Xeloda 500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xeloda 150 mg filmtabletta. Xeloda 500 mg filmtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Xeloda 150 mg filmtabletta 150 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként.

Xeloda 500 mg filmtabletta 500 mg kapecitabint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok):

Xeloda 150 mg filmtabletta 15,6 mg vízmentes laktózt tartalmaz 150 mg-os filmtablettánként. Xeloda 500 mg filmtabletta 52 mg vízmentes laktózt tartalmaz 500 mg-os filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Xeloda 150 mg filmtabletta A filmtabletta világos barackszínű, bikonvex, ovális, „150” felirattal az egyik, „Xeloda” felirattal a másik oldalán. Xeloda 500 mg filmtabletta A filmtabletta barackszínű, bikonvex, ovális, „500” felirattal az egyik, „Xeloda” felirattal a másik oldalán.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Xeloda a következő indikációban javalott:

• a III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) vastagbélrákos betegek műtét utáni adjuváns

kezelésére (lásd 5.1 pont)

• a metasztatikus colorectalis rák kezelésére (lásd 5.1 pont).

• platina alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésére (lásd

5.1 pont).

• docetaxellel kombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák

kezelésére, eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint.

• monoterápiaként lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére sikertelen taxán

és antraciklin tartalmú kemoterápia után vagy olyan betegeknél, akiknél további antraciklin terápia nem javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Xeloda-t csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt. A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos 2 2 és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján a Xeloda 1250 mg/m és 1000 mg/m kezdő dózisaira vonatkozóan az 1. illetve a 2. táblázatban találhatók.

Adagolás Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont):

Monoterápia Vastagbélrák, colorectalis rák és emlőrák Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a vastagbélrák adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis rák,vagy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére 2 2 1250 mg/m naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m napi összadagot jelent) 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni. Kombinációs terápia Vastagbélrák, colorectalis rák és gyomorrák 2 Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800-1000 mg/m -re kell 2 csökkenteni, ha 14 napig naponta kétszer adják, utána 7 napos szünet, vagy 625 mg/m -re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinálva a 2 javasolt kezdő adag 800 mg/m , ha 14 napig naponta kétszer adják, amit 7 napos szünet követ, a 2 kombinációban adott irinotekán adagja 200 mg/m az 1. napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni. Emlőrák Metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja docetaxellel kombinálva 2 1250 mg/m naponta kétszer 14 napig, amit 7 napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott 2 docetaxel adagja 75 mg/m 1 órás intravénás infúzióban, minden 3. héten adva. A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

A Xeloda dózis kiszámítása

1. táblázat A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

2 1250 mg/m kezdő adagjára vonatkozóan 2 Dózisszint 1250 mg/m (naponta kétszer)

Teljes dózis A 150 mg-os Csökkentett dózis Csökkentett dózis és/vagy 500 mg-os (75%) (50%) tabletták száma 2 alkalmazásonként 2 2 1250 mg/m 950 mg/m 625 mg/m (alkalmazás reggel és este) Testfelszín Dózis Dózis Dózis 2 (m ) alkalmazásonként 150 mg 500 mg alkalmazásonként alkalmazásonként (mg) (mg) (mg)

≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27 – 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39 – 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53 – 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67 - 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79 – 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 - 2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07 – 2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

1. táblázat A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

2 1000 mg/m kezdő adagjára vonatkozóan 2 Dózisszint 1000 mg/m (naponta kétszer)

Teljes dózis A 150 mg-os Csökkentett dózis Csökkentett dózis és/vagy 500 mg-os (75%) (50%) tabletták száma 2 2 2 1000 mg/m alkalmazásonként 750 mg/m 500 mg/m (alkalmazás reggel és este) Testfelszín Dózis Dózis Dózis 2 150 mg 500 mg (m ) alkalmazásonként alkalmazásonként alkalmazásonkén (mg) (mg) t (mg)

≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27 - 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39 – 1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 – 1,78	1750	5	2	1300	800
1,79 - 1,92	1800	2	3	1400	900
1,93 – 2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07 - 2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán: Általános A kapecitabin adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításásával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, melyek a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin adagokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítások javasolhatók:

1. táblázat Kapecitabin dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

Toxicitás A dózis változása egy terápiás Dózismódosítás a következő

fokozatok* cikluson belül ciklusra/adagra

(a kezdő dózis %-a)

• 1. fokozat Változatlan dózis Változatlan dózis
• 2. fokozat

1. megjelenés Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba 100%

visszatér

1. megjelenés 75%
2. megjelenés 50%
3. megjelenés A kezelést végleg abbahagyni Nem értelmezhető

• 3. fokozat

1. megjelenés Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba 75%

visszatér

1. megjelenés 50%
2. megjelenés A kezelést végleg abbahagyni Nem értelmezhető

• 4. fokozat

1. megjelenés Végleg abbahagyni, 50%

vagy

• ha az orvos úgy gondolja, hogy a

beteg érdekében folytatni kell a kezelést – megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba visszatér

1. megjelenés Végleg abbahagyni Nem értelmezhető

*A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára és hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Hematológia 9 Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5 x 10 /l és/vagy thrombocyta-száma 9 <100 x 10 /l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a 9 kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0 x 10 /l alá, vagy a vérlemezkeszám 9 75 x 10 /l alá esik, a kapecitabin-kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítás toxicitás miatt, a kapecitabin 3 hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált adagolása során A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását, ha a kapectiabint 3 hetes ciklusokban, más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg más gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek. Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a másik gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek. Ez a javaslat minden indikációban és minden különleges betegcsoportra érvényes.

