Xaluprine 20 mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xaluprine 20 mg/ml belsőleges szuszpenzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg merkaptopurin-monohidrátot tartalmaz a szuszpenzió milliliterenként. Ismert hatású segédanyag(ok): 3 mg aszpartámot, 1 mg metil-parahidroxibenzoátot (nátrium-só formájában), 0,5 mg etil-parahidroxibenzoátot (nátrium-só formájában) és (nyomokban) szacharózt tartalmaz a szuszpenzió milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió. A szuszpenzió rózsaszínes-barnás színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Xaluprine felnőttek, serdülők és gyermekek akut lymphoblastos leukaemiájának (ALL) kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Xaluprine-kezelést akut lymphoblastos leukaemiában szenvedő betegek kezelésében jártas orvosoknak vagy egyéb egészségügyi szakembernek kell felügyelnie. Adagolás Az adagot a hematotoxicitás gondos ellenőrzése mellett, az adott betegre szabottan és körültekintően kell beállítani az alkalmazott kezelési protokollnak megfelelően. A kezelés fázisától függően a kezdő-, 2 illetve a céldózis általában napi 25–75 mg/m testfelszín (BSA, body surface area) között változik, de a tiopurin-metil-transzferáz (TPMT) enzim vagy a nudix-hidroláz 15 (NUDT15) enzim csökkent aktivitása vagy hiánya esetén ennél alacsonyabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont).

2 2 2

25 mg/m 50 mg/m 75 mg/m

2 Adag Mennyiség Adag Mennyiség Adag Mennyiség 2 2 BSA (m) BSA (m) BSA (m) (mg) (ml) (mg) (ml) (mg) (ml)

0,20–0,29	6	0,3	0,20–0,23	10	0,5	0,20–0,23	16	0,8
0,30–0,36	8	0,4	0,24–0,26	12	0,6	0,24–0,26	20	1,0
0,37–0,43	10	0,5	0,27–0,29	14	0,7	0,27–0,34	24	1,2
0,44–0,51	12	0,6	0,30–0,33	16	0,8	0,35–0,39	28	1,4
0,52–0,60	14	0,7	0,34–0,37	18	0,9	0,40–0,43	32	1,6
0,61–0,68	16	0,8	0,40–0,44	20	1,0	0,44–0,49	36	1,8
0,69–0,75	18	0,9	0,45–0,50	24	1,2	0,50–0,55	40	2,0
0,76–0,84	20	1,0	0,51–0,58	28	1,4	0,56–0,60	44	2,2
0,85–0,99	24	1,2	0,59 - 0,66	32	1,6	0,61–0,65	48	2,4
1,0–1,16	28	1,4	0,67–0,74	36	1,8	0,66–0,70	52	2,6
1,17–1,33	32	1,6	0,75–0,82	40	2,0	0,71–0,75	56	2,8
1,34–1,49	36	1,8	0,83–0,90	44	2,2	0,76–0,81	60	3,0
1,50–1,64	40	2,0	0,91–0,98	48	2,4	0,82–0,86	64	3,2
1,65–1,73	44	2,2	0,99–1,06	52	2,6	0,87–0,92	68	3,4

1,07–1,13	56	2,8	0,93–0,97	72	3,6
1,14–1,22	60	3,0	0,98–1,03	76	3,8
1,23–1,31	64	3,2	1,04–1,08	80	4,0
1,32–1,38	68	3,4	1,09–1,13	84	4,2
1,39–1,46	72	3,6	1,14–1,18	88	4,4
1,47–1,55	76	3,8	1,19–1,24	92	4,6
1,56–1,63	80	4,0	1,25–1,29	96	4,8
1,64–1,70	84	4,2	1,30–1,35	100	5,0
1,71–1,73	88	4,4	1,36–1,40	104	5,2

1,41–1,46	108	5,4
1,47–1,51	112	5,6
1,52–1,57	116	5,8
1,58–1,62	120	6,0
1,63–1,67	124	6,2
1,68–1,73	128	6,4

Különleges betegpopulációk Idősek Időseknél nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Ezeknél a betegeknél azonban ajánlott a vese- és a májfunkció figyelemmel kísérése, és bármilyen károsodás esetén mérlegelendő a Xaluprine adagjának csökkentése.

