1. A GYÓGYSZER NEVE
Xagrid 0,5mg kemény kapszula.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
0,5mganagrelid (anagrelid-hidroklorid formájában) kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag(ok) Akemény kapszula (53,7mg) laktóz-monohidrátot és (65,8mg) vízmentes laktózt tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula.
Átlátszatlan fehér, kemény kapszula S 063 felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Xagrid a megemelkedett thrombocytaszám csökkentésére javallott olyan veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás (ET) betegeknél, akik jelenlegi kezelésüket nem tolerálják, illetve akiknek a thrombocytaszáma a jelenlegi kezelés mellett nem csökkenthető elfogadható szintre.
Veszélyeztetett beteg A veszélyeztetett esszenciális thrombocythaemiás beteget az alábbi jellemzők közül egynek vagy többneka jelenléte határozza meg: 60 év fölötti, vagy 9
| | thrombocytaszáma meghaladja az 1000 ×10 /l értéket, vagy |
| | anamnézisében előfordultak thrombo-haemorrhagiás események. |
| 4.2 | Adagolás és alkalmazás |
A Xagrid terápiát olyan orvos kezdeményezheti, akinek tapasztalata van az essentialis thrombocythaemia kezelésében.
Adagolás Az anagrelid ajánlott kezdő adagja napi 1mg, amelyet oralisan kell alkalmazni két adagra elosztva (0,5mg/dózis).
A kezdő adagolást legalább egy hétig fenn kell tartani. Egy hét elteltével az adagolás egyénileg 9 titrálható azon legalacsonyabb hatásos dózisra, amely a thrombocytaszám 600 ×10 /l értékre 9 csökkentéséhez és/vagy fenntartásához szükséges; ideális esetben a vérlemezkeszám 150 ×10 /l és 9 400 ×10 /l közé esik. Az adag növelése egyetlen egyheti periódus alatt sem haladhatja meg a napi 0,5mgmennyiséget, továbbá az ajánlott maximális egyszeri dózis nem lehet több 2,5mg-nál (lásd 4.9pont). A klinikai fejlesztés során napi 10mgdózist alkalmaztak.
Az anagrelid-kezelés hatását rendszeresen figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). Ha a kezdő dózis meghaladja a napi 1mg-ot, a vérlemezkék megszámlálását kétnaponként kell elvégezni a kezelés első hetében, majd ezt követően legalább hetente mindaddig, amíg nem sikerül stabil dózist beállítani. Általában a thrombocytaszám csökkenése a kezelés kezdetétől számított 14-21.naponfigyelhető meg,
és a betegek többsége esetében a megfelelő és fenntartható terápiás válasz napi 1 és 3mgközötti dózisnál jelentkezik (a klinikai hatásokkal kapcsolatos további információkat lásd az 5.1pontban).
Idősek Az ET-ben szenvedő idősés fiatal betegek között megfigyelt farmakokinetikai különbségek (lásd 5.2pont) nem indokoljákeltérő kezdő adagolásvagydózistitrálási lépés alkalmazását az egyénileg betegre szabott optimális anagrelid adagolási séma eléréshez.
Aklinikai fejlesztés során az anagreliddel kezelt betegeknek hozzávetőlegesen 50%–a 60éves kor fölött volt, és ezen betegek esetén az adagolást illetően semmilyenkorhoz köthető változtatásra nem volt szükség. Amint azonban várható volt, a betegek ezen korcsoportjánál kétszerte gyakrabban fordultak elő súlyos (főként szív eredetű) mellékhatások.
Vesekárosodás Erre abetegcsoportra vonatkozóan kevésfarmakokinetikai adatáll rendelkezésre.Akárosodott veseműködésben szenvedő betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni(lásd 4.3pont).
Májkárosodás Erre abetegcsoportra vonatkozóan kevésfarmakokinetikai adatáll rendelkezésre.Ugyanakkor a májban történő metabolizmus az anagrelid-clearance fő útja, ennélfogva a májfunkció feltételezhetően befolyásolja ezt a folyamatot. Ebből adódóan a közepes fokú, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek anagreliddel való kezelése nem ajánlott. Enyhén károsodott májműködésű betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.3 és 4.4 pontot).