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítás A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani. Az adagolás módosítása különleges betegcsoportoknál

Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatékonysági adatok májbetegeken, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30 ml/min alatt [Cockcroft és Gault] induláskor). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/min induláskor) gyakoribb, mint az össz populációban. A kiinduláskor 2 már meglévő közepes vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250 mg/m –es kezdő dózis 75%-ára 2 csökkenteni. A kiinduláskor közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m –es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51-80 ml/min induláskor) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/min alá csökken, a kapecitabinkezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek Kapecitabin monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves kor felett azonban a 3. és

1. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken.

Ha a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥ 65 éves) több 3. fokozatú és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve azokat is, melyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A 60 évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

• Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a

kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 éves vagy ennél idősebb betegek esetén (lásd 5.1 pont) növekedett. A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a 2 kapecitabin kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves vagy ennél idősebb betegen, a kapecitabin dózis óvatosan emelhető naponta kétszer 2 1250 mg/m -re. Gyermekek és serdülők A kapecitabinnak gyermekpopulációban vastagbél-, colorectális-, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A kapecitabin tablettát egészben étkezés után 30 percen belül, vízzel kell lenyelni. A Xeloda tablettákat nem szabad széttörni vagy szétvágni.

4.3 Ellenjavallatok

• Fluoropirimidin terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.
• A készítmény hatóanyagával, a kapecitabinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

•	Ismert teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) - hiány (lásd 4.4 pont).
•	Terhesség és szoptatás.
•	Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.
•	Súlyos májkárosodás.
•	Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/min alatt).
•	Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont

gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

• Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben

ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások Dózislimitáló toxikus hatások közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kézláb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmo-plantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9 székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: ≥10 székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenterális támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen az eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél vagy azoknál, akik a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kapják. A dehidráció következtében kialakuló akut veseelégtelenség potenciálisan halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben

1. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani,

és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Kéz-láb szindróma Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmo-plantaris erythrodisaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema). Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfort érzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

1. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy

diszkomfort érzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

1. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulcerációja,

hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfort érzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin adagokat kell adni. Ha a kapecitabint és a ciszplatint kombinációban adják, a B6-vitamin (piridoxin) alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy a Xeloda-val kezelt betegeknél a dexpantenol hatásos a kéz-láb szindróma profilaxisára. Kardiotoxicitás A fluoropirimidin terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról mint szívizominfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT-intervallum megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeken, akik anamnézisében koronáriabetegség szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeken cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok. Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarin-származék antikoagulánsok Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC (+57%) szignifikánsan emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzim rendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin és oralis kumarin-típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombin idő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Brivudin A brivudin nem adható egyidejűleg kapecitabinnel. Ezután az interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-terápiát 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően– el lehet kezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni.

Májkárosodás Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatékonyságáról májkárosodott betegeken, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése >3,0-szorosa a normális felső határnak, vagy a kezelés következtében a máj-transzaminázok emelkedése (GPT /ALT/, GOT /AST/) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normális felső határ ≤3,0-szorosáig, vagy a máj aminotranszferázai a normális felső határ ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 – 50 ml/min) magasabb az össz populációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont). Dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) -hiány

A DPD aktivitása lassítja az 5-FU katabolizmusát (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezért a fluoropirimidinekhez kapcsolódó toxicitás fokozott kockázatának vannak kitéve, ideértve például a stomatitist, hasmenést, nyálkahártya-gyulladást, neutropeniat és neurotoxicitást. A DPD-hiánnyal összefüggő toxicitás általában a kezelés első ciklusa alatt, vagy a dózis emelése után következik be. Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (a kaukázusi rassz 0,01-0,5%-át érinti). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegeknél magas az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás kockázata, ezért az ilyen betegek nem kezelhetők Xeloda-val (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rasszhoz tartozó populáció 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kialakulása szempontjából. A toxicitás csökkentése érdekében mérlegelendő csökkentett kezdő adag alkalmazása. A DPD-hiány az egyik olyan paraméter amelyet a dóziscsökkentéssel kapcsolatos egyéb rutin vizsgálati eredményekkel együtt figyelembe kell venni. A kezdő dózis csökkentése hatással lehet a kezelés hatékonyságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem észlelhető, szoros monitorozás mellett a további dózisokat meg lehet emelni.

