Xeljanz 1 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

XELJANZ 5mg filmtabletta XELJANZ 10mg filmtabletta

XELJANZ 5mg filmtabletta

5mg tofacitinibnek megfelelő tofacitinib-citrátot tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 59,44mg laktózt tartalmazfilmtablettánként.

XELJANZ 10mg filmtabletta

10mg tofacitinibnek megfelelő tofacitinib-citrátot tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 118,88mg laktózt tartalmazfilmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

XELJANZ5mg filmtabletta

Fehér, kerek, 7,9mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „JKI5” jelzéssel.

XELJANZ10mg filmtabletta

Kék, kerek, 9,5mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „JKI10” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

A tofacitinibmetotrexáttal (MTX) kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél,akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) (lásd 5.1pont).A tofacitinibmonoterápiában is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy akkor, ha a metotrexát-kezelés nem megfelelő(lásd 4.4 és 4.5pont).

Arthritis psoriatica

A tofacitinibmetotrexáttal kombinálva az aktív arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy DMARD-dal végzett korábbi kezelésre (lásd 5.1pont).

Spondylitis ankylopoetica

A tofacitinib olyan spondylitis ankylopoeticával (APS, Bechterew-kór ) élő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre.

Colitis ulcerosa

A tofacitinibközepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosa (CU) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak, akiknél eltűnik a válasz, vagy akik intoleránsak vagy a hagyományos terápiára, vagy egy biológiai gyógyszerre (lásd 5.1pont).

Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA)

A tofacitinib az aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (rheumatoid faktor-pozitív [RF+] vagy -negatív [RF-] polyarthritis és kiterjedt oligoathritis) és juvenilis arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan 2éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi DMARD-kezelésre.

A tofacitinib adható metotrexáttal (MTX) kombinációban vagy monoterápiaként MTX-intolerancia esetén, illetve amikor a folyamatos MTX-kezelés nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan szakorvos javasolhatja, aki a tofacitinibjavallatait képező betegségek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik.

Adagolás

Rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica

Az ajánlott dózis naponta kétszer 5mgfilmtabletta, melyet nem szabad túllépni.

Metotrexáttal való kombinációbannincs szükség dózismódosításra.

A tofacitinib filmtablettaés a tofacitinib retard tablettaközötti váltással kapcsolatos információ az 1.táblázatban található.

1.táblázat: Váltás a tofacitinib filmtablettaés a tofacitinib retard tablettaközött

Váltás az 5mg-os tofacitinib A tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisával, illetve a filmtablettaés a 11mg-os tofacitinib 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisával végzett kezelés a tofacitinib retard tablettaközött egymásra átváltható bármelyiktabletta utolsó adagjának bevételét követő naptól. a A retard tabletták és a filmtabletták farmakokinetikájának összehasonlítása az 5.2pontban olvasható.

Spondylitis ankylopoetica

A tofacitinib ajánlott dózisa naponta kétszer 5mg.

Colitis ulcerosa

Bevezető kezelés Az ajánlott bevezető dózis 8hétig naponta kétszer 10mg szájon át adva.

Azoknál a betegeknél, akiknél a 8.hétre nem alakul ki megfelelő terápiás előny, a naponta kétszer 10mg-os bevezető dózisalkalmazása további 8hétre kiterjeszthető (ez összesen 16hetet jelent), amelyet naponta kétszer 5mg fenntartó dóziskövet. A tofacitinibbevezetőkezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a 16.hétig nem alakulnak ki a terápiás előnyre utaló bizonyítékok.

Fenntartó kezelés A fenntartó kezeléshezaz ajánlott dózis 5mg tofacitinib naponta kétszer szájon át adva.

A fenntartó kezeléshez nem ajánlott a napi kétszeri 10mg tofacitinib alkalmazása azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél ismerten fennállnak a vénás thromboembolia (VTE), jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE) és malignitáskockázati tényezői, kivéve akkor, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelési mód (lásd 4.4 és 4.8pont).

Azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél nem áll fenn a VTE, MACE és malignitás kialakulásának fokozott kockázata (lásd 4.4pont), meg lehet fontolni a napi kétszer 10mg-os tofacitinib-dózis alkalmazását abban az esetben, ha a beteg terápiás válasz gyengülését tapasztalja a napi kétszer 5mg tofacitinibalkalmazásakor, és nem reagál a colitis ulcerosa kezeléséhez rendelkezésre álló alternatív lehetőségekre, példáula tumornekrózisfaktor-gátló (TNF-inhibitor) kezelésre. A napi kétszer 10mg-os tofacitinib-dózist fenntartó kezelésként csak a lehető legrövidebb ideig szabad alkalmazni. A terápiás válasz fenntartásához szükséges legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni.

A tofacitinib-kezelésre reagáló betegeknél a szokásos kezelésnek megfelelően csökkenthető és/vagy elhagyható a kortikoszteroidok alkalmazása.

Megismételt kezelés CU esetén A kezelés megszakítása esetén megfontolható a tofacitinib-kezelés újraindítása. A válasz elvesztése esetén megfontolható a naponta kétszer 10mg tofacitinibbelvégzett megismételt indukció. Klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakítása legfeljebb 1évig tartott. A hatásosság visszanyerhető8hétig tartó, naponta kétszer 10mg-mal végzett kezeléssel(lásd 5.1pont).

Polyarticularis JIA és juvenilis PsA (2 és 18éves kor közötti gyermekek)

A tofacitinib monoterápiaként vagy MTX-szel kombinációban használható.

A javasolt dózis 2éves és idősebb gyermekeknél az alábbi testtömeg-kategóriákon alapul:

2.táblázat: A tofacitinib adagolása polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA

eseténkét éves és idősebb betegeknél

Testtömeg (kg) Adagolási rend

10 –<20 3,2mg (3,2ml belsőleges oldat) naponta kétszer 20 –<40 4mg (4ml belsőleges oldat) naponta kétszer ≥40 5mg (5ml belsőleges oldat vagy 5mg filmtabletta) naponta kétszer

A ≥40kg testtömegű, naponta kétszer 5mg tofacitinib belsőleges oldattal kezelt betegeket át lehet állítani naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettára. A <40kg testtömegű betegeket nemszabad átállítani a tofacitinib belsőleges oldatról.

Az adagolásmegszakítása és abbahagyásafelnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél

Amennyiben a betegnél súlyos fertőzés lép fel, a tofacitinib-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni.

Szükség lehet az adagolás megszakítására a dózisfüggő laboratóriumi eltérések, például lymphopenia, neutropenia és anaemia ellátásának érdekében.A3. 4. és 5.táblázatban leírtak alapján a dózis átmeneti szüneteltetése, illetve az adagolás végleges abbahagyása javasolható, a laboratóriumi eltérések súlyossága alapján(lásd 4.4pont).

3 Azadagolásmegkezdése 750sejt/mm alattiabszolútlymphocytaszámú (ALC) betegeknél nem javasolt.

3.táblázat: Alacsony abszolút lymphocytaszám

Alacsonyabszolútlymphocytaszám(ALC)(lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(sejt/mm )

ALC≥750 Az adagolást folytatni kell. ALC 500–750 Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ALC-értéke ebben a tartományban) az adagolástcsökkenteni kell vagyabba kell hagyni.

A naponta kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegek dózisát naponta kétszer 5mg tofacitinibrekell csökkenteni.

A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél átmenetileg fel kell függesztenia gyógyszer alkalmazását.

Ha az ALC >750, atofacitinibkezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható. ALC<500 Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7napon belül megerősíti, aterápiát abba kell hagyni.

3 Azadagolásmegkezdése 1000sejt/mm alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) felnőtt betegeknél 3 nem javasolt.Az adagolás megkezdése 1200sejt/mm alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

4.táblázat: Alacsony abszolút neutrophilszám

Alacsony abszolút neutrophilszám (ANC) (lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(sejt/mm )

ANC >1000 Az adagolást folytatni kell. ANC 500-1000 Tartóscsökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ANC értéke ebben a tartományban)adózistcsökkenteni kell,vagyaz adagolástfel kell függeszteni.

A naponta kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegek dózisát naponta kétszer 5mg tofacitinibrekell csökkenteni.

A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél átmenetileg fel kell függeszteni agyógyszer adását.

Ha az ANC >1000, a kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható. ANC <500 Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7napon belül megerősíti, a terápiátabba kell hagyni.

Azadagolásmegkezdése 90g/l alatti értékű felnőtt betegeknél nem javasolt.Az adagolás megkezdése 100g/l alatti hemoglobinértékű gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

5.táblázat: Alacsony hemoglobinérték

Alacsony hemoglobinérték (lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(g/l)

≤20g/l csökkenés és Az adagolást folytatni kell. ≥90g/l érték >20g/l csökkenés vagy Azadagolásta hemoglobinértékek normalizálódásáig szüneteltetni <80g/l érték kell. (ismételt vizsgálattal igazolva)

Kölcsönhatások Atofacitinib teljes napi dózisát felére kell csökkenteni a potens citokróm P450 (CYP) 3A4inhibitorokat (példáulketokonazolt) kapó betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg 1vagy több olyan gyógyszert is kapnak, amelyek közepes mértékben gátolják a CYP3A4 enzimet, valamint a CYP2C19 enzim erős inhibitorai (példáulflukonazol) (lásd 4.5pont). Ehhez a tofacitinib dózisát a következőképpen kell csökkenteni:  a naponta kétszer 5mg tofacitinib-et kapó betegek dózisát naponta egyszer 5mg-ra(felnőttek, gyermekek és serdülők),  a naponta kétszer 10mg tofacitinib-et kapó betegek dózisát naponta kétszer 5mg-ra(felnőttek).

Kizárólag gyermekeknél és serdülőknél:az elérhető adatok arra utalnak, hogy a tofacitinib-kezelés megkezdése után 18héten belül klinikai javulás figyelhető meg. Meg kell fontolni a kezelés folytatását az olyan betegeknél, akiknél nemjelentkezik klinikai javulás ebben az időablakban.

A gyógyszer leállítása spondylitis ankylopoetica kezelésekor

Arendelkezésre állóadatok arra utalnak, hogy spondylitis ankylopoetica esetén a tofacitinib-kezelés megkezdése után 16héten belül klinikai javulás figyelhető meg. A kezelés fenntartását alaposan meg kell fontolni az olyan betegeknél, akiknél nem észlelhetőklinikai javulás ebben az időszakban.

Különleges betegcsoportok

Idősek 65éves vagy ennél idősebb betegek esetén nem szükséges adózismódosítása. 75éves vagy ennél idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.A 65éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazást lásd a 4.4pontban.

Májkárosodás

6.táblázat: Dózis módosítása májkárosodás esetén

Májkárosodás Besorolás Dózismódosításmájkárosodás esetén, a különböző

kategóriája hatáserősségű tablettáknál

Enyhe Child–Pugh A Nem szükséges a dózis módosítása. Közepesen Child–Pugh B Adózistnaponta egyszer 5mg-ra kell csökkenteni, ha a súlyos normál májfunkció esetén javasolt dózisnaponta kétszer 5mg.

Adózistnaponta kétszer 5mg-ra kell csökkenteni, ha a normál májfunkció esetén javasolt dózisnaponta kétszer 10mg (lásd 5.2pont). Súlyos Child–Pugh C A tofacitinibnem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Vesekárosodás

7.táblázat: Dózis módosítása vesekárosodás esetén

Vesekárosodás Kreatinin clearance Dózismódosításvesekárosodás esetén, a különböző

kategóriája hatáserősségű tablettáknál

Enyhe 50–80ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Középesen súlyos 30–49ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos(beleértve <30ml/perc Adózistnaponta egyszer 5mg-ra kell csökkenteni, ha a a hemodializált normál vesefunkció esetén javasolt dózisnaponta betegeket is) kétszer 5mg.

Adózistnaponta kétszer 5mg-ra kell csökkenteni, ha a normál vesefunkció esetén javasolt adag naponta kétszer 10mg.

A súlyos vesekárosodással érintett betegek a hemodialízis után is csökkentett dózist kaphatnak (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők A tofacitinibbiztonságosságát és hatásosságát 2év alattigyermekekesetében polyarticularis JIA és juvenilis PsA javallata esetén még nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A tofacitinib biztonságosságát és hatásosságát 18év alatti gyermekekés serdülőkesetébenegyéb javallatok (például colitis ulcerosa) esetén még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tofacitinibétkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Olyan betegeknél, akiknek nyelési zavaraik vannak, a tofacitinibtabletta összetörhető és vízzel bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.  Aktív tuberculosis (tbc), súlyos fertőzés, például szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4pont).

	Súlyos májkárosodás(lásd 4.2pont).
	Terhesség és szoptatás (lásd 4.6pont).
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A tofacitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva:  65évesek ésannálidősebbbetegek;  olyan betegek, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség, vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényezők (például aktuálisanvagy korábban hosszú ideig dohányzók)szerepel;  a malignus betegségek kockázati tényezőivel rendelkező betegek (például fennálló malignus betegségvagy anamnézisben szereplő malignus betegség).

Alkalmazás 65éveseknél és ennél idősebbeknél

Figyelembe véve, hogy a tofacitinib 65évesés ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásakor súlyos fertőzések, myocardialis infarctus,rosszindulatú daganatok kialakulásának és a bármilyen eredetű halálozás fokozott kockázata áll fenn, a tofacitinib az ebbe a korcsoportba tartozó betegeknél kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.(a további részleteket lásd a 4.4 és 5.1pontokban).

Egyéb készítményekkel való kombináció

A tofacitinibet nem vizsgálták olyan biológiai készítményekkel –ezért kombinációjuk kerülendő –, mint a TNF-antagonisták, az interleukin (IL)-1R-antagonisták, az IL-6R-antagonisták, a CD20-ellenes monoklonális antitestek, az IL-17-antagonisták, az IL-12/IL-23-antagonisták,az antiintegrinek,a szelektív kostimuláció-modulátorok és az erős immunszuppresszánsok, példáulazatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin és takrolimusz, mivel fennáll a fokozott immunszuppressziólehetősége, és fokozott a fertőzések kockázata.

A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban magasabb volt a nemkívánatos eseményekelőfordulási gyakoriságaa tofacitinibpluszmetotrexátkombinációs kezelés, minta tofacitinib-monoterápia esetén.

A tofacitinibet értékelőklinikai vizsgálatoknem terjedtek ki a tofacitinibés foszfodiészteráz-4-gátlók együttes alkalmazására.

Vénás thromboembolia (VTE)

Tofacitinibel kezelt betegeknél súlyos VTE eseményeket, köztük néhány esetben halálos kimenetelű tüdőemboliát (PE), agyi vénás sinustrombosist (CVST),valamint mélyvénás thrombosist (MVT) figyeltek meg(lásd4.8.pont8.táblázat). Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban, melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek,a TNFinhibitorokkal összehasonlítva aVTE dózisfüggő kockázatánaknövekedését figyelték meg a tofacitinibbel (lásd 4.8 és 5.1pont).

A vizsgálat keretein belüli utólagos feltáró elemzés alapján az ismerten a VTE kockázati tényezőivel élő betegek közül gyakrabban figyeltek meg későbbi VTE-t azoknál a tofacitinibbel kezelt betegeknél, akiknél 12hónap kezelés után a D-dimer szintje ≥2×ULN volt, szemben azokkal, akiknél a D-dimer szintje <2×ULN volt. Ez a különbség a TNF-inhibitorral kezelt betegeknél nem volt nyilvánvaló. Az értelmezhetőséget korlátozza a VTE események alacsony száma és a D-dimer-teszteredmények korlátozott rendelkezésre állása (csak a kiindulási időszakban, a 12.hónapban és a vizsgálat végén értékelték). Azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak VTE-t a vizsgálat során, a D-dimer átlagos szintje minden kezelési csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a 12.hónapban a kiindulási értékhez képest. Azon betegek 30%-ánál azonban, akiknél nem jelentkezett későbbi VTE, a 12.hónapban a D-dimer szintje ≥2×ULN volt, ami a D-dimer-teszt korlátozott specifitását jelzi ebben a vizsgálatban.

Nem ajánlott a tofacitinib napi kétszer 10mg-os dózisa a fenntartó kezelésként azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél fennállnak a VTE, MACE és malignitáskockázati tényezői, kivéve akkor, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelés (lásd 4.2pont).

Cardiovascularis kockázati tényezőkkel vagy malignitások kockázati tényezőivel érintett betegeknél (lásd még 4.4pont: „Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)” és „Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek”) a tofacitinibkizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

malignitás kockázati tényezőitől eltérőkockázatai tényezői közé tartoznaka következők: VTE a kórtörténetben, nagyobb műtéten átesett betegek, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló kezelés alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. A tofacitinibkezelés során rendszeresen újra kell értékelni, hogy történt-e a betegnél változás a VTE kockázatát illetően.

Az ismerten VTE kockázati tényezőkkel élő RA-betegeknél megfontolandó a D-dimer-szint körülbelül 12hónapos kezelés utáni mérése. Ha a D-dimer-teszt eredménye ≥2×ULN, a tofacitinib-kezelés folytatása előtt meg kell győződni arról, hogy a klinikai előnyök meghaladják a kockázatokat.

Vénás thromboemboliára utaló jelek vagy tünetek esetén azonnal el kell végezni az értékelést, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a tofacitinib alkalmazását függetlenül az adagolástól és az indikációtól.

A retina vénás thrombosisa

A retina vénás thrombosisáról (RVT) számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha RVT-re utaló tüneteket tapasztalnak.

Súlyos fertőzések

Tofacitinibbelkezelt betegeknél beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű bakteriális, mycobakteriális, invazív gombás, virális és egyéb opportunista patogének általokozott fertőzésekről (lásd 4.8pont). Az opportunista fertőzések kockázata az ázsiai térségben magasabb(lásd 4.8pont).A kortikoszteroidokat szedő rheumatoid arthritises betegek fogékonyakká válhatnak a fertőzésekre.

A tofacitinib-kezelést nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a lokalizált fertőzéseket is.

A kezelés előnyeit és kockázatait a tofacitinibadásánakelkezdése előtt meg kell fontolni a következő betegek esetében:

	akik rekurrens fertőzésben szenvednek,
	akik kórelőzményében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel,
	akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás mycosis fordul elő,
	akik olyan társbetegségben szenvednek, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésre.

A tofacitinib-kezelés alatt és után abetegeknél gondosan monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket. A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés, opportunista fertőzés vagy szepszis lép fel. Azt a beteget, akinél a tofacitinib-kezelés során új fertőzés lép fel, azonnali és teljes, a legyengült immunrendszerű betegek számára megfelelő diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, a megfelelő antimikrobiális kezelést el kell kezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell.

Mivel időseknél és cukorbetegeknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek és cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8pont).A 65éves és idősebb betegek esetében csak akkor szabad alkalmazni a tofacitinibet , ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés (lásd 5.1pont).

A lymphopenia mértékének fokozódásával a fertőzés kockázata növekedhet, ezért az egyes betegeknél a fertőzési kockázat felmérésekor figyelembe kell venni a lymphocytaszámot. A kezelés megszakítására és a lymphopenia értékelésére vonatkozó kritériumok a 4.2pontban találhatóak.

Tuberculosis

A kezelés kockázataités előnyeit fontolóra kell vennia tofacitinibadagolásának elkezdése előtt a következő betegek esetében:

 akik tuberculosisnak voltak kitéve,  akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás tuberculosisfordul elő.

A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt és alkalmazása alatt a betegeket –a hatályoshelyi irányelveknek megfelelően –szűrni kell látens és aktív tuberculosis irányában.

Látens tbc-benszenvedő betegeket, akiknél a tuberculosis-teszt pozitívnak bizonyul,a tofacitinib-kezelés megkezdése előtt standard antituberkulotikuskezelésben kell részesíteni.

Megfontolandó a tuberculosis-ellenes kezelés a tofacitinibalkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de akikkórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolhatómegfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, dea tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció ajánlott az egyes betegeknél annak eldöntésére, hogy a tuberculosisellenes kezelés kezdeményezése megfelelő-e. Gondosan monitorozni kella betegeknél a tuberculosisra utaló jelek és tünetek kialakulását, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt a kezelés megkezdése előtt negatívnak bizonyult.

Vírusreaktiváció

Tofacitinibbel kezeltbetegeknélvírusreaktivációt és herpeszvírus-reaktiváció (példáulherpes zoster) eseteit figyelték meg(lásd 4.8pont).

A tofacitinibbel kezelt betegek közül aherpes zoster-fertőzés incidenciájamagasabb:  a japán vagy koreai betegeknél. 3  olyan betegeknél, akiknél az ALC kevesebb mint 1000sejt/mm (lásd 4.2pont).  hosszú idejefennállórheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél,akik kettő vagy annál több biológiai betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD-okkal) végzett kezelést kaptak.  a naponta kétszer 10mg-mal kezelt betegeknél.

A tofacitinibhatása a krónikus vírusos hepatitis reaktivációjára nem ismert. A hepatitisB-vagy C-pozitív betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt vírushepatitis-szűréstkell végezni,a klinikai irányelveknek megfelelően.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) legalább egy megerősített esetét jelentették tofacitinibet kapó RA-betegeknél a forgalomba hozatalt követően. A PML halálos kimenetelű lehet, és az újonnan fellépő vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek esetében a differenciáldiagnózissoránfigyelembe kell venni ennek lehetőségét.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)

Tofacitinibbel kezelt betegeknél jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (MACE) figyeltek meg.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis [CV] kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a myocardialis infarctus incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1pont). A 65éves és ennél idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, továbbá bárkinél, amennyiben atheroscleroticus cardiovascularis betegség áll fenn az anamnézisbenvagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező van jelen, a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva(lásd 5.1pont).

Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek

A tofacitinib hatással lehet a szervezet rosszindulatú daganatokkal szembeni védekezőképességére.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a malignitások (különösen az NMSC[nem melanoma típusú bőrdaganatok], a tüdőrák és a lymphoma) incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1pont).

A tofacitinibbel kezelt betegeknél kialakuló NMSC-t, tüdődaganatokat és lymphomát más klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően is megfigyeltek.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tofacitinibbel kezelt betegeknélegyéb malignitásokat, többek között emlőrákot, melanomát, prosztatarákot és hasnyálmirigyrákot is megfigyeltek.

65éves és idősebbbetegeknél, aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint egyéb onkológiai rizikótényezővel (példáulaktuálisan zajló vagy az anamnézisben szereplő malignitás, kivéve a sikeresen kezelt, nemmelanoma típusú bőrrákot) élő betegeknél a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés(lásd 5.1pont). Ajánlatos a bőrrendszeres,időszakonkénti vizsgálata a betegekmindegyikénél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8pont, 8.táblázat).

Interstitialis tüdőbetegség

Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél is, akik kórelőzményében krónikus tüdőbetegség szerepel, mivel hajlamosabbak lehetnek a fertőzésekre. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követően tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak interstitialis tüdőbetegség (egyes esetekben halálos kimenetelű) eseteiről, bár a Janus-kináz-(JAK) gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A rheumatoid arthritises ázsiai betegeknél magasabb az interstitialis tüdőbetegség kockázata, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése során óvatosan kell eljárni.

Gastrointestinalis perforációk

Klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforációk eseteiről számoltak be, bár a JAK-gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A tofacitinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforáció kockázata magasabb (példáula beteg kórelőzményében diverticulitis szerepel, a beteg egyidejűleg kortikoszteroidokat és/vagy nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket szed). Az újonnan fellépő hasi jelekkel és tünetekkel jelentkező betegeket azonnal ki kell vizsgálni a gastrointestinalis perforáció mielőbbi azonosítása érdekében.

Csonttörések

Csonttörésekről számoltak betofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

A tofacitinibet körültekintésselkell alkalmazni, ha a betegnél fennállnaka csonttörés ismert kockázati tényezői, például időséletkor, női nemés kortikoszteroid-kezelés, függetlenül az indikációtól és az adagolástól.

Májenzimek

nyelvterületen alanin-aminotranszferáz (ALAT)]vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)]szinttel rendelkező betegeknél, különösen potenciálisan májkárosító gyógyszerekkel, például MTX-szelkombinációban történő elkezdésénél. A kezelés megkezdését követően a májenzimek rutinszerű monitorozása és az esetleges májenzimszint-emelkedés haladéktalan kivizsgálása ajánlott a gyógyszer által indukált májkárosodás potenciális eseteinek azonosítása érdekében. Ha felmerül a gyógyszer által indukált májkárosodás gyanúja, a tofacitinibalkalmazását meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem került.

Túlérzékenység

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a tofacitinib alkalmazásával kapcsolatosan túlérzékenység eseteiről számoltak be. Az allergiás reakciók közé tartozott az angiooedema és az urticaria. Súlyos reakciók fordultak elő. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a tofacitinib adását azonnalfel kell függeszteni.

Laboratóriumi paraméterek

Lymphocyták A tofacitinib-kezelés a lymphopenia placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájávaltársult. 3 750sejt/mm alatti lymphocytaszám esetén magasabb a súlyos fertőzések kockázata. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése vagy folytatása olyan betegeknél, akiknél a lymphocytaszám igazoltan 3 750sejt/mm alatti. A lymphocytaszámot a kezelés elkezdésekorés azt követően 3havonta ellenőrizni kell. A lymphocytaszámon alapuló dózismódosítás ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

Neutrophilek 3 A tofacitinib-kezelés a neutropenia (<2000sejt/mm ) placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájávaltársult. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése olyan felnőtt betegeknél, akiknél 3 az ANC igazoltan 1000sejt/mm alatti,illetve olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az ANC 3 igazoltan 1200sejt/mm alatti. Az ANC-értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés megkezdése után 4-8héttel, majd pedig 3havonta ellenőrizni kell. Az ANC-értékeken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

Hemoglobin A tofacitinib-kezelés a hemoglobinszint csökkenéséhez vezethet. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a hemoglobinszint < 90g/l, illetve azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a hemoglobinszint <100g/l.A hemoglobinszintet a kezelés elkezdésekora kezelés megkezdése után 4–8héttel,majd pedig 3havonta ellenőrizni kell. A hemoglobinszinteken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

A lipidszint ellenőrzése A tofacitinib-kezelés a lipidparaméterek, mint például az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének emelkedéséhez vezethet. A lipidértékek maximális emelkedése általában 6 héten belül megfigyelhető volt.A lipidszinteket tofacitinib-kezelés megkezdése után 8héttel meg kell határozni. A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az össz-és LDLkoleszterinszint tofacitinib-kezeléssel összefüggő emelkedése sztatinterápiával lecsökkenthető a kezelés előtti szintre.

Hypoglykaemiacukorbetegség miatt kezelt betegeknél

A tofacitinib-kezelésmegkezdését követően cukorbetegség miatt gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hypoglykaemiaról számoltak be. Hypoglykaemiaelőfordulása esetén szükség lehet a cukorbetegség elleni gyógyszer dózisának módosítására.

Védőoltások

A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnél –különösen a pJIA-ban és jPsA-ban szenvedő betegeknél –az érvényes védőoltási irányelveknek megfelelő immunizációk naprakész elvégzése.A tofacitinibés élő kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása nem javasolt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazására vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni az egyes betegeknél már fennálló immunszuppressziót.

A zoster vakcina profilaktikus beadása megfontolandó a védőoltási irányelveknek megfelelően. Különösen fontolóra kell venni a tartós rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Élő kórokozót tartalmazó zoster vakcina kizárólag olyan betegnekadható be, akinek a kórelőzményében bárányhimlő szerepel vagy szeropozitív a varicella zoster vírusra(VZV). Abeteg kórelőzményében szereplő bárányhimlővel kapcsolatos kétség vagy bizonytalanság esetén javasolt varicella zoster vírusellenes antitestek meghatározása.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történőoltásnaklegalább 2héttel, de lehetőség szerint inkább 4héttel a tofacitinibbevezetése előtt, illetve az immunmoduláns gyógyszerekrevonatkozó érvényes védőoltási irányelveknek megfelelően kell megtörténnie.Nincs adat arról, hogy a tofacitinibbel kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Segédanyagok

A tofacitiniblaktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiánybanvagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként,azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a tofacitinibfarmakokinetikájára

Mivel a tofacitinibeta CYP3A4 metabolizálja, valószínűsíthető az olyan gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et. A tofacitinib-expozíció növekszik erős CYP3A4-inhibitorokkal (példáulketokonazollal)való együttadáskor, vagy ha egy vagy több egyidejűleg alkalmazott gyógyszer közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et, és egyben erősen gátolja a CYP2C19-et (példáulflukonazol)(lásd 4.2pont).

A tofacitinib-expozíció csökken erős CYP-induktorokkal (példáulrifampicinnel) való együttadáskor. Az önmagában alkalmazott CYP2C19-vagy P-glikoprotein-inhibitorok nagy valószínűséggel nem befolyásolják jelentős mértékben a tofacitinibfarmakokinetikáját.

Ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor), flukonazollal (közepesen erős CYP3A4-és erős CYP2C19-inhibitor), takrolimusszal (gyenge CYP3A4-inhibitor) és ciklosporinnal (közepesen erős CYP3A4-inhibitor) való együttes alkalmazásnöveli a tofacitinibAUC-értékét, míg a rifampicin (erős CYP-induktor) csökkenti a tofacitinibAUC-értékét. A tofacitiniberős CYP-induktorokkal (például.rifampicinnel) való együttadása a klinikai válasz megszűnését vagy csökkenését eredményezheti (lásd 1.ábra). Erős CYP3A4-induktorok és tofacitinibegyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ketokonazollal és flukonazollal való együttadása növelte a tofacitinibCmax-értékét, míg takrolimusszal, ciklosporinnal és rifampicinnel való együttadása csökkentette a tofacitinib Cmax-értékét. Rheumatoid arthritises betegekben hetente egyszer 15–25mg MTX-szel való együttadás nem befolyásolta a tofacitinibfarmakokinetikáját (lásd 1.ábra).

1.ábra. Más gyógyszerek hatása a tofacitinibfarmakokinetikájára

Egyidejűleg alkalmazott PK Arány és 90%-os CI Ajánlás

gyógyszer

CYP3A-inhibitor AUC A tofacitinib adagját Ketokonazol a csökkenteni kell

Cmax

CYP3A-és CYP2C19-inhibitor AUC A tofacitinib adagját Flukonazol a csökkenteni kell

Cmax

CYP-induktor AUC Hatásosság csökkenhet Rifampicin

Cmax

Metotrexát AUC Nincs dózismódosítás

Cmax

Takrolimusz AUC Tofacitinib és takrolimusz kombinált alkalmazása kerülendő

Cmax

Ciklosporin AUC Tofacitinib és ciklosporin kombinált alkalmazása kerülendő

Cmax

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Referenciához viszonyított arány

Megjegyzés: a referenciacsoport az önmagában alkalmazott tofacitinib a A tofacitinibdózisát a naponta kétszer 10 mg-ot kapó betegeknél naponta kétszer 5 mg-ra kell csökkenteni. A tofacitinibdózisát a naponta kétszer 5mg-ot kapó betegeknél naponta egyszer 5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2pont).

A tofacitiniblehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

A tofacitinibegyidejű alkalmazása nem befolyásolta az oralis fogamzásgátlók, mint a levonorgesztrel és etinilösztradiol farmakokinetikáját egészséges önkéntes nőknél.

Rheumatoid arthritises betegeknél a XELJANZ egyidejű alkalmazása hetenteegyszer 15-25mg MTX-szel 10%-kalcsökkentette az MTX AUC-értékét, illetve 13%-kal csökkentette a Cmax-értékét. Az MTX-expozíció csökkenésének mértéke nem indokolja az MTX egyéni dózisának módosítását.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tofacitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő és megfelelően kontrollos klinikai vizsgálat. A tofacitinib teratogén hatásúnak bizonyult patkányoknálés nyulaknál, és befolyásolta a ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést (lásd 5.3pont).

A tofacitinibalkalmazása a terhesség alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes korú nőknek a tofacitinib-kezelés alatt és az utolsó dózistkövetően még legalább 4hétig megfelelő fogamzásgátlást kell javasolni.

Szoptatás

Publikált adatok alapjána tofacitinib kiválasztódik a humán anyatejbe. A tofacitinib szoptatott csecsemőre gyakorolt hatása a publikált szakirodalom és a forgalomba hozatalt követőadatok alapján nem ismert, és csak néhány olyan esetre korlátozódik, amelyek nem állnak ok-okozati összefüggésben mellékhatásokkal. A szoptatott gyermekre kifejtett kockázat nem zárható ki. A tofacitinibalkalmazása a szoptatás alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Termékenység

A humán termékenységre gyakorolt potenciális hatásra vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat.A tofacitinib nőstény patkányoknál csökkentette atermékenységet, de a hímek termékenységét nembefolyásolta(lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tofacitinibnem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Rheumatoid arthritis A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4pont).A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban a tofacitinib-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzéseka pneumonia(1,7%), herpes zoster(0,6%), húgyúti fertőzés (0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) és appendicitis (0,2%) voltak. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus-fertőzés, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be tofacitinib-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (példáulcoccidioidomycosis).

A kettős vak, placebo-vagy MTX-kontrollos klinikai vizsgálatok első 3hónapjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (3,9%), felső légúti fertőzés (3,8%), felső légúti vírusfertőzés (3,3%), hasmenés(2,9%), hányinger(2,7%)és hypertonia(2,2%)voltak.

Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést a kettős vak, placebo-vagy MTX-kontrollos vizsgálatok első 3hónapjában 3,8%volt a tofacitinibet szedő betegek között. A kontrollos klinikai vizsgálatok első 3hónapjában a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb fertőzések a herpes zoster(0,19%)és a pneumonia(0,15%)voltak.

Arthritis psoriatica Összességében a tofacitinibbel kezelt,aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyelttel.

Spondylitis ankylopoetica Atofacitinibbel kezelt, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil megfelelta tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyeltnek.

Colitis ulcerosa Az indukciós vizsgálatokban napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás, nasopharyngitis, hányinger és arthralgia.

Az indukciós és a fenntartási vizsgálatokban a tofacitinibet és a placebót kapó kezelési csoportokban a súlyos mellékhatások leggyakoribb kategóriái a gastrointestinalis rendellenességek és a fertőzések voltak, a leggyakoribb súlyos mellékhatásként pedig a colitis ulcerosa rosszabbodása jelentkezett.

Összességében a tofacitinibbel kezelt aktív colitis ulcerosás betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinibrheumatoid arthritises betegeknél megfigyelt biztonságossági profiljával.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban felsorolt, rheumatoid arthritis,arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoeticaés colitis ulcerosaklinikai vizsgálataiból származómellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100),ritka (≥1/10000 –<1/1000),nagyon ritka (<10000)vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

8.táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka (a gyakoriság

<1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző	pneumonia	tuberculosis	sepsis	központi
betegségek és	influenza	diverticulitis	urosepsis	idegrendszer
parazitafertőzé-	herpes zoster	pyelonephritis	disszeminált	i
sek	húgyúti	cellulitis	tbc	tuberculosis

fertőzés	herpes	bacteriaemia	crypto-
sinusitis	simplex	pneumocystis	coccus
bronchitis	vírusos	jirovecii-	meningitis
nasopharyn-	gastroenteritis	pneumonia	nekrotizáló
gitis	vírusfertőzés	pneumococcus	fasciitis

pharyngitis pneumonia encephalitis

bakteriális	Staphylococ
pneumonia	cus-
komplex	bacteraemia
cytomegalovír	Mycobacteri
us-fertőzés	um avium
bakteriális	komplex
arthritis	fertőzés

atípusos mycobacteri um-fertőzés

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka (a gyakoriság

<1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Jó-, tüdőrák lymphoma

rosszindulatú és	nem
nem	melanoma
meghatározott	típusúbőrrák

daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi lymphopenia leukopenia és anaemia neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immun-	túlérzékeny-
rendszeri	ség*;
betegségek és	angiooedema
tünetek	urticaria

Anyagcsere-és	dyslipidaemia
táplálkozási	hyperlipidaem
betegségek és	ia
tünetek	dehidratáció
Pszichiátriai	insomnia

kórképek Idegrendszeri fejfájás paraesthesia betegségek és tünetek Szívbetegségek myocardialis és a szívvel infarctus kapcsolatos tünetek Érbetegségek hypertonia vénás és tünetek thromboembolia**

Légzőrendszeri, köhögés	dyspnoe
mellkasi és	pangás a
mediastinalis	melléküregek-
betegségek és	ben

tünetek

Emésztőrend-	hasi fájdalom
szeri	vomitus
betegségek és	hasmenés
tünetek	hányinger

gastritis dyspepsia

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka (a gyakoriság

<1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Máj-és	steatosis	kóros
epebetegségek,	hepatis	májfunkciós
illetve tünetek	emelkedett	eredmény

májenzimszint emelkedett transzaminázszint emelkedett gammaglutamiltranszferázszint A bőr és a bőr bőrkiütés erythema alatti szövet akne pruritus betegségei és tünetei A csont-és arthralgia izületi mozgásszervi izomrendszer, duzzanat fájdalom valamint a tendinitis kötőszövet betegségei és tünetei Általános perifériás láz tünetek, az oedema fáradtságérzés alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi	emelkedett	emelkedett
és egyéb	kreatin-	kreatininszint
vizsgálatok	foszfokinázszi	a vérben
eredményei	nt a vérben	emelkedett

koleszterinszint a vérben emelkedett alacsony sűrűségű lipoprotein szint testtömegnövekedés Sérülés, szalaghúzódás mérgezés és a izomrándulás beavatkozással kapcsolatos szövődmények *Spontán jelentések alapján **A vénás thromboemboliához tartozik a tüdőembolia,a mélyvénás thrombosis,a retina vénás thrombosisaés az agyi vénás sinustrombosis.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vénás thromboembolia

Rheumatoid arthritis Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett nagyvolumenű(n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek között fokozott és dózisfüggő volt a VTE incidenciája a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókat kapó betegekhez képest(lásd 5.1pont). Ezeknek az eseményeknek a többsége súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű volt. Atüdőembolia incidenciaaránya (95%-osCI) a napi kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,17(0,08–0,33), a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,50(0,32–0,74) és a TNF-inhibitorokat kapó betegeknél 0,06(0,01–0,17) eseményt szenvedett beteg volt 100betegévre vonatkoztatva. A TNF-gátlókkal összehasonlítva a tüdőembolia relatív hazárdja (hazard ratio, HR) 2,93 (0,79–10,83) volt a napi kétszer 5mg tofacitinibet és 8,26 (2,49–27,43) a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegeknél (lásd 5.1pont). Azoknál a betegeknél, akiknél PE-t figyeltekmeg, a többségük (97%) esetében fennálltak a VTE kockázati tényezői.

Spondylitis ankylopoetica A kombinált IIés III.fázisú, randomizált, kontrollos klinikaivizsgálatok összesített eredményei szerint VTE-események nemfordultak előa 420betegnél (233betegévnyi megfigyelés során), akik legfeljebb 48héten átkaptak tofacitinibet.

Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa folyamatban lévő, kiterjesztéses vizsgálatában a tüdőembolia és a mélyvénás thrombosiseseteit figyelték meg a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó és a VTE egy vagy több kockázati tényezővel élő betegeknél. Összes fertőzés

Rheumatoid arthritis KontrollosIII.fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a napontakétszer 5mg (összesen 616beteg) és a napontakétszer10mg (összesen 642beteg)tofacitinib-monoterápia csoportban a 0–3.hónapban 16,2% (100beteg), illetve 17,9%(115beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122beteg) észlelt 18,9%-kal (23beteg). DMARD-terápia mellett végzett kontrollos 3.fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a napontakétszer 5mg (összesen 973beteg)és a napontakétszer10mg (összesen 969beteg) tofacitinibplusz DMARD-csoportban a 0–3.hónapban 21,3%(207beteg), illetve 21,8% (211beteg) volt, szemben a placeboplusz DMARD-csoportban (összesen 559beteg) észlelt 18,4%kal (103beteg).

A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7%, illetve 3,2%) voltak.