Gyermekekés serdülők Az anagrelid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért az anagrelidet ebben a betegcsoportban elővigyázatossággal kell alkalmazni. Konkrét gyermekgyógyászati irányelvek hiányában a WHO felnőttekre vonatkozó ET diagnosztikai kritériumai gyermekekre nézve is relevánsnak tekintendők. Az essentialis thrombocythaemia diagnosztikai irányelveit gondosan be kell tartani, és bizonytalanság esetén időnként újra kell értékelni a diagnózist, törekedve a herediter vagy szekunder thrombocytosistól való elkülönítésre, amelyhez szükséges lehet genetikai elemzés és csontvelő-biopszia.
A nagy kockázatú gyermekgyógyászatibetegeknél jellemzően citoreduktív terápia jön szóba.
Az anagrelid-kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a betegség progressziójának jelei észlelhetők a betegnél vagy thrombosisban szenved. Ha megkezdik a kezelést, akkor az anagreliddel végzett kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen ellenőrizni kell, és a folyamatos kezelés szükségességét időnként újra kell értékelni.
A thrombocyta célértékeket az adott beteg esetében egyénileg kell megállapítania a kezelőorvosnak.
Megfontolandó a kezelés abbahagyása azoknál a gyermekgyógyászatibetegeknél, akiknél körülbelül 3hónap elteltével nem alakul ki kielégítő terápiás válasz(lásd 4.4pont).
A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.
Az alkalmazásmódja Szájon át történő alkalmazásra.A kapszulát egészben kell lenyelni. Nem szabad összetörni vagy tartalmát folyadékban hígítani.
4.3 Ellenjavallatok
Az anagreliddel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármelysegédanyagával szembeni túlérzékenység. Közepes fokú, vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek. Közepes fokú, vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a kreatinin-clearance 50ml/perc).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májkárosodás Enyhén károsodott májműködésű betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni.Nem ajánlott olyan betegek esetén, akiknél a transzamináz szintje emelkedett (a normáltartományfelső határértékénél legalábbötször magasabb) (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegek esetén az anagrelid-terápia potenciális veszélyeit és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd a 4.2 és 4.3 pontot).
Thrombosisveszély Kerülni kell akezelés hirtelen megszakítását a thrombocytaszám hirtelen emelkedésének veszélye miatt, ami potenciálisan halálos kimenetelű, trombózisosszövődményekhez, mint példáulagyi infarctushoz vezethet. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogyan ismerhetikfel a trombotikus szövődményeket, például agyi infarctusra utaló korai jeleket és tüneteket, és a tünetek jelentkezése esetén forduljanak orvoshoz.
A kezelés megszakítása Az adagolás megszakításavagy a kezelés megszüntetése esetén a thrombocyták számának „megugrása” változó, de athrombocytaszám az anagreliddel folytatott kezelés abbahagyása után 4napon belül elkezd emelkedni és 10-14napon belül visszaáll a kezelés előtti szintre, és esetlegesen a kiindulási érték fölé is kerülhet.Ezért a thrombocytaszámot gyakran ellenőrizni kell(lásd 4.2pont).
Ellenőrzés A terápia a beteg szoros klinikai felügyeletét igényli, ami magában foglalja a teljes vérképet (haemoglobinszint illetvefehérvérsejt-és vérlemezkeszám), a májfunkció (GPTés GOT) és a vesefunkció (szérum kreatinin és karbamid), valamint az elektrolitok (kálium, magnézium és kalcium) meghatározását.
Szív-és érrendszer Súlyos szív-és érrendszerinemkívánatos eseményekről, köztük Torsade de pointes, kamrai tachycardia, cardiomyopathia, cardiomegaliaés pangásos szívelégtelenség eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont).
Óvatosság szükséges, ha az anagrelidet olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a QT-intervallum megnyúlás ismert kockázati tényezőiállnak fenn, például congenitalis hosszú QT-szindróma, akiknek az anamnézisébenismert a QTc szerzett megnyúlása, illetveolyan gyógyszereket szednek, melyek megnyújthatják aQTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak.
Azokban a populációkban is óvatosság szükséges, amelyekben magasabb lehet az anagrelidnekvagy a 3-hidroxi-anagrelidnevű aktív metabolitjánaka maximális plazmakoncentrációja (Cmax), például májkárosodás vagy CYP1A2-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont).
A QTc-intervallumragyakorolt hatás szoros ellenőrzése javasolt.
