Xalkori 150 mg granulátum nyitható kapszulában alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

XALKORI 200mg kemény kapszula XALKORI 250mg kemény kapszula

XALKORI 20mg granulátum nyitható kapszulában XALKORI 50mg granulátum nyitható kapszulában XALKORI 150mg granulátum nyitható kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

XALKORI 200mg kemény kapszula 200mg krizotinibet tartalmazkemény kapszulánként.

XALKORI 250mg kemény kapszula 250mg krizotinibet tartalmazkemény kapszulánként.

XALKORI 20mg granulátum nyitható kapszulában 20mg krizotinibet tartalmazkapszulánként.

Ismert hatásúsegédanyag(ok) 6mg szacharózt tartalmaz nyitható kapszulánként.

XALKORI 50mg granulátum nyitható kapszulában 50mg krizotinibet tartalmazkapszulánként.

Ismert hatásúsegédanyag(ok) 14mg szacharózt tartalmaz nyitható kapszulánként.

XALKORI 150mg granulátum nyitható kapszulában 150mg krizotinibet tartalmazkapszulánként.

Ismert hatásúsegédanyag(ok) 43mg szacharózt tartalmaz nyitható kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

XALKORI 200mg kemény kapszula Fehérszínű, átlátszatlanés rózsaszín átlátszatlankemény kapszula felső részén„Pfizer”, alsó részén „CRZ200” jelöléssel.

XALKORI 250mg kemény kapszula Rózsaszín átlátszatlan kemény kapszula, felső részén„Pfizer”, alsó részén„CRZ250” jelöléssel.

Granulátum nyitható kapszulában

A granulátum fehér vagy törtfehér színű, és átlátszatlan kemény kapszulákbavan töltve.

XALKORI 20mg granulátum nyitható kapszulában Fekete tintával írt, „Pfizer” feliratú világoskék színü kapszulakupak és fekete tintával nyomtatott „CRZ20” feliratú fehérszínükapszulatest.

XALKORI 50mg granulátum nyitható kapszulában Fekete tintával írt, „Pfizer” feliratú szürke kapszulakupak és fekete tintával nyomtatott„CRZ50” feliratú világosszürke színű kapszulatest.

XALKORI 150mg granulátum nyitható kapszulában Fekete tintával írt, „Pfizer” feliratú világoskékszínűkapszulakupak és fekete tintávalnyomtatott „CRZ150” feliratú világoskék színü kapszulatest.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A XALKORI monoterápiaként történőalkalmazása a következő esetekben javallott:

 Anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma ((non-small cell lung cancer, NSCLC) elsővonalbeli kezelésére felnőtteknél.

 Akorábban már kezelt, anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére felnőtteknél.

 AROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére felnőtteknél.

 Relabálóvagy refrakter szisztémás anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, anaplasticus nagysejtes lymphoma(ALCL) kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (≥1–<18éves kor között).

 Recidiválóvagy refrakter, anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív,nem rezekálható gyulladásos myofibroblastos tumor (IMT) kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (≥1–<18éves kor között).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A XALKORI-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

ALKés ROS1-vizsgálat

A betegek XALKORI-kezelésre történő kiválasztásáhozpontos és validált ALK-vagy ROS1-vizsgálat végzése szükséges (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott assay-kkel kapcsolatos információkat lásd az 5.1pontban.)

Az ALK-pozitív NSCLC,aROS1-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinoma, ALK-pozitív ALCL vagy ALK-pozitív IMTstátust a krizotinib-kezelés megkezdése előttmeg kell állapítani. Az értékelést olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek (lásd 4.4pont).

Adagolás

ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek A krizotinibjavasolt adagolási rendje naponta kétszer 250mg (napi 500mg), folyamatosan szedve.

ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők A krizotinib javasolt kezdő adagolásaa gyermekek és serdülők eseténa testfelület (body surface area, BSA) alapján kerül kiszámításra. A krizotinib ajánlott dózisaALCL-ben vagy IMT-ben szenvedő

2 gyermekek és serdülőkeseténnaponta kétszer 280mg/m szájon át a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásjelentkezéséig.

2 A ≥1,34m BSA-val rendelkező gyermekek és serdülőkszámára ajánlott adagolás az 1.táblázatban található. Ha szükséges, a kívánt dózis különböző erősségű krizotinib-kapszulák kombinálásával érhető el.

1.táblázat Gyermekek és serdülők, akiknek a testfelülete (BSA) ≥ 1,34m : az ajánlott

krizotinib-kapszula kezdő dózisa

Testfelület (BSA) Dózis (naponta kétszer) Teljes napi dózis

2 1,34–1,51m 400mg 800mg (2×200mg kapszula) 2 1,52–1,69m 450mg 900mg (1×200mg kapszula+1×250mg kapszula) 2 ≥1,70m 500mg 1000mg (2×250mg kapszula) * A XALKORI 200mg és 250mg keménykapszulára vonatkozik. ** 2 A <1,34 m BSA-val rendelkező gyermekek és serdülők esetén lásd a 2.táblázatot.

2 A <1,34m BSA-valrendelkezőgyermekek és serdülők esetébena XALKORI granulátumot 2 tartalmazó nyitható kapszulákat kell alkalmazni. A <1,34m BSA-valrendelkező gyermekek és serdülők számára ajánlott adagolás a 2.táblázatban található.

A granulátumokattartalmazó kapszulák3dóziserősségben kaphatók: 20mg, 50mg és 150mg krizotinib. Ha szükséges,a kívánt dóziskülönböző erősségű krizotinib-granulátumot tartalmazó nyitható kapszulák kombinálásával érhetőel. Egy dózishoz legfeljebb 4kapszulaleszszükséges (lásd 2.táblázat).

2 2

2.táblázat Gyermekek és serdülők, akiknek atestfelülete (BSA) 0,38m –1,33m közötti:az

ajánlott krizotinib-granulátum kezdő dózisa

Testfelület (BSA) Dózis (naponta kétszer) Teljes napi dózis

2 0,38–0,46m 120mg 240mg (1×20mg+ 2×50mg) 2 0,47–0,51m 140mg 280mg (2×20 mg+2×50mg) 2 0,52–0,61m 150mg 300mg (1×150mg) 2 0,62–0,80m 200mg 400mg (1×50mg+1×150mg) 2 0,81–0,97m 250mg 500mg (2×50mg+1×150mg) 2 0,98–1,16m 300mg 600mg (2×150mg) 2 1,17–1,33m 350mg 700mg (1×50mg+2×150mg) * A20 mg-os, 50 mg-osés150mg-oskrizotinib-granulátumot tartalmazó nyithatókapszulákra vonatkozik. ** 2 A 0,38 m -nél kisebb BSA-val rendelkező betegek számára ajánlott dózis nem került meghatározásra. A 2 ≥1,34m BSA-val rendelkező gyermekek és serdülők esetén lásd az 1.táblázatot.

A krizotinibet gyermekeknek és serdülőknek felnőtt felügyelete mellett kell beadni.

Dózismódosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése lehet szükséges.

ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban 1722felnőtt, krizotinibbel kezelt ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív NSCLC-beteg körébena legyakrabban előforduló (≥3%) mellékhatások, amelyekhezaz adagolás abbahagyása kapcsolódott, a neutropenia, a transzaminázok emelkedett szintje, a hányás és a hányinger volt. A leggyakrabban előforduló (≥3%) mellékhatások, amelyekhezaz adagolás csökkentése kapcsolódott, a transzaminázok emelkedett szintje és a neutropenia volt. Ha a dózis csökkentése szükségesa naponta kétszer 250mg peroskrizotinibbel kezelt betegeknél, akkor a krizotinib adagját az alábbiak szerint kell csökkenteni.  Első dóziscsökkentés: 200mg peros XALKORI naponta kétszer.  Második dóziscsökkentés: 250mg peros XALKORI naponta egyszer.  Végleg abba kell hagyni, ha a beteg nem tolerálja a napontaegyszer szedett 250mg peros XALKORI-t.

A dózis haematológiai és nem haematológiai toxicitások miatti csökkentésére vonatkozó ajánlásokat a 3.és a 4.táblázat tartalmazza.A napontakétszer 250mg krizotinibnél kisebb dózissal kezelt betegeknél kövesse a 3. és 4.táblázat dóziscsökkentési ajánlásait.

3.táblázat Felnőtt betegek: aXALKORIdózisának módosítása –haematológiai

a,b

toxicitások

c

CTCAE fokozat XALKORI kezelés

3.fokozat ≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd ugyanazzal az adagolási renddel újra kell kezdeni. 4.fokozat ≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal d,e újra kell kezdeni. a Kivéve lymphopenia (hacsak nem jár klinikai eseményekkel, például opportunista fertőzésekkel). b Olyan betegeknél, akiknél neutropenia és leukopenia alakul ki, lásd a 4.4és 4.8pontot is. c A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. d Recidíva esetén adását a ≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer 250mg-mal újra kell kezdeni. Újabb, 4.fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését végleg abba kell hagyni. e A naponta egyszer 250 mg-mal kezelt betegeknél, illetve akiknél a dózist napontaegyszer 250mg-ra csökkentették, azt abba kell hagyni a kivizsgálásidejére.

4.táblázat Felnőtt betegek: aXALKORIdózisának módosítása –nem haematológiai

toxicitások

a

CTCAE fokozat	XALKORI kezelés
3. vagy 4.fokozatú glutamát-piruvát-	1.fokozatúig vagy a kiindulási értékig történő
transzamináz(GPT)vagy glutamát-	javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer
oxálacetát-transzamináz(GOT) emelkedés,	250mg-mal újra kell kezdeni, és naponta kétszer

b,c ≤1.fokozatú összbilirubinszint 200mg-ra kell emelni, ha klinikailag tolerálható. emelkedéssel 2., 3. vagy 4.fokozatú GPT-vagy Végleg abba kell hagyni. GOT-szint emelkedés, egyidejű 2., 3. vagy 4.fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel (cholestasis vagy haemolysis nélkül) Bármilyen fokozatú interstitialis ILD/pneumonitis gyanúja esetén abba kell hagyni, tüdőbetegség (interstitial lung disease, és a kezeléssel összefüggő ILD/pneumonitis d ILD)/pneumonitis diagnosztizálása esetén végleg abba kell hagyni. 3.fokozatú QTc-megnyúlás ≤1.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell az elektrolitok szintjét,majd a következő alacsonyabb b,c dózissalújra kell kezdeni. 4.fokozatú QTc-megnyúlás Végleg abba kell hagyni. d, e 2.vagy 3.fokozatú bradycardia ≤1.fokozatúig történő javulásig vagy legalább 60-asszívfrekvencia eléréséig abba kell hagyni.

a

CTCAE fokozat XALKORI kezelés

Tüneteket okozó, lehet súlyos vagy klinikailag jelentős, orvosi beavatkozás Értékelni kell az ismerten bradycardiát okozó vagy szükséges vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazását.

Ha azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, és abbahagyják, vagy módosítják az adagját, ≤1.fokozatúig történő javulás vagy legalább 60-asszívfrekvencia elérése esetén újra kell kezdeni a korábbi adaggal.

Ha nem azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, vagy azt nem hagyják abba, vagynem módosítják az adagját, ≤1.fokozatúig történő javulás vagy legalább 60-asszívfrekvencia elérése esetén újra kell kezdeni c csökkentett adaggal. d,e,f 4.fokozatú bradycardia Végleg abba kell hagyni, ha nem azonosítható olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely a Életveszélyes következmények, sürgős tünethez hozzájárul. beavatkozás szükséges Ha azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, és abbahagyják, vagy módosítják az adagját, ≤1.fokozatúig történő javulás vagy legalább 60-asszívfrekvencia elérése c esetén újra kell kezdeni napi egyszer 250mg-os adaggal, gyakori monitorozás mellett. 4.fokozatú látászavar (látásvesztés) Abba kell hagyni a súlyos látásvesztés kivizsgálása alatt. a A National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. b Újabb, ≥3. fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését véglegesen abba kell hagyni. Lásd 4.4és 4.8pont. c A naponta egyszer 250 mg-mal kezelt betegeknél, illetve akiknél a dózist napontaegyszer 250mg-ra csökkentették, abba kell azt hagyni a kivizsgálás idejére. d Lásd 4.4és 4.8pont. e A szívfrekvencia 60/percnél alacsonyabb. f Recidíva esetén végleg abba kell hagyni.

ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők Ha az ajánlott kezdő dózissalkezelt gyermekeknél és serdülőknéladóziscsökkentésére van szükség,

2 akkor a XALKORI dózisát ≥1,34m BSA-val rendelkező gyermekek és serdülők eseténaz 5.táblázat szerint kell csökkenteni.

5.táblázat Gyermekek és serdülők, akiknek a testfelülete (BSA)≥1,34m : aXALKORI

kapszula dózisánakajánlott csökkentése

Testfelület (BSA)

***

Első dóziscsökkentés Második dóziscsökkentés

Teljes napi Dózis Teljes napi

Dózis

* dózis (naponta dózis

(naponta kétszer ) * kétszer ) 2 1,34–1,69m 250mg 500mg 200mg 400mg 2 ≥1,70m 400mg 800mg 250mg 500mg

* A XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszulára vonatkozik. ** 2 Az < 1,34 m BSA-val rendelkező gyermekek és serdülők esetén lásd a 6.táblázatot. *** Az alkalmazást végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik 2dóziscsökkentést követően sem tolerálják a krizotinibet.

Ha az ajánlott kezdő dózissalkezelt gyermekeknél és serdülőknéladóziscsökkentésére van szükség, 2 akkor a XALKORI dózisát <1,34m BSA-val rendelkező gyermekek és serdülők eseténa 6.táblázat szerint kell csökkenteni.

2 2

6.táblázat Gyermekek és serdülők, akiknek atestfelülete (BSA) 0,38m –1,33m közötti:az

ajánlott XALKORI granulátum dózisánakajánlott csökkentése

***

Első dóziscsökkentés Második dóziscsökkentés

Testfelület Dózis Teljes Dózis Teljes

(BSA) (naponta kétszer) napi (naponta kétszer) napi

dózis dózis

2 0,38–0,46m 90mg 70mg 180mg 140mg (2×20mg+1×50mg) (1×20mg+1×50mg) 2 0,47–0,51m 100mg 80mg 200mg 160mg (2×50mg) (4×20mg) 2 0,52–0,61m 120mg 90mg 240mg 180mg (1×20mg+2×50mg) (2×20mg+1×50mg) 2 0,62–0,80m 150mg 120mg 300mg 240mg (1×150mg) (1×20mg+2×50mg) 2 0,81–0,97m 200mg 150 mg 400mg 300mg (1×50mg+1×150mg) (1×150mg) 2 0,98–1,16m 220mg 170mg (1×20mg+1×50mg + 440mg 340mg (1×20mg+1×150mg) 1×150mg) 2 1,17–1,33m 250mg 200mg 500mg 400mg (2×50mg+1×150mg) (1×50mg+1×150mg) * A 20 mg-os, 50 mg-os és 150mg-os krizotinib-granulátumot tartalmazó nyitható kapszulára vonatkozik.

2 ** Az ≥1,34m BSA-val rendelkező gyermekek és serdülők esetén lásd az 5.táblázatot. *** Az alkalmazást végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik 2 dóziscsökkentést követően sem tolerálják a krizotinibet.

AzALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők eseténa haematológiai és nem haematológiai mellékhatások miatttörténő ajánlott dózismódosítástaz 7.és a 8.táblázat tartalmazza.

7.táblázat Gyermekek és serdülők: a XALKORI dózisának módosítása –haematológiai

mellékhatások

a

CTCAE fokozat XALKORIadagolása

Abszolút neutrofilszám (ANC)

4.fokozatúneutrofilszám- Első előfordulás: ≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell (ANC-) csökkenés hagyni, majd akövetkező alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni.

Második előfordulás:

Lázas neutropeniával vagy fertőzéses szövődménnyel társuló

recidívaeseténvéglegesen abba kell hagyni.

Nem szövődményes 4.fokozatú neutropenia esetén vagy

végleg abba kell hagyni, vagy ≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissalújra b kell kezdeni.

Thrombocytaszám

3.fokozatú thrombocytaszám-	≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd
csökkenés (egyidejű vérzéssel)	ugyanazzal adózissalújra kell kezdeni.
4.fokozatú thrombocytaszám-	≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a
csökkenés	következő alacsonyabb dózissalújra kell kezdeni. Recidíva

esetén végleg abba kell hagyni.

Anaemia

≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd 3.fokozat ugyanazzal adózissalújra kell kezdeni. ≤2.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd a 4.fokozat következő alacsonyabb dózissalújra kell kezdeni. Recidíva esetén végleg abba kell hagyni.

A fokozat megállapítása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a

nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) (4.0-sverzió) beosztása szerint történik.

Az alkalmazást végleg abba kell hagyniazoknál a betegeknél, akik 2dóziscsökkentést követőennem tudják

tolerálnia XALKORI-t –kivéve, ha az5.és 6.táblázat másként nem jelzi.

Javasolt a teljes vérkép monitorozása (beleértve a differenciált értékeket is)a kezelés első hónapjában hetente, majd legalább havonta, és gyakrabban ellenőrizve, ha 3. vagy 4.fokozatú eltérések, láz vagy fertőzés lép fel.

8.táblázat Gyermekek és serdülők:a XALKORI dózisának módosítása –nem

haematológiai mellékhatások

a

CTCAE fokozat	XALKORI adagolása
3. vagy 4.fokozatú GPT-vagy	≤1.fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni,
GOT-emelkedés, ≤1.fokozatú	majd a következő alacsonyabb adagolási renddel
összbilirubinszint emelkedéssel	újra kell kezdeni.