DPD-hiány kimutatása A Xeloda-kezelés megkezdése előtt javasolt a fenotípusra és/vagy genotípusra irányuló vizsgálatot végeztetni, az optimális kezelés előtti vizsgálati módszertan körüli bizonytalanságok ellenére. A vonatkozó klinikai irányelveket figyelembe kell venni. A károsodott vesefunkció az uracil vérszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a DPD-hiány téves diagnózisának kockázatával jár a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A DPD-hiány genotípusának jellemzői A DPYD gén ritka mutációinak a kezelés előtti vizsgálatával azonosítani lehet a DPD-hiányos betegeket.

A négy DPYD variáns c.1905+1G>A [más néven DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 a DPD enzimaktivitás teljes vagy részleges hiányát okozhatja. Más ritka variánsok is összefügghetnek a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával. Ismert, hogy egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk a DPYD gén lókuszon (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G allélal), a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy csaknem teljes hiányát okozhatják.

Bizonyos heterozigóta DPYD variánsokat hordozó betegeknél (beleértve a c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsokat is) fokozott a súlyos toxicitás kockázata fluoropirimidin-kezelés esetén. A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus előfordulásának gyakorisága a DPYD génben a kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%. A négy DPYD variáns gyakoriságára vonatkozóan a kaukázusi rassztól eltérő populációk esetében csak limitált adatok állnak rendelkezésre. Jelenleg a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (amerikai) vagy ázsiai eredetű populációkban.

A DPD-hiány fenotípusának jellemzői A DPD-hiány fenotípusának meghatározásához javasolt a kezelés előtti endogen DPD-szubsztrát, az uracil (U) vérszintjének mérése.

A kezelést megelőző emelkedett uracil-koncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. A teljes vagy részleges DPD-hiányt meghatározó uracil-küszöbérték körüli bizonytalanság ellenére a ≥ 16 ng/ml és <150 ng/ml uracil vérszint a részleges DPD-hiány jelének tekintendő és a fluoropirimidin-toxicitás megnövekedett kockázatával jár. A ≥150 ng/ml uracil vérszint teljes DPDhiánynak tekintendő és életveszélyes vagy halálos kimenetelű fluoropirimidin-toxicitás kockázatával jár. Az uracil vérszintjét elővigyázatossággal kell kiértékelni károsodott vesefunkciójú betegek esetében (lásd fentebb a „DPD-hiány kimutatása” című pontot).

Szemészeti szövődmények A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a szaruhártya betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell megkezdeni.

Súlyos bőrreakciók A Xeloda súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. A Xeloda adását véglegesen be kell fejezni azoknál a betegeknél, akiknél a Xeloda-kezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Xeloda tablettákat nem szabad széttörni vagy szétvágni. Abban az esetben, ha a beteg, vagy a gondozó ki van téve annak a veszélynek, hogy széttörje vagy szétvágja a Xeloda tablettát, a gyógyszer mellékhatásai jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Brivudin Egy klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg kapecitabinnal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően el lehet kezdeni.

Citokróm P-450 2C9 szubsztrátok Warfarin kivételével nem végeztek hivatalos interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9 szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9 szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarin-származék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarin származék antikoagulánsok Megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarin származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabinkezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő. Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20 mg-os warfarin dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját és 91%-kal az INR értéket. Minthogyaz R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin „down”regulálja a 2C9 izoenzimet de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin származék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin A fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeken a fenitoin plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav A kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin 2 maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000 mg/m naponta, míg 2 folinsavval kombináltan (30 mg orálisan naponta kétszer) csak 2000 mg/m naponta. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ról kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a folát-hiányos állapotra folsavpótlást alkalmaznak.

Antacidok Az alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol Allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon 2 A kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000 mg/m volt naponta alfa-2a-interferonnal 2 2 kombinálva (3 millió NE/m naponta), míg önmagában adva 3000 mg/m volt.

Radioterápia 2 Az önmagában adott kapecitabin MTD-a 3000 mg/m naponta intermittáló kezelés esetén, míg 2 radioterápiával kombinálva rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-a 2000 mg/m naponta folyamatos adagolás vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6 hetes radioterápia alatt. Oxaliplatin Nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metaboltjai, a szabad platina, vagy az össz platina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab Oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire. Kölcsönhatás étellel Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatékonysági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin adag bevételét követő 6 hónapban egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Genetikai toxicitási megállapítások alapján, annak a férfibetegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a Xeloda-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3 hónapban.

Terhesség Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőkön kapecitabinnal, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy átjut-e az anyatejbe. Laktáló egereken a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel nem ismert az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett kockázata, a szoptatást kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétben fel kell függeszteni. Termékenység Nincs adat a Xeloda termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A Xeloda pivotalis vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig. Állatkísérletek során termékenységre gyakorokolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kapecitabin kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban. A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmo-plantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. táblázat) esetén. A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Kapecitabin monoterápia A 4. táblázat a kapecitabin monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