A tofacitinib-kezelés során a fertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867beteg) 46,1eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva (43,8eseménnyel bíró beteg/100 betegéva napontakétszer 5mg és 47,2eseménnyel bíró beteg/100 betegéva napontakétszer 10mg dózisesetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9eseménnyel bíró beteg,illetve41,9eseménnyel bíró betegvolt 100betegévre vonatkoztatva a napontkétszer 5mg, illetve napontakétszer 10mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0eseménnyel bíró betegilletve50,3eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva a napontakétszer 5mg, illetve napontakétszer 10mg dózisok esetében.

Spondylitis ankylopoetica Akombinált 2.és 3.fázisú klinikai vizsgálatoksorán, a legfeljebb 16hétig tartó placebokontrollos szakaszban a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezeltcsoportban (185beteg) a fertőzések

gyakorisága 27,6% volt,míg a placebocsoportban (187beteg) a gyakoriság 23,0% volt.Akombinált

és 3.fázisú klinikai vizsgálatokeredményei szerinta legfeljebb 48héten átnaponta kétszer 5mg

tofacitinibbel kezelt 316beteg körébena fertőzések gyakorisága 35,1%volt.

Colitis ulcerosa A véletlen besorolásos, 8hetes 2/3.fázisú indukciós vizsgálatokban a fertőzésekkel érintett betegek aránya a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó csoportban 21,1% (198beteg), míg a placebocsoportban 15,2% (43beteg) volt. A véletlen besorolásos, 52hetes 3.fázisú fenntartási vizsgálatban a fertőzésekkel érintett betegek aránya a napi kétszer 5mg tofacitinibet kapó csoportban 35,9% (71beteg), a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó csoportban pedig 39,8% (78beteg), míg a placebocsoportban 24,2% (48beteg) volt.

A tofacitinibbel rendelkezésre álló terápiás tapasztalatok összessége alapján a leggyakrabban jelentett fertőzés a nasopharyngitis volt, amely a betegek 18,2%-át (211beteget) érintette.

A tofacitinibbel rendelkezésre álló terápiás tapasztalatok összessége alapján a fertőzések általános előfordulási gyakorisága 60,3 esemény volt 100betegévenként (ez a betegek 49,4%-át érintette, összesen 572beteget).

Súlyos fertőzések

Rheumatoid arthritis A 6 és 24hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a napontakétszer 5mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban 1,7eseménnyel bíró betegvolt 100betegévre vonatkozóan. A naponta kétszer 10mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban az arány 1,6eseménnyel bíró betegvolt 100betegévre vonatkozóan. A placebocsoportban az arány 0esemény volt 100betegévre vonatkoztatva, és 1,9eseménnyel bíró betegvolt az MTX-csoportban 100betegévre vonatkoztatva.

6, 12 és 24hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a napontakétszer 5mg és napontakétszer 10mg tofacitinibplusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt, 100betegévre vonatkoztatott 1,7eseménnyel bíró beteggel.

A hosszú távú biztonságossági összexpozíciós populációban a fertőzések összes aránya 2,4 és 3,0eseménnyel bíró betegvolt 100betegévre vonatkoztatva a napontakétszer 5mg és a naponta kétszer 10mg tofacitinibdózist kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunista fertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4pont).

A súlyos fertőzésekincidenciaaránya (95%-os CI) napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 2,86 (2,41, 3,37), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 3,64 (3,11, 4,23), TNF-gátlók esetén pedig 2,44 (2,02, 2,92) eseménnyel érintett beteg volt 100betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 1,17 (0,92, 1,50), napi kétszer 5mg tofacitinib esetén pedig 1,48 (1,17, 1,87) volt.

Spondylitis ankylopoetica A kombinált 2. és 3.fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a legfeljebb 48hétennaponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt 316beteg körébenegyetlen súlyos fertőzés (asepticus meningitis) fordult elő, ami 0,43eseménnyel bíró beteget jelent 100betegévrevonatkoztatva.

Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban a súlyos fertőzések előfordulási gyakoriságának aránya és típusa általánosságban hasonló volt az RA klinikai vizsgálatai során monoterápiában alkalmazott tofacitinibet kapó kezelési csoportjaiban megfigyelthez.

Az időseket érintő súlyos fertőzések A rheumatoid arthritis I–VI.vizsgálataiba bevont 4271beteg közül (lásd 5.1pont) összesen 608rheumatoid arthritises beteg volt 65éves vagy idősebb, beleértve 85olyan betegetis, aki 75éves vagy idősebb volt.A súlyos fertőzések gyakorisága a tofacitinibbelkezelt 65év feletti betegek között magasabb volt, mint a 65éves kor alattiak között (4,8eset 100betegévre vonatkoztatva, illetve 2,4eset 100betegévre vonatkoztatva).

Egy nagy n=4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet 50éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RAbetegeknél végeztek, a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedésétfigyelték meg 65éves és idősebb betegek körében napi kétszer 10mg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkalés a napi kétszer 5mg tofacitinibbel összehasonlítva (lásd 4.4pont). A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) a ≥65éves betegek körében napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 4,03 (3,02, 5,27), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 5,85 (4,64, 7,30), TNF-gátlók esetén pedig 3,73 (2,81,4,85) eseménnyel érintett beteg volt 100betegévenként.

A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) a ≥65éves betegek körében napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 1,08 (0,74, 1,58), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén pedig 1,55 (1,10, 2,19) volt.

Beavatkozással nem járó, engedélyezésutáni biztonságossági vizsgálat során tapasztalt súlyos fertőzések Atofacitinibetegy betegnyilvántartó rendszer(Egyesült Államok, Corrona) rheumatoid arthritisben szenvedőbetegeikörébenelemző,beavatkozással nem járó, engedélyezésutáni biztonságossági vizsgálat adatai alapján a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága számszerűen magasabb volt a tofacitinib 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén,mint a tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisa esetén. Az egyes tablettaformáknyers (azaz életkorhoz vagy nemhez nem igazított) gyakorisági rátái(95%-osCI) a kezelés indítását követő 12.hónapban a 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisával3,45 (1,93;5,69), a tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisával 2,78 (1,74; 4,21)eseményt átélt beteg 100betegévenként.A36.hónapban ugyanezen értékek4,71 (3,08;6,91), illetve2,79 (2,01;3,77). A nem korrigált kockázati arány1,30 (95%-osCI: 0,67;2,50) a 12.hónapban, a 36.hónapban pedig1,93 (95%-osCI: 1,15;3,24)a tofacitinib 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén a tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisához képest. Ezek az adatok kisszámú– eseményt átélt –betegen alapulnak, a konfidenciaintervallumok viszonylag szélesek, az utánkövetési idő pedig korlátozott volt.

Vírusreaktiváció

A tofacitinibbel kezeltjapán vagy koreai betegeknél, vagyhosszú ideje fennállórheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARDkezelést kaptak, vagy azoknála betegeknél, akiknél az abszolút lymhpocyta szám (ALC) alacsonyabb 3 mint 1000 sejt/mm , vagy naponta kétszer 10mg dózissal kezelték őket, a herpes zoster-infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4pont).

Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek),a herpes zosteres események számának növekedését figyelték mega tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél a TNFgátlókhoz képest. A herpes zoster incidenciaaránya (95%-os CI) a naponta kétszer 5mg tofacitinib esetében 3,75 (3,22; 4,34), a naponta kétszer 10mg tofacitinibesetében3,94 (3,38; 4,57), és a TNFgátlók esetében 1,18 (0,90;1,52) eseményt tapasztaltbeteg volt 100betegévre.

Laboratóriumi tesztek

Lymphocyták A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolútlymphocytaszám(ALC)igazoltan 3 3 500sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 0,3%-ánál fordult elő, míg500 és 750 sejt/mm közöttiALC-értéket a betegek 1,9%-ánál találtaka napontakétszer 5mg és a napontakétszer 10mg adagolás összesített értékelése esetén.

3 A hosszú távú rheumatoid arthritises biztonságossági populációban az ALCigazoltan 500sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 1,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm3 közötti ALC-értéket a betegek 8,4%-ánál találtaka napontakétszer 5mg és a napontakétszer 10mg adagolásösszesített értékelése alapján

3 Az igazoltan 750sejt/mm alatti ALCesetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4pont).

A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban az ALCtofacitinib-kezelés kapcsán megfigyelt változásai hasonlóak voltak a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban észlelt változásokhoz.

Neutrophilek A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút neutrofil szám (ANC)igazoltan 3 1000sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 0,08%-ánál fordult elő a napontakétszer 5mg és a napontakétszer 10mg adagolásösszesített értékeléseesetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek 3 meg igazoltan 500sejt/mm alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között.

A rheumatoid arthritises hosszú távú biztonságossági populációban az igazolt ANC csökkenések megoszlása és gyakorisága konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal (lásd 4.4pont).

A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban az ANC tofacitinib-kezelés kapcsán megfigyelt változásai hasonlóak voltak a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban észlelt változásokhoz.

Thrombocyták A 3. fázisú kontrollos klinikai vizsgálatok (rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis 3 ankylopoetica, colitis ulcerosa) betegeinélbeválasztási feltétel volt a ≥100000sejt/mm 3 thrombocytaszám, ezért nincsenek adatok a tofacitinib-kezelést megelőzően <100000sejt/mm thrombocytaszámmal rendelkező betegektől.

Májenzimvizsgálatok Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseketrheumatoid arthritises betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél amájenzimszint-emelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a tofacitinibadásának megszakítása vagy a tofacitinib adagjának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte.

A rheumatoid arthritis III.fázisú monoterápiás vizsgálatánakkontrollos szakaszában (0–3.hónap) (I.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a napontakétszer 10mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a napontakétszer 10mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis 3.fázisú monoterápiás vizsgálatában (0–24.hónap) (VI.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GPT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1%-ánál, a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 3,0%-ánál és a napontakétszer 10mg-ot szedő betegek 3,0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3%-ánál, a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,6%-ánál és a napontakétszer10mg-ot szedő betegek 1,5%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett III.fázisú vizsgálatainakkontrollos szakaszában (0-3.hónap) (II.–V.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,24%-ánál és a napontakétszer 10mg-ot szedő betegek 1,14%-ánál figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72%-ánál, a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,5%-ánál és a napontakétszer 10mg-ot szedő betegek 0,31%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GPT-emelkedést a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,1%-ánál és a napontakétszer 10mg-ot szedő betegek 1,4%-ánál figyeltek meg. Anormálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5mg, illetve 10mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt <1,0%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GPT-emelkedést a napontakétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,8%-ánál és a napontakétszer 10mg-ot szedő betegek 1,6%-ánál figyeltek meg. Anormálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a napontakétszer 5mg, illetve 10mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt <1,0%-ánál figyeltek meg.

Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek),a normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN)meghaladó vagy azzal egyenlő GPT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,01%-ánál, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,54%-ánál , illetve TNF-gátlót kapó betegek 3,77%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GOT-szint-emelkedést anaponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek 3,21%-ánál, naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek 4,57%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegeks 2,38%-ánál figyeltek meg .

A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban a májenzimszinttofacitinib-kezelés kapcsán megfigyelt változásai hasonlóak voltak a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban észlelt változásokhoz.

Lipidek A lipidparaméterek (összkoleszterin, LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, trigliceridek) emelkedését először a rheumatoid arthritis tofacitinib-kezelésének kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálataiban az 1.hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak maradtak.

A lipidparaméterek változásainak összefoglalásaa vizsgálat kezdetétőla vizsgálat végéig (6-24hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzettkontrollos klinikai vizsgálatokban:

Az átlag LDL-koleszterin-szint 15%-kal emelkedett a napontakétszer 5mg tofacitinib-karon és

20%-kal a napontakétszer 10mg tofacitinib-karon a 12.hónapra, és 16%-kal emelkedett a napontakétszer 5mg tofacitinib-karon, illetve 19%-kal a napontakétszer 10mg tofacitinib-karon a 24.hónapra.

Az átlag HDL-koleszterin-szint 17%-kal emelkedett a napontakétszer 5mg tofacitinib-karon és

18%-kal a napontakétszer 10mg tofacitinib-karon a 12.hónapra, és 19%-kal emelkedett a

napontakétszer 5mg tofacitinib-karon, illetve 20%-kal a napontakétszer 10mg tofacitinib-karon a 24.hónapra.

A tofacitinib-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekormért szintrecsökkentek.

Az átlag LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arányok és az apolipoproteinB (ApoB)/ApoA1 arányok gyakorlatilag változatlanok voltak a tofacitinibbelkezelt betegeknél.

A rheumatoid arthritis egy kontrollos klinikai vizsgálatában az emelkedett LDL-koleszterin és ApoB szint sztatinkezelés hatására lecsökkent a kezelés előtti szintekre.

A rheumatoid arthritis hosszú távú biztonságossági populációjában a lipidparaméterek emelkedése konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.

 A 12. hónapban mérve az átlagos LDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,80%-kal, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegeknél17,04%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél5,50%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 12,71%, 18,14%, illetve 3,64% volt.  A 12. hónapban mérve az átlagos HDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 11,71%-kal, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegeknél13,63%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 2,82%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 11,58%, 13,54%, illetve 1,42% volt.

A colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban a lipidszintektofacitinib-kezelés kapcsán megfigyelt változásai hasonlóak voltak a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban észlelt változásokhoz.

Gyermekek és serdülők

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA A klinikai fejlesztési programban a JIA-betegeknél jelentett mellékhatások típusukat és gyakoriságukat tekintve összhangban voltak a felnőtt RA-betegeknél jelentettekkel, egyes fertőzéseket (influenza, pharyngitis, sinusitis, vírusfertőzés), illetve emésztőrendszeri és általános betegségeket (hasi fájdalom, hányinger, hányás, láz, fejfájás, köhögés) kivéve, amelyek a JIAgyermekeket és serdülőket érintő populációjában gyakoribbak voltak. A leggyakrabban együtt adott csDMARD az MTX volt (az 1.napon 157betegből 156 csDMARD-ot kapó beteg MTX-et kapott). Nincsen elegendő adat a tofacitinib biztonságossági profilját illetően bármely más csDMARD együttes alkalmazására vonatkozóan.

Fertőzések A pivotális III.fázisú vizsgálat (JIA-Ivizsgálat) kettős vak részében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fertőzés volt (44,3%). A legtöbb fertőzés általában enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt.

Az összesített biztonságossági populációban 7betegnél jelentkezett súlyos fertőzés a tofacitinibkezelés alatt, a jelentési időszakon belül (a vizsgálati készítmény utolsó dózisa után még 28napig), ez 100betegévenként 1,92, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent: pneumonia, epiduralis empyema (sinusitisszel és subperiostealis tályoggal), pilonidalis ciszta, appendicitis, Escherichia-pyelonephritis, végtagtályog és húgyúti fertőzés.

Az összesített biztonságossági populációban 3betegnél jelentkezett nemsúlyos herpes zoster a jelentési időszakon belül, ez 100betegévenként 0,82, eseménnyel rendelkező beteg értékű

incidenciaarányt jelent. Egy(1)további betegnél súlyos herpes zoster-fertőzésjelentkezett a jelentési időszakon kívül.

Májat érintőesemények

A pivotális JIA vizsgálatban részt vevő betegeknek a normál felső határérték 1,5-szeresénél alacsonyabb GOT (ASAT)-és GPT (ALAT)-szinttel kellett rendelkezniük a bevonásra való alkalmassághoz. Az összesített biztonságossági populációban 2betegnél emelkedett aGPT(ALAT)az ULN ≥3-szorosára 2egymás utáni viziten. Egyik esemény sem felelt meg a Hyman J. Zimmermanszabály feltételeinek. Mindkét beteg MTX alapkezelésben részesült, és az MTX leállítása és a tofacitinib tartós elhagyása után mindkét esemény megoldódott.

Laboratóriumi tesztek

A JIA-betegeknél a klinikai fejlesztési programban a laboratóriumi tesztek eredményeiben tapasztalt változások megfeleltek a felnőtt RA-betegeknél tapasztaltakkal. A pivotális JIA vizsgálatban részt 3 vevő betegeknek ≥100000sejt/mm thrombocytaszámmal kellett rendelkezniük a bevonásra való 3 alkalmassághoz, így nem állnak rendelkezésre adatok a tofacitinib-kezelés előtti <100000sejt/mm thrombocytaszámmal rendelkező JIA-betegekre vonatkozóan.

Myocardialis infarctus

Rheumatoid arthritis Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusra vonatkozóan: napi kétszer 5mgtofacitinib esetén 0,37 (0,22–0,57), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 0,33 (0,19–0,53) eseményt átélt beteg 100betegévre vonatkoztatva. A TNF-inhibitorok esetében ugyanez 0,16 (0,07–0,31). Jelentettek néhány halálos kimenetelű myocardialis infarctus esetet, ezek incidenciasűrűsége a tofacitinibbel kezelt betegeknél hasonló volt a TNF-gátlóknál tapasztaltakhoz (lásd 4.4 és 5.1pont). A vizsgálati terv előírja, hogy legalább 1500beteget 3évig kövessenek.

Rosszindulatú daganatok az NMSC kivételével

Rheumatoid arthritis Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a tüdőrákra vonatkozóan: a napi kétszer 5mg tofacitinib esetében 0,23 (0,12, 0,40), a napi kétszer 10mg tofacitinib esetében 0,32 (0,18, 0,51), a TNF-inhibitorok esetében pedig 0,13 (0,05, 0,26) eseményt átélt beteg 100betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1pont). A vizsgálati terv előírja, hogy legalább 1500beteget 3évig kövessenek.

A lymphoma incidenciasűrűsége (95%-os CI) a napi kétszer 5mg tofacitinib esetében 0,07 (0,02, 0,18), a napi kétszer 10mg tofacitinib esetében 0,11 (0,04, 0,24), míg a TNF-gátlók esetében 0,02 (0,00, 0,10) eseményt átélt beteg volt 100betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1pont).

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén javallott a betegnél monitorozni a mellékhatások jeleit és tüneteit. Tofacitinib-túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

Egészséges önkénteseknél alkalmazott egyszeri 100mg-os és az alatti dózisok farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy az alkalmazott dózistöbb mint 95%-a várhatóan 24órán belül eliminálódik.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoportok:immunszuppresszív szerek,Janus-asszociált kináz (JAK) -gátlók; ATC-kód: L04AF01

Hatásmechanizmus

A tofacitinib a JAK enzimcsalád erős, szelektív inhibitora. Enzimatikus vizsgálatokbana tofacitinib gátolja a JAK1, JAK2 és JAK3 enzimeket, és kisebb mértékben a TyK2 enzimet. Ezzel ellentétben a tofacitinib magas szelektivitással rendelkezik a humán genomban lévő más kinázokkal szemben. Humán sejtekben a tofacitinib a jelátvitelt elsősorban azon heterodimercitokinreceptorokon keresztül gátolja, amelyek a JAK3-hoz és/vagy JAK1-höz kapcsolódnak, és funkcionális szelektivitással rendelkezik azon citokin receptorok felett, melyek jelátvitele páros JAK2-n keresztültörténik. A JAK1 és JAK3 tofacitinib általi gátlása gyengíti az interleukinok (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) és az I-es és II-es típusú interferonok jelátvitelét, ami az immunválasz és a gyulladásos válasz modulációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

Rheumatoid arthritises betegekben a legfeljebb 6hónapig tartó tofacitinib-kezelés összefüggést mutatotta keringő CD16/56+ természetes ölősejtek (NK-sejtek) számának dózisfüggő csökkenésével, a kezelés megkezdése utáni 8-10.hétre becsült maximális csökkenéssel. Ezek a változások általában a kezelés megszakítása után 2–6héten belül rendeződtek. A tofacitinib-kezelés összefüggött a B-sejtek számának dózisfüggő emelkedésével. A keringő T-lymphocyták és T-lymphocyta alcsoportok (CD3+, CD4+ és CD8+) sejtszámának változása kismértékű és inkonzisztens volt.

Hosszú távú kezelést követően (a tofacitinib-kezelés medián időtartama körülbelül 5év volt) a CD4+ és CD8+ száma 28%-kal, illetve 27%-kal csökkent a vizsgálat kezdetekormért értékhez viszonyítva. A rövid távú adagolást követően megfigyelt csökkenéssel ellentétben a CD16/56+ természetes ölősejtek száma a vizsgálat kezdetekormért értékhez viszonyítva 73%-os mediánértékkel emelkedett. A CD19+ B-sejtszámok nem mutattak további emelkedést a hosszú távú tofacitinib-kezelést követően. A kezelés átmeneti abbahagyása után az összes lymphocyta alcsoport sejtszámában bekövetkezett változás a vizsgálat kezdetekormért szint felé mozdult. A súlyos vagy opportunista fertőzések vagy a herpes zoster és a lymphocytaalcsoportok sejtszáma között nem bizonyítottak be összefüggést (lásd a 4.2pontban az abszolút lymphocytaszám monitorozását).

A szérum IgG, IgM és IgA teljes szintjének változásai 6hónapos tofacitinib-kezelés során rheumatoid arthritises betegekben kismértékűek, nem dózisfüggők voltak, és hasonlók a placebóval észleltekhez, ami a szisztémás humorális szuppresszió hiányát jelzi.

Rheumatoid arthritises betegek tofacitinibbel való kezelése után a C-reaktív protein (CRP) szérumszintjének gyors csökkenését figyelték meg, ami az adagolás során végig fennmaradt. A

tofacitinib-kezelés során megfigyelt CRP-változás nem állt helyre teljesen a kezelés megszakítását követő 2héten belül, ami a felezési időnél hosszabb időtartamú farmakodinámiás aktivitásra utal.

Védőoltásokkal végzett vizsgálatok

Rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során napi kétszer 10mg tofacitinibvagy placebokezelés megkezdését követően az influenzavakcina által kiváltott válaszreakciók a két csoportban hasonlóak voltak: 57%a tofacitinib-csoportban és 62%a placebo csoportban. Pneumococcus poliszacharid vakcina esetében a válaszadók száma a következő volt: 32% a tofacitinibbelés MTX-szel kezelt betegekben, 62%a tofacitinib-monoterápia esetén, 62% az MTX-monoterápia esetén és 77%a placebokezelés esetén. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, ugyanakkor hasonló eredményeketnyertek egy másik, influenza és pneumococcus poliszacharid vakcinákkal végzett vizsgálatban a hosszú távú,napontakétszer 10mg tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Egy MTX-kezelést kapó rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett, kontrollos vizsgálat során élő, attenuált herpeszvírus-vakcinával való immunizálást végeztek a 12hetes, naponta kétszer 5mg tofacitinib-kezelés vagy placebokezelés megkezdése előtt 2–3héttel. A VZV által kiváltott humorális és sejtszintű válaszreakciókat figyeltek meg a 6.héten a tofacitinib-kezelést és a placebokezelést kapó betegeknél is. Ezek a válaszreakciók hasonlóak voltak az 50éves és annál idősebb egészséges önkénteseknél megfigyelt reakciókhoz. Egy betegnél, akinek a kórelőzményében nem szerepelt varicella-fertőzés,és a vizsgálat kezdetekorvaricellaelleniantitestnem volt kimutatható, a vakcináció után 16nappal a varicella vakcinában található törzsének disszeminációja volt megfigyelhető. A tofacitinibadását abbahagyták, és a beteg egy vírusellenes gyógyszer szokásos adagjaival történő kezelést követően meggyógyult. Ennél a betegnél később jelentős, bár megkésett humorális és celluláris válasz alakult ki a vakcinára (lásd 4.4pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rheumatoid arthritis A tofacitinibfilmtablettahatásosságát és biztonságosságát 6randomizált, kettős vak, kontrollos multicentrikusvizsgálatban értékelték 18év feletti betegek részvételével, akiket az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint aktív rheumatoid arthritisszel diagnosztizáltak.A vonatkozó vizsgálati elrendezéssel és populációs jellemzőkkel kapcsolatos információk a 9.táblázatban találhatók.

9.táblázat: Napontakétszer 5mg és 10mg tofacitinib-bel végzett III.fázisú klinikai vizsgálatok

rheumatoid arthritises betegeknél

Vizsgálatok I. vizsgálat II. vizsgálat III. IV. vizsgálat V. vizsgálat VI. vizsgálat VII. vizsgálat

(ORAL Solo) (ORAL Sync) vizsgálat (ORAL Scan) (ORAL Step) (ORAL Start) (ORAL Strategy)

(ORAL

Standard)

A vizsgálat 6 hónap 1 év 1 év 2 év 6 hónap 2 év 1év teljes időtartama Együttes 3. hónap: 6. hónap: 6. hónap: 6. hónap: 3. hónap: 6. hónap: 6.hónap: elsődleges ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 mTSS ACR50 hatásossági HAQ-DI DAS28-4(ESR) DAS28- mTSS HAQ-DI ACR70 c végpontok DAS28-4(ESR) <2,6 4(ESR) DAS28-4(ESR) DAS28-4(ESR) <2,6 3. hónap: <2,6 <2,6 <2,6 HAQ-DI 3. hónap: 3. hónap: HAQ-DI HAQ-DI

Kötelező váltás 3. hónap 6. hónap (váltás a 3.hónapban tofacitinibre azoknál 3. hónap NA NA időpontja a placebo alanyoknál, akiknél a duzzadt és érzékeny placebóról napi ízületek száma <20%-kal javult) kétszer 5 vagy 10mg tofacitinibre a. ≤3 heti adagolás (MTX-szel korábban nem kezelt). b. Maláriaellenes szerek megengedettek voltak. c. Az összetett elsődleges végpontok a következők voltak: mTSS átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől; ACR20 vagy ACR70 választ elérő alanyok százalékos aránya; a HAQ-DI átlagos változása a a vizsgálat megkezdésétől; DAS28-4(ESR) <2,6 értéket (remisszió) elérő alanyok százalékos aránya. mTSS=módosított összes Sharp-pontszám, ACR20(70)=Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20%(≥70%) javulás, DAS28=28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási pontszám, ESR=süllyedés, HAQ-DI=egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index, DMARD=betegségmódosító antireumatikus készítmény, IR=elégtelenül reagáló, csDMARD=hagyományos szintetikus DMARD, TNFi=tumornekrózis faktor inhibitor, NA=nem értelmezhető, ADA=adalimumab, MTX=metotrexát

Klinikai válasz

ACR-válasz A tofacitinibbelkezelt betegeknek az ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step és ORAL Start és ORAL Strategy vizsgálatokban az ACR20-, ACR50-és ACR70-választ elérő százalékos arányai a 10.táblázatban találhatók. A napontakétszer 5mgvagy 10mg tofacitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns ACR20-, ACR50-és ACR70-válaszarányokat értek el a 3. és a 6.hónapban a placebóval (vagy az ORAL Start vizsgálatban MTX-szel) összehasonlítva.

Az ORAL Strategy során a naponta kétszer 5mg tofacitinib + MTX kezelésre adott válaszok mennyisége számszerűen hasonló volt a 40mg adalimumab + MTX kezeléshez, és mindkettő számszerűen magasabb volt a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél.

A kezelés hatásahasonló volt a rheumatoid faktor státuszától, életkortól, nemtől, rassztól és betegségstátusztól függetlenül. A kialakulásig eltelt idő rövid volt (az ORAL Solo, ORAL Sync és ORAL Step vizsgálatokban már a 2.héten), és a válasz mértéke a kezelés időtartamával arányban folyamatosan emelkedett. A teljes ACR-válasz tekintetében a napontakétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibbelkezelt betegeknél az ACR-válasz minden összetevője a vizsgálat megkezdésétől folyamatosan javult, beleértve az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és kezelőorvos általi általános értékelést, a rokkantsági index pontszámot, a fájdalom értékelését és a CRP-t összehasonlítva a placebo plusz MTX-kezelést vagy más DMARD-okat kapó betegekkel az összes vizsgálatban.

10.táblázat: ACR-választ mutató betegek aránya (%)

ORAL Solo:DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

5mg tofacitinib 10mg tofacitinib

Placebo naponta kétszer - naponta kétszer -

Végpont Idő

n=122 monoterápiában monoterápiában

n=241 n=243

hónap 26 60*** 65***

ACR20

hónap NA 69 71
hónap 12 31*** 37***

ACR50

hónap NA 42 47

hónap 6 15* 20***

ACR70

hónap NA 22 29

ORAL Sync:DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

Placebo + Naponta kétszer 5mg Naponta kétszer

DMARD(-ok) tofacitinib+ 10mg tofacitinib+

Végpont Idő

DMARD(-ok) DMARD(-ok)

n=158 n=312 n=315

hónap 27 56*** 63***

ACR20 6. hónap 31 53*** 57***

hónap NA 51 56
hónap 9 27*** 33***

ACR50 6. hónap 13 34*** 36***

hónap NA 33 42
hónap 2 8** 14***

ACR70 6. hónap 3 13*** 16***

hónap NA 19 25

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

40mg adalimumab

tofacitinibnaponta

Végpont Idő Placebo QOW

kétszer + MTX

+ MTX

5mg 10mg

n=105 n=198 n=197 n=199

ACR20 3. hónap 26 59*** 57*** 56***

hónap 28 51*** 51*** 46**
hónap NA 48 49 48
hónap 7 33*** 27*** 24***

ACR50 6. hónap 12 36*** 34*** 27**

hónap NA 36 36 33
hónap 2 12** 15*** 9*

ACR70 6. hónap 2 19*** 21*** 9*

hónap NA 22 23 17

ORAL Scan: MTX-re elégtelenül reagálók

Naponta kétszer 5mg Naponta kétszer

Placebo + MTX tofacitinib 10mg tofacitinib

Végpont Idő

n=156 + MTX + MTX

n=316 n=309

hónap 27 55*** 66***
hónap 25 50*** 62***

ACR20

hónap NA 47 55
hónap NA 40 50
hónap 8 28*** 36***
hónap 8 32*** 44***

ACR50

hónap NA 32 39
hónap NA 28 40
hónap 3 10** 17***
hónap 1 14*** 22***

ACR70

hónap NA 18 27
hónap NA 17 26

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

Naponta kétszer 5mg Naponta kétszer

Placebo + MTX tofacitinib 10mg tofacitinib

Végpont Idő

n=132 + MTX + MTX

n=133 n=134

hónap 24 41* 48***

ACR20

hónap NA 51 54

hónap 8 26*** 28***

ACR50

hónap NA 37 30
hónap 2 14*** 10*

ACR70

hónap NA 16 16

ORAL Start: MTX-naiv

Naponta kétszer 5mg Naponta kétszer

MTX tofacitinib 10mg tofacitinib

Végpont Idő

n=184 monoterápiában monoterápiában

n=370 n=394

hónap 52 69*** 77***
hónap 51 71*** 75***

ACR20

12. hónap	51	67**	71***
24. hónap	42	63***	64***
3. hónap	20	40***	49***
6. hónap	27	46***	56***

ACR50

12. hónap	33	49**	55***
24. hónap	28	48***	49***
3. hónap	5	20***	26***
6. hónap	12	25***	37***

ACR70

hónap 15 28** 38***
hónap 15 34*** 37***

ORAL Strategy:MTX-re elégtelenül reagálók

naponta kétszer 5 mg

naponta kétszer Adalimumab

tofacitinib

Végpont Idő 5mg tofacitinib + MTX

+ MTX

n=384 n=386

n=376

3.hónap 62,50 70,48ǂ 69,17 ACR20 6.hónap 62,84 73,14ǂ 70,98 12.hónap 61,72 70,21ǂ 67,62 3.hónap 31,51 40,96ǂ 37,31 ACR50 6.hónap 38,28 46,01ǂ 43,78 12.hónap 39,31 47,61ǂ 45,85 3.hónap 13,54 19,41ǂ 14,51 ACR70 6.hónap 18,23 25,00ǂ 20,73 12.hónap 21,09 28,99ǂ 25,91 *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 a placebóhoz képest (vs. MTX ORAL Start esetében), ǂp<0,05 –tofacitinib 5mg + MTX 5mg tofacitinib-hez képest az ORAL Strategy esetében (normál p-értékek többszörös összehasonlítás korrekció nélkül) n=elemzésbe bevett alanyok száma, ACR20/50/70=Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20, 50, 70%javulás, NA=nem értelmezhető; MTX=metotrexát.

DAS28-4(ESR)-válasz A III.fázisú vizsgálatokban részt vevő betegeknél a betegségaktivitási index (DAS28-4[ESR]) átlaga 6,1–6,7 volt a vizsgálat megkezdésekor. A DAS28-4(ESR) vizsgálat megkezdésekormért szignifikáns csökkenése (átlagos javulás) a 3.hónapban 1,8–2,0 és 1,9–2,2 volt anapi kétszer5mg-mal, illetve 10mg-malkezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél megfigyeltérték 0,7–1,1 volt. A DAS28 klinikai remissziót (DAS28-4(ESR) <2,6) elérőORAL Step, ORAL Sync, illetve ORAL Standardbetegek aránya a 11.táblázatban szerepel.

11.táblázat: ADAS28-4(ESR)<2,6 remissziótelérő betegek száma (%) a 3.és6.hónapban

Időpont n %

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

Napontakétszer 5mg tofacitinib+ 3.hónap 133 6 MTX Napontakétszer 10mg tofacitinib+ 3.hónap 134 8* MTX Placebo + MTX 3.hónap 132 2

ORAL Sync: DMARD-kezelésreelégtelenül reagálók

Napontakétszer 5mg tofacitinib 6.hónap 312 8* Napontakétszer 10mg tofacitinib 6.hónap 315 11*** Placebo 6.hónap 158 3

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

Napontakétszer 5mg tofacitinib+ 6.hónap 198 6* MTX Napontakétszer 10mg tofacitinib+ 6.hónap 197 11*** MTX 40mg adalimumab sc. minden második 6.hónap 199 6* héten+ MTX Placebo + MTX 6.hónap 105 1 *p<0,05, ***p<0,0001 a placebóhoz képest, sc=subcutan, n=elemzésbe bevett alanyok száma, DAS28=28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási skála, ESR= süllyedés.

Radiológiai válasz Az ORAL Scan és ORAL Start vizsgálatokban a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását radiológiai módszerekkel értékelték és határozták meg a vizsgálat megkezdésétőlszámítva az mTSS és annak komponensei –eróziós pontszám és ízületi rés csökkenése (JSN, joint space narrowing) pontszám –átlagos változásaként a 6. és a 12.hónapban.

Az ORAL Scan vizsgálatban a napi kétszer 10mg tofacitinibplusz MTX-kezelés a 6. és 12.hónapban szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját, mint a placebo plusz MTX-kezelés. Napontakétszer 5mg dózisban a tofacitinibplusz MTX hasonlóan gátolta azátlagos strukturális károsodás progresszióját(ez statisztikailag nem volt szignifikáns). Az eróziós és a JSN pontszámokelemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

A placebo plusz MTX-csoportban a betegek 78%-ánál nem tapasztaltakradiológiai progressziót (mTSS-változás ≤0,5)a 6.hónapban, szemben a napontakétszer 5mg vagy 10mg tofacitinib(plusz MTX)kezelt betegeknél észlelt 89%-kal és 87%-kal, (mindkettő szignifikáns a placebo plusz MTXkezeléssel összehasonlítva).

Az ORAL Start vizsgálatban a tofacitinib-monoterápia szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját MTX-szel összehasonlítva a 6. és 12.hónapban, amint a 12.táblázat mutatja, és ez a 24.hónapra is fennmaradt. Az eróziós és a JSN pontszám elemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

A MTX-csoportban a betegek 70%-ánál nem volt radiológiai progresszió igazolható a 6.hónapban, szemben a napontakétszer 5mg vagy kétszer 10mg tofacitinib-kezelésben részesült betegeknél észlelt 83%-kal és 90%-kal (mindkettő szignifikáns a MTX-kezeléssel összehasonlítva).

12.táblázat: Radiológiai változások a 6. és a 12.hónapban

ORAL Scan: MTX-re elégtelenül reagálók

Placebo + 5mg 5mg 10mg 10mg

MTX tofacitinib tofacitinib tofacitinib tofacitinib

naponta naponta naponta naponta kétszer

n=139 kétszer + kétszer + MTX kétszer + + MTX

Átlag MTX Átlagos MTX Átlagos

a

(SD) n=277 különbség a n=290 különbség a

a a

Átlag (SD) placebóhoz Átlag (SD) placebóhoz

b b

képest képest

(CI) (CI)

c

mTSS Kiindulási érték 33 (42) 31 (48) – 37 (54) –

hónap 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) –0,3 (–0,7, 0,0) 0,1 (2,0) –0,4 (–0,8, 0,0)
hónap 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) –0,6 (–1,3, 0,0) 0,1 (2,9) –0,9 (–1,5, –0,2)

ORAL Start: MTX-naiv

MTX 5mg 5mg 10mg 10mg

tofacitinib tofacitinib tofacitinib tofacitinib

n=168 naponta naponta naponta naponta kétszer

Átlag kétszer kétszer kétszer Átlagos

a

(SD) n=344 Átlagos n=368 különbség az

a a d

Átlag (SD) különbség az Átlag (SD) MTX-től

d

MTX-től (CI)

(CI)

c

mTSS Kiindulási érték 16(29) 20 (41) – 19 (39) –

hónap 0,9(2,7) 0,2 (2,3) –0,7 (–1,0, – 0,0 (1,2) –0,8 (–1,2, –0,4)
hónap 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) 0,3) 0,0 (1,5) –1,3 (–1,8, –0,8)

–0,9 (–1,4, – 0,4) a SD = szórás b A legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinib mínusz placebo (95%-osCI = 95%-os konfidenciaintervallum) c A 6.hónap és 12.hónap adatai a kiindulástól számított átlagos változások d A legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinibmínusz MTX (95%-osCI = 95%-os konfidenciaintervallum)

Fizikális funkciós válasz és az egészségi állapottal kapcsolatos eredmények A tofacitinibönmagában vagy MTX-szel kombinációban javította a HAQ-DI alapján meghatározott fizikális funkciót. A naponta kétszer 5mgvagy 10mg tofacitinibetkapó betegeknél a kiinduláshoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb mértékben javult a fizikális funkció, minta placebo mellett a 3.hónapban (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Step vizsgálat), illetve a 6.hónapban (ORAL Sync és ORAL Standard vizsgálat). Napontakétszer 5mg tofacitinibbelvagy 10mg tofacitinibbelkezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak a fizikális funkció tekintetében placebóval összehasonlítva már a 2.héten az ORAL Solo és ORAL Sync vizsgálatban. A HAQ-DI a vizsgálat megkezdésétőlmért átlagos változások az ORAL Standard, ORAL Step és ORAL Syncvizsgálatokban a 13.táblázatban szerepelnek.

13.táblázat: HAQ-DI átlagos LS változása a vizsgálat megkezdésétőla 3.hónapban

Placebo + MTX 5mg tofacitinibnaponta 10mg tofacitinib Adalimumab

kétszer naponta kétszer 40mg minden

+MTX + MTX második héten

+ MTX

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

n=96 n=185 n=183 n=188

–0,24 –0,54*** –0,61*** –0,50***

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

n=118 n=117 n=125 NA

–0,18 –0,43*** –0,46*** NA

Placebo + Napontakétszer 5mg Napontakétszer

DMARD(-ok) tofacitinib 10mg tofacitinib

+ DMARD(-ok) + DMARD(-ok)

ORAL Sync: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

n=147 n=292 n=292 NA

–0,21 –0,46*** –0,56*** NA *** p<0,0001, tofacitinibversus.placebo+ MTX, LS=legkisebb négyzetek, n=betegek száma, NA=nem értelmezhető, HAQ-DI=egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index

Az egészséggel összefüggő életminőséget a Rövid Egészségfelméréssel (Short Form Health Survey) értékelték (SF-36). A napontakétszer 5 vagy 10mg tofacitinibetkapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a vizsgálat kezdetekormért értékhezviszonyított javulás, minta placebo mellett, mind a 8kérdéskörben, csakúgy, mint a Fizikális komponensek összefoglalójának (Physical Component Summary) és a Mentális komponensek összefoglalójának(Mental Component Summary) pontszámaiban a 3.hónapban az ORAL Solo, ORAL Scan és ORAL Step vizsgálatban. Az ORAL Scan vizsgálatban az SF-36-ban mért átlagos javulások a tofacitinibbelkezelt betegeknél 12hónapig fennmaradtak.

