1. A GYÓGYSZER NEVE Xenleta 600 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg lefamulinnal egyenértékű lefamulin‑acetátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kék színű, ovális filmtabletta (19,8 mm hosszú, 9,7 mm széles), melynek egyik oldalára „LEF 600” felirat van nyomtatva fekete színnel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Xenleta a területen szerzett pneumonia kezelésére javallott felnőtt betegeknél, ha a területen szerzett pneumonia kezdeti kezelésére általában ajánlott antibakteriális szerek alkalmazását nem megfelelőnek ítélik, vagy ha az ezekkel végzett kezelés sikertelen volt (lásd 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos iránymutatást. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A lefamulin ajánlott adagolását az 1. táblázat ismerteti. A betegek klinikai állapotuknak megfelelően kezelhetők mindvégig orális lefamulinnal. Azok a betegek, akiknél intravénás adagolással kezdik meg a kezelést (lásd a Xenleta oldatos infúzió alkalmazási előírását), átállíthatók orális tablettákra, amennyiben az klinikailag javallott.
- táblázat: A Xenleta adagolása
Adagolás A kezelés időtartama Kizárólag orális lefamulin: 5 nap 12 óránként egy 600 mg-os Xenleta tabletta szájon át Intravénás lefamulin, orális lefamulinra való váltás lehetőségével: A kezelés teljes időtartama 7 nap,
| 150 mg Xenleta 60 perc alatt beadott intravénás infúzióban, | amely lehet csak |
| 12 óránként, a 12 óránként szájon át adott 600 mg‑os Xenleta tablettára | intravénás vagy |
| való váltás lehetőségével | kombinált intravénás |
és orális Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél – beleértve a hemodialízist kapó betegeket is – nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A lefamulin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát vízzel kell bevenni és egészben kell lenyelni. A Xenleta‑t éhgyomorra kell bevenni, legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után (lásd 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A pleuromutilin gyógyszercsoport bármely más tagjával szembeni túlérzékenység. A CYP3A közepesen erős vagy erős induktoraival (pl. efavirenz, fenitoin, rifampicin) vagy a CYP3A erős gátlóival (pl. klaritromicin, itrakonazol, ritonavir) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Olyan CYP3A-szubsztrátokkal (pl. antipszichotikumok, eritromicin, triciklusos antidepresszánsok) történő egyidejű alkalmazás, amelyek megnyújtják a QT‑szakaszt (lásd 4.5 pont). Olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyek megnyújtják a QT‑szakaszt, például az I/A osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiaritmiás gyógyszerek (lásd 4.5 pont). A QT‑szakasz ismert megnyúlása. Az elektrolit-egyensúly zavarai, különösen a nem korrigált hypokalaemia. Klinikailag releváns bradycardia, instabil pangásos szívelégtelenség vagy a kórelőzményben szereplő szimptomatikus kamrai arrhythmiák. Érzékeny CYP2C8-szubsztrátokkal (pl. repaglinid) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A QTc‑szakasz megnyúlása, valamint a QTc‑szakasz megnyúlásával kapcsolatos potenciális klinikai állapotok A lefamulinnal végzett nem klinikai és klinikai vizsgálatok során szív-elektrofiziológiai változásokat figyeltek meg. Területen szerzett pneumoniában (community-acquired pneumonia, CAP) szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a QTcF átlagos változása a vizsgálat kezdetétől a 3–4. napig terjedő időszakban 11,4 ezredmásodperc volt. A QTcF vizsgálat kezdete utáni, 30 ezredmásodpercet meghaladó növekedését a betegek 17,9%‑ánál, 60 ezredmásodpercet meghaladó növekedését pedig a betegek 1,7%‑ánál észlelték, és az intravénás lefamulin-adagolást követően gyakrabban fordultak elő, mint a
szájon át történő alkalmazást követően. A lefamulin elővigyázatosággal alkalmazandó dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a veseelégtelenséghez társuló anyagcserezavarok a QT‑szakasz megnyúlásához vezethetnek. A lefamulin elővigyázatosággal alkalmazandó enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel a májkárosodással összefüggő anyagcserezavarok a QT‑szakasz megnyúlásához vezethetnek. Clostridioides (korábbi nevén Clostridium) difficile-vel összefüggő diarrhoea A lefamulinnal kapcsolatban beszámoltak C. difficile-vel összefüggő diarrhoeáról (CDAD), amelynek súlyossága az enyhe diarrhoeától a halálos colitisig terjedhet. A CDAD-re minden olyan betegnél gondolni kell, akinél a lefamulin alkalmazása során vagy azt követően diarrhoea jelentkezik (lásd 4.8 pont). A kórtörténet alapos felvétele szükséges, mivel beszámoltak olyan esetekről is, amikor a CDAD több mint két hónappal az antibakteriális gyógyszerek alkalmazása után lépett fel. Ha CDAD-t gyanítanak vagy igazolnak, lehetséges, hogy minden olyan folyamatban lévő antibakteriális kezelést, amely nem a C. difficile ellen irányul, fel kell függeszteni. Fontolóra kell venni a megfelelő szupportív kezelést, valamint a Clostridioides difficile elleni specifikus terápiát. Nem érzékeny baktériumok A hosszan tartó használat a nem érzékeny baktériumok túlszaporodását eredményezheti, ami miatt lehetséges, hogy meg kell szakítani a kezelést, illetve egyéb megfelelő lépéseket kell tenni. A hepatikus transzaminázok szintjére kifejtett hatások A hepatikus transzaminázok (GPT, GOT) szintjének monitorozása javasolt a kezelés során, különösen az olyan betegeknél, akiknél a transzaminázok szintje a kiinduláskor emelkedett volt (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Közepesen súlyos (Child–Pugh B osztály) vagy súlyos (Child–Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében a lefamulin kisebb része kötődik fehérjékhez, mint egészséges vagy enyhe (Child–Pugh A osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak az előny/kockázat gondos értékelését követően szabad megkezdeni a kezelést a szabad lefamulin magasabb koncentrációjához kapcsolódó lehetséges mellékhatások – többek között a QTcFszakasz megnyúlása – miatt. A kezelés során a betegeket szorosan monitorozni kell. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások A lefamulin egyidejű alkalmazása a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása a lefamulinra Közepesen erős vagy erős CYP3A-/P-gp-induktorokkal együtt történő alkalmazás A közepesen erős vagy erős CYP3A‑induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenitoin, boszentán, efavirenz, primidon) jelentősen csökkenthetik a lefamulin plazmakoncentrációját, és a lefamulin terápiás hatásának csökkenéséhez vezethetnek. Az ilyen gyógyszerek lefamulinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Erős CYP3A-/P-gp-gátlókkal együtt történő alkalmazás Az erős CYP3A- és P-gp-gátlók (pl. klaritromicin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, ritonavirt tartalmazó kezelési sémák, vorikonazol) megváltoztathatják a lefamulin felszívódását, és ezáltal növelhetik a lefamulin plazmakoncentrációját. Az ilyen gyógyszerek vagy a grépfrútlé lefamulinnal egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A lefamulin lehetséges hatása más gyógyszerekre A lefamulin közepesen erős CYP3A-gátló, de nem rendelkezik indukciós potenciállal. A szájon át alkalmazott lefamulin és a CYP3A enzim által metabolizált gyógyszerkészítmények – például alprazolám, alfentanil, ibrutinib, lovasztatin, szimvasztatin, triazolám, vardenafil és verapamil – egyidejű alkalmazása e gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. (lásd a 2. táblázatot). A lefamulin és a CYP2C8 enzim által metabolizált gyógyszerkészítmények – például repaglinid – egyidejű alkalmazása e gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. A CYP2C8 érzékeny szubsztrátjaival való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat). Egy klinikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás-vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag releváns kölcsönhatást a lefamulin és a P-gp-szubsztrát digoxin együttes alkalmazásakor. A lefamulinnal és más transzporterek szubsztrátjaival kapcsolatos klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a lefamulin gátolja az OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 és MATE1 transzportereket. Ezért elővigyázatosággal kell eljárni a lefamulin és e transzporterek érzékeny szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásakor, különösen a szűk terápiás sávú szubsztrátok esetében. A 2. táblázat a lefamulin plazmakoncentrációjára és a vele egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre gyakorolt hatásokat foglalja össze a legkisebb négyzetes átlagok arányában kifejezve (90%-os konfidenciaintervallum). A nyíl iránya az expozíció (Cmax és AUC) változásának irányát jelzi, ahol ↑ jelzi a 25%‑nál nagyobb növekedést, ↓ jelzi a 25%‑nál nagyobb csökkenést, a ↔ pedig azt mutatja, hogy nincs változás (legfeljebb 25%‑os csökkenés vagy növekedés). Az alábbi táblázat nem kimerítő jellegű.
- táblázat: Az orális Xenleta más gyógyszerekkel való kölcsönhatásai és a vonatkozó
adagolási javaslatok Gyógyszer A gyógyszerek terápiás terület szintjére szerint/lehetséges Cmax AUC Klinikai megjegyzések gyakorolt kölcsönhatási hatás mechanizmus ANTIARITMIKUMOK
Digoxin — Digoxin 1,05 1,11 Nincs szükség 0,5 mg egyszeri (0,88–1,26) (0,98–1,27) adagmódosításra. adag (P‑gp gátlása) ANTIDEPRESSZÁNSOK Gyógyszer A gyógyszerek terápiás terület szintjére szerint/lehetséges Cmax AUC Klinikai megjegyzések gyakorolt kölcsönhatási hatás mechanizmus Fluvoxamin* Nem Nincs szükség 100 mg naponta vizsgálták. adagmódosításra. kétszer Várható ↔ Lefamulin (CYP3A enyhe gátlása) ANTIDIABETIKUMOK Metformin Nem Elővigyázatossággal 1000 mg egyszeri vizsgálták. kell eljárni. A dózis lefamulinnal történő egyidejű alkalmazás nagyobb metformin- (MATE, OCT1, expozícióhoz vezethet. OCT2 gátlása) A betegeket monitorozni kell.
| Repaglinid* | Nem | A lefamulinnal történő |
| 0,25 mg egyszeri | vizsgálták. | egyidejű alkalmazás |
| adag | Várható ↑ | nagyobb repaglinid- |
Repaglinid expozícióhoz vezethet és ellenjavallt (lásd (CYP3A4, 4.3 pont). CYP2C8 gátlása) ANTIFUNGÁLIS SZEREK Ketokonazol ↑ Lefamulin 1,58 2,65 Az erős 200 mg naponta (1,38–1,81) (2,43–2,90) CYP3A‑gátlókkal – kétszer például a ketokonazollal
- történő egyidejű
(CYP3A4 erős alkalmazás a lefamulingátlása) expozíció növekedéséhez vezethet és ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Flukonazol* Nem A QT-szakaszt ismerten 400 mg az 1. napon vizsgálták. megnyújtó + 200 mg naponta Várható ↑ gyógyszerekkel történő egyszer Lefamulin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd (CYP3A közepesen 4.3 pont). erős gátlása) MYCOBACTERIUM ELLENI SZEREK
Rifampicin ↓ Lefamulin 0,43 0,28 Az erős CYP3A- 600 mg naponta (0,37–0,50) (0,25–0,31) induktorokkal történő egyszer egyidejű alkalmazás a lefamulin terápiás (CYP3A erős hatásának indukciója) csökkenéséhez vezethet és ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ETINIL-ÖSZTRADIOL-TARTALMÚ GYÓGYSZEREK Etinil‑ösztradiol* Nem Elővigyázatosággal (EE) vizsgálták. alkalmazandó (lásd 4.6 pont.) Gyógyszer A gyógyszerek terápiás terület szintjére szerint/lehetséges Cmax AUC Klinikai megjegyzések gyakorolt kölcsönhatási hatás mechanizmus 35 µg naponta egyszer (CYP3A4 gátlása) HIV-ANTIVIRÁLIS SZEREK
| Efavirenz * | Nem | A közepesen erős |
| 600 mg naponta | vizsgálták. | CYP3A-induktorokkal |
| egyszer | Várható ↓ | történő egyidejű |
Lefamulin alkalmazás a lefamulin
| (CYP3A4 | terápiás hatásának |
| közepesen erős | csökkenéséhez vezethet |
| indukciója) | és ellenjavallt (lásd |
4.3 pont). BENZODIAZEPIN-BZ1-RECEPTOR-BLOKKOLÓ
| Zolpidem* | Nem | A lefamulinnal történő |
| 10 mg egyszeri | vizsgálták. | egyidejű alkalmazás |
| adag | Várható ↑ | során a beteget |