1. táblázat A kapecitabin-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő

gyógyszermellékhatások összefoglalása

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka/Nagyon

ritka

Minden fokozat Minden fokozat Súlyos és/vagy (Forgalomba

életveszélyes (3. – hozatal utáni

4. fokozat) vagy tapasztalatok)

orvosilag

lényegesnek ítélt

Fertőző betegségek - Herpesz vírus Sepsis, Húgyúti és parazita fertőzés, fertőzések, Cellulitis, fertőzések Nasopharyngitis, Tonsillitis, Alsó-légúti Pharyngitis, Orális fertőzések candidiasis, Influenza, Gastroenteritis, Gombás fertőzés, Fertőzés, Fogtályog Jó-, rosszindulatú - - Lipoma és nem meghatározott daganatok Vérképzőszervi és - Neutropenia, Lázas neutropenia, nyirokrendszeri Anaemia Pancytopenia, betegségek és Granulocytopenia, tünetek Thrombocytopenia, Leukopenia, Haemolyticus anaemia, Megnövekedett nemzetközi normalizált arány/ Meghosszabbodott protrombin-idő Immunrendszeri - - Hypersensitivitas Angiooedema betegségek és (ritka) tünetek Anyagcsere és Anorexia Dehidráció, Diabetes, táplálkozási Súlycsökkenés Hypokalaemia, betegségek és Étvágyzavar, tünetek Alultápláltság, Hypertriglyceridaemi a, Pszichiátriai - Álmatlanság, Zavart állapot, kórképek Depresszió Pánikroham, Depressziós hangulat, Csökkent libido Idegrendszeri - Fejfájás, Letargia, Aphasia, Toxikus betegségek és Szédülés, Memóriazavar, leukoencephalopa tünetek Paraesthesia, Ataxia, Syncope, thia (nagyon Dysgeusia Egyensúlyzavar, ritka) Érzékelési zavar, Perifériás neuropathia

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka/Nagyon

ritka

Minden fokozat Minden fokozat Súlyos és/vagy (Forgalomba

életveszélyes (3. – hozatal utáni

4. fokozat) vagy tapasztalatok)

orvosilag

lényegesnek ítélt

Szembetegségek és - Fokozott Csökkent Könnycsatorna szemészeti tünetek könnyezés, látásélesség, szűkület (ritka), Conjunctivitis, Diplopia szaruhártya Szem irritáció betegségek (ritka), keratitis (ritka), keratitis punctata (ritka) A fül és az - - Vertigo, egyensúly-érzékelő Fülfájás szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a - - Instabil angina, Kamrafibrilláció szívvel kapcsolatos Angina pectoris, (ritka), QT tünetek Myocardialis meghosszabbodás

ischaemia/	(ritka), Torsade
szívinfarktus,	de pointes (ritka),
Pitvarfibrilláció,	Bradycardia
Arrhythmia,	(ritka),
Tachycardia, Sinus	Vasospasmus
tachycardia,	(ritka)

Palpitáció Érbetegségek és - Thrombophlebitis Mélyvénás tünetek thrombosis, Hipertenzió, Petechiák, Hipotenzió, Hőhullám, Hideg végtagok Légzőrendszeri, - Dyspnoe, Tüdőembólia,

mellkasi és	Epistaxis,	Pneumothorax,
mediastinalis	Köhögés,	Haemoptysis,
betegségek és	Rhinorrhea	Asthma,

tünetek Terhelésre jelentkező nehézlégzés

Emésztőrendszeri	Hasmenés,	Gastrointestinalis	Bélelzáródás,
betegségek és	Hányás,	vérzés,	Ascites, Enteritis,
tünetek	Hányinger,	Székrekedés,	Gastritis, Dysphagia,

Stomatitis, Hasi Felhasi fájdalom, Alhasi fájdalom, fájdalom Dyspepsia, Oesophagitis, Flatulencia, Hasi diszkomfort, Szájszárazság Gastrooesophagealis reflux betegség, Colitis, Véres széklet Máj- és - Hyperbilirubinae Sárgaság Májelégtelenség epebetegségek mia, Kóros (ritka), illetve tünetek májfunkciós cholestaticus vizsgálati hepatitis (ritka) eredmények

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka/Nagyon

ritka

Minden fokozat Minden fokozat Súlyos és/vagy (Forgalomba

életveszélyes (3. – hozatal utáni

4. fokozat) vagy tapasztalatok)

orvosilag

lényegesnek ítélt

A bőr és a bőr	Palmo-plantaris	Bőrkiütés,	Hólyag, Bőrfekély,	Cutan lupus
alatti szövet	erythrodysaesthes	Alopecia,	Bőrkiütés, Urticaria,	erythematosus
betegségei és	ia szindróma**	Erythema,	Fényérzékenységi	(ritka), Súlyos

tünetei Bőrszárazság, reakció, bőrreakciók, mint

Pruritus, Bőr	Palmaris erythema,	pl. Stevens–
hyperpigmentatio,	Arcduzzadás,	Johnson-
Macularis	Purpura, Sugárzás	szindróma és
bőrkiütés, Bőr	okozta „recall”	toxicus
hámlás,	szindróma	epidermalis

