Winrevair 60 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Winrevair 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

Winrevair 60 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Winrevair 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

45 mg szotaterceptet tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészítést követően az oldat 50 mg szotaterceptet tartalmaz milliliterenként.

Winrevair 60 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

60 mg szotaterceptet tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészítést követően az oldat 50 mg szotaterceptet tartalmaz milliliterenként.

A szotatercept egy rekombináns homodimer fúziós protein, amely a IIA típusú humán aktivin-receptor (ActRIIA) extracelluláris doménjéből és az ehhez kapcsolt humán IgG1 Fc-doménjéből áll, előállítása kínai hörcsög petefészeksejtekben (Chinese Hamster Ovary, CHO) történik, rekombináns DNStechnológiával.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).

Por: fehér-törtfehér színű por.

Oldószer: víztiszta, színtelen, injekcióhoz való víz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Winrevair – kombinációban a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) egyéb terápiáival – a PAH kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik a WHO szerinti II., III. és IV. funkcionális osztályba (FC) tartoznak (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Winrevair-kezelést a PAH diagnosztikájában és kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.

Adagolás

A Winrevairt 3 hetente egyszer kell alkalmazni, egyszeri subcutan injekció formájában, a beteg testtömegéhez igazított dózisban.

Ajánlott kezdő dózis Az első dózis beadás előtt meg kell határozni a hemoglobinszintet (Hb) és a trombocitaszámot (lásd 9 4.4 pont). A kezelés megkezdése ellenjavallt, ha a trombocitaszám tartósan <50 × 10 /l (lásd 4.3 pont).

A kezelést egyszeri 0,3 mg/ttkg-os dózissal kell elkezdeni (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Az injekció térfogata a 0,3 mg/ttkg-os dózishoz

A beteg Az injekció A készletcsomag

testtömegtartománya (kg) térfogata (ml)* típusa

30,0 – 40,8	0,2
40,9 – 57,4	0,3
57,5 – 74,1	0,4

1 × 45 mg injekciós 74,2 – 90,8 0,5 üveget tartalmazó 90,9 – 107,4 0,6 készletcsomag

107,5 – 124,1	0,7
124,2 – 140,8	0,8
140,9 – 157,4	0,9

157,5 – 174,1 1,0 1 × 60 mg injekciós 174,2 – 180,0 1,1 üveget tartalmazó készletcsomag *Az elkészített oldat koncentrációja 50 mg/ml (lásd 6.6 pont).

Ajánlott céldózis Három héttel az egyszeri 0,3 mg/ttkg-os kezdő dózis beadása után a dózist az ajánlott, 0,7 mg/ttkg-os céldózisra kell növelni, miután megerősítést nyert, hogy a hemoglobinszint és a trombocitaszám elfogadható (lásd 4.2 pont „Dózismódosítás a hemoglobinszint növekedése vagy a trombocitaszám csökkenése miatt”). A kezelést a 0,7 mg/ttkg-os dózissal kell folytatni 3 hetente, hacsak nincs szükség dózismódosításra.

2. táblázat: Az injekció térfogata a 0,7 mg/ttkg-os dózishoz

A beteg testtömegtartománya Az injekció A készletcsomag

(kg) térfogata típusa

(ml)*

30,0 – 31,7 0,4 31,8 – 38,9 0,5 1 × 45 mg injekciós 39,0 – 46,0 0,6 üveget tartalmazó 46,1 – 53,2 0,7 készletcsomag 53,3 – 60,3 0,8 60,4 – 67,4 0,9 67,5 – 74,6 1,0 1 × 60 mg injekciós 74,7 – 81,7 1,1 üveget tartalmazó 81,8 – 88,9 1,2 készletcsomag 89,0 – 96,0 1,3 96,1 – 103,2 1,4 2 × 45 mg injekciós 103,3 – 110,3 1,5 üveget tartalmazó 110,4 – 117,4 1,6 készletcsomag

117,5 – 124,6	1,7
124,7 – 131,7	1,8
131,8 – 138,9	1,9
139,0 – 146,0	2,0

2 × 60 mg injekciós 146,1 – 153,2 2,1 üveget tartalmazó 153,3 – 160,3 2,2 készletcsomag 160,4 – 167,4 2,3 167,5 és e felett 2,4 *Az elkészített oldat koncentrációja 50 mg/ml (lásd 6.6 pont).

Dózismódosítás a hemoglobinszint növekedése vagy a trombocitaszám csökkenése miatt A hemoglobinszintet és a trombocitaszámot monitorozni kell az első 5 dózis beadásakor, illetve tovább is, ha az értékek nem stabilak. A későbbiekben a hemoglobinszintet és a trombocitaszámot 3 – 6 havonta ellenőrizni, a dózist pedig szükség esetén módosítani kell (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A kezelést el kell halasztani 3 héttel (ami tehát egyetlen dózis késleltetését jelenti), ha az alábbiak bármelyike bekövetkezik:

Hb-növekedés > 1,24 mmol/l (2 g/dl) az előző dózis beadásakor mérthez képest, és

meghaladja a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Hb-növekedés > 2,48 mmol/l (4 g/dl) a kiindulási értékhez képest.
Hb-növekedés > 1,24 mmol/l (2 g/dl) az ULN felett.

Trombocitaszám-csökkenés 50 × 10 /l érték alá.

A hemoglobinszintet és a trombocitaszámot a kezelés újraindítása előtt ismét ellenőrizni kell.

Ha a kezelés halasztása meghaladja a 9 hetet, a kezelést a 0,3 mg/ttkg-os dózissal kell újraindítani, majd a dózist 0,7 mg/ttkg-ra kell növelni, miután megerősítést nyert, hogy a hemoglobinszint és a trombocitaszám elfogadható.

9 Ha a kezelés halasztása meghaladja a 9 hetet amiatt, hogy a trombocitaszám tartósan <50 × 10 /l, a kezelőorvosnak újra kell értékelnie az előny-kockázat arányt az adott betegre vonatkozóan, mielőtt újraindítaná a kezelést.

Kihagyott dózis Ha egy dózis kimarad, azt a lehető leghamarabb pótolni kell. Ha a kihagyott dózis pótlása nem történik meg a tervezett időponthoz képest 3 napon belül, a beadási tervet módosítani kell, hogy fennmaradjon a 3 hetes adagolási intervallum.

Idősek Nincs szükség dózismódosításra a ≥ 65 éves betegeknél (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szotatercept alkalmazásáról súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs 2 ráta [eGFR] < 30 ml/min/1,73m ) szenvedő PAH-betegeknél.

Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra májkárosodás esetén (Child–Pugh-besorolás A – C). A szotaterceptet nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Winrevair biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem bizonyították. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Winrevair kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

A gyógyszert alkalmazás előtt el kell készíteni. Az elkészített gyógyszer víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna oldat.

A Winrevairt subcutan injekció formájában kell beadni a hasba (legalább 5 cm távolságra a köldöktől), a felkarba vagy a comb felső részébe. Heges, érzékeny vagy sérült területre nem adható be. Két egymást követő injekciót nem szabad ugyanarra a helyre beadni.

A Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz készítmény egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazandó. A beteg vagy a gondozó akkor adhatja be a gyógyszert, ha az egészségügyi szakember alkalmasnak ítéli és képzést biztosít számára a Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz készítmény feloldásának, elkészítésének, az adag kimérésének és beadásának módjáról. Az egészségügyi szakembernek a következő egészségügyi szakember–beteg találkozás alkalmával, nem sokkal a képzés után, meg kell bizonyosodnia arról, hogy a beteg vagy a gondozó képes helyesen elvégezni ezeket a lépéseket. Az egészségügyi szakembernek fontolóra kell vennie a beteg vagy gondozója beadási technikájának ismételt megerősítését is, ha a dózist módosítják, ha a betegnek más készletcsomagra van szüksége, ha a betegnél erythrocytosis alakul ki (lásd 4.4. pont), vagy bármikor az egészségügyi szakember megítélése szerint.

A Winrevair alkalmazás előtti megfelelő elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

9 Tartósan 50 × 10 /l alatti trombocitaszám a kezelés megkezdése előtt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Erythrocytosis

A szotatercept-kezelésben részesülő betegeknél megfigyeltek Hb-szint-emelkedést. A súlyos fokú erythrocytosis növelheti a thromboemboliás események és a hiperviszkozitás szindróma kockázatát. A készítményt körültekintően kell alkalmazni az erythrocytosisban szenvedő betegeknél, különösen akiknél fokozott a thromboemboliás események kockázata. A Hb-szintet monitorozni kell az első 5 dózis mindegyikének beadása előtt, illetve később is, ha az értékek nem stabilak. A későbbiekben a hemoglobinszintet 3 – 6 havonta rendszeresen ellenőrizni kell annak eldöntéséhez, hogy szükség van-e dózismódosításra (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a betegnél erythrocytosis alakul ki, az egészségügyi szakembernek fel kell mérnie, hogy szükséges-e újraértékelni a beteg vagy a gondozója beadási technikáját.