Vesekárosodás Mivel a merkaptopurin farmakokinetikáját vesekárosodás esetén az előírásoknak megfelelően nem vizsgálták, nem adható konkrét adagolási ajánlás. Mivel a károsodott vesefunkció a merkaptopurinnak és metabolitjainak a lassabb kiválasztását eredményezheti, így kumulatív hatásuk jelentősebb lesz, károsodott vesefunkciójú betegeknél mérlegelendő a kezdődózis csökkentése. A betegeknél gondosan figyelemmel kell kísérni az adagolással összefüggő mellékhatásokat. Májkárosodás Mivel a merkaptopurin farmakokinetikáját májkárosodás esetén az előírásoknak megfelelően nem vizsgálták, nem adható konkrét adagolási ajánlás. Mivel fennáll a kockázat, hogy a merkaptopurin kiválasztása lelassul, károsodott májfunkciójú betegeknél mérlegelendő a kezdődózis csökkentése. A betegeknél gondosan figyelemmel kell kísérni az adagolással összefüggő mellékhatásokat (lásd 4.4 pont). Váltás tablettáról belsőleges szuszpenzióra és fordítva A merkaptopurin tabletta formájában is rendelkezésre áll. A merkaptopurin belsőleges szuszpenzió és tabletta a plazma-csúcskoncentrációkat tekintve biológiailag nem egyenértékű, ezért a gyógyszerforma váltásakor a beteg intenzívebb hematológiai monitorozása javasolt (lásd 5.2 pont). Kombinált adagolás xantin-oxidáz-gátlókkal Az allopurinol és egyéb xantin-oxidáz-gátlók csökkentik a merkaptopurin katabolizmusának sebességét. Allopurinol és merkaptopurin együttes alkalmazása esetén fontos, hogy a merkaptopurin szokásos adagjának csak a negyede adható. Egyéb xantin-oxidáz-gátlók kerülendők (lásd 4.5 pont). TPMT génvariánssal rendelkező betegek A merkaptopurint a polimorf TPMT-enzim metabolizálja. Az öröklötten alacsony TPMT-aktivitású, illetve TPMT-aktivitással nem rendelkező betegek esetében fokozott a merkaptopurin hagyományos adagolásából származó toxicitás kockázata, és általában jelentős dóziscsökkentés szükséges. A hiányzó vagy csökkent TPMT-aktivitású betegek azonosítására alkalmazható a TPMT-genotipizálás vagy -fenotipizálás. A Xaluprine-kezelésben részesülő betegeknél a TPMT vizsgálata nem helyettesítheti a hematológiai monitorozást. Homozigóta deficiencia esetén nem állapították még meg az optimális kezdő dózist (lásd 4.4 pont). NUDT15 génvariánssal rendelkező betegek Az öröklött NUDT15 génvariánssal rendelkező betegeknél magasabb a súlyos merkaptopurin-toxicitás kockázata (lásd 4.4 pont). Ezeknél a betegeknél általában dóziscsökkentésre van szükség, különösen azoknál, akik a NUDT15 génvariánsra nézve homozigóták (lásd 4.4 pont). A NUDT15 génvariánsok a genotípus vizsgálata mérlegelhető a merkaptopurin-kezelés megkezdése előtt. Minden esetben szükséges a vérkép szoros monitorozása. Az alkalmazás módja A Xaluprine belsőleges alkalmazású, és adagolása előtt ismételt diszpergálás szükséges (erőteljes rázás legalább 30 másodpercig). A belsőleges szuszpenzió felírt adagjának pontos kiméréséhez két adagolófecskendő (egy 1 ml és egy 5 ml) van mellékelve. Javasolt, hogy az egészségügyi szakember mutassa meg a betegnek, illetve gondozójának, hogy melyik fecskendőt kell használni a megfelelő mennyiség alkalmazása érdekében. A Xaluprine bevehető étkezés közben vagy éhgyomorra, de a betegeknek tartaniuk kell magukat egyfajta alkalmazási módhoz. Az adag nem vehető be tejjel vagy tejtermékekkel (lásd 4.5 pont). A Xaluprine-t legalább 1 órával a tej vagy tejtermékek előtt, vagy 2 órával azok után kell bevenni. A merkaptopurin farmakokinetikai és hatásossági mutatói diurnális ingadozást mutatnak. A reggeli alkalmazással összehasonlítva az esti alkalmazás mellett csökkenhet a relapszus kockázata. A Xaluprine napi adagját ezért este kell bevenni.