A kimerültség javulását a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése –fáradtság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue [FACIT-F]) skála segítségével értékelték mindegyik vizsgálatban a 3.hónapban. A napontakétszer 5mgvagy 10mg tofacitinibetkapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a kimerültség a vizsgált kezdetétőlmért javulása a placebóval összehasonlítva mind az 5vizsgálatban. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a FACIT-F-ben mért átlagos javulások a tofacitinibbelkezelt betegekben 12hónapig fennmaradtak.

Az alvásminőség javulását a Klinikai kimenetel vizsgálat –alvás (Medical Outcomes Study Sleep [MOS-Sleep]) alvászavar indexI és II összefoglaló skáláinak(Sleep Problems IndexI and II summary scales)segítségével értékelték minden vizsgálatban a 3.hónapban. Az ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a napontakétszer 5 vagy 10mg tofacitinibetkapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a vizsgálat kezdetétőlmért javulás a placebóval összehasonlítva mindkét skálán. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a két skálán mért átlagos javulások a tofacitinibbelkezelt betegekben 12hónapig fennmaradtak.

A klinikai válasz tartóssága

A hatás tartósságát az ACR20, ACR50, ACR70 válasz segítségével értékelték a legfeljebb két évig tartó klinikai vizsgálatokban. AHAQ-DI-ben ésaDAS28-4(ESR)-ben bekövetkező átlagos változás mindkéttofacitinibkezelési csoportban fennmaradt a vizsgálatok végéig.

További bizonyítékot szolgáltatnakatofacitinibhatásosságának5évig való fennmaradásáról azok az adatok, amelykeegy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatból származnak(melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek),továbbáa hatás 8 évig való fennmaradását egy lezárult nyílt, hosszú távú utánkövetési vizsgálatis igazolta.

Hosszú távú, kontrollos biztonságossági adatok

AzORAL Surveillance (A3921133) vizsgálat egy nagy volumenű (n=4362), , randomizált, aktív kontrollos, forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatvolt, melyet olyan, 50éves vagy annál idősebb rheumatoid arthritises betegek körében végeztek, akiknél legalább egy további cardiovascularis kockázati tényező fennáll (a CV kockázati tényezők a következők: aktív dohányzás, diagnosztizált magas vérnyomás-betegség, diabetes mellitus, korai koszorúér-betegség a családi anamnézisben, koszorúér-betegség és revascularisatio a kórtörténetben, koszorúér-bypass graft, myocardialis infarctus, szívmegállás, instabil angina, akut coronaria szindróma, rheumatoid arthritis extraarticularis érintettséggel, példáulcsomókkal, Sjögren-szindróma, krónikus betegséghez társuló anaemia, pulmonalis manifesztációk).A tofacitinibet kapó aktuálisa dohányzóvagy a már leszokott dohányosok többsége (több mint 90%-uk) 10évnél hosszabb ideig dohányzott, a dohányosként töltött évek számának mediánja sorrendben 35,0 és 39,0 volt. A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek metotrexátot kellett szedniük stabil dózisban; a dózismódosítás megengedett volt a vizsgálat során.

A betegeket nyílt elrendezésben randomizálták a napi kétszer 10mg tofacitinibet, a napi kétszer 5mg tofacitinibet és a TNF-inhibitort (a TNF-inhibitor a heti egyszer adott 50mg etanercept vagy a minden második héten adott 40mg adalimumab) kapó kezelési csoportok egyikébe, 1:1:1arányban. Az elsődleges végpontot az igazolt rosszindulatú daganat (az NMSC-t kivéve) és az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE) együttes fennállása jelentette. A kumulatív incidencia és a végpontokstatisztikai értékelése a besorolás ismerete nélkül történt. A vizsgálat esemény alapú vizsgálatvolt, amelyhez legalább 1500beteg követése szükséges 3éven át. A napi kétszer 10mg tofacitinibbel folytatott vizsgálati kezelést leállították, és a betegeket napi kétszer 5mg tofacitinib-kezelésre állították át, a vénás thromboemboliás események (VTE) dózisfüggő szignáljai miatt.A napi kétszer 10mg tofacitinibbel kezeltek ágán a dózisváltás előtt és után gyűjtött adatokat az eredetileg randomizált kezelési csoportjukban elemezték.

A vizsgálat során a tofacitinib-dózisok összesített adatainak TNF-inhibitorral való elsődleges összehasonlításakor a noninferioritás kritériumai nem teljesültek, mivel a HR-re vonatkozó 95%-os CI felső határa meghaladta az igazolt MACE-re, illetve az NMSC-n kívüli igazolt malignitásokra vonatkozóan előre meghatározott, 1,8-as noninferioritási feltételt.

Az igazolt MACE-re, az igazolt malignitásokra (az NMSC-t kivéve) és kiválasztott egyéb eseményekre vonatkozó eredmények azalábbiakban olvashatók.

MACE (beleértve a myocardialis infarctust is)és vénás thromboembolia (VTE)

Nem halálos kimenetlű myocardialis infarctus gyakrabban fordult elő a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-inhibitorral kezelteknél.A VTE események dózisfüggő emelkedését figyelték meg tofacitinibbel kezelt betegeknél TNF-gátlóhoz viszonyítva (lásd 4.4 és 4.8pont).

14.táblázat: A MACE,a myocardialis infarctus és a vénás thromboembolia incidenciasűrűsége

és relatív hazárdja

Tofacitinib napi Tofacitinib napi Minden TNF-inhibitor

a b

kétszer 5mg kétszer 10mg tofacitinib (TNFi)

c

MACE

IR (95% -os CI) 0,91 (0,67, 1,21) 1,05 (0,78, 1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52, 1,01) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,24 (0,81, 1,91) 1,43 (0,94, 2,18) 1,33 (0,91, 1,94) TNFi

c

Halálos kimenetelű MI

IR (95%-os CI) 0,00 (0,00, 0,07) 0,06 (0,01, 0,18) 0,03 (0,01, 0,09) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva

Tofacitinib napi Tofacitinib napi Minden TNF-inhibitor

a b

kétszer 5mg kétszer 10mg tofacitinib (TNFi)

HR (95%-os CI) vs 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21, 5,11) 0,50 (0,10, 2,49) TNFi

c

Nemhalálos kimenetelű MI

IR (95% -os CI) 0,37 (0,22, 0,57) 0,33 (0,19, 0,53) 0,35 (0,24, 0,48) 0,16 (0,07, 0,31) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 2,32 (1,02, 5,30) 2,08 (0,89, 4,86) 2,20 (1,02, 4,75) TNFi

d

VTE

IR (95%-os CI) 0,33 (0,19, 0,53) 0,70 (0,49, 0,99) 0,51 (0,38, 0,67) 0,20 (0,10, 0,37) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,66 (0,76, 3,63) 3,52 (1,74, 7,12) 2,56 (1,30, 5,05) TNFi

d

PE

IR (95%-os CI) 0,17 (0,08, 0,33) 0,50 (0,32, 0,74) 0,33 (0,23, 0,46) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 2,93 (0,79, 10,83) 8,26 (2,49, 27,43) 5,53 (1,70, 18,02) TNFi

d

MVT

IR (95%-os CI) 0,21 (0,11, 0,38) 0,31 (0,17, 0,51) 0,26 (0,17, 0,38) 0,14 (0,06, 0,29) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,54 (0,60, 3,97) 2,21 (0,90, 5,43) 1,87 (0,81, 4,30) TNFi a A napi kétszer 10mg tofacitinib kezelési csoport adatai olyan betegek adatait is tartalmazzák, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibre állítottak át. b A napi kétszer 5mg tofacitinib és napi kétszer 10mg tofacitinib csoportok összesített adatai. c A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 60napon belül fellépő események alapján. d A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján. Rövidítések: MACE =jelentős cardiovascularis nemkívánatos események, MI = myocardialis infarctus, VTE = vénás thromboembolia, PE = pulmonalis embolia, MVT = mélyvénás thrombosis, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI =megbízhatósági tartomány, Inf = végtelen

A halálos és nemhalálos kimenetelű MI kialakulásának következő prediktív tényezőit határozták meg többváltozós Cox-modell alkalmazásával, visszafelé történő kiválasztással: legalább 65éves életkor, férfi nem, aktuális vagy korábbi dohányzás, diabetes az anamnézisben, koszorúér-betegség (többek között myocardialis infarctus, koszorúér-betegség, stabil angina pectoris vagy koszorúérbeavatkozások) az anamnézisben (lásd 4.4 és 4.8pont).

Rosszindulatú daganatok

A tofacitinibbel kezelt betegek körében magasabb volt a malignitások (kivéve NMSC) incidenciája – különösen a tüdőráké,a lymphomáé, valamint az NMSC emelkedése–, mint a TNF-inhibitorral kezelt betegek körében.

a

15.táblázat: Malignitások incidenciasűrűsége és relatív hazárdja

Tofacitinib Tofacitinib Minden TNF-inhibitor

c

napi kétszer 5mg napi kétszer tofacitinib (TNFi)

b

10mg

Malignitások (kivéve az NMSC-t)

IR (95%-os CI) 1,13 (0,87, 1,45) 1,13 (0,86, 1,45) 1,13 (0,94, 1,35) 0,77 (0,55, 1,04) 100betegévre vonatkoztatva

HR (95% -os CI) vs 1,47 (1,00, 2,18) 1,48 (1,00, 2,19) 1,48 (1,04, 2,09) TNFi

Tüdőrák

IR (95% -os CI) 0,23 (0,12, 0,40) 0,32 (0,18, 0,51) 0,28 (0,19, 0,39) 0,13 (0,05, 0,26) 100betegévre vonatkoztatva HR (95% -os CI) vs 1,84 (0,74, 4,62) 2,50 (1,04, 6,02) 2,17 (0,95, 4,93) TNFi

Lymphoma

IR (95% -os CI) 0,07 (0,02, 0,18) 0,11 (0,04, 0,24) 0,09 (0,04, 0,17) 0,02 (0,00, 0,10) 100betegévre vonatkoztatva HR (95% -os CI) vs 3,99 (0,45, 35,70) 6,24(0,75, 51,86) 5,09 (0,65, 39,78) TNFi NMSC IR (95%-os CI) 0,61 (0,41, 0,86) 0,69 (0,47, 0,96) 0,64 (0,50, 0,82) 0,32 (0,18, 0,52) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,90 (1,04, 3,47) 2,16 (1,19, 3,92) 2,02 (1,17, 3,50) TNFi a A malignitásokra (az NMSC-t, a tüdőrákot és a lymphomát kivéve) vonatkozóan, akezelés során vagy a kezelés befejezése után a vizsgálat végéig jelentkező események alapján.Az NMSC-re vonatkozóan a kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján. b A napi kétszer 10mg tofacitinib kezelési csoporthoz olyan betegek adatai tartoznak, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibre állítottak át. c Kombinált tofacitinib napi kétszer 5mg és napi kétszer 10mg. Rövidítések: NMSC = nem melanoma típusú bőrrák, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány

A malignitások (kivéve az NMSC-t) kialakulásának következő prediktív tényezőit határozták meg többváltozós Cox-modell alkalmazásával, visszafelé történő kiválasztással: legalább 65éves életkor és aktuális vagy korábbi dohányzás (lásd 4.4 és 4.8pont).

Mortalitás Megnövekedettmortalitást figyeltek meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókkal összehasonlítva. A mortalitás okai nagyrészt cardiovascularis események, fertőzések és rosszindulatú daganatok voltak.

a

16.táblázat: A mortalitásra vonatkozó incidenciaarány és relatív hazárd

Tofacitinib 5mg Tofacitinib 10mg Összes TNF-gátló

b c

napi kétszer napi kétszer tofacitinib (TNFi)

Mortalitás (bármely

eredetű)

IR (95%-os CI) 0,50 (0,33, 0,74) 0,80 (0,57, 1,09) 0,65 (0,50, 0,82) 0,34 (0,20, 0,54) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,49 (0,81, 2,74) 2,37 (1,34, 4,18) 1,91 (1,12, 3,27) TNFi

Végzetes fertőzések

IR (95%-os CI) 0,08 (0,02, 0,20) 0,18 (0,08, 0,35) 0,13 (0,07, 0,22) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,30 (0,29, 5,79) 3,10 (0,84, 11,45) 2,17 (0,62, 7,62) TNFi

Végzetes CV

események

IR (95%-os CI) 0,25 (0,13, 0,43) 0,41 (0,25, 0,63) 0,33 (0,23, 0,46) 0,20 (0,10, 0,36) 100betegévre vonatkoztatva

Tofacitinib 5mg Tofacitinib 10mg Összes TNF-gátló

b c

napi kétszer napi kétszer tofacitinib (TNFi)

HR (95%-os CI) vs 1,26 (0,55, 2,88) 2,05 (0,96, 4,39) 1,65 (0,81, 3,34) TNFi

Végzetes malignitások

IR (95%-os CI) 0,10 (0,03, 0,23) 0,00 (0,00, 0,08) 0,05 (0,02, 0,12) 0,02 (0,00, 0,11) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 4,88 (0,57, 41,74) 0 (0,00, Inf) 2,53 (0,30, 21,64) TNFi a A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján. b A napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó kezelési csoport azon betegek adatait tartalmazza, akiket napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibre állítottak át a vizsgálat módosításának eredményeként. c Napi kétszer 5mg tofacitinib és napi kétszer 10mg tofacitinib kombinálva. Rövidítések: TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciaarány, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány, CV = cardiovascularis, Inf = végtelen

Arthritis psoriatica A tofacitinibfilmtablettabiztonságosságát és hatásosságát 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos 3.fázisú vizsgálatban értékelték aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél (akiknek ≥3ízületeduzzadt és ≥3 érzékeny). Előírás volt, hogy a betegek a szűrővizit idején aktív plakkos psoriasisban szenvedjenek. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban az ACR20 válaszarány és a HAQ-DI változása volt a kiindulási értékhez képest,a 3.hónapban.

A PsA-I (OPAL BROADEN) vizsgálatban 422 olyan beteget értékeltek, akiknél korábban elégtelen válasz állt fenn (a hatásosság elmaradása vagy intolerancia miatt) egy csDMARD-ra (ez a betegek 92,7%-ánál a metotrexát volt); a vizsgálatban részt vevő betegek 32,7%-ánál állt fenn korábbi elégtelen válasz >1 csDMARD-ra vagy 1 csDMARD-ra és egy célzott szintetikus DMARD-ra (tsDMARD-ra). Az OPAL BROADEN vizsgálatban nem voltak megengedettek a korábbi TNF-inhibitor-kezelések. Követelmény volt, hogy minden beteg kapjonegyidejűleg legalább 1 csDMARD-ot; a betegek 83,9%-a metotrexátot kapott párhuzamos kezelésként. A PsA fennállásának mediánja 3,8év volt. Kiinduláskor a betegek 79,9%-ánál állt fenn enthesitis,és 56,2%-ánál állt fenn dactylitis.A tofacitinib-csoportba randomizált betegek napontakétszer 5mg-ot vagy naponta kétszer 10mg tofacitinibet kaptak 12hónapig. A placebocsoportba randomizált betegek a 3.hónap után vak elrendezés szerint vagy napontakétszer 5mg tofacitinibet vagy napontakétszer 10mg tofacitinibet kaptak, és a kezelést a 12.hónapig folytatták. Az adalimumabra (aktív kontrollos karra) randomizált betegek 40mg-ot kaptak subcutan 2hetenként, 12hónapig.

A PsA-II (OPAL BEYOND) vizsgálatban 394 olyan beteget értékeltek, aki a hatásossághiánya vagy intolerancia miatt abbahagyta egy TNF-gátló alkalmazását; 36,0%-uk korábban már elégtelenül reagált >1 biológiai DMARD-ra. Követelmény volt, hogy minden beteg kapjon egyidejűleg legalább 1 csDMARD-ot; a betegek 71,6%-a metotrexátot kapott párhuzamos kezelésként. A PsA fennállásának mediánja 7,5év volt. Kiinduláskor a betegek 80,7%-ánál állt fenn enthesitis,és 49,2%-ánál állt fenn dactylitis. A tofacitinib-csoportba randomizált betegek napontakétszer 5mg-ot vagy napontakétszer 10mg tofacitinibet kaptak 6hónapig. A placebocsoportba randomizált betegek a 3.hónap után vak elrendezés szerint vagy napontakétszer 5mg tofacitinibet vagy napontakétszer 10mg tofacitinibet kaptak, és a kezelést a 6.hónapig folytatták.

Jelek és tünetek A tofacitinib-kezelés a PsA okozta egyes jelek és tünetek jelentős, az ACR20-válaszkritériumokkal meghatározott javulását eredményezteaplacebóhoz képest,a 3.hónapban. Az értékelt fontos végpontok hatásossági eredményeit a 17.táblázat mutatja be.

17.táblázat: Azon PsA-betegek aránya (%), akik elérték a klinikai választ, valamint a

kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga az OPAL BROADEN és az OPAL

BEYOND vizsgálatokban

Hagyományos szintetikus DMARD-ra TNFI-re

a b

elégtelen választ adók (TNFi-vel nem kezeltek) elégtelen választ adók

c

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

Kezelési Placebo tofacitinib5mg Adalimumab 40mg Placebo tofacitinib5mg

csoport napontakétszer sc. kéthetente napontakétszer

egyszer

n 105 107 106 131 131 ACR20 d,* * d,***

3.hónap	33%	50%	52%	24%	50%
6.hónap	NA	59%	64%	NA	60%
12.hónap	NA	68%	60%	-	-

ACR50 e,** *** e,*

3.hónap	10%	28%	33%	15%	30%
6.hónap	NA	38%	42%	NA	38%
12.hónap	NA	45%	41%	-	-

ACR70 e,* *

3.hónap	5%	17%	19%	10%	17%
6.hónap	NA	18%	30%	NA	21%
12.hónap	NA	23%	29%	-	-

f ∆LEI *

3.hónap	−0,4	−0,8	−1,1	−0,5	−1,3*
6.hónap	NA	−1,3	−1,3	NA	−1,5
12.hónap	NA	−1,7	−1,6	-	-

f ∆DSS

3.hónap	−2,0	−3,5	−4,0	−1,9	−5,2*
6.hónap	NA	−5,2	−5,4	NA	−6,0
12.hónap	NA	−7,4	−6,1	-	-

g PASI75 d,*** **

3.hónap	15%	43%	39%	14%	21%
6.hónap	NA	46%	55%	NA	34%
12.hónap	NA	56%	56%	-	-

** ***

Névleges p≤0,05; Névleges p<0,001; Névleges p<0,0001 aplacebóval összehasonlított aktív kezelésre a 3.hónapban. Rövidítések: BSA=testfelület; ∆LEI=a Leeds Enthesitis Index változása a kiinduláshoz képest; ∆DSS=a dactylitis súlyossági pontszámának változása a kiinduláshoz képest; ACR20/50/70=az Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20%-os, 50%-os, 70%-os javulás; csDMARD=hagyományos szintetikus betegségmódosító antireumatikus készítmény; n=a randomizált és kezelt betegek száma; NA= nem értelmezhető, ugyanis a placebokezelésre vonatkozó adatok a 3.hónapon túl nem állnak rendelkezésre, mivel ekkor a placebót napi kétszer 5 mg tofacitinibrevagy napi kétszer 10mg tofacitinibre cserélték; sc. =subcutan, TNFi=tumornekrózisfaktor-inhibitor; PASI=a psoriasis kiterjedési és súlyossági indexe; PASI75=a PASI legalább ≥75%-os javulása. a Elégtelen reakció legalább 1 csDMARD-ra hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. b Elégtelen reakció legalább 1 TNFi-re hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. c Az OPAL BEYOND 6hónapigtartott. d Sikerült elérni általánosan a statisztikai szignifikanciát p≤0,05 mellett az előre meghatározott, úgynevezett step-down (hierarchikus)tesztelési eljárás szerint. e Sikerült elérni a statisztikai szignifikanciát az ACR családban (ACR50 és ACR70) p≤0,05 mellett az előre meghatározott, step-down(hierarchikus)tesztelési eljárás szerint. f Azoknál abetegeknél, akiknek a kiindulási pontszáma >0. g Azoknál abetegeknél, akiknél a kiindulási BSA ≥3% és a PASI >0.

A TNF-inhibitorral még nem kezelt,és a TNF-inhibitorra elégtelenül reagáló, napontakétszeri tofacitinib5mg-mal kezelt betegeknél egyaránt szignifikánsan magasabb ACR20-válaszarányt sikerült elérni a 3.hónapban, mint placebo mellett. Az életkor, nem, rassz, kiindulási betegségaktivitás és PsA altípus tanulmányozásakor nem mutatkozott eltérés a tofacitinibreadott válasz tekintetében. Az

arthritis mutilansban vagy axialis érintettségben szenvedő betegek száma túl alacsony volt az értelmezhető értékeléshez. Statisztikailag szignifikáns ACR20 válaszarányokat figyeltek meg naponta kétszeri 5mg tofacitinibbel mindkét vizsgálatban már a 2.héten (a kiindulás utáni első értékeléskor) placebóval összehasonlítva.

Az OPAL BROADEN vizsgálatban a minimális betegségaktivitási (MDA) választ a napontakétszer 5mg tofacitinibbel, adalimumabbal és placebóval kezelt betegek rendre 26,2%-ánál, 25,5%-ánál és 6,7%-ánál sikerült elérni (a napontakétszeri 5mg tofacitinib-kezelés eltérése a placebóhoz képest 19,5% [95%-os CI: 9,9, 29,1]) a 3.hónapban. Az OPAL BEYOND vizsgálatban az MDA-t a naponta kétszer 5mg tofacitinibbelés placebóval kezelt betegek rendre 22,9%-ánál és 14,5%-ánál sikerült elérni, azonban a napontakétszeri 5mg tofacitinibnem érte el a névleges statisztikai szignifikanciát (a kezelés eltérése a placebóhoz képest 8,4% [95%-os CI: −1,0, 17,8] a 3.hónapban).

Radiológiai válasz Az OPAL BROADEN vizsgálatban a 12.hónapban radiológiailag értékelték a strukturális ízületi károsodást a van der Heijde-módosított teljes Sharp-pontszám (mTSS) és a radiológiailag észlelhető progresszióval (az mTSS emelkedés a kiinduláshoz képest nagyobb, mint 0,5) érintett betegek aránya alapján.A 12.hónapban a napontakétszeri 5mg tofacitinibet kapó betegek 96%-ánál, valamint a 2hetenként 40mg subcutan adalimumabot kapó betegek 98%-ánál nem volt radiológiailag kimutatható progresszió (az mTSS emelkedése a kiindulástól legfeljebb 0,5).

Fizikális funkcionalitás és az egészséggel összefüggő életminőség javítása A fizikális funkcionalitás javulását a HAQ-DI segítségével határozták meg. A napontakétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegek fizikális funkcionalitása a 3.hónapra nagyobb mértékben javult a kiinduláshoz képest (p≤0,05), mint a placebót kapóké (lásd 18.táblázat).

18.táblázat: A HAQ-DI változása a kiinduláshoz képest az OPAL BROADEN és az OPAL

BEYOND PsA-vizsgálatokban

A HAQ-DI változásának legkisebb négyzetek szerinti átlaga a kiinduláshoz

képest

Hagyományos szintetikus DMARD-ra TNFi-re

a b

elégtelen választ adók (TNFi-vel nem kezeltek) elégtelen választ adók

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

Kezelési Placebo Tofacitinib5mg Adalimumab 40mg Placebo Tofacitinib5mg

csoport napontakétszer sc. kéthetente napontakétszer

egyszer

n 104 107 106 131 129

c,* * c,*** 3.hónap −0,18 −0,35 −0,38 −0,1 −0,39 4 6.hónap NA −0,45 −0,43 NA −0,44 12.hónap NA −0,54 −0,45 NA NA

Névleges p≤0,05; Névleges p<0,0001 a placebóval összehasonlított aktív kezelésre a 3.hónapban. Rövidítések: DMARD=betegségmódosító antireumatikus készítmény; HAQ-DI=egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index; n=a statisztikai elemzésbe bevont betegek száma; sc.=subcutan; TNFi=tumornekrózisfaktor-inhibitor. a Elégtelen reakció legalább egy hagyományos szintetikus DMARD (csDMARD)-ra hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. b Elégtelen reakció legalább egy TNF-inhibitor ( TNFi)-re hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. c Sikerült elérni általánosan a statisztikai szignifikanciát p≤0,05 mellett,az előre meghatározott, hierarchikus tesztelési eljárás szerint.

A HAQ-DI válaszadók aránya (a válasz meghatározása: ≥0,35 csökkenés a kiinduláshoz képest) a 3.hónapban az OPAL BROADEN vizsgálatban 53%, az OPAL BEYOND vizsgálatban pedig 50%, a napontakétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél;31%és 28% a két vizsgálatbanplacebót kapóknál a 2hetenként egyszer 40mg subcutan adalimumabot kapó betegeknél pedig 53% volt (csak az OPAL BROADEN-ben).

Az egészséggel összefüggő életminőséget az SF-36v2, a fáradtságot a FACIT-F alkalmazásával értékelték. A napontakétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél nagyobb mértékben javult az eredmény a kiinduláshoz képest a következőkben: az SF-36v2 fizikális funkcionalitási doménje, az SF-36v2 fizikáliskomponens-összefoglaló pontszáma, és a FACIT-F pontszám a 3.hónapban az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND vizsgálatokban (névleges p≤0,05). Az SF-36v2 és a FACIT-F kiinduláshoz képest bekövetkezett javulása fennmaradt a 6.hónapig(OPAL BROADEN és OPAL BEYOND) és a 12.hónapig (OPAL BROADEN).

A napontakétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél nagyobb mértékben javult a (0-100 közötti vizuális analóg skálán meghatározott) arthritises fájdalom a kiinduláshoz képest a 2.hétre (a kiindulás utáni első értékelésig) a 3.hónapig placebóhoz képest az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND vizsgálatokban (névleges p≤0,05).

Spondylitis ankylopoetica Atofacitinib hatásosságot és biztonságosságot felmérő klinikai fejlesztési programjaegy placebokontrollos megerősítővizsgálatot(AS-Ivizsgálat)foglalt magába. Az AS-Ivizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 48hetes kezelést alkalmazó klinikai vizsgálat volt 269felnőtt beteg részvételével, akik nem megfelelően reagáltak (nem megfelelő klinikai választ adtak vagy intoleranciát mutattak) legalább2 NSAID-ra. Abetegeket randomizálták és naponta kétszer 5mg tofacitinibbel vagy placebóval kezelték 16hétig, vak kezelésként, majd mindannyian naponta kétszer 5mg tofacitinibkezelésben részesültektovábbi 32hétig. A betegek aktív betegségét az alábbiak szerint határozták meg: a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index,BASDAI) és a hátfájás pontszám(BASDAI,2.kérdés) értéke egyaránt legalább 4, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer(NSAID), kortikoszteroid vagy DMARD-kezelés ellenére.

Abetegek7%-a metotrexátot és21%-a szulfaszalazint szedett együttesen a kiindulástól a 16.hétig. A betegeknek engedélyezték a stabil, alacsony dózisú kortikoszteroidok (8,6% kapott) és/vagy NSAID-ok(81,8% kapott) szájon át történő szedését a kiindulástól a 48.hétig. Előzetesen abetegek 22%-a nem reagált megfelelően 1 vagy2 TNF-blokkolóra. Az elsődleges végpontazon betegek arányának felmérése volt, akik ASAS20 választ adtak a 16.hétre.

Klinikai válasz

A naponta kétszer5mg tofacitinibet kapó betegek nagyobb mértékű javulást értek el az ASAS20 és ASAS40 válaszban a 16.hétre, mint a placebót kapók (19.táblázat). A válasz fennmaradt a 16.héttől a 48.hétig azon betegeknél, akik naponta kétszer 5mg tofacitinibet kaptak.

19.táblázat: ASAS20 ésASAS40 válasz a 16.héten,AS-Ivizsgálat

Placebo Tofacitinib 5 mg Eltérésa placebótól

(n=136) naponta kétszer (95%-os CI)

(n=133)

ASAS20 válasz*, % 29 56 27 (16, 38)** ASAS40 válasz*, % 13 41 28 (18, 38)** *Elsőfajú hiba –kontrollálva. **p<0,0001.

A tofacitinib hatásosságát korábban bDMARD-okat nem kapó, valamintTNF-gátlókranem megfelelően reagáló (IR)/bDMARD-okat kapó betegeknél (nemIR) mérték fel (20.táblázat).

20.táblázat: ASAS20 és ASAS40 válasz (%) a kezelési előzményekfüggvényében a 16.héten,

AS-I vizsgálat

Korábbi kezelés Hatásossági végpont

ASAS20 ASAS40

Placebo Tofacitinib Különbség a Placebo Tofacitinib Eltérésa

n 5mg placebótól n 5mg placebótól

naponta (95%-os CI) naponta (95%-os CI)

kétszer kétszer

n n

bDMARD-okat 105 102 28 105 102 31 korábban nem (15, 41) (19, 43) kapó TNFi-IR vagy 31 31 23 31 31 19 bDMARD- (1, 44) (2, 37) használó (nem IR) ASAS20 = ≥20% javulás a kiinduláshoz képest és ≥1egység javulás legalább3doménbena0–10skálán, valamint nincs ≥20% és ≥1egység rosszabbodás a maradék doméneknél; ASAS40 = ≥40% javulás akiinduláshoz képest és ≥2egység javulás legalább 3doménben a 0–10skálán, valamint egyáltalán nincs rosszabbodás a maradék doméneknél; bDMARD = biológiaibetegségmódosító antireumatikus gyógyszer;CI = konfidenciaintervallum; Non-IR = nincs nem megfelelő válasz; TNFi-IR = tumornekrózisfaktor-inhibitorra adott nem megfelelő válasz.

Az ASAS válasz komponenseiben és a betegségaktivitás más mérőszámaiban tapasztalt javulás nagyobbvolt a 16.héten a naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapóknál, mint a placebót kapóknál; ezt a 21.táblázat mutatja be. A javulás fennmaradt a 16.héttől a 48.hétig azon betegeknél, akik naponta kétszer 5mg tofacitinibet kaptak.

21.táblázat: Az ASAS komponensei és a betegségaktivitás egyéb mérőszámai a16.héten,

AS-Ivizsgálat

Placebo Tofacitinib 5mg naponta

(n=136) kétszer

(n=133)

Kiindulás 16.hét Kiindulás 16.hét Eltérés a

placebótól

(átlag) (LSM (átlag) (LSM

(95%-os CI)

változás a változás a

kiindulástól) kiindulástól)

ASAS-komponens

 Beteg általi 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 általános (-2,07;-1,05)** értékelés a betegségaktivia, tásról (0–10) *  Teljes 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 gerincfájdalom (-2,10;-1,14)** a, (0–10) *  BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 b, (0–10) * (-1,66;-0,80)**  Gyulladás 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 c, (0–10) * (-2,18;-1,25)** d BASDAI pontszám 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88;-1,00)** e, BASMI * 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67;-0,37)** f, hsCRP * (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20;-0,72)** g, ASDAScrp * 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16;-0,79)**

Elsőfajú hiba –kontrollálva.

** p<0,0001. a Numerikus skálán mérve, ahol 0 = nem aktív vagy nincs fájdalom, 10 = nagyon aktív vagy legsúlyosabb fájdalom.

b Bath spondylitis ankylopoetica funkcionális index, numerikus skálán mérve, ahol 0 = könnyű, 10 = lehetetlen. c A gyulladás a BASDAI alapjána beteg által 2 alkalommal végzett merevségre vonatkozóönfelmérésekátlaga. d Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index, összpontszám. e Bath spondylitisankylopoeticamérőindex. f Nagy érzékenységűC-reaktívprotein. g Spondylitisankylopoetica betegségaktivitási pontszám C-reaktív proteinnel. LSM = legkisebb négyzetek átlagn

Egészséggel kapcsolatos egyéb kimenetelek A naponta kétszer 5mgtofacitinibbel kezelt betegek nagyobb javulást értek el a kiinduláshoz képest a Spondylitis ankylopoetica életminőség (Ankylosing Spondylitis Quality of Life,ASQoL) (-4,0vs.-2,0) és a Krónikus betegségek terápiájánakfunkcionális értékelése–fáradékonyság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy –Fatigue,FACIT-F) összpontszámban(6,5 vs. 3,1)a 16.héten, mint a placebóval kezelt betegek(p<0,001). A naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek konzisztensen nagyobb javulást értek el a kiinduláshoz képest a 36 tételből álló általános egészségi állapotot felmérő kérdőív2.verziója(Short Form health survey version 2,SF- 36v2)fizikai komponens összesítése(Physical Component Summary,PCS) doménben a 16.héten, mint a placebóval kezelt betegek.

Colitis ulcerosa A közepesen súlyos/súlyos aktív colitis ulcerosában (6 és 12 közötti Mayo-pontszám, amely mellett az endoszkópiás alpontszám ≥2, a rectalis vérzés alpontszáma ≥1) szenvedő felnőtt betegek kezelésében alkalmazott tofacitinibfilmtablettákhatásosságát és biztonságosságát 3 multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték: 2 azonos indukciós vizsgálatra (OCTAVE Induction 1 és 2) került sor, amelyeket 1 fenntartó vizsgálat (OCTAVE Sustain) követett. A beválasztott betegeknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia, ideértve a kortikoszteroidokat, immunmódosító szereket és/vagy egy TNF-gátlót. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott peros aminoszalicilátok és kortikoszteroidok (prednizon vagy egyenértékű szer, napi 25mg-ig terjedő dózisban) alkalmazása engedélyezett volt, azzal a feltétellel, hogy a fenntartó vizsgálatba belépés utáni 15héten belül abbahagyásig kellett csökkenteni a kortikoszteroidok dózisát. A tofacitinibet monoterápiában (vagyis biológiai készítmények és immunszuppresszánsok egyidejű alkalmazása nélkül) adták colitis ulcerosában.

A 22.táblázatban további információk találhatók a vizsgálatok elrendezéséről és populációs jellemzőiről.

22.táblázat: A tofacitinibnaponta kétszer 5mg és 10mg-os dózisainakIII.fázisú klinikai

vizsgálatai colitis ulcerosás betegeknél

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain

Kezelési csoportok Tofacitinib10mg Tofacitinib10mg Tofacitinib5mg

(Randomizálási naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer

arány) Placebo Placebo Tofacitinib10mg

(4:1) (4:1) naponta kétszer

Placebo

(1:1:1) Beválasztott betegek 598 541 593 száma Vizsgálat időtartama 8hét 8hét 52hét Elsődleges Remisszió Remisszió Remisszió hatásossági végpont

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain

Kezelési csoportok Tofacitinib10mg Tofacitinib10mg Tofacitinib5mg

(Randomizálási naponta kétszer naponta kétszer naponta kétszer

arány) Placebo Placebo Tofacitinib10mg

(4:1) (4:1) naponta kétszer

Placebo

(1:1:1) Kulcsfontosságú A nyálkahártya A nyálkahártya A nyálkahártya másodlagos endoszkópos vizsgálattal endoszkópos endoszkópos vizsgálattal hatásossági végpontok látható küllemének vizsgálattal látható látható küllemének javulása javulása küllemének javulása Tartós, kortikoszteroidmentes remisszió azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor remisszióban voltak Korábbi TNFi 51,3% 52,1% 44,7% sikertelensége Korábbi 74,9% 71,3% 75,0% kortikoszteroid sikertelensége Korábbi 74,1% 69,5% 69,6% immunszuppresszáns sikertelensége Kortikoszteroid 45,5% 46,8% 50,3% alkalmazása kiinduláskor Rövidítések: TNFi=tumornekrózisfaktor-inhibitor.

Atofacitinibbiztonságosságát és hatásosságát egynyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban (OCTAVE Open) is értékelték. Az OCTAVE Open vizsgálatban azok a betegek vehettek részt, akik teljesítették az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 vagy OCTAVE Induction 2) valamelyikét, de nem értek el klinikai választ, illetve azok a betegek, akik teljesítették a fenntartási vizsgálatot (OCTAVE Sustain) vagy a kezelés sikertelensége miatt idő előtt kiléptek belőle. Azokat az OCTAVE Induction 1 vagy az OCTAVE Induction 2 vizsgálatból érkező betegeket, akik 8hét után nem értek el klinikai választ az OCTAVE Open során, kiléptették az OCTAVE Open vizsgálatból. Az OCTAVE Open vizsgálatba történő belépéskor elvárták a kortikoszteroidok megvonását is.

Indukciós hatásossági adatok (OCTAVE Induction 1 és OCTAVE Induction 2) Az OCTAVE Induction 1 és az OCTAVE Induction 2 elsődleges végpontja a 8.héten remisszióban levő betegek aránya volt, a fő másodlagos végpont pedig azon betegek aránya volt a 8.héten, akiknél javult a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható külleme. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-összpontszám ≤2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és a rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 vagy 1 endoszkópiás alpontszámként határozták meg.

A naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb arányban érték el a remissziót, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását, valamint a klinikai választ a 8.héten, mint azok, akik placebót kaptak. Ezt a 23.táblázat ismerteti.

A vizsgálóhelyi endoszkópiás leleteken alapuló hatásossági eredmények összhangban voltak a központi endoszkópiás leleteken alapuló eredményekkel.

23.táblázat: Azon betegek aránya, akik a 8.héten elérték a hatásossági végpontokat

(OCTAVE Induction 1 és 2 vizsgálatok)

OCTAVE Induction 1 vizsgálat

Központi endoszkópiás lelet Helyi endoszkópiás lelet

Végpont Placebo Tofacitinib Placebo Tofacitinib

10mg 10mg

naponta naponta

kétszer kétszer

n=122 n=476 n=122 n=476

a ‡ ‡ Remisszió 8,2% 18,5% 11,5% 24,8% † A nyálkahártya endoszkópos 15,6% 31,3% 23,0% 42,4%* vizsgálattal látható küllemének b javulása ‡ ‡ A nyálkahártya endoszkópos 1,6% 6,7% 2,5% 10,9% vizsgálattal látható küllemének c normalizálódása d Klinikai válasz 32,8% 59,9%* 34,4% 60,7%*

OCTAVE Induction 2 vizsgálat

Központi endoszkópiás lelet Helyi endoszkópiás lelet

Végpont Placebo Tofacitinib Placebo Tofacitinib

10mg 10mg

naponta naponta

kétszer kétszer

n=112 n=429 n=112 n=429

a † † Remisszió 3,6% 16,6% 5,4% 20,7% † A nyálkahártya endoszkópos 11,6% 28,4% 15,2% 36,4%* vizsgálattal látható küllemének b javulása ‡ ‡ A nyálkahártya endoszkópos 1,8% 7,0% 0,0% 9,1% vizsgálattal látható küllemének c normalizálódása

d Klinikai válasz 28,6% 55,0%* 29,5% 58,0%*

p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05.

n=betegek száma az elemzett populációban. a. Elsődleges végpont: A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és a rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg. b. Kulcsfontosságú másodlagos végpont: A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg. C. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének normalizálódását 0 endoszkópiás alpontszámként határozták meg. d. A klinikai válasz meghatározása: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez képest ≥3 pontos és ≥30%-os csökkenése, amely mellett a rectalis vérzés alpontszáma ≥1 ponttal csökkent, illetve a rectalis vérzés abszolút alpontszáma 0 vagy 1 volt.

Mindkét (korábbi sikertelen TNF-gátlás megléte ill. hiánya) alcsoportban a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek nagyobb arányban érték el a remissziót és a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását a 8.héten, mint azok, akik placebót kaptak. Ez a kezelési különbség következetesen jelentkezett a 2 alcsoportban (24.táblázat).