Súlyos thrombocytopenia

Néhány szotatercept-kezelésben részesülő betegnél megfigyeltek csökkent trombocitaszámot, 9 beleértve a súlyos thrombocytopeniát (trombocitaszám < 50 × 10 /l) is. Thrombocytopeniát gyakrabban jelentettek olyan betegeknél, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (21,5–24,5%), összehasonlítva azokkal, akik nem kaptak prosztaciklin-infúziót (0,0–3,1%) (lásd 4.8 pont). A súlyos thrombocytopenia fokozhatja a vérzéssel járó események kockázatát. A trombocitaszámot monitorozni kell az első 5 dózis mindegyikének beadása előtt, illetve később is, ha az értékek nem stabilak. A későbbiekben a trombocitaszámot 3–6 havonta rendszeresen ellenőrizni kell annak eldöntéséhez, hogy szükség van-e dózismódosításra (lásd 4.2 pont).

Súlyos vérzés

Klinikai vizsgálatokban súlyos vérzéses eseményeket (például gastrointestinalis vagy intracranialis vérzést) figyeltek meg a szotatercept-kezelés alatt a betegek 4,3–7,0%-ánál (lásd 4.8 pont). Súlyos vérzéssel járó események valószínűbben fordultak elő a prosztaciklin-háttérterápiában és/vagy trombocitaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél, alacsony trombocitaszám esetén, valamint 65 éves és ennél idősebb betegeknél. A betegeket fel kell világosítani a vérvesztés minden jeléről és tünetéről. A vérzéses eseményeket a kezelőorvosnak kell értékelni és ennek megfelelően kezelni. A szotatercept nem alkalmazható, ha a betegnél súlyos vérzéses esemény zajlik.

A klinikai adatok korlátai

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be HIV-fertőzéshez, portalis hypertoniához, schistosomiasishoz és pulmonalis venoocclusiv betegséghez (PVOD) társuló PAH-ban szenvedő betegeket.

Ismert hatású segédanyagok

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a gyógyszer 0,20 mg poliszorbát 80-at tartalmaz az elkészített oldatban milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés leállítását követően az utolsó dózis beadása után még legalább 4 hónapig (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A szotatercept terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (a beágyazódást követő elhalások számának növekedése, a fetalis testtömeg csökkenése és a csontképződés késése) (lásd 5.3 pont).

A Winrevair alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szotatercept/annak metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

A kezelés ideje alatt és az utolsó dózis beadása után 4 hónapig a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatokkal végzett vizsgálatok alapján a szotatercept károsíthatja a termékenységet mind a nők, mind a férfiak esetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Winrevair nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a STELLAR és a ZENITH vizsgálatban egyaránt az orrvérzés (45,3%), a fejfájás (26,7%), a teleangiectasia (25,6%), a hasmenés (25,6%), az emelkedett hemoglobinszint (15,1%), a thrombocytopenia (15,1%), a szédülés (14,7%), a hátfájás (14%), a bőrkiütés (12,3%) és a fogínyvérzés (10,5%) voltak.

A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a thrombocytopenia (< 1,2%), az orrvérzés (< 1,2%) és a szédülés (< 1,2%) voltak.

A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások az orrvérzés és a teleangiectasia voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A szotatercept biztonságosságát a kulcsfontosságú placebokontrollos STELLAR és ZENITH vizsgálatban értékelték, amelyekben 163, illetve 86 PAH-beteget kezeltek szotatercepttel (lásd 5.1 pont). A szotatercept-kezelés medián időtartama 313 nap volt a STELLAR és 434,5 nap volt a ZENITH vizsgálatban.

A 3. táblázat a szotatercept-kezelés kapcsán a placebokontrollos klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat mutatja. Ezek MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló posztmarketing adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Gyakori Húgyúti fertőzések parazitafertőzések 1,2 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori Thrombocytopenia 1 betegségek és tünetek Emelkedett hemoglobinszint Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés Fejfájás 1 Szívbetegségek és a szívvel Nem ismert Pericardialis effusio kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori Orrvérzés 3 mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Intrapulmonalis sönt Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés 4 tünetek Fogínyvérzés 1 A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Teleangiectasia betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Erythema 4 A csont- és izomrendszer, valamint a Nagyon gyakori Hátfájás kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Viszketés az injekció beadási helyén fellépő reakciók helyén 1,5 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Emelkedett vérnyomás eredményei 1 Lásd: Kiválasztott mellékhatások leírása. 2 Beleértve a „thrombocytopenia”-t és a „csökkent vérlemezkeszám”-ot. 3 Lásd „Hosszú távú biztonságossági adatok”. 4 Ez a gyakorisági besorolás a ZENITH vizsgálaton alapul. 5 Beleértve a „hipertenzió”-t, az „emelkedett diasztolés vérnyomás”-t és a „vérnyomás emelkedés”-t.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett hemoglobinszint A STELLAR vizsgálatban az emelkedett hemoglobinszint („megnövekedett hemoglobinszint” és „polycythaemia”) mellékhatást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 8,6%-ánál jelentették. A laboratóriumi adatok alapján a hemoglobinszint közepes fokú emelkedése (>1,24 mmol/l (2 g/dl) az ULN felett) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 15,3%-ánál fordult elő.

A ZENITH vizsgálatban emelkedett hemoglobinszintről a szotatercepttel kezelt betegek 15,1%-ánál számoltak be. A laboratóriumi eredmények alapján a hemoglobinszint mérsékelt emelkedése a szotatercepttel kezelt betegek 7,1%-ánál fordult elő.

A hemoglobinszint emelkedésekor dózismódosítást írtak elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Thrombocytopenia A STELLAR vizsgálatban thrombocytopeniát („thrombocytopenia” és „csökkent vérlemezkeszám”) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 10,4%-ánál jelentettek. A vérlemezkeszám súlyos fokú 9 csökkenése (< 50 × 10 /l) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 2,5%-ánál fordult elő. Thrombocytopeniát gyakrabban jelentettek olyan betegeknél, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (21,5%), összehasonlítva azokkal, akik nem kaptak prosztaciklin-infúziót (3,1%).

A ZENITH vizsgálatban thrombocytopeniát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 15,1%-ánál 9 jelentettek. A vérlemezkeszám súlyos fokú csökkenése (< 50 × 10 /l) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 6,0%-ánál fordult elő. Thrombocytopeniát csak olyan betegeknél jelentettek, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (24,5%).

A thrombocytopenia felléptekor dózismódosítást írtak elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Teleangiectasia A STELLAR vizsgálatban teleangiectasiát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 16,6%-ánál figyeltek meg. A megjelenéséig eltelt idő medián értéke 18,6 hét volt. A kezelés teleangiectasia miatti leállítására a betegek 1%-ánál került sor a szotatercept-csoportban.

A ZENITH vizsgálatban teleangiectasiát a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 25,6%-ánál figyeltek meg. A megjelenéséig eltelt idő medián értéke 12,8 hét volt. A kezelés teleangiectasia miatti leállítására nem került sor a szotatercept-csoportban.

Emelkedett vérnyomás A STELLAR vizsgálatban emelkedett vérnyomást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 4,3%-ánál jelentettek. A szotatercepttel kezelt betegek körében a vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése a 24. héten 2,2 Hgmm volt a szisztolés, 4,9 Hgmm a diasztolés érték esetében.

A ZENITH vizsgálatban emelkedett vérnyomást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 2,3%-ánál jelentettek. A szotatercepttel kezelt betegek körében a vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése a 24. héten 3,1 Hgmm volt a szisztolés, 5,1 Hgmm a diasztolés érték esetében.

Pericardialis effusio A szotatercept-kezelésben részesülő betegeknél újonnan kialakuló vagy romló pericardialis effusióról (beleértve a szívtamponádot) számoltak be, annak ellenére, hogy a PAH hemodinamikai mutatói javultak vagy stabilak voltak. A legtöbb esetet olyan betegeknél jelentették, akiknél kötőszöveti betegséggel társuló PAH vagy korábban kialakult pericardialis effusio, vagy mindkettő fennállt; az érintettek legtöbbje prosztaciklin-analógot is kapott.