Az adag biztos és következetes gyomorba juttatásának elősegítése érdekében a Xaluprine minden egyes adagjának bevétele után vizet kell inni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Sárgaláz elleni védőoltással történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Citotoxicitás és hematológiai monitorozás A merkaptopurin-kezelés csontvelő-szuppressziót okoz, amely leucopeniához, thrombocytopeniához, és ritkábban aneamiához (vérszegénység) vezet. A kezelés alatt a hematológiai paraméterek gondos monitorozása szükséges. A leukocita- és trombocitaszám a kezelés leállítása után is csökken, ezért a sejtszámok rendellenesen nagymértékű csökkenésének első tünete esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni. A csontvelő-szuppresszió visszafordítható, ha a merkaptopurin adagolását elég korán megszakítják. TPMT génvariánssal rendelkező betegek Azon betegek, akiknél a TPMT öröklött génvariánsa a TPMT enzim aktivitásának elégtelenségét vagy hiányát eredményezi, nagyon érzékenyek a merkaptopurin mieloszuppresszív hatására, és esetükben a merkaptopurin-kezelés megkezdése után rendkívül gyorsan csontvelő-depresszió alakulhat ki. A problémát súlyosbíthatja a TPMT-enzim aktivitását gátló hatóanyagok egyidejű alkalmazása, mint amilyen például az olszalazin, a meszalazin vagy a szulfaszalazin. Néhány laboratóriumban elérhető a TPMT-deficiencia vizsgálata, habár nem bizonyított, hogy ezekkel a vizsgálatokkal kiszűrhető az összes, a súlyos toxicitás veszélyének kitett beteg. Ezért a vérkép gondos monitorozása szükséges. Homozigóta TPMT-deficienciát hordozó betegeknél az életveszélyes csontvelő-szuppresszió kialakulásának elkerülése érdekében általánosságban jelentősen csökkenteni kell az adagokat. A merkaptopurint egyéb citotoxikus szerekkel kombinációban kapó betegeknél a csökkent TPMTaktivitás és a másodlagos leukeamiák, illetve myelodysplasiák közötti lehetséges összefüggésről számoltak be (lásd 4.8 pont). NUDT15 génvariánssal rendelkező betegek Az öröklött NUDT15 génvariánssal rendelkező betegeknél magasabb a hagyományos adagolású tiopurin-kezelés miatt kialakuló súlyos merkaptopurin-toxicitás –, mint például a korai leukopenia és alopecia – kockázata. Náluk általában dóziscsökkentésre van szükség, különösen azoknál, akik a NUDT15 génvariánsra nézve homozigóták (lásd 4.2 pont). A NUDT15 c.415C>T gyakorisága etnikai variabilitást mutat: körülbelül 10% a kelet-ázsiaiak, 4% a hispánok, 0,2% az európaiak és 0% az afrikaiak között. Minden esetben szükséges a vérkép szoros monitorozása. Immunszuppresszió Élő organizmust tartalmazó oltóanyaggal történő immunizálás esetén potenciálisan megfertőződhet a legyengült immunrendszerű gazdaszervezet. Emiatt nem javasolt az élő organizmust tartalmazó oltóanyagokkal történő immunizálás. A remisszióban lévő betegek semmilyen esetben sem kaphatnak élő organizmust tartalmazó oltóanyagot mindaddig, amíg úgy nem ítélik meg, hogy a beteg szervezete képes reagálni az oltóanyagra. A kemoterápia abbahagyása és a beteg oltóanyagra való reakcióképességének helyreállása közötti időintervallum az alkalmazott immunszuppresszáns gyógyszerek intenzitásától és típusától, az alapbetegségtől és egyéb tényezőktől is függ. A merkaptopurin dózisát lehetséges, hogy csökkenteni kell, ha ezt a hatóanyagot olyan egyéb gyógyszerekkel kombinálják, amelyek elsődleges vagy másodlagos toxicitásként mieloszuppressziót eredményeznek (lásd 4.5 pont).