Az anagrelid-kezelés megkezdése előttminden betegnél ajánlott egy kezelés előtti cardiovascularis kivizsgálást végezni, amelybe beletartozik egykiindulási EKG és echocardiographiás vizsgálat. A kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell minden betegnél(például EKG vagy echocardiographiás
vizsgálattal) azolyan cardiovascularis hatásokra utalóbizonyítékokmegjelenését, amelyek további cardiovascularis vizsgálatot és kivizsgálást tehetnek szükségessé.A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az anagrelid alkalmazása előtt rendezni, ésa kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Az anagrelid a ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III inhibitora,és pozitív inotróp és kronotróp hatása miattaz anagrelid minden életkorban óvatosan alkalmazandó ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá súlyos cardiovascularis nemkívánatos események fordultak elő olyan betegeknél is, akiknélnem álltfenn szívbetegséggyanúja, és akiknél a kezelés előttvégzett cardiovascularisvizsgálatsorán a kapott értékek normálisak voltak.
Az anagrelid csak abban az esetben alkalmazható, ha a terápia potenciális előnyei felülmúljáka lehetségeskockázatokat.
Pulmonalis hypertonia Anagreliddel kezelt betegeknélpulmonalis hypertoniaeseteiről számoltak be. Az anagrelid-terápia megkezdése előtt és a terápia alatt ellenőrizni kell abetegeknél egy cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszok és tünetek előfordulását.
Gyermekekés serdülők Csak nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre a gyermeknélalkalmazott anagrelid használatára vonatkozóan, ezért az anagrelid körültekintéssel alkalmazandó ebben a betegcsoportban(lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2pont).
A felnőtt populációhoz hasonlóan a kezelés előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen meg kell határozni a teljes vérképet, valamint vizsgálni kell a szív-, máj-és veseműködést. Abetegség myelofibrosisig vagy AML-ig progrediálhat. Bár az ilyen jellegű progresszió előfordulási gyakorisága nem ismert, gyermekeknél hosszabb a betegség lefolyása, ezért a felnőttekhez képest a malignus transzformáció fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve. A gyermekeknéla szokásos klinikai eljárások elvégzésével, példáulfizikális vizsgálattal, a betegség releváns markereinek vizsgálatávalés csontvelőbiopsziávalrendszeresen ellenőrizni kell a betegség progresszióját.
Minden kóros eltérést azonnal értékelni kell, és gondoskodni kell a megfelelő intézkedésekről, amelyekbe beletartozhata dózis csökkentése, az adagolás felfüggesztése vagy leállításais.
Klinikai szempontból releváns kölcsönhatások Az anagrelid ciklikus AMP-foszfo-dieszteráz-III (PDE III) inhibitor. Az anagrelid együttes adagolása más PDE III inhibitorokkal, például milrinonnal, amrinonnal, enoximonnal, olprinonnal és cilostazollal nem ajánlott.
Anagrelid és acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása jelentősvérzéseseseményekelőfordulásával járt (lásd 4.5pont).
Segédanyagok AXagrid laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljeslaktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az anagrelidnek más gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat.
Egyéb hatóanyagok hatása az anagrelidre Emberekkelvégzett in vivointerakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a digoxin és a warfarin nem befolyásolja az anagrelid farmakokinetikai tulajdonságait.
CYP1A2-inhibitorok Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ismeretes, hogy a CYP1A2-t számos gyógyszer gátolja, ideértve a fluvoxamint és az enoxacint, és ezek a gyógyszerek elméletileg károsan befolyásolhatják az anagrelid clearance-ét. CYP1A2-induktorok A CYP1A2-induktorok (például omeprazol)csökkenthetik az anagrelid-expozíciót(lásd 5.2pont).Ennek következményeit az anagrelid biztonságossági és hatásossági profiljára nem igazolták. Ezért az egyidejűleg CYP1A2-induktorokat szedő betegeknél klinikai és biológiai monitorozás ajánlott. Szükség esetén módosítható az anagrelid adagja.