2., 3. vagy 4.fokozatú GPT-vagy GOT-szint Végleg abba kell hagyni. emelkedés, egyidejű 2., 3. vagy 4.fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel (cholestasis vagy haemolysis nélkül) Bármilyen fokozatú, a készítményhez Végleg abba kell hagyni. köthető interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis 3.fokozatú QTc-megnyúlás A kiindulási állapotig történő javulásig vagy 481ms-nál rövidebb QTc-érték eléréséig abba kell hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni. 4.fokozatú QTc-megnyúlás Végleg abba kell hagyni.

a

CTCAE fokozat XALKORI adagolása

2.vagy 3.fokozatú bradycardia	A beteg életkorának megfelelő nyugalmi
Tüneteket okozó, lehet súlyos vagy	pulzusszámig (az életkoronkénti 2,5-espercentilis
klinikailag jelentős, orvosi beavatkozás	normák alapján) történő javulásig abba kell hagyni,
szükséges	az alábbiak szerint:

 1–<2év: 91/perc vagy magasabb  2–3év: 82/perc vagy magasabb  4–5év: 72/perc vagy magasabb  6–8év: 64/perc vagy magasabb  >8év: 60/perc vagy magasabb b,c 4.fokozatú bradycardia Végleg abba kell hagyni, ha nem azonosítható olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely a Életveszélyes következmények, sürgős tünethez hozzájárul. beavatkozás szükséges Ha azonosítható a tünethez hozzájáruló, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, és abbahagyják, vagy módosítják a dózisát, ≤1.fokozatúig történő javulás vagy a tüneteket okozó vagy súlyos, klinikailag jelentős bradycardia kezelésére felsorolt szívfrekvencia-kritériumok teljesülése esetén az c 5.táblázatban szereplő második dóziscsökkentési szinten kell újrakezdeni, gyakori monitorozás mellett.

3.fokozatú hányinger	3.fokozat (a legmagasabb fokú orvosi kezelés
Nem megfelelő szájon át történő adagolás	ellenére): a tünetek megszűnéséigabba kell hagyni,
több mint 3napig, orvosi beavatkozás	majd a következő alacsonyabb dózissal újra kell

szükséges	kezdeni.
3., 4.fokozatú hányás	3. vagy 4.fokozat (a legmagasabb fokú orvosi
Több mint 6epizód 24órán belül több mint	kezelés ellenére): a tünetek megszűnéséigabba kell
3napon át, orvosi beavatkozás szükséges,	hagyni, majd a következő alacsonyabb dózissalújra

d azaz szondán keresztüli táplálás vagy kórházi kell kezdeni. kezelés; életveszélyes következményekkel jár, sürgős beavatkozás javasolt 3., 4.fokozatú hasmenés 3. vagy 4.fokozat (a legmagasabb fokú orvosi Székletürítési gyakoriság emelkedése napi kezelés ellenére): a tünetek megszűnéséigabba kell 7vagy több alkalommal a kiindulási értékhez hagyni, majd a következő alacsonyabbdózissalújra d képest, inkontinencia, kórházi kezelés kell kezdeni. javasolt; életveszélyes következményekkel jár, sürgős beavatkozásjavasolt

1.(enyhe tünetek), 2.(közepesen súlyos	1. vagy 2.fokozat: szükséges a tünetek
tünetek, amelyek befolyásolják az életkornak	monitorozása, és a tünetek szemésznek történő
megfelelő mindennapi tevékenységek	jelentése. 2.fokozatú látászavar esetén
végzését) fokozatú látászavar	megfontolandó a dózis csökkentése.
3., 4.fokozatú látászavar (látásvesztés,	3. vagy 4.fokozat: abba kell hagyni a súlyos
jelentős mértékű látáscsökkenés)	látásvesztés kivizsgálásáig. Végleg abba kell

hagyni, ha nem azonosítható más kiváltóok a kivizsgálás során.

A fokozat megállapítása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a

nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) (4.0-sverzió) beosztása szerint történik.

Az életkoronkénti 2,5-es percentilis normáknál alacsonyabb nyugalmi szívfrekvencia.
Recidíva esetén végleg abba kell hagyni.
Az alkalmazást végleg abba kell hagyniazoknál a betegeknél, akik 2dóziscsökkentést követőennem tudják

tolerálnia krizotinibet –kivéve, ha az5.és 6.táblázat másként nem jelzi.

Májkárosodás A krizotinibet amáj nagymértékben metabolizálja.A krizotinib-kezeléstmájkárosodásban szenvedő betegeknélóvatosan kellalkalmazni(lásd 4.és 8.táblázatés4.4, 4.8és 5.2pont).

Módosítások ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek esetén A National Cancer Institute (NCI) osztályozása szerintnem szükséges a krizotinib dózismódosítása enyhe mértékbenbeszükült májműködésű betegeknél (azoknál, akiknél a GOT-érték nagyobbmint a normálérték felső határa és az összbilirubin nem nagyobb mint a normálérték felső határa, vagy a GOT és összbilirubinnagyobbmint a normálérték felső határa, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese).Az ajánlott kezdő krizotinib dózis a közepesensúlyos mértékbenbeszűkült májfunkciójú betegeknél (a GOTés összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5szerese, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) naponta kétszer200 mg. Az ajánlott kezdő krizotinib dózis a súlyosanbeszűkült májfunkciójú betegeknél (a GOTés összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) naponta egyszer 250 mg (lásd 5.2 pont).A krizotinib dózisának a Child-Pugh osztályozás szerintimódosítását még nem vizsgáltákmájkárosodásban szenvedő betegeknél.

MódosításokALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén A gyermekekre és serdülőkrevonatkozó módosítások a felnőtt betegekkelvégzett klinikai vizsgálaton alapulnak (lásd 5.2pont). Nem javasolt a krizotinib kezdő dózisának módosítása enyhe májkárosodásban szenvedőbetegeknél (azoknál, akiknél a GOT-érték nagyobb mint anormálérték felső határa és az összbilirubin nem nagyobb mint a normálérték felső határa, vagy a GOTés összbilirubin nagyobb mint anormálérték felső határa, de nem nagyobb mint anormálérték felső határának1,5-szerese). A krizotinib ajánlott kezdő dózisaközepesen súlyos fokúmájkárosodásban szenvedő betegeknél (a GOTés összbilirubin nagyobb mint anormálérték felső határának1,5-szerese, de nem nagyobb mint anormálérték felső határánakháromszorosa) a BSA alapjánszámítottelső dóziscsökkentési szint, amely az5. és 6.táblázatban látható. A krizotinib javasolt kezdő dózisa súlyos májkárosodásbanszenvedőbetegeknél (a GOTés összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) a BSA alapjánszámítottmásodik dóziscsökkentési szint, amely az5. és 6.táblázatban látható.

Vesekárosodás Módosítások ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek esetén Az enyhe (kreatinin-clearance≥60ml/perc és <90ml/perc) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance≥30ml/perc és <60ml/perc) vesekárosodásban szenvedőa kezdő adag módosítása nem javasolt, mert a populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az egyensúlyi krizotinib-expozíció klinikailag jelentős eltéréseit nem tapasztalták. Súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (kreatinin-clearence<30ml/perc) megemelkedhet a krizotinib plazmakoncentrációja. Súlyos, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél a krizotinib kezdő adagját naponta egyszer per os250mg-ra kell módosítani. A dózis az egyénileg megállapított biztonságosság és tolerabilitás alapján -legkorábban négyhetes kezelés után naponta kétszer 200mg-ra emelhető (lásd4.4 és 5.2pont).

MódosításokALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén

A gyermekekre és serdülőkrevonatkozó módosítások a felnőtt betegekkelvégzett klinikai vizsgálaton alapulnak (lásd 5.2pont).ASchwartz-egyenlettel számoltenyhe (kreatinin-clearance≥60ml/perc és <90ml/perc) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance≥30ml/perc és <60ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózismódosítása nem javasolt.A krizotinib javasolt kezdő dózisa dialízist nem igénylő, súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (kreatininclearance<30ml/perc)a BSA alapjánszámítottmásodik dóziscsökkentési szint, amely az5.és 6.táblázatban látható. A dózisa BSA alapjánszámított(lásd5. és 6.táblázat), valamint az egyéni

biztonságosság és tolerálhatóság alapján legalább 4hetes kezelés utánaz első dóziscsökkentési szintre emelhető.

Idősek A kezdő adag módosítása nem szükséges (lásd 5.1és 5.2pont).

Gyermekekés serdülők A krizotinibbiztonságosságát és hatásosságát ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLCben szenvedőgyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A krizotinib biztonságosságát és hatásosságát 3–<18éves kor közötti, relabáló vagy refrakter szisztémás ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, és2–<18éves korközötti,nem rezekálható, recidiváló vagy refrakter ALK-pozitív IMT-benszenvedő gyermekek és serdülők esetébenigazolták (lásd 4.8 és 5.1pont). Akrizotinib-kezelésre vonatkozóbiztonságossági és hatásossági adatok 3év alatti ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, illetve2évesnél fiatalabb ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A XALKORI étkezés után vagy éhgyomorra is bevehető. A XALKORIgranulátumot nem szabad ételre szórni.A grépfrút vagy a grépfrútlé kerülendő, mivel az növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját. A lyukaslevelű orbáncfű kerülendő, mivel az csökkentheti a krizotinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont).

Ha egy adag kimaradt, akkor azt azonnal be kell venni, amint a betegnek vagy gondozójának ez eszébe jut,kivéve, ha kevesebb, mint 6óra van hátra a következő tervezett adagig–ebben az esetben a betegnek nem szabad bevenniea kihagyott adagot. A betegek nem vehetnek be egyszerre 2adagot a kihagyott adag pótlására.

XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszula A XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszulákat egészbenkell lenyelni, lehetőség szerintvízzel, és nem szabad azokat összetörni, feloldani vagy felnyitni.

XALKORI granulátum nyitható kapszulában A nyitható kapszulákban lévő granulátumokat nem szabad szétrágni, összetörni vagy ételre szórni. A kapszulahéjat nem szabad lenyelni, hanem a következők szerint óvatosan fel kell nyitni:

A kapszulát úgy kell megfogni, hogy a rányomtatott „Pfizer”felirat a felső részénlegyen, és meg

kell ütögetni, hogy az összes granulátuma kapszula alsó felébe kerüljön.

A kapszula alját óvatosan összekell nyomni.
A kapszula tetejét és alját ellentétes irányban elkell forgatniés szétkell húzni, hogy a kapszula

szétnyíljon.

A kapszula/kapszulákfelnyitása után a granulátum 2módonadható be:

1. A tartalom közvetlenül a beteg szájába történő öntésével; VAGY 2. A tartalom kiürítése a beadást végző személyáltal biztosított száraz, szájon át történő adagolást lehetővé tévőeszközbe (pl. kanál, gyógyszeradagoló csésze). A granulátumot ezután a beteg szájába kell önteniaz adagolóeszközsegítségével.

Bármelyik módszertis alkalmazzák, a kapszulát meg kell ütögetni, hogy az összes granulátum

beadásáról gondoskodjanak.

Ha a nyitható kapszulákban lévő granulátumok teljes felírt dózisátnem lehet egyszerre bevenni, a nyitható kapszulában lévő granulátumokat megfelelő adagokban kell beadni, amíg a teljes felírt dózist be nem adták. Közvetlenül az egyes dózisokbeadása után elegendő mennyiségű vizet kell adni, ezáltal biztosítvaaz összes gyógyszer lenyelését. A gyógyszer lenyelése után más folyadékok vagy ételek is

fogyaszthatók(kivéve a 4.5„Hatóanyagok, amelyek növelhetik a krizotinib plazmakoncentrációját” című részben említetteket).

A nyitható kapszulákban lévő granulátumok beadásánakrészletes ábráia Betegtájékoztatóban láthatók.

ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekekés serdülők Akrizotinib-kezelés előtt és alatt ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén javasolt a hányingerés hányás megelőzése érdekében hányáscsillapítók alkalmazása. A gastrointestinalistoxicitás kezelésére standard hányás-és hasmenéselleniszerek alkalmazása javasolt. Szupportív kezelés, úgy mintintravénásanvagy szájon áttörténő hidratálás, elektrolitpótlásés táplálkozási támogatás javasolt, ha ez klinikailag indokolt (lásd 4.4pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az ALKés a ROS1státus értékelése

A betegek ALK vagy ROS1 státusának értékelésekor az álnegatív és az álpozitív eredmények elkerülése érdekében fontos egy megfelelően validált és megbízhatómódszert választani.

Hepatotoxicitás

Klinikai vizsgálatokban krizotinibbel kezelt betegek esetében beszámoltak gyógyszer indukálta hepatotoxicitásról (köztükfelnőtt betegek körében bekövetkezett halálos kimenetelű esetekrőlis)(lásd 4.8pont). A májfunkciós vizsgálatokat, köztük a GPT-, GOT-és az összbilirubinszintet a kezelés első 2hónapjában hetente, ezután havonta egyszer, valamint ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell, és 2., 3. vagy 4.fokozatú emelkedés esetén a vizsgálat gyakoribb ismétlése szükséges. Azokat a betegeket illetően, akiknél transzaminázemelkedés alakul ki, lásd a 4.2pontot.

Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis

A krizotinibbelkezelt betegek körében súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű ILD, illetve pneumonitis fordulhat elő. Azokat a betegeket, akiknél ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tünetek fordulnak elő, ellenőrizni kell. ILD/pneumonitis gyanúja esetén a krizotinib-kezelést abba kell hagyni. A gyógyszer indukálta ILD/pneumonitis lehetőségét mérlegelnikell az ILD-hez hasonló állapotok differenciáldiagnosztikájában; ilyen állapotok a pneumonitis, az irradiatiós pneumonitis, a túlérzékenységi pneumonitis, az interstitialis pneumonitis, a tüdőfibrosis, az acut respiratoricus distress syndroma (ARDS), az alveolitis, a tüdőinfiltratio, a pneumonia, a tüdőödéma, a chronikus obstructiv pulmonalis betegség (COPD), a pleuralis folyadékgyülem, az aspiratiós pneumonmia, a bronchitis, az obliterativ bronchiolitis és a bronchiectasia. Az ILD/pneumonitis egyéb potenciális okait ki kell zárni, és azoknál a betegeknél, akiknél a kezeléssel összefüggő ILD-t/pneumonitist diagnosztizálnak, a krizotinib adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2és 4.8pont).

A QT-távolság megnyúlása

Klinikai vizsgálatokban a krizotinib-kezelésben részesült betegek körében QTc-megnyúlást figyeltek meg (lásd 4.8és 5.2pont), ami ventricularis tachyarrhythmiákat (pl.torsades de pointes-t) vagy hirtelen halált okozhat. A kezelés elkezdése előtt a krizotinib előnyeités potenciális kockázatait mérlegelni kell olyan betegek esetében, akik mármeglévő bradycardiában szenvednek, akiknek az anamnaesisében QTc-megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, akik antiarrhythmiás szereket vagy olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt, valamint akik releváns, már meglévő szívbetegségben és/vagy elektrolitzavarokban szenvednek. A krizotinibet

óvatosan kell adni az ilyen betegeknek, és az EKG, az elektrolitok és a vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges. A krizotinib alkalmazása esetén az első adag beadása előttilehető legközelebb eső időpontbanEKG-t kell készíteni, és meg kell határozni az elektrolitok (például kalcium, magnézium, kálium) szintjét, és javasolt az EKG és az elektrolitok időszakos ellenőrzése, főként a kezelés kezdetén, hányás, hasmenés, dehidráció vagy károsodott vesefunkció esetén. Szükség esetén korrigálni kell az elektrolitokat. Ha a QTc legalább 60msec-mal hosszabb a kiindulási értéknél, de a QTc<500msec, a krizotinib-kezelést abba kell hagyni, és kardiológus véleményétkell kérni. Ha a QTc 500msec értékre vagy afölé emelkedik, azonnal kérni kell egy kardiológus véleményét. Azokat a betegeket illetően, akiknél QTc-megnyúlás alakul ki, lásd a 4.2, 4.8és 5.2pontot.

Bradycardia

A klinikai vizsgálatokban a krizotinibbel kezelt, ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedőfelnőtt betegek 13%-ánál, illetve az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők 17%-ánálszámoltak be bármilyen okból fellépő bradycardiáról. A krizotinibbelkezelt betegek körében előfordulhat tüneteket (például syncope, szédülés, hypotensio) okozó bradycardia. Előfordul, hogy a krizotinib teljes szívfrekvencia-csökkentő hatása csak több héttel a kezelés kezdete után alakul ki. A tüneteket okozó bradycardia fokozott kockázata miatt lehetőség szerint kerülni kell a krizotinib és más,bradycardiát okozó szerek együttes alkalmazását[ilyenek a béta-blokkolók, a nem dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-gátlók (pl. a verapamil és a diltiazem), a klonidin és a digoxin]. Rendszeresen ellenőrizni kell a szívfrekvenciát és a vérnyomást. Tünetmentes bradycardia esetében nem szükséges a dózist módosítani. Azoknak a betegeknek a kezeléséről, akiknél tüneteket okozó bradycardia alakul ki, lásd a „Dózismódosítás” és a „Nemkívánatos hatások, mellékhatások” című részeket (lásd 4.2és 4.8pont).

Szívelégtelenség

A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni, felnőtt betegek körében végzettsurveillancesorán a mellékhatások között súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű szívelégtelenségről számoltak be (lásd4.8pont).

A krizotinibbel kezelt betegeknél –függetlenül attól, hogy van-e már fennálló szívbetegségük vagy sem –monitorozni kell a szívelégtelenség okozta panaszokat és tüneteket (nehézlégzés, oedema, gyors testtömeg-növekedés folyadék-retentio miatt). Ha ilyen tünetek figyelhetők meg, az adagolás megszakítását, az adag csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését kell mérlegelni.

Neutropenia és leukopenia

ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében akrizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran számoltak be 3.vagy 4.fokozatú neutropeniáról (12%). ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülőkkörében a krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran számoltak be 3.vagy 4.fokozatú neutropeniáról(68%). ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek körében gyakran (3%), ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők körébenpedig nagyon gyakran (24%)számoltak be 3.vagy 4.fokozatú leukopeniáról (lásd 4.8pont). A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban azALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kevesebb mint 0,5%-ában tapasztaltak lázas neutropeniát. Az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülőkkörében egybeteg esetén jelentettek gyakori lázas neutropeniát (2,4%). A kvalitatív fehérvérsejtszám vizsgálatát is magába foglaló teljes vérkép ellenőrzése szükséges a kilinikai javallat szerint;a vizsgálatokat gyakrabban kell ismételni, ha 3.vagy 4.fokozatú eltéréseketészlelnek, vagy ha láz vagy fertőzés alakul ki(lásd 4.2pont).