Hepatotoxicitás A Xaluprine májkárosító hatású, ezért a kezelés ideje alatt hetente meg kell vizsgálni a májfunkciót. Gyakoribb monitorozás javasolható azoknál, akiknél már előzőleg is fennállt valamely májbetegség, illetve azoknál, akik más, potenciálisan hepatotoxicus kezelésben részesültek. A beteget utasítani kell, hogy a sárgaság egyértelmű tünetei esetén azonnal hagyjon fel a Xaluprine alkalmazásával (lásd 4.8 pont). Vesetoxicitás A remisszió indukciója alatt, amikor a gyors sejtlízis történik, a vér és a vizelet húgysavszintjét figyelemmel kell kísérni, ugyanis hyperuricaemia és/vagy hyperuricosuria alakulhat ki, húgysav eredetű nephropathia kockázata mellett. A hidratáció és a vizelet lúgosítása minimalizálhatja a vesét érintő szövődmények esélyét. Hasnyálmirigy-gyulladás a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek nem törzskönyvi indikáció szerinti kezelése esetén Hasnyálmirigy-gyulladást jelentettek ≥ 1/100 - < 1/10 („gyakori”) gyakorisággal a nem engedélyezett gyulladásos bélbetegség indikáció miatt kezelt betegeknél. Mutagenitás és karcinogenitás Immunszuppresszív, köztük merkaptopurin kezelésben részesülő betegeknél fokozott a limfoproliferatív betegségek és egyéb malignus folyamatok, különösen a bőrrákok (melanóma és nem melanóma), a szarkómák (Kaposi és nem Kaposi) és az in situ méhnyakrák kialakulásának a kockázata. A fokozott kockázat valószínűleg az immunszuppresszió mértékével és időtartamával van összefüggésben. Beszámoltak arról, hogy az immunszuppresszió megszakítása a limfoproliferatív betegség részleges regressziójához vezethet. A többféle immunszuppresszív gyógyszert (köztük tiopurinokat) tartalmazó kezelést ezért körültekintően kell alkalmazni, mivel az limfoproliferatív betegségekhez vezethet, amikkel összefüggésben egyes esetekben halálesetekről számoltak be. Több immunszuppresszáns kombinációja egyidejűleg adva fokozza az Epstein–Barr-vírushoz (EBV) társuló limfoproliferatív betegségek kockázatát. Megfigyelték, hogy egy vesekarcinómában szenvedő betegnél, aki a merkaptopurin meg nem nevezett dózisát kapta, továbbá 0,4–1,0 mg/kg/nap adagokkal kezelt krónikus vesebetegeknél nő a kromoszóma-rendellenességek száma leukémiás betegek perifériás limfocitáiban. A sejtekben található dezoxiribonukleinsavra (DNS) kifejtett hatásának fényében a merkaptopurin potenciálisan karcinogén, és a kezelés esetén mérlegelendő a karcinogenezis elméleti kockázata. Hepatoszplenikus T-sejtes limfómát jelentettek azatioprinnel (a merkaptopurin előgyógyszere) vagy merkaptopurinnal kezelt gyulladásos bélbetegségben* szenvedő betegeknél, akik ezzel egy időben TNF-alfa-ellenes antitest-terápiát is kaphatnak. Ez a ritka T-sejtes limfómatípus agresszív lefolyású, és gyakran végzetes kimenetelű (lásd még 4.8 pont). *gyulladásos bélbetegség (inflammatory bowel disease, IBD) esetén az alkalmazása nincs jóváhagyva. Makrofág-aktivációs szindróma A makrofág aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes betegség, amely autoimmun betegségekben, főként gyulladásos bélbetegségben (IBD) (nem engedélyezett javallat) szenvedő betegeknél alakulhat ki, és a merkaptopurin kezelés fokozhatja a beteg fogékonyságát erre az állapotra. Amennyiben MAS jelentkezik vagy annak gyanúja merül fel, a kivizsgálást és a kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és a merkaptopurin kezelést fel kell függeszteni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzések, például az EBV és a citomegalovírus (CMV) tüneteire, mivel ezek a MAS ismert kiváltói.