Dermatitis,	necrolysis
Pigmentáció	(nagyon ritka)
zavara, Köröm	(lásd 4.4 pont)

eltérések A csont- - Végtagfájdalom, Ízületi duzzadás, izomrendszer és a Hátfájás, Csontfájdalom, kötőszövet Arthralgia Arcfájás, betegségei és Izommerevség, tünetei Izomgyengeség Vese és húgyúti - - Hydronephrosis, betegségek és Vizelet incontinentia, tünetek Haematuria, Nocturia, Emelkedett kreatininszint a vérben A nemi szervekkel - - Hüvelyi vérzés és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, Fáradtság, Pyrexia, Perifériás Oedema, az alkalmazás Asthenia oedema, Rossz Hidegrázás, helyén fellépő közérzet, Mellkasi Influenzaszerű reakciók fájdalom betegség, Borzongás, Emelkedett testhőmérséklet ** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (irodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropátia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

1. táblázat A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a

kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin monoterápia során.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Ritka/Nagyon ritka

(Forgalomba hozatal

Minden fokozat Minden fokozat utáni tapasztalatok)

Fertőző betegségek és - Herpes zoster, parazita fertőzések Húgyúti fertőzés, Orális candidiasis, Felső-légúti fertőzés, Rhinitis, Influenza, + Fertőzés, Orális herpes + Vérképzőszervi és Neutropenia, Csontvelő depresszió, + + nyirokrendszeri Leukopenia, Lázas neutropenia + betegségek és tünetek Anaemia, Neutropániás láz, Thrombocytopenia Immunrendszeri - Hiperszenzitivitás betegségek és tünetek Anyagcsere- és Étvágycsökkenés Hypokalaemia, táplálkozási Hyponatremia, betegségek és tünetek Hypomagnesaemia, Hypocalcaemia, Hyperglikaemia

Pszichátriai kórképek	-	Alvászavar, szorongás
Idegrendszeri	Paraesthesia,	Neurotoxicitás, Tremor,
betegségek és tünetek	Dysaesthesia,	Neuralgia,

Perifériás neuropathia, Hiperszenzitivitás, Perifériás szenzoros Hypaesthesia neuropathia, Dysgeusia, Fejfájás Szembetegségek és Fokozott könnytermelés Látászavarok, szemészeti tünetek Szemszárazság, Szemfájdalom, Látásromlás, Homályos látás A fül és az egyensúly- - Tinnitus, Hypacusis érzékelő szerv betegségei és tünetei

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Ritka/Nagyon ritka

(Forgalomba hozatal

Minden fokozat Minden fokozat utáni tapasztalatok)

Szívbetegségek és a - Pitvarfibrilláció, szívvel kapcsolatos Cardialis tünetek ischaemia/infarktus Érbetegségek és Alsó végtagi ödéma, Kipirulás, Hipotenzió, tünetek Hipertenzió, Hipertenzív krízis, + Embólia és trombózis Hőhullámok, Phlebitis Légzőrendszeri, Torokgyulladás, Csuklás, mellkasi és Garat dysaesthesia Garat és gégefájdalom, mediastinalis Dysphonia betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Székrekedés, A tápcsatorna felső betegségek és tünetek Emésztési zavar szakaszából eredő vérzés, Száj kifekélyesedés, Gastritis, Puffadás, Gastroesophagealis reflux betegség, Szájfájdalom, Nyelési fájdalom, Rektális vérzés, Alhasi fájdalom, Orális dysaesthesia, Orális paraesthesia, Orális hypaesthesia, Hasi diszkomfort Máj-és epebetegségek - Kóros májfunkció illetve tünetek A bőr és a bőralatti Hajhullás, Hyperhidrosis, Eritémás szövet betegségei és Köröm elváltozás kiütés, Urticaria, tünetei Éjszakai izzadás

A csont-izomrendszer	Izomfájdalom,	Állkapocs-fájdalom,
és a kötőszövet	Ízületi fájdalom,	Izomgörcs, Szájzár,
betegségei és tünetei	Végtagfájdalom	Izomgyengeség

Vese- és húgyúti - Haematuria, Proteinuria, Dehidrációt követő betegségek és tünetek Csökkent renális akut veseelégtelenség kreatinin clearance, (ritka) Dysuria Általános tünetek, az Láz, Gyengeség, Nyálkahártya-gyulladás, + alkalmazás helyén Letargia, Hőmérséklet- Végtagfájdalom, fellépő reakciók intolerancia Fájdalom, Hidegrázás, Mellkasi fájdalom, Influenzaszerű megbetegedések, + Láz, Infúzióval összefüggő reakciók, Injekció helyén fellépő reakciók, Fájdalom az infúzió helyén, Fájdalom az injekció helyén

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Ritka/Nagyon ritka

(Forgalomba hozatal

Minden fokozat Minden fokozat utáni tapasztalatok)

Sérülés, mérgezés, és - Zúzódás a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

+ Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembe vételével történt. A „+”-tel megjelőltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba. Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont) 2 A kapecitabint 1250 mg/m dózisban 3 hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus 2 emlőrák kezelés kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m dózisban 3 hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy metaanalízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével. Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ≥1).