Gastrointestinalis perforatio

A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok során gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be. A krizotinib forgalomba hozatalt követő alkalmazása során fatális kimenetelű gastrointestinalis perforatio eseteirőlszámoltak be (lásd 4.8pont).

A krizotinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll a gastrointestinalis perforatio kockázata (pl. diverticulitis a kórtörténetben, gastrointestinalis traktust érintő áttét, gastrointestinalis perforatio ismert kockázatával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazása).

A krizotinib alkalmazását abba kell hagyni, ha a betegnél gastrointestinalis perforatio alakul ki. A betegeket tájékoztatni kell a gastrointestinalis perforatio első jeleiről, és utasítani kellőket, hogy ezek fellépése esetén gyorsan forduljanak orvoshoz.

Vesére gyakorolt hatások

A vér kreatininszintjének emelkedését és a kreatinin-clearance csökkenését figyelték meg a krizotinib klinikai vizsgálataiban részt vevő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően veseelégtelenséget és akut veseelégtelenséget jelentettek a krizotinibbel kezelt betegeknél. Felnőtt betegek körében megfigyeltek halálos kimenetelű, hemodialízist igénylő, valamint 4.fokozatú hyperkalaemiás eseteket is. Javallott a betegek veseműködésének monitorozása a vizsgálat megkezdésekor és a krizotinib-kezelés közben is, különösen azoknál, akik ismerten kockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamint akik kórtörténetében károsodott veseműködés szerepel (lásd 4.8pont).

Vesekárosodás

Ha a beteg veseműködése súlyosan, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő mértékben károsodott, a krizotinib adagját módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2pont).

Látásra gyakorolt hatások

A krizotinib klinikai vizsgálataiban az ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegeknél (N=1722) 4esetben (0,2%) jelentettek 4.fokozatú látótérkiesést látásvesztéssel. A látásvesztés lehetséges kiváltó okának látóideg-sorvadást és látóidegrendellenességet jelentettek.

A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok során az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMTben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél41betegből25-nél (61%) fordult elő látászavar (lásd 4.8pont).

Az ALCL-ben vagy IMT-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknéla krizotinib-kezelés megkezdése előtt kiindulási szemészeti vizsgálatot kell végezni. A krizotinib-kezelés megkezdését követő 1hónapon belül, majd ezt követően 3havonta, és bármilyen új látást érintőtünetesetén javasolt a szemészeti ellenőrzés, beleértve a retinavizsgálatotis. Az egészségügyi szakembereknek tájékoztatniuk kell a betegeket és gondozóikat a szemet érintő toxicitás tüneteiről és a látásvesztés lehetséges kockázatáról. 2.fokozatú látászavar esetén a tüneteket monitoroznikell, és jelenteni kell őket egy szemész szakorvosnak, emellett fontolóra kell venni adóziscsökkentést. 3.vagy 4.fokozatú látászavar esetén a krizotinib alkalmazását abba kell hagyni akivizsgálásáig; akrizotinib alkalmazását 3.vagy 4.fokozatú, súlyoslátásvesztés esetén végleg abba kell hagyni, ha nem azonosítható más kiváltóok(lásd 4.2pont, 8.táblázat).

Bármelybetegnél, akinél újonnan alakult ki súlyos látásvesztés (a legjobb korrigált látásélesség kevesebb mint6/60 az egyik vagy mindkét szemen), a krizotinib-kezelést le kell állítani (lásd 4.2pont). El kell végezni a legjobb korrigált látásélességből, retinafényképezésből, látótérvizsgálatból, optikai koherencia tomográfiából (OCT) és egyéb,klinikailag indokolt, alkalmas vizsgálatokból álló szemészeti vizsgálatot minden újonnan kialakuló látásvesztés és egyéb látást érintő tünet esetén(lásd

4.2 és 4.8pont). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a krizotinib-kezelés újrakezdése esetén fennálló kockázatok jellemzéséhez a látást érintő tüneteket mutató és látásvesztésben szenvedő betegeknél. A krizotinib-kezelés újrakezdésének eldöntéséhez mérlegelni kell a betegnél várható előny-kockázat profilt.

Szemészeti vizsgálat elvégzése javasolt, ha a látászavar tartós vagy a súlyossága fokozódik (lásd 4.8pont).

Fényérzékenység

Fényérzékenységet jelentettek a Xalkori-val kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy amíg a Xalkori-t szedik, ne tartózkodjanak sokáiga napon, és ha kültéren vannak, védekezzenek a napsugárzás ellen(pl. védőruházattalés/vagy fényvédő krém használatával).

Gyógyszerkölcsönhatások

A krizotinib erős CYP3A4-inhibitorokkalvagy erős és közepesen erős CYP3A4-induktorokkaltörténő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5pont).

A krizotinib szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5pont). Kerülni kell a krizotinib alkalmazását más, bradycardiát okozó szerekkel, a QT-távolság megnyúlását okozó gyógyszerekkel és/vagy antiarrhythmiás szerekkel kombinációban (lásd a 4.4pontban „A QT-távolság megnyúlása”,a „Bradycardia” című részeket, ésa 4.5pontot).

Gyógyszer-étel kölcsönhatások

A krizonitib-kezelés alatt a grapefrút és a grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.2 és 4.5pont).

Nem adenocarcinoma szövettani eredmény(NSCLC)

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az ALK-pozitívés a ROS1-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyanbetegekkel, akiknek a szövettani eredménye nem adenocarcinoma volt, beleértve a laphám sejtescarcinomát is (squamous cell carcinoma, SCC)(lásd 5.1pont).

XALKORI 200mg és250mg kemény kapszula Nátrium Ez a készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz 200mg vagy 250mg kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

XALKORI granulátum nyitható kapszulában Szacharóz Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Gyermekek és serdülők

Gastrointestinalis toxicitás

A krizotinib súlyos gastrointestinalis toxicitást okozhat ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekés serdülők95%-ánál, illetve 85%-ánálfordult előhányás és hasmenés.

Akrizotinib-kezelés előtt és alatt javasolt ahányingerés hányás megelőzése érdekében hányáscsillapítók alkalmazása. A gastrointestinalistoxicitás kezelésére standard hányás-és hasmenéscsillapító szerek alkalmazása javasolt. Ha a gyermeknél és serdülőknél3napig tartó 3.fokozatú

hányingervagy 3. vagy 4.fokozatúhasmenés vagy hányás jelentkezik a legmagasabb fokú orvosi kezelés ellenére, javasolt a krizotinib alkalmazásának abbahagyása a tünetek megszűnéséig, majd a krizotinib-kezeléskövetkező alacsonyabb dózissaltörténő újrakezdése.Szupportív kezelés, például hidratálás, elektrolitpótlásés táplálkozási támogatás javasolt, ha ez klinikailag indokolt (lásd 4.2pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerekkel interakciós vizsgálatokatvégeztek felnőttek körében.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a krizotinib plazmakoncentrációját A krizotinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása várhatóan növeli a krizotinib plazmakoncentrációját. Egyetlen, perosadott 150mg-os krizotinib adagnak az erős CYP3A-inhibitor ketokonazol (naponta kétszer 200mg) jelenlétében történő együttes alkalmazása a krizotinib szisztémás expozíciójának emelkedését eredményezte, a krizotinib plazmakoncentrációjánakgörbe alatti területe az idő függvényében, nulla időponttól végtelenig (AUCinf) értéke kb. a 3,2-szerese,és a megfigyelt maximális plazmakoncentráció (Cmax) értéke kb. az 1,4-szerese volt annak, ami az önmagában adott krizotinib mellett volt észlelhető.

A krizotinibismételt dózisainak (250mg naponta egyszer) és azitrakonazolismételt dózisainak (200mg naponta egyszer) –ami erős CYP3A4-inhibitor –egyidejűalkalmazásaa krizotinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUCtau-értékénekkb. 1,6-szeres, a Cmax-értékénekkb. 1,3-szeres emelkedését eredményezteahhoz képest, ami az önmagában adott krizotinib mellett volt észlelhető.

Ezért az erős CYP3A-inhibitorok (a teljesség igénye nélkülaz atazanavir, ritonavir, kobicisztát, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol,vorikonazol, klaritromicin, telitromicin és eritromicin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Hacsak nem haladják meg a várható előnyök a kockázatokat a betegnél, ebben az esetben a betegnélszorosan monitorozni kell a krizotinib okozta nemkívánatos eseményeket(lásd4.4pont).

Fiziológiás farmakokinetikai szimulációk a közepesen erősCYP3A inhibitorokkal, mint a diltiazemmel vagy verapamillal történő kezelést követően a krizotinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értékének17%-osnövekedését prognosztizálták. Így a krizotinib közepesen erős CYP3A inhibitorokkal való egyidejűalkalmazásakor fokozott elővigyázatosság szükséges.

A grépfrút és grépfrútlé is növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját, ezért ezeket kerülni kell (lásd 4.2 és 4.4pont

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a krizotinib plazmakoncentrációját Ismételt dózisúkrizotinibnek(250mgnaponta kétszer)ismételt dózisú rifampicinnel (600 mg naponta egyszer)- amierős CYP3A4-induktor-, történő együttes alkalmazása a krizotinibdinamikus egyensúlyi állapotúAUCtau-értékének 84%-os és Cmax-értékének 79%-os csökkenését eredményezte ahhoz képest, amikor a krizotinibet önmagában adták. Az erős CYP3A-induktorok, többek közt a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és a közönségesorbáncfű, de nem kizárólag ezek, egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2pont).

A közepesen erős induktorok, ideértve, de nem korlátozva az efavirenzrevagy rifabutinra, hatását nem állapították meg teljes mértékben, ezért ezek krizotinibbel való kombinációját kerülni kell (lásd 4.4pont).

Együttes alkalmazás a gyomorpH-ját növelő gyógyszerekkel A krizotinib vízoldékonysága pH-függő. Alacsony (savas) pH esetén nagyobb az oldékonysága.

XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszula Öt napon keresztül napi 1 x 40 mg ezomeprazollal végzett kezelést követő egyszeri, kapszula formájában adott250 mg krizotinib-adag alkalmazása esetén körülbelül 10%-kal csökkentt a teljes

krizotinib-expozíció (AUCinf), és a csúcsexpozíció nem változott (Cmax). A teljes expozíció változását nem tekintettékklinikailag jelentősnek.

XALKORI granulátum nyitható kapszulában Öt napon keresztül napi 1×40mg ezomeprazollal végzett kezelést követő egyszeri, granulátumot tartalmazó nyitható kapszula formájában adott250mg krizotinib-adag alkalmazása esetén körülbelül 19%-kal csökkent a teljes krizotinib-expozíció (AUCinf), és 23%-kal a csúcsexpozíció (Cmax). A teljes expozíció változását nem tekintették klinikailag jelentősnek.

Akrizotinib és a gyomorpH-ját növelő hatóanyagok (például a protonpumpagátlók, a H2-blokkolók és az antacidok) egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges a kezdő adag módosítása.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a krizotinib A krizotinib rákos betegeknek történő, 28napig folytatott, napi kétszeri 250mg-os adagolása után a perosadott midazolám AUCinf-értéke 3,7-szerese volt annak, mint ami az önmagában adott midazolám esetén észlelhető, ami arra utal, hogy a krizotinib egy közepesen erős CYP3A-inhibitor. Ezért a krizotinib és a szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok, többek között az alfentanil, ciszaprid, ciklosporin, ergot-származékok, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz, de nem kizárólag ezek, egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4pont). Ha a kombináció alkalmazása szükséges, akkor szoros klinikai monitorozást kell végezni.

In vitrovizsgálatokban kimutatták, hogy a krizotinib egy CYP2B6-inhibitor. Ezért lehetséges, hogy a krizotinib növeli az egyidejűleg adott, a CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek (például bupropion, efavirenz) plazmakoncentrációját.

Humán hepatocytákon végzett invitrovizsgálatok azt mutatták, hogy a krizotinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR) és a konstitutív androsztánreceptor (CAR) által szabályozott enzimeket (pl. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). In vivoazonban nem figyeltek meg indukciót, amikor a krizotinibet a CYP3A4 szonda-szubsztrát midazolámmal egyidejűleg alkalmazták. Elővigyázatosság szükséges, ha a krizotinibet olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyeket főként ezek az enzimek metabolizálnak. Megjegyzendő, hogy az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet.

In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a krizotinib azuridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT)1A1 és az UGT2B7 enzimek gyenge inhibitora. Ezért a krizotinib növelheti az egyidejűleg adott, legfőképpen az UGT1A1 (pl. raltegravir, irinotekán) vagy az UGT2B7 enzimek (morfin, naloxon) által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Egy invitrovizsgálat alapján a krizotinib várhatóan gátolja az intestinális P-gp-t. Ezért a krizotinib olyan gyógyszerekkel történő adása, amelyek P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin), növelheti azok terápiás hatását és mellékhatásait. Szoros klinikai felügyelet javasolt, ha a krizotinibet ezekkel a gyógyszerekkel adják együtt.

Akrizotinib in vitroOCT1-és OCT2-inhibitor. Ezért a krizotinib növelheti az egyidejűleg adott, az OCT1 vagy az OCT2 szubsztrátját képező gyógyszerek (például metformin, prokainamid) plazmakoncentrációját.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A klinikai vizsgálatokban a krizotinib mellett a QT-távolság megnyúlását figyelték meg. Ezért a krizotinib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-t indukálnak (pl. Iaosztályba tartozó szerek [kinidin, dizopiramid] vagy IIIosztályba tartozó szerek [pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, ciszaprid, moxifloxacin, antipszichotikumok, stb.), gondosan mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerekkel történő kombinációk esetén a QT-távolságot ellenőrizni kell (lásd 4.2.és 4.4pont).

A klinikai vizsgálatok alatt bradycardiáról számoltak be. Ezért a túlzott bradycardia kockázata miatt a krizotinibet óvatosan kell alkalmazni, ha más, bradycardizáló szerrel adják egyidjűleg (pl.nem-dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, mint például a verapamil és a diltiazem, béta-blokkolók, klonidin, guanfacin, digoxin, meflokvin, antikolinészterázok, pilokarpin) (lásd 4.2.és 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg XALKORI-t kapnak.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 90napig megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.5pont).

Terhesség

A XALKORI magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont).

Nincsenek a krizotinibet alkalmazó terhes nőkkel kapcsolatos adatok. Ezt a gyógyszert terhesség alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az anya klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést. A terhes nőket vagy a krizotinib alkalmazása alatt teherbe eső betegeket, illetveazokat a férfibetegeket,akiknek a partnere terhestájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a krizotinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A magzat lehetséges károsodása miatt az anyáknak azt kell javasolni, hogy kerüljék a szoptatást, amíg XALKORI-t kapnak (lásd 5.3pont).

Termékenység

A nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a XALKORI-kezelés csökkentheti a férfi és a női fertilitást (lásd 5.3pont). A kezelés előtt a férfiaknak és a nőknek is tanácsot kell kérniük a fertilitás megőrzésére vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A XALKORI kismértékbenbefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a XALKORI szedése alatt a betegek tüneteket (például syncope, szédülés, hypotensio) okozó bradycardiát, látászavart, szédülést vagy fáradtságot észlelhetnek (lásd 4.2, 4.4és 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása–ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek

Az alább leírt adatok a XALKORI-expozíciót tükrözikösszesen 1722betegnél, közülük1669, ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegnél, akik 2randomizált, III.fázisúvizsgálatban (1007-es és 1014-es számú vizsgálat), valamint 2, egykaros klinikai vizsgálatban (1001-es és 1005-ösvizsgálat) vettek részt, illetve53, ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegnél, akik az 1001-es számú egykaros klinikai vizsgálatban vettek részt(lásd 5.1pont). Ezek a betegek napi kétszeri 250mg-os

peroskezdődózist kaptak folyamatosan.Az1014-es vizsgálatban a vizsgálatiszerrel valókezelés medián időtartama 47hét volt a krizotinib-karonlévő betegeknél (n=171); a kezelés medián időtartama 23hét volt azoknál abetegeknél, akik a kemoterápiás karrólléptek át a krizotinib-kezelésre (n=109). Az 1007-es számú vizsgálatban a vizsgálati szerrel való kezelés medián időtartama 48hét volt a krizotinib-karon(n=172). Az 1001-es vizsgálatban (n=154)az ALK-pozitív NSCLC-betegek kezelésénekmedián időtartama 57hét,az 1005-ös vizsgálatban(n=1063)pedig 45hét volt.Az 1001-esvizsgálatban (n=53) a ROS1-pozitív NSCLC-betegek kezelésének medián időtartama 101hét volt.

Az 1722, ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél a legsúlyosabb mellékhatások a hepatotoxicitás, az ILD/pneumonitis, a neutropeniaés a QT-szakaszmegnyúlása voltak (lásd 4.4pont). Az ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (≥25%) a látászavar,a hányinger, a hasmenés, a hányás, az oedema, a székrekedés, a transzaminázszintek emelkedése, a fáradtság, a csökkent étvágy,a szédülés és a neuropathiavoltak.

A gyógyszer adagolásának abbahagyását indokoló leggyakoribb (≥3%, bármilyen okból fellépő előfordulás gyakorisága) mellékhatások a neutropenia (11%), a transzaminázszintek emelkedése (7%), a hányás (5%) és a hányinger (4%) voltak. A gyógyszer adagjának csökkentését indokoló leggyakoribb (≥3%, bármilyen okból fellépő előfordulás gyakorisága) nemkívánatos eseménya transzaminázszintek emelkedése(4%) és a neutropenia (3%) voltak. A kezelés végleges abbahagyásához vezető, bármilyen okból fellépő nemkívánatosesemény 302betegnél (18%) fordultak elő, amelyek közül a leggyakoribb (≥1%) az interstitialis tüdőbetegség (1%) és a transzaminázok szintjének emelkedése (1%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 9.táblázat bemutatja a 2randomizált, III. fázisúvizsgálatban (az 1007-es és az 1014-es számú vizsgálatban) és a 2 egykaros klinikai vizsgálatban (az 1001-es és az 1005-ös számú vizsgálatban) krizotinibbel kezelt1722, ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteg esetében jelentett mellékhatásokat(lásd 5.1pont).