Fertőzések Kimutatták, hogy az önmagában vagy más immunszuppresszáns szerekkel – többek között kortikoszteroiddal – kombinációban alkalmazott merkaptopurinnal kezelt betegek fokozottan fogékonyak a vírusos, gombás és bakteriális fertőzésekre, többek között súlyos és atípusos fertőzésekre és vírusreaktivációra. A fertőző betegségek és a szövődmények súlyosabbak lehetnek ezeknél a betegeknél, mint a nem kezelt betegeknél. A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell a korábbi varicella zoster vírusexpozíciót és -fertőzést. A helyi irányelvek tekintetbe vehetők, szükség esetén a profilaktikus kezelést is beleértve. A kezelés megkezdése előtt a hepatitis B szerológiai vizsgálat mérlegelendő. A helyi irányelvek mérlegelhetők, beleértve a profilaktikus kezelést is azokban az esetekben, amikor a szerológiai teszt pozitív volt. ALL miatt merkaptopurint kapó betegeknél neutropeniás sepsis eseteiről számoltak be. UV-expozíció A merkaptopurinnal kezelt betegek érzékenyebbek a napfényre. A napfénynek és az UV-fénynek való expozíciót korlátozni kell, és a betegeknek védőruházat viselését és magas fényvédő faktorú fényvédő krém használatát kell javasolni. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A purinanalógok (azatioprin és merkaptopurin) gátolhatják a niacinútvonalat, ami potenciálisan nikotinsavhiányhoz (pellagra) vezethet. A purinanalógok alkalmazásával kapcsolatban pellagra előfordulásának eseteit jelentették, különösen krónikus gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek esetében. Fontolóra kell venni a pellagra diagnózisát a lokalizált pigmentált bőrkiütésben (dermatitis), gastroenteritisben vagy neurológiai betegségekben, beleértve a kognitív képességek romlásától szenvedő betegeknél. El kell kezdeni a niacin/nikotinamid pótlásával végzett megfelelő orvosi ellátást. Gyermekek és serdülők Szimptomatikus hypoglykaemia eseteit jelentették akut lymphoblastos leukémiában (ALL) szenvedő, merkaptopurinnal kezelt gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb bejelentett eset hat éves kor alatti, illetve alacsony testtömegindexszel rendelkező gyermeknél fordult elő. Gyógyszerkölcsönhatások Orális antikoagulánsok és merkaptopurin egyidejű alkalmazása esetén javasolt az INR (nemzetközi normalizált ráta) fokozott monitorozása (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A gyógyszer aszpartámot (E951) tartalmaz, ami fenilalanin-forrás. Ez a fenilketonuriában szenvedők esetében káros lehet. Nincsenek elerhető nemklinikai és klinikai adatok az aszpartám 12 hetesnél fiatalabb csecsemőknél való alkalmazásának megítéléséhez. Nátrium-metil-parahidroxibenzoátot és nátrium-etil-parahidroxibenzoátot is tartalmaz, amelyek allergiás reakciókat okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek). A készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükózgalaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Hosszú távú alkalmazás mellett nő a fogszuvasodás veszélye, ezért lényeges a megfelelő fog- és szájápolás. A szuszpenzió biztonságos kezelése A szülők és a gondozók óvakodjanak attól, hogy a Xaluprine a bőrrel vagy a nyálkahártyával érintkezésbe kerüljön. Ha a szuszpenzió véletlenül mégis érintkezik a bőrrel vagy a nyálkahártyával, akkor szappanos vízzel azonnal és alaposan le kell mosni (lásd 6.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az élelek hatása a merkaptopurinra A merkaptopurin étkezés közbeni alkalmazása során, némileg csökkenhet a szisztémás expozíció, de ennek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. A Xaluprine ezért bevehető étkezés közben vagy éhgyomorra, de a betegeknek tartaniuk kell magukat egyfajta alkalmazási módhoz. Az adag nem vehető be tejjel vagy tejtermékekkel, mert ezek xantin-oxidázt tartalmaznak. Ez az enzim metabolizálja a merkaptopurint, és ily módon esetlegesen csökkentheti a merkaptopurin plazmakoncentrációját. A merkaptopurin hatása egyéb gyógyszerekre Védőoltások A sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása az legyengült immunrendszerű betegeknél potenciálisan kialakuló végzetes betegség kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyéb élő organizmust tartalmazó vakcinák alkalmazása sem javasolt legyengült immunrendszerű egyéneknél (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok A warfarin véralvadásgátló hatásának gátlásáról számoltak be merkaptopurin-kezelés esetén. Orális antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazás esetén az INR-érték (International Normalised Ratio) figyelemmel kísérése ajánlott. Antiepileptikumok A citotoxikus szerek csökkenthetik a fenitoin intestinális felszívódását. A fenitoin szérumszintjének gondos monitorozása javasolt. Lehetséges, hogy egyéb antiepileptikumok szintje is változik. A Xaluprine-kezelés idején gondosan monitorozni kell az antiepileptikumok szérumszintjeit, és szükség esetén módosítani kell az adagokat. Egyéb gyógyszerek hatása a merkaptopurinra Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol és más xantin-oxidáz-gátlók Az allopurinol, oxipurinol és tiopurinol gátolja a xantin-oxidáz aktivitását, ami a biológiailag aktív 6-tioinozinsav biológiailag inaktív 6-tiourinsavvá történő csökkent mértékű átalakulásához vezet. Allopurinol és Xaluprine együttes alkalmazása esetén fontos, hogy a Xaluprine szokásos adagjának csak a negyede adható, mert az allopurinol a xantin-oxidáz révén csökkenti a merkaptopurin anyagcseréjének sebességét. Egyéb xantin-oxidáz-gátlók – például a febuxosztát – csökkenthetik a merkaptopurin metabolizmusát, ezért a dózis megfelelő csökkentésének meghatározásához szükséges elégséges adatok híján az egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Aminoszalicilátok In vitro bizonyítékok támasztják alá, hogy az aminoszalicilát-származékok (pl. olszalazin, meszalazin vagy szulfaszalazin) gátolják a merkaptopurint metabolizáló TPMT enzimet, ezért azokat óvatosan kell alkalmazni az egyidejű Xaluprine-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). Infliximab Gyógyszerkölcsöhatásokat figyeltek meg az azatioprin, a merkaptopurin egyik prodrugja és az infliximab között. Az azatioprint kapó betegek a 6-TGN (6-tioguanin nukleotid, az azatioprin egyik aktív metabolitja) szintjének átmeneti emelkedését és az átlagos leukocitaszám csökkenését tapasztalták az infliximab infúziót követő első hetekben, amelyek 3 hónap elteltével visszatértek a korábbi értékekre. Metotrexát 2 A metotrexát (20 mg/m , orálisan adagolva) kb. 31%-kal növelte a merkaptopurin expozícióját (görbe 2 alatti terület, AUC) és a metotrexát (2, illetve 5 g/m , intravénásan adagolva) 69%-kal, illetve 93%-kal emelte a merkaptopurin AUC-jét. Nagy dózisú metotrexáttal történő egyidejű adagolása esetén szükség lehet a merkaptopurin dózisának módosítására.