24.táblázat. Azon betegek aránya TNF-gátló terápiás alcsoportonként, akik a 8.héten elérték

az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat

(OCTAVE Induction 1 és 2 vizsgálatok, központi endoszkópiás lelet)

OCTAVE Induction 1 vizsgálat

Végpont Placebo Tofacitinib10 mg

n=122 naponta kétszer

n=476

a Remisszió Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett 1,6% 11,1% (1/64) (27/243) b Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkül 15,5% 26,2% (9/58) (61/233) c A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett 6,3% 22,6% (4/64) (55/243) b Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkül 25,9% 40,3% (15/58) (94/233)

OCTAVE Induction 2 vizsgálat

Végpont Placebo Tofacitinib10 mg

n=112 naponta kétszer

n=429

a Remisszió Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett 0,0% 11,7% (0/60) (26/222) b Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkül 7,7% 21,7% (4/52) (45/207) c A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett 6,7% 21,6% (4/60) (48/222) b Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkül 17,3% 35,7% (9/52) (74/207) TNF=tumornekrózis faktor; n=betegek száma az elemzett populációban. a. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és arectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg. b. A TNF-inhibitorral még soha nem kezelt betegek tartoztak ide c. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg.

Már a 2.héten (a legkorábbi ütemezett vizsgálati viziten) és az azt követő összes viziten szignifikáns különbséget figyeltek meg a naponta kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegekés a placebót kapó betegek között a kiindulási értékkel összehasonlított rectalis vérzés és a székletürítési gyakoriság, illetve a részleges Mayo-pontszám tekintetében.

Fenntartás (OCTAVE Sustain) Az indukciós vizsgálatok egyikében 8hetet teljesítő, klinikai választ elért betegeket újrarandomizálták az OCTAVE Sustain vizsgálatba; 593-ból 179 beteg (30,2%) volt remisszióban az OCTAVE Sustain kiindulásakor.

Az OCTAVE Sustain elsődleges végpontja az52.héten remisszióban levő betegek aránya volt. A 2 kulcsfontosságú másodlagos végpont a következő volt: azon betegek aránya, akiknél az endoszkópos vizsgálattal látható küllem javult az 52.héten, illetve azon betegek aránya, akik tartós, kortikoszteroidmentes remissziót értek el a 24. és az 52.héten egyaránt azon betegek közül, akik az OCTAVE Sustain kiindulásakor remisszióban voltak.

A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó és a naponta kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegek is szignifikánsan nagyobb arányban érték el a következő végpontokat az 52.héten, mint azok, akik

placebót kaptak: remisszió, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének normalizálódása, a klinikai válasz fenntartása, a kiinduláskor remisszióban levő betegek remissziója, valamint tartós kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az 52.héten egyaránt azon betegek körében, akik kiinduláskor remisszióban voltak. Ezeket a 25.táblázat mutatja be.

25.táblázat: Azon betegek aránya, akik az 52.héten elérték a hatásossági végpontokat

(OCTAVE Sustain)

Központi endoszkópiás lelet Helyi endoszkópiás lelet

Végpont Placebo Tofacitinib Tofacitinib Placebo Tofacitinib Tofacitinib

n=198 5 mg 10 mg n=198 5 mg 10 mg

naponta	naponta	naponta	naponta
kétszer	kétszer	kétszer	kétszer
n=198	n=197	n=198	n=197

a Remisszió 11,1% 34,3%* 40,6%* 13,1% 39,4%* 47,7%* A nyálkahártya 13,1% 37,4%* 45,7%* 15,7% 44,9%* 53,8%* endoszkópos vizsgálattal látható b küllemének javulása A nyálkahártya 4,0% 14,6%** 16,8%* 5,6% 22,2%* 29,4%* endoszkópos vizsgálattal látható küllemének c normalizálódása A klinikai válasz 20,2% 51,5%* 61,9%* 20,7% 51,0%* 61,4%* d fenntartása Remisszió azoknál a 10,2% 46,2%* 56,4%* 11,9% 50,8%* 65,5%* betegeknél, akik kiinduláskor a,f remisszióban voltak Tartós, 5,1% 35,4%* 47,3%* 11,9% 47,7%* 58,2%* kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az 52.héten egyaránt azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor e,f remisszióban voltak † † † † Kortikoszteroidmentes 10,9% 27,7% 27,6% 13,9% 32,7% 31,0% remisszió azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor kortikoszteroidokat a,g alkalmaztak

p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 a tofacitinib tekintetében placebo ellenében.

n=betegek száma az elemzett populációban. a. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) ésa rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg. b. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg. C. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének normalizálódását 0 endoszkópiás alpontszámként határozták meg. d. A klinikai válasz fenntartásának meghatározása: az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 és 2) kiindulási Mayo-pontszámának ≥3 pontos és ≥30%-os csökkenése, amely mellett a rectalis vérzés alpontszáma ≥1ponttal csökkent, illetve a rectalis vérzés alpontszáma 0 vagy 1 volt. A betegeknek az OCTAVE Sustain fenntartási vizsgálat kiindulásakor már kialakult klinikai válaszuk kellett hogy legyen. e. A tartós kortikoszteroidmentes remisszió meghatározása a következő volt: a beteg remisszióban van és nem alkalmaz kortikoszteroidokat a 24. és az 52.heti vizitek előtti legalább 4héten. f. n=59 placebo tekintetében, n=65 tofacitinib 5 mg naponta kétszer tekintetében, n=55 tofacitinib 10mg naponta kétszer tekintetében. g. n=101 placebo tekintetében, n=101 tofacitinib 5 mg naponta kétszer tekintetében, n=87 tofacitinib 10mg naponta kétszer tekintetében.

A korábbi TNF-inhibitorral sikertelenül kezelt, illetve sikeresen kezelt betegek alcsoportjában a naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó és a naponta kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegek egyaránt nagyobb arányban érték el a következő végpontokat az OCTAVE Sustain 52.hetében, mint azok, akik placebót kaptak: remisszió, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása, vagy tartós kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az 52.héten egyaránt azon betegek körében, akik kiinduláskor remisszióban voltak. Ezeket a 26.táblázat mutatja be. A placebótól való kezelési eltérés hasonló volt naponta kétszer 5mg tofacitinibés naponta kétszer 10mg tofacitinibeseténis azon betegek alcsoportjában, akiknél nem volt korábbi TNF-inhibitor sikertelenség. A korábbi TNFinhibitor sikertelenségével érintett betegek alcsoportjában a placebóhoz képest megfigyelt kezelési különbség számszerűleg, 9,7–16,7 százalékponttal nagyobb volt a naponta kétszer 10mg tofacitinib esetén, mint a naponta kétszer 5mg tofacitinibesetén az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokban.

26.táblázat: Azon betegek aránya a TNF-gátló terápiás alcsoportban, akik az 52.héten

elérték az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat

(OCTAVE Sustain, központi endoszkópiás lelet)

Végpont Placebo Tofacitinib Tofacitinib

n=198 5 mg 10 mg

naponta kétszer naponta kétszer

n=198 n=197

a Remisszió Korábbi TNF-inhibitor 10/89 20/83 34/93 sikertelensége mellett (11,2%) (24,1%) (36,6%) Korábbi TNF-inhibitor 12/109 48/115 46/104 b sikertelensége nélkül (11,0%) (41,7%) (44,2%) c A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása Korábbi TNF-inhibitor 11/89 25/83 37/93 sikertelensége mellett (12,4%) (30,1%) (39,8%) Korábbi TNF-inhibitor 15/109 49/115 53/104 b sikertelensége nélkül (13,8%) (42,6%) (51,0%)

Tartós, kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az 52.héten egyaránt azoknál a betegeknél, akik d kiinduláskor remisszióban voltak Korábbi TNF-inhibitor 1/21 4/18 7/18 sikertelensége mellett (4,8%) (22,2%) (38,9%) Korábbi TNF-inhibitor 2/38 19/47 19/37 b sikertelensége nélkül (5,3%) (40,4%) (51,4%) TNF=tumornekrózis faktor; n=betegek száma az elemzett populációban. a. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) ésa rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg. b. A TNF-inhibitorral még soha nemkezelt betegek tartoztak ide. c. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg. d. A tartós kortikoszteroidmentes remisszió meghatározása a következő volt: a beteg remisszióban van és nem alkalmaz kortikoszteroidokat a 24. és az 52.heti vizitek előtti legalább 4héten.

Azon betegek aránya, akiknek a kezelése sikertelen volt, a tofacitinibet kapó mindkét csoportban alacsonyabb volt, mint a placebót kapó betegek körében mindegyik időpontban már a 8.héttől (ez volt az első olyan időpont, amikor értékelték a kezelés sikertelenségét), amint az a 2.ábrán látható.

2.ábra. A kezelés sikertelenségéig eltelt idő az OCTAVE Sustain fenntartási vizsgálatban

ESEMÉNNYEL ÉRINTETT BETEGEK ARÁNYA

(Kaplan–Meier-görbék)

0,8

PLACEBO

0,7

0,6

0,5 tofacitinib 5mg BID

0,4

0,3

tofacitinib 10 mg BID

0,2

0,1

0,0

A KEZELÉS SIKERTELENSÉGÉIG ELTELT IDŐ (HÉT)

tofacitinib 5mg BID tofacitinib 10 mg BID Placebo

p<0,0001 a naponta kétszer 5 mg tofacitinibesetén placebo ellenében. p<0,0001 a naponta kétszer 10 mg tofacitinibesetén placebo ellenében. BID=naponta kétszer. A kezelés sikertelenségének meghatározása a következő volt: a Mayo-pontszám ≥3pontos emelkedése a fenntartási vizsgálat kiindulási értékéhez képest, amelyet a rectalis vérzés alpontszámának ≥1pontos emelkedése, valamint az endoszkópiás alpontszám ≥1pontos emelkedése kísér, amelyek eredményeként az abszolút endoszkópiás alpontszám eléri vagy meghaladja a 2pontot legalább 8hetes vizsgálati kezelés után.

Egészséggel összefüggő és életminőségi kimenetelek A naponta kétszer 10mg tofacitinibmellett a kiinduláshoz képest nagyobb mértékű javulás igazolódott placebóval összehasonlítvaa fizikális komponens összefoglaló (PCS) és a mentális komponens összefoglaló (MCS) pontszámában, valamint az SF-36 valamennyi dimenziójában az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 és 2) során. A fenntartási vizsgálatban (OCTAVE Sustain) a naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibmellett a PCS és az MCS pontszám javulásának, valamint az SF-36 valamennyi dimenziójának nagyobb mértékű fenntartása igazolódott, mint placebo esetén a 24. és az 52.héten.

A naponta kétszer 10mg tofacitinibmellett a kiinduláshoz képest nagyobb mértékű javulás igazolódott placebóval összehasonlítvaa gyulladásos bélbetegségek felmérésére szolgáló IBDQ kérdőív összpontszámában, valamint mind a 4 dimenziójának pontszámában (bélrendszeri tünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és társadalmi funkció) az indukciós vizsgálatokban (OCTAVE Induction 1 és 2). A fenntartási vizsgálatban (OCTAVE Sustain) a naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibmellett az IBDQ összpontszámában és mind a 4 dimenzió pontszámában elért javulásnagyobb mértékű fenntartása igazolódott, mint placebo esetén a 24. és az 52.héten.

Az 5dimenziós EuroQoL (EQ-5D) kérdőív, valamint a munkavégzés közbeni termelékenység és az aktivitás romlását értékelő WPAI-UC kérdőív kapcsán is javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az indukciós és a fenntartási vizsgálatokban egyaránt.

Nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat (OCTAVE Open) Az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 vagy 2) valamelyikében 8heti, naponta kétszer 10mg tofacitinib-kezeléssel klinikai választ el nem érő betegek beléphettek egy nyílt elrendezésű

kiterjesztéses vizsgálatba (OCTAVE Open). Miután az OCTAVE Open során további 8hétig naponta kétszer 10mg tofacitinibet kaptak, a betegek 53%-a (154/293) ért el klinikai választ, 14%-a (42/293) pedig remissziót.

Az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 vagy 2) valamelyikében naponta kétszer 10mg tofacitinibbel klinikai választ elért betegek, akiknek a kezelése azonban sikertelenné vált a dózisuk naponta kétszer 5mg tofacitinibrecsökkentése után,vagy a kezelésük OCTAVE Sustain vizsgálatban történő megszakítása (vagyis a placebocsoportba való sorolásuk) után, az OCTAVE Open során ismét a naponta kétszer 10mg-os dózisban kaptak tofacitinibet. Az OCTAVE Open vizsgálatban 8hétig alkalmazott naponta kétszer 10mg tofacitinibután az OCTAVE Sustain során naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegek 35%-ánál (20/58), míg az OCTAVESustain során megszakított adagolású betegek 40%-ánál (40/99) értek el remissziót. Az OCTAVE Open 12.hónapja során e betegek 52%-a (25/48) illetve 45%-a (37/83) ért el remissziót.

Továbbá az OCTAVE Open vizsgálat 12.hónapjában az OCTAVE Sustain vizsgálat végén naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibalkalmazása mellett remissziót elért betegek 74%-a (48/65) remisszióban maradt, amikor naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapott.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők eseténegy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a tofacitinibvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a juvenilis idiopathiás arthritisegyéb ritka típusaiban és colitis ulcerosában(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA

A tofacitinib JIA-kezelésre szolgáló, 3.fázisú programja egy befejezett 3.fázisú vizsgálatból (JIA-I vizsgálat [A3921104]) és egy folyamatban lévő hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatból (A3921145) állt. Ezekbe a vizsgálatokba az alábbi JIA alcsoportokat vonták be: RF+ vagy RF-polyarthritises, kiterjedt oligoarthritises, aktív arthritises, de aktuális szisztémás tüneteket nem mutató szisztémás JIAs betegek (megjelölésük: pJIA adatkészlet), míg a juvenilis PSA-val és az enthesitisszel összefüggő arthritisszel (ERA) élő betegek két különálló alcsoportot alkottak. Azonban a pJIA hatásossági populációja csak az RF+ és RF-polyarthritises és kiterjesztett oligoarthritises betegeket tartalmazza; aktív arthritisszel élő, de aktuális szisztémás tüneteket nem mutató szisztémás JIA-s betegeknél inkonkluzív eredményeket tapasztaltak. A juvenilis PsA-betegeket különálló hatásossági alcsoportként vonták be. Az ERA-val élő betegeket nem vonták be a hatásossági elemzésbe.

A JIA-I vizsgálatban minden alkalmas beteg nyílt elrendezésben naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettát vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldatot kapott 18héten keresztül (bevezető szakasz); azokat a betegeket, akik legalább a JIAACR30 választ elérték a nyílt elrendezésű vizsgálatiszakasz végére, (1:1arányban) randomizálták az aktív 5mg tofacitinib filmtabletta vagy tofacitinib belsőleges oldat csoportba vagy placebóra a 26hetes, kettős vak, placebokontrollos szakasz idejére. A nyíltelrendezésűbevezető szakaszvégénJIA ACR30 választ el nem érő betegeket, illetve azokat, akik bármikor akár egyetlen betegségfellángolást tapasztaltak, kivonták a vizsgálatból. Összesen 225beteget vontak be a nyíltelrendezésűbevezető szakaszba. Közülük 173(76,9%) beteg volt alkalmas a kettős vak szakaszban a naponta kétszer aktív 5mg tofacitinib filmtabletta vagy a testtömeg alapján adott tofacitinib belsőleges oldat csoportba (n=88) vagy placebóra (n=85) történő randomizálásra. A tofacitinib-csoportban 58(65,9%) beteg és a placebo-csoportban 58(68,2%) beteg kapott MTX-et a kettős vak szakaszban, amelyet a vizsgálati terv engedélyezett, denem írt elő.

133 pJIA-val élő (RF+ és RF-polyarthritises és kiterjedtoligoarthritises) és 15juvenilis PsA-val élő beteget randomizáltak a vizsgálat kettős vak szakaszába és vontak be az alább bemutatott hatásossági elemzésekbe.

Jelek és tünetek

A JIA-I vizsgálat naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettával vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldattal kezelt pJIA-betegeinek szignifikánsan kisebb aránya tapasztalt fellángolást a 44.hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Az 5mg tofacitinib filmtablettával vagy tofacitinib belsőleges oldattal kezelt pJIA-betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el JIAACR30, 50 és 70választ a 44.hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva (27.táblázat).

A betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az RF+ polyarthritis, RF-polyarthritis, kiterjedt oligoarthritis és jPsA JIA alcsoportoknál, és azoknál konzisztens értékeket kaptak a teljes vizsgálati populációval. A betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az olyan pJIA-betegeknélis, akik az 5mg tofacitinibet naponta kétszer MTX-szel kombinációban kaptákaz 1.napon [n=101 (76%)] és azoknál is, akik tofacitinib monoterápián voltak [n=32 (24%)]. Emellett a betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az olyan pJIA betegeknél is, akik korábban már kaptak bDMARD-kezelést [n=39(29%)] és azoknál is, akik korábban nem kaptak bDMARD-ot [n=94 (71%)].

A JIA-I vizsgálatban a nyíltelrendezésűbevezető szakasz 2.hetében a JIA ACR30 válasz a pJIAbetegek 45,03%-ánál volt megfigyelhető.

27.táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok a pJIA-betegeknél a 44.héten*

aJIA-I vizsgálatban (minden p-érték<0,05)

Elsődleges végpont Különbség (%) a

(elsőfajú hiba Előfordulási placebóhoz képest

kontrollálva) Kezelési csoport arány (95%-os CI)

Betegségfellángolás 5mg tofacitinib 28% –24,7 (–40,8, –8,5) előfordulása naponta kétszer (n=67) Placebo 53% (n=66)

Másodlagos

végpontok Különbség (%) a

(elsőfajú hiba Válaszarány placebóhoz képest

kontrollálva) Kezelési csoport (95%-os CI)

JIA ACR30 5mg tofacitinib 72% 24,7 (8,50, 40,8) naponta kétszer (n=67) Placebo 47% (n=66) JIA ACR50 5mg tofacitinib 67% 20,2 (3,72, 36,7) naponta kétszer (n=67) Placebo 47% (n=66) JIA ACR70 5mg tofacitinib 55% 17,4 (0,65, 34,0) naponta kétszer (n=67) Placebo 38% (n=66)

Másodlagos végpont Különbség a

(elsőfajú hiba placebóhoz képest

kontrollálva) Kezelési csoport LS átlag (SEM) (95%-os CI)

Változás a kettős vak 5mg tofacitinib –0,11 (0,04) –0,11 (–0,22, –0,01) szakaszkiindulási naponta kétszer szintjéről a CHAQ (n=67; n=46) rokkantsági indexben Placebo 0,00 (0,04) (n=66; n=31) ACR = Amerikai Reumatológiai Kollégium; CHAQ = gyermekkori egészségfelmérő kérdőív; CI = konfidenciaintervallum; LS= legkisebb négyzetek; n = a viziten megfigyelt eredménnyel rendelkező betegek száma; n = a betegek összesített száma; JIA = juvenilis idiopathiás arthritis; SEM = átlag standard hibája. *A 26hetes kettős vak szakasz a 18.héttől a 44.hétig tartott, valamint a randomizálás napja után. Az elsőfajú hibárakorrigáltvégpontokat ebben a sorrendben tesztelték: betegség fellángolása, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ rokkantsági index.

A kettős vak szakaszban a JIAACR válasz minden komponense nagyobb javulást mutatott a nyílt elrendezésűszakaszkiindulásához (1.nap) képest a 24.hétre és a 44.hétre a naponta kétszer 5mg vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózisú tofacitinib belsőleges oldattalkezelt pJIAbetegeknél azokhoz képest, akik placebót kaptak a JIA-I vizsgálatban.

Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség A JIA-I vizsgálatban a fizikális funkció változásait a CHAQ rokkantsági index segítségével mérték. A CHAQ rokkantsági indexnek akettős vak szakasz kiindulási értékétől mért átlagos változásaa pJIAbetegek esetében szignifikánsan kisebb volt a naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettát vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldatot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest a 44.héten (27.táblázat). A CHAQ rokkantsági indexnek akettős vak szakasz kiindulási értékétől mértátlagos változása a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél kedvezőbb volt, mint a placebónál az RF+ polyarthritis, RF-polyarthritis, kiterjedt oligoarthritis és jPsA JIA alcsoportokban, és konzisztens értékeket kaptak a teljes vizsgálati populációval.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tofacitinib farmakokinetikai (PK) profilját a gyors felszívódás (a csúcs plazmakoncentráció 0,5– 1órán belül kialakul), a gyors elimináció (a felezési idő kb. 3óra) és a dózissal arányos szisztémás expozíciónövekedés jellemzi. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk 24-48órán belül alakulnak ki elhanyagolható akkumuláció mellett napontakétszeri adagolást követően.

Felszívódás és eloszlás

A tofacitinib jól felszívódik, oralis biohasznosulása 74%.Tofacitinibés magas zsírtartalmú étel egyidejű fogyasztása nem eredményezett változást az AUC-értékben, míg a Cmax-érték 32%-os csökkenését okozta.Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibalkalmazása étkezéstől függetlenül történt.

Intravénás alkalmazást követően a megoszlási térfogat 87l. A keringő tofacitinib körülbelül 40%-a kötődik plazmafehérjékhez. A tofacitinib elsősorban albuminhoz kötődik, és úgy tűnik, nem kötődik a 1-savas glikoproteinhez. A tofacitinib egyenlő mértékben oszlik el a vörösvértestek és a plazma között.

Biotranszformáció és elimináció

A tofacitinib 70%-aa májon belül metabolizálódik,és 30%-aa vesén keresztülválasztódik ki. A tofacitinib metabolizmusaelsősorban a CYP3A4-en keresztül történik, a CYP2C19 kismértékű közreműködésével. Egyizotópjelöléssel végzett humánvizsgálatban a teljes keringő radioaktivitás több mint 65%-áért a hatóanyagváltozatlan formája volt felelős, a fennmaradó 35%-ért pedig 8metabolit, amelyek mindegyike kevesebb,mint 8%-kal járult hozzá a teljes radioaktivitáshoz. Mindegyik metabolitot megfigyelték állatfajok esetében, ésJAK1/3-gátló potenciáljuk várhatóan nem éri el a tofacitinib potenciáljának egytizedét. Humán mintákban nem figyeltek meg sztereokonverzióra utaló jeleket. A tofacitinib farmakológiai aktivitása az anyavegyületnek tulajdonítható.In vitroa tofacitinib az MDR1 szubsztrátja, de a mellrákrezisztencia-proteinnek(BCRP), OATP1B1/1B3-nek vagy OCT1/2-neknem.

Farmakokinetika betegekben

Rheumatoid arthritises betegekben a CYP-enzimek aktivitása lecsökken a krónikus gyulladás következtében. Rheumatoid arthritises betegekben a tofacitiniboralis clearance-e nem változik az idővel, ami arra utal, hogy a tofacitinib-kezelés nem normalizálja a CYP-enzimaktivitást.

Rheumatoid arthritises betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a tofacitinib szisztémás expozíciója (AUC) végletes testtömegek (40kg, 140kg) esetén hasonlóan alakult(5%-on belül) egy 70kg-os betegnél tapasztalthoz. A 80éves idős betegeknél becslések szerint 5%-nál kisebb mértékben emelkedett az AUC az 55éves átlagéletkorúakhoz viszonyítva. Nőknél az AUC-értéka becslések szerint 7%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál. A rendelkezésre álló adatok alapján nincs jelentős különbség a tofacitinib AUC-értékében fehér bőrű, feketebőrűés ázsiai betegeknél. Megközelítőleg lineáris összefüggést figyeltek meg a testtömeg és a megoszlási térfogat között, ami magasabb csúcs (Cmax) és alacsonyabb minimális (Cmin) koncentrációkat eredményezett az alacsonyabb testtömegű betegekben. Ez a különbség ugyanakkor nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A tofacitinib AUC-értékének alanyok közötti variabilitása (variációs koefficiens százaléka) a becslések szerint körülbelül 27%.

Az aktív PsA-ban,közepesen súlyos/súlyos colitis ulcerosás vagy APS betegek populációs PKelemzésének eredményei összhangban voltak a rheumatoid arthritises betegeknél megfigyeltekkel.

Vesekárosodás

Enyhe (kreatinin clearance 50–80ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin clearance 30–49ml/perc) és súlyos (kreatinin clearance <30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknélaz AUC-érték sorrendben 37%, 43%és 123%-kal volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél (lásd 4.2pont).Végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD) szenvedő betegeknél a dialízis viszonylag kis mértékben járult hozzá a tofacitinib teljes clearance-éhez. Egyszeri 10mg-os dózist követően az átlag AUC-értékaz ESRD-ben szenvedő betegeknél a nem dialízises napon mért koncentrációk alapján körülbelül 40%-kal (90%-os konfidencia intervallumok: 1,5–95%) volt magasabb, mint a normál veseműködésű alanyoknál. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték 40ml/perc alatti kiindulási kreatinin-clearance-ű betegekben (a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján becsülve) (lásd 4.2pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child–PughAstádium) és közepesen súlyos(Child–PughBstádium)fokúmájkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték3%-kal és 65%-kal volt magasabb, mint az épmájműködésű betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték súlyos (Child–PughCstádium) májkárosodásban szenvedő (lásd 4.2 és 4.4pont) vagy hepatitisB-re vagy C-re szeropozitív betegeknél.

Kölcsönhatások

A tofacitinib nem inhibitora vagy induktora a CYPenzimeknek (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4) és nem inhibitora az UGT enzimeknek (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7). A tofacitinib klinikailag jelentős koncentrációkban nem inhibitora az MDR1-nek, OATP1B1/1B3-nak, OCT2-nek, OAT1/3-nak és MRP-nek.

A retardtabletta-és filmtablettaformák farmakokinetikájának összehasonlítása

A naponta egyszer alkalmazott tofacitinib 11mgretard tabletta farmakokinetikai szempontból ekvivalensnek (AUC és Cmax) bizonyult a naponta kétszer alkalmazott tofacitinib 5mg filmtablettával.

Gyermekek és serdülők

Farmakokinetika a juvenilis idiopathiás arthritises gyermekeknél és serdülőknél A naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtabletta és a naponta kétszer a testtömegnek megfelelően adagolttofacitinib belsőleges oldat eredményeinek populációs PK-elemzése azt mutatta, hogy a tofacitinib clearance-e és az eloszlási térfogata egyaránt csökkent a JIA-betegek testtömegével. Az elérhető adatok arra utaltak, hogy nem volt klinikailag releváns különbség a tofacitinib-expozícióban (AUC) az életkor, rassz, nem, betegtípus és kiindulási betegségsúlyosság szerint. Az alanyok közötti variabilitás (%-os variációs koefficiens) az (AUC)-ben a becslések szerint 24% volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nemklinikai vizsgálatokban az immun-és haemopoeticus rendszerre gyakorolt hatásokat figyeltek meg, amelyek a tofacitinib farmakológiai tulajdonságainak (JAK-gátlás) voltak tulajdoníthatók. Az immunszuppressziómásodlagos hatásait, mint például a bakteriális és vírusfertőzéseket, illetve lymphomákat figyeltek meg klinikailag releváns dózisokban. Lymphomát 8kifejlett majom közül 3nál figyeltek meg a tofacitinib klinikai expozíciójának (szabad AUC-értékembernél, napi kétszer 5mg-esvagy 10mg-osdózisnál) 6-szorosvagy 3-szorosszintjénél, és 14majomkölyök közül 0-nál a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 5-szörösénélvagy 2,5-szeresénél. Majmoknálaz expozíció a lymphomákra vonatkozó megfigyelhető hatást nem okozó szint (NOAEL, no observed adverse effect level) körülbelül 1-szerese vagy 0,5-szeresevolt anaponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-osklinikai expozíciós szintnek. A humán expozíciókat meghaladó dózisoknál kapott egyéb eredmények közé tartoztak a májra és a gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatások.

A génmutációkat és kromoszómaaberrációkat vizsgáló invitroés invivovizsgálatsorozatok eredményei alapján a tofacitinib nem mutagén és nem genotoxikus.

A tofacitinib karcinogén hatását egy 6hónapos rasH2 transzgénikus egér karcinogenitási és egy 2éves patkány karcinogenitási vizsgálatban értékelték. A tofacitinib egereknélnem volt karcinogén a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 38-szorosvagy 19-szeresszintjéig. Jóindulatú interstitialis testicularis (Leydig-) sejtes tumorokat figyeltek meg patkányoknál: a patkányok jóindulatú Leydig-sejtes tumora nincs összefüggésben a humán Leydig-sejtes tumorok kockázatával. Hibernomákat (a barna zsírszövet malignitása) figyeltek meg nőstény patkányoknála naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint ≥83-szorosánálvagy 41-szeresénél. Jóindulatú thymomákat figyeltek meg nőstény patkányoknál anaponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 187-szeresénélvagy 94-szeresénél.

A tofacitinib teratogénnek bizonyult patkányoknálés nyulaknál, és befolyásolta a nőstény patkányok fertilitását (csökkent vemhességi arány; a sárgatestszám, a beágyazódási szám és az életképes magzatok számának csökkenése; a korai reszorpciók számának emelkedése), az elléstés a peri-, illetve posztnatális fejlődést. A tofacitinib nem befolyásolta a hímek fertilitását, a spermiumok motilitását és koncentrációját. A tofacitinib kiválasztódott a szoptató patkányok tejében körülbelül a szérumkoncentráció kétszeresének megfelelő koncentrációban az adagolást követő 1–8órán belül.A juvenilis patkányokkal és majmokkal végzett vizsgálatokban a tofacitinib sem a hímeknél, sem a nőstényeknél nem volt hatással a csontfejlődésre a humán felhasználásra engedélyezett dózisoknál elérthez hasonló expozíciós szintek mellett.

Nem figyeltek meg a tofacitinibbel összefüggő olyan eseményeket juvenilis állatokkalvégzett vizsgálatokban, ami arra utalna, hogy a humán gyermekgyógyászati populációbanmagasabb lenne az érzékenység, mint a felnőttekesetében. Egy juvenilis patkányokkalvégzett termékenységi vizsgálatban nem találtak bizonyítékot a fejlődési toxicitásra, nem volt látható hatás a nemi érés tekintetében, és nem találtak bizonyítékot a reprodukciós toxicitásra (párzás és termékenység) a nemi érettség elérése után. Egy 1hónapos, juvenilis patkányokkalvégzett és egy 39hetes, juvenilis majmokkalvégzett vizsgálatban a JAK1/3-és JAK2-gátlásnak megfelelő, tofacitinibbel összefüggő hatásokat figyeltek meg az immunológiai és haematológiai paraméterekben. Ezek a hatások

reverzibilisek voltak, és összhangban álltak a hasonló expozícióban felnőtt állatoknál is megfigyelt hatásokkal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz6cP (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát makrogol3350 triacetin FD&C Blue #2/indigókármin alumínium lakk (E132) (csak a 10mg-os hatáserősség) FD&C Blue #1/ brillantkék FCF alumínium lakk (E133) (csaka 10mg-os hatáserősség)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

XELJANZ 5mg filmtabletta

60vagy 180filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és gyermekbiztonságipolipropilén zárással.

14 filmtablettát tartalmazó alumíniumfólia/PVC hátlapú alumínium fólia buborékcsomagolás.Minden doboz56darab, 112 darabvagy 182 darab filmtablettát tartalmaz.

XELJANZ 10mg filmtabletta

60vagy 180filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és gyermekbiztonságipolipropilén zárással.

14filmtablettát tartalmazó alumíniumfólia/PVC hátlapú alumínium fólia buborékcsomagolás. Minden doboz 56darab, 112darab vagy 182darab filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1178/001 EU/1/17/1178/002 EU/1/17/1178/003 EU/1/17/1178/004 EU/1/17/1178/005 EU/1/17/1178/006 EU/1/17/1178/007 EU/1/17/1178/008 EU/1/17/1178/009 EU/1/17/1178/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022. március 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökséginternetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

XELJANZ 11mg retard tabletta

11mg tofacitinibnek megfelelő tofacitinib-citrátot tartalmaz retard tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

152,23mg szorbitot tartalmaz retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

Rózsaszín, ovális, átlagosan körülbelül 10,8mm×5,5mm×4,4mm (hossz× szélesség× vastagság) méretű tabletta, a tabletta sávjának egyik végén fúrt lyukkal és a tabletta egyik oldalán „JKI11” mélynyomásosjelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

A tofacitinib metotrexáttal (MTX) kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsakegy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) (lásd 5.1pont). A tofacitinib monoterápiában is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy akkor, ha a metotrexát-kezelés nem megfelelő (lásd 4.4 és 4.5pont).

Arthritis psoriatica

A tofacitinib metotrexáttal kombinálva az aktív arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak DMARD-dal végzett korábbi kezelésre (lásd 5.1pont).

Spondylitis ankylopoetica

A tofacitinib olyan aktív spondylitis ankylopoeticával (APS, Bechterew-kór) élő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan szakorvos javasolhatja, aki a tofacitinib javallatait képező betegségek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik.

Adagolás

Rheumatoid arthritis,arthritis psoriaticaés spondylitis ankylopoetica

Az ajánlott dózis egy 11mg-os retard tabletta, naponta egyszer alkalmazva, melyet nem szabad túllépni.

Metotrexáttal való kombinációban nincs szükség dózismódosításra.

A tofacitinib filmtabletta és a tofacitinib retard tabletta közötti váltással kapcsolatos információ az 1.táblázatban található.

1.táblázat: Váltás a tofacitinib filmtablettaés a tofacitinib retard tablettaközött

Váltás az 5mg-os tofacitinib A tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisával, illetve a filmtablettaés a 11mg-os tofacitinib 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisával végzett kezelés a tofacitinib retard tablettaközött egymásra átváltható bármelyik tabletta utolsó dózisának bevételét követő naptól. a A retardtablettákés a filmtabletták farmakokinetikájának összehasonlítása az 5.2pontban olvasható.

Az adagolás megszakítása és abbahagyása

Amennyiben a betegnél súlyos fertőzés lép fel, a tofacitinib-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni.

Szükség lehet az adagolás megszakítására a dózisfüggő laboratóriumi eltérések, például lymphopenia, neutropenia és anaemia ellátásának érdekében. A 2. 3. és 4.táblázatban leírtak alapján a dózis átmeneti szüneteltetése, illetve az adagolás végleges abbahagyása javasolható, a laboratóriumi eltérések súlyossága alapján (lásd 4.4pont).

3 Az adagolás megkezdése 750sejt/mm alatti abszolút lymphocytaszámú (ALC) betegeknél nem javasolt.

2.táblázat: Alacsony abszolút lymphocytaszám

Alacsony abszolút lymphocytaszám (ALC) (lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(sejt/mm )

ALC ≥750 Az adagolást folytatni kell. ALC 500–750 Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során) a tofacitinib 11mg retard tabletta adagolását fel kell függeszteni.

Ha az ALC >750, a tofacitinib-kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható. ALC <500 Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

3 Az adagolás megkezdése 1000sejt/mm alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) betegeknél nem javasolt.

3.táblázat: Alacsony abszolút neutrophilszám

Alacsony abszolút neutrophilszám (ANC) (lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(sejt/mm )

ANC >1000 Az adagolást folytatni kell. ANC 500-1000 Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során) a tofacitinib 11mg retard tabletta dózist fel kell függeszteni.

Ha az ANC >1000, a kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható. ANC <500 Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

Az adagolás megkezdése 90g/l alatti hemoglobinértékű betegeknél nem javasolt.

4.táblázat: Alacsony hemoglobinérték

Alacsony hemoglobinérték (4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(g/l)

≤20g/l csökkenés és Az adagolást folytatni kell. ≥90g/l érték >20g/l csökkenés vagy Az adagolást a hemoglobinértékek normalizálódásáig szüneteltetni <80g/l érték kell. (ismételt vizsgálattal igazolva)

Kölcsönhatások A tofacitinib teljes napi dózisát felére kell csökkenteni a potens citokróm P450 (CYP) 3A4inhibitorokat (példáulketokonazolt) kapó betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg 1 vagy több olyan gyógyszert is kapnak, amelyek közepes mértékben gátolják a CYP3A4 enzimet, valamint a CYP2C19 enzim erős inhibitorai (példáulflukonazol) (lásd 4.5pont)az alábbiak szerint:  Atofacitinib dózisát a naponta egyszer 11mg retard tablettát kapó betegeknélnaponta egyszer 5mg filmtablettárakell csökkenteni.

A gyógyszeralkalmazásánakleállítása spondylitis ankylopoetica kezelésekor

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy spondylitis ankylopoetica esetén a tofacitinib-kezelés megkezdése után 16héten belül klinikai javulás figyelhető meg. A kezelés fenntartását alaposan meg kell fontolni az olyan betegeknél, akiknél nem észlelhető klinikai javulás ebben az időszakban.

Különleges betegcsoportok

Idősek

65éves vagy ennél idősebb betegek esetén nem szükséges adózismódosítása. 75éves vagy ennél idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.A 65éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazást lásd a 4.4pontban.

Májkárosodás

5.táblázat: Dózis módosítása májkárosodás esetén

Májkárosodás Besorolás Dózismódosítás májkárosodás esetén, a különböző

kategóriája hatáserősségű tablettáknál

Enyhe Child–Pugh A Nem szükséges a dózis módosítása. Közepesen Child–Pugh B Adózistaz 5mg-osfilmtabletta napi egyszeri dózisára súlyos kell csökkenteni, ha a normál májfunkció esetén

Májkárosodás Besorolás Dózismódosítás májkárosodás esetén, a különböző

kategóriája hatáserősségű tablettáknál

javasolt dózis naponta egyszer 11mg retard tabletta (lásd 5.2pont). Súlyos Child–Pugh C A tofacitinib nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Vesekárosodás

6.táblázat: Dózis módosítása vesekárosodás esetén

Vesekárosodás Kreatinin clearance Dózismódosítás vesekárosodás esetén, a különböző

kategóriája hatáserősségű tablettáknál

Enyhe 50–80ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Közepesen súlyos 30–49ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos (beleértve <30ml/perc Adózistaz 5mg-os filmtabletta napi egyszeri dózisára a hemodializált kell csökkenteni, ha a normál vesefunkció esetén betegeket) javasolt dózisnaponta egyszer 11mg retard tabletta (lásd 5.2pont).

A súlyos vesekárosodással érintett betegek a hemodialízis után is csökkentett dózist kaphatnak (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

A tofacitinib retard gyógyszerformájának biztonságosságát és hatásosságát 0 és 18év közötti gyermekek esetében még nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tofacitinib étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

A tofacitinib 11mg retard tablettát egyben kell bevenni, hogy biztosítani lehessen a teljes dózis megfelelő felszívódását. A tablettákat tilos összetörni, részekre osztani vagy elrágni.

4.3 Ellenjavallatok

	Súlyosfokúmájkárosodás (lásd 4.2pont).
	Terhesség és szoptatás (lásd 4.6pont).
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A tofacitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem nem áll rendelkezésremás megfelelő kezelési alternatíva:  65évesek és annálidősebbbetegek;  olyan betegek, akiknek az anamnézisébenatheroscleroticus cardiovascularis betegség, illetve egyéb cardiovascularis kockázati tényező (például aktuálisanvagy korábban hosszú ideig dohányzók)szerepel;  malignitások kockázati tényezőivel rendelkezőbetegek (például fennálló malignitás vagyaz anamnézisbenszereplő malignus betegség).

Alkalmazás 65éveseknél és idősebbeknél

Figyelembe véve, hogy a tofacitinib 65évesés ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásakor súlyos fertőzések, myocardialis infarctus,rosszindulatú daganatok kialakulásának és a bármilyen eredetű halálozás fokozott kockázata áll fenn, a tofacitinib az ebbe a korcsoportba tartozó betegeknél kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés (a további részleteket lásd a 4.4 és 5.1pontokban).

Egyéb készítményekkel való kombináció

A tofacitinibet nem vizsgáltákolyan biológiai készítményekkel –ezértkombinációjukkerülendő–, mint aTNF-antagonisták, az interleukin (IL) -1R-antagonisták, az IL-6R-antagonisták, a CD20-ellenes monoklonális antitestek,az IL-17-antagonisták, az IL-12/IL-23-antagonisták, az anti-integrinek,a szelektív kostimuláció-modulátorok és az erős immunszuppresszánsok, például azatioprin, 6merkaptopurin, ciklosporin és takrolimusz, mivel fennáll a fokozott immunszuppressziólehetősége, és fokozott a fertőzések kockázata.

A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban magasabb volt a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a tofacitinib plusz metotrexát kombinációs kezelésesetén, mint a tofacitinib-monoterápia esetén.

A tofacitinibet értékelő klinikai vizsgálatok nem terjedtek ki a tofacitinib és foszfodiészteráz-4-gátlók együttes alkalmazására.