A 9. táblázatban található mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

9.táblázat Akrizotinibklinikai vizsgálataibanjelentett mellékhatásokNSCLC esetében

(n=1722)

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

Vérképzőszervi és neutropenia (22%),

nyirokrendszeri anaemia (15%),

betegségek és tünetek leukopenia (15)

Anyagcsere-és Csökkent étvágy (30%) Hypophosphataemia

táplálkozási (6%)

betegségek és tünetek

d Idegrendszeri neuropathia (25%),

betegségek és tünetek ízérzés zavara (21%)

Szembetegségek és Látászavar (63%)

szemészeti tünetek

f h Szívbetegségek és a szédülés (26%), Szívelégtelenség (1%) g szívvel kapcsolatos bradycardia (13%) Az EKG-n a tünetek QT-szakasz megnyúlása (4%), g syncope (3%)

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

Légzőrendszeri, Interstitialis

i mellkasi és tüdőbetegség (3%)

mediastinalis

betegségek és tünetek

k Emésztőrendszeri hányás (51%), Oesophagitis (2%) Gastrointestinalis l betegségek és tünetek hasmenés (54%), Dyspepsia (8%) perforatio (<1%) hányinger (57%), székrekedés (43%), j hasi fájdalom (21%) Máj-és epebetegségek, A transzaminázok Az alkalikus foszfatáz Májelégtelenség m illetve tünetek szintjének emelkedése vérszintjének (<1%) (32%) emelkedése (7%) A bőr és a bőr alatti bőriütés (13%) Fényérzékenység

szövet betegségei és (<1%)

tünetei

n Vese-és húgyúti Vesecysta (3%), a vér Akut betegségek és tünetek kreatininszintjének veseelégtelenség o emelkedése (8%) (<1%), veseelégtelenség (<1%) p

Általános tünetek, az oedema (47%),

alkalmazás helyén fáradtság (30%)

fellépő reakciók

Laboratóriumiés Csökkent Avér kreatinegyéb vizsgálatok tesztoszteronszint a foszfokináz q eredményei vérben (2%) szintjének * emelkedése(<1%) Az azonos orvosi fogalmat vagy állapotot jelentő eseményekegy csoportba lettek besorolva, és egyetlen gyógyszermellékhatásként lettek bejelentve a 9.táblázatban. Az adatok lezárásáig a vizsgálatban ténylegesen jelentett események, amelyek beleszámítanak az adott gyógyszermellékhatásba, zárójelben kerültek feltüntetésre az alábbiakban. * A kreatin-foszfokináz mérése nem tartozott a standard laboratóriumi vizsgálatokközé a krizotinib klinikai vizsgálataiban. a Neutropenia (lázas neutropenia, neutropenia, csökkent neutrophilszám) b Anaemia (anaemia, csökkent haemoglobinszint, hypochrom anaemia) c Leukopenia (leukopenia, csökkent fehérvérsejt szám) d Neuropathia (égőérzés, dysaesthesia, hangyamászás érzés, járászavar, hyperaesthesia, hypaesthesia, hypotonia, motoros dysfunctio, izom atrophia, izomgyengeség, neuralgia, neuritis, perifériás neuropathia, neurotoxicitas, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás sensomotoros neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, nervus peroneus paresis, polyneuropathia, sensoros zavar, a bőr égőérzése) e Látászavar(kettőslátás, gyűrűk látása a fényforrások körül, fénykerülés,photopsia, homályos látás, csökkent látásélesség, látási fényesség, látáskárosodás,vizuális perseveratio,üvegtesti homályok) f g Szédülés (egyensúlyzavar, szédülés, posturalis szédülés, praesyncope) Bradycardia (bradycardia, szívfrekvenciacsökkent, sinus bradycardia) h Szívelégtelenség (szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, csökkent ejekciós frakció, bal kamra elégtelenség, tüdőoedema). Klinikai vizsgálatokban (n=1722) a krizotinibbel kezelt betegek közül 19betegnél (1,1%) lépett fel bármely fokú szívelégtelenség, 8betegnél (0,5%) 3. vagy 4. fokú, és (0,2%) betegnél halálos kimenetelű. i Interstitialis tüdőbetegség (acut respiratoricus distress syndroma, alveolitis, interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis) j Hasifájdalom (hasidiszkomfort, hasifájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi nyomásérzékenység) k Oesophagitis (oesophagitis, oesophagealis fekély) l Gastrointestinalis perforatio (gastrointestinalis perforatio, intestinalis perforatio, vastagbél-perforatio) m A transzaminázok szintjének emelkedése (glutamát-piruvát-transzaminázemelkedett, emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz, emelkedettgamma-glutamil-transzferáz,emelkedett májenzimszint, kóros májfunkció,kóros májfunkciós vizsgálatieredmények, transzaminázok emelkedése) n Vesecysta (vesetályog, vesecysta, vesecysta vérzés, vesecysta fertőzés) o A vér kreatininszintjének emelkedése (a vér kreatininszintjének emelkedése, a vese kreatinin-clearence-ének csökkenése).

p Oedema (arcoedema, generalizált oedema, helyi duzzanat, lokalizált oedema, oedema, perifériás oedema, periorbitalis oedema) q Csökkent tesztoszteronszint a vérben (csökkent tesztoszteronszint a vérben, hypogonadismus, másodlagos hypogonadismus)

A biztonságossági profil összefoglalása–gyermekek és serdülők

A 110, különböződaganattípusokban szenvedő (1–<18év közötti) gyermekés serdülő beteg biztonságossági elemzése, amelyben41relabálóvagy refrakter,szisztémás ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, illetve nem rezekálható, recidiválóvagy refrakter ALK-pozitív IMT-ben szenvedő beteg vett részt, azonbetegeken alapul, akik 2egykarú vizsgálat, a 0912-es számú vizsgálat (n=36) és az 1013-as számú vizsgálat (n=5)során kaptak krizotinibet. A 0912-es számú vizsgálatban a betegek 2 2 2 2 2 2 napi kétszer 100mg/m, 130mg/m, 165mg/m, 215mg/m, 280mg/m vagy 365mg/m kezdő dózisban kaptak krizotinibet. Az 1013-as számú vizsgálatbana krizotinibet napi kétszer 250mg-os kezdő adagban alkalmazták. Összesen 25ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő gyermekés serdülő beteg (3–<18év között), és 16ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekés serdülő beteg(2–<18év között)volt. A krizotinib különböző alcsoportokba (életkor, nem és rassz) tartozó gyermekek és serdülők eseténtörténő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak, és nem teszik lehetővé végleges következtetések levonását. A biztonságossági profilok konzisztensek voltak az életkor, nem és rassz tekintetében azalcsoportok között, bár az egyes alcsoportokon belül kis különbségek voltak megfigyelhetők a mellékhatások gyakoriságában. Aminden alcsoportban (életkor, nem és rassz) jelentett leggyakoribb mellékhatások (≥80%) a transzaminázszintekemelkedése, hányás, neutropenia, hányinger, hasmenés és leukopenia voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatás (90%) a neutropenia volt.

A különböződaganattípusokban szenvedő gyermekek és serdülőkkezelésének medián időtartama 2,8hónapvolt. Nemkívánatos esemény miatt a kezelés végleges abbahagyása11(10%) betegnél fordult elő. A kezelésmegszakítása és a dózis csökkentése 47(43%), illetve 15(14%) betegnél fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások (>60%) a transzaminázszintekemelkedése, hányás, neutropenia, hányinger, hasmenés és leukopenia voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4.fokozatú mellékhatás (≥40%) a neutropenia volt.

Az ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő gyermekek és serdülőkkezelésének medián időtartama 5,1hónap volt. Nemkívánatos esemény miatt a kezelés végleges abbahagyása 1(4%) betegnél fordult elő. 25ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő beteg közül 11(44%) végleg abbahagyta a krizotinibkezelést a későbbi haematopoieticus őssejt-transzplantáció (haematopoietic stem celltransplant, HSCT) miatt. A kezelés megszakítása és a dózis csökkentése 17(68%), illetve 4(16%) betegnél fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások (≥80%) a hasmenés, hányás, transzaminázszintek emelkedése, neutropenia, leukopenia és hányinger voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4.fokozatú mellékhatás (≥40%) a neutropenia, a leukopenia és a lymphopenia volt.

Az ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülőkkezelésének medián időtartama 21,8hónap volt. Nemkívánatos esemény miatt a kezelés végleges abbahagyása4(25%) betegnél fordult elő. A kezelésmegszakítása és dóziscsökkentése12(75%), illetve 4(25%) betegnél fordult elő. A leggyakoribb mellékhatások (≥80%) a neutropenia, a hányinger és a hányás voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4.fokozatú mellékhatás (≥40%) a neutropenia volt.

A krizotinib biztonságossági profilja ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők eseténáltalánosságban megegyezettaz ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőttekeseténkorábban nyert megállapításokkal, bizonyos gyakoriságbeli eltérésekkel. A 3. vagy 4.fokozatú mellékhatásokat (neutropenia, leukopenia és hasmenés) gyakrabban jelentették (a különbség ≥10%) az ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén, mint az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLCben szenvedő felnőtt betegeknél. Az életkor, a társbetegségek és az alapbetegségekeltérnekezen 2populációesetén, ami megmagyarázhatja a gyakorisági különbségeket.

A 10.táblázatban található, bármely daganattípussal rendelkező gyermekre és serdülőkre vonatkozó mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

10.táblázat Gyermekek és serdülők esetén jelentett mellékhatások (N=110))

Bármely daganattípus

(n=110)

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori

Vérképzőszervi és neutropenia (71%),

nyirokrendszeri leukopenia (63%),

betegségek és tünetek anaemia (52%),

d thrombocytopenia (21%) Anyagcsere-és hypophosphataemia (30%),

táplálkozási betegségek csökkent étvágy (39%)

és tünetek

Idegrendszeri betegségek neuropathia (26%),

és tünetek ízérzés zavara (10%) f

Szembetegségek és látászavar (44%)

szemészeti tünetek

g Szívbetegségek és a bradycardia (14%), Az EKG-n a QT-szakasz szívvel kapcsolatos szédülés (16%) megnyúlása (4%)

tünetek

Emésztőrendszeri hányás (77%), Oesophagitis (4%)

betegségek és tünetek hasmenés (69%),

hányinger (71%), székrekedés (31%), dyspepsia (10%), h hasi fájdalom (43%) Máj-és epebetegségek, atranszaminázok szintjének i illetve tünetek emelkedése (87%), az alkalikus foszfatáz szintjének megemelkedésea vérben(19%)

A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés (3%)

szövet betegségei és

tünetei

Vese-és húgyúti avér kreatininszintjének emelkedése

betegségek és tünetek (45%)

Általános tünetek, az oedema (20%),

alkalmazás helyén fáradtság (46%)

fellépő reakciók

Adatzárás időpontja: 2019.szeptember3. Az azonos orvosi fogalmat vagy állapotot jelentő fogalmak egy csoportba lettek besorolva, és egyetlen gyógyszermellékhatásként lettek bejelentve a 10.táblázatban. Az adatok lezárásáig a vizsgálatban ténylegesen jelentett fogalmak, amelyek beleszámítanak az adott gyógyszermellékhatásba, zárójelben kerültek feltüntetésre az alábbiakban.

Neutropenia (lázas neutropenia, neutropenia, csökkent neutrophilszám).
Leukopenia (leukopenia, csökkent fehérvérsejt szám).
Anaemia (anaemia, macrocytás anaemia, megaloblastos anaemia, haemoglobin, csökkent haemoglobinszint,

hyperchrom anaemia, hypochrom anaemia, hypoplasticus anaemia, microcytás anaemia, normochrom normocytás anaemia).

Thrombocytopenia (csökkent thrombocytaszám, thrombocytopenia).
Neuropathia (égőérzés, járászavar, izomgyengeség, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás

szenzoros neuropathia).

Látászavar(fénykerülés, photopsia, homályos látás, csökkent látásélesség, látáskárosodás, üvegtesti

homályok).

Bradycardia (bradycardia, sinus bradycardia).
Hasi fájdalom (hasi diszkomfort, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom, hasi

nyomásérzékenység).

A transzaminázok szintjének emelkedése (emelkedettglutamát-piruvát-transzamináz, emelkedett glutamát-

oxálacetát-transzamináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz).

Oedema (arcoedema, lokalizált oedema, perifériás oedema, periorbitalis oedema).

Bár nem minden, a felnőtt populációban azonosított mellékhatást figyeltek meg gyermekés serdülő betegeken végzett klinikai vizsgálatok során, a felnőtt betegeknéltapasztaltmellékhatásokat figyelembe kell venni a gyermekek és serdülőkesetében is.Afelnőtt betegek esetében alkalmazandó figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket figyelembe kell venni a gyermekek és serdülőkesetében is.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Hepatotoxicitás A betegeknél ellenőrizni kell a hepatotoxicitást, és a 4.2és a 4.4pontban leírt javaslatoknak megfelelően kell őket kezelni.

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Halálos kimenetelű, gyógyszer indukálta hepatotoxicitás a klinikai vizsgálatokban krizotinibbel kezelt 1722,NSCLC-ben szenvedő felnőtt beteg 0,1%-ánál fordultelő. A krizotinibbel kezeltbetegek kevesebb, mint 1%-ánál a GPT-szint és vagyGOT-szint normálértéke felső határának háromszorosára vagy a fölé és az összbilirubinszint normálértéke felső határának kétszeresére vagy a fölé történő egyidejű emelkedését figyelték meg, az alkalikus foszfatázszint jelentős emelkedése nélkül (≤2×normálérték felső határa).

Hármasvagy 4.fokozatú GPT-szint --, illetve GOTemelkedést a felnőtt betegek közül 187esetben (11%), illetve 95esetben(6%) figyeltek meg. Tizenhét beteg (1%) esetében kellett a kezelést végleg leállítani az emelkedett transzaminázok miatt, ami arra utal, hogy ezek az események általában kezelhetők a dózis módosításával a 4.táblázatban leírtak szerint (lásd 4.2pont). Az 1014-es számú, randomizált, III.fázisúvizsgálatban 3. vagy 4.fokozatú GPTilletve GOT-emelkedést a krizotinibbel kezelt betegek 15%-ánál, illetve 8%-ánál figyeltek meg, szemben a kemoterápiát kapó betegek körében megfigyelt 2%-os, illetve 1%-os aránnyal. Az 1007-es számú, randomizált, III. fázisú vizsgálatban 3.vagy 4.fokozatú GPT-, illetve GOT-emelkedést a krizotinibbel kezelt betegek 18%-ánál, illetve 9%-ánál, míg a kemoterápiát kapó betegek 5%-ánál, illetve <1%-ánál figyeltek meg.

A transzaminázok emelkedése rendszerint a kezelés első 2hónapjában fordult elő. Az ALK-pozitív vagy ROS1-pozitívNSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében krizotinibbel végzett vizsgálatokban az 1.vagy 2.fokozatú transzamináz-emelkedés kezdetéig eltelt idő medián értéke 23nap volt. A 3.vagy 4.fokozatú transzamináz-emelkedés kezdetéig eltelt idő medián értéke 43nap volt.

A 3.és 4.fokozatú transzamináz-emelkedések általában az adagolás abbahagyásával reverzíbilisek voltak. ALK-pozitívvagy ROS1-pozitívNSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében krizotinibbel

végzett vizsgálatokban (n=1722)a transzaminázszintek emelkedése miatt dóziscsökkentés történt 76betegnél (4%). Tizenhét betegnél (1%)a kezelés végleges abbahagyására volt szükség.

Gyermekek és serdülők A 110, krizotinibbel kezelt, különböző daganattípusban szenvedő gyermek és serdülő bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 70%-ánál, illetve 75%-ánál figyelték meg aGPT-és az GOT-szint emelkedését;3. és 4.fokozatú emelkedés a betegek 7%-ánál, illetve 6%-ánálfordult elő.

Gastrointestinalis hatások A szupportív kezelés részeként hányáscsillapító gyógyszereket kell alkalmazni. A gyermekek és serdülőkkiegészítő szupportív kezelése tekintetébenlásd a 4.4pontot.

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek AzALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében leggyakrabban jelentett, bármilyen okból fellépőgastrointestinalis esemény a hányinger(57%), hasmenés(54%), hányás(51%) és székrekedés(43%) volt. A legtöbb eset súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt. A hányinger és a hányás kezdetéig eltelt idő medián értéke 3nap volt, és 3hét kezelés után csökkent ezen eseményekgyakorisága. A hasmenés kezdetéig eltelt idő medián értéke 13nap volt, és a székrekedés kezdetéig eltelt idő medián értéke 17nap volt. A hasmenés, illetve a székrekedés szupportív kezeléseként a szokásos hasmenés elleni, illetve hashajtó gyógyszereket kell alkalmazni.

A krizotinibbel kezelt, NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körébenvégzett klinikai vizsgálatok során gastrointestinalis perforatioseseményekről számoltak be. A krizotinib forgalomba hozatal utáni alkalmazása során jelentések érkeztek gastrointestinalis perforatio fatális kimenetelű eseteiről (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők A 110,különböző daganattípusban szenvedő, krizotinibbel kezelt gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett, bármilyen okból fellépő gastrointestinalis esemény a hányás(77%),hasmenés(69%), hányinger(71%), hasi fájdalom (43%) és székrekedés(31%) volt. A krizotinibbel kezelt, ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő betegeknél a hányás (95%), a hasmenés (85%), a hányinger (83%), a hasi fájdalom (54%) és a székrekedés (34%) volta leggyakrabban jelentett, bármilyen okból fellépő gastrointestinalis esemény (lásd 4.4pont). A krizotinib súlyos gastrointestinalistoxicitást okozhat ALCL-ben vagy IMT-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél(lásd 4.4pont).