Ribavirin A ribavirin gátolja az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) enzimet, ami az aktív tioguaninnukleotidok (TGN) alacsonyabb szintű termelését eredményezi. Súlyos mieloszuppressziót jelentettek a merkaptopurin prodrugjának és a ribavirin egyidejű alkalmazását követően, ezért a ribavirin és a merkaptopurin egyidejű alkalmazása nem javallott (lásd 5.2 pont). Mieloszuppresszív szerek Ha a merkaptopurint más mieloszuppresszív szerekkel együttesen alkalmazzák, óvatosan kell eljárni; a hematológiai monitorozás alapján az adag csökkentésére lehet szükség (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetben A merkaptopurin teratogenitása embereknél nem egyértelműen bizonyított. A szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó adag alkalmazását követően legalább három hónapig, illetve hat hónapig. Az állatkísérletek embriotoxikus és embrioletális hatásokat mutatnak (lásd 5.3 pont). Terhesség A Xaluprine a kockázat-előny körültekintő értékelése nélkül nem adható terhes betegeknek vagy olyanoknak, akiknél fennáll a teherbeesés lehetősége. Vannak a merkaptopurinnal való maternális expozíció utáni koraszülésről és alacsony születési súlyról szóló beszámolók. Az anya vagy apa expozíciója után kialakult kongenitális rendellenességekről és spontán abortuszról is beszámoltak. Több esetben is beszámoltak kongenitális rendellenességekről, amikor az anyát más kemoterápiás szerrel kombinált merkaptopurinnal kezelték. Egy friss epidemiológiai jelentés szerint nem fokozott a koraszülés, sem a terminus végére kialakult alacsony születési súly kockázata, és nem gyakoribbak a kongenitális rendellenességek sem a terhességük alatt merkaptopurinnal kezelt nőknél. A terhességük alatt merkaptopurin-kezelésben részesült nők újszülöttjeinél ajánlatos a hematológiai és immunrendszeri rendellenességek figyelemmel kísérése. Az azatioprinnal (a merkaptopurin egyik prodrugjával) végzett terápiával összefüggésben alkalmanként terhességi epepangást jelentettek. Az anyára gyakorolt előnyt és a magzatra gyakorolt hatást gondosan értékelni kell, ha igazolták a terhességi epepangást. Szoptatás A merkaptopurin kimutatható volt az azatioprin kezelésben részesült nők colostrumában és anyatejében, ezért a Xaluprine-t kapó nők nem szoptathatnak. Termékenység Nem ismert, hogy a merkaptopurin-kezelés milyen hatással van az emberi termékenységre, de jelentettek olyan eseteket, amikor valaki gyermekkori vagy serdülőkori kezelés után sikeresen nemzett/szült gyermeket. Kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazott merkaptopurin-kezelés után tranziens, súlyos oligospermiát jelentettek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Farmakológiai tulajdonságai alapján nem jósolható meg, hogy a hatóanyag károsan befolyásolja-e ezeket a tevékenységeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A merkaptopurin-kezelés legfőbb mellékhatása a csontvelő-szuppresszió, amely leukopéniához és trombocitopéniához vezet. Merkaptopurin esetén nem áll rendelkezésünkre modern klinikai dokumentáció, amelynek segítségével pontosan meghatározható lenne a mellékhatások gyakorisága. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi eseményeket azonosították mellékhatásokként. A mellékhatások szervrendszeri kategória és gyakoriság szerinti csoportosításban kerülnek bemutatásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti kerülnek megadásra.

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Bakteriális és vírusfertőzések, a Fertőző betegségek és Nem gyakori neutropeniával összefüggésbe parazitafertőzések hozható fertőzések Daganatok, köztük limfoproliferatív betegségek, bőrdaganatok (melanómák és Ritka nem melanómák, szarkómák Jó-, rosszindulatú és nem (Kaposi és nem Kaposi) és in meghatározott daganatok situ méhnyakrák (lásd (beleértve a cisztákat és 4.4 pont). polipokat is) Másodlagos leukémia és Nagyon ritka mielodiszplázia Hepatoszplenikus T-sejtes Nem ismert limfóma* (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és Csontvelő-szuppresszió; Nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és leukopénia és trombocitopénia tünetek Gyakori Anémia Ízületi fájdalom, bőrkiütés és Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori gyógyszer okozta láz tünetek Ritka Arcödéma Gyakori Étvágytalanság Anyagcsere- és táplálkozási † Hypoglykaemia , pellagra (lásd betegségek és tünetek Nem ismert 4.4 pont) Hasmenés, hányás, émelygés, Gyakori hasnyálmirigy-gyulladás* Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori Szájfekélyek és tünetek Ritka Hasnyálmirigy-gyulladás