Vénás thromboembolia (VTE)

Tofacitinibbel kezeltbetegeknél súlyos VTE-eseményeket, köztük néhány esetben halálos kimenetelű tüdőemboliát (PE), agyi vénás sinustrombosist (CVST), valamint mélyvénás thrombosist (MVT) figyeltek meg(lásd 4.8 pont7.táblázat). Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban, melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek,a TNFinhibitorokkal összehasonlítva aVTE dózisfüggő kockázatnövekedésétfigyelték meg a tofacitinibbel (lásd 4.8 és 5.1pont).

„Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek”) a tofacitinib kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

A tofacitinibet elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a VTE-nek a MACE vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő rizikófaktorai állnak fenn. A VTE-nek a MACE vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérőkockázatai tényezői közé tartoznak a következők: VTE a kórtörténetben, nagyobb műtéten átesett betegek, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló kezelés alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. A tofacitinibkezelés során rendszeresen újra kell értékelni, hogy történt-e a betegnél változás a VTE kockázatát illetően.

Az ismertenVTE kockázati tényezőkkel élő RA-betegeknél megfontolandó a D-dimer-szint körülbelül 12hónapos kezelés utáni mérése. Ha a D-dimer-teszt eredménye ≥2×ULN, a tofacitinib-kezelés folytatása előtt meg kell győződni arról, hogy a klinikai előnyök meghaladják a kockázatokat.

A retina vénás thrombosisa

Súlyos fertőzések

Tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű bakteriális, mycobakteriális, invazív gombás, virális és egyéb opportunista patogének által okozott fertőzésekről (lásd 4.8pont). Az opportunista fertőzések kockázata az ázsiai térségben magasabb (lásd 4.8pont). A kortikoszteroidokat szedő rheumatoid arthritises betegek fogékonyakká válhatnak a fertőzésekre.

A tofacitinib-kezelést nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a lokalizált fertőzéseket is.

A kezelés előnyeit és kockázatait a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt meg kell fontolni a következő betegek esetében:

	akik rekurrens fertőzésben szenvednek,
	akik kórelőzményében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel,
	akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás mycosis fordul elő,
	akik olyan társbetegségben szenvednek, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésre.

A tofacitinib-kezelés alatt és után a betegeknél gondosan monitorozni kell a fertőzés okozta jeleketés tüneteket. A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés, opportunista fertőzés vagy szepszis lép fel. Azt a beteget, akinél a tofacitinib-kezelés során új fertőzés lép fel, azonnali és teljes, a legyengült immunrendszerű betegek számáramegfelelő diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, a megfelelő antimikrobiális kezelést el kell kezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell.

Mivel időseknél és cukorbetegeknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek és cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8pont).A 65éves és idősebbbetegek esetében csak akkor szabad alkalmaznia tofacitinibet, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés (lásd 5.1pont).

Tuberculosis

A kezelés kockázatait és előnyeit fontolóra kell venni a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt a következő betegek esetében:  akik tuberculosisnak voltak kitéve,  akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás tuberculosis fordul elő.

A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt és alkalmazása alatt a betegeket –a hatályos helyi irányelveknek megfelelően –szűrni kell látens és aktív tuberculosis irányában.

Látens tbc-benszenvedő betegeket, akiknél a tuberculosis-teszt pozitívnak bizonyul, a tofacitinib-kezelés megkezdése előtt standard antituberkulotikus kezelésben kell részesíteni.

Megfontolandó a tuberculosis-ellenes kezelés a tofacitinib alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de akik kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolhatómegfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció ajánlott az egyes betegeknél annak eldöntésére, hogy a tuberculosisellenes kezelés kezdeményezése megfelelő-e. Gondosan monitorozni kell a betegeknél a tuberculosisra utaló jelekés tünetek kialakulását, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt a kezelés megkezdése előtt negatívnak bizonyult.

Vírusreaktiváció

Tofacitinibbelkezeltbetegeknélvírusreaktivációt és herpeszvírus-reaktiváció (példáulherpes zoster) eseteit figyelték meg(lásd 4.8pont).

A tofacitinibbel kezelt betegek közül a herpes zoster-fertőzésincidenciájamagasabb:  a japán vagy koreai betegeknél. 3  olyan betegeknél, akiknél az ALC kevesebb mint 1000sejt/mm (lásd 4.2pont).  hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik kettő vagy annál több biológiai betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD-okkal) végzett kezelést kaptak.  a naponta kétszer 10mg-mal kezelt betegeknél.

A tofacitinib hatása a krónikus vírusos hepatitis reaktivációjára nem ismert. A hepatitisB-vagy C-pozitív betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt vírushepatitis-szűrést kell végezni, a klinikai irányelveknek megfelelően.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)

Tofacitinibbel kezelt betegeknél jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (MACE) figyeltek meg.

Egy randomizált,forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis [CV] kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a myocardialis infarctus incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1pont). A 65éves és ennél idősebb betegeknél, az aktuálisandohányzóvagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, továbbá bárkinélamennyibenatheroscleroticus cardiovascularis betegség áll fenn az anamnézisbenvagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező van jelen, a

tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 5.1pont).

Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek

A tofacitinib hatással lehet a szervezet rosszindulatú daganatokkal szembeni védekezőképességére.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a malignitások (különösenaz NMSC[nem melanoma típusú bőrdaganatok],a tüdőrák és a lymphoma) incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1pont).

A tofacitinibbel kezelt betegeknél kialakuló NMSC-t, tüdődaganatokat és lymphomát más klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően is megfigyeltek.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tofacitinibbel kezelt betegeknél egyéb malignitásokat, többek között emlőrákot, melanomát, prosztatarákot és hasnyálmirigyrákot is megfigyeltek.

65éves és idősebbbetegeknél, aktuálisandohányzóvagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint egyéb onkológiai rizikótényezővel (példáulaktuálisan zajló vagy az anamnézisben szereplő malignitás, kivéve a sikeresen kezelt, nemmelanoma típusú bőrrákot) élő betegeknél a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés(lásd 5.1pont). Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata a betegekmindegyikénél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8pont, 7.táblázat).

Interstitialis tüdőbetegség

Gastrointestinalis perforációk

Klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforációk eseteiről számoltak be, bár a JAK-gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A tofacitinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforáció kockázata magasabb (példáula beteg kórelőzményében diverticulitis szerepel, a beteg egyidejűleg kortikoszteroidokat és/vagy nemszteroid gyulladásgátló gyógyszereket szed). Az újonnan fellépő hasi jelekkelés tünetekkel jelentkezőbetegeket azonnal ki kell vizsgálni a gastrointestinalis perforáció mielőbbi azonosítása érdekében.

Csonttörések

Csonttörésekről számoltak betofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

A tofacitinibet körültekintéssel kell alkalmazni, ha a betegnél fennállnak a csonttörés ismert kockázati tényezői, például idős életkor, női nem és kortikoszteroid-kezelés, függetlenül az indikációtól és az adagolástól.

Májenzimek

A tofacitinib-kezelés a májenzimszintek emelkedésének magasabb incidenciájával járt néhány betegnél (lásd 4.8pont, májenzim vizsgálatok).Óvatosság szükséges a tofacitinib-kezelés megkezdésének megfontolásakor az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz (ALAT)] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)] szinttel rendelkező betegeknél, különösen potenciálisan májkárosító gyógyszerekkel, például MTX-szel kombinációban történő elkezdésénél. A kezelés megkezdését követően a májenzimek rutinszerű monitorozása és az esetleges májenzimszint-emelkedés haladéktalan kivizsgálása ajánlott a gyógyszer által indukált májkárosodás potenciális eseteinek azonosítása érdekében. Ha felmerül a gyógyszer által indukált májkárosodás gyanúja, a tofacitinib alkalmazását meg kell szakítani, amígez a diagnózis kizárásra nem került.

Túlérzékenység

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapjána tofacitinib alkalmazásával kapcsolatosan túlérzékenység eseteiről számoltak be. Az allergiás reakciók közé tartozott az angiooedema és az urticaria. Súlyos reakciók fordultak elő. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a tofacitinib adását azonnal fel kell függeszteni.

Laboratóriumi paraméterek

Lymphocyták A tofacitinib-kezelés a lymphopenia placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. 3 750sejt/mm alatti lymphocytaszám esetén magasabb a súlyos fertőzések kockázata. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése vagy folytatása olyan betegeknél, akiknél a lymphocytaszám igazoltan 3 750sejt/mm alatti. A lymphocytaszámot a kezelés elkezdésekor és azt követően 3havonta ellenőrizni kell. A lymphocytaszámon alapuló dózismódosítás ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

Neutrophilek 3 A tofacitinib-kezelés a neutropenia (<2000sejt/mm ) placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése olyan betegeknél, akiknél az ANC 3 igazoltan 1000sejt/mm alatti. Az ANC értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés megkezdése után 4– 8héttel, majd pedig 3havonta ellenőrizni kell. Az ANC értékeken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

Hemoglobin A tofacitinib-kezelés a hemoglobinszint csökkenéséhez vezethet. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a hemoglobinszint <90g/l. A hemoglobinszintet a kezelés elkezdésekor a kezelés megkezdése után 4–8héttel, majd pedig 3havonta ellenőrizni kell. A hemoglobinszinteken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

A lipidszint ellenőrzése A tofacitinib-kezelés a lipidparaméterek, mint például az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének emelkedéséhez vezethet. A lipidértékek maximális emelkedése általában 6 héten belül volt megfigyelhető. A lipidszinteket tofacitinib-kezelés megkezdése után 8héttel meg kell határozni. A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az össz-és LDLkoleszterinszint tofacitinib-kezeléssel összefüggő emelkedése sztatinterápiával lecsökkenthető a kezelés előtti szintre.

Hypoglykaemiacukorbetegség miatt kezelt betegeknél

A tofacitinib-kezelés megkezdését követően cukorbetegség miatt gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hypoglykaemiaról számoltak be. Hypoglykaemiaelőfordulása esetén szükség lehet a cukorbetegség elleni gyógyszeres kezelés dózisának módosítására.

Védőoltások

A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnél az érvényes védőoltási irányelveknek megfelelő immunizációk naprakész elvégzése.A tofacitinib és élő kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása nem javasolt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazására vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni az egyes betegeknél már fennálló immunszuppressziót.

A zoster vakcina profilaktikus beadása megfontolandó a védőoltási irányelveknek megfelelően. Különösen fontolóra kell venni a tartós rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Élő kórokozót tartalmazó zoster vakcina kizárólag olyan betegnek adható be, akinek a kórelőzményében bárányhimlő szerepel vagy szeropozitív a varicella zoster vírusra (VZV). A beteg kórelőzményében szereplő bárányhimlővel kapcsolatos kétség vagy bizonytalanság esetén javasolt varicella zoster vírus ellenes antitestek meghatározása.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásnak legalább 2héttel, de lehetőség szerint inkább 4héttel a tofacitinib bevezetése előtt, illetve az immunmoduláns gyógyszerekre vonatkozó érvényes védőoltási irányelveknek megfelelően kell megtörténnie. Nincs adat arról, hogy a tofacitinibbel kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Gastrointestinalis elzáródásoknem deformálódó retard tabletta formában történő alkalmazáskor

A tofacitinibretard tabletta alkalmazásakorkellő óvatossággal kell eljárni olyan betegeknél, akiknek súlyos gastrointestinalis szűkületük (patológiás vagy iatrogén) van. Ritkán obstuktív tüneteket jelentettek az ismerten szűkülettel rendelkező betegeknél más olyan gyógyszerek esetében, amelyeket nem deformálódó retard tabletta formában alkalmaztak.

Segédanyagok

A torfacitinib retard tabletta szorbitot tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

Mivel a tofacitinibet a CYP3A4 metabolizálja, valószínűsíthető az olyan gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et. A tofacitinib-expozíció növekszik erős CYP3A4-inhibitorokkal (példáulketokonazollal)való együttadáskor, vagy ha egy vagy több egyidejűleg alkalmazott gyógyszer közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et, és egyben erősen gátolja a CYP2C19-et (példáulflukonazol)(lásd 4.2pont).

ajánlott. Ketokonazollal és flukonazollal való együttadása növelte a tofacitinib Cmax-értékét, míg takrolimusszal, ciklosporinnal és rifampicinnel való együttadása csökkentette a tofacitinib Cmax-értékét. Rheumatoid arthritises betegekben hetente egyszer 15–25mg MTX-szel való együttadás nem befolyásolta a tofacitinib farmakokinetikáját (lásd 1.ábra).

1.ábra. Más gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

Egyidejűleg alkalmazott PK Arány és 90%-os CI Ajánlás

gyógyszer

CYP3A-inhibitor AUC A tofacitinib adagját Ketokonazol a csökkenteni kell

Cmax

CYP3A-és CYP2C19-inhibitor AUC A tofacitinib adagját Flukonazol a csökkenteni kell

Cmax

CYP-induktor AUC Hatásosság csökkenhet Rifampicin

Cmax

Metotrexát AUC Nincs dózismódosítás

Cmax

Takrolimusz AUC Tofacitinibés takrolimusz kombinált alkalmazása kerülendő

Cmax

Ciklosporin AUC Tofacitinibés ciklosporin kombinált alkalmazása kerülendő

Cmax

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Referenciához viszonyított arány

Megjegyzés: a referenciacsoport az önmagában alkalmazott tofacitinib a A tofacitinib dózisát a naponta egyszer 11mg-ot (retard tablettaként) kapó betegeknél naponta egyszer 5mg-ra (filmtablettaként) kell csökkenteni (lásd 4.2pont).

A tofacitinib lehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

A tofacitinib egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az oralis fogamzásgátlók, mint a levonorgesztrel és etinilösztradiol farmakokinetikáját egészséges önkéntes nőknél.

Rheumatoid arthritises betegeknél a XELJANZ egyidejű alkalmazása hetente egyszer 15-25mg MTX-szel 10%-kal csökkentette az MTX AUC-értékét, illetve 13%-kal csökkentette a Cmax-értékét. Az MTX-expozíció csökkenésének mértéke nem indokolja az MTX egyéni dózisának módosítását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tofacitinib terhesnőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő és megfelelően kontrollos klinikai vizsgálat. A tofacitinib teratogén hatásúnak bizonyult patkányoknálés nyulaknál, és befolyásolta az ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést (lásd 5.3pont).

A tofacitinib alkalmazása a terhesség alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes korú nőknek a tofacitinib-kezelés alatt és az utolsó dózist követőenmég legalább 4hétig megfelelő fogamzásgátlást kell javasolni.

Szoptatás

Publikált adatok alapjána tofacitinib kiválasztódik a humán anyatejbe. A tofacitinib szoptatott csecsemőre gyakorolt hatása a publikált szakirodalom és a forgalomba hozatalt követőadatok alapján nem ismert, és csak néhány olyan esetre korlátozódik, amelyek nem állnak ok-okozati összefüggésben mellékhatásokkal. A szoptatott gyermekre kifejtett kockázat nem zárható ki. A tofacitinib alkalmazása a szoptatás alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Termékenység

A humán termékenységre gyakorolt potenciális hatásra vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat. A tofacitinib nőstény patkányoknál csökkentette a termékenységet, de a hímek termékenységét nem befolyásolta (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tofacitinib nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Rheumatoid arthritis A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4pont).A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban atofacitinib-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzéseka pneumonia(1,7%), herpes zoster(0,6%), húgyúti fertőzés (0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) és appendicitis (0,2%) voltak. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus-fertőzés, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be tofacitinib-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (példáulcoccidioidomycosis).

Arthritis psoriatica Összességében a tofacitinibbel kezelt, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyelttel.

Spondylitis ankylopoetica Összességében a tofacitinibbel kezelt, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyelttel.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban felsorolt, rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoeticaés colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiból származó mellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<10000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7.táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka (a gyakoriság

<1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző pneumonia tuberculosis sepsis központi betegségek és influenza diverticulitis urosepsis idegrendszer parazitafertő- Herpes zoster pyelonephritis disszeminált tbc i zések húgyúti cellulitis bacteriaemia tuberculosis

fertőzés	Herpes	pneumocystis	Crypto-
sinusitis	simplex	jirovecii-	coccus
bronchitis	vírusos	pneumonia	meningitis
nasopharyn-	gastroenteritis	pneumococcus	nekrotizáló
gitis	vírusfertőzés	pneumonia	fasciitis

pharyngitis bakteriális nncephalitis

pneumonia	staphylococc
komplex	us-
cytomegalovíru	bacteriaemia
s-fertőzés	Mycobac-
bakteriális	terium
arthritis	avium

komplex fertőzés atípusos mycobacteri um-fertőzés Jó-, tüdőrák lymphoma

rosszindulatú és	nem
nem	melanoma
meghatározott	típusú bőrrák

daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi lymphopenia leukopenia és anaemia neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka (a gyakoriság

<1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Immun-	Túlérzékeny-
rendszeri	ség*
betegségek és	Angiooede-
tünetek	ma*

Urticaria*

Anyagcsere-és	dyslipidaemia
táplálkozási	Hyperlipidae
betegségek és	mia
tünetek	dehidratáció
Pszichiátriai	insomnia

Légzőrendszeri, köhögés	dyspnoe
mellkasi és	pangás a
mediastinalis	melléküregek-
betegségek és	ben

tünetek

Emésztőrend-	hasi fájdalom
szeri	vomitus
betegségek és	hasmenés
tünetek	hányinger

gastritis dyspepsia

Máj-és	steatosis	kóros
epebetegségek,	hepatis	májfunkciós
illetve tünetek	emelkedett	eredmény

májenzimszint emelkedett transzaminázszint emelkedett gammaglutamiltranszferázszint A bőr és a bőr bőrkiütés erythema alatti szövet akne pruritus betegségei és tünetei

Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – ritka (a gyakoriság

<1/10 <1/100 <1/1000 <1/10000 a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

A csont-és arthralgia izületi mozgásszervi izomrendszer, duzzanat fájdalom valamint a Tendinitis kötőszövet betegségei és tünetei Általános perifériás láz tünetek, az oedema Fáradtságérzé alkalmazás s helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi	emelkedett	emelkedett
és egyéb	kreatin-	kreatininszint
vizsgálatok	foszfokinázszi	a vérben
eredményei	nt a vérben	emelkedett

koleszterinszi nt a vérben emelkedett alacsony sűrűségű lipoprotein szint testtömegnövekedés Sérülés, szalaghúzódás mérgezés és a izomrándulás beavatkozással kapcsolatos szövődmények *Spontán jelentések alapján **A vénás thromboemboliához tartozik a tüdőembolia,a mélyvénás thrombosis, a retina vénás thrombosisaés az agyi vénás sinustrombosis.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vénás thromboembolia

Rheumatoid arthritis Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett nagyvolumenű(n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek fokozott és dózisfüggő volt a VTE incidenciája a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókat kapó betegekhez képest(lásd 5.1pont). Ezeknek az eseményeknek a többsége súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű volt. A tüdőembolia incidenciaaránya (95%-osCI) a napi kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,17(0,08–0,33), a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,50(0,32–0,74) és a TNF-inhibitorokat kapó betegeknél 0,06(0,01–0,17) eseményt szenvedett beteg volt 100betegévre vonatkoztatva. A TNF-gátlókkal összehasonlítva a tüdőembolia relatív hazárdja (hazard ratio, HR) 2,93 (0,79–10,83) volt a napi kétszer 5mg tofacitinibet és 8,26 (2,49–27,43) a napi kétszer 10mg

tofacitinibet kapó betegeknél (lásd 5.1pont). Azoknál a betegeknél, akiknél PE-t figyeltek meg, a többségük (97%) esetében fennálltak a VTE kockázati tényezői.

Spondylitis ankylopoetica A kombinált II. és III.fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok összesített eredményei szerint VTE-események nem fordultak elő a 420betegnél (233betegévnyi megfigyelés során), akik 48héten át kaptak tofacitinibet.

Összes fertőzés

Rheumatoid arthritis Kontrollos III.fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg filmtablettát alkalmazó (összesen 616beteg)és a naponta kétszer 10mg (összesen 642beteg) tofacitinib-monoterápia csoportban a 0–3.hónapban 16,2% (100beteg), illetve 17,9%(115beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122beteg) észlelt 18,9%-kal (23beteg). DMARD-terápia mellett végzett kontrollos 3.fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg (összesen 973beteg)és a naponta kétszer 10mg (összesen 969beteg) tofacitinib plusz DMARD-csoportban a 0–3.hónapban 21,3%(207beteg), illetve 21,8%(211beteg) volt, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban (összesen 559beteg) észlelt 18,4%-kal (103beteg).

A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7%, illetve 3,2%) voltak.

A tofacitinib-kezelés során afertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867beteg) 46,1eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva (43,8 eseménnyel bíró beteg/100 betegéva naponta kétszer 5mg és 47,2 eseménnyel bíró beteg/100 betegéva naponta kétszer 10mg dózisesetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9 eseménnyel bíró beteg, illetve 41,9eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5mg, illetve naponta kétszer 10mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0 eseménnyel bíró beteg, illetve 50,3eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5mg, illetve napontakétszer 10mg dózisok esetében.

Spondylitis ankylopoetica A kombinált 2.és 3.fázisú klinikai vizsgálatok során, a 16hétig tartó placebokontrollos szakaszban a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt csoportban (185beteg) a fertőzések gyakorisága 27,6% volt, míg a placebocsoportban (187beteg) a gyakoriság 23,0% volt. A kombinált 2. és 3.fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a 48héten át naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt 316beteg körében a fertőzések gyakorisága 35,1% volt.

Súlyos fertőzések

Rheumatoid arthritis A 6 és 24hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban 1,7eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkozóan. A napontakétszer 10mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban az arány 1,6eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkozóan. A placebo csoportban az arány 0esemény volt 100betegévre vonatkoztatva, és 1,9eseménnyel bíró beteg volt az MTX-csoportban 100betegévre vonatkoztatva.

6, 12 és 24hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg és naponta kétszer 10mg tofacitinib plusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt, 100betegévre vonatkoztatott 1,7eseménnyel bíró beteggel.

kétszer 10mg tofacitinib dózist kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunistafertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4pont).

A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 2,86 (2,41, 3,37), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 3,64 (3,11, 4,23), TNF-gátlók esetén pedig 2,44 (2,02, 2,92) eseménnyel érintett beteg volt 100betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 1,17 (0,92, 1,50), napi kétszer 5mg tofacitinib esetén pedig 1,48 (1,17, 1,87) volt.

Spondylitis ankylopoetica A kombinált 2. és 3.fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a 48héten át naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt 316beteg körében egyetlen súlyos fertőzés (asepticus meningitis) fordult elő, ami 0,43eseménnyel bíró beteget jelent 100betegévre vonatkoztatva.

Az időseket érintő súlyos fertőzések A rheumatoid arthritis I–VI.vizsgálataiba bevont 4271beteg közül (lásd 5.1pont) összesen 608rheumatoid arthritises beteg volt 65éves vagy idősebb, beleértve 85olyan beteget is, aki 75éves vagy idősebb volt.A súlyos fertőzések gyakorisága a tofacitinibbel kezelt 65év feletti betegek között magasabb volt, mint a 65éves kor alattiak között (4,8eset 100betegévre vonatkoztatva, illetve 2,4eset 100betegévre vonatkoztatva).

Egy nagy (n=4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet 50éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovasculariskockázati tényezővel érintett RAbetegeknél végeztek, a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedését figyelték meg 65éves és ennél idősebb betegek körében napi kétszer 10mg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkal és a napi kétszer 5mg tofacitinibbelösszehasonlítva (lásd 4.4pont). A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) a ≥65éves betegek körében napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 4,03 (3,02, 5,27), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 5,85 (4,64, 7,30), TNF-gátlók esetén pedig 3,73 (2,81,4,85) eseménnyel érintett beteg volt 100betegévenként.

Beavatkozással nem járó, engedélyezésutáni biztonságossági vizsgálat során tapasztalt súlyos fertőzések Atofacitinibet egy betegnyilvántartó(Egyesült Államok, Corrona) rheumatoid arthritisben szenvedő betegeikörébenelemző, beavatkozással nem járó, engedélyezésutáni biztonságossági vizsgálat adatai alapján a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága számszerűen magasabb volt a tofacitinib 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén mint a tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisa esetén. Az egyes tablettaformák nyers (azaz életkorhoz vagy nemhez nem igazított) gyakorisági rátái (95%-osCI) a kezelés indítását követő 12.hónapban: 3,45 (1,93; 5,69), illetve 2,78 (1,74; 4,21), a 36.hónapban pedig: 4,71 (3,08;6,91), illetve 2,79 (2,01; 3,77) eseménnyel rendelkező beteg 100betegévenként a 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisával, illetve a tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisával kezelt csoportok esetén. A nem korrigált kockázati arány 1,30(95%-osCI: 0,67; 2,50) a 12.hónapban, a 36.hónapban pedig 1,93(95%-osCI: 1,15; 3,24) a tofacitinib 11mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén a tofacitinib 5mg filmtabletta napi kétszeri dózisához képest. Ezek az adatok kis számú –eseményt átélt –betegen alapulnak, a konfidenciaintervallumok viszonylag szélesek, az utánkövetési idő pedig korlátozott volt.

Vírusreaktiváció

A tofacitinibbel kezelt japán vagy koreai betegeknél, vagy hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARDkezelést kaptak, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocyta szám (ALC) alacsonyabb 3 mint 1000 sejt/mm , vagy naponta kétszer 10mg dózissal kezelik őket, a herpes zoster-infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4pont).

Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a herpes zosteres események számának növekedését figyelték meg a tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél a TNFgátlókhoz képest. A herpes zoster incidenciaaránya (95%-os CI) a naponta kétszer 5mg tofacitinib esetében 3,75 (3,22; 4,34), a naponta kétszer 10mg tofacitinib esetében 3,94 (3,38; 4,57), és a TNFgátlók esetében 1,18 (0,90; 1,52) eseményt tapasztalt beteg volt 100betegévre.

Laboratóriumi tesztek

Lymphocyták A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút lymphocytaszám (ALC) igazoltan 3 3 500sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 0,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm közötti ALC-értéket a betegek 1,9%-ánál találtak a naponta kétszer5mg és a naponta kétszer 10mg adagolás összesített értékelése esetén.

3 A hosszú távú rheumatoid arthritises biztonságossági populációban az ALC igazoltan 500sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 1,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm3 közötti ALC értéket a betegek 8,4%-ánál találtak a naponta kétszer 5mg és a naponta kétszer 10mg adagolás összesített értékelése alapján

3 Az igazoltan 750sejt/mm alatti ALC esetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4pont).

Neutrophilek A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút neutrophil szám (ANC) igazoltan 3 1000sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 0,08%-ánál fordult elő a naponta kétszer 5mg és a naponta kétszer 10mg adagolás összesített értékelése esetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek 3 meg igazoltan 500sejt/mm alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között.

Thrombocyták A 3. fázisú kontrollos klinikai vizsgálatok (rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis 3 ankylopoetica) betegeinél beválasztási feltétel volt a ≥100000sejt/mm thrombocytaszám, ezért nincsenek adatok olyan betegektől, akik thrombocytaszáma a tofacitinib-kezelést megelőzően 3 <100000sejt/mm volt.

Májenzimvizsgálatok Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseket rheumatoid arthritises betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a májenzimszint-emelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a tofacitinib adásának megszakítása vagy a tofacitinib dózisának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte.

placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis IIIfázisú monoterápiás vizsgálatában (0–24.hónap) (VI.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 3,0%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 3,0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,6%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,5%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett III.fázisú vizsgálatainak kontrollos szakaszában (0-3.hónap) (II.–V.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,24%-ánál és anaponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,14%-ánál figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,5%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 0,31%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,1%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,4%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5mg, illetve 10mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt <1,0%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,8%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,6%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5mg, illetve 10mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt <1,0%-ánál figyeltek meg.

Egy nagy volumenű(n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GPT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,01%-ánál, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,54%-ánál , illetve TNF-gátlót kapó betegek 3,77%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GOT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek 3,21%-ánál, naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek 4,57%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegeks 2,38%-ánál figyeltek meg.

hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak

maradtak.

A lipidparaméterek változásainak összefoglalása a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végéig (6– 24hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban:

Az átlag LDL-koleszterinszint 15%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon és

20%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 12.hónapra, és 16%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon, illetve 19%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 24.hónapra.

Az átlag HDL-koleszterinszint 17%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon és

18%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 12.hónapra, és 19%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon, illetve 20%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 24.hónapra.

A tofacitinib-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekor mért szintre csökkentek.

Az átlag LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arányok és az apolipoproteinB (ApoB)/ApoA1 arányok gyakorlatilag változatlanok voltak a tofacitinibbel kezelt betegeknél.

A rheumatoid arthritis egy kontrollos klinikai vizsgálatában az emelkedett LDL-koleszterin és ApoBszintsztatinkezelés hatására lecsökkent a kezelés előtti szintekre.

A rheumatoid arthritis hosszú távú biztonságossági populációjában a lipidparaméterek emelkedése konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.

 A 12. hónapban mérve az átlagos LDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,80%-kal, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegeknél17,04%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 5,50%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 12,71%, 18,14%, illetve 3,64% volt.  A 12. hónapban mérve az átlagos HDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 11,71%-kal, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegeknél13,63%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 2,82%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 11,58%, 13,54%, illetve 1,42% volt.

Myocardialis infarctus

Rheumatoid arthritis Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusra vonatkozóan: napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 0,37 (0,22–0,57), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 0,33 (0,19–0,53) eseményt átélt beteg 100betegévre vonatkoztatva. A TNF-inhibitorok esetében ugyanez 0,16 (0,07–0,31). Jelentettek néhány halálos kimenetelű myocardialis infarctus esetet, ezek incidenciasűrűsége a tofacitinibbel kezelt betegeknél hasonló volt a TNF-gátlóknál tapasztaltakhoz (lásd 4.4 és 5.1pont). A vizsgálati terv előírja, hogy legalább 1500beteget 3évig kövessenek.

Rosszindulatú daganatok az NMSC kivételével

Rheumatoid arthritis Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a tüdőrákra vonatkozóan: a napi kétszer 5mg tofacitinib esetében 0,23 (0,12, 0,40), a napi kétszer 10mg tofacitinib esetében 0,32 (0,18, 0,51), a TNF-inhibitorok esetében pedig 0,13 (0,05, 0,26) eseményt átélt beteg 100betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1pont). A vizsgálati terv előírja, hogy legalább 1500beteget 3évig kövessenek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoportok: immunszuppresszív szerek, Janus-asszociált kináz (JAK) -gátlók; ATC-kód: L04AF01

Hatásmechanizmus

A tofacitinib a JAK enzimcsalád erős, szelektív inhibitora. Enzimatikus vizsgálatokban a tofacitinib gátolja a JAK1, JAK2 és JAK3 enzimeket, és kisebb mértékben a TyK2 enzimet. Ezzel ellentétben a tofacitinib magas szelektivitással rendelkezik a humán genomban lévő más kinázokkal szemben. Humán sejtekben a tofacitinib a jelátvitelt elsősorban azon heterodimer citokinreceptorokon keresztül gátolja, amelyek a JAK3-hoz és/vagy JAK1-höz kapcsolódnak, és funkcionális szelektivitással rendelkezik azon citokinreceptorok felett, melyek jelátvitele páros JAK2-n keresztül történik. A JAK1 és JAK3 tofacitinib általi gátlása gyengíti az interleukinok (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) és az I-es és II-es típusú interferonok jelátvitelét, ami az immunválasz és a gyulladásos válasz modulációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

Rheumatoid arthritises betegekben a legfeljebb 6hónapig tartó tofacitinib-kezelés összefüggést mutatott a keringő CD16/56+ természetes ölősejtek (NK-sejtek) számának dózisfüggő csökkenésével, a kezelés megkezdése utáni 8-10.hétre becsült maximális csökkenéssel. Ezek a változások általában a kezelés megszakítása után 2–6héten belül rendeződtek. A tofacitinib-kezelés összefüggött a B-sejtek számának dózisfüggő emelkedésével. A keringő T-lymphocyták és T-lymphocyta alcsoportok (CD3+, CD4+ és CD8+) sejtszámának változása kismértékű és inkonzisztens volt.

Hosszú távú kezelést követően (a tofacitinib-kezelés medián időtartama körülbelül 5év volt) a CD4+ és CD8+ száma 28%-kal, illetve 27%-kal csökkent a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva. A rövid távú adagolást követően megfigyelt csökkenéssel ellentétben a CD16/56+ természetes ölősejtek száma a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva 73%-os medián értékkel emelkedett. A CD19+ B-sejtszámok nem mutattak további emelkedést a hosszú távú tofacitinib-kezelést követően. A kezelés átmeneti abbahagyása után az összes lymphocyta alcsoport sejtszámában bekövetkezett változás a vizsgálat kezdetekor mért szint felé mozdult. A súlyos vagyopportunista fertőzések vagy a

herpes zoster és a lymphocyta alcsoportok sejtszáma között nem bizonyítottak be összefüggést (lásd a 4.2pontban az abszolút lymphocytaszám monitorozását).

Rheumatoid arthritises betegek tofacitinibbel való kezelése után aC-reaktív protein (CRP) szérumszintjének gyors csökkenését figyelték meg, ami az adagolás során végig fennmaradt. A tofacitinib-kezelés során megfigyelt CRP-változás nem állt helyre teljesen a kezelés megszakítását követő 2héten belül, ami a felezési időnél hosszabb időtartamú farmakodinámiás aktivitásra utal.

Védőoltásokkal végzett vizsgálatok

Rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során napi kétszer 10mg tofacitinib vagy placebokezelés megkezdését követően az influenzavakcina által kiváltott válaszreakciók a két csoportban hasonlóak voltak: 57%a tofacitinib-csoportban és 62%a placebo csoportban. Pneumococcus poliszacharid vakcina esetében a válaszadók száma a következő volt: 32% a tofacitinibbel és MTX-szel kezelt betegekben, 62%a tofacitinib-monoterápia esetén, 62% az MTX-monoterápia esetén és 77%a placebokezelés esetén. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, ugyanakkor hasonló eredményeket nyertek egy másik, influenza és pneumococcus poliszacharid vakcinákkal végzett vizsgálatban a hosszú távú, naponta kétszer 10mg tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Egy MTX-kezelést kapó rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett, kontrollos vizsgálat során élő, attenuált herpeszvírus-vakcinával való immunizálást végeztek a 12hetes, naponta kétszer 5mg tofacitinib-kezelés vagy placebokezelés megkezdése előtt 2-3héttel. A VZV által kiváltott humorális és sejtszintű válaszreakciókat figyeltek meg a 6.héten a tofacitinib-kezelést és a placebokezelést kapó betegeknél is. Ezek a válaszreakciók hasonlóak voltak az 50éves és annál idősebb egészséges önkénteseknél megfigyelt reakciókhoz. Egy betegnél, akinek a kórelőzményében nem szerepelt varicella-fertőzés, és a vizsgálat kezdetekor varicellaelleniantitest nem volt kimutatható, a vakcináció után 16nappal a varicella vakcinában található törzsének disszeminációja volt megfigyelhető. A tofacitinib adását abbahagyták, és a beteg egy vírusellenes gyógyszer szokásos dózisaival történő kezelést követőenmeggyógyult. Ennél a betegnél később jelentős, bár megkésett humorális és celluláris válasz alakult ki a vakcinára (lásd 4.4pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rheumatoid arthritis A tofacitinibfilmtablettahatásosságát és biztonságosságát 6randomizált, kettős vak, kontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték 18év feletti betegek részvételével, akiket az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint aktív rheumatoid arthritisszel diagnosztizáltak.A vonatkozó vizsgálati elrendezéssel és populációs jellemzőkkel kapcsolatos információk a 8.táblázatban találhatók.

8.táblázat: Naponta kétszer 5mg és 10mg tofacitinibbel végzett 3.fázisú klinikai vizsgálatok

rheumatoid arthritises betegeknél

Vizsgálatok I. vizsgálat II. vizsgálat III. IV. vizsgálat V. vizsgálat VI. vizsgálat VII. vizsgálat

(ORAL Solo) (ORAL Sync) vizsgálat (ORAL Scan) (ORAL Step) (ORAL Start) (ORAL Strategy)

(ORAL

Standard)

a Populáció DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX-naiv MTX-IR Kontroll Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA b b Háttérterápia Nincs csDMARD-ok MTX MTX MTX Nincs 3 párhuzamos kezelési kar:  Tofacitinib monoterápia  Tofacitinib + MTX  ADA + MTX Fő jellemzők Monoterápia Különböző Aktív Röntgen TNFi-IR Monoterápia, Tofacitinib MTXcsDMARD-ok kontroll aktív szel és anélkül ADA (ADA) komparátor + MTX-szel (MTX), röntgen összehasonlítva Kezelt betegek 610 792 717 797 399 956 1146 száma A vizsgálat 6 hónap 1 év 1 év 2 év 6 hónap 2 év 1év teljes időtartama Együttes 3. hónap: 6. hónap: 6. hónap: 6. hónap: 3. hónap: 6. hónap: 6.hónap: elsődleges ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 mTSS ACR50 hatásossági HAQ-DI DAS28-4(ESR) DAS28- mTSS HAQ-DI ACR70 c végpontok DAS28-4(ESR) <2,6 4(ESR) DAS28-4(ESR) DAS28-4(ESR) <2,6 3. hónap: <2,6 <2,6 <2,6 HAQ-DI 3. hónap: 3. hónap: HAQ-DI HAQ-DI

Kötelező váltás 3. hónap 6. hónap (váltás a 3.hónapban tofacitinibre azoknál 3. hónap NA NA időpontja a placebo alanyoknál, akiknél a duzzadt és érzékeny placebóról napi ízületek száma <20%-kal javult) kétszer 5 mg vagy 10mg tofacitinibre a. ≤3 heti adagolás (MTX-szel korábban nem kezelt). b. Maláriaellenes szerek megengedettek voltak. c. Az összetett elsődleges végpontok a következők voltak: mTSS átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől; ACR20 vagy ACR70 választ elérő alanyok százalékos aránya; a HAQ-DI átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől; DAS28- 4(ESR) <2,6 értéket (remisszió)elérő alanyok százalékos aránya. mTSS=módosított összes Sharp-pontszám, ACR20(70)=Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20%(≥70%) javulás, DAS28=28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási pontszám, ESR=vérsüllyedés, HAQ-DI=egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index, DMARD=betegségmódosító antireumatikus készítmény, IR=elégtelenül reagáló, csDMARD=hagyományos szintetikus DMARD, TNFi=tumornekrózis faktor inhibitor, NA=nem értelmezhető, ADA=adalimumab, MTX=metotrexát

Klinikai válasz

ACR-válasz A tofacitinibbel kezelt betegeknek az ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step és ORAL Start és ORAL Strategy vizsgálatokban az ACR20-, ACR50-és ACR70-választ elérő százalékos arányai a 9.táblázatban találhatók. A naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns ACR20-, ACR50-és ACR70-válaszarányokat értek el a 3. és a 6.hónapban a placebóval (vagy az ORAL Start vizsgálatban MTX-szel) összehasonlítva.

A kezelés hatása hasonló volt a rheumatoid faktor státuszától, életkortól, nemtől, rassztól és betegségstátusztól függetlenül. A kialakulásig eltelt idő rövid volt (az ORAL Solo, ORAL Sync és ORAL Step vizsgálatokban már a 2.héten), és a válasz mértéke a kezelés időtartamával arányban folyamatosan emelkedett. A teljes ACR-válasz tekintetében a naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibbel kezelt betegeknél az ACR-válasz minden összetevője a vizsgálat megkezdésétől folyamatosan javult, beleértve az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és kezelőorvos általi általános értékelést, a rokkantsági index pontszámot, a fájdalom értékelését és a CRP-t összehasonlítva a placebo plusz MTX-kezelést vagy más DMARD-okat kapó betegekkel az összes vizsgálatban.