A QT-szakaszmegnyúlása AQT-megnyúlás arrhythmiák kialakulását eredményezheti, és a hirtelen halál egyik kockázati tényezője. QT-megnyúlás klinikai manifesztációja lehet a bradycardia, szédülés és syncope. Elektrolitzavarok, dehidráció és bradycardia tovább növelhetik a QTc-megnyúlás kockázatát, és ezért EKG és az elektrolitszintek időszakos ellenőrzése ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis toxicitás lépett fel (lásd 4.4 pont).

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Az ALK-pozitívvagy a ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett vizsgálatokban legalább 500msec-os QTcF-et (a Fridericia-módszer szerint korrigált QT) 1619olyan beteg közül, akiknéllegalább 1EKG-vizsgálatotvégeztek a vizsgálat megkezdése után, 34esetben (2,1%) jelentettek, és a QTcF-nek a kiindulási értékhez képest ≥60msnövekedését 1585olyan beteg közül, akiknél a vizsgálat megkezdésekor végeztek EKG-vizsgálatot , majd legalább 1EKG-vizsgálatotvégeztek a vizsgálat megkezdéseután,79esetben (5,0%) jelentették. A bármilyen okból fellépő 3.vagy 4.fokozatú QT-megnyúlást 1722beteg közül 27 esetben (1,6%) jelentettek (lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2pont).

Felnőtt betegek körében végzett, vak módszert alkalmazó,manuális EKG-vizsgálatokkal végzett, egykaros EKG-alvizsgálatban (lásd 5.2pont) 11beteg(21%) esetében a QTcF értéke a kiindulási értékhez képest ≥30ms–<60msértékkel nőtt, és 1betegnél (2%) a QTcF értéke a kiindulási értékhez képest ≥60msértékkel nőtt.Nem volt olyan beteg, akinél a QTcFmaximális

értéke≥480ms. A központi tendenciaanalízis azt mutatta, hogy a QTcF legnagyobb átlagos változása a kiindulási értékhez képest 12,3msvolt (legkisebb négyzetek [LS] középértéke a varianciaanalízisből [ANOVA]), és a 2.ciklus 1.napján, 6órával az adagolás után fordult elő. A QTcF kiindulási értékhez viszonyítottLS átlagos változásához tartozó 90%-os konfidenciaintervallum összes felső korlátja a 2.ciklus 1napjának összes időpontjában kisebb volt, mint 20ms.

Gyermekek és serdülők

A 110,különböző daganattípusban szenvedőgyermek és serdülő beteg körében krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokbana QT-szakasz megnyúlását a betegek 4%-a esetén figyelték meg.

Bradycardia Alaposan meg kell fontolni az esetleg bradycardiára hajlamosító gyógyszerek egyidejű alkalmazását. A tüneteket okozó bradycardiában szenvedő betegeket a „Dózismódosítás” és a „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések” részekben javasolt módon kell kezelni (lásd 4.2és 4.4pont).

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek AzALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegekkörében krizotinibbel végzett vizsgálatokban bármilyen okból fellépőbradycardiát a krizotinibbel kezelt 1722beteg közül 219beteg(13%) tapasztalt. A legtöbb esemény enyhe súlyosságú volt. Ezerhatszázhatvanhat (1666)olyan betegből, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egyszer elvégezték az életjelek vizsgálatát, összesen 259(16%)beteg szívfrekvenciája volt <50/perc.

Gyermekek és serdülők A 110,különböző daganattípusban szenvedőgyermekek és serdülőkkörébenkrizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 14%-a esetében jelentettek bármilyen okból fellépőbradycardiát, beleértve 3.fokozatú bradycardiát a betegek 1%-ánál.

Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Az ILD/pneumonitis jelenlétére utaló tüneteket mutató betegeket rendszeresen ellenőrizni kell. Ki kell zárni az ILD/pneumonitis többi lehetséges okát (lásd 4.2és 4.4pont).

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Súlyos, életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis fordulhat elő a krizotinibbel kezelt felnőtt betegeknél. ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-betegek körében végzett vizsgálatokban (n=1722) 50beteg (3%) szenvedett valamilyen fokozatú, bármely okból bekövetkezettILD-ben,ebből18beteg (1%) szenvedett 3.vagy 4.fokozatú ILD-ben, és 8betegnél (<1%) halálos kimenetelű volt. Afüggetlen felülvizsgáló bizottság (independent review committee, IRC)értékelése szerint az ALK-pozitív NSCLC-betegek (n=1669) közül 20 (1,2%) betegnél volt ILD/pneumonitis, köztük 10 (<1%) halálos kimenetelű volt.Ezek az esetek általában a kezelés megkezdése utáni 3hónapon belül fordultak elő.

Gyermekek és serdülők A különböző daganattípusokban szenvedő gyermekek és serdülők körében krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok során 1betegnél (1%) számoltak be ILD-ről/pneumonitisről, amely 1.fokozatú pneumonitis volt.

Látásra gyakorolt hatások Szemészeti vizsgálat elvégzése javasolt, ha a látászavar tartós vagy a súlyossága fokozódik. A gyermekek és serdülők körébenkiinduláskorés utánkövető jelleggelis kell szemészeti vizsgálatokat végezni(lásd 4.2 és 4.4pont).

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek A krizotinibbel ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek (n=1722) körében végzett klinikai vizsgálatokban 4esetben (0,2%) jelentettek 4.fokozatú

látótérkiesést látásvesztéssel. A látásvesztés lehetséges kiváltó okának látóideg-sorvadást és látóidegrendellenességet jelentettek (lásd4.4pont).

Bármilyen okból fennálló, bármilyen súlyosságú látászavart, leggyakrabban látáskárosodást, photopsiát, homályos látást és úszó üvegtesti homályokat a krizotinibbel kezelt 1722felnőtt beteg közül1084 (63%) tapasztalt. Az 1084, látászavart tapasztalt beteg 95%-ánálaz események enyhe súlyosságúak voltak. Hét (0,4%) betegnél kellett átmenetileg megszakítani akezelést, és 2(0,1%) beteg esetében csökkentették a dózist látászavarral összefüggésben. A krizotinibbel kezelt 1722beteg között nem volt olyan, akinél látászavar miatt véglegesen abba kellett volna hagyni a kezelést.

Az 1007-es és1014-es számú vizsgálatban a Visual Symptom Assessment Questionnaire (VSAQ- ALK, szemészeti tünetek felmérésére szolgáló kérdőív) adatai alapján a krizotinibbelkezelt felnőtt betegek körében nagyobb volt a látászavarok incidenciája a kemoterápiával kezelt betegekhez képest. A látászavarok általában már a gyógyszer alkalmazásának első hetén jelentkeztek. Az 1007-es és 1014-es számú randomizált,III.fázisúvizsgálatban a krizotinib-kar tagjainak többsége (>50%) beszámolt látászavarról; ez hetente 4-7 napon jelentkezett, legfeljebb 1 percig tartott, és nem vagy csak enyhén befolyásolta a napi tevékenységeket (0 és 3 közötti pontszám a maximum 10 pontból) a VSAQ-ALK kérdőívben rögzített adatok szerint.

Szemészeti alvizsgálatot folytattak le specifikus szemészeti vizsgálatokat végezve meghatározott időpontokban 54olyan NSCLC-ben szenvedő felnőtt beteg részvételével, akik naponta kétszer 250mg krizotinibet kaptak. Az 54beteg közül harmincnyolcan (70,4%) tapasztaltak a „Szembetegségek és szemészeti tünetek” szervrendszeri besorolásba tartozó, a kezeléskor jelentkező, bármilyenokból kialakult nemkívánatos eseményt, és közülük 30betegen végeztek szemészeti vizsgálatokat. A 30beteg közül 14 (36,8%) esetében jelentettek valamilyenszemészeti rendellenességet, 16beteg (42,1%) esetében pedig negatív volt a szemészeti lelet. A leggyakoribb leletek a réslámpás biomikroszkópiához(21,1%), a szemfenékvizsgálathoz(15,8%) és a látásélességhez (13,2%) tartoztak. Számos beteg esetében olyan korábban is fennállószemészeti rendellenességeket, illetve egyidejűleg fennálló egészségi állapotokatészleltek, amelyek hozzájárulhattak a szemészeti eseményekhez, és nem találtak meggyőző bizonyítékot a krizotinibbel fennálló oksági kapcsolatra. A csarnokvízsejtszámraés az elülső csarnokicsarnokvízzavarosságára(flare) vonatkozó vizsgálatokkal kapcsolatbannem volt lelet. A krizotinibbel kapcsolatos látászavarok egyike sem függött összea legjobb korrigált látásélességben, az üvegtestben, a retinában vagy a látóidegben bekövetkezett elváltozásokkal.

Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél újonnan alakult ki a 4.fokozatú látásvesztés, a krizotinib-kezelést le kell állítani, és szemészeti vizsgálatot kell végezni.

Gyermekek és serdülők A krizotinibbel végzett klinikaivizsgálatok során 110, különböző daganattípusban szenvedő gyermek és serdülő közül48(44%)betegesetébenjelentettek látászavart. A leggyakoribb látást érintőtünet a homályos látás (20%) és a látáskárosodás(11%) volt.

A krizotinibbel végzett klinikaivizsgálatok során 41,ALK-pozitív ALCL-ben vagy ALK-pozitív IMT-ben szenvedő betegközül25(61%)betegesetébenjelentettek látászavart. A látászavarokat tapasztaló gyermekek és serdülők közül egy IMT-ben szenvedő betegtapasztalt3.fokozatú myopiás látóideg-rendellenességet, amely a kiinduláskor 1.fokozatú volt. A leggyakoribb látást érintő tünetek a homályos látás (24%), a látáskárosodás(20%), a photopsia (17%) és az üvegtesti homályok(15%) voltak. Mindegyik tünet 1.vagy 2.fokozatúvolt.

Idegrendszeri hatások NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek A 9.táblázatban definiáltak szerinti, bármilyen okból fellépő neuropathiát tapasztalt a krizotinibbel kezelt 1722ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt beteg közül 435beteg (25%). Ezekben a vizsgálatokban szintén nagyon gyakran jelentettek dysgeusiát, amelynek súlyossága leginkább 1.fokozatú volt.

Gyermekek és serdülők A 110, különböző daganattípusban szenvedő gyermekek és serdülők körében krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok sorána betegek 26%-ánál, illetve 9%-ánál jelentkezett neuropathia és dysgeusia.

Vesecysta Azoknál a betegeknél, akiknél vesecystaalakult ki, mérlegelendő képalkotó vizsgálattal és vizeletvizsgálattaltörténő rendszeres ellenőrzés.

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek Bármilyen okból fellépő összetett vesecystát tapasztaltak a krizotinibbel kezelt 1722ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt beteg közül 52betegnél (3%). Néhány betegben a vesén túl terjedő helyi cystás inváziót figyeltek meg.

Gyermekek és serdülők A 110, különböző daganattípusban szenvedőgyermekek és serdülők körében krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok során nem jelentették vesecysta előfordulását.

Neutropenia és leukopenia A kvalitatív fehérvérsejtszám vizsgálatát is magába foglaló teljes vérkép ellenőrzése szükséges a klinikai javallat szerint; a vizsgálatokat gyakrabban kell ismételni, ha 3.vagy 4.fokozatú eltéréseket észlelnek, vagy ha láz vagy fertőzés alakul ki. Azokat a betegeket illetően, akiknél haematológiai jellegű laboratóriumi eltérések alakulnak ki, lásd a 4.2pontot.

NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett vizsgálatokban(n=1722) a krizotinibbel kezelt betegek közül 212betegnél (12%)3.és 4.fokozatú neutropeniát figyeltek meg. A bármilyen fokozatú neutropenia kezdetéig eltelt idő medián értéke 89napvolt. Abetegek 3%-ánál neutropeniával kapcsolatos dóziscsökkentés történt, és a betegek 1%-ánál neutropenia miatt végleg abbahagyták a kezelést. A krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb,mint 0,5%-a tapasztalt lázas neutropeniát.

ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett vizsgálatokban (n=1722)3.és 4.fokozatú leukopeniát figyeltek meg 48,krizotinibbel kezelt betegnél (3%).Abármilyen fokozatú leukopenia kezdetéig eltelt idő medián értéke 85napvolt.Leukopeniával kapcsolatos dóziscsökkentés történt a betegek <0,5%-ánál, és egyetlen beteg sem hagyta abba véglegesen a krizotinib-kezelést leukopenia miatt.

ALK-pozitívvagy ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett klinikaivizsgálatokban a leukocytaszámenyhébb fokozatú csökkenése 3.vagy 4.fokozatúvá súlyosbodott a betegek 4%-ánál, illetve 13%-ánál.

Gyermekek és serdülők A 110, különböző daganattípusban szenvedő gyermekek és serdülőkkörében krizotinibbel végzett klinikai vizsgálatok során a betegek71%-ánál jelentettekneutropeniát, beleértve 3. vagy 4.fokozatú neutropeniát 58betegnél (53%). Lázas neutropenia4betegnél(3,6%) jelentkezett. Leukopeniát a betegek 63%-ánál jelentettek, beleértve 3. vagy 4.fokozatú leukopeniát 18betegnél (16%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ezzel a gyógyszerrel történt túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll. A XALKORI-nak nincs antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein tirozin kináz inhibitorok, ATCkód: L01ED01.

Hatásmechanizmus

A krizotinib az ALK-receptor tirozin-kináznak (RTK) és onkogén variánsainak (azaz az ALKfúziós eseményekés bizonyos ALK-mutációk) a szelektív, kis molekulájú inhibitora. A krizotinib gátolja még a hepatocyta növekedési faktor receptor (HGFR, c-Met) RTK-t, a ROS1-et (c-ros)és a Recepteur d’Origine Nantais (RON)RTK-tis. A krizotinib biokémiai vizsgálatokban az ALK, ROS1és c-Met kináz aktivitás koncentrációfüggő gátlását mutatta, és sejteken végzett vizsgálatokban gátolta a foszforilációt és modulálta a kináz-függő fenotípusokat. A krizotinibaz ALKfúziós eseményeket (beleértve azechinodermmikrotubulus-asszociált protein-like4[EML4]-ALK-t és anukleofozmin [NPM]-ALK-t is), ROS1 fúziós eseményeketmutató daganatos sejtvonalakon potens és szelektív növekedésgátló aktivitást mutatott, és az ALKfúziós eseményeket mutató daganatos sejtvonalakon apoptosist indukált, vagy ALK-vagy MET-gén locus amplifikációt tanúsított. A krizotinib ALK fúziós proteineket expresszáló tumor xenograftokat hordozó egereknél daganatellenes hatásosságot mutatott, a jelentős cytoreductiv daganatellenes aktivitást is beleértve. A krizotinib daganatellenes hatásossága dózisfüggő volt, és invivoa daganatokban lévő ALKfúziós proteinek (beleértve az EML4-ALK-t és az NPM-ALK-t is) foszforilációjának farmakodinámiás gátlásával korrelált.A krizotinib jelentős daganatellenes aktivitást is mutatott egér xenograft-vizsgálatokban, amelyekben a daganatokat NIH-3T3 sejtvonalpanellel indukálták. A NIH-3T3 sejtvonalpaneleket úgy alakították ki, hogy a kulcsfontosságú ROS1-fúziókat expresszálják, amelyeket a humán daganatokban azonosítottak. A krizotinib daganatellenes hatásossága dózisfüggő volt, és korrelációt mutatott invivo a ROS1-foszforiláció gátlásával.2ALCL-eredetű sejtvonalon (SU-DHL-1 és Karpas-299;mindkettő NPM-ALK-tartalmú) végzett invitrovizsgálatok kimutatták, hogy a krizotinib képes volt apoptózist indukálni, a Karpas-299 sejtekben pedig klinikaialkalmazás soránelérhető dózisokban alkalmazva gátolta a proliferációt és az ALK-mediált jelátvitelt. EgyKarpas-299 modellrévén nyertinvivoadatok a daganatteljes regresszióját mutatták napi egyszeri 100mg/ttkg dózis esetén.

Klinikai vizsgálatok

Korábban nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott,nem kissejtes tüdőcarcinoma –1014-es számú, randomizált, III. fázisú vizsgálat Az 1014-es számú, globális, randomizált, nyílt elrendezésűvizsgálatban értékeltéka krizotinib hatásosságát és biztonságosságát olyan ALK-pozitív, metasztatikus NSCLC-s betegek kezelése során, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést az előrehaladott betegségükre.

A teljes elemzési populáció343,ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-S betegből állt, akiket Fluoreszcens In Situ Hibridizációval (FISH) azonosítottak a randomizálás előtt: 172beteget randomizáltakkrizotinib-kezelésre, 171beteget pedig kemoterápiára (pemetrexed + karboplatin vagy ciszplatin; legfeljebb 6kezelési ciklus). A teljes vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzői a következők voltak: 62%-anő, medián életkor: 53év, kiindulásiECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátus:0 vagy1(95%), 51%-afehér bőrű és 46%-aázsiai, 4%-a aktuálisan dohányzott, 32%-akorábban dohányzott és 64%-asoha nem dohányzott. A teljes vizsgálati populáció betegségjellemzői: abetegek 98%-a áttétes daganatban szenvedett,a betegek 92%-ának adenocarcinoma szövettani típusú daganata volt, a betegek 27%-ának agyi áttétje volt.

A vizsgálatban részt vevő orvos elbírálása alapján a betegek folytathatták a krizotinib-kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) szerinti betegségprogresszió utánis, amennyiben a betegnél még kedvező klinikai hatásmutatkozott. A krizotinib-karon89beteg közül 65beteg(73%), míg a kemoterápia-karon132beteg közül 11beteg (8,3%) folytatta a

krizotinib-kezelést legalább 3hétig a betegség objektív progressziója után. A randomizáció során a kemoterápiás karrakerült betegeketa független radiológiai értékelés(independent radiology review, IRR) által megerősített, RECIST szerintmegállapított betegségprogresszió esetén átállíthatták krizotinib-kezelésre. A kemoterápia-karról144beteg(84%) kapott később krizotinib-kezelést.