Hasmenés (lásd 4.4 pont) A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak. Egy metaanalízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont) Hét klinikai vizsgálatban (két III. fázisú és öt II. fázisú klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Kapacitabin tartalmú tabletták széttörésének vagy szétvágásának veszélye A kapecitabin tartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szem irritáció, szem duzzanat, bőrkiütés, fejfájás, parasthesia, hasmenés, hányinger, gyomor irritáció és hányás. Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont) A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával. Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont): A kapecitabin monoterápiával (colorectalis rákban) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=257, és 54% a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=59) (lásd 5.2 pont). A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő depresszió. A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek (antimetabolitok), ATC kód: L01B C06 A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluoro-uracil (5-FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely a timidin foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNSés fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetelen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5-FU timidin hiányt idéz elő, mely a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS és RNS hiány hatása azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják. Vastagbél és colorectalis rák

Adjuváns kapecitabin monoterápia vastagbélrákban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban 2 1987 beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, 1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5-FU 2 és leukovorin kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m leukovorin intravénás, majd 2 425 mg/m 5-FU intravénás bolusban, az 1-5. napon, 28 naponként, 24 héten át). A kapecitabin legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében a protokoll szerinti populációban (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,06). A teljes randomizált populációban a kapecitabin és az 5-FU/LV kezelést összehasonlítva a betegségmentes túlélés és az teljes túlélés vonatkozásában a relatív hazárdok a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77 - 1,01; p=0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74 - 1,01; p=0,060). A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox analízisben a kapecitabin-kezelés jobbnak bizonyult a bolus 5-FU/LV kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (relatív hazárd 0,849, 95%-os CI: 0,739 - 0,976; p = 0,0212) és a teljes túlélés (relatív hazárd 0,828; 95%-os CI: 0,705 - 0,971; p=0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia vastagbélrákban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal törénő kombinált alkalmazását (XELOX) vastagbélrákos betegek adjuváns kezelése során (NO16968 vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3 hetes ciklusok 2 ismétlésével, 24 héten keresztül (1000 mg/m , naponta kétszer két hétig, amit 1 hetes gyógyszermentes 2 periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m intravénás infúzióban, 2 órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942 beteget randomizáltak bolus 5-FU és leukovorin kezelésre. A kezelniszándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOXkezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (relatív hazárd 0,80, 95%-os CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). A 3-éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a relatv hazárd 0,78

(95%-os CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, relatív hazárd 0,87 (95%-os CI = [0,72; 1,05]; p=0,1486) ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%-kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni-szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin monoterápia metasztatikus colorectalis rákban Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin elsővonalbeli használatát metasztatikus 2 colorectalis rákban. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m /nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5-FU-t és 2 2 leucovorint (Mayo kezelés: 20 mg/m leucovorin intravénás, majd 425 mg/m intravénás 5-FU bolus az 1 – 5 napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p <0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt kapecitabinnal, és 391 nap a Mayo kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis rák esetén a kapecitabin monoterápia és az egyéb elsővonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésében Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt:, az első két-karú részből, melyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX vagy a FOLFOX-4 csoportba; ezt követte egy 2 × 2 faktoriális rész, melyben 1401 beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacivumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6. táblázatot.

1. táblázat Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban(mCRC)

Kezelés Kezdő adag Séma

2 FOLFOX-4 Oxaliplatin 85 mg/m Oxaliplatin az 1. napon kéthetente vagy intravénásan 2 óra Leukovorin az 1. és a 2. napon FOLFOX-4 + 2 kéthetente Leukovorin 200 mg/m Bevacizumab intravénásan 2 óra 5-fluorouracil intravénásan bolus/infúzió, mindegyik az 1. és a 2. 2 5-Fluorouracil 400 mg/m napon kéthetente intravénásan bolus, 2 majd 600 mg/m intravénásan 22 óra

Placebo vagy 5 mg/kg 1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, Bevacizumab intravénásan30-90 per kéthetente c

2 XELOX Oxaliplatin 130 mg/m Oxaliplatin az 1. napon, vagy intravénásan 2 óra háromhetente XELOX+ 2 Kapecitabin szájon át, naponta Kapecitabin 1000 mg/m szájon át Bevacizumab naponta kétszer kétszer 2 héten át (utána 1 hét szünet)

Placebo vagy 7,5 mg/kg 1. nap a XELOX adása előtt, Bevacizumab intravénásan háromhetente 30-90 perc

5-Fluorouracil: intravénásan bolus injekció közvetlenül a leukovorin után

A progresszió-mentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké, (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX bevacizumab kombináció és a FOLFOX-4 bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 bevacizumab kombinációhoz (relatív hazárd 1,01; 97,5%-os CI: 0,84 - 1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni szándékozott csoportban 1,5 év volt; egy további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7. táblázat. Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 relatív hazárd 1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07 - 1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

1. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító

analízisében

PRIMER ANALÍZIS

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

(EPP*: n = 967; ITT**: FOLFOX-4+BV

n = 1017) (EPP*: n = 937; ITT**: n = 1017)

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (97,5% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16)

Paraméter: Teljes túlélés

EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12)

TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (97,5% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)