Az anagrelid hatása egyéb hatóanyagokra Az anagrelid mutat némi korlátozott gátló aktivitást a CYP1A2-re, ami elméletileg alapul szolgálhat az olyan együttesen adagolt gyógyszerekkel való interakciójára, amelyekkel azonos a clearance-mechanizmusa; ilyen például a teofillin. Az anagrelid PDE III inhibitor. A hasonló tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek —például az inotróp amilrinon, enoximon, amrinon, olprinon és cilosztazol —hatásait fokozhatja az anagrelid. In vivoemberben végzett interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy az anagrelid nem befolyásolja a digoxin és a warfarin farmakokinetikai tulajdonságait. Az essentialis thrombocythaemia kezelésére ajánlott adagokban az anagrelid potencírozhatja egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav hatását. Egyegészséges alanyokon végzett klinikai interakciós vizsgálat során az ismételten, naponta egyszeradott 1mganagrelid és napi 75mgacetilszalicilsav kombinációja potencírozta az egyes hatóanyagokthrombocyta-aggregációtgátló hatásátaz önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest.Néhány ET-ben szenvedő, egyidejűleg acetilszalicilsavval és anagreliddel kezelt beteg esetében major vérzések jelentkeztek. Ezért az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű használatának lehetséges kockázatait a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, különösen olyan betegek esetében, akiknél magasa haemorrhagia kockázata. Az anagrelid egyes betegekben bélrendszeri zavarokat idézhet elő és károsan befolyásolhatja a hormonális orális fogamzásgátlók abszorpcióját.
Élelmiszer-kölcsönhatások A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítják a szisztémás expozíciót. A táplálék hatása a biohasznosulásra nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából.
Gyermekekés serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkörébenvégeztek.
4.6 Termékenység,terhesség és szoptatás
Fogamzóképeskorban lévőnők Fogamzóképeskorban lévőnőknek megfelelő fogamzásgátló óvintézkedéseket kell alkalmazniukaz anagreliddel végzett kezelés alatt.
Terhesség Az anagrelid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésremegfelelő információ.Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak(lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért a Xagrid alkalmazása nem javasoltterhesség alatt.
Amennyiben az anagrelid használatára terhesség alatt kerül sor, illetve, ha a beteg a gyógyszer szedése közben esik teherbe, tájékoztatni kell őt a magzati kockázatokról.
Szoptatás Nem ismert, hogy az anagrelid/ az anagrelid metabolitjaikiválasztódnak-e ahumán anyatejbe. A rendelkezésreálló, állatkísérletek során nyert adatok az anagrelid/ az anagrelid metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatotnem lehet kizárni.Az anagreliddel való kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység Az anagrelidtermékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Hím patkányoknál nem tapasztaltak a reproduktív paraméterekregyakorolt hatást az anagrelid alkalmazása során. A terápiás tartományt meghaladó adagokkal kezelt nőstény patkányoknál az anagrelid megzavarta az implantációt (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A klinikai fejlesztés során gyakran számoltak be szédülésről.Az anagrelidet szedő betegeknek nem ajánlott a gépjárművezetés és a gépkezelés, ha szédülést tapasztalnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az anagrelid biztonságosságát 4 nyílt elerendezésű klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatok közül háromban az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2mgmennyiségben szedő 942beteget vizsgáltak a készítmény biztonságossága szempontjából. Ezen vizsgálatok során 22 beteg szedte az anagrelidet 4 éven át.
A későbbi vizsgálatban 3660, az anagrelidet átlagosan körülbelül napi 2mgmennyiségben alkalmazó beteget vizsgáltak biztonságosság szempontjából. Ebben a vizsgálatban 34 beteg szedte az anagrelidet 5 éven át.
Az anagrelid alkalmazásával járó leggyakoribb negatív mellékhatásként fejfájásról számoltak be az esetek körülbelül 14%-ában; körülbelül 9%-ban fordult elő palpitatio, egyaránt az esetek mintegy 6%ában észleltek folyadékretentiót és hányingert, továbbá 5%-ban hasmenést. E negatív mellékhatások megjelenéseaz anagrelid farmakológiája alapján várható (a PDE III gátlása). Ezen mellékhatások megszüntetését elősegítheti a fokozatos dózistitrálás (lásd 4.2 pont).
A mellékhatásoktáblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során jelentkezettés a forgalomba hozatal utáni biztonságossági vizsgálatokból, valamint spontán bejelentésekből származó mellékhatások felsorolása az alábbi táblázatban látható. A mellékhatások az egyes szervrendszeri kategóriákonbelül a következő címsorok szerintkerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (agyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
MedDRA A mellékhatások gyakorisága szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert kategóriák gyakori Vérképzőszervi és Anaemia Pancytopenia,
| nyirokrendszeri | thrombocytopenia, |
| betegségek és | haemorrhagia, |
| tünetek | ecchymosis |
Anyagcsere-és Folyadékretenció Oedema, Testtömegtáplálkozási testtömeg- növekedés betegségek és csökkenés tünetek
MedDRA A mellékhatások gyakorisága szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert kategóriák gyakori Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Depressio, Migrén, Agyi betegségek és amnesia, dysarthria, infarctus* tünetek confusio, somnolentia, insomnia, kóroscoordinatio paraesthesia, hypaesthesia, idegesség, szájszárazság
| Szembetegségek és | Diplopia, |
| szemészeti tünetek | rendellenes látás |
| A fül és az | Tinnitus |
egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és Tachycardia, Ventricularis Myocardialis Torsade de a szívvel palpitatio tachycardia, infarctus, pointes kapcsolatos pangásos cardiomyopathia, tünetek szívelégtelenség, cardiomegalia,
| pitvarfibrilláció, | pericardialis |
| supraventricularis | folyadék, |
| tachycardia, | angina pectoris, |
| arrhythmia, | posturalis |
| hypertensio, | hypotensio, |
| syncope | vasodilatatio, |
Prinzmetal angina Légzőrendszeri, Pulmonalis Pulmonalis Interstitialis mellkasi és hypertensio, beszűrődések tüdőbetegség
| mediastinalis | pneumonia, | a |
| betegségek és | pleuralis folyadék, | pneumonitist |
| tünetek | dyspnoe, | és az allergiás |
epistaxis alveolitist is beleértve
| Emésztőrendszeri | Diarrhoea, | Gastrointestinalis | Colitis, |
| betegségek és | hányás, | haemorrhagia, | gastritis, |
| tünetek | hasi fájdalom, | pancreatitis, | gingivalis vérzés |
hányinger, anorexia, flatulentia dyspepsia, obstipatio, gastrointestinalis rendellenesség Máj-és Májenzimek Hepatitis epebetegségek, szintjének illetve tünetek növekedése A bőr és a bőr Kiütés Alopecia, Bőrszárazság alatti szövet pruritus, betegségei és bőrelszíneződés tünetei
| A csont-és | Arthralgia, |
| izomrendszer, | myalgia, |
| valamint a | hátfájás |
kötőszövet betegségei és tünetei Vese-és húgyúti Impotencia Veseelégtelenség Tubulobetegségek és , interstitialis
MedDRA A mellékhatások gyakorisága szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert kategóriák gyakori tünetek nocturia nephritis
Általános tünetek, Fáradtság Mellkasi Influenzaszerű
| az alkalmazás | fájdalom, | tünetek, |
| helyén fellépő | láz, | fájdalom, |
| reakciók | hidegrázás, | asthenia |
rossz közérzet, gyengeség
| Laboratóriumi és | Emelkedett |
| egyéb vizsgálatok | kreatininszint a |
| eredményei | vérben |
- Agyi infarctus (lásd 4.4 Thrombosisveszély)
Gyermekekés serdülők Negyvennyolc, 6 és 17év közötti (19gyermek-és 29serdülőkorú) beteg kapott anagrelidet legfeljebb 6,5éven át klinikai vizsgálatok vagy a betegség regiszter vizsgálata keretében (lásd 5.1pont). A megfigyelt nemkívánatos események többsége megfeleltaz Alkalmazási előírásban felsoroltaknak. A biztonságosságra vonatkozó adatok azonban korlátozottak, és nem tesziklehetővé, hogy hasznos összehasonlítást lehessen végezni felnőttek és gyermekek között (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Aforgalomba hozatalt követőenaz anagrelid szándékos túladagolásárólérkezett jelentés. A jelentett tünetek közé a sinus tachycardia és hányás tartozott. A tünetek konzervatív kezelésre megszűntek.
Az ajánlottnál magasabb dózisokban az anagrelidről kimutatták, hogy csökkenti a vérnyomást, esetenként hypotensiót okozva. Az anagrelid egyszeri 5mg-os adagja vérnyomás eséséhez vezethet, amihez rendszerint szédülés társul.
Az anagrelid ellen specifikus ellenszert nem határoztak meg. Túladagolás esetén a beteget szoros klinikai megfigyelés alá kell vonni. Ez magában foglalja a vérlemezkeszám meghatározását thrombocytopeniaszempontjából. Az adagot az adott esetnek megfelelően mérsékelni kell,vagy az adagolást le kell állítani, amíg a thrombocytaszám vissza nem tér a normáltartományba(lásd 4.4pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiáscsoport: Egyéb antineoplasztikus szerek, ATCkód: L01XX35.