Zolpidem monitorozni kell az (CYP3A4 gátlása) esetleg mellékhatások kialakulása tekintetében. Mérlegelni kell venni a zolpidem adagjának # módosítását . GYOMORSAV-TERMELÉSCSÖKKENTŐK/-SEMLEGESÍTŐK Omeprazol Nem vizsgálták. Nincs szükség Várható: ↔ Lefamulin adagmódosításra. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges Nem vizsgálták. Az erős CYP3Aorbáncfű Várható: ↓ Lefamulin induktorokkal történő egyidejű alkalmazás a (CYP3A4 erős lefamulin terápiás indukciója) hatásának csökkenéséhez vezethet és ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-COA-REDUKTÁZ-GÁTLÓK
Rozuvasztatin Nem Elővigyázatosággal 20 mg egyszeri vizsgálták. alkalmazandó. adag Atorvasztatin, lovasztatin, pravasztatin (CYP3A, BCRP, OATP1 gátlása) SZEDATÍVUMOK Midazolám — Midazolám 2,03 3,07 Szájon át adott 2 mg egyszeri adag (1,84–2,23) (2,75–3,43) lefamulinnal történő szájon át egyidejű alkalmazás esetén (CYP3A4 gátlása) elővigyázatosággal kell eljárni. Fontolóra kell Gyógyszer A gyógyszerek terápiás terület szintjére szerint/lehetséges Cmax AUC Klinikai megjegyzések gyakorolt kölcsönhatási hatás mechanizmus venni a midazolám # adagjának módosítását . *In vitro kölcsönhatás-vizsgálatok alapján egy fiziológiai alapú farmakokinetikai modellt fejlesztettek ki és használtak az előrejelzéshez. # Lásd a vonatkozó alkalmazási előírást. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Xenleta‑kezelés alatt. Az orális fogamzásgátlókat szedő nőknek egy további, fizikai gátláson alapuló fogamzásgátló módszert is kell alkalmazniuk. Terhesség A lefamulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek a halvaszületés gyakoribb előfordulását mutatták (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek az embryo-foetalis fejlődés megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A Xenleta alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a lefamulin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a lefamulin, illetve a metabolitok anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Xenleta alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A lefamulin emberi termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. A Lefamulin patkányoknál nem rontotta a termékenységet vagy a reprodukciós teljesítményt (lásd
5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Xenleta nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: a diarrhoea (7%), nausea (4%), hányás (2%), májenzimszintek emelkedése (2%), fejfájás (1%), hypokalaemia (1%) és insomnia (1%). A gastrointestinalis panaszok túlnyomórészt a lefamulin orális gyógyszerformájához társultak, és az esetek kevesebb mint 1%‑ában vezettek a kezelés abbahagyásához. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pitvarfibrillatio (<1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az intravénás és az orális gyógyszerformák III. fázisú klinikai vizsgálataiból származó összesített adatok alapján a lefamulin esetében az alábbi mellékhatásokat azonosították. A mellékhatások MedDRA-szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint kerültek besorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások gyakorisága
szervrendszerenként Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és Clostridioides difficile-colitis parazitafertőzések Oropharyngealis candidiasis Vulvovaginalis gombás fertőzés Vérképzőszervi és Anaemia nyirokrendszeri betegségek és Thrombocytopenia tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia Szorongás Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Szédülés tünetek Somnolentia Szívbetegségek és a szívvel Megnyúlt QT-szakasz az Pitvarfibrillatio kapcsolatos tünetek elektrokardiogramon Palpitatio Légzőrendszeri, mellkasi és Oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és Diarrhoea Hasi fájdalom tünetek Hányinger Gyomortáji fájdalom Hányás Székrekedés Dyspepsia Epigastrialis discomfort Gastritis Erozív gastritis Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát-piruvát- Emelkedett alkalikusfoszfatáztünetek transzamináz-szint* szint Emelkedett glutamát-oxálacetát- Emelkedett gamma-glutamiltranszamináz-szint* transzferáz-szint Vese- és húgyúti betegségek és Húgyúti retentio tünetek Laboratóriumi és egyéb Emelkedett kreatin-foszfokinázvizsgálatok eredményei szint *III. fázisú vizsgálatok során (az intravénás és az orális gyógyszerforma összesített adatait tekintve) a kiindulás után a glutamát-piruvát-transzamináz szintje a Xenleta‑val kezelt betegek 5%‑ánál, illetve 2%‑ánál, míg a moxifloxacinnal kezelt betegek 5%‑ánál, illetve 1%‑ánál haladta meg a normálérték felső határának 3‑szorosát, illetve 5‑szörösét. A kiindulás után az glutamát-oxálacetát-transzamináz szintje a Xenleta‑val kezelt betegek 4%‑ánál, illetve 1%‑ánál, míg a moxifloxacinnal kezelt betegek 2%‑ánál, illetve 1%‑ánál haladta meg a normálérték felső határának 3‑szorosát, illetve 5‑szörösét. Az érintett betegek tünetmentesek voltak, klinikai laboratóriumi eredményeik reverzibilisek voltak, és az értékek jellemzően a Xenleta alkalmazásának első hetében érték el a csúcsot. Egyetlen Xenleta-val kezelt beteg sem felelt meg a Hymann J. Zimmermann-„szabály” kritériumainak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során egészséges vizsgálati alanyoknál szájon át alkalmazott legnagyobb egyszeri lefamulin-adag 750 mg volt, amelyhez nem társultak súlyos mellékhatások. A QT‑szakasz megnyúlhat a lefamulin‑expozíció növekedésével. A lefamulin‑túladagolás kezelése megfigyelésből és általános támogató intézkedésekből áll. A hemodialízis nem képes jelentős mértékben eltávolítani a lefamulint a szisztémás keringésből. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek,
ATC-kód: J01XX12. Hatásmechanizmus
A Lefamulin a pleuromutilinek közé tartozó antibakteriális szer. Gátolja a bakteriális fehérjeszintézist azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a peptidil-transzferáz-centrum (PTC) A- és P-helyeivel az 50S riboszomális alegység 23S rRNS-ének V. doménje középső részén, megakadályozva a tRNS helyes pozicionálását.