A krizotinib a kemoterápiához képest szignifikánsan meghosszabbította az IRR által megítélt progressziómentes túlélést (progression-free survival,PFS), amia vizsgálat elsődleges végpontjavolt. A krizotinib kedvező hatása a PFS-re egyformán alakult a betegek kiindulási jellemzői szerinti alcsoportokban, így az életkor, a nem, a rassz, a dohányzás, a diagnózis felállítása óta eltelt idő, az ECOG teljesítménystátus és az agyi áttétek jelenléte szerint. A krizotinibbel kezelt betegeknél számszerű javulás mutatkozott a teljes túlélést (overall survival, OS) illetően, ez a javulás azonban nem volt statisztikailag szignifikáns. Az 1014-es számú, randomizált, III.fázisúvizsgálat hatásossági adatait a 11.táblázat foglalja össze; a PFS-re, illetve az OS-re vonatkozó Kaplan-Meier görbékaz 1., illetve a 2.ábrán láthatók.

11.táblázat Hatásossági eredmények ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes

tüdőcarcinoma*esetén az 1014-es számú randomizált, III.fázisúvizsgálatban

(teljes elemzett betegpopuláció)

Terápiás válasz paramétere Krizotinib Kemoterápia

n=172 n=171

Progressziómentes túlélés (IRR alapján)

Eseményt szenvedett betegek száma, n (%) 100 (58%) 137 (80%) a Medián PFS, hónap (95%-osCI) 10,9 (8,3, 13,9) 7,0 (6,8, 8,2) b HR (95% CI) 0,45(0,35, 0,60) c p-érték <0,0001

d

Teljes túlélés

Halálozások száma, n (%) 71(41%) 81(47%) Medián OS, hónap (95%-os CI) NR(45,8, NR) 47,5 (32,2, NR) b HR (95% CI) 0,76(0,55, 1,05) c p-érték 0,0489 d 12 hónapos túlélési valószínűség % (95%-os CI) 83,5 (77,0, 88,3) 78,4 (71,3, 83,9) d 18 hónapos túlélési valószínűség % (95%-os CI) 71,5, (64,0, 77,7) 66,6 (58,8, 73,2) d 48 hónapos túlélési valószínűség % (95%-os CI) 56,6 (48,3, 64,1) 49,1 (40,5, 57,1)

Objektív válaszadási arány (IRR alapján)

e Objektív válaszadási arány % (95%-os CI) 74% (67, 81) 45% (37, 53) f p-érték <0,0001

Válaszreakcióidőtartama

g Hónap (95%-os CI) 11,3 (8,1, 13,8) 5,3 (4,1, 5,8) Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum(confidence interval); HR=relatív hazárd(hazard ratio; IRR=független radiológiai értékelés(independent radiology review); N/n=betegszám; NR=nem került elérésre; PFS=progressziómentes túlélés; ORR=objektív válaszadási arány(objective response rate); OS=teljes túlélés (overall survival). *A PFS, az objektív válaszadási arány és a válaszreakció időtartamaa 2013. november 30-áig gyűjtött adatokon alapul, a teljes túlélés pedig az utolsó beteg utolsó kontrollvizsgálatán(2016. november 30.), és körülbelül 46hónapos medián követési időszakon alapul. a A medián PFS idő 6,9 hónap volt (95%-os CI: 6,6, 8,3) a pemetrexed/ciszplatin esetében (krizotinib a pemetrexeddel/ciszplatinnal összehasonlítva: HR=0,49; p-érték <0,0001) és 7,0 hónap volt (95%-os CI: 5,9, 8,3) a pemetrexed/karboplatin esetében (krizotinib a pemetrexeddel/karboplatinnal összehasonlítva: HR=0,45; p-érték <0,0001). b A Cox-féle arányos hazárdstratifikáltelemzése alapján. c A rétegzett logrank-próba(1oldalas)alapján. d A végleges OS-elemzés alapján frissítve. Az OS-elemzést nem korrigálták a keresztezés potenciálisan zavaró hatásaira(a kemoterápia-karról 144beteg (84%) kapott később krizotinib-kezelést). e Az ORR 47% (95%-osCI: 37;58) volt a pemetrexed/ciszplatin esetében (p-érték <0,0001 a krizotinibhez viszonyítva) és 44% (95%-osCI: 32-55) volt a pemetrexed/karboplatin esetében (p-érték <0,0001 a krizotinibhez viszonyítva). f A rétegzett Cochran-Mantel-Haenszel próba(2oldalas)alapján. g A Kaplan–Meier-módszer alapján becsülve.

1.ábra Az 1014-es számú randomizált, III.fázisúvizsgálatban a progressziómentes

túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (IRR alapján) a kezelési kar szerint

(teljes elemzett betegpopuláció), korábban nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott,

Túlélés valószínűsége (%)

NSCLCesetén

Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; n=betegek száma; p=p-érték.

2.ábra Az 1014-esszámú randomizált, III.fázisúvizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó

Kaplan-Meier görbék a kezelési kar szerint (teljes elemzett betegpopuláció),

korábban nem kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott,NSCLCesetén

XALKORI (n=172) Medián nem került elérésre Kemoterápia (n=171) A medián 47,5hónap

Kockázati arány=0,76 95%-os CI (0,55, 1,05) p=0,0489

Idő (hónapok)

Veszélyeztetett betegekszáma XALKORI Kemoterápia

Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; n=betegek száma; p=p-érték.

A korábban már kezelt, a vizsgálat elkezdésekoragyi áttéttel rendelkező betegek esetében az intracranialis progresszióig eltelt idő(IC-TTP) medián értéke 15,7hónap volt a krizotinib-karon (n=39) és 12,5hónap volt a kemoterápia-karon(n=40) (HR=0,45 [95%-osCI: 0,19;1,07]; 1oldalasp-érték=0,0315). vizsgálat elkezdésekor agyi áttéttel nem rendelkező betegek esetében a medián IC-TTPnem került elérésre sem a krizotinib-karon(n=132), sem a kemoterápia-karokon (n=131) (HR=0,69 [95%-osCI: 0,33;1,45]; 1oldalasp-érték=0,1617).

A betegek által jelentett tüneteket és a teljeséletminőséget az EORTC QLQ-C30 és annak tüdőrákmodulja (EORTC QLQ-LC13)segítségével gyűjtötték. A krizotinib-karból 166 beteg és a kemoterápiás karból 163 beteg töltötte ki az EORTC QLQ-C30 és az LC-13 kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és legalább egy alkalommal a vizsgálat megkezdése után. A teljeséletminőségben szignifikánsan magasabb javulást figyeltek meg a krizotinib-karon, mint a kemoterápia-karon(a kiindulási pontszámokhoz képesti változás teljes különbsége 13,8; p-érték<0,0001).

Az állapotromlásáig eltelt időt (TTD) a definíció szerint a következő tünetek esetén bekövetkező,a kiindulási értékhez viszonyított, legalább 10pontos emelkedés első előfordulása: mellkasi fájdalom, köhögésvagynehézlégzés, az EORTC QLQ-LC13kérdőívalapján.

A krizotinib kedvező hatást fejtett ki a tünetekre azzal, hogy szignifikánsan meghosszabbította az állapotromlásáig eltelt időt a kemoterápiához képest (medián 2,1hónap, szemben a 0,5hónappal, HR=0,59; 95%-osCI: 0,45;0,77, Hochberg-korrigált 2oldalas logrank-próba: p-érték=0,0005).

Korábban már kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott,nem kissejtes tüdőcarcinoma –az 1007-es számú randomizált, III. fázisú vizsgálat Az 1007-es számú, globális, randomizált, nyílt elrendezésűvizsgálatban értékeltéka krizotinib hatásosságát és biztonságosságát olyan ALK-pozitív, metasztatikus NSCLC-betegek kezelése során, akik korábban már kaptak szisztémás kezelést az előrehaladott betegségükre.

A teljes elemzési populáció 347,ALK-pozitív,előrehaladott NSCLC-betegből állt, akiket Fluoreszcens In Situ Hibridizációval (FISH) azonosítottak a randomizálás előtt: 173beteget randomizáltak krizotinib-kezelésre, 174beteget pedig kemoterápiára (pemetrexed vagy docetaxel). A teljes vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzői a következők voltak: 56%-anő, medián életkor: 50év, kiindulási ECOG teljesítménystátus: 0 (39%) vagy 1 (52%), 52%-afehér bőrű és 45%-aázsiai, 4%-uk aktuálisan dohányzott, 33%-akorábban dohányzott és 63%-asoha nem dohányzott, a betegek 93%-a áttétes daganatban szenvedett, és a betegek 93%-ának adenocarcinoma szövettani típusú daganata volt.

A vizsgálatban részt vevő orvos elbírálása alapján a betegek folytathatták a kijelölt kezelésta RECIST szerinti betegségprogresszió után is, ha az orvos úgy látta, hogy a kezelés a betegre klinikailag kedvező hatást fejt ki.A krizotinibbel kezelt betegek közül 84-en (69%) folytatták a kezelést legalább 3hétig a betegség objektív progressziója után, míg a kemoterápiával kezelt 119beteg közül 17-en (14%).A randomizáció során a kemoterápiás karrakerült betegeketa független radiológiai értékelés (IRR) által megerősített, RECIST szerint megállapított betegségprogresszió esetén átállíthattáka krizotinib-kezelésre.

A krizotinib szignifikánsan meghosszabbította az IRR segítségével felmért PFS-t, a vizsgálat elsődleges végpontját,a kemoterápiához képest. A krizotinib kedvező hatása a PFS-re egyformán alakult a betegek kiindulási jellemzői szerinti alcsoportokban, így az életkor, a nem, a rassz, a dohányzás, a diagnózis felállítása óta eltelt idő, az ECOG teljesítménystátus, az agyi áttétek jelenléte és a korábbi EGFR tirozinkináz-gátlókezelés szerint.

Az 1007-es számú vizsgálat hatásossági adatait a 12.táblázat foglalja össze, és a PFS-re, illetve a OS-revonatkozó Kaplan-Meier görbék a 4., illetve 5.ábrán láthatók.

12.táblázat Hatásossági eredmények korábban már kezelt ALK-pozitív, előrehaladott, nem

kissejtes tüdőcarcinoma esetén az 1007-es számú randomizált, III.fázisú

vizsgálatban (teljes elemzettbetegpopuláció)*

Terápiás válasz paramétere Krizotinib Kemoterápia

n=173 n=174

Progressziómentes túlélés (IRR alapján)

Eseményt szenvedett betegek száma, n (%) 100 (58%) 127 (73%) Esemény típusa, n (%) Progresszív betegség 84 (49%) 119 (68%) Halál objektív progresszió nélkül 16 (9%) 8 (5%) a Medián PFS, hónap (95%-osCI) 7,7 (6,0;8,8) 3,0 (2,6;4,3) b HR (95%-osCI) 0,49(0,37;0,64) c p-érték <0,0001

d

Teljes túlélés

Halálozások száma, n (%) 116(67%) 126(72%) Medián OS, hónap (95%-osCI) 21,7 (18,9;30,5) 21,9(16,8;26,0) HR (95%-osCI) 0,85(0,66;1,10) c p-érték 0,1145 e 6 hónapos túlélési valószínűség, % (95%-os 86,6(80,5;90,9) 83,8 (77,4;88,5) CI) e 1 éves túlélési valószínűség , % (95%-osCI) 70,4(62,9;76,7) 66,7(59,1;73,2)

Objektív válaszadási arány (IRR alapján)

f Objektív válaszadási arány, % (95%-osCI) 65% (58;72) 20% (14;26) g p-érték <0,0001

Válaszreakció időtartama

e Medián, hónap (95%-osCI) 7,4 (6,1;9,7) 5,6 (3,4;8,3) Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; HR=relatívhazárd; IRR=független radiológiai értékelés; n/n=betegszám;PFS=progressziómentes túlélés; ORR= objektív válaszadási arány; OS=teljes túlélés.

A PFS, az objektív válaszarány és a válaszreakció időtartama az adatok 2012. március 30-i lezárásig nyert

adatokon, a teljes túlélés pedig a 2015. augusztus 31-i lezárásig nyert adatokon alapulnak. a A medián PFS idő 4,2hónap volt (95%-osCI: 2,8;5,7) a pemetrexedesetében (krizotinib a pemetrexeddel összehasonlítva: HR=0,59; p-érték=0,0004) és 2,6hónap (95%-osCI: 1,6;4,0) a docetaxel esetében (krizotinib a docetaxellel összehasonlítva: HR=0,30; p-érték<0,0001). b A Cox-féle arányos hazárd stratifikált elemzése alapján. c A rétegzett logrank-próba(1 oldalas)alapján. d A teljes túlélés végső elemzése alapján frissítve. A véglegesOS-elemzést nem korrigálták a keresztezés potenciálisan zavaró hatásaira(154 [89%] beteg kapott később krizotinib-kezelést). e Becslés a Kaplan-Meier modell segítségével. f Az ORR 29% (95%-osCI: 21;39) volt a pemetrexed esetében (p-érték<0,0001 a krizotinibhezviszonyítva) és 7% (95%-osCI: 2;16) a docetaxel esetében (p-érték<0,0001 a krizotinibhezviszonyítva). g Arétegzett Cochran-Mantel-Haenszel próba(2 oldalas)alapján.

3.ábra Az 1007-es számú randomizált, III.fázisúvizsgálatban a progressziómentes túlélésre

vonatkozó Kaplan-Meier görbék (IRR alapján) a kezelési kar szerint (teljes elemzett

betegpopuláció), korábban már kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott,nem kissejtes

tüdőcarcinoma esetén

Túlélés valószínűsége(%)

Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; N=betegek száma; p=p-érték.

4.ábra Az 1007-es számú randomizált, III.fázisúvizsgálatban a teljes túlélésre vonatkozó

Kaplan-Meier görbék (teljes elemzettbetegpopuláció), korábban már kezelt,

ALK-pozitív, előrehaladott,nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén

XALKORI (n=173) Medián:21,7 hónap

Kemoterápia (N=174) Medián:21.9hónap

Kockázati arány= 0,85 95%-osCI (0,66 1,10) p=0,1145

Veszélyeztetett alanyok száma Idő(hónap)

XALKORI

Kemoterápia

Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; N=betegek száma; p=p-érték.

Az 1007-es számú randomizált, III.fázisúvizsgálatbabevont, krizotinibbel kezelt betegek közül 52és a kemoterápiával kezelt betegek közül 57esetében volt jelen tünetmentes, korábban kezelt vagy nem kezelt agyi áttét. Az intracranialis betegség megfékezésének aránya(IC-DCR) a 12.héten 65% volt a krizotinibbel és 46% a kemoterápiával kezelt betegek körében.

A betegek által jelentett tüneteket és a teljes életminőséget az EORTC QLQ-C30 és annak tüdőrákmodulja (EORTC QLQ-LC13) segítségével gyűjtötték a vizsgálat megkezdésekor (az 1.ciklus 1.napján), és minden egyes további kezelési ciklus 1.napján. A krizotinib-karból 162 beteg és a kemoterápiás karból 151 beteg töltötte ki az EORTC QLQ-C30 és az LC-13 kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és legalább egy alkalommal a vizsgálat megkezdése után.

A krizotinib kedvező hatást fejtett ki a tünetekre azzal, hogy szignifikánsan meghosszabbította az állapot romlásáig eltelt időt a kemoterápiához képest (medián 4,5hónap, szemben az 1,4hónappal) a betegek által jelentett tünetek –mellkasi fájdalom, nehézlégzés vagy köhögés –tekintetében (HR=0,50; 95% CI: 0,37, 0,66, Hochberg korrigált lograng-próba: 2oldalas p-érték<0,0001).

A krizotinib a kemoterápiával összehasonlítva szignifikánsan nagyobb mértékű javulást hozott a kiindulási értékhez képest az alopecia (2.és 15.ciklus között; p-érték<0,05), a köhögés (2.és 20.ciklus között; p-érték<0,0001), a nehézlégzés(2.és 20.ciklus között; p-érték<0,0001), a hemoptysis (2.és 20.ciklus között; p-érték<0,05), a kar-vagy vállfájdalom (2.és 20.ciklus között; p-érték<0,0001), a mellkasi fájdalom (2.és 20.ciklus között; p-érték<0,0001) és az egyéb testrészekben fellépő fájdalom (2.és 20.ciklus között; p-érték<0,05) tekintetében. A krizotinib a kemoterápiával összehasonlítva szignifikánsan kisebb mértékű romlást eredményezett a kiindulási értékhez képest a peripheriás neuropathia (6.és 20.ciklus között; p-érték<0,05), a dysphagia (5.és 11.ciklus között; p-érték<0,05) és a szájfájdalom(2.és 20.ciklus között; p-érték<0,05) tekintetében.

A krizotinib kedvező hatású volt a teljes életminőség szempontjából; a kiindulási értékhez képest a kemoterápiás karral összehasonlítva szignifikánsan nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a krizotinib-karban (2.és 20.ciklus között; p-érték<0,05).

Egykarú vizsgálatok ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek körében A monoterápiában adott krizotinib alkalmazását ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése során 2nemzetközi, egykarú vizsgálatban értékelték (1001-esés 1005-ös számú vizsgálat). Ezekbe a vizsgálatokba bevont betegek közül az alábbiakban leírt betegek kaptak korábban szisztémás kezelést lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló betegség miatt. Mindkét vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a RECIST szerinti objektív válaszadási arány (ORR)volt.

Az 1001-es számú vizsgálatba a PFS és ORR elemzési adatok lezárásának időpontjában összesen 149 ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget, köztük 125 korábban kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomás beteget vontak be. A demográfiai és betegségjellemzők a következőképp alakultak: a betegek 50%-a nővolt, medián életkoruk 51év volt, kiindulási ECOG teljesítménystátusuk 0(32%) vagy 1(55%) volt, 61%-afehér bőrű és 30%-aázsiai volt, kevesebb mint 1%-aaktuálisan dohányzott, 27%-akorábban dohányzott, és 72%-asoha nem dohányzott. A betegek 94%-a áttétes daganatban szenvedett, és a betegek 98%-ának daganata volt adenocarcinoma szövettani típusú. A kezelés medián időtartama 42hét volt.