Nagyon ritka	Bélrendszeri fekélyképződés
Nem ismert	Stomatitis, cheilitis
Gyakori	Epepangás, hepatotoxicitás
Nem gyakori	Májnekrózis

Máj- és epebetegségek, illetve Portális hypertonia*, noduláris tünetek regeneratív hyperplasia*, Nem ismert sinusoidális obstrukciós szindróma* Ritka Alopecia A bőr és a bőr alatti szövet Fényérzékenységi reakció, betegségei és tünetei Nem ismert erythema nodosum A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos Ritka Tranziens oligospermia betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Nem ismert Nyálkahártya-gyulladás reakciók Laboratóriumi és egyéb Véralvadási faktorok csökkent Nem ismert vizsgálatok eredményei szintje

• Gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegek; az alkalmazás nincs jóváhagyva.

† Gyermekeknél. Kiválasztott mellékhatások jellemzése A merkaptopurin állatoknál és embernél is hepatotoxikus. Szövettani vizsgálatokkal embernél májnekrózist és epepangást igazoltak.

A hepatotoxicitás előfordulási gyakorisága embernél jelentősen változik, és bármely dózisnál kialakulhat, de gyakoribb a javasolt dózis túllépésekor. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek figyelemmel kísérése révén lehetővé válhat a hepatotoxicitás korai észlelése. Ez rendszerint visszafordítható, ha a merkaptopurin-kezelést elég korán abbahagyják, de végzetes májkárosodás is előfordult. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Panaszok és tünetek Túladagolás esetén korai tünetként jelentkezhetnek gyomor- és bélrendszeri panaszok, beleértve a hányingert, hányást, hasmenést és anorexiát. A legfőbb toxikus hatás a csontvelővel kapcsolatos, amely mieloszuppresszióhoz vezethet. A hematológiai toxicitás krónikus túladagolás esetén még súlyosabb, mint a Xaluprine egyszeri bevitelével. Májműködési zavar és gastroenteritis is előfordulhat. A túladagolás kockázata magasabb a merkaptopurinnal egy időben alkalmazott xantin-oxidáz-gátlók esetében is (lásd 4.5 pont). Kezelés Mivel nincs ismert ellenszer, a vérképet gondosan ellenőrizni kell, és szükség esetén általános szupportív intézkedéseket és megfelelő vértranszfúziót kell alkalmazni. A merkaptopurin túladagolása esetén lehet, hogy az aktív intézkedések (aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása) nem hatásosak, kivéve, ha az eljárásra a gyógyszer bevételét követő 60 percen belül sor kerül.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, purin analógok, ATC kód: L01BB02 Hatásmechanizmus A merkaptopurin inaktív prodrug, amely purin-antagonistaként hat, de a citotoxikus hatás kialakulásához az kell, hogy a sejtek felvegyék, és sejten belüli anabolizmus révén tioguanin nukleotidokká alakuljon. A merkaptopurin-metabolitok gátolják a de novo purinszintézist és a purinnukleotidok egymásba alakulását. A tioguanin nukleotidok beépülnek a nukleinsavakba is, ami hozzájárul a hatóanyag citotoxikussá alakulásához. A merkaptopurin és a 6-tioguanin között általában keresztrezisztencia áll fenn.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szájon át alkalmazott merkaptopurin biohasznosulása jelentős egyénenkénti variabilitást mutat, 2 amely valószínűleg a first-pass metabolizmus eredménye. 75 mg/m orális adagban 7 gyermekgyógyászati betegnél alkalmazva a biológiai hasznosulás átlaga az alkalmazott dózis 16%-a volt, a két szélsőérték pedig 5% és 37% volt.