Hatásmechanizmus Apontosmechanizmus, amelynek révén az angrelid csökkenti a vérben a thrombocytaszámot, nem ismert. Sejttenyészetekkel végzett vizsgálatok során az anagrelid gátolta a megakaryocytopoiesishez szükséges transzkripciós faktorok, köztük a GATA-1 és a FOG-1 képződését, végső soron csökkent thrombocytaképződést előidézve.
Humán megakaryocytopoiesis in vitro vizsgálatai alapján megállapítást nyert, hogy emberben az anagrelid vérlemezke-képződésre gyakorolt gátló hatása a megakaryocyták érésének késleltetésén, továbbá méretük és ploiditásuk csökkentésén keresztül jut érvényre. Hasonló in vivohatásokat figyeltek meg kezelt betegekből vett csontvelőmintákban.
Az anagrelid ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III (PDE III) inhibitor.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Az anagrelid mint vérlemezkeszám-csökkentő szer biztonságosságát és hatásosságát négy nyílt elrendezésű, nem kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték (700-012., 700-014., 700-999. és 13970-301. számú vizsgálat), amelyekben 4000-nél több myeloproliferativ neoplasiában(MPN-ban) szenvedő beteg vett részt. Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő betegekben a teljes választ a 9 thrombocytaszámban bekövetkező 600 ×10 /l értékre való, avagy az alapvonalihoz képest 50%-os csökkenésként és ezen csökkenés legalább 4 héten át való fenntartásaként határozták meg. A 700-012, 700-014, 700-999 és 13970-301 vizsgálatokban a teljes válaszhoz szükséges idő 4 és 12 hét között változott. A készítmény thrombohaemorrhagiás eseményekkel kapcsolatos kedvező klinikai hatását meggyőző adatokkal nem támasztották alá.
A szívfrekvenciára és a QTc-intervallumragyakorolt hatások Az anagrelid kétféledózisszintjének (0,5mg-os és 2,5mg-os egyszeri dózis) a szívfrekvenciára és a QTc-intervallumragyakorolthatásait egy kettős-vak, randomizált, placebo-illetve aktív-kontrollos, keresztezett vizsgálat során értékelték egészségesfelnőtt férfiak és nők esetében.
Aszívfrekvenciadózisfüggő emelkedését figyelték meg az első 12óra során, amely a maximális koncentrációk kialakulásának időpontja körül érte el a maximumát. Az átlagosszívfrekvenciában bekövetkezett változás az alkalmazást követő 2óra elteltével érte el maximumát, értéke +7,8 szívverés/percvolt a 0,5mg-os dózis, és +29,1szívverés/percvolta 2,5mg-os dózis esetén.
Aszívfrekvencia fokozódásának időszakaiban mindkét dózis mellettaz átlagos QTcátmeneti emelkedését figyeltek meg, az átlagosQTcF-ben (Fridericia-féle korrekció) bekövetkezett maximális változás a 0,5mg-os dózis esetében +5,0msec volt, amely 2óra elteltével jelentkezett, a 2,5mg-os dózis esetében pedig +10,0msec volt, amely 1óra elteltével jelentkezett.
Gyermekekés serdülők Egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyet 8gyermek-és 10serdülőkorú betegbevonásával végeztek (köztük olyan betegekkel,akik korábban nem részesültek anagrelid-kezelésben, illetve akik a vizsgálat előtt legfeljebb 5éven át kaptak anagrelidet), a medián thrombocytaszám 12heti kezelés után kontrollált szintekre csökkent. Serdülőknél az átlagos napi adag jellemzően magasabb volt.
Egy gyermekgyógyászati regiszter vizsgálatban 14, essentialis thrombocytaemiás gyermeknél (4gyermek, 10serdülő) csökkent a thrombocytaszáma diagnózis felállításakor fennálló értékhez képest, és a csökkent érték legfeljebb18hónapon át maradt fenn az anagrelid-kezelés mellett. Korábbi nyílt elrendezésű vizsgálatokbanmedián thrombocytaszám-csökkenést 7gyermeknél és 9serdülőnél figyeltek meg, akik 3hónap és 6,5év közötti időtartamig részesültek kezelésben.