Paraméter: Teljes túlélés

EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12) *EPP=bevonható betegpopuláció; **ITT=kezelni-szándékozott populáció

Egy randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását vizsgálták a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelése során, 3 hetente 2 hétig adott 2 1000 mg/m kezdő adagban, irinotekánnal kombinálva. Nyolcszázhúsz beteg kapott random módon szekvenciális kezelést (n=410) vagy kombinációs kezelést (n=410). A szekvenciális kezelés a 2 következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m naponta kétszer, 14 napig), 2 2 másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m 2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m az 1. napon). A kombinációs kezelés 2 a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m naponta kétszer, 14 napig) 2 2 irinotekánnal kombinálva (250 mg/m az 1. napon) és másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m 2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3 hetes intervallumokban alkalmaztak. Az elsővonalbeli kezelés során a medián progressziómentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1 - 6,2 hónap) kapecitabin monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0 - 8,3 hónap; p=0,0002) a XELIRI esetén. Azonban ez a gastrointestinalis toxicitás és neutropénia megnövekedett incidenciájával járt az elsővonalbeli XELIRI terápia során (26% és 11% a XELIRI és elsővonalbeli kapecitabin terápiánál).

Metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekkel végzett 3, randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELIRI kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A 2 XELIRI kezelés 1000 mg/m kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1.-14. napig, háromhetes 2 ciklusokban, 250 mg/m irinotekánnal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n = 144), bolusban 5-FU-t (mIFL) (n = 145) vagy XELIRI-t (n = 141), valamint kettős-vak elrendezésben celekoxibot vagy placebót A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p = 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p = 0,015). A medián teljes túlélés (OS) 23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p = 0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében (p = 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI kezeléssel összehasonlítva jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% aXELIRI-re és FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI (n = 41) vagy XELIRI (n = 44) kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal vagy placebóval történő kettős-vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9 hónap szemben a 9,6 hónappal és OS 14,8 hónap szemben a 19,9 hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI). A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon míg 48% volt a FOLFIRI-karon (p = 0,76). A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p = 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a neutropeniát, melyet gyakrabban jelentetek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezeléseket összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték, mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták. Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), mely a FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés tekintetében. A betegek random módok kaptak FOLFIRI-t plusz bevacizumabot (A-kar, n = 167), 2 vagy XELIRI-t plusz bevacizumabot (B-kar, n = 166). A B-karon A XELIRI kezelésben 1000 mg/m 2 kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14 napon keresztül plusz 250 mg/m irinotekánt az 1. napon. A medián progresszió-mentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hónap; p = 0,64, a teljes túlélés 25,7 vs. 27,5 hónap; p = 0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p = 0,32 a FOLFIRI+bevacizumab, illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bevacizumabbal kezelt betegek lényegesen magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, a lázas neutropéniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel, dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a 2 800 mg/m kezdő dózisban, 3 hetente 2 hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott kapecitabin alkalmazását a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. 120 beteg került random módon a módosított XELIRI csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin 2 2 (800 mg/m naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet követ), irinotekán (200 mg/m 30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). 127 beteg került random módon a következő kezelésben 2 részesülő csoportba: kapecitabin (1000 mg/m naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet 2 követ), oxaliplatin (130 mg/m 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció 26,6 hónapos átlagos követési periódusát követő a kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja:

1. táblázat AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

XELOX + bevacizumab Módosított XELIRI+ Relatív hazárd

bevacizumab 95% CI

(ITT: n = 127) (ITT: n = 120) P érték

Progressziómentes túlélés 6 hónap után

ITT 76% 84%

-

95% CI 69 - 84% 77 - 90%

Medián progressziómentes túlélés

ITT 10,4 hónap 12,1 hónap 0,93

95% CI 9,0 – 12,0 10,8 – 13,2 0,82 – 1,07

P = 0,30

Medián teljes túlélés

ITT 24,4 hónap 25,5 hónap 0,90

95% CI 19,3 – 30,7 21,0 – 31,0 0,68 – 1,19

P = 0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen elsővonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd

1. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4 kezeléssel a

teljes túlélés tekintetében (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hathónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

1. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító

analízisében

ELSŐDLEGES ANALIZIS

XELOX FOLFOX-4

(PPP*: n = 251; ITT**: n = 313) (PPP*: n = 252; ITT**: n = 314)

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (95% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)

Paraméter: Teljes túlélés

PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23)

TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (95% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14)

Paraméter: Teljes túlélés

PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21) *PPP=protokoll szerinti populáció; **ITT= beválasztás szerinti populáció Előrehaladott gyomorrák

Egy előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin 2 2 (1000 mg/m naponta kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m 2-órás infúzióban, 2 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5-FU (800 mg/m 2 naponta, folyamatos infúzióban az 1-5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m 2-órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5-FU és ciszplatin kombináció (relatív hazárd: 0,81; 95%-os CI: 0,63-1,04). A progresszió-mentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5,0 hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó relatív hazárd (teljes túlélés) hasonló volt a progresszió-mentes túlélésre vonatkozó relatív hazárdhoz (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,64-1,13) A túlélési időtartam medián értéke 10,5 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, melyben a kapecitabint 5-FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2x2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe: 2 2