Összesen 934, ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget kezeltek krizotinibbel az1005-ös számú vizsgálatban a PFS és ORR elemzési adatok lezárásának időpontjáig. A demográfiai és betegségjellemzők a következőképp alakultak: a betegek 57%-a nővolt, medián életkoruk53év volt, kiindulási ECOG teljesítménystátusuk 0/1(82%) vagy 2/3(18%) volt, 52%-a fehér bőrű és 44%-aázsiaivolt, 4%-aaktuálisan dohányzott, 30%-akorábban dohányzott, és 66%-a soha nem dohányzott. A betegek 92%-a áttétes daganatban szenvedett, és abetegek 94%-ának daganata volt adenocarcinoma szövettani típusú. E betegek esetében a kezelés medián időtartama 23hét volt. A vizsgálatban részt vevő orvos döntése alapján a betegek folytathatták a kezelést a RECIST szerinti betegségprogresszió után. A 106beteg közül 77(73%) folytatta a krizotinib-kezelést legalább 3hétig az objektív betegségprogresszió után.

Az 1001-esés az1005-ös számú vizsgálat hatásossági adatait a 13.táblázat mutatja.

13. táblázat Az 1001-esés az1005-ös számú vizsgálatból származó hatásossági eredmények

ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában

Hatásossági paraméter; 1001-es számú vizsgálat 1005-ös számú

vizsgálat

a a

n=125 n=765

b Objektív válaszadási arány [% (95%-os CI)] 60 (51;69) 48 (44;51) A tumorválaszig eltelt idő[medián (szélső 7,9 (2,1;39,6) 6,1 (3;49) értékek)]; hét c A válaszreakció időtartama [medián (95%-os CI)]; 48,1 (35,7;64,1) 47,3 (36;54) hét c d Progressziómentes túlélés [medián (95%-os CI)]; 9,2 (7,3;12,7) 7,8 (6,9;9,5) hónap

e e

n=154 n=905

Halálozások száma, n (%) 83 (54%) 504 (56%) c Teljes túlélés [medián (95%-osCI)] hónap 28,9 (21,1;40,1) 21,5 (19,3;23,6) Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; N/n=betegszám; PFS=progressziómentes túlélés. a Adatlezárási dátumok: 2011. június 1. (1001-es számú vizsgálat), 2012. február 15. (1005-ös számú vizsgálat). b Az 1001-es számú vizsgálat 3betegénél nem volt értékelhető a válaszreakció, és az 1005-ös számú vizsgálat 42betegénél nem volt értékelhető a válaszreakció. c A Kaplan–Meier-féle módszerrel végzett becslés. d Az1005-ös számú vizsgálatból származó, a PFS-re vonatkozó adatok 807beteget tartalmaznak a biztonságossági elemzési csoportban, akiket a FISH assay segítségével azonosítottak(adatlezárási dátum: 2012.február 15.). e Adatlezárási dátum: 2013. november 30.

ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma A monoterápiában adott krizotinib alkalmazását ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése során az 1001-es számúmulticentrikus, nemzetközi,egykarosvizsgálatban értékelték.Az adatok lezárásának időpontjában összesen 53 ROS1-pozitív, előrehaladott, NSCLC-beteget, köztük 46korábban kezelt, ROS1-pozitív, előrehaladott, NSCLC-beteget vontak bea vizsgálatba, valamint korlátozott számban (n=7) olyan betegeket, akiket korábban nem részesítettek szisztémás kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont a RECIST szerinti ORR volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a tumorválaszig eltelt idő (TTR), a válasz időtartama (DoR), PFS és OS. A betegek naponta kétszer 250mg krizotinibet kaptakperos.

A résztvevők demográfiai tulajdonságai a következők voltak: 57% nő;medián életkor 55év; kiindulási ECOG teljesítménystátus 0 vagy 1 (98%),vagy 2(2%); 57% fehér és 40% ázsiai; 25% korábban dohányzott és 75% soha nem dohányzott. A betegség jellemzői a következők voltak: 94% metasztázisos, 96% adenocarcinoma szövettanú, illetve 13% nem kapott korábban szisztémás kezelést a metasztázisosbetegségére.

Az 1001-es számú vizsgálatba való belépéshez az volt szükséges, hogy a betegeknek ROS1-pozitív, előrehaladottNSCLC-juk legyen.A legtöbb betegnél a ROS1-pozitív NSCLC-t FISH assay segítségével azonosították.A kezelés medián időtartama 22,4hónap (95%-os CI:15,0;35,9)volt. 6teljes választ és 32részleges választ kaptak, ami 72%-os ORR-nek felel meg (95%-os CI:58%,83%). A medián DR-érték24,7hónap(95%-os CI: 15,2;45,3)volt. Az objektív tumorválaszok 50%-át a kezelés első 8hetében sikerült elérni. Az adatok lezárásának időpontjában a medián PFS-érték 19,3hónap volt (95%-os CI: 15,2;39,1). Az adatok lezárásának időpontjában a medián OS 51,4hónap (95%-osCI: 29,3;NR) volt.

A ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-betegeken végzett 1001-es számú vizsgálathatásossági adatait a 14.táblázat foglalja össze.

14.táblázat A ROS1-pozitív, előrehaladott NSCLC-betegeken végzett 1001-es számú vizsgálat

hatásossági adatai

1001-es számú vizsgálat

Hatásossági paraméter a

n=53

Objektív válaszadási arány [% (95%-osCI)] 72(58, 83) A tumorválaszig eltelt idő[medián (szélső értékek)]; 8 (4;104) hét b A válaszreakció időtartama [medián (95%-os CI)]; 24,7(15,2;45,3) hónap b Progressziómentes túlélés [medián (95%-os CI)]; 19,3 (15,2;39,1) hónap b OS [medián (95%-os CI)]; hónap 51,4 (29,3;NR) Rövidítések: CI=konfidencia intervallum; n=betegszám; NR=nem került elérésre; OS=teljes túlélés. Az OS körülbelül 63hónap medián követési időn alapul. a Adatlezárási dátum: 2018.június30. b A Kaplan–Meier-féle módszerrel végzett becslés.

Nem adenocarcinoma szövettani eredmény

Az 1014-es, illetve az 1007-esszámú randomizált, III. fázisúvizsgálatba 21korábban még nem kezelt, illetve 12korábban már kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott, nem adenocarcinoma szövettani típusú, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget soroltak be. Ezekben a vizsgálatokbanaz alcsoportoktúl kicsikvoltakahhoz, hogy megbízható eredményeket lehessen belőlük levonni. Megjegyzendő, hogy egyetlen SCC szövettani eredményű beteget sem randomizáltak az 1007-es számú vizsgálat krizotinib-karjára, és egyetlen SCC szövettani eredményű beteget sem vontak be az 1014-es számú vizsgálatba, mert komparátorként pemetrexed-alapú kezelési sémát alkalmaztak.

45olyan, értékelhető válaszreakciót adó, korábban már kezelt beteggel kapcsolatban áll rendelkezésre információ, akiknek nem adenocarcinoma szövettani típusú nem kissejtes tüdőcarcinomája volt (köztük 22SCC-beteg) az 1005-ös számú vizsgálatban. A 45 nem adenocarcinoma szövettani típusú NSCLC-beteg közül 20-nál észleltek részleges remissziót, így az objektív válaszadási arány 44%-os volt, a 22 SCC NSCLC-beteg közül pedig 9-nél észleltek részleges remissziót, ami 41%-os ORR-t jelent, és mindkét ORR értékkevesebb, mint az 1005-ös számú vizsgálatban észlelt(54%-os)objektív válaszadási arányaz összes beteget tekintve.

Újbóli kezelés krizotinibbel

Nem állnak rendelkezésre biztonságossági és hatásossági adatok a krizotinibbel korábbi terápiaként már kezelt betegek krizotinibbel való újbóli kezelésére vonatkozóan.

Időskorú betegek

Az 1014-es számú randomizált, III.fázisúvizsgálatban 171, krizotinibbel kezelt ALK-pozitív NSCLC-beteg közül 22(13%) volt 65éves vagy idősebb, és akemoterápia-karról átváltott 109, krizotinibbel kezelt ALK-pozitív beteg közül 26 (24%) volt 65éves vagy idősebb. Az 1007-es számú randomizált, III.fázisúvizsgálatban 172, krizotinibbel kezelt ALK-pozitív beteg közül 27(16%) volt 65éves vagy idősebb. Az 1001-es számú egykaros vizsgálatban résztvevő 154beteg közül 22(14%) volt 65éves vagy idősebb, míg az1005-ös számú egykaros vizsgálatban résztvevő 1063 beteg közül 173(16%) volt 65éves vagy idősebb. Az ALK-pozitív NSCLC-betegek körében a mellékhatások gyakorisága általában hasonló volt a 65évesnél fiatalabb és 65éves vagy idősebb betegek esetében, az oedema és a székrekedés kivételével, amelyekről nagyobb gyakorisággal (legalább 15%-os különbség) számoltak be az 1014-es számú vizsgálatban a krizotinibbel kezelt 65éves vagy idősebb betegek esetében. Az 1007-es és az 1014-es számú randomizált, III.fázisú

vizsgálatokkrizotinib-karjának, valamint az egykaros 1005-ös számú vizsgálat betegei közül egy sem volt 85évesnélidősebb.Az egykaros 1001-es számúvizsgálat 154ALK-pozitív betege közül egyetlen beteg volt 85évesnél idősebb (lásd még 4.2és 5.2pont).Az egykaros 1001-es számú vizsgálat 53ROS1-pozitív NSCLC-betege közül 15(28%) beteg volt 65éves vagy idősebb. Az 1001-es számú vizsgálat egyetlen ROS1-pozitív betege sem volt 85évesnél idősebb.

Gyermekekés serdülők

A krizotinib biztonságosságát és hatásosságát 3–<18éves kor közötti, relabzáló vagy refrakter szisztémás ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, és2–<18éves korközötti,nem rezekálható, recidiváló vagy refrakter ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetébenigazolták (lásd 4.2 és 4.8pont). Akrizotinib-kezelésre vonatkozóbiztonságossági és hatásossági adatok 3év alatti ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő, illetve2évesnél fiatalabb ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre.

ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2pont) A monoterápiában adott krizotinib alkalmazásátrelapszálóvagy refrakter szisztémás ALK-pozitív ALCL-ben szenvedő gyermekek és serdülőkkörében a 0912-es számú vizsgálatban (n=22) értékelték. Valamennyi bevontbeteg előzetesen kapott szisztémás kezelést a betegségére: 14-en 1szisztémás kezelésben részesültek,6-an 2, 2-en pedig 2-nél több szisztémás kezelésben részesültek. A 0912-es számú vizsgálatba bevont 22beteg közül kettőrészesültkorábban csontvelőtranszplantációban. Akrizotinib-kezelést követően haematopoieticus őssejt-transzplantáción (HSCT) átesőgyermekgyógyászati betegekrőljelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az elsődleges vagy metasztatikus központi idegrendszeri daganatban szenvedőbetegeket kizárták a vizsgálatból. A 0912-es számú vizsgálatba bevont 22beteg esetén alkalmazott kezdő krizotinib-dózis naponta kétszer 2 2 280mg/m (16beteg) vagy 165mg/m (6beteg)volt. A 0912-es számú vizsgálat hatásossági végpontjai között szerepelt az ORR, a TTR és a DoR független felülvizsgálatonként. Azutánkövetési idő medián időtartama 5,5hónap volt.

A demográfiai jellemzők a következők voltak: 23%lány; medián életkor 11év; 50%fehér bőrű és 9%ázsiai. A Lansky-játékskálán(≤16éves betegek) vagy a Karnofsky-teljesítményskálán(>16éves betegek) mért kiindulási teljesítménystátusz100(a betegek 50%-a) vagy 90(a betegek 27%-a) volt. A bevont betegek életkor szerint:4beteg 3–<6év között, 11beteg 6–<12év között, és 7beteg 12–<18év között. A vizsgálatba 3évnél fiatalabb betegeket nem vontak be.

A független felülvizsgálat során értékelt hatásossági adatokat a 15.táblázat tartalmazza.

15.táblázatA 0912-es számú vizsgálat szisztémás ALK-pozitív ALCL esetén tapasztalt

hatásossági eredményei

a b

Hatásossági paraméter N=22

c ORR, [%(95%-osCI)] 86(67,95) Teljes válasz, n(%) 17(77) Részleges válasz, n(%) 2(9)

d TTR Medián (tartomány); hónap 0,9(0,8,2,1)

d,e DoR Medián (tartomány); hónap 3,6(0,0,15,0)

Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; DoR=válasz időtartama; N/n=betegszám; ORR=objektív válaszadási arány; TTR=tumorválaszig eltelt idő.

A független felülvizsgáló bizottság (IRC) értékelése szerint, a Luganói Osztályozás

válaszkritériumai alapján.

Adatlezárási dátum:2018.január19.

a b

Hatásossági paraméter N=22

95%-os CI a Wilson-féle pontszámítási módszer alapján.
Leíró statisztikák segítségével becsülve.
A 19beteg közül 10(53%) esetén került sor haematopoieticus őssejt-transzplantációra, miután

objektív válasz jelentkezett náluk. A transzplantáción átesett betegek DoR-értékét a daganatértékelés transzplantáció előtti utolsó időpontjában cenzúrázták.

ALK-pozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2pont) A monoterápiában adott krizotinib alkalmazásátnem rezekálható, recidiválóvagy refrakter ALKpozitív IMT-ben szenvedő gyermekek és serdülőkkörébena 0912-es számú vizsgálatban (n=14) értékelték. A legtöbb beteg (14-ből 12) betegsége miatt előzetesen műtéten (8beteg) esett át vagy szisztémás kezelésben(7beteg: 5betegkorábban 1szisztémás kezelésben, 1beteg2szisztémás kezelésben, 1betegpedig 2-nél több szisztémás kezelésben) részesült. Az elsődleges vagy metasztatikus központi idegrendszeri daganatban szenvedőbetegeket kizárták a vizsgálatból. A 0912es számú vizsgálatba bevont 14beteg esetén alkalmazott kezdő krizotinib-dózis naponta kétszer 2 2 2 280mg/m (12beteg),165mg/m (1beteg)vagy 100mg/m (1beteg) volt. A 0912-es számú vizsgálat hatásossági végpontjai között szerepelt az ORR, a TTR és a DoR független felülvizsgálatonként. Az utánkövetési idő medián időtartama 17,6hónap volt.

A demográfiai jellemzők a következők voltak: 64%lány; medián életkor 6,5év; 71%fehér bőrű. A Lansky-játékskálán(≤16éves betegek) vagy a Karnofsky-teljesítményskálán(>16évesbetegek) mért kiindulási teljesítménystátusz100(a betegek 71%-a),90(a betegek 14%-a) vagy 80(betegek 14%-a) volt. A bevont betegek életkor szerint:4beteg 2–<6év között, 8beteg 6–<12év között, és 2beteg 12–<18év között. A vizsgálatba 2évnél fiatalabb betegeket nem vontak be.

A független felülvizsgálat során értékelt hatásossági adatokat a 16.táblázat tartalmazza.

16.táblázat A 0912-es számú vizsgálat szisztémás ALK-pozitív IMTesetén tapasztalt

hatásossági eredményei

a b

Hatásossági paraméter N=14

c ORR, [%(95%-osCI)] 86 (60, 96) Teljes válasz, n(%) 5 (36) Részleges válasz, n(%) 7 (50)

d TTR Medián (tartomány); hónap 1,0 (0,8, 4,6)

d,e DoR Medián (tartomány); hónap 14,8 (2,8, 48,9)

Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; DoR=válasz időtartama; N/n=betegszám; ORR=objektív válaszadási arány; TTR=tumorválaszig eltelt idő.

A független felülvizsgáló bizottság (IRC) értékelése szerint.
Adatlezárási dátum:2018.január19.
95%-os CI a Wilson-féle pontszámítási módszer alapján.
Leíró statisztikák segítségével becsülve.
Az objektív tumorválaszt mutató 12beteg egyikénél sem jelentkezett a betegség utólagos

progressziója;DoR-értéküket a daganatértékelés utolsó időpontjában cenzúrázták.

ALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a XALKORI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőcarcinomában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A krizotinib farmakokinetikai tulajdonságait felnőttek körébenjellemezték, kivéve, ha a gyermekekés serdülőkesetében kifejezetten másképp nem jelezik.

Felszívódás

XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszula Egyetlen adag krizotinib szájon át, éhomra történőbevételétkövetően a krizotinib felszívódássorána csúcskoncentrációt4 –6óramedián idő alatt éri el. Napi kétszeri adagolás mellett a dinamikus egyensúlyi állapot 15napon belül alakult ki. Egyetlen 250mg-os perosadag alkalmazását követően a krizotinib abszolút biohasznosulásának meghatározásakor43%-volt.

Amikor egy egyszeri 250mg-os adagot egészséges önkénteseknek adtak, akkor a nagy zsírtartalmú étel a krizotinib AUCinf-és Cmax-értékét megközelítőleg 14%-kal csökkentette. A krizotinib étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető(lásd 4.2pont).

XALKORI granulátum nyitható kapszulában Agranulátumokat tartalmazó nyitható kapszulák formájában adott egyetlen adag krizotinib szájon át, éhomra történő bevételét követően biológiailag egyenértékű a krizotinib-kapszulákkal.

A nagyzsírtartalmú/nagykalóriatartalmú étellelegyütt beadott, szájon át alkalmazandó,nyitható kapszulában lévő krizotinib-granulátum megközelítőleg15%-kal, illetve 23%-kal csökkentette a krizotinib AUCinf-és Cmax-értékét az éhomi körülmények között beadott azonos formulációval összehasonlítva.A nyitható kapszulában lévő krizotinib-granulátum étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető(lásd 4.2pont).

Eloszlás

A krizotinib megoszlási térfogatának (Vss) mértani középértékeegy 50mg-os dózis intravénás alkalmazása után 1772l volt, ami a plazmából a szövetek felé történő extenzív eloszlást jelez.

A krizotinibnek a humán plazmafehérjékhez történő invitrokötődése 91%, és független a gyógyszer koncentrációjától. Az invitrovizsgálatok arra utalnak, hogy a krizotinib egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát.