Az essentialis thrombocytaemiában szenvedő gyermekkorú betegekkel végzett valamennyi vizsgálatot összevéve, az anagrelid átlagos napi összdózisa nagyon változó volt, de összességében arra utalnak az adatok, hogy serdülőknél a felnőttekéhez hasonló kezdő és fenntartó adagokatlehet alkalmazni, 6év feletti gyermekeknél pedig megfelelőbb lenne napi 0,5mg-os, alacsonyabb kezdődózis (lásd 4.2, 4.4, 4.8, 5.2pont).Minden gyermekgyógyászati betegnél a betegre szabott napi adagratörténő óvatos titrálás szükséges.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Anagrelid orális adását követően emberben a hatóanyaglegalább 70%-ban szívódik fel a gastrointestinal tractusból. Éhomi bevétel esetén a plazmaszint abevételt követően körülbelül 1 órával
éri el a csúcsértéket. Egészséges egyének farmakokinetikai adatai szerint az étkezés 14%-kalcsökkenti az anagrelid Cmax-értékét, azonban 20%-kal növeliaz AUC-értékét. Az étkezés az aktív metabolit, a 3-hidroxi-anagrelid Cmax-értékét is csökkentette 29%-kal, bár az AUC-értékére nem volthatással.
Biotranszformáció Az anagrelidet elsősorban a CYP1A2 metabolizálja3-hidroxi-anagreliddé,amely a CYP1A2 útján az inaktív metabolit 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidrokinazolinnámetabolizálódik tovább.
20egészséges felnőttnélvizsgálták az omeprazol,egy CYP1A2-induktor,anagrelid farmakokinetikájára gyakorolt hatását többnapon keresztül, napi egyszer 40mg-os dózist követően. Az eredmények azt mutatták, hogy az omeprazol jelenlétében az anagrelid AUC(0-∞)értéke 27%-kal, AUC(0-t)értéke 26%-kal Cmax értéke pedig 36%-kalcsökkent; illetve ugyanezen értékek az anagrelid 3-hidroxi-anagrelid nevű metabolitjánál 13%-kal, 14%-kalés 18%-kal csökkentek.
Elimináció Az anagrelid felezési ideje a plazmában rövid, körülbelül 1,3óra,és amint az a felezési idő alapján is várható, nincs arra utaló jel, hogy az anagrelid felszaporodna a plazmában.A vizeletből kevesebb mint 1% nyerhető vissza anagrelid formájában. A vizeletből átlagosan visszanyerhető 2-amino-5,6-diklór-3,4-dihidrokinazolin az alkalmazott adag körülbelül 18-35%-a. Mindezeken túl ezek az eredmények nem utalnak az anagrelid clearance-ének auto-indukciójára.
Linearitás A 0,5mg-tól 2mg-ig terjedő dózistartományban dózisarányosságot állapítottak meg.
Gyermekek Az essentialis thrombocythaemiában szenvedő, a gyógyszert éhgyomorra elfogyasztó gyermekektől és serdülőkorúaktól (életkortartomány:7-16év) származó farmakokinetikaiadatok szerint az anagrelid adagolás-normalizált expozíciója, a Cmaxés az AUC a felnőttekéhez képest tendenciózusan magasabb volt gyermekek/serdülők esetében. Az aktív metabolitadagolásnormalizáltexpozíciója is egyértelműen magasabb tendenciát mutat.
Idősek ET-ben szenvedő idős (életkortartomány: 65-75év), valamint fiatalabb felnőtt (életkortartomány: 22-50év)betegektőléhgyomorra vett vérmintákvizsgálati eredményeinekösszehasonlítása azt mutatta, hogy idősbetegek esetében az anagrelid Cmaxértéke 36%-kal, AUC-értéke pedig 61%-kal magasabbvolt, míg az aktív metabolit 3-hidroxi-anagrelidCmaxértéke 42%-kal, AUC-értéke pedig 37%-kal alacsonyabbvolt a fiatal betegek értékeihez képest. Ezeket a különbségeket valószínűleg az okozta, hogy idősekesetében az anagrelid 3-hidroxi-anagreliddétörténő preszisztémás metabolizmusa kisebb mértékű.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt dózis toxicitása Kutyáknál az anagrelid ismételt oralis adagolását követően subendocardialis haemorrhagiát és focalis myocardialis necrosistfigyeltek meg a hímeknél és a nőstényeknél napi 1mg/ttkg-os vagy magasabb adagok mellett, és a hímek fokozottabb érzékenységét észlelték.Hím kutyák esetében az adózisszint, amely mellett mellékhatás nem figyelhető meg (no observed effect level –NOEL)(napi 0,3mg/ttkg) az anagrelid napi 2mg-os adagja mellett emberben kialakuló AUC-érték 0,1-szeresének felel meg az anagrelid, 0,1-szeresének a BCH24426 metabolit és 1,6-szeresének az RL603metabolit tekintetében.
