pont). Idősek Nincsenek 65 éves vagy idősebb betegektől származó klinikai adatok. A Winlevi használata nem javasolt 65 éves vagy idősebb betegeknél. Gyermekek 9 és < 12 év közötti gyermekek A 9 és < 12 év közötti gyermekeknél a Winlevi biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták, illetve nincsenek rendelkezésre álló adatok. A jelenleg elérhető adatokat az 5.1 pont ismerteti, de az adagolást illetően nem adható javaslat. 9 éves kor alatti gyermekek A 9 éves kor alatti gyermekeknél a Winlevi nem alkalmazható acne vulgaris kezelésére. Az alkalmazás módja A Winlevi kizárólag bőrön történő alkalmazásra szolgál. Az alkalmazás előtt az érintett területeket meg kell tisztítani és meg kell szárítani. A Winlevi nem alkalmazható vágott sebeken, horzsolásokon, ekcémás vagy napégett bőrön. A krémet nem szabad okklúziós kötéssel együtt alkalmazni a nemkívánt szisztémás mellékhatások kockázatának elkerülése érdekében (lásd 4.4 pont). A bőrön alkalmazott egyéb gyógyszereket, amelyekkel más betegségeket kezelnek ugyanezen a bőrterületen, legalább két (2) órával a Winlevi előtt vagy után kell alkalmazni. Ez a fényvédő krémek és bőrpuhítók használatára is érvényes.
A beteget arra kell utasítani, hogy a Winlevi-t vékony, egyenletes rétegben kenje fel az érintett területre, masszírozza be óvatosan, kerülve a szemet, szemhéjat, ajkat és orrcimpát, majd az alkalmazás után mosson kezet. A krémet a teljes érintett területre fel kell kenni, nem csak az acnés elváltozásokra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A hypothalamus–hypophysis–mellékvese (HPA) tengely szuppressziója Egy felnőtteken és 12 és < 18 éves kor közötti serdülőkön végzett, dedikált II. fázisú klinikai vizsgálatban a HPA-tengely szuppressziójának jelei csak a laboratóriumi felméréseken jelentkeztek (az adrenokortikotrop hormon [ACTH] stimulálta a kortizolszintet, lásd 5.1 pont); az ilyen laboratóriumi eredményekkel összefüggésben nem voltak jelen klinikai jelek, tünetek vagy kapcsolódó endokrinológiai mellékhatások. A HPA-tengely gátlásának laboratóriumi bizonyítéka önmagától, szövődmények nélkül helyreállt a kezelés leállításakor (lásd 4.8 pont). A szisztémás abszorpciót felerősítő körülményeket (például nagy felületen történő alkalmazás, hosszan tartó használat, okklúziós kötés alkalmazása) kerülni kell (lásd 4.2 pont). A HPA-tengely súlyosabb szuppressziójának jellemző tünetei közé tartoznak a kimerültség, fogyás, csökkent étvágy, alacsony vérnyomás, hypoglycaemia, hányinger, hasmenés, hányás és abdominalis fájdalom (lásd 4.8 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy tájékoztassák az orvosukat, ha a HPA-tengely gátlásának bármiféle tünete megjelenik. Ha felmerül a mellékveseelégtelenség gyanúja, meg lehet mérni a reggeli kortizolszinteket, és a beteget endokrinológiai vizsgálatra lehet küldeni; a kezelést meg kell szakítani, ha a HPA-tengely gátlását igazolják. Serdülők (12 és < 18 éves kor között) A gyermekek és serdülők a HPA-tengely fokozott szuppressziós kockázatának vannak kitéve. Egy dedikált, II. fázisú klinikai vizsgálatban a klaszkoteron-krém HPA-tengely szuppressziós potenciálját értékelték, és a HPA-tengely szuppressziójának laboratóriumi bizonyítékát gyakrabban figyelték meg serdülőknél, mint felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A szisztémás abszorpció csökkentése érdekében serdülőknél a használatot az arcra kell korlátozni (lásd 4.2 pont). Helyi bőrreakciók Ez a gyógyszer helyi irritációt okozhat (például erythema, pruritus, bőrhámlás/-szárazság, szúró/égő érzés), ami a legtöbb esetben csak minimális mértékű vagy enyhe súlyosságú (lásd 4.8 pont). A bőr érzékeny területeire (például nyakra) történő felvitelkor óvatosan kell eljárni: ha helyi bőrreakció jelentkezik egy érzékeny területen, meg kell fontolni a kezelés leállítását; továbbá bőrpuhítókat lehet alkalmazni legalább két (2) órával a gyógyszer alkalmazása előtt és után (lásd 4.2 pont). A helyi irritáció bőrön alkalmazandó pattanás elleni gyógyszerek együttes alkalmazásakor fokozódhat. Egyéb pattanás elleni, bőrön alkalmazott készítmények és más készítmények (azaz erősen szárító hatású gyógyszeres vagy bőrradírozó szappanok és arctisztítók, szappanok és kozmetikumok, valamint a magas koncentrációban alkoholt, összehúzó hatású szereket, fűszereket, zöldcitromot (lime) tartalmazó készítmények) használatát óvatosan, és a gyógyszer alkalmazása előtt vagy után minimum két (2) órával kell végezni.