Rezisztencia Az általában érzékeny fajoknál a lefamulinnal szembeni rezisztencia olyan mechanizmusoknak tulajdonítható, mint például a riboszomális célpont védelme vagy módosítása, mégpedig az ABC‑F fehérjék – mint például a vga (A, B, E), a Cfr metiltranszferáz, vagy a 23S rRNS V. doménjében az L3 és L4 riboszomális fehérjék mutációi által. A Cfr általában az oxazolidinonokkal, a linkozamidokkal, a fenikolokkal és az A csoportba tartozó sztreptograminokkal okoz keresztrezisztenciát. Az ABC-F fehérjék a linkozamidokkal és az A csoportba tartozó sztreptograminokkal okozhatnak keresztrezisztenciát. A más pleuromutilin típusú antibakteriális szerekkel szemben rezisztens baktériumok általában keresztrezisztensek a lefamulinnal szemben. A lefamulin aktivitását nem befolyásolják a béta-laktámokkal, makrolidokkal, kinolonokkal, tetraciklinekkel, folsavszintézis-gátlókkal, mupirocinnal és glikopeptidekkel szembeni rezisztenciát okozó mechanizmusok. A lefamulinnal szembeni öröklött (intrinzik) rezisztencia az Enterobacterales (pl. Klebsiella pneumoniae) és a nem fermentáló Gram-negatív aerob baktériumok (pl. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii) esetében fordul elő. Antibakteriális aktivitás más antibakteriális szerekkel kombinálva In vitro vizsgálatok nem mutattak ki antagonizmust a lefamulin és az amikacin, azitromicin, aztreonam, ceftriaxon, levofloxacin, linezolid, meropenem, penicillin, tigeciklin, trimetoprim/szulfametoxazol és vankomicin között. Az érzékenységi vizsgálatok értelmezési kritériumai Az antimikrobiális érzékenységi vizsgálatokkal foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) által javasolt értelmezési kritériumok alapján megállapított minimális gátló koncentráció (MIC) értékei az alábbiak: Baktérium Minimális gátló koncentráció (mg/l) Érzékeny (≤S) Rezisztens (>R) Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 0,25 Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A lefamulinnak az S. pneumoniae és S. aureus elleni antimikrobiális aktivitása leginkább a szabad gyógyszer 24 órás koncentráció–idő görbéje alatti terület és a minimális gátló koncentráció arányával korrelált (24 órás AUC/MIC arány). Klinikai hatásosság meghatározott kórokozókkal szemben Klinikai vizsgálatok során kimutatták a hatásosságot a lefamulinra in vitro érzékeny, javallatonként felsorolt kórokozókkal szemben: Területen szerzett pneumonia Gram-pozitív baktériumok:
- Streptococcus pneumoniae
- Staphylococcus aureus
Gram-negatív baktériumok:
- Haemophilus influenzae
- Legionella pneumophila
Egyéb baktériumok:
- Mycoplasma pneumoniae
- Chlamydophila pneumoniae
A klinikai hatásosságot nem igazolták az alábbi, a jóváhagyott javallatok szempontjából releváns kórokozókkal szemben, bár in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy szerzett rezisztencia hiányában ezek is érzékenyek lennének a lefamulinra: Gram-negatív baktériumok:
- Haemophilus parainfluenzae
- Moraxella catarrhalis
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Xenleta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a területen szerzett pneumoniára vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Klinikai vizsgálatokból származó információk Területen szerzett pneumoniában szenvedő betegekkel végzett két, III. fázisú vizsgálatból származó adatok post hoc alcsoportelemzése során a kezelés utáni vizit alkalmával S. pneumoniae kimutatására irányuló köpettenyésztéses vizsgálat, hemokultúra vagy vizeletantigén-teszt pozitivitása esetén alacsonyabb volt a klinikai gyógyulási arány a lefamulinnal kezelt betegeknél, mint a moxifloxacinnal kezelt betegeknél. Az intravénás úton megkezdett kezelésnél a gyógyulási arány 36-ból 28 [77,8%; (95%-os konfidenciaintervallum: 60,8%–89,9%)] volt a lefamulin, illetve 31-ből 26 [83,9%; (95%-os konfidenciaintervallum: 66,3%–94,6%)] a moxifloxacin esetében. A szájon át megkezdett kezelésnél a gyógyulási arány 25-ből 19 (76%; 95%-os konfidenciaintervallum: 55,9%– 90,6%), illetve 32-ből 30 (93,8%; 95%-os konfidenciaintervallum: 79,2%–99,2%) volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egy 600 mg-os, azonnali hatóanyag-leadású tabletta szájon át történő beadását követően a lefamulin orális biohasznosulása éhomi körülmények között 25,8% volt. Az 1. napi expozíció (AUC0-12h) egyenértékű volt 150 mg lefamulin intravénásan alkalmazását követően mért expozícióval. A 600 mg lefamulin (azonnali hatóanyag-leadású tabletta) egyszeri orális adagjának bevételével egyidőben elfogyasztott magas zsír- és kalóriatartalmú reggeli kismértékben csökkentette az abszolút biohasznosulást, amely így 21,0% volt. Eloszlás A lefamulin közepesen erősen vagy erősen kötődik a plazmafehérjékhez (erősebben kötődik az alfa-1 savas glikoproteinhez, mint a humán szérumalbuminhoz) (a vizsgálattól függően) 1 µg/ml koncentráció mellett 88–97%-ban, 3 µg/ml koncentráció mellett a 83–94%-ban és 10 µg/ml koncentráció mellett a 73–86%-ban, ami az 1–10 µg/ml-es koncentrációtartományban
telíthető, nem lineáris kinetikájú kötődést bizonyít. Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 2,5 l/ttkg. A lefamulinnak a bőrbe és a lágyszövetekbe történő gyors szöveti eloszlását mikrodialízissel igazolták, az epitheliális folyadékrétegbe (ELF) pedig bronchoalveoláris lavage alkalmazásával. Biotranszformáció Plazmában a lefamulin 24–42%-át elsősorban a CYP3A enzim által katalizált I. fázisú reakciók metabolizálják, amelyek termékei főként olyan hidroxilált metabolitok – különösen a fő BC- 8041 (2R- hidroxi-lefamulin) metabolit – amelyek nem rendelkeznek antibakteriális tulajdonságokkal. A BC-8041 az egyetlen olyan, plazmában kimutatható metabolit, amely a szájon át bevett gyógyszerrel kapcsolatos összes anyag több mint 10%-át (13,6–17,3%) teszi ki, míg az intravénás adagolást követően egyetlen metabolit aránya sem lépte túl a 10%‑ot (≤6,7%). Elimináció Az elimináció többfázisú volt, és a terminális t1/2 9–10 óra között volt egyszeri orális vagy intravénás alkalmazást követően. Összességében a lefamulin elsősorban nem renálisan eliminálódott. A lefamulin intravénás adagjának 9,6–14,1%-a változatlan hatóanyagként választódott ki a vizeletben. 