9.táblázat: ACR-választ mutató betegek aránya (%)

ORAL Solo:DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

5mg tofacitinib 10mg tofacitinib

Placebo naponta kétszer - naponta kétszer -

Végpont Idő

n=122 monoterápiában monoterápiában

n=241 n=243

hónap 26 60*** 65***

ACR20

hónap NA 69 71
hónap 12 31*** 37***

ACR50

hónap NA 42 47
hónap 6 15* 20***

ACR70

hónap NA 22 29

ORAL Sync:DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

Placebo + 5mg tofacitinib 10mg tofacitinib

DMARD(-ok) naponta kétszer + naponta kétszer +

Végpont Idő

DMARD(-ok) DMARD(-ok)

n=158 n=312 n=315

hónap 27 56*** 63***

ACR20 6. hónap 31 53*** 57***

hónap NA 51 56
hónap 9 27*** 33***

ACR50 6. hónap 13 34*** 36***

hónap NA 33 42
hónap 2 8** 14***

ACR70 6. hónap 3 13*** 16***

hónap NA 19 25

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

40mg adalimumab

Naponta kétszeri minden második

Végpont Idő Placebo

tofacitinib+ MTX héten

+ MTX

5mg 10mg

n=105 n=198 n=197 n=199

ACR20 3. hónap 26 59*** 57*** 56***

hónap 28 51*** 51*** 46**
hónap NA 48 49 48
hónap 7 33*** 27*** 24***

ACR50 6. hónap 12 36*** 34*** 27**

hónap NA 36 36 33
hónap 2 12** 15*** 9*

ACR70 6. hónap 2 19*** 21*** 9*

hónap NA 22 23 17

ORAL Scan: MTX-re elégtelenül reagálók

5mg tofacitinib 10mg tofacitinib

Placebo + MTX naponta kétszer naponta kétszer

Végpont Idő

n=156 + MTX + MTX

n=316 n=309

hónap 27 55*** 66***
hónap 25 50*** 62***

ACR20

hónap NA 47 55
hónap NA 40 50
hónap 8 28*** 36***
hónap 8 32*** 44***

ACR50

hónap NA 32 39
hónap NA 28 40
hónap 3 10** 17***
hónap 1 14*** 22***

ACR70

hónap NA 18 27
hónap NA 17 26

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

5mg tofacitinib 10mg tofacitinib

Placebo + MTX naponta kétszer naponta kétszer

Végpont Idő

n=132 + MTX + MTX

n=133 n=134

hónap 24 41* 48***

ACR20

hónap NA 51 54
hónap 8 26*** 28***

ACR50

hónap NA 37 30
hónap 2 14*** 10*

ACR70

hónap NA 16 16

ORAL Start: MTX-naiv

5mg tofacitinib 10mg tofacitinib

MTX naponta kétszer naponta kétszer

Végpont Idő

n=184 monoterápiában monoterápiában

n=370 n=394

hónap 52 69*** 77***
hónap 51 71*** 75***

ACR20

12. hónap	51	67**	71***
24. hónap	42	63***	64***
3. hónap	20	40***	49***
6. hónap	27	46***	56***

ACR50

12. hónap	33	49**	55***
24. hónap	28	48***	49***
3. hónap	5	20***	26***
6. hónap	12	25***	37***

ACR70

hónap 15 28** 38***
hónap 15 34*** 37***

ORAL Strategy:MTX-re elégtelenül reagálók

5 mg

5mg tofacitinib tofacitinibnaponta Adalimumab

Végpont Idő naponta kétszer kétszer + MTX

n=384 + MTX n=386

n=376

3.hónap 62,50 70,48ǂ 69,17 ACR20 6.hónap 62,84 73,14ǂ 70,98 12.hónap 61,72 70,21ǂ 67,62 ACR50 3.hónap 31,51 40,96ǂ 37,31

6.hónap	38,28	46,01ǂ	43,78
12.hónap	39,31	47,61ǂ	45,85
3.hónap	13,54	19,41ǂ	14,51

ACR70 6.hónap 18,23 25,00ǂ 20,73 12.hónap 21,09 28,99ǂ 25,91 *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001 a placebóhoz képest (vs. MTX ORAL Start esetében), ǂp<0,05 –tofacitinib 5 mg + MTX 5mg tofacitinib-hez képest az ORAL Strategy esetében (normál pértékek többszörös összehasonlítás korrekció nélkül) n=elemzésbe bevett alanyok száma, ACR20/50/70=Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20, 50, 70% javulás, NA=nem értelmezhető; MTX=metotrexát.

DAS28-4(ESR)-válasz A 3.fázisú vizsgálatokban részt vevő betegeknél a betegségaktivitási index (DAS28-4[ESR]) átlaga 6,1–6,7 volt a vizsgálat megkezdésekor. A DAS28-4(ESR) vizsgálat megkezdésekor mért szignifikáns csökkenése (átlagos javulás) a 3.hónapban 1,8–2,0 és 1,9–2,2 volt a napi kétszer 5mg-mal, illetve 10mg-mal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt érték 0,7–1,1 volt. A DAS28 klinikai remissziót (DAS28-4(ESR) <2,6) elérő ORAL Step, ORAL Sync, illetve ORAL Standard betegek aránya a 10.táblázatban szerepel.

10.táblázat: A DAS28-4(ESR)<2,6 remissziót elérő betegek száma (%) a 3.és6.hónapban

Időpont n %

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

Naponta kétszer 5mg tofacitinib+ 3.hónap 133 6 MTX Naponta kétszer 10mg tofacitinib+ 3.hónap 134 8* MTX Placebo + MTX 3.hónap 132 2

ORAL Sync: DMARD-kezelésreelégtelenül reagálók

Naponta kétszer 5mg tofacitinib 6.hónap 312 8* Naponta kétszer 10mg tofacitinib 6.hónap 315 11*** Placebo 6.hónap 158 3

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

Naponta kétszer 5mg tofacitinib+ 6.hónap 198 6* MTX Naponta kétszer 10mg tofacitinib+ 6.hónap 197 11*** MTX 40mg adalimumab sc. minden második 6.hónap 199 6* héten+ MTX Placebo + MTX 6.hónap 105 1 *p<0,05, ***p<0,0001 a placebóhoz képest, sc=subcutan, n=elemzésbe bevett alanyok száma, DAS28=28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási skála, ESR= vérsüllyedés.

Radiológiai válasz Az ORAL Scan és ORAL Start vizsgálatokban a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását radiológiai módszerekkel értékelték és határozták meg a vizsgálat megkezdésétől számítva az mTSS és annak komponensei –eróziós pontszám és ízületi rés csökkenése (JSN, joint space narrowing) pontszám –átlagos változásaként a 6. és a 12.hónapban.

Az ORAL Scan vizsgálatban a napi kétszer 10mg tofacitinibplusz MTX-kezelés a 6. és 12.hónapban szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját, mint a placebo plusz MTX-kezelés. Naponta kétszer 5mg dózisban a tofacitinibplusz MTX hasonlóan gátolta az átlagos strukturális károsodás progresszióját (ez statisztikailag nem volt szignifikáns). Az eróziós és a JSN pontszámok elemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

A placebo plusz MTX-csoportban a betegek 78%-ánál nem tapasztaltak radiológiai progressziót (mTSS-változás ≤0,5) a 6.hónapban, szemben a naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinib(plusz MTX) kezelt betegeknél észlelt 89%-kal és 87%-kal, (mindkettő szignifikáns a placebo plusz MTXkezeléssel összehasonlítva).

Az ORAL Start vizsgálatban a tofacitinib-monoterápia szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját MTX-szel összehasonlítva a 6. és 12.hónapban, amint a 11.táblázat mutatja, és ez a 24.hónapra is fennmaradt. Az eróziós és a JSN pontszám elemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

A MTX-csoportban a betegek 70%-ánál nem volt radiológiai progresszió igazolható a 6.hónapban, szemben a naponta kétszer 5mg vagy kétszer 10mg tofacitinib-kezelésben részesült betegeknél észlelt 83%-kal és 90%-kal (mindkettő szignifikáns a MTX-kezeléssel összehasonlítva).

11.táblázat: Radiológiai változások a 6. és a 12.hónapban

ORAL Scan: MTX-re elégtelenül reagálók

Placebo + 5mg 5mg 10mg 10mg

MTX tofacitinib tofacitinib tofacitinib tofacitinib

naponta naponta naponta naponta kétszer

n=139 kétszer + kétszer + MTX kétszer + + MTX

Átlag MTX Átlagos MTX Átlagos

a

(SD) n=277 különbség a n=290 különbség a

a a

Átlag (SD) placebóhoz Átlag (SD) placebóhoz

b b

képest képest

(CI) (CI)

c

mTSS Kiindulási érték 33 (42) 31 (48) – 37 (54) –

hónap 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) –0,3 (–0,7, 0,0) 0,1 (2,0) –0,4 (–0,8, 0,0)
hónap 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) –0,6 (–1,3, 0,0) 0,1 (2,9) –0,9 (–1,5, –0,2)

ORAL Start: MTX-naiv

MTX 5mg 5mg 10mg 10mg

tofacitinib tofacitinib tofacitinib tofacitinib

n=168 naponta naponta naponta naponta kétszer

Átlag kétszer kétszer kétszer Átlagos

a

(SD) n=344 Átlagos n=368 különbség az

a a d

Átlag (SD) különbség az Átlag (SD) MTX-től

d

MTX-től (CI)

(CI)

c

mTSS Kiindulási érték 16 (29) 20 (41) – 19 (39) –

hónap 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) –0,7 (–1,0, – 0,0 (1,2) –0,8 (–1,2, –0,4)
hónap 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) 0,3) 0,0 (1,5) –1,3 (–1,8, –0,8)

–0,9 (–1,4, – 0,4) a SD = szórás b A legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinib mínusz placebo (95%CI = 95%-os konfidenciaintervallum) c A 6.hónap és 12.hónap adatai a kiindulástól számított átlagos változások d A legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinibmínusz MTX (95%CI = 95%-os konfidenciaintervallum)

Fizikális funkciós válasz és az egészségi állapottal kapcsolatos eredmények

A tofacitinib önmagában vagy MTX-szel kombinációban javította a HAQ-DI alapján meghatározott fizikális funkciót. A naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibet kapó betegeknél a kiinduláshoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb mértékben javult a fizikális funkció, mint a placebo mellett a

3.hónapban (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Step vizsgálat), illetve a 6.hónapban (ORAL Sync és ORAL Standard vizsgálat). Naponta kétszer 5mg tofacitinibbel vagy 10mg tofacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak a fizikális funkció tekintetében placebóval összehasonlítva már a 2.héten az ORAL Solo és ORAL Sync vizsgálatban. A HAQ-DI a vizsgálat megkezdésétől mért átlagos változások az ORAL Standard, ORAL Step és ORAL Sync vizsgálatokban a 12.táblázatban szerepelnek.

12.táblázat: HAQ-DI átlagos LS változása a vizsgálat megkezdésétől a 3.hónapban

Placebo + MTX 5mg tofacitinibnaponta 10mg tofacitinib Adalimumab

kétszer naponta kétszer minden második

+ MTX + MTX héten40mg

+ MTX

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

n=96 n=185 n=183 n=188

–0,24 –0,54*** –0,61*** –0,50***

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

n=118 n=117 n=125 NA

–0,18 –0,43*** –0,46*** NA

Placebo + Naponta kétszer 5mg Naponta kétszer

DMARD(-ok) tofacitinib 10mg tofacitinib

+ DMARD(-ok) + DMARD(-ok)

ORAL Sync: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

n=147 n=292 n=292 NA

–0,21 –0,46*** –0,56*** NA *** p<0,0001, tofacitinibversus. placebo + MTX, LS=legkisebb négyzetek, n=betegek száma, NA=nem értelmezhető, HAQ-DI=egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index

Az egészséggel összefüggő életminőséget a Rövid Egészségfelméréssel (Short Form Health Survey) értékelték (SF-36). A naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyított javulás, mint a placebo mellett, mind a 8kérdéskörben, csakúgy, mint aFizikális komponensek összefoglalójának (Physical Component Summary) és a Mentális komponensek összefoglalójának (Mental Component Summary) pontszámaiban a 3.hónapban az ORAL Solo, ORAL Scan és ORAL Step vizsgálatban. Az ORAL Scan vizsgálatban az SF-36-ban mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegeknél 12hónapig fennmaradtak.

A kimerültség javulását a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése –fáradtság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue [FACIT-F]) skála segítségével értékelték mindegyik vizsgálatban a 3.hónapban. A naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a kimerültség a vizsgált kezdetétől mért javulása a placebóval összehasonlítva mind az 5vizsgálatban. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a FACIT-F-ben mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegekben 12hónapig fennmaradtak.

Az alvásminőség javulását a Klinikai kimenetel vizsgálat –alvás (Medical Outcomes Study Sleep [MOS-Sleep])alvászavar indexI és II összefoglaló skáláinak (Sleep Problems IndexI and II summary scales)segítségével értékelték minden vizsgálatban a 3.hónapban. Az ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a naponta kétszer 5mg vagy 10mg tofacitinibetkapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a vizsgálat kezdetétől mért javulás a placebóval összehasonlítva mindkét skálán. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a két skálán mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegekben 12hónapig fennmaradtak.

A klinikai válasz tartóssága

A hatás tartósságát az ACR20, ACR50, ACR70 válasz segítségével értékelték a legfeljebb két évig tartó klinikai vizsgálatokban. A HAQ-DI-ben és a DAS28-4(ESR)-ben bekövetkező átlagos változás mindkét tofacitinibkezelési csoportban fennmaradt a vizsgálatok végéig.

További bizonyítékot szolgáltatnaka tofacitinib hatásosságának 5évig való fennmaradásáról azok az adatok, amelyke egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatból származnak (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), továbbá a hatás8 évig való fennmaradását egy lezárult nyílt, hosszú távú utánkövetési vizsgálat is igazolta.

Hosszú távú, kontrollos biztonságossági adatok

AzORAL Surveillance (A3921133) vizsgálat egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, aktív kontrollos, forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatvolt, melyet olyan, 50éves vagy annál idősebb rheumatoid arthritises betegek körében végeztek, akiknél legalább egy további cardiovascularis kockázati tényező fennáll (a CV kockázati tényezők a következők: aktív dohányzás, diagnosztizált magasvérnyomás-betegség, diabetes mellitus, korai koszorúér-betegség a beteg családi anamnézisében, koszorúér-betegség és revascularisatio a kórtörténetben, koszorúér-bypass graft, myocardialis infarctus, szívmegállás, instabil angina, akut coronaria szindróma, rheumatoid arthritis extraarticularis érintettséggel, példáulcsomókkal, Sjögren-szindróma, krónikus betegségheztársuló anaemia, pulmonalis manifesztációk).A tofacitinibet kapó aktuálisan dohányzóvagy a már leszokott dohányosok többsége (több mint 90%-uk) 10évnél hosszabb ideig dohányzott, a dohányosként töltött évek számának mediánja sorrendben 35,0 és 39,0 volt. A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek metotrexátot kellett szedniük stabil dózisban; a dózismódosítás megengedett volt a vizsgálat során.

A betegeket nyílt elrendezésben randomizálták a napi kétszer 10mg tofacitinibet, a napi kétszer 5mg tofacitinibet és a TNF-inhibitort (a TNF-inhibitor a heti egyszer adott 50mg etanercept vagy a minden második héten adott 40mg adalimumab) kapó kezelési csoportok egyikébe, 1:1:1arányban. Az elsődleges végpontot az igazolt rosszindulatú daganat (az NMSC-t kivéve) és az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (MACE) együttes fennállása jelentette. A kumulatív incidencia és a végpontok statisztikai értékelése a besorolás ismerete nélkül történt. A vizsgálat esemény alapú vizsgálatvolt, melyhez legalább 1500beteg követése voltszükséges 3éven át. A napi kétszeri 10mg tofacitinibbel folytatott vizsgálati kezelést leállították, és a betegeket napi kétszeri 5mg tofacitinib-kezelésre állították át, a thromboemboliás események (VTE) dózisfüggő szignáljai miatt.A napi kétszer 10mg tofacitinibbel kezeltek ágán a dózisváltás előtt és után gyűjtött adatokat az eredetileg randomizált kezelési csoportjukban elemezték.

Az igazolt MACE-re, az igazolt malignitásokra (az NMSC-t kivéve) és kiválasztott egyéb eseményekre vonatkozó eredmények az alábbiakban olvashatók.

MACE (beleértve a myocardialis infarctust is)és vénás thromboembolia (VTE)

Nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus gyakrabban fordult elő a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-inhibitorral kezelteknél.A VTE események dózisfüggő emelkedését figyelték meg tofacitinibbel kezelt betegeknél TNF-gátlóhoz viszonyítva (lásd 4.4 és 4.8pont).

13.táblázat: A MACE,a myocardialis infarctus és a vénás thromboembolia incidenciasűrűsége

és relatív hazárdja

Tofacitinib napi Tofacitinib napi Minden TNF-inhibitor

a b

kétszer 5mg kétszer 10mg tofacitinib (TNFi)

c

MACE

IR (95%-os CI) 0,91 (0,67, 1,21) 1,05 (0,78, 1,38) 0,98 (0,79, 1,19) 0,73 (0,52, 1,01) 100betegévre vonatkoztatva

Tofacitinib napi Tofacitinib napi Minden TNF-inhibitor

a b

kétszer 5mg kétszer 10mg tofacitinib (TNFi)

HR (95%-os CI) vs 1,24 (0,81, 1,91) 1,43 (0,94, 2,18) 1,33 (0,91, 1,94) TNFi

c

Halálos kimenetelű MI

IR (95%-os CI) 0,00 (0,00, 0,07) 0,06 (0,01, 0,18) 0,03 (0,01, 0,09) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 0,00 (0,00, Inf) 1,03 (0,21, 5,11) 0,50 (0,10, 2,49) TNFi

c

Nemhalálos kimenetelű MI

IR (95%-os CI) 0,37 (0,22, 0,57) 0,33 (0,19, 0,53) 0,35 (0,24, 0,48) 0,16 (0,07, 0,31) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 2,32 (1,02, 5,30) 2,08 (0,89, 4,86) 2,20 (1,02, 4,75) TNFi

d

VTE

IR (95%-os CI) 0,33 (0,19, 0,53) 0,70 (0,49, 0,99) 0,51 (0,38, 0,67) 0,20 (0,10, 0,37) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,66 (0,76, 3,63) 3,52 (1,74, 7,12) 2,56 (1,30, 5,05) TNFi

d

PE

IR (95%-os CI) 0,17 (0,08, 0,33) 0,50 (0,32, 0,74) 0,33 (0,23, 0,46) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 2,93 (0,79, 10,83) 8,26 (2,49, 27,43) 5,53 (1,70, 18,02) TNFi

d

MVT

IR (95%-os CI) 0,21 (0,11, 0,38) 0,31 (0,17, 0,51) 0,26 (0,17, 0,38) 0,14 (0,06, 0,29) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,54 (0,60, 3,97) 2,21 (0,90, 5,43) 1,87(0,81, 4,30) TNFi a A napi kétszer 10mg tofacitinib kezelési csoport adatai olyan betegek adatait is tartalmazzák, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibre állítottak át. b A napi kétszer 5mg tofacitinib és napi kétszer 10mg tofacitinib csoportok összesített adatai. c A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 60napon belül fellépő események alapján. d A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján. Rövidítések: MACE =jelentős cardiovascularis nemkívánatos események, MI = myocardialis infarctus, VTE = vénás thromboembolia, PE = pulmonalis embolia, MVT = mélyvénás thrombosis, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány, Inf = végtelen

Rosszindulatú daganatok

a

14.táblázat: Malignitások incidenciasűrűsége és relatív hazárdja

Tofacitinib Tofacitinib Minden TNF-inhibitor

c

napi kétszer 5mg napi kétszer tofacitinib (TNFi)

b

10mg

Malignitások (kivéve az NMSC-t)

IR (95%-os CI) 1,13 (0,87, 1,45) 1,13 (0,86, 1,45) 1,13 (0,94, 1,35) 0,77 (0,55, 1,04) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,47 (1,00, 2,18) 1,48 (1,00, 2,19) 1,48 (1,04, 2,09) TNFi

Tüdőrák

IR (95%-os CI) 0,23 (0,12, 0,40) 0,32 (0,18, 0,51) 0,28 (0,19, 0,39) 0,13 (0,05, 0,26) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,84 (0,74, 4,62) 2,50 (1,04, 6,02) 2,17 (0,95, 4,93) TNFi

Lymphoma

IR (95%-os CI) 0,07 (0,02, 0,18) 0,11 (0,04, 0,24) 0,09 (0,04, 0,17) 0,02 (0,00, 0,10) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 3,99 (0,45, 35,70) 6,24 (0,75, 51,86) 5,09 (0,65, 39,78) TNFi NMSC IR (95%-os CI) 0,61 (0,41, 0,86) 0,69 (0,47, 0,96) 0,64 (0,50, 0,82) 0,32 (0,18, 0,52) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,90 (1,04, 3,47) 2,16 (1,19, 3,92) 2,02 (1,17, 3,50) TNFi a A malignitásokra (az NMSC-t, a tüdőrákot és a lymphomát kivéve) vonatkozóan,kezelés során vagy a kezelés befejezése után a vizsgálat végéig jelentkező események alapján.Az NMSC-re vonatkozóan a kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján b A napi kétszer 10mg tofacitinib kezelési csoporthoz olyan betegek adatai tartoznak, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibre állítottak át. c Kombinálttofacitinib napi kétszer 5mg és napi kétszer 10mg. Rövidítések: NMSC = nem melanoma típusú bőrrák, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány

Mortalitás Megnövekedettmortalitást figyeltek meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-inhibitorokkal összehasonlítva. A mortalitás okai nagyrészt cardiovascularis események, fertőzések és rosszindulatú daganatok voltak.

a

15.táblázat: A mortalitásra vonatkozó incidenciaarány és relatív hazárd

Tofacitinib 5mg Tofacitinib 10mg Összes TNF-gátló

b c

napi kétszer napi kétszer tofacitinib (TNFi)

Mortalitás (bármely

eredetű)

IR (95%-os CI) 0,50 (0,33, 0,74) 0,80 (0,57, 1,09) 0,65 (0,50, 0,82) 0,34 (0,20, 0,54) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,49 (0,81, 2,74) 2,37 (1,34, 4,18) 1,91 (1,12, 3,27) TNFi

Végzetes fertőzések

Tofacitinib 5mg Tofacitinib 10mg Összes TNF-gátló

b c

napi kétszer napi kétszer tofacitinib (TNFi)

IR (95%-os CI) 0,08 (0,02, 0,20) 0,18 (0,08, 0,35) 0,13 (0,07, 0,22) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,30 (0,29, 5,79) 3,10 (0,84, 11,45) 2,17 (0,62, 7,62) TNFi

Végzetes CV

események

IR (95%-os CI) 0,25 (0,13, 0,43) 0,41 (0,25, 0,63) 0,33 (0,23, 0,46) 0,20 (0,10, 0,36) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,26 (0,55, 2,88) 2,05 (0,96, 4,39) 1,65 (0,81, 3,34) TNFi

Végzetes malignitások

Arthritis psoriatica A tofacitinib filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos 3.fázisú vizsgálatban értékelték aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél (akiknek ≥3ízületeduzzadt és ≥3 érzékeny). Előírás volt, hogy a betegek a szűrővizit idején aktív plakkos psoriasisban szenvedjenek. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban az ACR20 válaszarány és a HAQ-DI változása volt a kiindulási értékhez képest, a 3.hónapban.

A PsA-I (OPAL BROADEN) vizsgálatban 422 olyan beteget értékeltek, akiknél korábban elégtelen válasz állt fenn (a hatásosság elmaradása vagy intolerancia miatt) egy csDMARD-ra (ez a betegek 92,7%-ánál a metotrexát volt); a vizsgálatban részt vevő betegek 32,7%-ánál állt fenn korábbi elégtelen válasz >1 csDMARD-ra vagy 1 csDMARD-ra és egy célzott szintetikus DMARD-ra (tsDMARD-ra). Az OPAL BROADEN vizsgálatban nem voltak megengedettek a korábbi TNF-inhibitor-kezelések. Követelmény volt, hogy minden beteg kapjonegyidejűleg legalább 1 csDMARD-ot; a betegek 83,9%-a metotrexátot, 9,5%-a szulfaszalazint, 5,7%-a pedig leflumonidot kapott párhuzamos kezelésként. A PsA fennállásának mediánja 3,8év volt. Kiinduláskor a betegek 79,9%-ánál állt fenn enthesitis, és 56,2%-ánál állt fenn dactylitis.A tofacitinib-csoportba randomizált betegek naponta kétszer 5mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10mg tofacitinibet kaptak 12hónapig. A placebocsoportba randomizált betegek a 3.hónap után vak elrendezés szerint vagy napontakétszer 5mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10mg tofacitinibet kaptak, és a kezelést a 12.hónapig folytatták. Az adalimumabra (aktív kontrollos karra) randomizált betegek 40mg-ot kaptak subcutan 2hetenként, 12hónapig.

A PsA-II (OPAL BEYOND) vizsgálatban 394 olyan beteget értékeltek, aki a hatásosság hiánya vagy intolerancia miatt abbahagyta egy TNF-gátló alkalmazását; 36,0%-uk korábban már elégtelenül reagált >1 biológiai DMARD-ra. Követelmény volt, hogy minden beteg kapjon egyidejűleg legalább 1 csDMARD-ot; a betegek 71,6%-a metotrexátot, 15,7%-a szulfaszalazint, 8,6%-a pedig leflumonidot kapott párhuzamos kezelésként. A PsA fennállásának mediánja 7,5év volt. Kiinduláskor a betegek 80,7%-ánál állt fenn enthesitis, és 49,2%-ánál állt fenn dactylitis. A tofacitinib-csoportba randomizált betegek naponta kétszer 5mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10mg tofacitinibet kaptak 6hónapig. A placebocsoportba randomizált betegek a 3.hónap után vak elrendezés szerint vagy naponta kétszer 5mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10mg tofacitinibet kaptak, és a kezelést a 6.hónapig folytatták.

Jelek és tünetek A tofacitinib-kezelés a PsA okozta egyes jelek és tünetek jelentős, az ACR20-válaszkritériumokkal meghatározott javulását eredményezte a placebóhoz képest, a 3.hónapban. Az értékelt fontos végpontok hatásossági eredményeit a 16.táblázat mutatja be.

16.táblázat: Azon PsA-betegek aránya (%), akik elérték a klinikai választ, valamint a

kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga az OPAL BROADEN és az

OPAL BEYOND vizsgálatokban

Hagyományos szintetikus DMARD-ra TNFI-re

a b

elégtelen választ adók (TNFi-vel nem kezeltek) elégtelen választ adók

c

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

Kezelési Placebo 5mg tofacitinib 40mg adalimumab Placebo 5mg tofacitinib

csoport naponta kétszer sc. kéthetente naponta kétszer

egyszer

n 105 107 106 131 131 ACR20 d,* * d,***

3.hónap	33%	50%	52%	24%	50%
6.hónap	NA	59%	64%	NA	60%
12.hónap	NA	68%	60%	-	-

ACR50 e,** *** e,*

3.hónap	10%	28%	33%	15%	30%
6.hónap	NA	38%	42%	NA	38%
12.hónap	NA	45%	41%	-	-

ACR70 e,* *

3.hónap	5%	17%	19%	10%	17%
6.hónap	NA	18%	30%	NA	21%
12.hónap	NA	23%	29%	-	-

f ∆LEI

3.hónap	−0,4	−0,8	−1,1	−0,5	−1,3
6.hónap	NA	−1,3	−1,3	NA	−1,5
12.hónap	NA	−1,7	−1,6	-	-

f ∆DSS *

3.hónap	−2,0	−3,5	−4,0	−1,9	−5,2
6.hónap	NA	−5,2	−5,4	NA	−6,0
12.hónap	NA	−7,4	−6,1	-	-

Hagyományos szintetikus DMARD-ra TNFI-re

a b

elégtelen választ adók (TNFi-vel nem kezeltek) elégtelen választ adók

c

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

Kezelési Placebo 5mg tofacitinib 40mg adalimumab Placebo 5mg tofacitinib

csoport naponta kétszer sc. kéthetente naponta kétszer

egyszer

g PASI75 d,*** **

3.hónap	15%	43%	39%	14%	21%
6.hónap	NA	46%	55%	NA	34%
12.hónap	NA	56%	56%	-	-

** ***

Névleges p≤0,05; Névleges p<0,001; Névleges p<0,0001 a placebóval összehasonlított aktív kezelésre a 3.hónapban. Rövidítések: BSA=testfelület; ∆LEI=a Leeds Enthesitis Index változása a kiinduláshoz képest; ∆DSS=a dactylitis súlyossági pontszámának változása a kiinduláshoz képest; ACR20/50/70=az Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20%-os, 50%-os, 70%-osjavulás; csDMARD=hagyományos szintetikus betegségmódosító antireumatikus készítmény; n=a randomizált és kezelt betegek száma; NA= nem értelmezhető, ugyanis a placebokezelésre vonatkozó adatok a 3.hónapon túl nem állnak rendelkezésre, mivel ekkor a placebót napi kétszer 5 mg tofacitinibre vagy napi kétszer 10mg tofacitinibre cserélték; sc.=subcutan, TNFi=tumornekrózisfaktor-inhibitor; PASI=a psoriasis kiterjedési és súlyossági indexe; PASI75=a PASI legalább ≥75%-os javulása. a Elégtelen reakció legalább 1 csDMARD-ra hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. b Elégtelen reakció legalább 1 TNFi-re hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. c Az OPAL BEYOND 6hónapig tartott. d Sikerült elérni általánosan a statisztikai szignifikanciát p≤0,05 mellett az előre meghatározott úgynevezett step-down (hierarchikus)tesztelési eljárás szerint. e Sikerült elérni a statisztikai szignifikanciát az ACR családban (ACR50 és ACR70) p≤0,05 mellett az előre meghatározott úgynevezett step-down (hierarchikus)tesztelési eljárás szerint. f Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási pontszáma >0. g Azoknál abetegeknél, akiknél a kiindulási BSA ≥3% és a PASI >0.

A TNF-gátlókkal még nem kezelt és a TNF-gátlóra elégtelenül reagáló, naponta kétszer 5mg tofacitinibbelkezelt betegeknél egyaránt szignifikánsan magasabb ACR20-válaszarányt sikerült elérni a 3.hónapban, mint placebo mellett. Az életkor, nem, rassz, kiindulási betegségaktivitás és PsA altípus tanulmányozásakor nem mutatkozott eltérés a tofacitinibre adott válasz tekintetében. Az arthritis mutilansban vagy axialis érintettségben szenvedő betegek száma túl alacsony volt az értelmezhető értékeléshez. Statisztikailag szignifikáns ACR20 válaszarányokatfigyeltek meg naponta kétszeri 5mg tofacitinibbel mindkét vizsgálatban már a 2.héten (a kiindulás utáni első értékeléskor) placebóval összehasonlítva.

Az OPAL BROADEN vizsgálatban a minimális betegségaktivitási (MDA) választ a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel, adalimumabbal és placebóval kezelt betegek rendre 26,2%-ánál, 25,5%-ánál és 6,7%-ánál sikerült elérni (a naponta kétszeri 5mg tofacitinib-kezelés eltérése a placebóhoz képest 19,5% [95%-os CI: 9,9, 29,1]) a 3.hónapban. Az OPAL BEYOND vizsgálatban az MDA-t a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel és placebóval kezelt betegek rendre 22,9%-ánál és 14,5%-ánál sikerült elérni, azonban a naponta kétszeri 5mg tofacitinib nem érte el a névleges statisztikai szignifikanciát (a kezelés eltérése a placebóhoz képest 8,4% [95%-os CI: −1,0, 17,8] a 3.hónapban).

Radiológiai válasz Az OPAL BROADEN vizsgálatban a 12.hónapban radiológiailag értékelték a strukturális ízületi károsodást a van der Heijde-módosított teljes Sharp-pontszámmal(mTSS) és a radiológiailag észlelhető progresszióval (az mTSS emelkedésea kiinduláshoz képest nagyobb, mint 0,5) érintett betegek aránya alapján.A 12.hónapban a naponta kétszeri 5mg tofacitinibet kapó betegek 96%-ánál, valamint a 2hetenként 40mg subcutan adalimumabot kapó betegek 98%-ánál nem volt radiológiailag kimutatható progresszió (az mTSS emelkedése a kiindulástól legfeljebb 0,5).

Fizikális funkcionalitás és az egészséggel összefüggő életminőség javítása A fizikális funkcionalitás javulását a HAQ-DI segítségével határozták meg. A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegek fizikális funkcionalitása a 3.hónapra nagyobb mértékben javult a kiinduláshoz képest (p≤0,05), mint a placebót kapóké (lásd 17.táblázat).

17.táblázat: A HAQ-DI változása a kiinduláshoz képest az OPAL BROADEN és az OPAL

BEYOND PsA-vizsgálatokban

A HAQ-DI változásának legkisebb négyzetek szerinti átlaga a kiinduláshoz

képest

Hagyományos szintetikus DMARD-ra TNFi-re

a b

elégtelen választ adók (TNFi-vel nem kezeltek) elégtelen választ adók

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

Kezelési Placebo 5mg tofacitinib 40mg adalimumab Placebo 5mg tofacitinib

csoport naponta kétszer sc. kéthetente naponta kétszer

egyszer

n 104 107 106 131 129

c,* * c,***

3.hónap	−0,18	−0,35	−0,38	−0,14	−0,39
6.hónap	NA	−0,45	−0,43	NA	−0,44
12.hónap	NA	−0,54	−0,45	NA	NA

Névleges p≤0,05; Névleges p<0,0001 a placebóval összehasonlított aktív kezelésre a 3.hónapban. Rövidítések: DMARD=betegségmódosító antireumatikus készítmény; HAQ-DI=egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index; n=a statisztikai elemzésbe bevont betegek száma; sc.=subcutan; TNFi=tumornekrózisfaktor-inhibitor. a Elégtelen reakció legalább egy hagyományos szintetikus DMARD (csDMARD)-ra hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. b Elégtelen reakció legalább egy TNF-inhibitor ( TNFi)-re hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt. c Sikerült elérni általánosan a statisztikai szignifikanciát p≤0,05 mellett, az előre meghatározott,hierarchikus tesztelési eljárás szerint.

A HAQ-DI válaszadók aránya (a válasz meghatározása: ≥0,35 csökkenés a kiinduláshoz képest) a 3.hónapban az OPAL BROADEN vizsgálatban 53%, az OPAL BEYOND vizsgálatban pedig 50% a naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél;31%és 28% akét vizsgálatban a placebót kapóknála 2hetenként egyszer 40mg subcutan adalimumabot kapó betegeknél pedig 53% volt (csak az OPAL BROADEN-ben).

Az egészséggel összefüggőéletminőséget az SF-36v2, a fáradtságot a FACIT-F alkalmazásával értékelték. A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél nagyobb mértékben javult az eredmény a kiinduláshoz képest a következőkben: az SF-36v2 fizikális funkcionalitási doménje, az SF-36v2 fizikáliskomponens-összefoglaló pontszáma, és a FACIT-F pontszám a 3.hónapban az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND vizsgálatokban (névleges p≤0,05). Az SF-36v2 és a FACIT-F kiinduláshoz képest bekövetkezett javulása fennmaradt a 6.hónapig (OPAL BROADEN és OPAL BEYOND) és a 12.hónapig (OPAL BROADEN).

A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél nagyobb mértékben javult a (0–100 közötti vizuális analóg skálán meghatározott) arthritises fájdalom a kiinduláshoz képest a 2.hétre (a kiindulás utáni első értékelésig), illetvea 3.hónapig placebóhoz képest az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND vizsgálatokban (névleges p≤0,05).

alábbiak szerint határozták meg: a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) és a hátfájás pontszám (BASDAI, 2.kérdés) értéke egyaránt legalább 4, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), kortikoszteroid vagy DMARD-kezelés ellenére.

A betegek 7%-a metotrexátot és 21%-ukszulfaszalazint is szedett a kiindulástól a 16.hétig. A betegeknek engedélyezték astabil, alacsony dózisú kortikoszteroidok (8,6% kapott) és/vagy NSAID-ok (81,8% kapott) szájon át történő szedését a kiindulástól a 48.hétig. Előzetesen a betegek 22%-a nem reagált megfelelően 1 vagy 2 TNF-blokkolóra. Az elsődleges végpont azon betegek arányának felmérése volt, akik ASAS20 választ adtak a 16.hétre.

Klinikai válasz A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegek nagyobb mértékű javulást értek el az ASAS20 és ASAS40 válaszban a 16.hétre, mint a placebót kapók (18.táblázat). A válasz fennmaradt a 16.héttől a 48.hétig azon betegeknél, akik naponta kétszer 5mg tofacitinibet kaptak.

18.táblázat: ASAS20 és ASAS40 válasz a 16.héten, AS-Ivizsgálat

Placebo Tofacitinib 5 mg Eltérés a placebótól

(n=136) naponta kétszer (95%-os CI)

(n=133)

ASAS20 válasz*, % 29 56 27 (16, 38)** ASAS40 válasz*, % 13 41 28 (18, 38)** *Elsőfajú hiba –kontrollálva. **p<0,0001.

A tofacitinib hatásosságát korábban bDMARD-okat nem kapó, valamint TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló (IR)/bDMARD-okat kapó betegeknél (nemIR) mérték fel (19.táblázat).

19.táblázat: ASAS20 és ASAS40 válasz (%) a kezelési előzményekfüggvényében a 16.héten,

AS-I vizsgálat

Korábbi kezelés Hatásossági végpont

ASAS20 ASAS40

Placebo Tofacitinib Eltérésa Placebo Tofacitinib Eltérés a

n 5mg placebótól n 5mg placebótól

naponta (95%-os CI) naponta (95%-os CI)

kétszer kétszer

n n

bDMARD-okat 105 102 28 105 102 31 korábban nem (15, 41) (19, 43) kapó TNFi-IR vagy 31 31 23 31 31 19 bDMARD- (1, 44) (2, 37) használó (nem IR) ASAS20 = ≥20% javulás a kiinduláshoz képest és ≥1egység javulás legalább 3doménben a 0–10skálán, valamint nincs ≥20% és ≥1egység rosszabbodás a maradék doméneknél; ASAS40 = ≥40% javulás a kiinduláshoz képest és ≥2egység javulás legalább 3doménben a 0–10skálán, valamint egyáltalán nincs rosszabbodás a maradék doméneknél; bDMARD = biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszer;CI = konfidenciaintervallum; Non-IR = nincs nem megfelelő válasz; TNFi-IR = tumornekrózisfaktor-inhibitorra adott nem megfelelő válasz.

Az ASAS-válasz komponenseiben és a betegségaktivitás más mérőszámaiban tapasztalt javulás nagyobb volt a 16.héten a naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapóknál, mint a placebót kapóknál; ezt a 20.táblázat mutatja be. A javulás fennmaradt a 16.héttől a 48.hétig azon betegeknél, akik naponta kétszer 5mg tofacitinibet kaptak.

20.táblázat: Az ASAS komponensei és a betegségaktivitás egyéb mérőszámai a 16.héten,

AS-Ivizsgálat

Placebo Tofacitinib 5mg naponta

(n=136) kétszer

(n=133)

Kiindulás 16.hét Kiindulás 16.hét Eltérésa

placebótól

(átlag) (LSM (átlag) (LSM

(95%-os CI)

változás a változás a

kiindulástól) kiindulástól)

ASAS-komponens

 Beteg általi 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 általános (-2,07; -1,05)** értékelés a betegségaktivia, tásról (0–10) *  Nem csak 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 éjszakai (-2,10; -1,14)** gerincfájdalom a, (0–10) *  BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 b, (0–10) * (-1,66; -0,80)**  Gyulladás 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 c, (0–10) * (-2,18; -1,25)** d BASDAI pontszám 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88; -1,00)** e, BASMI * 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67; -0,37)** f, hsCRP * (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20; -0,72)** g, ASDAScrp * 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16; -0,79)**

Elsőfajú hiba –kontrollálva.