Horzsolt, ekcémás bőrön vagy az acne mellett gyulladásos bőrbetegségben – például rosaceában vagy perioralis dermatitisben – szenvedő betegeknél az alkalmazást kerülni kell. Bőrösszehúzó hatású tisztító kozmetikai termékek és szárító vagy irritáló szerek (például illatanyagot vagy alkoholt tartalmazó készítmények) használatát kerülni kell. A szőrtelenítésen, kémiai hámlasztáson, dermabrasión vagy lézeres bőrmegújító kezelésen áteső betegek bőrét hagyni kell regenerálódni, mielőtt megfontolják a készítmény alkalmazását. Fotodinámiás terápia párhuzamos alkalmazása nem javasolt. A gyógyszerrrel történő kezelést a fotodinámiás terápia megkezdése előtt abba kell hagyni. Véletlen nyálkahártya-expozíció Kerülni kell a krém véletlen szembe, szájba vagy egyéb nyálkahártyákra juttatását. Ha nyálkahártyára kerül, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Visszacsapási (rebound) reakció A klinikai vizsgálatokban nem mérték fel a visszacsapási reakciót (azaz az acne vulgaris fellángolását) a kezelés abbahagyását követően. A klaszkoteronnal szerkezetileg rokon vegyületek (például helyileg alkalmazott kortikoszteroidok) esetében jelentettek visszacsapási reakciót, és az nem zárható ki ezen gyógyszer esetében sem. Ha a betegség ezen gyógyszerrel végzett sikeres kezelése után napokon vagy heteken belül az acne vulgaris kiújul, megvonási reakcióra kell gyanakodni. Az újbóli alkalmazást óvatosan kell végezni, és orvosi tanácsadás javasolt ezen esetekben, vagy pedig meg kell fontolni az egyéb kezelési lehetőségeket. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még legalább 10 napig (lásd 4.6 pont). Az ezzel a gyógyszerrel való kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes nők esetleges terhességét (lásd 4.6 pont). Oktatási anyagok Az ezen óvintézkedésekkel kapcsolatos oktatási anyagok elérhetők az egészségügyi szakemberek és a betegek (vagy szülők/gondviselők) számára. A gyógyszer csomagolásához egy betegkártya is mellékelve van. Ismert hatású segédanyagok Cetil-alkohol A gyógyszer 25 mg cetil-alkoholt tartalmaz grammonként. A cetil-alkohol helyi bőrreakciókat okozhat (például kontakt dermatitis). Propilén-glikol A gyógyszer 250 mg propilén-glikolt is tartalmaz grammonként. A propilén-glikol bőrirritációt okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A klaszkoteron-krém és más, bőrön alkalmazandó gyógyszerek egyidejű alkalmazását nem értékelték (lásd 4.2 pont).