150 mg lefamulin intravénás infúzióját követően a teljestestclearance kb. 20 l/óra, míg a renális clearance kb. 1,6 l/óra volt. Különleges betegcsoportok A lefamulin farmakokinetikájában nem észleltek a nemnek, a rassznak vagy a testtömegnek tulajdonítható, klinikailag szignifikáns különbségeket. Idősek Területen szerzett pneumoniában szenvedő betegeknél azt a tendenciát figyelték meg, hogy a lefamulin-expozíció az életkorral együtt nő: a 85 éves vagy idősebb betegeknél kb. 50%‑kal magasabb AUC0-24-értéket mértek dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Vizsgálatot végeztek a lefamulin farmakokinetikájának összehasonlítására: 150 mg lefamulint adtak intravénásan 8, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek, valamint 7, megfelelő (minden egyéb tekintetben hasonló), egészséges kontrollalanynak. További 8, hemodialízist igénylő alany 150 mg lefamulint kapott intravénásan közvetlenül a dialízis előtt, valamint egy dialízis nélküli napon. A lefamulinra és a fő metabolitjára vonatkozó AUC-, Cmax- és clearance-értékek hasonlóak voltak a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a megfelelő egészséges alanyoknál, valamint a hemodialízist igénylő alanyoknál is, függetlenül attól, hogy az utóbbiak az adagot a dialízis előtt vagy dialízis nélküli napon kapták. A lefamulin és fő metabolitja nem volt dializálható. A vesekárosodás nem befolyásolta a lefamulin eliminációját. Májkárosodás Vizsgálatot végeztek a lefamulin farmakokinetikájának összehasonlítására: 150 mg lefamulint adtak intravénásan 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnek (Child–Pugh B osztály), 8 súlyos májkárosodásban szenvedő betegnek (Child–Pugh C osztály) és 11 megfelelő (minden egyéb tekintetben hasonló) egészséges kontrollalanynak. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a lefamulinra és a fő metabolitjára vonatkozó teljes AUC-, Cmax- és clearance-értékekben a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok, illetve a megfelelő egészséges kontrollalanyok között. A májkárosodás nem gyakorolt érdemi hatást a lefamulin eliminációjára. A súlyosabb májkárosodás a plazmafehérje-kötődés csökkenésével járt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál nem észleltek a lefamulinhoz kapcsolható olyan hatásokat, amelyek befolyásolták volna a hímek vagy nőstények termékenységét. A lefamulin, illetve a metabolitjai kiválasztódnak az utódjaikat szoptató patkányok tejébe. Az izotóppal jelölt lefamulin egyszeri, 30 mg/ttkg-os dózisának alkalmazását követően a radioaktivitás maximális koncentrációja a plazmában 3,29 µg ekvivalens/g, a tejben 10,7 µg ekvivalens/g volt. A lefamulin, illetve a metabolitjai vemhes patkányoknál átjutottak a placentán. Szoptatott patkánykölykök plazmájában lefamulin-expozíciót a kezelt anyaállatokhoz tartozó 3 alom közül csak 1‑ben mutattak ki, az ellés utáni 4. napon, a közepes és magas dózissal kezelt csoportokban. Az ellés utáni 20. napon az utódok plazmájában egyetlen vizsgálati tételt sem számszerűsítettek. Azok a mellékhatások, amelyek állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: A lefamulin patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatában az organogenezis (6–
- gesztációs nap) alatt a kontrollcsoportban 1, az alacsony dózisú csoportban 0, a közepes
dózisú csoportban 2, a magas dózisú csoportban pedig 1 rendellenes magzatot találtak. A rendellenességek között a közepes és a magas dóziscsoportban voltak malformációk (farkastorok, rövid alsó állkapocs, csigolya- és bordamalformációk, valamint ciszta a nyaki régióban), de a kezeléssel való összefüggés nem minősíthető egyértelműnek. Minden kezelt csoportban észlelték a csontosodás csökkenését vagy elmaradását a csontváz számos eleménél, ami minden vizsgált dózis esetén utalhat a kezeléssel kapcsolatos fejlődési retardatióra. A lefamulin nyulakkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatában az organogenezis (6–
- gesztációs nap) alatt a kezelt csoportokban lévő in utero élő magzatok alacsony száma
korlátozta a vizsgálat eredményeinek értelmezését. A magas dózissal kezelt csoportban észlelt további megállapítások közé tartozott a csökkent magzati testtömeg és bizonyos csontvázelemek csökkent vagy elmaradt csontosodása, ami fejlődési retardatióra utalhat. Egy patkányokkal végzett prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálatban az utódok élveszületési indexe csökkent értékű (87,4%) volt a magas dózisú csoportban. Mivel a patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban azonos dózisszintnél nem találtak ehhez kapcsolódó megállapításokat, a halvaszületéseket késői terhességi vagy ellési hatásnak ítélték. A mindkét állatfajnál észlelt dózisfüggő regeneratív anaemia arra utal, hogy a lefamulin potenciálisan haemolyticus hatást fejtett ki olyan koncentrációkban, amelyek magasabbak voltak, mint a klinikailag alkalmazni tervezett oldatos infúzió koncentrációja. Ez a hatás nem volt kimutatható egy humán vér kompatibilitására irányuló in vitro értékelésből, 0,6 mg/ml koncentráció mellett. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mannit (E421) povidon
mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) talkum szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) (E1203) titán-dioxid makrogol talkum indigókármin alumíniumlakk (E132)
Fekete festék
Sellak Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 filmtabletta PVC/PE/PCTFE//alumínium buborékcsomagolásban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/20/1457/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 27 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE Xenleta 150 mg koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 150 mg lefamulinnak megfelelő lefamulin‑acetátot tartalmaz 15 ml-es injekciós üvegenként, amelyet 0,6 mg/ml végső koncentrációra kell hígítani. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer adagonként 1055 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz. A koncentrátum színtelen oldat. Az oldószer színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Xenleta a területen szerzett pneumonia kezelésére javallott felnőtt betegeknél, ha a területen szerzett pneumonia kezdeti kezelésére általában ajánlott antibakteriális szerek alkalmazását nem megfelelőnek ítélik, vagy ha az ezekkel végzett kezelés sikertelen volt (lásd 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos iránymutatást. 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Xenleta ajánlott adagolását az 1. táblázat ismerteti. A betegek klinikai állapotuknak megfelelően kezelhetők mindvégig intravénás lefamulinnal. Azok a betegek, akik intravénás adagolással kezdik meg a kezelést, később átállíthatók orális tablettákra (lásd a Xenleta 600 mg tabletta alkalmazási előírását), amennyiben az klinikailag javallott.