** p<0,0001. a Numerikus skálán mérve, ahol 0 = nem aktív vagy nincs fájdalom, 10 = nagyon aktív vagy legsúlyosabb fájdalom. b Bath spondylitis ankylopoetica funkcionális index, numerikus skálán mérve, ahol 0 = könnyű, 10 = lehetetlen. c A gyulladás a BASDAI alapján a beteg által 2 alkalommal végzett merevségre vonatkozó önfelmérések átlaga. d Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index, összpontszám. e Bath spondylitis ankylopoetica mérőindex. f Nagy érzékenységű C-reaktív protein. g Spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám C-reaktív proteinnel.

LSM = legkisebb négyzetek átlaga

Egészséggel kapcsolatos egyéb kimenetelek A naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek nagyobb javulást értek el a kiinduláshoz képest a Spondylitis ankylopoetica életminőség (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0vs.-2,0) és a Krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése –fáradékonyság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy –Fatigue, FACIT-F) összpontszámban (6,5 vs. 3,1) a 16.héten, mint a placebóval kezelt betegek (p<0,001). A naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek konzisztensen nagyobb javulást értek el a kiinduláshoz képest a 36tételből álló általános egészségi állapotot felmérő kérdőív 2.verziója (Short Form health survey version 2, SF- 36v2) fizikai komponens összesítése (Physical Component Summary, PCS) doménben a 16.héten, mint a placebóval kezelt betegek.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a tofacitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a juvenilis idiopathiás arthritisegyéb ritka típusaibanés colitis ulcerosában (lásd 4.2pont,

gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tofacitinib 11mg retard tabletta peros alkalmazása után a csúcs plazmakoncentráció 4óra alatt alakul ki, és a felezési idő kb. 6óra. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk 48órán belül alakulnak ki elhanyagolható akkumuláció mellett naponta egyszeri adagolást követően. A tofacitinib egyensúlyi állapoti AUC és Cmax-értékei a naponta egyszer alkalmazott tofacitinib 11mg retard tabletta esetében egyenértékűek a naponta kétszer alkalmazott tofacitinib 5mg filmtablettáéval.

Felszívódás és eloszlás

A tofacitinib 11mg retard tablettaés magas zsírtartalmú étel egyidejű fogyasztása nem eredményezett változást az AUC-értékben, míg a Cmax-érték 27%-os növekedését okozta.

Biotranszformáció és elimináció

A tofacitinib 70%-a a májon belül metabolizálódik, és 30%-a a vesén keresztül választódik ki. A tofacitinib metabolizmusa elsősorban a CYP3A4-en keresztül történik, a CYP2C19 kismértékű közreműködésével. Egy izotópjelöléssel végzett humán vizsgálatban a teljes keringő radioaktivitás több mint 65%-áért a hatóanyag változatlan formája volt felelős, a fennmaradó 35%-ért pedig 8metabolit, amelyek mindegyike kevesebb, mint 8%-kal járult hozzá a teljes radioaktivitáshoz. Mindegyik metabolitot megfigyelték állatfajok esetében, és JAK1/3-gátló potenciáljuk várhatóan nem éri el a tofacitinib potenciáljának egytizedét. Humán mintákban nem figyeltek meg sztereokonverzióra utaló jeleket. A tofacitinib farmakológiai aktivitása az anyavegyületnek tulajdonítható. In vitroa tofacitinib az MDR1 szubsztrátja, de a mellrákrezisztencia-proteinnek (BCRP), OATP1B1/1B3-nek vagy OCT1/2-nek nem.

Farmakokinetika betegekben

Rheumatoid arthritises betegekben a CYP-enzimek aktivitása lecsökken a krónikus gyulladás következtében. Rheumatoid arthritises betegekben a tofacitinib oralis clearance-e nem változik az idővel, ami arra utal, hogy a tofacitinib-kezelés nem normalizálja a CYP-enzimaktivitást.

Rheumatoid arthritises betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a tofacitinib szisztémás expozíciója (AUC) végletes testtömegek (40kg, 140kg) esetén hasonlóan alakult (5%-on belül) egy 70kg-os betegnél tapasztalthoz. A 80éves idős betegeknél becslések szerint 5%-nál kisebb mértékben emelkedett az AUC az 55éves átlagéletkorúakhoz viszonyítva. Nőknél az AUC-érték a becslések szerint 7%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál. A rendelkezésre álló adatok alapján nincs jelentős különbség a tofacitinib AUC-értékében fehér bőrű, fekete bőrű és ázsiai betegeknél. Megközelítőleg lineáris összefüggést figyeltek meg a testtömeg és a megoszlási térfogat között, ami magasabb csúcs (Cmax) és alacsonyabb minimális (Cmin) koncentrációkat eredményezett az alacsonyabb testtömegű betegekben. Ez a különbség ugyanakkor nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A tofacitinib AUC-értékének alanyok közötti variabilitása (variációs koefficiens százaléka) a becslések szerint körülbelül 27%.

Az aktív PsA-banvagy spondylitis ankylopoeticaban szenvedő betegek populációs PK-elemzésének eredményei összhangban voltak a rheumatoid arthritises betegeknél megfigyeltekkel.

Vesekárosodás

Enyhe (kreatinin clearance 50–80ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin clearance 30–49ml/perc) és súlyos (kreatinin clearance <30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték sorrendben 37%, 43%és 123%-kal volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél (lásd 4.2pont).Végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD) szenvedő betegeknél a dialízisviszonylag kis mértékben járult hozzá a tofacitinib teljes clearance-éhez. Egyszeri 10mg-os dózist követően az átlag AUC-érték az ESRD-ben szenvedő betegeknél a nem dialízises napon mért koncentrációk alapján körülbelül 40%-kal (90%-os konfidencia intervallumok: 1,5–95%) volt magasabb, mint a normál veseműködésű alanyoknál. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték 40ml/perc alatti kiindulási kreatinin-clearance-ű betegekben (a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján becsülve) (lásd 4.2pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child–PughA stádium) és közepesen súlyos fokú (Child–PughB stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték 3%-kal és 65%-kal volt magasabb, mint az épmájműködésű betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték súlyos fokú (Child–PughC stádium) májkárosodásban szenvedő (lásd 4.2 és 4.4pont) vagy hepatitisB-re vagy C-re szeropozitív betegeknél.

Kölcsönhatások

A tofacitinib nem inhibitora vagy induktora a CYP enzimeknek (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4) és nem inhibitora az UGT enzimeknek (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7). A tofacitinib klinikailag jelentős koncentrációkban nem inhibitora az MDR1-nek, OATP1B1/1B3-nak, OCT2-nek, OAT1/3-nak és MRP-nek.

A retard tabletta-és filmtablettaformák farmakokinetikájának összehasonlítása

A naponta egyszer alkalmazott tofacitinib 11mg retard tabletta farmakokinetikai szempontból ekvivalensnek (AUC és Cmax) bizonyult a naponta kétszer alkalmazott tofacitinib 5mg filmtablettával.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai vizsgálatokban az immun-és haemopoeticus rendszerre gyakorolt hatásokat figyeltek meg, amelyek a tofacitinib farmakológiai tulajdonságainak (JAK-gátlás) voltak tulajdoníthatók. Az immunszuppressziómásodlagos hatásait, mint például a bakteriális és vírusfertőzéseket, illetve lymphomákat figyeltek meg klinikailag releváns dózisokban. Lymphomát 8kifejlett majom közül 3nál figyeltek meg a tofacitinib klinikai expozíciójának (szabad AUC-érték embernél, napi kétszer 5mg-es vagy 10mg-os dózisnál) 6-szoros vagy 3-szoros szintjénél, és 14majomkölyök közül 0-nál a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 5-szörösénél vagy 2,5-szeresénél. Majmoknálaz expozíció a lymphomákra vonatkozó megfigyelhető hatást nem okozó szint (NOAEL, no observed adverse effect level) körülbelül 1-szerese vagy 0,5-szerese volt a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szintnek. A humán expozíciókat meghaladó dózisoknál kapott egyéb eredmények közé tartoztak a májra és a gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatások.

A génmutációkat és kromoszómaaberrációkat vizsgáló invitroés invivovizsgálatsorozatok eredményei alapján a tofacitinib nem mutagén és nem genotoxikus.

A tofacitinib karcinogén hatását egy 6hónapos rasH2 transzgénikus egér karcinogenitási és egy 2éves patkány karcinogenitási vizsgálatban értékelték. A tofacitinib egereknélnem volt karcinogén a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 38-szoros vagy 19-szeres szintjéig. Jóindulatú interstitialis testicularis (Leydig-) sejtes tumorokat figyeltek meg patkányoknál: a patkányok jóindulatú Leydig-sejtes tumora nincs összefüggésben a humán Leydig-sejtes tumorok kockázatával. Hibernomákat(a barna zsírszövet malignitása) figyeltek meg nőstény patkányoknála naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint ≥83-szorosánál vagy 41-szeresénél.

Jóindulatú thymomákat figyeltek meg nőstény patkányoknál a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 187-szeresénél vagy 94-szeresénél.

A tofacitinib teratogénnek bizonyult patkányoknálés nyulaknál, és befolyásolta a nőstény patkányok fertilitását (csökkent vemhességi arány; a sárgatestszám, a beágyazódási szám és az életképes magzatok számának csökkenése; a korai reszorpciók számának emelkedése), az ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést. A tofacitinib nem befolyásolta a hímek fertilitását, a spermiumok motilitását és koncentrációját. A tofacitinib kiválasztódott a szoptató patkányok tejében körülbelül a szérumkoncentráció kétszeresének megfelelő koncentrációban az adagolást követő 1–8órán belül.A juvenilis patkányokkal és majmokkal végzett vizsgálatokban a tofacitinib sem a hímeknél, sem a nőstényeknél nem volt hatással a csontfejlődésre a humán felhasználásra engedélyezett dózisoknál elérthez hasonló expozíciós szintek mellett.

A juvenilis állatokkal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg a tofacitinibbel összefüggő olyan eseményeket, ami arra utalna, hogy a humán gyermekgyógyászati populációban magasabb lenne az érzékenység, mint a felnőttek esetében. Egy juvenilis patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatban nem találtak bizonyítékot a fejlődési toxicitásra, nem volt látható hatás a nemi érés tekintetében, és nem találtak bizonyítékot a reprodukciós toxicitásra (párzás és termékenység) a nemi érettség elérése után. Egy 1hónapos, juvenilis patkányokkal végzett és egy 39hetes, juvenilis majmokkal végzett vizsgálatban a JAK1/3-és JAK2-gátlásnak megfelelő, tofacitinibbel összefüggő hatásokat figyeltek meg az immunológiai és hematológiai paraméterekben. Ezek a hatások reverzibilisek voltak, és összhangban álltak a hasonló expozícióban felnőtt állatoknál is megfigyelt hatásokkal.

6. GYÓGYSZERÉSZETIJELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

szorbit (E420) hidroxietil-cellulóz kopovidon magnézium-sztearát

Filmbevonat

cellulóz-acetát hidroxipropil-cellulóz (E463) hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) triacetin vörös vas-oxid (E172)

Tinta

sellak (E904) ammónium-hidroxid (E527) propilén-glikol (E1520) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében azeredeticsomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30vagy 90retard tablettát tartalmazó HDPE tartály 2 szilikagél nedvességmegkötővel és gyermekbiztonságipolipropilén zárással.

7retard tablettát tartalmazó alumíniumfólia/PVC hátlapú alumínium fólia buborékcsomagolás. Minden doboz 28darab vagy 91darab retard tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Amegsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1178/010 EU/1/17/1178/011 EU/1/17/1178/012 EU/1/17/1178/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022. március 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

XELJANZ 1mg/ml belsőleges oldat

1mg tofacitinibnek megfelelő tofacitinib-citrátot tartalmaz a belsőleges oldat milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

2,39mg propilén-glikolt tartalmaz a belsőleges oldat milliliterenként.

0,9mg nátrium-benzoátot tartalmaz a belsőleges oldat milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat

Áttetsző, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A tofacitinib az aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (rheumatoid faktor pozitív [RF+] vagy negatív [RF-] polyarthritis és kiterjedt oligoathritis) és juvenilis arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan 2éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi, betegségmódosító reumaellenes szerekkel (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) történő kezelésre.

A tofacitinib adható metotrexáttal (MTX) kombinációban vagy monoterápiaként MTX-intolerancia esetén, illetve amikor a folyamatos MTX-kezelés nem megfelelő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan szakorvos javasolhatja, aki a tofacitinib javallatait képező betegségek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik.

Adagolás A tofacitinib monoterápiaként vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban használható.

A javasolt dózis 2éves és idősebb gyermekeknél az alábbi testtömeg-kategóriákon alapul:

1.táblázat: A tofacitinib adagolása polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA

esetén két éves és idősebb betegeknél

Testtömeg (kg) Adagolási rend

10 –<20 3,2mg (3,2ml belsőleges oldat) naponta kétszer 20 –<40 4mg (4ml belsőleges oldat) naponta kétszer ≥40 5mg (5ml belsőleges oldat vagy 5mg filmtabletta) naponta kétszer

A ≥40kg testtömegű, naponta kétszer 5mg tofacitinib belsőleges oldattal kezelt betegeket át lehet állítani naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettára. A <40kg testtömegű betegeket nemlehet átállítani a tofacitinib belsőleges oldatról.

Dózismódosítás

Nincs szükség dózismódosításra MTX-szel együttadás esetén.

Az adagolás megszakítása és abbahagyása

Az elérhető adatok arra utalnak, hogy a tofacitinib-kezelés megkezdése után 18héten belül klinikai javulás figyelhető meg. Gondosan meg kell fontolni a kezelés folytatását az olyan betegeknél, akiknél nemjelentkezik klinikai javulás ebben az időablakban.

Amennyiben a betegnél súlyos fertőzés lép fel, a tofacitinib-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni.

Szükség lehet az adagolás megszakítására a dózisfüggő laboratóriumi eltérések, például lymphopenia, neutropenia és anaemia ellátásának érdekében. A 2., 3. és 4.táblázatban leírtak alapján a dózis átmeneti szüneteltetése, illetve az adagolás végleges abbahagyása javasolható, a laboratóriumi eltérések súlyossága alapján (lásd 4.4pont).

3 Az adagolás megkezdése 750sejt/mm alatti abszolút lymphocytaszámú (ALC) gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt.

2.táblázat: Alacsony abszolút lymphocytaszám

Alacsony abszolút lymphocytaszám (ALC) (lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(sejt/mm )

ALC ≥750 Az adagolást folytatni kell. ALC 500–750 Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ALC-értéke ebben a tartományban) adózistcsökkenteni kell vagy az adolást fel kell függeszteni,amíg az ALC >750 nem lesz.

A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél fel kell függeszteni aa gyógyszer adását.

3 Az adagolás megkezdése 1200sejt/mm alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt.

3.táblázat: Alacsony abszolút neutrophilszám

Alacsony abszolút neutrophilszám (ANC) (lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(sejt/mm )

ANC >1000 Az adagolást folytatni kell. ANC 500-1000 Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az ANC értéke ebben a tartományban) adózistcsökkenteni kell, vagy fel kell függeszteni, amíg az ANC >1000 nem lesz.

A naponta kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél átmenetileg fel kell függeszteniagyógyszer alkalmazását.

Ha az ANC >1000, a kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható. ANC <500 Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

Az adagolás megkezdése 100g/l alatti hemoglobinértékű gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt.

4.táblázat: Alacsony hemoglobinérték

Alacsony hemoglobinérték (lásd 4.4pont)

Laboratóriumi érték Ajánlás

(g/l)

≤20g/l csökkenés és Az adagolást folytatni kell. ≥90g/l érték >20g/l csökkenés vagy Az adagolást a hemoglobinértékek normalizálódásáig szüneteltetni <80g/l érték kell. (ismételt vizsgálattal igazolva)

Kölcsönhatások

A tofacitinib teljes napi dózisát a naponta kétszer 5mg filmtablettát kapó betegeknél naponta egyszer 5mg filmtablettára, illetve a naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózist kapóknál naponta egyszer a testtömegnek megfelelő dózisra kell csökkenteni a potens citokróm P450 (CYP) 3A4inhibitorokat (példáulketokonazolt) kapó betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg 1 vagy több olyan gyógyszert is kapnak, amelyek közepes mértékben gátolják a CYP3A4 enzimet, valamint a CYP2C19 enzim erős inhibitorai (példáulflukonazol) (lásd 4.5pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

A tofacitinib belsőleges oldat biztonságosságát és hatásosságát időseknél nem igazolták.

Májkárosodás

5.táblázat: Dózis módosítása májkárosodás esetén

Májkárosodás Besorolás Dózismódosítás májkárosodás esetén, a belsőleges

kategóriája oldatnál

Enyhe Child–Pugh A Nem szükséges a dózis módosítása. Közepesen Child–Pugh B A dózistnaponta egyszer 5mg-ra vagy naponta egyszer súlyos a testtömegnek megfelelő dózisra kell csökkenteni, ha a normál májfunkció esetén javasolt dózisnaponta kétszer 5mg vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózis(lásd 5.2pont). Súlyos Child–Pugh C A tofacitinib nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Vesekárosodás

6.táblázat: Dózis módosítása vesekárosodás esetén

Vesekárosodás Kreatinin clearance Dózismódosítás vesekárosodás esetén, a belsőleges

kategóriája oldatnál

Enyhe 50–80ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Középesen súlyos 30–49ml/perc Nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos (beleértve <30ml/perc Adózist naponta egyszer 5mg-ra vagy naponta egyszer a hemodializált a testtömegnek megfelelő dózisra kell csökkenteni, ha a betegeket is) normál vesefunkció esetén javasolt dózisnaponta kétszer 5mg vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózis.

A súlyos vesekárosodással érintett betegek a hemodialízis után is csökkentett dózistkaphatnak (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők (2év alatti gyermekek)

A tofacitinib biztonságosságát és hatásosságát 2év alatti gyermekekesetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tofacitinibet a mellékelt, a tartályhoz való benyomható adapterrel és a szájon át való adagolásra szolgáló fecskendővel kell beadni.

A tofacitinib étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

 Terhesség és szoptatás(lásd 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A tofacitinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számáranem áll rendelkezésre máskezelési alternatíva:  65évesek és annál idősebbbetegek;  olyan betegek, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség, illetve egyéb cardiovascularis kockázati tényezők (például aktuálisanvagy korábban hosszú ideig dohányzók)szerepel;  a malignus betegségek kockázati tényezőivel rendelkező betegek (például fennálló malignus betegségvagy anamnézisben szereplő malignus betegség).

Egyéb készítményekkel való kombináció

A tofacitinibet nem vizsgálták olyan biológiai készítményekkel –ezért kombinációjuk kerülendő –, mint a TNF-antagonisták, az interleukin (IL) -1R-antagonisták, az IL-6R-antagonisták, a CD20-ellenes monoklonális antitestek, az IL-17-antagonisták, az IL-12/IL-23-antagonisták, az antiintegrinek, a szelektív kostimuláció-modulátorok és az erős immunszuppresszánsok, például azatioprin, 6merkaptopurin, ciklosporin és takrolimusz, mivel fennáll a fokozott immunszuppresszió lehetősége, és fokozott a fertőzések kockázata.

A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban magasabb volt a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a tofacitinib plusz metotrexát kombinációs kezelés, mint a tofacitinib-monoterápia esetén.

A tofacitinibet értékelő klinikai vizsgálatok nem terjedtek ki a tofacitinib és foszfodiészteráz-4-gátlók együttes alkalmazására.

Vénás thromboembolia (VTE)

Tofacitinibel kezelt betegeknél súlyos VTE eseményeket, köztük néhány esetben halálos kimenetelű tüdőemboliát (PE), agyi vénás sinustrombosist (CVST), valamint mélyvénás thrombosist (MVT) figyeltek meg(lásd4.8.pont7.táblázat). Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban, melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek,a TNFinhibitorokkal összehasonlítva aVTE dózisfüggő kockázatánaknövekedését figyelték meg a tofacitinibbel (lásd 4.8 és 5.1pont).

MACE kockázati tényezőkkel vagy malignitások kockázati tényezőivel érintett betegeknél (lásd még 4.4pont:„Jelentőscardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)” és „Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek”) a tofacitinib kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

malignitás kockázati tényezőitől eltérőkockázatai tényezői közé tartoznak a következők: VTE a kórtörténetben, nagyobb műtéten átesett betegek, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló kezelés alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. A tofacitinibkezelés során rendszeresen újra kell értékelni, hogy történt-e a betegnél változás a VTE kockázatát illetően.

Az ismerten VTE kockázati tényezőkkel élő RA-betegeknél megfontolandó a D-dimer-szint körülbelül 12hónapos kezelés utáni mérése. Ha a D-dimer-teszt eredménye ≥2×ULN, a tofacitinib-kezelés folytatásaelőtt meg kell győződni arról, hogy a klinikai előnyök meghaladják a kockázatokat.

Vénás thromboemboliára utaló jelek vagy tünetek esetén azonnal el kell végezni az értékelést, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a tofacitinibalkalmazását függetlenül az adagolástól és az indikációtól.

A retina vénás thrombosisa

Súlyos fertőzések

Tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű bakteriális, mycobakteriális, invazív gombás, virális és egyéb opportunista patogének által okozott fertőzésekről (lásd 4.8pont). Az opportunista fertőzések kockázata az ázsiai térségben magasabb (lásd 4.8pont). A kortikoszteroidokat szedő rheumatoid arthritises betegek fogékonyakká válhatnak a fertőzésekre.

A tofacitinib-kezelést nem szabad elkezdeniaktív fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a lokalizált fertőzéseket is.

A kezelés előnyeit és kockázatait a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt meg kell fontolni a következő betegek esetében:

	akik rekurrens fertőzésben szenvednek,
	akik kórelőzményében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel,
	akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás mycosis fordul elő,
	akik olyan társbetegségben szenvednek, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésre.

A tofacitinib-kezelés alatt és után a betegeknél gondosan monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket. A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés, opportunista fertőzés vagy szepszis lép fel. Azt a beteget, akinél a tofacitinib-kezelés során új fertőzés lép fel, azonnali és teljes, a legyengült immunrendszerű betegek számára megfelelő diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, a megfelelő antimikrobiális kezelést el kell kezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell.

Mivel időseknél és cukorbetegeknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek és a cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8pont).A 65éves és idősebb betegek esetében csak akkor szabad alkalmazni a tofacitinibet, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.(lásd 5.1pont).

Tuberculosis

A kezelés kockázatait és előnyeit fontolóra kell venni a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt a következő betegek esetében:

 akik tuberculosisnak voltak kitéve,  akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás tuberculosis fordul elő.

A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt és alkalmazása alatt a betegeket –a hatályos helyi irányelveknek megfelelően –szűrni kell látens és aktív tuberculosis irányában.

Látens tbc-ben szenvedő betegeket, akiknél a tuberculosis-teszt pozitívnak bizonyul, a tofacitinib-kezelés megkezdése előtt standard antituberkulotikus kezelésben kell részesíteni.

Megfontolandó a tuberculosis-ellenes kezelés a tofacitinib alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de akik kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolhatómegfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció ajánlott az egyes betegeknél annak eldöntésére, hogy a tuberculosisellenes kezelés kezdeményezése megfelelő-e. Gondosan monitorozni kell a betegeknél a tuberculosisra utaló jelek és tünetek kialakulását, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt a kezelés megkezdése előtt negatívnak bizonyult.

Vírusreaktiváció

Tofacitinibbelkezeltbetegeknélvírusreaktivációt és herpeszvírus-reaktiváció (példáulherpes zoster) eseteit figyelték meg(lásd 4.8pont).

A tofacitinibbel kezelt betegek közül a herpes zoster-fertőzés incidenciája magasabb:  a japán vagy koreai betegeknél. 3  olyan betegeknél, akiknél az ALC kevesebb mint 1000sejt/mm (lásd 4.2pont).  hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik kettő vagy annál több biológiai betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD-okkal) végzett kezelést kaptak.

A tofacitinib hatása a krónikus vírusos hepatitis reaktivációjára nem ismert. A hepatitisB-vagy C-pozitív betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt vírushepatitis-szűrést kell végezni, a klinikai irányelveknek megfelelően.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)

Tofacitinibbel kezelt betegeknél jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (MACE) figyeltek meg.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis [CV] kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a myocardialis infarctus incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1pont). A65éves és idősebb betegeknél, az aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, továbbá bárkinél, ha atheroscleroticus cardiovascularis betegség kórelőzménye vagyegyéb cardiovascularis kockázati tényező van jelen, a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva(lásd 5.1pont).

Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek

A tofacitinib hatással lehet a szervezet rosszindulatú daganatokkal szembeni védekezőképességére.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisbenszenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a malignitások (különösen az NMSC[nem melanoma típusú bőrdaganatok], a tüdőrák és a lymphoma) incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1pont).

A tofacitinibbel kezelt betegeknél kialakuló NMSC-t, tüdődaganatokat és lymphomát más klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően is megfigyeltek.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tofacitinibbel kezelt betegeknél egyéb malignitásokat, többek között emlőrákot, melanomát, prosztatarákot és hasnyálmirigyrákot is megfigyeltek.

A65éves és idősebb betegeknél, az aktuálisan dohányzó vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint egyéb onkológiai rizikótényezővel (példáulaktuálisan zajló vagy az anamnézisben szereplő malignitás, kivéve a sikeresen kezelt, nemmelanoma típusú bőrrákot) élő betegeknél a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva(lásd 5.1pont).Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata a betegek mindegyikénél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8pont, 7.táblázat).

Interstitialis tüdőbetegség

Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél is, akik kórelőzményében krónikus tüdőbetegség szerepel, mivel hajlamosabbak lehetnek a fertőzésekre. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követően tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak interstitialis tüdőbetegség (egyes esetekbenhalálos kimenetelű) eseteiről, bár a Janus-kináz-(JAK) gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A rheumatoid arthritises ázsiai betegeknél magasabb az interstitialis tüdőbetegség kockázata, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése során óvatosan kelleljárni.

Gastrointestinalis perforációk

Csonttörések

Csonttörésekről számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

A tofacitinibet körültekintéssel kell alkalmazni, ha a betegnél fennállnak a csonttörés ismert kockázati tényezői, például idős életkor, női nem és kortikoszteroid-kezelés, függetlenül az indikációtól és az adagolástól.

Májenzimek

májenzimszint-emelkedés haladéktalan kivizsgálása ajánlott a gyógyszer által indukált májkárosodás potenciális eseteinek azonosítása érdekében. Ha felmerül a gyógyszer által indukált májkárosodás gyanúja, a tofacitinib alkalmazását meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem került.

Túlérzékenység

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a tofacitinib alkalmazásával kapcsolatosan gyógyszer-túlérzékenység eseteiről számoltak be. Az allergiás reakciók közé tartozott az angiooedema és az urticaria. Súlyos reakciók fordultak elő. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a tofacitinib adását azonnal fel kell függeszteni.

Laboratóriumi paraméterek

Lymphocyták A tofacitinib-kezelés a lymphopenia placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. 3 750sejt/mm alatti lymphocytaszám esetén magasabb a súlyos fertőzések kockázata. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése vagy folytatása olyan betegeknél, akiknél a lymphocytaszám igazoltan 3 750sejt/mm alatti. A lymphocytaszámot a kezelés elkezdésekor és azt követően 3havonta ellenőrizni kell. A lymphocytaszámon alapuló dózismódosítás ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

Neutrophilek 3 A tofacitinib-kezelés a neutropenia (<2000sejt/mm ) placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése olyan felnőtt betegeknél, akiknél 3 az ANC igazoltan 1000sejt/mm alatti, illetve olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az ANC 3 igazoltan 1200sejt/mm alatti. Az ANC értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés megkezdése után 4– 8héttel, majd pedig 3havonta ellenőrizni kell. Az ANC értékeken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

Hemoglobin A tofacitinib-kezelés a hemoglobinszint csökkenéséhez vezethet. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a hemoglobinszint < 90g/l, illetve azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a hemoglobinszint <100g/l. A hemoglobinszintet a kezelés elkezdésekor a kezelés megkezdése után 4–8héttel, majd pedig 3havonta ellenőrizni kell. A hemoglobinszinteken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2pontban.

A lipidszint ellenőrzése A tofacitinib-kezelés a lipidparaméterek, mint például az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének emelkedéséhez vezethet. A lipidértékek maximális emelkedése általában 6 héten belül megfigyelhető volt. A lipidszinteket tofacitinib-kezelés megkezdése után 8héttel meg kell határozni. A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az össz-és LDLkoleszterinszint tofacitinib-kezeléssel összefüggő emelkedése sztatinterápiával lecsökkenthető a kezelés előtti szintre.

Hypoglykaemiacukorbetegség miatt kezelt betegeknél

Védőoltások

A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnél –különösen a pJIA-ban és jPsA-ban szenvedő betegeknél –az érvényes védőoltási irányelveknek megfelelő immunizációk naprakész elvégzése.A tofacitinib és élő kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása nem javasolt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazására vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni az egyes betegeknél már fennálló immunszuppressziót.

A zoster vakcina profilaktikus beadása megfontolandó a védőoltási irányelveknek megfelelően. Különösen fontolóra kell venni a tartós rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Élő kórokozót tartalmazó zoster vakcina kizárólag olyan betegnek adható be, akinek a kórelőzményében bárányhimlő szerepel vagy szeropozitív a varicella zoster vírusra (VZV). A beteg kórelőzményében szereplő bárányhimlővel kapcsolatos kétség vagy bizonytalanság esetén javasolt varicella zoster vírus ellenes antitestek meghatározása.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásnak legalább 2héttel, de lehetőség szerint inkább 4héttel a tofacitinib bevezetése előtt, illetve az immunmoduláns gyógyszerekre vonatkozó érvényes védőoltási irányelveknek megfelelően kell megtörténnie. Nincs adat arról, hogy a tofacitinibbel kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Segédanyagok

Propilén-glikol Ez a gyógyszer 2,39mg propilén-glikolt tartalmaz milliliterenként.

A napi dózisokon (lásd 4.2pont) alapuló propilén-glikol-expozíció példái a következők:  A 10kg és <20kg közötti testtömegű gyermekeknek naponta kétszer 3,2mg dózisban beadott XELJANZ 1mg/ml belsőleges oldat napi 1,53mg/ttkg propilén-glikol-expozíciót jelent.  A 20kg és <40kg közötti testtömegű gyermekeknek naponta kétszer 4mg dózisban beadott XELJANZ 1mg/ml belsőleges oldat napi 0,96mg/ttkg propilén-glikol-expozíciót jelent.  A ≥40kg testtömegű gyermekeknek naponta kétszer 5mg dózisban beadott XELJANZ 1mg/ml belsőleges oldat napi 0,60mg/ttkg propilén-glikol-expozíciót jelent.

Nátrium-benzoát Ez a gyógyszer 0,9mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként.

Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

Mivel a tofacitinibet a CYP3A4 metabolizálja, valószínűsíthető az olyan gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et. A tofacitinib-expozíció növekszik erős CYP3A4-inhibitorokkal (példáulketokonazollal)való együttadáskor, vagy ha egy vagy több egyidejűleg alkalmazott gyógyszer közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et, és egyben erősen gátolja a CYP2C19-et (példáulflukonazol)(lásd 4.2pont).

A tofacitinib-expozíció csökken erősCYP-induktorokkal (példáulrifampicinnel) való együttadáskor. Az önmagában alkalmazott CYP2C19-vagy P-glikoprotein-inhibitorok nagy valószínűséggel nem befolyásolják jelentős mértékben a tofacitinib farmakokinetikáját.

Ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor), flukonazollal (közepesen erős CYP3A4-és erős CYP2C19-inhibitor), takrolimusszal (gyenge CYP3A4-inhibitor) és ciklosporinnal (közepesen erős CYP3A4-inhibitor) való együttes alkalmazás növeli a tofacitinib AUC-értékét, míg a rifampicin (erős CYP-induktor) csökkenti a tofacitinib AUC-értékét. A tofacitinib erős CYP-induktorokkal (példáulrifampicinnel) való együttadása a klinikai válasz megszűnését vagy csökkenését eredményezheti (lásd 1.ábra). Erős CYP3A4-induktorok és tofacitinib egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ketokonazollal és flukonazollal való együttadása növelte a tofacitinib Cmax-értékét, míg takrolimusszal, ciklosporinnal és rifampicinnel való együttadása csökkentette a tofacitinib

Cmax-értékét. Rheumatoid arthritises betegekben hetenteegyszer 15–25mg MTX-szel való együttadás nem befolyásolta a tofacitinib farmakokinetikáját (lásd 1.ábra).

1.ábra. Más gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

Megjegyzés: a referenciacsoport az önmagában alkalmazott tofacitinib a A tofacitinib dózisát a naponta kétszer 5 mg-ot vagy a testtömegnek megfelelő dózist kapó betegeknél naponta egyszer 5 mg filmtablettára vagy a testtömegnek megfelelő dózisú belsőleges oldatra kell csökkenteni (lásd 4.2pont).

A tofacitinib lehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

A tofacitinib egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az oralis fogamzásgátlók, mint a levonorgesztrel és etinilösztradiol farmakokinetikáját egészséges önkéntes nőknél.

Rheumatoid arthritises betegeknél a XELJANZ egyidejű alkalmazása hetente egyszer 15-25mg MTX-szel 10%-kal csökkentette az MTX AUC-értékét, illetve 13%-kal csökkentette a Cmax-értékét. Az MTX-expozíció csökkenésének mértéke nem indokolja az MTX egyéni dózisának módosítását.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tofacitinib alkalmazása a terhesség alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes korú nőknek a tofacitinib-kezelés alatt és azt az utolsó dózist követően még legalább 4hétig megfelelő fogamzásgátlást kell javasolni.

Szoptatás

Publikált adatok alapjána tofacitinib kiválasztódik a humán anyatejbe. A tofacitinib szoptatott csecsemőre gyakorolt hatása a publikált szakirodalom és a forgalomba hozatalt követőadatok alapján nem ismert, és csak néhány olyan esetre korlátozódik, amelyek nem állnak ok-okozatiösszefüggésben mellékhatásokkal. A szoptatott gyermekre kifejtett kockázat nem zárható ki. A tofacitinib alkalmazása a szoptatás alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Termékenység

A humán termékenységre gyakorolt potenciális hatásra vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat. A tofacitinib nőstény patkányoknál csökkentette a termékenységet, de a hímek termékenységét nem befolyásolta (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tofacitinib nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Rheumatoid arthritis A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4pont). A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban a tofacitinib-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzéseka pneumonia (1,7%), herpes zoster (0,6%), húgyúti fertőzés (0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) és appendicitis (0,2%) voltak. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus-fertőzés, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be tofacitinib-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (példáulcoccidioidomycosis).

A kettős vak, placebo-vagy MTX-kontrollos klinikai vizsgálatok első 3hónapjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (3,9%), felső légúti fertőzés (3,8%), felső légúti vírusfertőzés (3,3%), hasmenés (2,9%), hányinger (2,7%) és hypertonia (2,2%) voltak.

Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést a kettős vak, placebo-vagy MTX-kontrollos vizsgálatok első 3hónapjában3,8% volt a tofacitinibet szedő betegek között. A kontrollos klinikai vizsgálatok első 3hónapjában a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb fertőzések a herpes zoster (0,19%) és a pneumonia (0,15%) voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban felsorolt, rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiból származó mellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<10000) vagy nem ismert

(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7.táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem

i kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – <1/10000 ismert (a

<1/10 <1/100 <1/1000 gyakoriság

a

rendelkezé

sre álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző	pneumonia	tuberculosis	sepsis	központi
betegségek és	influenza	Diverticulitis	urosepsis	idegrendszeri
parazitafertő-	Herpes zoster	pyelonephritis	disszeminált	tuberculosis

zések húgyúti fertőzés cellulitis tbc Cryptococcus

sinusitis	Herpes simplex	bacteriaemia	meningitis
bronchitis	vírusos	Pneumocystis	nekrotizáló
nasopharyn-	gastroenteritis	jirovecii-	fasciitis
gitis	vírusfertőzés	pneumonia	encephalitis

pharyngitis Pneumococcu Staphylococc

s-pneumonia	us-
bakteriális	bacteriaemia
pneumonia	Mycobacteriu

Cytomegaloví m avium

rus-fertőzés	komplex
bakteriális	fertőzés
arthritis	atípusos

mycobacteriu m-fertőzés

Jó-, tüdőrák Lymphoma rosszindulatú nem melanoma és nem típusú bőrrák meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszerv lymphopenia leukopenia i és anaemia neutropenia nyirokrendszer i betegségek és tünetek

Immun-	túlérzékeny
rendszeri	-ség*
betegségek és	Angiooede
tünetek	ma*

Urticaria*

Anyagcsere-és	dyslipidaemia
táplálkozási	hyper-lipidaemia
betegségek és	dehidratáció

tünetek Pszichiátriai insomnia kórképek

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem

i kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – <1/10000 ismert (a

<1/10 <1/100 <1/1000 gyakoriság

a

rendelkezé

sre álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Idegrendszeri fejfájás paraesthesia betegségek és tünetek Szívbetegségek myocardialis és a szívvel infarctus kapcsolatos tünetek Érbetegségek hypertonia vénás és tünetek thromboembolia **

Légzőrendszeri köhögés	dyspnoe
, mellkasi és	pangás a
mediastinalis	melléküregekben

betegségek és tünetek

Emésztőrend-	hasi fájdalom
szeri	vomitus
betegségek és	hasmenés
tünetek	hányinger

gastritis dyspepsia

Máj-és	steatosis hepatis	kóros
epebetegségek,	emelkedett	májfunkciós
illetve tünetek	májenzimszint	eredmény

emelkedett transzaminázszint emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint A bőr és a bőr bőrkiütés erythema alatti szövet akne pruritus betegségei és tünetei A csont-és arthralgia izületi duzzanat mozgásszervi izomrendszer, tendinitis fájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános perifériás láz tünetek, az oedema fáradtságérzés alkalmazás helyén fellépő reakciók

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem

i kategória ≥1/100 – ≥1/1000 – ≥1/10000 – <1/10000 ismert (a

<1/10 <1/100 <1/1000 gyakoriság

a

rendelkezé

sre álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Laboratóriumi	emelkedett	emelkedett
és egyéb	kreatin-	kreatininszint a
vizsgálatok	foszfokinázszin	vérben
eredményei	t a vérben	emelkedett

koleszterin-szint a vérben emelkedett alacsony sűrűségű lipoprotein szint testtömegnövekedés Sérülés, szalaghúzódás mérgezés és a izomrándulás beavatkozással kapcsolatos szövődmények *Spontán jelentések alapján **A vénás thromboemboliához tartozik a tüdőembolia,a mélyvénás thrombosis,a retina vénás thrombosisaés az agyi vénás sinustrombosist(CVST).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vénás thromboembolia

Rheumatoid arthritis Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett nagyvolumenű(n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek között fokozott és dózisfüggő volt a VTE incidenciája a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókat kapó betegekhez képest(lásd 5.1pont). Ezeknek az eseményeknek a többsége súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű volt. Atüdőembolia incidenciaaránya (95%-osCI) a napi kétszer 5mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,17 (0,08–0,33), a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,50(0,32–0,74) és a TNF-inhibitorokat kapó betegeknél 0,06(0,01–0,17) eseményt szenvedett beteg volt 100betegévre vonatkoztatva. A TNF-gátlókkal összehasonlítva a tüdőembolia relatív hazárdja (hazard ratio, HR) 2,93 (0,79–10,83) volt a napi kétszer 5mg tofacitinibet és 8,26 (2,49–27,43) a napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó betegeknél (lásd 5.1pont). Azoknál a betegeknél, akiknél PE-t figyeltekmeg, a többségük (97%) esetében fennálltak a VTE kockázati tényezői.

Összes fertőzés

Rheumatoid arthritis Kontrollos 3.fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg (összesen 616beteg) és a naponta kétszer 10mg (összesen 642beteg)tofacitinib-monoterápia csoportban a 0–3.hónapban 16,2% (100beteg), illetve 17,9% (115beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122beteg) észlelt 18,9%-kal (23beteg). DMARD-terápia mellett végzett kontrollos 3.fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg (összesen 973beteg)és a naponta kétszer 10mg (összesen

969beteg) tofacitinib plusz DMARD-csoportban a 0–3.hónapban 21,3% (207beteg), illetve 21,8% (211beteg) volt, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban (összesen559beteg) észlelt 18,4%kal (103beteg).