Idősek

A vérzéses események (a klinikai jelentőségű nemkívánatos események összesített csoportja) kivételével nem volt különbség a biztonságosság tekintetében a < 65 évesek és a ≥ 65 évesek alcsoportjai között.

A STELLAR vizsgálatban a vérzéses események gyakrabban fordultak elő a szotatercepttel kezelt idősebbek alcsoportjában (52%, szemben a 31,9%-kal a < 65 éveseknél); ugyanakkor nem volt említésre méltó egyenlőtlenség az életkori kategóriák között egyetlen konkrét vérzéses esemény esetében sem. Súlyos vérzés a szotatercept-kezelésben részesülő < 65 éves betegek 3,6%-ánál, a ≥ 65 évesek 8,0%-ánál fordult elő.

A ZENITH vizsgálatban a vérzéses események gyakrabban fordultak elő a szotatercepttel kezelt idősebbek alcsoportjában (73,3%, szemben a 60,7%-kal a < 65 éveseknél). Súlyos vérzés a szotatercept-kezelésben részesülő < 65 éves betegek 3,6%-ánál, a ≥ 65 évesek 13,3%-ánál fordult elő.

Hosszú távú biztonságossági adatok

Hosszú távú biztonságossági adatok a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok összegzéséből állnak rendelkezésre (n = 431). Az expozíció medián időtartama 675 nap volt. A biztonságossági profil általában hasonló volt a kulcsfontosságú STELLAR vizsgálatban megfigyelthez. Jobb-bal irányú intrapulmonalis sönt kialakulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknél a hypoxaemia annak ellenére súlyosbodott, hogy a PAH hemodinamikai mutatói javultak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy egészséges önkéntesekkel végzett I. fázisú vizsgálatban az 1 mg/ttkg-os szotatercept-dózis egy betegnél Hb-növekedést okozott, amelyet tünetekkel járó vérnyomás-emelkedés kísért; ami javult phlebotomia alkalmazásakor.

A PAH-ban szenvedő betegeknél túladagolás esetén a Hb-szint és a vérnyomás emelkedését szorosan monitorozni kell, és szükség szerint szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). A szotatercept nem távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, antihypertensivumok pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére. ATC kód: C02KX06

Hatásmechanizmus

A szotatercept egy aktivin jelátviteli inhibitor, nagy szelektivitással az aktivin-A-ra. Ez utóbbi egy dimer glikoprotein, amely a transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-β) ligandumok szupercsaládjába tartozik. Az aktivin-A kötődik a IIA típusú aktivin-receptorhoz (activin receptor type IIA, ActRIIA), és szabályozza a gyulladás, a sejtproliferáció, az apoptosis és a szöveti homeosztázis kulcsfontosságú jelátvitelét.

A PAH-ban szenvedőknél az aktivin-A szintje emelkedett. Az ActRIIA-hoz kötődő aktivin elősegíti a proliferatív jelátvitelt, miközben csökken az antiproliferatív II-es típusú csontmorfogenetikus fehérje receptor (bone morphogenetic protein receptor type II, BMPRII) közvetítette jelátvitel. A PAH hátterében álló ActRIIA-BMPRII jelátvitel egyensúlyának felborulása a vascularis sejtek hiperproliferációjához vezet, ami a pulmonalis artéria falának remodellingjét, az artériás lumen szűkülését és a pulmonalis vascularis rezisztencia (PVR) növekedését okozza, és ezek a pulmonalis artériás nyomás növekedéséhez és jobb kamrai diszfunkció kialakulásához vezetnek.

A szotatercept a IIA-Fc típusú aktivinreceptornak (ActRIIA-Fc) megfelelő rekombináns homodimer fúziós fehérje, amely ligandcsapdaként működik, megköti a felesleges aktivin-A-t és az ActRIIA más ligandumait, hogy gátolja az aktivin-jelátvitelt. Ennek eredményeként a szotatercept helyreállítja a proproliferatív (ActRIIA/Smad2/3-mediált) és az antiproliferatív (BMPRII/Smad1/5/8-mediált) jelátvitel egyensúlyát, ezáltal modulálja a vascularis proliferációt.

Farmakodinámiás hatások

Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (PULSAR) a pulmonalis vascularis rezisztenciát (PVR) értékelték PAH-betegeknél, 24 hetes szotatercept-kezelés után. A PVR kiindulástól észlelt csökkenése szignifikánsan nagyobb volt a 0,7 mg/ttkg és a 0,3 mg/ttkg dózisú szotatercepttel kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban. A legkisebb négyzetek (least squares, LS) placebo szerint korrigált átlagos 5 különbsége a kiindulástól a 0,7 mg/ttkg-mal kezelt szotatercept-csoportban –269,4 dyn×s/cm (95%-os 5 CI: –365,8-tól –173,0-ig) volt, a 0,3 mg/ttkg-os szotatercept-csoportban pedig –151,1 dyn×s/cm (95%-os CI: –249,6-tól –52,6-ig) volt.

A PAH patkánymodelljeiben a szotatercept egyik analógja csökkentette a tüdőartéria falában a proinflammatorikus markerek expresszióját, csökkentette a leukocyta-akkumulációt, gátolta az endothel- és simaizomsejtek proliferációját, továbbá elősegítette a károsodott erekben az apoptosist.

Ezek a sejtszintű változások vékonyabb érfalakkal, az artériás és a jobb kamrai remodelling visszafordulásával és jobb hemodinamikai mutatókkal társultak.

Immunogenitás Gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) a betegek 27%-ánál észleltek a STELLAR, illetve a betegek 43%-ánál a ZENITH vizsgálatban. Nem találtak bizonyítékot arra, hogy az ADA hatással lenne a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

STELLAR A szotatercept hatásosságát felnőtt PAH-betegeknél a kulcsfontosságú STELLAR vizsgálatban értékelték. A STELLAR kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportokkal végzett klinikai vizsgálat volt, amelyben 323 PAH-beteget (WHO FC II vagy III) randomizáltak 1:1 arányban a szotatercept-csoportba (kezdő dózis 0,3 mg/ttkg, amely növelhető volt a céldózisig: 0,7 mg/ttkg) (n = 163), illetve a placebocsoportba (n = 160). A beadás 3 hetente egyszer, subcutan történt. A betegek kezelési besorolása fennmaradt a hosszú távú, kettős vak kezelési időszakban, amíg minden betegnél befejeződött a 24. hetes kezelési periódus.

A vizsgálat résztvevői felnőttek voltak, medián életkoruk 48,0 év (tartomány: 18 – 82 év) volt. A résztvevők 16,7%-a volt 65 éves vagy idősebb. Testtömegük medián értéke 68,2 kg (tartomány: 38,0 – 141,3 kg); 89,2%-uk volt fehér bőrű, és 79,3%-uk volt nem hispán vagy latin etnikumú; a nők aránya 79,3% volt. A PAH etiológiája lehetett idiopathiás (58,5%), öröklődő (18,3%), kötőszöveti betegséggel társuló (14,9%), kezelt, egyszerű veleszületett szívbetegséget kísérő bal-jobb sönthöz társuló (5%), illetve gyógyszer vagy toxin indukálta (3,4%). A PAH diagnózisának megállapítása és a vizsgálati szűrés között eltelt idő átlagosan 8,76 év volt.

A résztvevők többsége hármas (61,3%) vagy kettős (34,7%) PAH-háttérterápiában részesült, és több mint egyharmaduk (39,9%-uk) kapott prosztaciklin-infúziót. A WHO szerinti II-es funkcionális osztályba tartozott a résztvevők 48,6%-a, míg 51,4%-uk a III-asba. A STELLAR vizsgálatból kizárták a HIV-fertőzéshez társuló PAH-ban, a portalis hipertenzióval társuló PAH-ban és a schistosomiasissal (bilharziázis) összefüggő PAH-ban szenvedőket, valamit a pulmonalis veno-occlusiv betegséggel (PVOD) élőket.

Az elsődleges hatásossági végpont a 6 perces járáspróba (6-Minute Walk Distance, 6MWD) eredményének kiinduláshoz viszonyított változása volt a 24. héten. A szotatercept-csoportban a 6MWD-eredmény placebo szerint korrigált, kiinduláshoz viszonyított változása 40,8 méter volt (95%-os CI: 27,5, 54,1; p < 0,001). A 24. heti 6MWD-eredmény placebo szerint korrigált mediánértékének változását alcsoportonként is értékelték. A kezelési hatás egységes volt a különféle alcsoportokban (nem, PAH diagnosztikai csoport, kiinduláskori háttérterápia, kiinduláskori prosztaciklin-infúzió, WHO funkcionális osztály (functional class, FC), kiinduláskori PVR).