- táblázat: A Xenleta adagolása
Adagolás A kezelés időtartama Kizárólag intravénás lefamulin: 7 nap 150 mg Xenleta 12 óránként, 60 perc alatt beadott intravénás infúzióban, közvetlen infúzióval, vagy Y típusú intravénás infúziós szerelék – amely már be van kötve a beteg vénájába – használatával.
Adagolás A kezelés időtartama Intravénás lefamulin, orális lefamulinra való váltás lehetőségével: A kezelés teljes időtartama 7 nap,
| 150 mg Xenleta 60 perc alatt beadott intravénás infúzióban, | amely lehet csak |
| 12 óránként, a 12 óránként szájon át adott 600 mg‑os Xenleta tablettára | intravénás vagy |
| való váltás lehetőségével | kombinált intravénás |
és orális Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél – beleértve a hemodialízist kapó betegeket is – nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A lefamulin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Xenleta‑t intravénás infúzióval kell beadni 250 ml térfogatú infúzióban, 60 perc alatt. Az ajánlott infúziós sebességet nem szabad túllépni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A pleuromutilin gyógyszercsoport bármely más tagjával szembeni túlérzékenység. A CYP3A közepesen erős vagy erős induktoraival (pl. efavirenz, fenitoin, rifampicin) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Olyan CYP3A-szubsztrátokkal (pl. antipszichotikumok, eritromicin, triciklusos antidepresszánsok) történő egyidejű alkalmazás, amelyek megnyújtják a QT‑szakaszt (lásd 4.5 pont). Olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyek megnyújtják a QT‑szakaszt, például az I/A osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiaritmiás gyógyszerek (lásd 4.5 pont). A QT‑szakasz ismert megnyúlása. Az elektrolit-egyensúly zavarai, különösen a nem korrigált hypokalaemia. Klinikailag releváns bradycardia, instabil pangásos szívelégtelenség vagy a kórelőzményben szereplő szimptomatikus kamrai arrhythmiák.
Érzékeny CYP2C8-szubsztrátokkal (pl. repaglinid) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A QTc‑szakasz megnyúlása, valamint a QTc‑szakasz megnyúlásával kapcsolatos potenciális klinikai állapotok A lefamulinnal végzett nem klinikai és klinikai vizsgálatok során szív-elektrofiziológiai változásokat figyeltek meg. Területen szerzett pneumoniában (community-acquired pneumonia, CAP) szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a QTcF átlagos változása a vizsgálat kezdetétől a 3–4. napig terjedő időszakban 11,4 ezredmásodperc volt. A QTcF vizsgálat kezdete utáni, 30 ezredmásodpercet meghaladó növekedését a betegek 17,9%‑ánál, 60 ezredmásodpercet meghaladó növekedését pedig a betegek 1,7%‑ánál észlelték, és az intravénás lefamulin-adagolást követően gyakrabban fordultak elő, mint a szájon át történő alkalmazást követően. A QT‑szakasz megnyúlásának mértéke nőhet a lefamulin növekvő koncentrációjával vagy az intravénás készítmény infúziós sebességének növelésével. Ezért az ajánlott dózist és infúziós sebességet nem szabad túllépni. A lefamulin elővigyázatosággal alkalmazandó dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a veseelégtelenséghez társuló anyagcserezavarok a QT‑szakasz megnyúlásához vezethetnek. A lefamulin elővigyázatosággal alkalmazandó enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel a májkárosodással összefüggő anyagcserezavarok a QT‑szakasz megnyúlásához vezethetnek. Clostridioides (korábbi nevén Clostridium) difficile-vel összefüggő diarrhoea A lefamulinnal kapcsolatban beszámoltak C. difficile-vel összefüggő diarrhoeáról (CDAD), amelynek súlyossága az enyhe diarrhoeától a halálos colitisig terjedhet. A CDAD-re minden olyan betegnél gondolni kell, akinél a lefamulin alkalmazása során vagy azt követően diarrhoea jelentkezik (lásd 4.8 pont). A kórtörténet alapos felvétele szükséges, mivel beszámoltak olyan esetekről is, amikor a CDAD több mint két hónappal az antibakteriális gyógyszerek alkalmazása után lépett fel. Ha CDAD-t gyanítanak vagy igazolnak, lehetséges, hogy minden olyan folyamatban lévő antibakteriális kezelést, amely nem a C. difficile ellen irányul, fel kell függeszteni. Fontolóra kell venni a megfelelő szupportív kezelést, valamint a Clostridioides difficile elleni specifikus terápiát. Nem érzékeny baktériumok A hosszan tartó használat a nem érzékeny baktériumok túlszaporodását eredményezheti, ami miatt lehetséges, hogy meg kell szakítani a kezelést, illetve egyéb megfelelő lépéseket kell tenni. A hepatikus transzaminázok szintjére kifejtett hatások A hepatikus transzaminázok (GPT, GOT) szintjének monitorozása javasolt a kezelés során, különösen az olyan betegeknél, akiknél a transzaminázok szintje a kiinduláskor emelkedett volt (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Közepesen súlyos (Child–Pugh B osztály) vagy súlyos (Child–Pugh C osztály)
májkárosodásban szenvedő betegek esetében a lefamulin kisebb része kötődik fehérjékhez, mint egészséges vagy enyhe (Child–Pugh A osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak az előny/kockázat gondos értékelését követően szabad megkezdeni a kezelést a szabad lefamulin magasabb koncentrációjához kapcsolódó lehetséges mellékhatások – többek között a QTcFszakasz megnyúlása – miatt. A kezelés során a betegeket szorosan monitorozni kell. Segédanyagok Ez a gyógyszer adagonként 1055 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 52,75%-ának. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások A lefamulin egyidejű alkalmazása a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása a lefamulinra Közepesen erős vagy erős CYP3A-/P-gp-induktorokkal együtt történő alkalmazás A közepesen erős vagy erős CYP3A‑induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenitoin, boszentán, efavirenz, primidon) jelentősen csökkenthetik a lefamulin plazmakoncentrációját, és a lefamulin terápiás hatásának csökkenéséhez vezethetnek. Az ilyen gyógyszerek lefamulinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A lefamulin lehetséges hatása más gyógyszerekre A lefamulin egyidejű alkalmazása érzékeny CYP2C8‑szubsztrátokkal – például repagliniddel – e gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. A CYP2C8 érzékeny szubsztrátjaival való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont és
- táblázat).