A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7%, illetve 3,2%) voltak.

A tofacitinib-kezelés során a fertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867beteg) 46,1eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva (43,8 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 5mg és 47,2 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 10mg dózisesetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9 eseménnyel bíró beteg, illetve 41,9eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva a napont kétszer 5mg, illetve naponta kétszer 10mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0 eseménnyel bíró beteg illetve 50,3eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5mg, illetve naponta kétszer 10mg dózisok esetében.

Súlyos fertőzések

Rheumatoid arthritis A 6 és 24hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban 1,7eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkozóan. A naponta kétszer 10mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban az arány 1,6eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkozóan. A placebocsoportban az arány 0esemény volt 100betegévre vonatkoztatva, és 1,9eseménnyel bíró beteg volt az MTX-csoportban 100betegévre vonatkoztatva.

6,12 és 24hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5mg és naponta kétszer 10mg tofacitinib plusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4eseménnyel bíró beteg volt 100betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt, 100betegévre vonatkoztatott 1,7eseménnyel bíró beteggel.

A hosszú távú biztonságossági összexpozíciós populációban a fertőzések összes aránya 2,4 és 3,0eseménnyel bíró betegvolt 100betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5mg és a naponta kétszer 10mg tofacitinib dózist kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunista fertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4pont).

A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 2,86 (2,41, 3,37), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 3,64 (3,11, 4,23), TNF-gátlók esetén pedig 2,44 (2,02, 2,92) eseménnyel érintett beteg volt 100betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 1,17 (0,92, 1,50), napi kétszer 5mg tofacitinib esetén pedig 1,48 (1,17, 1,87) volt.

Vírusreaktiváció A tofacitinibbel kezelt japán vagy koreai betegeknél, vagy hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiaiDMARDkezelést kaptak, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymhpocyta szám (ALC) alacsonyabb 3 mint 1000 sejt/mm , vagy naponta kétszer 10mg dózissal kezelték őket, a herpes zoster-infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4pont).

Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a herpes zosteres események számának növekedését figyelték meg a tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél a TNFgátlókhoz képest. A herpes zoster incidenciaaránya (95%-os CI) a naponta kétszer 5mg tofacitinib esetében 3,75 (3,22; 4,34), a naponta kétszer 10mg tofacitinib esetében 3,94 (3,38; 4,57), és a TNFgátlók esetében 1,18 (0,90; 1,52) eseményt tapasztalt beteg volt 100betegévre.

Laboratóriumi tesztek

Lymphocyták A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút lymphocytaszám (ALC) igazoltan 3 3 500sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 0,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm közötti ALC-értéket a betegek 1,9%-ánál találtak a naponta kétszer 5mg és a naponta kétszer 10mg adagolás összesített értékelése esetén.

3 A hosszú távú rheumatoid arthritises biztonságossági populációban az ALC igazoltan 500sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 1,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm3 közötti ALC-értéket a betegek 8,4%-ánál találtak a naponta kétszer 5mg és a naponta kétszer 10mg adagolás összesített értékelése alapján

3 Az igazoltan 750sejt/mm alatti ALC esetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4pont).

Neutrophilek A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút neutrofil szám (ANC) igazoltan 3 1000sejt/mm alá csökkenése összesítve a betegek 0,08%-ánál fordult elő a naponta kétszer 5mg és a naponta kétszer 10mg adagolás összesített értékelése esetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek 3 meg igazoltan 500sejt/mm alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között.

Májenzimvizsgálatok Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseket rheumatoid arthritises betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a májenzimszintemelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a tofacitinib adásának megszakítása vagy a tofacitinib dózisának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte.

A rheumatoid arthritis 3.fázisú monoterápiás vizsgálatának kontrollos szakaszában (0–3.hónap) (I.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis 3.fázisú monoterápiás vizsgálatában (0–24.hónap) (VI.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 3,0%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 3,0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,6%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,5%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett 3.fázisú vizsgálatainak kontrollos szakaszában (0-3.hónap) (II.–V.vizsgálat, lásd 5.1pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,24%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,14%-ánál figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72%-ánál, a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 0,5%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 0,31%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,1%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,4%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosátmeghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5mg, illetve 10mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt <1,0%-ánál figyeltek meg.

A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibet szedő betegek 1,8%-ánál és a naponta kétszer 10mg-ot szedő betegek 1,6%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer 5mg, illetve 10mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt <1,0%-ánál figyeltek meg.

Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GPT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,01%-ánál, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,54%-ánál , illetve TNF-gátlót kapó betegek 3,77%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát (3×ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GOT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegek 3,21%-ánál, naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegek 4,57%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegeks 2,38%-ánál figyeltek meg .

hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak

maradtak. A lipidparaméterek változásainak összefoglalásaa vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végéig (6– 24hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban:

Az átlag LDL-koleszterinszint 15%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon

és 20%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 12.hónapra, és 16%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon, illetve 19%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 24.hónapra.

Az átlag HDL-koleszterinszint 17%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon

és 18%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 12.hónapra, és 19%-kal emelkedett a naponta kétszer 5mg tofacitinib-karon, illetve 20%-kal a naponta kétszer 10mg tofacitinib-karon a 24.hónapra.

A tofacitinib-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekor mért szintre csökkentek.

Az átlag LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arányok és az apolipoproteinB (ApoB)/ApoA1 arányok gyakorlatilag változatlanok voltak a tofacitinibbel kezelt betegeknél.

A rheumatoid arthritis egy kontrollos klinikai vizsgálatában az emelkedett LDL-koleszterin és ApoB szint sztatinkezelés hatására lecsökkent a kezelés előtti szintekre.

A rheumatoid arthritis hosszú távú biztonságossági populációjában a lipidparaméterek emelkedése konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.

 A 12. hónapban mérve az átlagos LDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,80%-kal, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegeknél17,04%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 5,50%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 12,71%, 18,14%, illetve 3,64% volt.  A 12. hónapban mérve az átlagos HDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 11,71%-kal, a naponta kétszer 10mg tofacitinibbel kezelt betegeknél13,63%kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 2,82%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 11,58%, 13,54%, illetve 1,42% volt.

Myocardialis infarctus

Rheumatoid arthritis Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusra vonatkozóan: napi kétszer 5mg tofacitinib esetén 0,37 (0,22–0,57), napi kétszer 10mg tofacitinib esetén 0,33 (0,19–0,53) eseményt átélt beteg 100betegévre vonatkoztatva. A TNF-inhibitorok esetében ugyanez 0,16 (0,07–0,31). Jelentettek néhány halálos kimenetelű myocardialis infarctus esetet, ezek incidenciasűrűsége a tofacitinibbel kezelt betegeknél hasonló volt a TNF-gátlóknál tapasztaltakhoz (lásd 4.4 és 5.1pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500beteget 3évig kövessenek.

Rosszindulatú daganatok az NMSC kivételével

Rheumatoid arthritis Egy nagy volumenű (n=4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a tüdőrákra vonatkozóan: a napi kétszer 5mg tofacitinib esetében 0,23 (0,12, 0,40), a napi kétszer 10mg tofacitinib esetében 0,32 (0,18, 0,51), a TNF-inhibitorok esetében pedig 0,13 (0,05, 0,26) eseményt átélt beteg 100betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500beteget 3évig kövessenek.

Gyermekek és serdülők

(influenza, pharyngitis, sinusitis, vírusfertőzés), illetve emésztőrendszeri és általános betegségeket (hasi fájdalom, hányinger, hányás, láz, fejfájás, köhögés) kivéve, amelyek a gyermekgyógyászati JIApopulációban gyakoribbak voltak. A leggyakrabban együtt adott csDMARD az MTX volt (az 1.napon 157betegből 156 csDMARD-ot kapó beteg MTX-et kapott). Nincselegendő adat a tofacitinib biztonságossági profilját illetően bármely más csDMARD együttes alkalmazására vonatkozóan.

Fertőzések A pivotális III.fázisú vizsgálat (JIA-Ivizsgálat) kettős vak részében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fertőzés volt (44,3%). A legtöbb fertőzés súlyossága általában enyhe vagy mérsékelt volt.

Az összesített biztonságossági populációban 3betegnél jelentkezett nemsúlyos herpes zoster a jelentési időszakon belül, ez 100betegévenként 0,82, eseménnyel rendelkező beteg értékű incidenciaarányt jelent. Egy(1)további betegnél súlyos HZ jelentkezett a jelentési időszakon kívül.

Májjal kapcsolatos események

A pivotális JIA vizsgálatban részt vevő betegeknek a normál felső határérték 1,5-szeresénél alacsonyabb GOT (ASAT)-és GPT (ALAT)-szinttel kellett rendelkezniük a bevonásra való alkalmassághoz. Az összesített biztonságossági populációban 2betegnél emelkedett aGPT (ALAT)az ULN ≥3-szorosára 2egymás utáni viziten. Egyik esemény sem felelt meg a Hyman J. Zimmermanszabályfeltételeinek. Mindkét beteg MTX alapkezelésben részesült, és az MTX leállítása és a tofacitinib tartós elhagyása után mindkét esemény megoldódott.

Laboratóriumi tesztek

A JIA-betegeknél a klinikai fejlesztési programban a laboratóriumi tesztek eredményeiben tapasztalt változások megfeleltek a felnőtt RA-betegeknél tapasztaltakkal. A pivotális JIA vizsgálatban részt 3 vevő betegeknek ≥100000sejt/mm thrombocytaszámmal kellett rendelkezniük a bevonásra való 3 alkalmassághoz, így nem állnak rendelkezésre adatok a tofacitinib-kezelés előtti <100000 sejt/mm thrombocytaszámmal rendelkező JIA-betegekre vonatkozóan.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoportok: immunszuppresszív szerek, Janus-asszociált kináz (JAK) -gátlók; ATC-kód: L04AF01

Hatásmechanizmus

A tofacitinib a JAK enzimcsalád erős, szelektív inhibitora. Enzimatikus vizsgálatokban a tofacitinib gátolja a JAK1, JAK2 és JAK3 enzimeket, és kisebb mértékben a TyK2 enzimet. Ezzel ellentétben a tofacitinib magas szelektivitással rendelkezik a humán genomban lévő más kinázokkal szemben. Humán sejtekben a tofacitinib a jelátvitelt elsősorban azon heterodimer citokinreceptorokon keresztül gátolja, amelyek a JAK3-hoz és/vagy JAK1-höz kapcsolódnak, és funkcionális szelektivitással rendelkezik azon citokin receptorok felett, melyek jelátvitele páros JAK2-n keresztül történik. A JAK1 és JAK3 tofacitinib általi gátlása gyengíti az interleukinok (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) és az I-es és II-es típusú interferonok jelátvitelét, ami az immunválasz és a gyulladásos válasz modulációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

Rheumatoid arthritises betegekben a legfeljebb 6hónapig tartó tofacitinib-kezelés összefüggést mutatott a keringő CD16/56+ természetes ölősejtek (NK-sejtek) számának dózisfüggő csökkenésével, a kezelés megkezdése utáni 8-10.hétre becsült maximális csökkenéssel. Ezek a változások általában a kezelés megszakítása után 2–6héten belül rendeződtek. A tofacitinib-kezelés összefüggött a B-sejtek számának dózisfüggő emelkedésével. A keringő T-lymphocyták és T-lymphocyta alcsoportok (CD3+, CD4+ és CD8+) sejtszámának változása kismértékű és inkonzisztens volt.

Hosszú távú kezelést követően (a tofacitinib-kezelés medián időtartama körülbelül 5év volt) a CD4+ és CD8+ száma 28%-kal, illetve 27%-kal csökkent a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva. A rövid távú adagolást követően megfigyelt csökkenéssel ellentétben a CD16/56+ természetes ölősejtek száma a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva 73%-os medián értékkel emelkedett. A CD19+ B-sejtszámok nem mutattak további emelkedést a hosszú távú tofacitinib-kezelést követően. A kezelés átmeneti abbahagyása után az összes lymphocyta alcsoport sejtszámában bekövetkezett változás a vizsgálat kezdetekormért szint felé mozdult. A súlyos vagy opportunista fertőzések vagy a herpes zoster és a lymphocyta alcsoportok sejtszáma között nem bizonyítottak be összefüggést (lásd a 4.2pontban az abszolút lymphocytaszám monitorozását).

Rheumatoid arthritises betegek tofacitinibbel való kezelése után a C-reaktív protein (CRP) szérumszintjének gyors csökkenését figyelték meg, ami az adagolás során végig fennmaradt. A tofacitinib-kezelés során megfigyelt CRP-változás nem állt helyre teljesen a kezelés megszakítását követő 2héten belül, ami a felezési időnél hosszabb időtartamú farmakodinámiás aktivitásra utal.

Védőoltásokkal végzett vizsgálatok

Rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során napi kétszer 10mg tofacitinib vagy placebokezelés megkezdését követően az influenzavakcina által kiváltott válaszreakciók a két csoportban hasonlóak voltak: 57% a tofacitinib-csoportban és 62% a placebo csoportban. Pneumococcus poliszacharid vakcina esetében a válaszadók száma a következő volt: 32% a tofacitinibbel és MTX-szel kezelt betegekben, 62% a tofacitinib-monoterápia esetén, 62% az MTX-monoterápia esetén és 77% a placebokezelés esetén. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, ugyanakkor hasonló eredményeket nyertek egy másik, influenza és pneumococcus poliszacharid

vakcinákkal végzett vizsgálatban a hosszú távú, naponta kétszer 10mg tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Egy MTX-kezelést kapó rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett, kontrollos vizsgálat során élő, attenuált herpes vírusvakcinával való immunizálást végeztek a 12hetes, naponta kétszer 5mg tofacitinib-kezelés vagy placebokezelés megkezdése előtt 2–3héttel. A VZV által kiváltott humorális és sejtszintű válaszreakciókat figyeltek meg a 6.héten a tofacitinib-kezelést és a placebokezelést kapó betegeknél is. Ezek a válaszreakciók hasonlóak voltak az 50éves és annál idősebb egészséges önkénteseknél megfigyelt reakciókhoz. Egy betegnél, akinek a kórelőzményében nem szerepelt varicella-fertőzés, és a vizsgálat kezdetekor varicella elleni antitest nem volt kimutatható, a vakcináció után 16nappal a varicella vakcinában található törzsének disszeminációja volt megfigyelhető. A tofacitinib adását abbahagyták, és a beteg egy vírusellenes gyógyszer szokásos dózisaival történő kezelést követően meggyógyult. Ennél a betegnél később jelentős, bár megkésett humorális és celluláris válasz alakult ki a vakcinára (lásd 4.4pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai válasz

A tofacitinib JIA-kezelésre szolgáló, III.fázisú programja egy befejezett III.fázisú vizsgálatból (JIA-I vizsgálat [A3921104]) és egy folyamatban lévő hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatból (A3921145) állt. Ezekbe a vizsgálatokba az alábbi JIA alcsoportokat vonták be: RF+ vagy RF-polyarthritises, kiterjedt oligoarthritises, aktív arthritises, de aktuális szisztémás tüneteket nem mutató szisztémás JIAs betegek (megjelölésük: pJIA adatkészlet), míg a juvenilis PSA-val és enthesitisszel összefüggő arthritisszel (ERA) élő betegek két különálló alcsoportot alkottak. Azonban a pJIA hatásossági populációja csak az RF+ és RF-polyarthritises és kiterjesztett oligoarthritises betegeket tartalmazza; aktív arthritisszel élő, de aktuális szisztémás tüneteket nem mutató szisztémás JIA-s betegeknél inkonkluzív eredményeket tapasztaltak. A juvenilis PsA-betegeket különálló hatásossági alcsoportként vonták be. Az ERA-val élő betegeket nem vonták be a hatásossági elemzésbe.

A JIA-I vizsgálatban minden alkalmas beteg nyílt elrendezésben naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettát vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldatot kapott 18héten keresztül (bevezető szakasz); azokat a betegek, akik legalább a JIAACR30 választ elérték a nyílt elrendezésűszakasz végére, (1:1arányban) randomizálták az aktív 5mg tofacitinib filmtabletta vagy tofacitinib belsőleges oldat csoportba vagy placebóra a 26hetes, kettős vak, placebo-kontrollos szakasz idejére. A nyílt elrendezésűbevezető szakaszvégéna JIA ACR30 választ el nem érő betegeket, illetve azokat, akik bármikor akár egyetlen betegségfellángolást tapasztaltak, kivonták a vizsgálatból. Összesen 225beteget vontak be a nyílt elrendezésűbevezető szakaszba. Közülük 173(76,9%) beteg volt alkalmas a kettős vak szakaszban a naponta kétszer aktív 5mg tofacitinib filmtabletta vagy a testtömeg alapján adott tofacitinib belsőleges oldat csoportba (n=88) vagy placebóra (n=85) történő randomizálásra. A tofacitinib-csoportban 58(65,9%) beteg és a placebocsoportban 58(68,2%) beteg kapott MTX-et a kettős vak szakaszban, amelyet a vizsgálat terv engedélyezett, azonban nem írt elő.

Jelek és tünetek A JIA-I vizsgálat naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettával vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldattal kezelt pJIA-betegeinek szignifikánsan kisebb aránya tapasztalt fellángolást a 44.hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Az 5mg tofacitinib filmtablettával vagy tofacitinibbelsőleges oldattal kezelt pJIA-betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el JIA ACR30, 50 és 70választ a 44.hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva (8. táblázat).

A betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az olyan pJIA betegeknél, akik az 5mg tofacitinibet napontakétszer MTX-szel kombinációban kaptákaz 1.napon [n=101 (76%)] és azoknál is, akik tofacitinib monoterápián voltak [n=32 (24%)]. Emellett a betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az olyan pJIA betegeknél is, akik korábban már kaptak bDMARD-kezelést [n=39(29%)] és azoknál is, akik korábban nem kaptak bDMARD-ot [n=94 (71%)].

A JIA-I vizsgálatban a nyílt elrendezésűbevezető szakasz 2.hetében a JIA ACR30 válasz a pJIAbetegek 45,03%-ánál volt megfigyelhető.

8.táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok a pJIA-betegeknél a 44.héten*

aJIA-I vizsgálatban (minden p-érték<0,05)

Elsődleges végpont Különbség (%) a

(elsőfajú hiba Előfordulási placebóhoz képest

kontrollálva) Kezelési csoport arány (95%-os CI)

Betegségfellángolás 5mg tofacitinib 28% –24,7 (–40,8, –8,5) előfordulása naponta kétszer (n=67) Placebo 53% (n=66)

Másodlagos

végpontok Különbség (%) a

(elsőfajú hiba Válaszarány placebóhoz képest

kontrollálva) Kezelési csoport (95%-os CI)

Másodlagos végpont Különbség a

(elsőfajú hiba placebóhoz képest

kontrollálva) Kezelési csoport LS átlag (SEM) (95%-os CI)

Változás a kettős vak 5mg tofacitinib –0,11 (0,04) –0,11 (–0,22, –0,01) kiindulási szintről a napontakétszer CHAQ rokkantsági (n=67; n=46) indexben Placebo 0,00 (0,04) (n=66; n=31) ACR = Amerikai Reumatológiai Kollégium; CHAQ = gyermekkori egészségfelmérő kérdőív; CI = konfidenciaintervallum; JIA = juvenilis idiopathiás arthritis; LS= legkisebb négyzetek; n = a viziten megfigyelt eredményyel rendelkező betegek száma; n= a Betegek összesített száma; SEM = átlag standard hibája. *A 26hetes kettős vak szakasz a 18.héttől a 44.hétig tartott, valamint a randomizálás napja után.

Az elsőfajú hibára korrigált végpontokat ebben a sorrendben tesztelték: Betegség fellángolása, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ rokkantsági index.

A kettős vak szakaszban a JIAACR válasz minden komponense nagyobb javulást mutatott a nyílt elrendezésűszakasz kiindulásához (1.nap) képest a 24.hétre és a 44.hétre a naponta kétszer 5mg vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózisú tofacitinib belsőleges oldattalkezelt pJIAbetegeknél, mint akik placebót kaptak a JIA-I vizsgálatban.

Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség A JIA-I vizsgálatban a fizikális funkció változásait a CHAQ rokkantsági index segítségével mérték. A CHAQ rokkantsági index kettős vak kiindulási értékétől mért átlagos változás a pJIA-betegek esetében szignifikánsan kisebb volt a naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtablettát vagy naponta kétszer a testtömegnekmegfelelő tofacitinib belsőleges oldatot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest a 44.héten (8.táblázat). A CHAQ rokkantsági indexnek akettős vak szakasz kiindulási értékétől mért átlagos változása a naponta kétszer 5mg tofacitinibnél kedvezőbb volt, mint a placebónál az RF+ polyarthritis, RF-polyarthritis, kiterjedt oligoathritis és jPsA JIA alcsoportokban, és konzisztens értékeket kaptak a teljes vizsgálati populációban.

Hosszú távú, kontrollos biztonságossági adatok RA-ban

Az ORAL Surveillance (A3921133) nagy volumenű (n=4362), randomizált, aktív kontrollos, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálat volt, amelyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek. (A CV kockázati tényezők meghatározása a következő volt: aktuális dohányzás, hypertonia, diabetes mellitus , korai koszorúér-betegséga családi kórtörténetben, koszorúér betegségbetegség a kórtörténetben, ideértve a kórtörténetben szereplő revascularisatiós műtétet, az arteria coronaria bypass graft műtétet, a myocardialis infarctust, a szívmegállást, az instabil anginát, az akut coronaria szindrómát, illetveaz RA-val összefüggő extraarticularis betegség jelenléte, például csomók, Sjögren-szindróma, krónikus anaemia, pulmonális manifesztációk). A tofacitinibet kapó aktuálisan dohányzóvagy leszokott dohányosok többsége (több mint 90%-uk) 10évnél hosszabb ideig dohányzott, a dohányosként töltött évek számának mediánja sorrendben 35,0 és 39,0 volt. A betegeknek a vizsgálatba lépéskor stabil metotrexát-dózist kellett kapniuk; a dózis módosítása megengedett volt a vizsgálat során. A betegeket nyílt elrendezésben naponta kétszer 10mg tofacitinibre, naponta kétszer 5mg tofacitinibre vagy egy TNF-inhibitorra osztották be(a TNF-inhibitor vagy hetente egyszer 50mg etanercept vagy kéthetente 40mg adalimumab volt) 1:1:1arányban. Az együttes elsődleges végpontok az igazolt rosszindulatú daganatok voltak az NMSC kivételével, illetve az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE); az összesített incidencia és a végpontok statisztikai értékelése vakosítva volt. A vizsgálat eseményeken alapuló vizsgálat volt, amely előírta legalább 1500beteg 3évig tartó követését is. Vénás thromboemboliás események (VTE) dózisfüggő jele miatt a naponta kétszer 10mg tofacitinib vizsgálati kezelést leállították, és a betegeket átállították naponta kétszer 5mg-ra. A naponta kétszer 10mg tofacitinib kezelési karban lévő betegek esetén a dózismódosítás előtt és azt követően gyűjtött adatokat az eredetileg randomizált kezelési csoportban elemezték.

A vizsgálat nem teljesítette a kombinált tofacitinib dózisok és aTNF-inhibitor elsődleges összehasonlítására vonatkozó non-inferioritási kritériumot, mivel a HR 95%-os konfidencia intervallumának felső határértéke túllépte az igazolt MACE és az NMSC kivételével az igazolt rosszindulatú daganatok 1,8-as, előre meghatározott non-inferioritási kritériumát.

Az igazolt MACE-re, az igazolt malignitásokra (az NMSC-t kivéve) és kiválasztott egyéb eseményekre vonatkozó eredmények az alábbiakban olvashatók.

MACE (beleértveamyocardialis infarctust is)és vénás thromboembolia (VTE)

A nem halálos kimenetelű myocardialis infactus számának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorral összehasonlítva.A VTE események dózisfüggő

emelkedését figyelték meg tofacitinibbel kezelt betegeknél TNF-gátlóhoz viszonyítva (lásd 4.4 és 4.8pont).

9.táblázat: A MACE,a myocardialis infarctus és a vénás thromboemboliaincidenciasűrűségeés

relatív hazárdja

Tofacitinib Tofacitinib Minden TNF-inhibitor

b

napi kétszer 5mg napi kétszer tofacitinib (TNFi)

a

10mg

c

MACE

IR (95%-os CI) 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94) TNFi

c

Halálos kimenetelű MI

IR (95%-os CI) 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 0,00 (0,00;Inf) 1,03 (0,21;5,11) 0,50 (0,10;2,49) TNFi

c

Nem halálos kimenetelűMI

IR (95%-os CI) 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24;0,48) 0,16 (0,07;0,31) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89;4,86) 2,20 (1,02;4,75) TNFi

d

VTE

IR (95%-os CI) 0,33 (0,19, 0,53) 0,70 (0,49, 0,99) 0,51 (0,38, 0,67) 0,20 (0,10, 0,37) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,66 (0,76, 3,63) 3,52 (1,74, 7,12) 2,56 (1,30, 5,05) TNFi

d

PE

IR (95%-os CI) 0,17 (0,08, 0,33) 0,50 (0,32, 0,74) 0,33 (0,23, 0,46) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 2,93 (0,79, 10,83) 8,26 (2,49, 27,43) 5,53 (1,70, 18,02) TNFi

d

MVT

IR (95%-os CI) 0,21 (0,11, 0,38) 0,31 (0,17, 0,51) 0,26 (0,17, 0,38) 0,14 (0,06, 0,29) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,54 (0,60, 3,97) 2,21 (0,90,5,43) 1,87 (0,81, 4,30) TNFi a A napi kétszer 10mg tofacitinib kezelési csoporthoz olyan betegek adatai is tartoznak, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibre állítottak át. b Kombinált tofacitinib napi kétszer 5mg és napi kétszer 10mg. c A kezelés során vagy a kezelés befejezésétkövető 60napon belül bekövetkező események alapján. d A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján. Rövidítések:MACE = jelentős cardiovascularis nemkívánatos események, MI = myocardialisinfarctus, VTE = vénás thromboembolia, PE = pulmonalis embolia, MVT = mélyvénás thrombosis, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány, Inf = végtelen

A (halálos vagy nem halálos kimenetelű) MI kialakulásának következő prediktív tényezőit határozták meg többváltozós Cox-modell alkalmazásával, visszafelé történő kiválasztással: legalább 65éves életkor, férfinem, aktuális vagy korábbi dohányzás, diabetes a kórtörténetben, koszorúereket érintő betegség a kórtörténetben (amibe beletartozik a myocardialis infarctus, a coronaria szívbetegség, a stabil angina pectoris vagy akoszorúérműtétek) (lásd 4.4 és 4.8pont).

Rosszindulatú daganatok

A tofacitinibbel kezelt betegek körében magasabb volt a malignitások (kivéve NMSC) incidenciája – különösen a tüdőráké,a lymphomáé,valamint az NMSC emelkedése –, mint a TNF-inhibitorral kezelt betegek körében.

a

10.táblázat: Malignitások incidenciasűrűsége és relatív hazárdja

Tofacitinib Tofacitinib Minden TNF-inhibitor

c

napi kétszer 5mg napi kétszer tofacitinib (TNFi)

b

10mg

Malignitások (kivéve az NMSC-t)

IR (95%-os CI) 1,13 (0,87, 1,45) 1,13 (0,86, 1,45) 1,13 (0,94, 1,35) 0,77 (0,55, 1,04) 100betegévre vonatkoztatva HR (95% -os CI) vs 1,47 (1,00, 2,18) 1,48 (1,00, 2,19) 1,48 (1,04, 2,09) TNFi

Tüdőrák

IR (95%-os CI) 0,23 (0,12, 0,40) 0,32 (0,18, 0,51) 0,28 (0,19, 0,39) 0,13 (0,05, 0,26) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,84 (0,74, 4,62) 2,50 (1,04, 6,02) 2,17 (0,95, 4,93) TNFi

Lymphoma

IR (95% -os CI) 0,07 (0,02, 0,18) 0,11 (0,04, 0,24) 0,09 (0,04, 0,17) 0,02 (0,00, 0,10) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 3,99 (0,45, 35,70) 6,24 (0,75, 51,86) 5,09 (0,65, 39,78) TNFi NMSC IR (95%-os CI) 0,61 (0,41, 0,86) 0,69 (0,47, 0,96) 0,64 (0,50, 0,82) 0,32 (0,18, 0,52) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,90 (1,04, 3,47) 2,16 (1,19, 3,92) 2,02 (1,17, 3,50) TNFi a A malignitásokra (az NMSC-t, a tüdőrákot és a lymphomát kivéve) vonatkozóan, akezelés során vagy a kezelés befejezése után a vizsgálat végéig jelentkező események alapján.Az NMSC-re vonatkozóan a kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján. b A napi kétszer 10mg tofacitinib kezelési csoporthoz olyan betegek adatai is tartoznak, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibre állítottak át. c Kombinált tofacitinib napi kétszer 5mg és napi kétszer 10mg. Rövidítések: NMSC = nem melanoma típusú bőrrák, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány

Mortalitás Megnövekedett mortalitástfigyeltek meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapóbetegekhez képest.A mortalitás oka főként a cardiovascularis események, a fertőzések és a rosszindulatú daganatok voltak.

a

11.táblázat: A mortalitásra vonatkozó incidenciaarány és relatív hazárd

Tofacitinib 5mg Tofacitinib 10mg Összes TNF-gátló

b c

napi kétszer napi kétszer tofacitinib (TNFi)

Mortalitás (bármely

eredetű)

IR (95%-os CI) 0,50 (0,33, 0,74) 0,80 (0,57, 1,09) 0,65 (0,50, 0,82) 0,34 (0,20, 0,54) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,49 (0,81, 2,74) 2,37 (1,34, 4,18) 1,91 (1,12, 3,27) TNFi

Végzetes fertőzések

IR (95%-os CI) 0,08 (0,02, 0,20) 0,18 (0,08, 0,35) 0,13 (0,07, 0,22) 0,06 (0,01, 0,17) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,30 (0,29, 5,79) 3,10 (0,84, 11,45) 2,17 (0,62, 7,62) TNFi

Végzetes CV

események

IR (95%-os CI) 0,25 (0,13, 0,43) 0,41 (0,25, 0,63) 0,33 (0,23, 0,46) 0,20 (0,10, 0,36) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 1,26 (0,55, 2,88) 2,05 (0,96, 4,39) 1,65 (0,81, 3,34) TNFi

Végzetes malignitások

IR (95%-os CI) 0,10 (0,03, 0,23) 0,00 (0,00, 0,08) 0,05 (0,02, 0,12) 0,02 (0,00, 0,11) 100betegévre vonatkoztatva HR (95%-os CI) vs 4,88 (0,57, 41,74) 0 (0,00, Inf) 2,53 (0,30, 21,64) TNFi a Akezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28napon belül fellépő események alapján. b A napi kétszer 10mg tofacitinibet kapó kezelési csoport azon betegek adatait tartalmazza, akiket napi kétszer 10mg tofacitinibről napi kétszer 5mg tofacitinibreállítottak át a vizsgálat módosításának eredményeként. c Napi kétszer 5mg tofacitinib és napi kétszer 10mg tofacitinib kombinálva. Rövidítések: TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciaarány, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány, CV = cardiovascularis, Inf = végtelen

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tofacitinib farmakokinetikai (PK) profilját a gyors felszívódás (a csúcs plazmakoncentráció 0,5-1órán belül kialakul), a gyors elimináció (a felezési idő kb. 3óra) és a dózissal arányos szisztémás expozíciónövekedés jellemzi. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk 24-48órán belül alakulnak ki elhanyagolható akkumuláció mellett naponta kétszeri adagolást követően.

Felszívódás és eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a megoszlási térfogat 87l. A keringő tofacitinib körülbelül 40%-a kötődik plazmafehérjékhez. A tofacitinib elsősorban albuminhoz kötődik, és úgy tűnik, nem kötődik a 1-savas glikoproteinhez. A tofacitinib egyenlő mértékbenoszlik el a vörösvértestek és a plazma között.

Biotranszformáció és elimináció

8metabolit, amelyek mindegyike kevesebb, mint 8%-kal járult hozzá a teljes radioaktivitáshoz. Mindegyik metabolitot megfigyelték állatfajok esetében, és JAK1/3-gátló potenciáljuk várhatóan nem éri el a tofacitinib potenciáljának egytizedét. Humán mintákban nem figyeltek meg sztereokonverzióra utaló jeleket. A tofacitinib farmakológiai aktivitása az anyavegyületnek tulajdonítható. In vitroa tofacitinib az MDR1 szubsztrátja, de a mellrákrezisztencia-proteinnek (BCRP), OATP1B1/1B3-nek vagy OCT1/2-nek nem.

Vesekárosodás

Enyhe (kreatinin clearance 50–80ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin clearance 30–49ml/perc) és súlyos (kreatinin clearance <30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték sorrendben 37%, 43% és 123%-kal volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél (lásd 4.2pont).Végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD) szenvedő betegeknél a dialízis viszonylag kis mértékben járult hozzá a tofacitinib teljes clearance-éhez. Egyszeri 10mg-os dózist követően az átlag AUC-érték az ESRD-ben szenvedő betegeknél a nem dialízises napon mért koncentrációk alapján körülbelül 40%-kal (90%-os konfidencia intervallumok: 1,5–95%) volt magasabb, mint a normál veseműködésű alanyoknál. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték 40ml/perc alatti kiindulási kreatinin-clearance-ű betegekben (a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján becsülve) (lásd 4.2pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child–PughA stádium) és közepesen súlyos (Child–PughB stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték 3%-kal és 65%-kal volt magasabb, mint az ép májműködésű betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték súlyos (Child–PughC stádium) májkárosodásban szenvedő (lásd 4.2 és 4.4pont) vagy hepatitisB-re vagy C-re szeropozitív betegeknél.

Kölcsönhatások

A tofacitinib nem inhibitora vagy induktora a CYP enzimeknek (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4) és nem inhibitora az UGT enzimeknek (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7). A tofacitinib klinikailag jelentős koncentrációkban nem inhibitora az MDR1-nek, OATP1B1/1B3-nak, OCT2-nek, OAT1/3-nak és MRP-nek.

Farmakokinetika a juvenilis idiopathiás arthritises gyermekgyógyászati betegeknél A naponta kétszer 5mg tofacitinib filmtabletta és a naponta kétszer a testtömegnek megfelelően adagolttofacitinib belsőleges oldat eredményeinek populációs PK-elemzése azt mutatta, hogy a tofacitinib clearance-e és az eloszlási térfogata egyaránt csökkent a JIA-betegek testtömegével. Az elérhető adatok arra utaltak, hogy nem volt klinikailag releváns különbség a tofacitinib-expozícióban (AUC) az életkor, rassz, nem, betegtípus és kiindulási betegségsúlyosság szerint. Az alanyok közötti variabilitás (%-os variációs koefficiens) az (AUC)-ben a becslések szerint 24% volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai vizsgálatokban az immun-és haemopoeticus rendszerre gyakorolt hatásokat figyeltek meg, amelyek a tofacitinib farmakológiai tulajdonságainak (JAK-gátlás) voltak tulajdoníthatók. Az immunszuppresszió másodlagos hatásait,mint például a bakteriális és vírusfertőzéseket, illetve lymphomákat figyeltek meg klinikailag releváns dózisokban. Lymphomát 8kifejlett majom közül 3nál figyeltek meg a tofacitinib klinikai expozíciójának (szabad AUC-érték embernél, napi kétszer 5mg-es vagy 10mg-os dózisnál) 6-szoros vagy 3-szoros szintjénél, és 14majomkölyök közül 0-nál a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 5-szörösénél vagy 2,5-szeresénél. Majmoknálaz expozíció a lymphomákra vonatkozó megfigyelhető hatást nem okozó szint (NOAEL, no observed adverse effect level) körülbelül 1-szerese vagy 0,5-szerese volt a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szintnek. A humán expozíciókat meghaladó dózisoknál kapott egyéb eredmények közé tartoztak amájra és a gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatások.

A génmutációkat és kromoszómaaberrációkat vizsgáló invitroés invivovizsgálatsorozatok eredményei alapján a tofacitinib nem mutagén és nem genotoxikus.

A tofacitinib karcinogén hatását egy 6hónapos rasH2 transzgénikus egér karcinogenitási és egy 2éves patkány karcinogenitási vizsgálatban értékelték. A tofacitinib egereknélnem volt karcinogén a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 38-szoros vagy 19-szeres szintjéig. Jóindulatú interstitialis testicularis (Leydig-) sejtes tumorokat figyeltek meg patkányoknál: a patkányok jóindulatú Leydig-sejtes tumora nincs összefüggésben a humán Leydig-sejtes tumorok kockázatával. Hibernomákat (a barna zsírszövet malignitása) figyeltek meg nőstény patkányoknála naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint ≥83-szorosánál vagy 41-szeresénél. Jóindulatú thymomákat figyeltek meg nőstény patkányoknál a naponta kétszer 5mg-os vagy 10mg-os klinikai expozíciós szint 187-szeresénél vagy 94-szeresénél.

A tofacitinib teratogénnek bizonyult patkányoknálés nyulaknál, és befolyásolta a nőstény patkányok fertilitását (csökkent vemhességi arány; a sárgatestszám, a beágyazódási szám és az életképes magzatok számának csökkenése; a korai reszorpciók számának emelkedése), az ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést. A tofacitinib nem befolyásolta a hímek fertilitását, a spermiumok motilitását és koncentrációját. A tofacitinib kiválasztódott a szoptató patkányok tejében körülbelül a szérumkoncentráció kétszeresének megfelelő koncentrációban az adagolást követő 1–8órán belül.A juvenilis patkányokkal és majmokkal végzett vizsgálatokban a tofacitinib sem a hímeknél, sem a nőstényeknél nem volt hatással a csontfejlődésre a humán felhasználásra engedélyezett dózisoknál elérthez hasonló expozíciós szintek mellett.

Nem figyeltek meg a tofacitinibbel összefüggő olyan eseményeket juvenilis állatokon végzett vizsgálatokban, ami a gyermekgyógyászati populáció magasabb érzékenységére utalna a felnőttekhez képest. Egy juvenilis patkányokkalvégzett termékenységi vizsgálatban nem találtak bizonyítékot a fejlődési toxicitásra, nem volt látható hatás a nemi érés tekintetében, és nem találtak bizonyítékot a reprodukciós toxicitásra (párzás és termékenység) a nemi érettség elérése után. Egy 1hónapos, juvenilis patkányokon végzett és egy 39hetes, juvenilis majmokkalvégzett vizsgálatban a JAK1/3-és JAK2-gátlásnak megfelelő, tofacitinibbel összefüggő hatásokat figyeltek meg az immunológiai és haematológiai paraméterekben. Ezek a hatások reverzibilisek voltak, és összhangban álltak a hasonló expozícióban felnőtt állatoknális megfigyelt hatásokkal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szőlőaroma [propilén-glikolt (E1520), glicerint (E422) és természetes aromákat tartalmaz] Sósav Tejsav (E270) Tisztított víz Nátrium-benzoát (E211) Szukralóz (E955) Xilit (E967)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

Felhasználhatóság az első felbontás után

Ki kell dobni az első felbontás után 60nappal.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban és csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

240ml belsőleges oldatot tartalmazó, fehér színű, 250ml-es HDPE tartály gyermekbiztonsági polipropilén kupakkal, PP zárócsíkkal és alufólia hőindukciós lezárással, valamint egy 5ml-es, szájon át történő adagolásra szolgáló fecskendővel, rajta 3,2ml-es, 4ml-es és 5ml-es jelöléssel.

A tartály zárórendszere tartalmaz továbbá egy alacsony sűrűségű polietilénből (LDPE) készült benyomható tartályadaptert (PIBA).

Kiszerelés: minden doboz egy tartályt, egy benyomható tartályadaptert és egy szájon át történő adagolásra szolgáló fecskendőttartalmaz3,2 ml-es, 4-ml-es és 5 ml-es osztásokkal.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1178/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022. március 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.