A másodlagos végpontok közé tartozott a többkomponensű javulás (multicomponent improvement, MCI), a PVR, az N-terminális B típusú prohormon natriuretikus peptid (NT-proBNP), a WHO FC, illetve a halál vagy a klinikai állapotromlást jelentő első esemény bekövetkezéséig eltelt idő.

Az MCI előre meghatározott végpont volt, amelyet azon betegek arányával mértek, akik a 24. hétre az alábbi három kritérium mindegyikét teljesítették: a 6MWD-eredmény javulása (a járástávolság növekedése ≥30 méter), az NT-proBNP értékének javulása (vagy az NT-proBNP-szint csökkenése ≥30%-kal, vagy a <300 ng/l-es NT-proBNP-szint elérése/fenntartása), illetve a WHO funkcionális osztály javulása vagy a II-es funkcionális osztály fennmaradása.

A betegség progresszióját a halál bekövetkeztéig vagy a klinikai romlást jelentő esemény első előfordulásáig eltelt idővel határozták meg. A klinikai romlást jelentő események közé tartozott a tüdő és/vagy szívtranszplantációs várólistára kerülés az állapotromlás miatt, egy jóváhagyott PAHháttérterápiával végzett mentő terápia megkezdésének szükségessé válása vagy a prosztaciklin-infúzió

≥10%-os dózisemelésének szükségessége, pitvari septostomia szükségessége, romló PAH miatti hospitalizáció (≥24 óra), vagy a PAH romlása (kedvezőtlenebb WHO funkcionális osztály és a 6MWD-eredmény ≥15%-os romlása, e kettő akár egyidőben, akár különböző időpontokban következik be). A romlást jelentő klinikai eseményeket és a halál bekövetkeztét addig rögzítettük, amíg az utolsó betegnél is megtörtént a 24. heti vizit (az adatok az adatrögzítés végéig álltak rendelkezésre); az expozíció medián időtartama 33,6 hét).

A 24. héten a szotatercepttel kezelt betegek 38,9%-a, míg a placebocsoportban a betegek 10,1%-a mutatott javulást az MCI (multicomponent improvement, többkomponensű javulás) tekintetében (p < 0,001). A PVR esetében a kezelési különbség mediánja a szotatercept- és a placebocsoport között 5 –234,6 dyn×s/cm (95%-os CI: –288,4-től –180,8-ig; p < 0,001) volt. Az NT-proBNP esetében a kezelési különbség mediánja a szotatercept- és a placebocsoport között –441,6 pg/ml (95%-os CI: – 573,5-től –309,6-ig; p < 0,001) volt. A WHO FC javulása a kiinduláshoz képest a szotatercepttel kezelt betegek 29%-ánál, a placebóval kezeltek 13,8%-ánál következett be (p < 0,001).

A szotatercept-kezelés 82%-os csökkenést (HR 0,182, 95%-os CI: 0,075, 0,441; p < 0,001) eredményezett a halál vagy a klinikai romlást jelentő események előfordulása tekintetében a placebóhoz képest (lásd 4. táblázat). A szotatercept terápiás hatása a placebóval összevetve a 10. héten kezdett megnyilvánulni és a különbség mindvégig fennmaradt a vizsgálat ideje alatt.

4. táblázat: Halál vagy a klinikai állapot romlásával járó esemény

Szotatercept Placebo

(N = 163) (N = 160)

Azon alanyok teljes száma, akik meghaltak vagy legalább egy, 7 (4,3) 29 (18,1) a klinikai állapot romlásával járó eseményt tapasztaltak, n (%) A halál vagy a súlyosbodó klinikai esemény első előfordulásának értékelése*, n (%) Halál 2 (1,2) 6 (3,8) Romló állapottal összefüggő tüdő- és/vagy 1 (0,6) 1 (0,6) szívtranszplantációs listára kerülés Pitvari septostomia szükségessé válása 0 (0,0) 0 (0,0) PAH miatti hospitalizáció (≥24 óra) 0 (0,0) 8 (5,0)

† PAH romlása 4 (2,5) 15 (9,4)

Egy alanynál több értékelést is rögzíthettek a klinikai rosszabbodás első eseménye kapcsán. Azok közül, akiknél egynél több

értékelést rögzítettek a klinikai rosszabbodás első eseménye kapcsán, 2 résztvevő kapott placebót, és egyetlen résztvevő sem kapott szotaterceptet. Ebből az elemzésből kizárták az alábbi meghatározást: „a mentő terápia elindításának szükségessége egy jóváhagyott PAH-terápiával vagy az infúzióban adott prosztaciklin dózisának 10%-os vagy nagyobb növelése”.

† A PAH romlásának definíciója: az alábbi két esemény bármelyikének bekövetkezése bármely időpontban, még akkor is, ha eltérő időpontban kezdődnek. A kiindulási értékhez viszonyítva: (a) A WHO szerinti funkcionális osztály romlása (II-esből III-asba, III-asból IV-esbe, II-esből IV-esbe stb.); és (b) a 6MWD eredményének romlása ≥15%-kal (két 6MWD próbával megerősítve, amelyek között legalább 4 óra, de nem több mint egy hét telik el). N = a teljes analizált populáció (full analysis set, FAS) alanyainak száma; n = az alanyok száma az adott kategóriában. A százalékos értékek számítása: (n/N) × 100.

ZENITH A szotatercept hatásosságát a ZENITH vizsgálatban értékelték, nagy mortalitási kockázatú, WHO FC III. vagy IV. stádiumú PAH-ban szenvedő felnőttek bevonásával. A ZENITH kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportokkal végzett klinikai vizsgálat volt, amelyben 172 beteget randomizáltak 1:1 arányban 3 hetente subcutan alkalmazott szotatercepttel (0,3 mg/ttkg kezdő dózis, 0,7 mg/ttkg céldózisra emelve) (n = 86) vagy placebóval (n = 86) kezelt csoportba. Azok a betegek, akiknél nem jelentkezett az összetett elsődleges végpontnak megfelelő esemény, továbbra is a kettős vak, placebokontrollos kezelési periódusban maradtak, míg azok a betegek, akiknél PAHromlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizációra volt szükség, alkalmasak voltak arra, hogy bevonják őket a nyílt elrendezésű, hosszú távú utánkövetési (long-term follow-up, LTFU) SOTERIA vizsgálatba.

A ZENITH vizsgálat résztvevői felnőttek voltak, medián életkoruk 57,5 év volt (tartomány: 18–75 év), akiknek 29,1%-a volt ≥ 65 éves; a résztvevők 86,6%-a fehér bőrű volt, és 87,8%-uk nem volt hispán vagy latin etnikumú; valamint 76,7%-uk nő volt. A vizsgált PAH etiológiák az idiopátiás PAH (50,0%), kötőszöveti betegséggel (CTD) társuló PAH (27,9%), öröklődő PAH (10,5%), gyógyszer vagy toxin indukálta PAH (6,4%) és kezelt veleszületett sönthöz társuló PAH (5,2%) voltak. A PAH diagnózisának megállapításától a vizsgálati szűrésig eltelt idő átlaga 7,68 év volt. A résztvevők hármas (72,1%) vagy kettős (27,9%) PAH-háttérterápiát kaptak, 59,3%-uk kapott prosztaciklin-infúziót. A WHO FC III stádiumú résztvevők aránya 74,4%, a WHO FC IV. stádiumúaké 25,6% volt. A REVEAL Lite 2 szerinti kockázati pontszám a résztvevők 2,3%-ánál volt < 9, a résztvevők 67,4%-ánál volt 9-10, és a résztvevők 30,2%-ánál volt ≥ 11. A ZENITH vizsgálatból kizárták a HIV-fertőzéshez társuló PAH-ban, a portalis hipertenzióval társuló PAH-ban szenvedő, a PVOD-val vagy pulmonális kapilláris haemangiomatosissal élő, vagy kapilláris és/vagy vénás érintettség nyilvánvaló jeleivel rendelkező betegeket.

Az elsődleges hatásossági végpont az első esemény bekövetkezéséig eltelt idő volt, amely magában foglalta a bármely okból bekövetkező halált, a tüdőtranszplantációt vagy a PAH romlása miatti, ≥ 24 órás hospitalizációt. A szotatercept-kezelés 76%-os csökkenést eredményezett (HR: 0,24; 95%-os CI: 0,13, 0,43; p < 0,0001) az elsődleges összetett végpont első eseményének bekövetkezésében (lásd

táblázat). Az adatgyűjtés lezárásáig kevesebb résztvevőnél jelentkezett az elsődleges összetett

végpont bármely eseménye a szotatercept-kezelési csoportban (15 [17,4%]), mint a placebocsoportban (47 [54,7%]).