Biotranszformáció

Az invitrovizsgálatok igazolták, hogy a CYP3A4/5 azok a fontosabb enzimek, amelyek részt vesznek a krizotinib metabolikusclearance-ében. Embernél az elsődleges metabolikus útvonalak a piperidin gyűrű krizotinib-laktámmá történő oxidációja és O-dealkilációja voltak, az O-dealkilált metabolitok ezt követő II.fázisúkonjugációjával.

A humán máj mikroszomákon végzett invitrovizsgálatok azt igazolták, hogy a krizotinib a CYP2B6 és aCYP3A4 idő-függő inhibitora (lásd 4.5pont). Invitrovizsgálatok azt jelezték, hogy nem valószínű, hogy a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimek szubsztrátjait alkotó gyógyszerek metabolizmusának krizotinib-mediálta gátlásának eredményeképpen klinikai gyógyszerkölcsönhatások jelentkeznének.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a krizotinib az UGT1A1 és az UGT2B7 enzimek gyenge inhibitora (lásd 4.5 pont). ). Mindazonáltal, in vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy nem valószínű, hogy az UGT1A4, UGT1A6vagyUGT1A9 enzimek szubsztrátjaiként ismert gyógyszerek metabolizmusának krizotinib-mediálta gátlásának eredményeképpen klinikai gyógyszerkölcsönhatások fordulnának elő..

Humán hepatocytákkal végzett invitrovizsgálatok azt jelezték, hogy nem valószínű, hogy a CYP1A2 enzim szubsztrátjakéntismert gyógyszerek metabolizmusának krizotinib-mediálta indukciójánakeredményeképpen klinikai gyógyszerkölcsönhatások fordulnának elő.

Elimináció

Betegeknél a krizotinib egyszeri dózisai után a krizotinib látszólagos terminális felezési ideje a plazmában 42óra volt.

Egyetlen, izotóppal jelölt 250mg-os krizotinib adag egészséges alanyoknak történt adását követően a beadott dózis 63%-a volt visszanyerhető a székletből és 22%-a a vizeletből. A változatlan krizotinib az alkalmazott dózis kb. 53%-át tette ki a székletben, és 2,3%-át a vizeletben.

Egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek transzporterek szubsztrátjai

A krizotinib invitroegy P-glikoprotein (P-gp) inhibitor. Ezért a krizotinib rendelkezhet azzal a potenciállal, hogy emelje azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek a P-gp szubsztrátjai (lásd 4.5pont).

A krizotinib in vitroOCT1-és OCT2-inhibitor. Ezért a krizotinib növelheti az egyidejűleg adott, az OCT1 vagy az OCT2 szubsztrátját képező gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Invitro, klinikailag jelentős koncentrációkban a krizotinib nem gátolta aszervesaniontranszporter polipeptid(OATP)1B1 vagy OATP1B3 humán hepaticus uptake transzport proteineket vagy aszerves anion transzporter(OAT)1 vagy OAT3 renalis uptake transzport proteineket. Ezért nem valószínű, hogy ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai közé tartozó gyógyszerek hepaticus vagy renalis felvételének krizotinib-mediálta gátlása eredményeképpen klinikai gyógyszerkölcsönhatások fordulnának elő.

Más transzportproteinekre gyakorolt hatás

In vitro, klinikailag jelentős koncentrációkban a krizotinib nem gátolja az epesóexport-pumpát(Bile Salt Export Pump,BSEP).

Farmakokinetikai tulajdonságok különlegesbetegcsoportokban

Májkárosodás Akrizotinib nagy mértékben metabolizálódik a májban.Azokat a betegeket, akiknél enyhe (vagy a GOT-érték nagyobb, mint a normálérték felső határa és az összbilirubin nem nagyobb mint a normálérték felső határa, vagy a GOTés összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határa, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese), közepesen súlyos (a GOTés összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, de nem nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa),vagy súlyos (a GOTés összbilirubin nagyobb mint a normálérték felső határának háromszorosa) májkárosodás, vagy azokat, akiknél normális a májműködés (a GOTés összbilirubin nem nagyobbmint a normálérték felső határa), ésaz enyhe, vagy közepesen súlyos fokúmájkárosodás,megfelelő kontrollbetegekkelegyeztek, egy nyílt, nem randomizált klinikaivizsgálatba (1012-es vizsgálat) vonták be, azNCI osztályozása szerint.

Az enyhemájkárosodásban szenvedőbetegek(N=10) a napikétszer 250mg krizotinib adagolást követően, dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló szisztémás krizotinib-expozíciót mutattak, minta normál májműködésűbetegek(N=8), ahol a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület átlagaa dinamikusegyensúlyi állapotban,napi expozíciómellett(AUCnapi) és a Cmax91,1%,illetve 91,2% volt. Nem szükségesa kezdő dózis módosítása az enyhemájkárosodásban szenvedőbetegeknél.

A közepesen súlyos fokúmájkárosodásban szenvedőbetegek (N=8) a napikétszer 200mg krizotinib adagolást követően magasabb szisztémás krizotinib-expozíciót mutattak, minta normál májműködésú

betegek (N=9),ugyanazon dózisszinten, ahol az AUCnapiés a Cmaxgeometriai átlaga 150%,illetve 144% volt. Ugyanakkor a szisztémáskrizotinib-expozíció a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt napi kétszer 250mg dózisban adotthoz, ahol azAUCnapiés Cmax geometriai átlaga 114%,illetve 109% volt.

A szisztémás krizotinib-expozíció AUCnapiés Cmaxparamétereiazoknál a súlyos fokú májkárosodásbanszenvedő betegeknél (N=6), akik napi egyszeri250mg krizotinib adagot kaptak, körülbelül 64,7%-a,illetve 72,6%-avoltannak, amita napi kétszeri250 mg dózist kapó, normál májműködésű betegeknélészleltek.

A krizotinib dózisának módosításaszükséges a közepesen súlyos és súlyos fokúmájkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4pont).

Vesekárosodás Az egykaros 1001-es számú vizsgálatba és 1005-ös számú vizsgálatba enyhe (kreatinin-clearance ≥60ml/perc és <90ml/perc) és közepesen súlyos (kreatinin-clearance ≥30ml/perc és <60ml/perc) vesekárosodásban szenvedőbetegeket vontak be.A kiindulási kreatinin-clearance alapján mért vesefunkciónak a krizotinib megfigyelt átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációjára (Ctrough, ss) gyakorolthatását értékelték. Az 1001-es számú vizsgálatban a plazma-Ctrough, sskorrigált mértani középértéke enyhe(N=35) és közepesen súlyos (N=8)vesekárosodásban szenvedőbetegek esetében sorrendben 5,1%-kal, illetve 11%-kal volt magasabb mint a normális vesefunkciójú betegeknél.Az 1005-ös számú vizsgálatban a krizotinib Ctrough, sskorrigált mértani középértéke enyhe (N=191) és közepesen súlyos (N=65)vesekárosodásban szenvedőcsoportok esetében sorrendben 9,1%-kal, illetve 15%-kal volt magasabb mint a normális vesefunkciójú betegeknél.Továbbá, az 1001-es, az 1005-ös ésaz 1007-esszámú vizsgálat adatai alapján készült populációs farmakokinetikai elemzés szerint a kreatinin-clearence nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a krizotinib farmakokinetikájára. A krizotinib-expozíció növekedésének csekély mértéke (5%-15%) miatt enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegek esetében nem javasolt a kezdő dózis csökkentése.

Normál veseműködésű egyénekkel összehasonlítva a súlyos, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (kreatinin-clearence<30ml/perc) a krizotinib AUCinf-értéke 79%-kal, a Cmax-értéke pedig 34%-kal nőtt. Ha súlyos, peritoneális dialízist vagy hemodialízist nem igénylő vesekárosodásban szenvedőbetegeknél alkalmazzák a krizotinibet, a krizotinib dózisának módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Daganatos megbetegedésbenszenvedő gyermekek és serdülők 2 A napi kétszer 280mg/m adagolási rend (az ajánlott felnőtt dóziskörülbelül kétszerese) eseténa krizotinib adagoláselőttmértkoncentrációja (Ctrough) egyensúlyi állapotban a testtömeg-kvartilistől függetlenülhasonló. Gyermekek és serdülők esetén amegfigyelt átlagos Ctroughegyensúlyi állapotban 2 napi kétszer 280mg/m esetén482ng/ml, míg a különböző klinikai vizsgálatok során a daganatos felnőttbetegekkörébenmegfigyelt átlagos Ctroughegyensúlyi állapotban napi kétszer 250mgesetén 263–316ng/ml.

Gyermekek és serdülőkesetében a testtömegjelentős hatással van a krizotinib farmakokinetikájára;a nagyobb testtömegű betegeknél alacsonyabb krizotinib-expozíciót figyeltek meg.

Életkor Az 1001-es, az 1005-ös és az 1007-es számú vizsgálat felnőttekre vonatkozó adatainak populációs farmakokinetikai elemzése szerint az életkornak nincs hatása a krizotinib farmakokinetikájára(lásd 4.2és 5.1pont).

Testtömeg és nem Az 1001-es, az 1005-ös és az 1007-es számú vizsgálat felnőttekre vonatkozó adatainak populációs farmakokinetikai elemzése szerint a testtömegnek vagy a nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a krizotinib farmakokinetikájára.

Etnikai hovatartozás Az 1001-es, az 1005-ös és az 1007-es számúvizsgálat adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján a várhatóplazmakoncentrációgörbe alatti területvárható értékedinamikus egyensúlyi állapotban(AUCss) (95% CI-os) 23%-37%-kal magasabb az ázsiai betegek (n=523) körében, mint a nem ázsiai betegeknél (n=691).

Az ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-betegek körében végzett vizsgálatokban (n=1669) a következő mellékhatásokat legalább 10%-os abszolút különbséggel jelentették ázsiai betegeknél (n=753), mint nem ázsiai betegeknél(n=916): emelkedett transzaminázszintek, csökkent étvágy, neutropenia és leukopenia. Semmilyengyógyszermellékhatástsem jelentettek 15%-os vagy azt meghaladó abszolút különbséggel.

Időskorúak A betegek ezen alcsoportjára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1pont).Az 1001-es, az 1005-ös és az 1007-es számú vizsgálat adatainak populációs farmakokinetikai elemzése szerint az életkornak nincs hatása a krizotinib farmakokinetikájára.

A szív elektrofiziológiája

A krizotinib QT-távolságot megnyújtó potenciálját olyanALK-pozitív vagy ROS1-pozitív NSCLC-betegeknél értékelték, akiknaponta kétszer 250mg krizotinibet kaptak. Három példányban sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen adag adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy értékeljék a krizotinib QT-szakaszra gyakorolt hatását. Az EKG-nek a készülék által végzett automata elemzésével az 1619olyan beteg közül, akiknél legalább 1EKG-vizsgálatot végeztek a vizsgálat megkezdéseután,34-nél (2,1%) észlelték, hogy a QTcF ≥500ms, és 1585olyan beteg közül, akiknél a vizsgálat megkezdésekor végeztek EKG-vizsgálatot, majd legalább 1EKG-vizsgálatotvégeztek a vizsgálat megkezdéseután,79-nél (5,0%) volt a QTcF kiindulási értékehez viszonyított növekedése ≥60ms(lásd 4.4pont).

Vak módszert alkalmazómanuális EKG-vizsgálatokkal végzettEKG-alvizsgálatot folytattak 52olyan, ALK-pozitív NSCLC-beteg részvételével, akik naponta kétszer 250mg krizotinibet kaptak. Tizenegy betegnél(21%) a QTcF a kiindulási értékhez képest ≥30ms–<60ms-mal, 1betegnél (2%) a QTcF a kiindulási értékhez képest ≥60ms-mal nőtt. A központi tendenciaanalízis azt mutatta, hogy a QTcF kiindulási értékhez viszonyítottLS átlagos változásához tartozó 90%-os konfidenciaintervallum összes felső korlátja a 2.ciklus 1napjának összes időpontjában kisebb volt, mint 20ms.Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás analízis arra utalt, hogy összefüggés van a krizotinib plazmakoncentrációja és a QTc között.Továbbá megállapították, hogy a szívfrekvencia csökkenése összefügésben áll a krizotinib plazmakoncentrációjának növekedésével (lásd 4.4pont), a maximális átlagos csökkenés 8óra eltelte után 17,8ütés/perc volt a 2.ciklus 1.napján.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és kutyákon legfeljebb 3hónap időtartamban végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az elsődleges célszervi hatások a gastrointestinalis (hányás, székletváltozások, pangás), a haemopoeticus (csontvelő, hypocellularitás), a cardiovascularis (kevert ioncsatorna-blokkoló, csökkent pulzusszám és vérnyomás, emelkedett bal kamrai végdiasztolés nyomás, QRS és PR-távolság, valamint csökkent myocardialis kontraktilitás) vagy a reprodukciós (testicularis pachyten spermatocyta degeneratio, az ovarium folliculusok „single-cell” necrosisa) rendszerrel voltak összefüggésben. Az ezekre a leletekre vonatkozó, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level –NOAEL) vagy szubterápiás vagy az AUC-érték alapján számított, humán klinikai expozíciónak legfeljebb 1,3-szerese volt. A további leletek közé tartozotta májra (a hepaticus

transzaminázok szintjének emelkedése) és a retinára gyakorolt hatás, valamint a több szervben kialakuló, potenciális phospholipidosis, ezzel összefüggő toxicitás nélkül.

A krizotinib invitronem volt mutagén a bakteriális reverz mutációs (Ames) tesztben.A krizotinib a kínai hörcsög petefészek sejteken végzett invitromikronukleusz tesztben és egy invitrohumán lymphocyta kromoszóma aberrációs tesztben aneugénnek bizonyult.Humán lymphocytákon cytotoxicus koncentrációkban a strukturális kromoszóma aberrációk csekély növekedését észlelték. Az aneugenitásra vonatkozó, hatást még nem okozó szint (no observed effect level –NOEL) az AUC-érték alapján számított, humán klinikai expozíciónak a 1,8–2,1-szerese volt.

A krizotinibbel karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

A fertilitásra gyakorolt hatás értékelésére nem végeztek a krizotinibbel specifikus állatkísérleteket. Ugyanakkor a patkányokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei alapján a krizotinib embernél a reprodukciós funkciót és a fertilitást károsító potenciállal rendelkezik. Patkányoknál a 28napig adott, napi ≥50mg/kg-os dózis mellett (ami az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció megközelítőleg 1,1–1,3-szerese) a hím reprodukciós traktusonészlelt leletek közé tartozott a testicularis pachyten spermatocyta degeneráció. Patkányoknál a 3napig adott, napi 500mg/ttkg-os dózis mellett a nőstény reprodukciós traktuson észlelt leletek közé tartozott a petefészek folliculusok egy-egy sejtjét érintő necrosis.

Nem igazolták, hogy vemhes patkányoknál vagy nyulaknál a krizotinib teratogén lenne. Patkányoknál a napi 50mg/ttkg-os és azt meghaladó dózisoknál a posztimplantációs veszteség növekedett (a javasolt humán dózis melletti AUC-érték megközelítőleg 0,4–0,5-szerese), és a patkányoknál a napi 200mg/ttkg-os és nyulaknál a napi 60mg/ttkg-os dózisnál jelentkező csökkent magzati testtömeget mellékhatásnak tekintették (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció megközelítőleg 1,2– 2,0-szerese).

Éretlen patkányoknál a 28napig, naponta egyszer adott 150mg/ttkg-os dózis után (ami az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció megközelítőleg 3,3–3,9-szerese) a növekvő hosszú csontokban csökkent csontképződést figyeltek meg. Egyéb, a gyermekgyógyászati betegekre veszélyes, potenciális problémát jelentő toxicitásokat nem vizsgáltak fiatal állatokon.

Egy invitrofototoxicitási vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a krizotinibnek fototoxikus potenciálja lehet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszula

Kapszulatöltet Vízmentes kolloid szilicium-dioxid Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kalciumhidrogén-foszfát Karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) Magnézium-sztearát

Kapszula héj Zselatin Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték Sellak(E904)

Propilénglikol(E1520) Kálium-hidroxid(E525) Fekete vas-oxid (E172)

XALKORI 20mg, 50mg és 150mg granulátum nyitható kapszulában

Granulátum Sztearil-alkohol Poloxamer Szacharóz Talkum (E553b) Hipromellóz (E464) Makrogol (E1521) Gliceril-monosztearát (E471) Közepes lánchosszúságú trigliceridek

Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Brillantkék (E133) vagy feketevas-oxid (E172)

Jelölőfesték Sellak(E904) Propilénglikol(E1520) Kálium-hidroxid(E525) Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszula

4év.

XALKORI 20mg, 50mg és 150mg granulátum nyitható kapszulában

2év.

6.4 Különleges tárolási előírások

XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszula

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

XALKORI 20mg, 50mg és 150mg granulátum nyitható kapszulában

° 25 Calatttárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

XALKORI 200mg és 250mg kemény kapszula

60db kemény kapszulát tartalmazó HDPE tartály, polipropilén zárókupakkal. 10db kemény kapszulát tartalmazó PVC-fólia buborékcsomagolás.

60db kemény kapszula kartondobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

XALKORI 20mg, 50mg és 150mg granulátum nyitható kapszulában

A XALKORI granulátumot polipropilén gyermekbiztos zárókupakkalés alumíniumfólia/polietilén hőindukciós zárássalellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba, amely 60db nyitható kapszulát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag–pl. a granulátumot tartalmazó nyitható kapszulák kapszulahéja–megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.AXALKORI szájon át alkalmazandó granulátumok üres kapszulahéjait a háztartási hulladékbakell kidobni.

7. AFORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MAEEIG Boulevard de la Plaine17 1050Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

XALKORI 200mg kemény kapszula EU/1/12/793/001 EU/1/12/793/002

XALKORI 250mg kemény kapszula EU/1/12/793/003 EU/1/12/793/004

XALKORI 20mg granulátum nyitható kapszulában EU/1/12/793/005

XALKORI 50mg granulátum nyitható kapszulában EU/1/12/793/006

XALKORI 150mg granulátum nyitható kapszulában EU/1/12/793/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012.október23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma:2021.július16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.