Mivel a klaszkoteronnak és fő metabolitjának, a kortexolonnak szisztémás expozíciója elhanyagolható a bőrön történő alkalmazást követően, nem várhatók interakciók a szisztémás kezelésekkel; azonban óvatosság javasolt glükokortikoid gyógyszerekkel történő együttes alkalmazáskor.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még legalább 10 napig. Interakciós klinikai vizsgálatokat nem végeztek, ezért nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlókkal való interakció. A fogamzóképes nők terhességi állapotát a klaszkoteronnal történő kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell. Terhesség A klaszkoteron terhes nőknél bőrön keresztül történő alkalmazásáról nincsenek adatok vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak subcutan beadást követően (lásd az 5.3. szakaszt). Bár a klaszkoteron és fő metabolitja, a kortexolon szisztémás felszívódása elhanyagolható, lehetnek olyan egyéni tényezők (például nagy felületen történő alkalmazás, hosszan tartó használat), amelyek hozzájárulhatnak a fokozott szisztémás expozícióhoz. Az állatokkal végzett vizsgálatok és a hatásmechanizmusa (androgénreceptor-gátlás) alapján a klaszkoteron magzati károsodást okozhat. Ez a gyógyszer ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A betegeket tájékoztatni kell a gyógyszer terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatos kockázatokról, és meg kell értsék ezt a tájékoztatást. Szoptatás Nem ismert, hogy a klaszkoteron/a klaszkoteron metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszer alkalmazása a szoptatási időszak alatt nem javasolt, illetve a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A klaszkoteronnak a humán termékenységre gyakorolt hatásairól nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei a subcutan beadást követően nem mutattak a termékenységre gyakorolt hatásokat hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Winlevi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatások a helyi bőrreakciók, például erythema (11,5%), hámlás/bőrszárazság (10,0%), viszketés (7,4%) és szúró/égő érzés (4,0%). Ezek a reakciók rendszerint önkorlátozóak voltak, és a gyógyszer használata során elmúltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A cutan alkalmazott klaszkoteron esetében a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az alábbi 1. táblázat mutatja be a MedDRA szervrendszeri osztályozása (szervrendszer és előnyben részesített kifejezés szintje) és a gyakoriság szerint mind felnőttek, mind serdülők (12 és < 18 éves kor között) esetében. A mellékhatások gyakoriságát a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások felnőttek és serdülők (12 és < 18 éves kor között) esetében
Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Alkalmazás helyén fellépő Ritka folliculitis
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | Ritka |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Ritka |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis | Oropharyngealis fájdalom | Ritka |
betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Acne Ritka tünetei Kontakt dermatitis Általános tünetek, az alkalmazás Alkalmazás helyén fellépő Gyakori helyén fellépő reakciók fájdalom Alkalmazás helyén fellépő szárazság Alkalmazás helyén fellépő erythema Alkalmazás helyén fellépő hypertrichosis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Abnormális Gyakori eredményei adrenokortikotrophormon- (ACTH-) stimulációs teszt*
- A dedikált II. fázisú vizsgálatban szuperterápiás dózisokban értékelték, lásd az alábbi szakaszt.
Kiválasztott mellékhatások leírása Abnormális ACTH-stimulációs teszt Laboratóriumi bizonyítékok alapján egy dedikált, II. fázisú vizsgálatban a hipotalamusz-hipofízismellékvese (HPA) tengely szuppressziója (azaz csökkent szérum kortizolszint 30 perccel az ACTH-stimuláció után) 20-ból 1 (5%) felnőtt betegnél és 22-ből 2 (9%) serdülőkorú betegnél jelentkezett (lásd 4.2 pont), amikor a használat maximális mértékű volt az acnéval élő betegeknél a teljes arcon, vállon, a mellkas és a hát felső részén – ez átlagosan napi 11,3 g (felnőttek) és 9,3 g (serdülők) készítménynek felelt meg. Nem figyelték meg a mellékvese-szuppresszió klinikai jeleit vagy tüneteit. A kezelés leállításakor a laboratóriumi eredmények 4 héten belül normalizálódtak (lásd 4.4 pont). Ha bekövetkezik a HPA-tengely szuppressziója, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők A 444, 12 és < 18 év közötti, II. és III. fázisú, hordozóanyag-kontrollos acne vulgaris-vizsgálatba bevont és 1% klaszkoteront kapó alany között a mellékhatások gyakorisága 4/444 (0,9%) volt. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a 12. hétig hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakkal, amelyeket az 1. táblázat mutat be, és mindkét populációra érvényes. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Winlevi túladagolásának nincs specifikus kezelése. Egy dedikált, II. fázisú klinikai vizsgálatban 2 héten át átlagosan napi 11,3 g és 9,3 g 10 mg/g klaszkoteron-krémet alkalmaztak 20 felnőtt és 22 serdülőkorú betegnél, ami a felnőttek 5%-ánál és a serdülők 9%-ánál a laboratóriumi értékek alapján a HPA-tengely szuppresszióját eredményezte. Túladagolás esetén a Winlevi alkalmazását abba kell hagyni, és a beteget monitorozni kell a HPA-tengely lehetséges szuppressziójának jelei és tünetei szempontjából.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Acne-ellenes készítmények, egyéb acne-ellenes készítmények localis használatra, ATC-kód: D10AX06 Hatásmechanizmus A klaszkoteron egy androgénreceptor-inhibitor. In vitro vizsgálatok szerint úgy tűnik, hogy antagonistaként viselkedik az androgének hatásával szemben a primer humán szebocitákban, csökkentve a faggyútermelést és -felhalmozódást, illetve a gyulladásos mediátorokat, amelyek az acne patogenezisének jól ismert résztvevői. Farmakodinámiás hatások A hypothalamus–hypophysis–mellékvese (HPA) tengely szuppressziója Egy dedikált, II. fázisú vizsgálatban (171-7151-202), amelynek célja a 10 mg/g klaszkoteron-krém HPA-tengelyre és a farmakokinetikára gyakorolt lehetséges hatásának vizsgálata, a HPA-tengely szuppresszióját acne vulgarisszal élő felnőtt (n=20) és legalább 12 éves serdülő (n=22) alanyoknál értékelték a klaszkoteron-krém 2 héten át felnőtteknél átlagosan napi 11,3 g és serdülőknél átlagosan napi 9,3 g 10 mg/g szuperterápiás dózisú alkalmazását követően (lásd 5.2 pont). A HPA-tengely szuppresszióját – amelyet a szérum kortizolszint stimulálás után 30 perccel mért ≤ 18 mikrogramm/dl-es értéke jelzett – a 20 felnőtt alany közül 1-nél (5%) és a 22 serdülőkorú alany közül 2-nél (9%) figyelték meg a 14. napon. A HPA-tengely normál működése minden alanynál helyreállt a kezelés befejezése után 4 héttel végzett utánkövetésre. Szív-elektrofiziológia
A klaszkoteron maximális felnőtt kezelési dózisa (napi 5 g krém) körülbelül 9-szeresének alkalmazása nem nyújtotta meg a QT-intervallumot klinikailag releváns mértékben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A naponta kétszer, 12 héten át az acne vulgaris kezelésében alkalmazott 10 mg/g klaszkoteron-krém biztonságosságát és hatásosságát két azonos elrendezésű, III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, hordozóanyag-kontrollos klinikai vizsgálatban (CB-03-01/25 és CB-03-01/26) mérték fel, amelyekbe összesen 1440, az arcon jelentkező acne vulgarisszal élő alanyt vontak be. A vizsgálatokba a vizsgáló általi globális felmérés (Investigator’s Global Assessment, IGA) alapján mérsékelt vagy súlyos (pontszám: 3 vagy 4), arcon kialakult acne vulgarisszal élő alanyokat vontak be, akik 30– 75 gyulladásos lézióval (papulák, pustulák és nodulák) és 30–100 nem gyulladásos lézióval (nyitott vagy zárt comedók) rendelkeztek. E közül az 1440 randomizált vizsgálati alany közül 19 (1,3%) volt 9 és < 12 éves, 641 (44,5%) volt 12–< 18 éves és 780 (54,2%) volt 18 éves vagy idősebb. A felnőttek és a serdülők között az alanyok 62%-a volt nő, és 91%-a volt fehér bőrű. A kiinduláskor az alanyok gyulladásos lézióinak átlagos száma 42,4 volt, a nem gyulladásos lézióinak átlagos száma pedig 61,4 volt. Az alanyok körülbelül 83%-a rendelkezett 3-as IGA pontszámmal. A hatásosságot három tényezős együttes elsődleges végpont alapján mérték fel: azon alanyok aránya az egyes kezelési csoportokban, akik „sikert” értek el a 12. hétre, és sikernek számított a „tiszta (0 pont)” vagy „majdnem tiszta (1 pont)” IGA-pontszám ÉS legalább 2 pontos csökkenés az IGApontszámban a kiinduláshoz képest; az abszolút változás a kiinduláshoz képest a nem gyulladásos léziók számában (non-inflammatory lesions count, NILC) az egyes kezelési csoportokban a 12. hétre; valamint az abszolút változás a kiinduláshoz képest a gyulladásos léziók számában (inflammatory lesions count, ILC) az egyes kezelési csoportokban a 12. hétre. Felnőttek és serdülők (12 és < 18 éves kor között) A kiinduláskor mérsékelt acnéval rendelkező és 12 éves és idősebb betegeknél az IGA-sikeresség arányát és az acnés léziók számában bekövetkezett átlagos abszolút és százalékos csökkenést a kiinduláshoz képest 12 hét kezelés követően a 2. táblázat mutatja be.