Az első eseményig eltelt idő mediánja 9,6 hónap (95%-os CI: 6,2, 14,8) volt a placebocsoportban. A Kaplan–Meier-görbék körülbelül az 5. hétnél kezdtek szétválni, és a görbék távolodása a vizsgálat hátralévő részében fokozódott (lásd 1. ábra). A kezelési hatás konzisztens volt a különböző alcsoportokban, így az életkor, a nem, a PAH altípusa (CTD-asszociált versus nem CTD-asszociált), a WHO FC, a kiindulási kettős versus hármas háttérterápia, a kiindulási prosztaciklin-infúziós terápia, a kiindulási PVR és a kiindulási eGFR-érték szerint.

5. táblázat: Az elsődleges végpont összetevői

Szotatercept Placebo Hazárd arány

(N = 86) (N = 86) (95%-os CI)

a

n (%) n (%) p-érték

Résztvevők száma (%), akiknél ≥ 1 primer esemény 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13, 0,43) következett be a ZENITH vizsgálat alatt vagy után < 0,0001

Résztvevők száma az összetett végpont első eseménye b szerinti bontásban

c Bármely okból bekövetkező halál 6 (7,0) 3 (3,5) Tüdőtranszplantáció 1 (1,2) 1 (1,2) PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció 8 (9,3) 43 (50,0) Résztvevők száma, akiknél az összetett végpont bármely d komponense bekövetkezett

c,e Bármely okból bekövetkező halál 7 (8,1) 13 (15,1) Tüdőtranszplantáció 1 (1,2) 6 (7,0) PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció 8 (9,3) 43 (50,0)

a Az elsődleges összetett végpont elemzése tartalmazza az adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett, első elbírált morbiditásimortalitási eseményt. Minden adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett halálesetet bevontak az elemzésbe, függetlenül az elbírálástól és attól, hogy a ZENITH alatt vagy után következett-e be.

b > 1 komponens esetén a résztvevőket csak az először bekövetkezett komponensnél számították be.

c Tartalmazza az adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett összes halálesetet, kivéve a tüdőtranszplantáció után vagy a SOTERIA vizsgálatba való bevonás után bekövetkezetteket.

d Az összetett elsődleges végpont minden komponensét önálló kimenetelként mutatja. Egy résztvevő több sorban is szerepel, ha több, az elsődleges végpont definíciójának megfelelő eseményt figyeltek meg nála.

e A ZENITH első szekunder végpontjának felel meg.

1. ábra: Az első esemény – bármely okból bekövetkező halál, tüdőtranszplantáció vagy PAH-

romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció – bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje

Az esemény nélküli betegek aránya

Szotatercept

Placebo

+ Censorált

Az első eseményig eltelt idő (hét) (Weeks) Szotatercept (n) Placebo (n)

n = kockázatnak kitett résztvevők száma

Az elsődleges végpont eredménye alapján az interim elemzésnél a kedvező hatásosság miatt a vizsgálatot leállították. A teljes túlélés (OS) – a hierarchikus tesztelési stratégia első szekunder végpontja – elsődleges elemzése magában foglalta az adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett összes halálesetet, kivéve a tüdőtranszplantáció után vagy a hosszú távú utánkövetési vizsgálatba való bevonás után bekövetkezetteket (lásd 5. táblázat). Az OS HR pontbecslése a szotatercept-kezelési csoportot mutatta előnyösebbnek a placebocsoporttal szemben (HR: 0,42; 95%-os CI: 0,17, 1,07; p = 0,0313), de az interim elemzésnél a különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia határértékét (p < 0,0021).

A további szekunder végpontok közé tartozott az alábbiak terén bekövetkező javulás: transzplantációmentes túlélés, NT-proBNP-érték, pulmonális artériás nyomás (PAP) átlagértéke, PVR, 6MWD, a perctérfogat és WHO FC.

A transzplantációmentes túlélés pontbecslése a szotatercept-kezelési csoportot mutatta előnyösebbnek a placebocsoporttal szemben (HR: 0,34; 95%-os CI: 0,15, 0,78). A 24. héten az NT-proBNP medián kezelési különbsége a szotatercept és placebo csoportok között -2339,1 pg/ml volt (95%-os CI: -3378,7-tól -1299,4-ig). Az átlagos PAP medián kezelési különbsége a szotatercept- és placebocsoport között -21,2 Hgmm volt (95%-os CI: -27,8-től -14,6-ig). A PVR medián kezelési

5 különbsége a szotatercept- és placebocsoport között -339,6 dyn×s/cm volt (95%-os CI: -511,1től -168,1-ig). A 6MWD medián kezelési különbsége a szotatercept- és placebocsoportok között 63,0 m volt (95%-os CI: 23,2 – 102,7). A perctérfogat medián kezelési különbsége a szotatercept- és placebocsoport között 0,5 l/perc volt (95%-os CI: -0,2-től 1,2-ig). A WHO FC javulása a kiindulási értékhez képest a szotatercept-csoportban a betegek 55,8%-ánál, míg a placebocsoportban 27,9%-uknál következett be.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Winrevair vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pulmonalis artériás hypertonia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

PAH-betegeknél a II. és III. fázisú PULSAR, SPECTRA és STELLAR vizsgálatokban a 0,7 mg/ttkg dózisban háromhetente alkalmazott szotaterceptre vonatkozóan az AUC egyensúlyi állapotának geometriai átlaga (%-os relatív szórás, CV%) 171,3 mikrogramm×d/ml (34,2%) volt, az egyensúlyi állapotra vonatkozó csúcskoncentráció (Cmax) pedig 9,7 mikrogramm/ml (30%). A szotatercept AUCés Cmax-értéke a dózissal arányosan nőtt. Az egyensúlyi állapotot körülbelül 15 hetes kezelés után érték el. A szotatercept AUC-értékének akkumulációs aránya megközelítőleg 2,2 volt. A szotaterceptexpozíció a III. fázisú ZENITH vizsgálat PAH-ban szenvedő résztvevőinél összhangban állt a fenti adatokkal.

Felszívódás

A subcutan (sc) gyógyszerforma abszolút biológiai hozzáférhetősége körülbelül 66% a populációszintű farmakokinetikai elemzés alapján. A maximális szotatercept-koncentrációhoz, azaz a gyógyszer csúcskoncentrációjának kialakulásáig eltelt medián idő (Tmax) körülbelül 7 nap (tartomány: 2 – 8 nap), 4 hetente alkalmazott többszöri adagolás után.

Eloszlás

A szotatercept centrális eloszlási térfogata (CV%) körülbelül 3,6 liter (24,7%). A perifériás eloszlási térfogata (CV%) körülbelül 1,7 liter (73,3%).

Biotranszformáció

A szotatercept katabolizációja az általános fehérjelebontási folyamatokkal történik.

Elimináció

A szotatercept-clearance körülbelül 0,18 l/nap. A terminális felezési idő mértani átlaga (CV%) körülbelül 21 nap (33,8%).

Különleges betegcsoportok

Életkor, nem, etnikai hovatartozás A szotatercept farmakokinetikájában (PK) nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az életkor (18 – 81 év), a nem és az etnikai hovatartozás (82,9% fehér bőrű, 3,1% fekete bőrű, 7,1% ázsiai és 6.9% egyéb) alapján.

Testtömeg A szotatercept clearance-e és centrális eloszlási térfogata a testtömeg növekedésével fokozódik. A testtömegen alapuló javasolt adagolási rend alkalmazásával konzisztens szotatercept-expozíciót értek el.

Vesekárosodás A szotatercept farmakokinetikája enyhe és közepes fokú vesekárosodással (eGFR- 2 tartomány: 30 – 89 ml/perc/1,73m ) élő PAH-betegeknél hasonló volt, mint a normál 2 vesefunkciójú (eGFR ≥90 ml/perc/1,73m ) betegeknél. A súlyos fokú vesekárosodásnak (eGFR- 2 tartomány: 15 – 30 ml/perc/1,73 m ) nem volt hatása a szotatercept farmakokinetikájára. Továbbá a szotatercept farmakokinetikája hasonló a PAH-ban nem szenvedő, végstádiumú vesebetegséggel (end- 2 stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/perc/1,73 m ) élő betegek és a normál vesefunkciójú betegek esetében. A szotatercept nem dializálható hemodialízissel. A szotatercept alkalmazásáról 2 korlátozottan állnak rendelkezésre adatok súlyos vesekárosodással (eGFR <30 ml/perc/1,73m ) élő PAH-betegeknél.