Egy egészséges felnőtt önkéntesek részvételével lezajlott (n = 60), a biológiai hozzáférhetőséget összehasonlító vizsgálat során beigazolódott, hogy 50 mg Xaluprine belsőleges szuszpenzió az AUC tekintetében biológiailag egyenértékű a referenciaként szolgáló 50 mg-os tablettával, de a Cmax tekintetében nem. A belsőleges szuszpenzió esetén az átlagos Cmax (90%-os CI) 39%-kal (22–58%) haladta meg a tabletta esetén kapott értéket, habár a belsőleges szuszpenzió esetén a vizsgálati alanyok közötti variabilitás (%C.V) kisebb volt (46%), mint tabletta esetén (69%). Biotranszformáció A merkaptopurin intracelluláris anabolizmusát sokféle enzim katalizálja, míg végül tioguanin nukleotiddá alakul (TGN), és eközben többféle intermedier TGN is keletkezik. Az első lépést a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz katalizálja, és e lépés eredményeként tioinozinmonofoszfát (TIMP) keletkezik. A későbbi lépésekben az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) és a guanin-monofoszfát-szintetáz enzimek vesznek részt. A merkaptopurin S-metilációját a tiopurin S-metiltranszferáz (TPMT) végzi, és e lépés eredményeként metilmerkaptopurin keletkezik, amely inaktív. A TPMT a legfőbb nukleotid metabolit, azaz a TIMP S-metilációját is katalizálja. Így keletkezik a metiltioinozin-monofoszfát (mTIMP). Mind a TIMP, mind az mTIMP gátolja a foszforibozil-pirofoszfát-amidotranszferázt, ez az enzim a de novo purinszintézisben fontos. A xantinoxidáz a legfőbb katabolikus enzim, amely a merkaptopurint az inaktív 6-tio-húgysav metabolittá konvertálja. Ez a vizelettel választódik ki. A szájon át bevett adagnak körülbelül a 7%-a választódik ki változatlan formában, merkaptopurinként, az adag bevételét követő 12 órán belül. Elimináció A merkaptopurin eliminációs felezési ideje 90 ± 30 perc, de az aktív metabolitok felezési ideje hosszabb (körülbelül 5 óra), mint az anyavegyületé. A szervezet látszólagos clearance-e 2 4832 ± 2562 ml/perc/m . A merkaptopurin csekély mértékben kerül be a cerebrospinalis folyadékba. A merkaptopurin legfőképpen az anyagcsere útján választódik ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Genotoxicitás Más antimetabolitokhoz hasonlóan a merkaptopurin is mutagén, és egereknél és patkányoknál kromoszóma-rendellenességeket okoz in vitro és in vivo. Karcinogenitás Genotoxikus potenciálját figyelembe véve a merkaptopurin potenciálisan karcinogén. Teratogenitás A merkaptopurin embrionális letalitást és súlyos teratogén hatásokat mutat egereknél, patkányoknál, hörcsögöknél és nyúlnál az anyaállat számára nem toxikus adagokban. Az embriotoxicitás foka és a fejlődési rendellenességek típusa minden fajnál a dózistól függ, valamint attól, hogy a gyógyszer alkalmazásának idején a vemhesség milyen stádiumban van.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Xantángumi Aszpartám (E951) Málnalé-koncentrátum Szacharóz Nátrium-metil-parahidroxibenzoát (E219) Nátrium-etil-parahidroxibenzoát (E215) Kálium-szorbát (E202) Nátrium-hidroxid (a kémhatás beállításához) Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap Első felbontás után: 56 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A palackot tartsa jól lezárva (lásd 6.6 pont).

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml belsőleges szuszpenziót tartalmazó III. típusú borostyánszínű üveg palack, manipulációjelző, gyermekbiztos zárral (HDPE feszített polietilén tömítéssel). Minden csomag 1 palackot, egy LDPE palack-adaptert és 2 adagolófecskendőt (egy 1 ml-esre méretezett fecskendő és egy 5 ml-esre méretezett fecskendő) tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Biztonságos kezelés Adagolás előtt és után minden alkalommal mosson kezet az, aki a Xaluprine-t alkalmazza. Az expozíció kockázatának csökkentése érdekében a szülőknek és a gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a Xaluprine alkalmazásakor. A Xaluprine nem érintkezhet bőrrel vagy nyálkahártyával. Ha a Xaluprine mégis érintkezne a bőrrel vagy a nyálkahártyával, szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. A kifröccsent gyógyszert azonnal fel kell törölni. Terhes, terhességet tervező vagy szoptató nők nem nyúlhatnak a Xaluprine-hoz. A szülőknek és a gondozóknak azt a tanácsot kell adni, hogy a Xaluprine-t tartsák gyermekek elől elzárva, lehetőleg zárható szekrényben. A véletlen lenyelés gyermekek esetében halálos lehet. A készítmény integritásának védelme és a véletlen kifröccsenés kockázatának minimalizálása érdekében a palackot tartsa jól lezárva. A palackot legalább 30 másodpercig kell erőteljesen összerázni ahhoz, hogy a belsőleges szuszpenzió jól összekeveredhessen. Ártalmatlanítás A Xaluprine citotoxikus. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil Am Rhein Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/727/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. Március 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. November 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.