2. táblázat: A 10 mg/g klaszkoteron krém klinikai hatásossága a 12. héten arci acne vulgarisszal
élő felnőtt és serdülő betegeknél
CB-03-01/25 számú vizsgálat CB-03-01/26 számú vizsgálat
Klaszkoteron- Hordozóanyag Klaszkoteron- Hordozóanyag
krém krém krém krém
N = 342 N = 350 N = 367 N = 362
a
IGA-sikeresség 18,8% 8,7% 20,9% 6,6% Különbség a 10,1% 14,3% hordozóanyaghoz képest (95%-os CI) (4,1%, 16,0%) (8,9%, 19,7%)
Nem gyulladásos léziók száma (NILC)
Átlagos abszolút 20,4 13,0 19,5 10,8 csökkenés Különbség a 7,3 8,7 hordozóanyaghoz képest (95%-os CI) (3,5, 11,1) (4,5, 12,4) Átlagos százalékos 32,6% 21,8% 29,6% 15,7% csökkenés Különbség a 10,8% 13,8% hordozóanyaghoz képest
CB-03-01/25 számú vizsgálat CB-03-01/26 számú vizsgálat
Klaszkoteron- Hordozóanyag Klaszkoteron- Hordozóanyag
krém krém krém krém
N = 342 N = 350 N = 367 N = 362
(95%-os CI) (3,9%, 17,6%) (7,5%, 20,1%)
Gyulladásos léziók száma (ILC)
Átlagos abszolút 19,3 15,4 20,1 12,6 csökkenés Különbség a 3,9 7,5 hordozóanyaghoz képest (95%-os CI) (1,3, 6,5) (5,2, 9,9) Átlagos százalékos 44,6% 36,3% 47,1% 29,7% csökkenés Különbség a 8,3% 17,5% hordozóanyaghoz képest (95%-os CI) (2,2%, 14,4%) (11,8%, 23,1%) a A vizsgáló általi globális felmérés (IGA) sikere a meghatározás szerint legalább 2 pontos csökkenés az IGA-pontszámban a kiinduláshoz képest, továbbá 0 (tiszta) vagy 1 (majdnem tiszta) IGA-pontszám volt. Az arci acne vulgarist vizsgáló, III. fázisú, hordozóanyaggal kontrollált vizsgálatokba bevont 12 és < 18 éves kor közötti 641 alanyból 316-ot a klaszkoteron-krém és 325-öt a hordozóanyag alkalmazásához randomizáltak. A klaszkoteron-krém a hordozóanyaghoz képest mindhárom társult elsődleges végpontban jobban teljesített: az IGA sikerarány a 12. héten (14,9%, illetve 3,7% volt; módosított esélyhányados [95%-os CI]: 4,3 [2,2; 8,4]; p-érték: < 0,0001), a kiindulási értéktől való abszolút eltérés a NILC esetében a
- héten (–17,6, illetve –11,4; LS átlagos eltérés [95%-os CI]: –6,2 [–10,6; –1,9]; p-érték: 0,0050), és
a kiindulási értéktől való abszolút eltérés az ILC esetében a 12. héten (–17,9, illetve –12,5; LS átlagos eltérés [95%-os CI]: –5,4 [–8,2; –2,7]; p-érték: 0,0001). 9 és < 12 éves kor közötti gyermekek Az arci acne vulgarist vizsgáló, III. fázisú, hordozóanyaggal kontrollált vizsgálatokba bevont 9 és < 12 éves 19 alanyból 13-at a klaszkoteron-krém és 6-ot a hordozóanyag alkalmazásához randomizáltak. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség megfigyelhető a klaszkoteron-krém és a hordozóanyag között a három társult elsődleges végpont egyikében sem: az IGA sikerarány a 12. héten (15,4%, illetve 18,0% volt; módosított esélyhányados [95%-os CI]: 0,8 [0,1; 11,8]; p-érték: 0,8903), a kiindulási értéktől való abszolút eltérés a NILC esetében a 12. héten (7,3, illetve –23,4; LS átlagos eltérés [95%-os CI]: 30,8 [–17,9; 79,4]; p-érték: 0,2155), és a kiindulási értéktől való abszolút eltérés az ILC esetében a 12. héten (–20,6, illetve –26,3; LS átlagos eltérés [95%-os CI]: 5,7 [–2,5; 13,9]; pérték: 0,1719).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felnőttek Felszívódás Egészséges felnőtteknél és acne vulgarisban szenvedő felnőtt betegeknél a 4–12 g napi dózisú 10 mg/g klaszkoteron-krém 6 egymást követő hétig tartó ismételt cutan alkalmazása után a szisztémás expozíció az alkalmazott teljes dózis kevesebb mint 1%-a volt. Nem mutattak ki korrelációt a vérszint és a mellékhatások között.