Májkárosodás A szotaterceptet nem vizsgálták májkárosodásban (Child–Pugh szerinti A – C osztály) szenvedő PAHbetegeknél. A májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szotatercept metabolizmusát, mivel a szotatercept celluláris katabolizmus útján metabolizálódik.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szotatercepttel nem végeztek karcinogenitási vagy mutagenitási vizsgálatokat.

Ismételt adagolású dózistoxicitás

A patkányokkal végzett leghosszabb subcutan toxicitási vizsgálatok 3 hónapos, a majmokkal végzettek 9 hónapos időtartamúak voltak. Patkányoknál a mellékhatások közé tartozott a ductuli efferentes/testicularis degenerációja, mellékvesekéreg-pangás/necrosis, valamint a vesében a membranoproliferatív glomerulonephritis és tubulointerstitialis nephritis. A veseelváltozások 1 hónapos gyógyulási időszakot követően nem voltak reverzibilisek. Majmoknál a nemkívánatos változások közé tartozott a felszaporodott interstitialis mátrix a corticomedullaris átmenetnél, a csökkent glomerulusméret, a glomerulonephritis és a tubulointerstitialis nephritis. A majmok veseváltozásai 3 hónapos gyógyulási időszakot követően részben megszűntek. A patkányok és majmok esetében észlelhető nemkívánatos hatást nem okozó szinthez (no observed adverse effect level, NOAEL) tartozó dózist alkalmazva a szotatercept klinikai expozíciója ≤2-szerese volt az ajánlott maximális humán dózisnak (maximum recommended human dose, MRHD). A majmoknál a klinikai expozíciós határértékeknél többek között előfordultak a máj gyulladásos infiltrátumai, a lép lymphoid sejtjeinek depletiója és gyulladásos infiltrátumok a plexus chorioideusban.

Reproduktív toxicitás

Egy nőstény állatokkal végzett termékenységi vizsgálatban meghosszabbodott a peteérési ciklus időtartama, a vemhességi arányok csökkentek, nőtt a beágyazódás előtti és utáni veszteség és csökkent az élő alom mérete. A nőstény termékenység végpontjaihoz tartozó NOAEL-értéknél a szotaterceptexpozíció az ajánlott maximális humán dózisnak (MRHD) megfelelő klinikai AUC-érték 2-szerese volt.

A hím állatoknál nem reverzibilis szövettani elváltozásokat észleltek a ductuli efferentesben, a herében és a mellékherében. A patkányok heréinek hisztomorfológiai változásai összefüggést mutattak a csökkent termékenységi indexszel, amely a 13 hetes kezelésmentes időszak alatt helyreállt. A herék szövettani változásaira vonatkozó NOAEL-értéket nem állapították meg. A hím termékenységi funkcionális változásokra vonatkozó NOAEL kétszer akkor expozíciót jelentett, mint az ajánlott maximális humán dózissal (MRHD) elért klinikai expozíció.

Az embriofetalis fejlődési toxicitási vizsgálatokban patkányoknál és nyulaknál az élő magzatok számának és a magzati testtömegnek a csökkenését, a csontosodás késését, valamint az elhalás és az implantáció utáni magzatvesztés gyakoribbá válását észlelték. Kizárólag patkányok esetében csontrendszeri eltérések is előfordultak (a számfeletti bordák számának növekedése és a mellkasi vagy ágyéki csigolyák számának változása). A NOAEL-értéknél patkányok esetében 2-szerese, nyulak esetében 0,4-szerese volt a szotatercept-expozíció az ajánlott maximális humán dózissal (MRHD) elért

klinikai expozíciónak.

Egy patkányokkal végzett, pre- és postnatalis fejlődést elemző vizsgálatban nem figyeltek meg szotatercepthez kapcsolódó káros hatásokat az első utódnemzedéknél (F1), amikor az anyaállatnál a vemhesség alatt az MRHD kétszeresére becsülték az expozíciót. Amikor az anyaállat a laktáció alatt kapta a kezelést, az F1 nemzedéknél a testtömeg csökkenését észlelték a nemi érés késésével korrelálva. Az utódállatok növekedésére és érésére gyakorolt hatások szempontjából a NOAEL-érték a klinikai expozíció 0,6-szorosa az ajánlott maximális humán dózissal (MRHD) elért klinikai expozíciónak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

citromsav-monohidrát (E330) nátrium-citrát (E331) poliszorbát 80 (E433) szacharóz

Oldószer

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

4 év

Az elkészítést követően

Az elkészítést követő biokémiai és biofizikai stabilitás 30 ºC-on tárolva 4 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal, de legkésőbb az elkészítést követő 4 órán belül fel kell használni.

Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészítés és a beadás közötti tárolási idő és feltételek betartásáért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Winrevair 45 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

45 mg szotaterceptet tartalmazó, 2 ml-es, I-es típusú injekciós üveg polimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal, sárgászöld színű polipropilén lepattintható védőkupakkal.

1 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (I-es típusú üvegből készült, tű nélküli fecskendő brómbutil gumidugóval).

Winrevair 60 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

60 mg szotaterceptet tartalmazó, 2 ml-es, I-es típusú injekciós üveg polimer bevonattal ellátott brómbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal, bordó színű polipropilén lepattintható védőkupakkal.

1,3 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (I-es típusú üvegből készült, tű nélküli fecskendő brómbutil gumidugóval).

A Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz a következő csomagolásokban elérhető:

Készletcsomag, melynek tartalma: 1 db, 45 mg port tartalmazó injekciós üveg; 1 db, 1,0 ml

oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 1 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 4 db alkoholos törlőkendő.

Készletcsomag, melynek tartalma: 2 db, 45 mg port tartalmazó injekciós üveg; 2 db, 1,0 ml

oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 2 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 8 db alkoholos törlőkendő.

Készletcsomag, melynek tartalma: 1 db, 60 mg port tartalmazó injekciós üveg; 1 db, 1,3 ml

oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 1 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 4 db alkoholos törlőkendő.

Készletcsomag, melynek tartalma: 2 db, 60 mg port tartalmazó injekciós üveg; 2 db, 1,3 ml

oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő; 1 db, 0,1 ml-es skálabeosztású adagolófecskendő; 2 db (13 mm-es) csatlakoztató, 1 db injekciós tű és 8 db alkoholos törlőkendő.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megfelelő készletcsomag kiválasztása

Ha beteg testtömege miatt kettő 45 mg hatóanyagot, vagy kettő 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg használatára van szükség, a 2 db injekciós üveget tartalmazó készletcsomagot kell használni a két, egyenként 1 db injekciót tartalmazó csomag helyett, annak érdekében, hogy csak egy injekciót kelljen beadni a betegnek (lásd 6.5 pont).

A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasítások

A Winrevair por és oldószer oldatos injekcióhoz készítményt alkalmazás előtt a beteg testtömegének megfelelően el kell készíteni, majd egyszeri injekció formájában be kell adni (lásd 4.2 pont).

A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó részletes, lépésenkénti utasításokat lásd a készletcsomagban található Használati utasítás füzetben. Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó legfontosabb tudnivalókat lásd alább.

Elkészítés

Vegye ki a készletcsomagot a hűtőszekrényből, és várjon 15 percet, hogy az előretöltött

fecskendő(k) és a gyógyszer az elkészítés előtt szobahőmérsékletűre melegedhessen.

Ellenőrizze az injekciós üvegen lévő dátumot, hogy nem járt-e még le a gyógyszer. A pornak

fehér-törtfehér színűnek kell lennie, és kinézetre olyan lehet, mint egy egész vagy törött pogácsa.

Pattintsa le a műanyag védőkupakot a port tartalmazó injekciós üvegről, és tisztítsa meg a

gumidugót egy alkoholos törlőkendővel.

Illessze rá a csatlakoztatót az injekciós üvegre.
Szemrevételezéssel bizonyosodjon meg arról, hogy az előretöltött fecskendő nem sérült vagy

nem szivárog, és a benne lévő steril vízben nincsenek látható részecskék.

Törje le az előretöltött fecskendő védőkupakját, és illessze a fecskendőt a csatlakoztatóhoz.
A csatlakoztatott fecskendőből nyomja át az összes steril vizet a port tartalmazó injekciós

üvegbe.

A 45 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveghez csomagolt előretöltött fecskendő

1,0 ml steril vizet tartalmaz.