• ECF: epirubicin (50 mg/m bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m kétórás

2 infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül). 2 2

• ECX: epirubicin (50 mg/m bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m kétórás

2 infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m naponta kétszer, folyamatosan) 2 2

• EOF: epirubicin (50 mg/m bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m 2-órás

2 infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül). 2 2

• EOX: epirubicin (50 mg/m bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m 2-órás

2 infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint az 5-FU tartalmú kezelés (relatív hazárd: 0,86; 95%-os CI: 0,8 - 0,99), illetve az oxaliplatin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint a ciszplatin tartalmú kezelés (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,1). A medián teljes túlélés 10,9 hónap volt a kapecitabin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 9,6 hónap volt az 5-FU-t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10,0 hónap volt a ciszplatin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4 hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során.

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorrák kezelésére. A kapecitabin monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorrákban.

Vastagbélrák, colorectalis rák és előrehaladott gyomorrák: meta-analízis Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032 ) meta-analízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és a kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin alapú kezelésben részesített beteg és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703 nap (95% CI: 671; 745) volt a kapecitabin tartalmú kezelésben részesült betegeknél és 683 nap (95% CI: 646; 715) volt az 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A relatív hazárd a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin tartalmú kezelések hatásossága non-inferior az 5-FU tartalmú kezelésekhez képest. Emlőrák Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákja volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a 2 vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét 2 szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott 2 docetaxel monoterápiát (100 mg/m 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p=0,0126). A medián túlélés 442 nap volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban, és 352 nap a docetaxel monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin + docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p<0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap volt a kapecitabin + docetaxel csoportban, és 128 nap a docetaxel önmagában csoportban. Kapecitabin monoterápia sikertelen taxan és antraciklin tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin terápia nem javasolt Két multicentrikus II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin monoterápia alkalmazását olyan betegeken akiknél a taxanok és az antraciklin tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget 2 kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373 nap volt.

Minden indikáció Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák) azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: medián teljes túlélés 1100 nap (95%-os CI: 1007; 1200) szemben a 691 nappal (95%-os CI: 638; 754), a relatív hazárd érték 0,61 (95%-os CI: 0,56; 0,66).

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint attól a kötelezettségtől, hogy a Xeloda-val vizsgálatokat végezzenek a végbél- és vastagbél adenokarcinoma, gyomor adenokarcinoma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

2 A kapecitabin farmakokinetikáját 502 – 3514 mg/m /nap adagokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’-dezoxi-5-fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és

1. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30% - 35%-kal magasabb volt a 14. napon. A

kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás Orális beadás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A 14. 2 napon 1250 mg/m dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL plazma csúcskoncentrációja (Cmax µg/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax órában kifejezve) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 és 3,34 volt. Az AUC0-∞ értékek µg•h/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.

Eloszlás In vitro humán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

Biotranszformáció A kapecitabint először a máj karboxilészteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’-DFUR-rá alakul a citidin deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Colorectalis rákban szenvedő betegek esetében a kapecitabin orális adása után az 5-FU koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9 – 8,0). Az 5-FU koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9 – 59,9, n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3,0 – 25,8, n=8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így 5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a β-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és α-fluoro-β-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t1/2 órában kifejezve) 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Kombinációs terápia Az I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paclitaxelnek az 5’-DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika különleges betegcsoportban Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505 colorectalis rákban 2 szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250 mg/m adagot kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte ill. hiánya a kezelés kezdetekor, Karnofsky Performance Status, össz bilirubin, szérum albumin, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját. Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek Májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő rákos betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek Különböző korú betegek (27 – 86 éves), akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%-os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető.

Etnikai tényezők 2 825 mg/m kapecitabin napi kétszeri, 14 napos orális adagolását követően a japán betegeken (n=18) mért kapecitabin Cmax 36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n=22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax értéke is 25%-kal, AUC értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100 mg/kg), 2 de ismételt orális adagolás után nem (1379 mg/m /nap).

Egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokat figyeltek

meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6 pont). Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagen baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid analógokhoz (pl. 5-FU) a kapecitabin clastogen volt humán lymphocytákon (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag vízmentes laktóz, kroszkarmellóz-nátrium, hipromellóz (3 mPa.s), mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát.

Tabletta bevonat hipromellóz, titán-dioxid, sárga vas-oxid, vörös vas-oxid, talkum.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC buborékcsomagolás

Xeloda 150 mg filmtabletta A csomagolás tartalma: 60 filmtabletta (6 db 10 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás) Xeloda 500 mg tabletta A csomagolás tartalma: 120 filmtabletta (12 db 10 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás)

6.6 A megsemmisítésre és kezelésére vonatkozó különleges óvintézkedések

A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó biztonságos kezelési eljárásokat kell követni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/00/163/001 EU/1/00/163/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának a dátuma: 2001. február 02. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. február 09.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján: http://www.ema.europa.eu/ található.