Reproduktív toxikológia
Termékenység Hím patkányoknál az anagrelid napi 240mg/ttkg-ig terjedő oralis dózisai mellett (testfelület alapján a napi2mg-os adag több mint 1000-szerese) nem tapasztaltak a termékenységre és a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást. Nőstény patkányoknál napi 30mg/ttkg alkalmazása mellett a pre-és posztimplantációs veszteség növekedését, valamint az élő embriók átlagos számának csökkenését
figyelték meg. Az ezenhatásra vonatkozó NOEL (napi 10mg/ttkg) az anagrelid napi 2mg-os adagja mellett emberben kialakuló anagrelid AUC-értéknél 143-szor, a BCH24426 metabolit AUC-értékénél 12-szer, az RL603metabolit AUC-értéknél pedig 2-szer magasabb volt.
Embriofötális fejlődési vizsgálatok Patkányok és nyulak esetén az anagrelid anyaállatra mérgező adagjaihoz megemelkedett embryoreszorpció és magzati mortalitás társult.
Egy nőstény patkányokkal végzett pre-és posztnatális fejlődési vizsgálatban az anagrelid 10mg/ttkg-osés magasabboralis dózisokban a vemhesség időtartamának növekedését idézte elő, aminek káros hatása nem volt. A NOEL dózis (napi 3mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 14-szer, aBCH24426metabolité 2-szer, az RL603 metabolité pedig 2-szer magasabb voltaz anagrelid napi 2mg-os oralis dózisának alkalmazása mellett emberben kialakulóAUC-értéknél.
Az anagrelid 60mg/ttkg-os és magasabb adagokban alkalmazva elhúzódó ellési időt okozott az anyaállatnál,és fokozta a magzati mortalitást. A NOEL dózis (napi 30mg/ttkg) mellett az anagrelid AUC-értéke 425-ször, az BCH24426 metabolit AUC-értéke 31-szer, az RL603 metabolité pedig 13-szor magasabb voltaz anagrelid napi 2mg-os oralis dózisának alkalmazása mellett emberben kialakulóAUC-értéknél.
Mutagén és karcinogén potenciál Az anagrelid genotoxikus potenciáljával kapcsolatos vizsgálatok semmilyen mutagén vagy klasztogén hatást nem mutattak ki.
Egy két évig tartó, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során túlzott farmakológiai hatással összefüggő vagy arra jellemző, nem neoplasticus és neoplasticus elváltozásokat figyeltek meg. Ezen belül hímeknél minden dózisszinten (≥3mg/ttkg/nap) és nőstényeknél legalább 10mg/ttkg/nap és a feletti dózis adása esetén nőtt a mellékvese phaeochromocytoma aránya a kontrollal összehasonlítva. A hímeknél alkalmazott legkisebb dózis (3mg/ttkg/nap) a napi kétszer 1mgdózis utáni humán AUC-expozíció 37-szeresének felel meg. Az epigenetikus eredetű, uterus adenocarcinóma a CYP1-család enzimjeinek indukciójával lehet összefüggésben. Ezt 30mg/ttkg/nap dózist kapott nőstényeknél figyelték meg, ami a napi kétszer 1mg-os dózis utáni humán AUC-expozíció 572-szeresének felel meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma Povidon (E1201) Vízmentes laktóz Laktóz-monohidrát Cellulóz, mikrokristályos(E460) Kroszpovidon Magnézium-sztearát
A kapszula anyaga Zselatin Titán-dioxid (E171)
Nyomdafesték Sellak Tömény ammónium oldat Kálium-hidroxid (E525) Fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nedvességmegkötő betétet tartalmazó, nagysűrűségű polietilénből (HDPE) készült, gyermekbiztonságizáras tartály. A tartály 100 darab kapszulát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2Miesian Plaza 50 –58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/04/295/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2004. november 16. A forgalomba hozatali engedélylegutóbbimegújításának dátuma:2014. július18.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu)található.