A 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveghez csomagolt előretöltött fecskendő

1,3 ml steril vizet tartalmaz. Az elkészítést követően a 45 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegből legfeljebb csak 0,9 ml gyógyszeradag, és a 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegből legfeljebb csak 1,2 ml gyógyszeradag nyerhető ki. A gyógyszer elkészítését követően az oldat végső koncentrációja 50 mg/ml.

A gyógyszer elkészítéséhez finom körkörös mozdulatokkal mozgassa az injekciós üveget. Ne

rázza, és ne keverje erős mozdulatokkal az üveg tartalmát!

Hagyja állni az injekciós üveget legfeljebb 3 percig, hogy eltűnjenek belőle a buborékok.
Szemrevételezéssel vizsgálja meg az elkészített oldatot. Teljes feloldódás esetén az elkészített

oldat víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna, sem csomósodást, sem port nem szabad tartalmaznia.

Csavarja le a fecskendőt a csatlakoztatóról, és dobja ki az üres fecskendőt.
A 2 db injekciós üveget tartalmazó készletcsomag használatakor ismételje meg az ebben a

részben leírtakat a második injekciós üveg elkészítéséhez.

Az elkészített oldatot a lehető leghamarabb, de legkésőbb az oldat elkészítését követő 4 órán

belül használja fel.

Az adagolófecskendő tartalmának elkészítése

Az adagolófecskendő tartalmának elkészítése előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a kész

oldatot. A kész oldat víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna, sem csomósodást, sem port nem szabad tartalmaznia.

-	Tisztítsa meg a csatlakoztató tetejét egy alkoholos törlőkendővel.
-	Vegye ki az adagolófecskendőt a csomagból, és csavarja a fecskendőt a csatlakoztatóra.
-	Fordítsa a fecskendőt és az injekciós üveget fejjel lefelé, és szívja fel a beteg testtömege alapján

kiszámított adagot.

Ha a kiszámított adaghoz két injekciós üveg felhasználása szükséges, szívja fel az első

üveg teljes tartalmát, majd a pontos adagolás érdekében lassan nyomja át az egészet a második injekciós üvegbe.

Fordítsa a fecskendőt és az injekciós üveget fejjel lefelé, és szívja fel a gyógyszer

szükséges mennyiségét.

Ha szükséges, nyomja be a fecskendő dugattyúját, hogy eltávolítsa a felesleges gyógyszert vagy

a levegőt a fecskendőből.

Csavarja le a fecskendőt a csatlakoztatóról, és illessze rá a tűt.

Beadás A Winrevairt egyszeri subcutan injekció formájában kell beadni.

Válassza ki az injekció beadási helyét a has területén (legalább 5 cm-re a köldöktől), a comb

felső részén vagy a felkaron, és törölje le egy alkoholos törlőkendővel. Minden injekcióhoz másik beadási helyet válasszon, ami nem lehet sérült, fájó vagy véraláfutásos terület.

Ha a gyógyszert a beteg vagy a gondozója fogja beadni, tanítsa meg nekik, hogy csak a

has területén vagy a comb felső részén adják be az injekciót (lásd „Használati

utasítás” füzet).

Adja be a subcutan injekciót.
Dobja ki az üres fecskendőt. Ne használja fel újra a fecskendőt!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségével kapcsolatos utasításokért lásd 4.4 pont.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1850/001 EU/1/24/1850/002 EU/1/24/1850/003 EU/1/24/1850/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. augusztus 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Winrevair 45 mg por oldatos injekcióhoz

Winrevair 60 mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Winrevair 45 mg por oldatos injekcióhoz

45 mg szotaterceptet tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészítést követően az oldat 50 mg szotaterceptet tartalmaz milliliterenként.

Winrevair 60 mg por oldatos injekcióhoz

60 mg szotaterceptet tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészítést követően az oldat 50 mg szotaterceptet tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).

Por: fehér-törtfehér színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Winrevair-kezelést a PAH diagnosztikájában és kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.

Adagolás

A Winrevairt 3 hetente egyszer kell alkalmazni, egyszeri subcutan injekció formájában, a beteg testtömegéhez igazított dózisban.

A kezelést egyszeri 0,3 mg/ttkg-os dózissal kell elkezdeni (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Az injekció térfogata a 0,3 mg/ttkg-os dózishoz

A beteg Az injekció A csomagolás típusa

testtömegtartománya (kg) térfogata (ml)*

30,0 – 40,8	0,2
40,9 – 57,4	0,3
57,5 – 74,1	0,4

1 × 45 mg injekciós 74,2 – 90,8 0,5 üveget tartalmazó 90,9 – 107,4 0,6 csomagolás

107,5 – 124,1	0,7
124,2 – 140,8	0,8
140,9 – 157,4	0,9

157,5 – 174,1 1,0 1 × 60 mg injekciós 174,2 – 180,0 1,1 üveget tartalmazó csomagolás *Az elkészített oldat koncentrációja 50 mg/ml (lásd 6.6 pont).

2. táblázat: Az injekció térfogata a 0,7 mg/ttkg-os dózishoz

A beteg testtömegtartománya Az injekció A csomagolás típusa

(kg) térfogata

(ml)*

30,0 – 31,7 0,4 31,8 – 38,9 0,5 1 × 45 mg injekciós 39,0 – 46,0 0,6 üveget tartalmazó 46,1 – 53,2 0,7 csomagolás 53,3 – 60,3 0,8 60,4 – 67,4 0,9 67,5 – 74,6 1,0 1 × 60 mg injekciós 74,7 – 81,7 1,1 üveget tartalmazó 81,8 – 88,9 1,2 csomagolás 89,0 – 96,0 1,3 96,1 – 103,2 1,4 2 × 45 mg injekciós 103,3 – 110,3 1,5 üveget tartalmazó 110,4 – 117,4 1,6 csomagolás

117,5 – 124,6	1,7
124,7 – 131,7	1,8
131,8 – 138,9	1,9
139,0 – 146,0	2,0

2 × 60 mg injekciós 146,1 – 153,2 2,1 üveget tartalmazó 153,3 – 160,3 2,2 csomagolás 160,4 – 167,4 2,3 167,5 és e felett 2,4 *Az elkészített oldat koncentrációja 50 mg/ml (lásd 6.6 pont).

A kezelést el kell halasztani 3 héttel (ami tehát egyetlen dózis késleltetését jelenti), ha az alábbiak bármelyike bekövetkezik:

Hb növekedés > 1,24 mmol/l (2 g/dl) az előző dózis beadásakor mérthez képest, és

meghaladja a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN).

Hb növekedés > 2,48 mmol/l (4 g/dl) a kiindulási értékhez képest.
Hb növekedés > 1,24 mmol/l (2 g/dl) az ULN felett.

Trombocitaszám-csökkenés 50 × 10 /l érték alá.

A hemoglobinszintet és a trombocitaszámot a kezelés újraindítása előtt ismét ellenőrizni kell.

Idősek Nincs szükség dózismódosításra a ≥65 éves betegeknél (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Winrevair biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem bizonyították. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Winrevair kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

A gyógyszert alkalmazás előtt el kell készíteni. Az elkészített gyógyszer víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna oldat.

A Winrevair alkalmazás előtti megfelelő elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

9 Tartósan 50 × 10 /l alatti trombocitaszám a kezelés megkezdése előtt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Erythrocytosis

Súlyos thrombocytopenia

Néhány szotatercept-kezelésben részesülő betegnél megfigyeltek csökkent trombocitaszámot, 9 beleértve a súlyos thrombocytopeniát (trombocitaszám < 50 × 10 /l) is. Thrombocytopeniát gyakrabban jelentettek olyan betegeknél, akik prosztaciklin-infúziót is kaptak (21,5%–24,5%), összehasonlítva azokkal, akik nem kaptak prosztaciklin-infúziót (0,0–3,1%) (lásd 4.8 pont). A súlyos thrombocytopenia fokozhatja a vérzéssel járó események kockázatát. A trombocitaszámot monitorozni kell az első 5 dózis mindegyikének beadása előtt, illetve később is, ha az értékek nem stabilak. A későbbiekben a trombocitaszámot 3–6 havonta rendszeresen ellenőrizni kell annak eldöntéséhez, hogy szükség van-e dózismódosításra (lásd 4.2 pont).

Súlyos vérzés

A klinikai adatok korlátai

A klinikai vizsgálatokba nem vontak be HIV-fertőzéshez, portalis hypertoniához, schistosomiasishoz és pulmonalis venoocclusiv betegséghez (PVOD) társuló PAH-ban szenvedő betegeket.