A klaszkoteron 2 hetes, átlagosan naponta kétszer 6 g (12 g krém/nap), bőrön történő alkalmazását követően a mérsékelt vagy súlyos acne vulgarisszal élő (n=20) felnőtt alanyoknál a klaszkoteron szisztémás koncentrációja az 5. napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. A 14. napon a maximális plazmakoncentráció (Cmax) átlaga ± szórása (SD) 4,5 ± 2,9 ng/ml, az alkalmazási időintervallumra vonatkozóan a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUCꞇ) átlaga ± szórása 37,1 ± 22,3 h*ng/ml, az átlagos plazmakoncentráció (Cátlag) átlaga ± szórása 3,1 ± 1,9 ng/ml volt. Eloszlás Az in vitro vizsgálatokban a klaszkoteron plazmafehérje-kötődése 84% és 89% között volt, és független volt a koncentrációtól. Biotranszformáció A bőrön alkalmazott klaszkoteron-kezelés után a kortexolon – a klaszkoteron fő metabolitja – plazmakoncentrációja kimutatható mértékű, és általában a kvantifikálás alsó határa (0,5 ng/ml) alatt vagy annak közelében volt az acne vulgarisszal élő alanyoknál. Elimináció A klaszkoteron humán eliminációjának jellemzését nem végezték el teljesen. Mivel a klaszkoteron szisztémás biohasznosulása relatíve alacsony, a vese- vagy májkárosodás hatásait nem értékelték. Serdülők Az acne vulgarisszal élő 12 – < 18 éves serdülőkorú betegeknél (n=22) 2 heti, napi kétszeri, körülbelül 4 g (napi 8 g) 10 mg/g klaszkoteron-krémmel végzett kezelés után a klaszkoteron a dinamikus egyensúlyi koncentrációt a 14. napra érte el. A klaszkoteron szisztémás expozíciója serdülőknél hasonló volt a naponta kétszer 6 g kezelt felnőtt betegeknél megfigyelt expozícióhoz. Idősek A klaszkoteron-krém klinikai vizsgálataiba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb vizsgálati alanyt ahhoz, hogy meghatározzák, másképp reagálnak-e ők, mint a fiatalabb vizsgálati alanyok. In vitro vizsgálatok CYP enzimek A klaszkoteron > 40 mikromol IC50-érték felett gátolta a CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimet. A klaszkoteron legfeljebb 30 mikromol koncentrációig nem indukálta a CYP 1A2, 2B6 és 3A4 enzimet. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klaszkoteronnak nincs klinikailag jelentős hatása a CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 enzimek által metabolizált anyagok farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási– vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klaszkoteron negatív volt az in vitro Ames-tesztben és aneugénnek találták egy in vivo humán limfocita mikronukleusz tesztben, 50 µg/ml küszöbérték mellett, ˃ 10 000-szer magasabb volt, mint a szuperterápiás dózisokkal elért klinikai Cmax.