Ismert hatású segédanyagok

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a gyógyszer 0,20 mg poliszorbát 80-at tartalmaz az elkészített oldatban milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Terhesség

A Winrevair alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szotatercept/annak metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

A kezelés ideje alatt és az utolsó dózis beadása után 4 hónapig a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az állatokkal végzett vizsgálatok alapján a szotatercept károsíthatja a termékenységet mind a nők, mind a férfiak esetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Winrevair nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a thrombocytopenia (< 1,2%), az orrvérzés (< 1,2%) és a szédülés (< 1,2%) voltak.

A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások az orrvérzés és a teleangiectasia voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

3. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett hemoglobinszint A STELLAR vizsgálatban az emelkedett hemoglobinszint („megnövekedett hemoglobinszint” és „polycythaemia”) mellékhatást a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 8,6%-ánál jelentették. A laboratóriumi adatok alapján a hemoglobinszint közepes fokú emelkedése (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) az ULN felett) a szotatercept-kezelésben részesülő betegek 15,3%-ánál fordult elő.

A hemoglobinszint emelkedésekor dózismódosítást írtak elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A thrombocytopenia felléptekor dózismódosítást írtak elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Idősek

Hosszú távú biztonságossági adatok

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, antihypertensivumok pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére. ATC kód: C02KX06

Hatásmechanizmus

Farmakodinámiás hatások

Ezek a sejtszintű változások vékonyabb érfalakkal, az artériás és a jobb kamrai remodelling visszafordulásával és jobb hemodinamikai mutatókkal társultak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

4. táblázat: Halál vagy a klinikai állapot romlásával járó esemény

Szotatercept Placebo

(N = 163) (N = 160)

† PAH romlása 4 (2,5) 15 (9,4)

Egy alanynál több értékelést is rögzíthettek a klinikai rosszabbodás első eseménye kapcsán. Azok közül, akiknél egynél több

táblázat). Az adatgyűjtés lezárásáig kevesebb résztvevőnél jelentkezett az elsődleges összetett

végpont bármely eseménye a szotatercept-kezelési csoportban (15 [17,4%]), mint a placebocsoportban (47 [54,7%]).

5. táblázat: Az elsődleges végpont összetevői

Szotatercept Placebo Hazárd arány

(N = 86) (N = 86) (95%-os CI)

a

n (%) n (%) p-érték

Résztvevők száma (%), akiknél ≥ 1 primer 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13, 0,43) következett be a ZENITH vizsgálat alatt vagy után < 0,0001

Résztvevők száma az összetett végpont első eseménye b szerinti bontásban

c,e Bármely okból bekövetkező halál 7 (8,1) 13 (15,1) Tüdőtranszplantáció 1 (1,2) 6 (7,0) PAH-romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció 8 (9,3) 43 (50,0)

b > 1 komponens esetén a résztvevőket csak az először bekövetkezett komponensnél számították be.

c Tartalmazza az adatgyűjtés lezárásáig bekövetkezett összes halálesetet, kivéve a tüdőtranszplantáció után vagy a SOTERIA vizsgálatba való bevonás után bekövetkezetteket.

e A ZENITH első szekunder végpontjának felel meg.

1. ábra: Az első esemény – bármely okból bekövetkező halál, tüdőtranszplantáció vagy PAH-

romlással összefüggő, ≥ 24 órás hospitalizáció – bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje

Az esemény nélküli betegek aránya

Szotatercept

Placebo

+ Censorált

Az első eseményig eltelt idő (hét) (Weeks) Szotatercept (n) Placebo (n)

n = kockázatnak kitett résztvevők száma

Gyermekek és serdülők

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Eloszlás

A szotatercept centrális eloszlási térfogata (CV%) körülbelül 3,6 liter (24,7%). A perifériás eloszlási térfogata (CV%) körülbelül 1,7 liter (73,3%).

Biotranszformáció

A szotatercept katabolizációja az általános fehérjelebontási folyamatokkal történik.

Elimináció

A szotatercept-clearance körülbelül 0,18 l/nap. A terminális felezési idő mértani átlaga (CV%) körülbelül 21 nap (33,8%).

Különleges betegcsoportok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szotatercepttel nem végeztek karcinogenitási vagy mutagenitási vizsgálatokat.

Ismételt adagolású dózistoxicitás

Reproduktív toxicitás

klinikai expozíciónak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

citromsav-monohidrát (E330) nátrium-citrát (E331) poliszorbát 80 (E433) szacharóz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

4 év

Az elkészítést követően

Az elkészítést követő biokémiai és biofizikai stabilitás 30 ºC-on tárolva 4 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal, de legkésőbb az elkészítést követő 4 órán belül fel kell használni.

Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészítés és a beadás közötti tárolási idő és feltételek betartásáért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Winrevair 45 mg por oldatos injekcióhoz

Winrevair 60 mg por oldatos injekcióhoz

A Winrevair por oldatos injekcióhoz a következő csomagolásokban elérhető:

-	1 db, 45 mg port tartalmazó injekciós üveg
-	2 db, 45 mg port tartalmazó injekciós üveg
-	1 db, 60 mg port tartalmazó injekciós üveg
-	2 db, 60 mg port tartalmazó injekciós üveg

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megfelelő csomag kiválasztása

Ha beteg testtömege miatt kettő 45 mg hatóanyagot, vagy kettő 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg használatára van szükség, a 2 db injekciós üveget tartalmazó csomagot kell használni a két, egyenként 1 db injekciót tartalmazó csomag helyett, annak érdekében, hogy csak egy injekciót kelljen beadni a betegnek (lásd 6.5 pont).

A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasítások

A Winrevair por oldatos injekcióhoz készítményt alkalmazás előtt a beteg testtömegének megfelelően el kell készíteni, majd egyszeri injekció formájában be kell adni (lásd 4.2 pont).

Elkészítés

Vegye ki a készletcsomagot a hűtőszekrényből, és várjon 15 percet, hogy a gyógyszer az

elkészítés előtt szobahőmérsékletűre melegedhessen.

Ellenőrizze az injekciós üvegen lévő dátumot, hogy nem járt-e még le a gyógyszer. A pornak

fehér-törtfehér színűnek kell lennie, és kinézetre olyan lehet, mint egy egész vagy törött pogácsa.

Pattintsa le a műanyag védőkupakot a port tartalmazó injekciós üvegről, és tisztítsa meg a

gumidugót egy alkoholos törlőkendővel.

Az injekciós üveg tartalmát oldja fel steril vízben:
Minden Winrevair 45 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegbe 1,0 ml steril vizet

fecskendezzen.

Minden Winrevair 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegbe 1,3 ml steril vizet

fecskendezzen. Az elkészítést követően a 45 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegből legfeljebb csak 0,9 ml gyógyszeradag, és a 60 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegből legfeljebb csak 1,2 ml gyógyszeradag nyerhető ki. A gyógyszer elkészítését követően az oldat végső koncentrációja 50 mg/ml.

A gyógyszer elkészítéséhez finom körkörös mozdulatokkal mozgassa az injekciós üveget. Ne

rázza, és ne keverje erős mozdulatokkal az üveg tartalmát!

Hagyja állni az injekciós üveget legfeljebb 3 percig, hogy eltűnjenek belőle a buborékok.
Szemrevételezéssel vizsgálja meg az elkészített oldatot. Teljes feloldódás esetén az elkészített

oldat víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna, sem csomósodást, sem port nem szabad tartalmaznia.

A 2 db injekciós üveget tartalmazó csomag használatakor ismételje meg az ebben a részben

leírtakat a második injekciós üveg elkészítéséhez.

Az elkészített oldatot a lehető leghamarabb, de legkésőbb az oldat elkészítését követő 4 órán

belül használja fel.

Beadás A Winrevairt egyszeri subcutan injekció formájában kell beadni.

Az adagolófecskendő tartalmának elkészítése előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a kész

oldatot. A kész oldat víztiszta – áttetsző, színtelen – enyhén sárgásbarna, sem csomósodást, sem port nem szabad tartalmaznia.

Szívja fel a beadandó mennyiséget egy vagy két injekciós üvegből, a beteg testtömegének

megfelelően.

Válassza ki az injekció beadási helyét a has területén (legalább 5 cm-re a köldöktől), a comb

felső részén vagy a felkaron, és törölje le egy alkoholos törlőkendővel. Minden injekcióhoz másik beadási helyet válasszon, ami nem lehet sérült, fájó vagy véraláfutásos terület.

Adja be a subcutan injekciót.
Dobja ki az üres fecskendőt. Ne használja fel újra a fecskendőt!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségével kapcsolatos utasításokért lásd 4.4 pont.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1850/005 EU/1/24/1850/006 EU/1/24/1850/007 EU/1/24/1850/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. augusztus 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.