Hím patkányoknál az in vivo mikronukleusz tesztben a klaszkoteron klasztogénnek bizonyult dupla szubkután alkalmazással max. 2000 mg/ttkg dózisig, ami az állatok vs. klinikai Cmax és AUC alapján számított > 100-as biztonságossági határértéknek felel meg. A klaszkoteron nem volt karcinogén a napi 0,1, 1 vagy 5 mg/ml krém (1 mg/g, 10 mg/g vagy 50 mg/g) helyi alkalmazása mellett egy 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban. Statisztikailag szignifikáns emelkedést figyeltek meg a jóindulatú faggyúsejt-adenomák esetében az alkalmazás helyén az 50 mg/g-os legnagyobb koncentrációjú klaszkoteron-krémmel kezelve, csak hímeknél. A bőr és a bőralja nem neopláziás jellegű atrophiás eseményeinek megnövekedett incidenciáját jelentették az alkalmazás helyén hímeknél és nőstényeknél, amelyeket az 10 mg/g-os és 50 mg/g-os klaszkoteron-krémmel kezeltek. Egy termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban patkányoknál nem volt a termékenységre gyakorolt hatás a legfeljebb napi 12,5 mg/ttkg subcutan dózisnál; ennél a dózisszintnél emelkedett beágyazódás előtti veszteséget és a spermiumszám változását figyelték meg, viszont a napi 2,5 mg/ttkg dózisnál (a humán expozíció 4,7-szerese és 8,0-szerese közötti érték az AUC összehasonlítása alapján) nem. Egy patkányokon végzett embriofoetális fejlődési vizsgálatban a napi 1, 5 vagy 25 mg/ttkg subcutan dózis minden dózisszintjénél feljegyeztek a klaszkoteronnal összefüggő malformációkat, a dózissal nem összefüggő kapcsolattal: omphaolocelét találtak minden dózisszinten egy-egy magzatnál, illetve külső és visceralis malformációkat (az oldal- és harmadik agykamrák súlyos tágulata, vékony bőr, kis testméret és előrenyúló nyelv) találtak két további magzatnál a napi 1 mg/ttkg dózisszintnél (a legrosszabb esetben alkalmazott humán expozíció 2,5-szerese, az AUC összehasonlítása alapján). Nyulaknál megnövekedett a beágyazódás utáni veszteség és a reszorpció a napi 1,5 mg/ttkg subcutan dózisnál, de nem figyeltek meg az embriofoetális fejlődésre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatásokat napi legfeljebb 0,4 mg/ttkg dózisnál (a humán expozíció körülbelül 3,7-szerese az AUC összehasonlítása alapján). Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatnál patkányoknál nem figyeltek meg szignifikáns fejlődési toxicitást legfeljebb napi 12,5 mg/ttkg mértékben alkalmazott subcutan dózisig. Becsült környezeti kockázat A klaszkoteron endokrin hatásmechanizmusa alapján kockázatot jelenthet a kompartment(ek)re, különösen a vízi környezet(ek)re.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
cetil-alkohol citromsav-monohidrát (E330) (a pH beállításához) glicerin-monosztearát 40–55, I. típus folyékony paraffin poliszorbát 80 propilén-glikol (E1520) tisztított víz dinátrium-edetát all-rac-α-tokoferol (E307)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év A fel nem használt készítményt az első felbontás után 1 hónappal ki kell dobni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Kiadás előtt: hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A betegnek kiadva: felbontás előtt hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Az első felbontást követően legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Epoxiréteggel belülről bevont alumíniumtubus polipropilén csavaros kupakkal. Kiszerelés: 10 g-os, 30 g-os vagy 60 g-os tubus. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Cassiopea S.p.A. Via C. Colombo, 1 Lainate, 20045 Milan Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1927/001 EU/1/25/1927/002 EU/1/25/1927/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.