Egy klinikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás-vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag releváns kölcsönhatást a lefamulin és a P-gp-szubsztrát digoxin együttes alkalmazásakor. A lefamulinnal és más transzporterek szubsztrátjaival kapcsolatos klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a lefamulin gátolja az OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 és MATE1 transzportereket. Ezért elővigyázatosággal kell eljárni a lefamulin és e transzporterek érzékeny szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásakor, különösen a szűk terápiás sávú szubsztrátok esetében. A 2. táblázat a lefamulin plazmakoncentrációjára és a vele egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre gyakorolt hatásokat foglalja össze a legkisebb négyzetes átlagok arányában kifejezve (90%-os konfidenciaintervallum). A nyíl iránya az expozíció (Cmax és AUC) változásának irányát jelzi, ahol ↑ jelzi a 25%‑nál nagyobb növekedést, ↓ jelzi a 25%‑nál nagyobb csökkenést, a ↔ pedig azt mutatja, hogy nincs változás (legfeljebb 25%‑os csökkenés vagy növekedés). Az alábbi táblázat nem kimerítő jellegű.
- táblázat: Az intravénás Xenleta más gyógyszerekkel való kölcsönhatásai és a
vonatkozó adagolási javaslatok
Gyógyszer A gyógyszerek terápiás terület szintjére szerint/lehetséges Cmax AUC Klinikai megjegyzések gyakorolt kölcsönhatási hatás mechanizmus ANTIDEPRESSZÁNSOK Gyógyszer A terápiás terület gyógyszerek szerint/lehetséges Cmax AUC Klinikai megjegyzések szintjére kölcsönhatási gyakorolt mechanizmus hatás
| Fluvoxamin* | Nem | Nincs szükség az |
| 100 mg naponta | vizsgálták. | intravénás lefamulin |
| kétszer | Várható ↔ | adagjának módosítására. |
Lefamulin (CYP3A enyhe gátlása) ANTIDIABETIKUMOK Metformin Nem Elővigyázatossággal 1000 mg egyszeri vizsgálták. kell eljárni. A dózis lefamulinnal történő egyidejű alkalmazás nagyobb metformin- (MATE, OCT1, expozícióhoz vezethet. OCT2 gátlása) A betegeket monitorozni kell.
| Repaglinid* | Nem | A lefamulinnal történő |
| 0,25 mg egyszeri | vizsgálták. | egyidejű alkalmazás |
| adag | Várható ↑ | nagyobb repaglinid- |
Repaglinid expozícióhoz vezethet (CYP3A4, CYP2C8 és ellenjavallt (lásd gátlása) 4.3 pont). ANTIFUNGÁLIS SZEREK Ketokonazol ↑ Lefamulin 1,06 1,26 Az intravénás lefamulin 200 mg naponta (0,96–1,16) (1,14–1,41) esetében nincs szükség kétszer adagmódosításra. (CYP3A4 erős gátlása)
| Flukonazol* | Nem | A QT-szakaszt ismerten |
| 400 mg az 1. napon | vizsgálták. | megnyújtó |
| + 200 mg naponta | Várható ↔ | gyógyszerekkel történő |
| egyszer | Lefamulin | egyidejű alkalmazása |
ellenjavallt (lásd (CYP3A közepesen 4.3 pont). erős gátlása) MYCOBACTERIUM ELLENI SZEREK Rifampicin ↓ Lefamulin 0,92 0,73 Az erős CYP3A- 600 mg naponta (0,87–0,97) (0,70–0,76) induktorokkal történő egyszer egyidejű alkalmazás a lefamulin terápiás (CYP3A erős hatásának indukciója) csökkenéséhez vezethet és ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ETINIL-ÖSZTRADIOL-TARTALMÚ GYÓGYSZEREK
| Etinil‑ösztradiol* | Nem | Elővigyázatosággal |
| (EE) | vizsgálták. | alkalmazandó (lásd |
| 35 µg naponta | Várható ↔ EE | 4.6 pont.) |
egyszer (CYP3A4 gátlása) HIV-ANTIVIRÁLIS SZEREK Gyógyszer A gyógyszerek terápiás terület szintjére szerint/lehetséges Cmax AUC Klinikai megjegyzések gyakorolt kölcsönhatási hatás mechanizmus
| Efavirenz * | Nem | A közepesen erős |
| 600 mg naponta | vizsgálták. | CYP3A-induktorokkal |
| egyszer | Várható | történő egyidejű |
↓ Lefamulin alkalmazás a lefamulin
| (CYP3A4 | terápiás hatásának |
| közepesen erős | csökkenéséhez vezethet |
| indukciója) | és ellenjavallt (lásd |
4.3 pont). BENZODIAZEPIN-BZ1-RECEPTOR-BLOKKOLÓ Zolpidem* Nem Nincs szükség 10 mg egyszeri vizsgálták. adagmódosításra. adag Várható
- Zolpidem
(CYP3A4 gátlása) GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Közönséges Nem vizsgálták. Az erős CYP3Aorbáncfű Várható: ↓ Lefamulin induktorokkal történő egyidejű alkalmazás a (CYP3A4 erős lefamulin terápiás indukciója) hatásának csökkenéséhez vezethet és ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-COA-REDUKTÁZ-GÁTLÓK Rozuvasztatin Nem Elővigyázatosággal 20 mg egyszeri vizsgálták. alkalmazandó. adag Atorvasztatin, lovasztatin, pravasztatin (BCRP, OATP1 gátlása) SZEDATÍVUMOK Midazolám — Midazolám 1,03 1,17 Intravénás lefamulinnal 2 mg egyszeri adag (0,82–1,3) (0,82–1,67) történő egyidejű szájon át alkalmazás esetén nincs szükség (CYP3A4 gátlása) adagmódosításra. *In vitro kölcsönhatás-vizsgálatok alapján egy fiziológiai alapú farmakokinetikai modellt fejlesztettek ki és használtak az előrejelzéshez. # Lásd a vonatkozó alkalmazási előírást. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Xenleta‑kezelés alatt. Az orális fogamzásgátlókat szedő nőknek egy további, fizikai gátláson alapuló fogamzásgátló módszert is kell alkalmazniuk. Terhesség A lefamulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek a halvaszületés gyakoribb előfordulását mutatták (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek az embryo-foetalis fejlődés megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A Xenleta alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a lefamulin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a lefamulin, illetve a metabolitok anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Xenleta alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A lefamulin emberi termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. A Lefamulin patkányoknál nem rontotta a termékenységet vagy a reprodukciós teljesítményt (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Xenleta nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: a beadás helyén jelentkező reakciók (7%), diarrhoea (7%), nausea (4%), hányás (2%), májenzimszintek emelkedése (2%), fejfájás (1%), hypokalaemia (1%) és insomnia (1%). A beadás helyén jelentkező reakciók az intravénás beadásra vonatkoznak, és az esetek kevesebb mint 1%‑ában vezettek a kezelés abbahagyásához. A gastrointestinalis panaszok túlnyomórészt a lefamulin orális gyógyszerformájához társultak, és az esetek kevesebb mint 1%‑ában vezettek a kezelés abbahagyásához. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pitvarfibrillatio (<1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az intravénás és az orális gyógyszerformák III. fázisú klinikai vizsgálataiból származó összesített adatok alapján a lefamulin esetében az alábbi mellékhatásokat azonosították. A mellékhatások MedDRA-szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint kerültek besorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka
(<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások gyakorisága
szervrendszerenként Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és Clostridioides difficile-colitis parazitafertőzések Oropharyngealis candidiasis Vulvovaginalis gombás fertőzés Vérképzőszervi és Anaemia nyirokrendszeri betegségek és Thrombocytopenia tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia Szorongás Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Szédülés tünetek Somnolentia Szívbetegségek és a szívvel Megnyúlt QT-szakasz az Pitvarfibrillatio kapcsolatos tünetek elektrokardiogramon Palpitatio Légzőrendszeri, mellkasi és Oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Diarrhoea Hasi fájdalom tünetek Hányinger Gyomortáji fájdalom Hányás Székrekedés Dyspepsia Epigastrialis discomfort Gastritis Erozív gastritis Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát-piruvát- Emelkedett alkalikusfoszfatáztünetek transzamináz-szint* szint Emelkedett glutamát-oxálacetát- Emelkedett gamma-glutamiltranszamináz-szint* transzferáz-szint Vese- és húgyúti betegségek és Húgyúti retentio tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Fájdalom az infúzió beadási Véraláfutás az infúzió beadási helyén fellépő reakciók helyén helyén Phlebitis az infúzió beadási Hűvösség az infúzió beadási helyén helyén Erythema az infúzió beadási helyén Laboratóriumi és egyéb Emelkedett kreatin-foszfokinázvizsgálatok eredményei szint *III. fázisú vizsgálatok során (az intravénás és az orális gyógyszerforma összesített adatait tekintve) a kiindulás után a glutamát-piruvát-transzamináz szintje a Xenleta‑val kezelt betegek 5%‑ánál, illetve 2%‑ánál, míg a moxifloxacinnal kezelt betegek 5%‑ánál, illetve 1%‑ánál haladta meg a normálérték felső határának 3‑szorosát, illetve 5‑szörösét. A kiindulás után az glutamát-oxálacetát-transzamináz szintje a Xenleta‑val kezelt betegek 4%‑ánál, illetve 1%‑ánál, míg a moxifloxacinnal kezelt betegek 2%‑ánál, illetve 1%‑ánál haladta meg a normálérték felső határának 3‑szorosát, illetve 5‑szörösét. Az érintett betegek tünetmentesek voltak, klinikai laboratóriumi eredményeik reverzibilisek voltak, és az értékek jellemzően a Xenleta alkalmazásának első hetében érték el a csúcsot. Egyetlen Xenleta-val kezelt beteg sem felelt meg a Hymann J. Zimmermann-„szabály” kritériumainak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során egészséges vizsgálati alanyoknál intravénásan alkalmazott legnagyobb egyszeri lefamulin-adag 400 mg volt, amelyhez nem társultak súlyos mellékhatások. A QT‑szakasz megnyúlhat a lefamulin‑expozíció növekedésével. A lefamulin‑túladagolás kezelése megfigyelésből és általános szupportív intézkedésekből áll. A hemodialízis nem képes jelentős mértékben eltávolítani a lefamulint a szisztémás keringésből. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek,
ATC-kód: J01XX12
Hatásmechanizmus
A Lefamulin a pleuromutilinek közé tartozó antibakteriális szer. Gátolja a bakteriális fehérjeszintézist azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a peptidil-transzferáz-centrum (PTC) A- és P-helyeivel az 50S riboszomális alegység 23S rRNS-ének V. doménje középső részén, megakadályozva a tRNS helyes pozicionálását. Rezisztencia Az általában érzékeny fajoknál a lefamulinnal szembeni rezisztencia olyan mechanizmusoknak tulajdonítható, mint például a riboszomális célpont védelme vagy módosítása, mégpedig az ABC‑F fehérjék – mint például a vga (A, B, E), a Cfr metiltranszferáz, vagy a 23S rRNS V. doménjében az L3 és L4 riboszomális fehérjék mutációi által. A Cfr általában az oxazolidinonokkal, a linkozamidokkal, a fenikolokkal és az A csoportba tartozó sztreptograminokkal okoz keresztrezisztenciát. Az ABC-F fehérjék a linkozamidokkal és az A csoportba tartozó sztreptograminokkal okozhatnak keresztrezisztenciát. A más pleuromutilin típusú antibakteriális szerekkel szemben rezisztens baktériumok általában keresztrezisztensek a lefamulinnal szemben. A lefamulin aktivitását nem befolyásolják a béta-laktámokkal, makrolidokkal, kinolonokkal, tetraciklinekkel, folsavszintézis-gátlókkal, mupirocinnal és glikopeptidekkel szembeni rezisztenciát okozó mechanizmusok. A lefamulinnal szembeni öröklött (intrinzik) rezisztencia az Enterobacterales (pl. Klebsiella pneumoniae) és a nem fermentáló Gram-negatív aerob baktériumok (pl. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii) esetében fordul elő.
Antibakteriális aktivitás más antibakteriális szerekkel kombinálva In vitro vizsgálatok nem mutattak ki antagonizmust a lefamulin és az amikacin, azitromicin, aztreonam, ceftriaxon, levofloxacin, linezolid, meropenem, penicillin, tigeciklin, trimetoprim/szulfametoxazol és vankomicin között. Az érzékenységi vizsgálatok értelmezési kritériumai Az antimikrobiális érzékenységi vizsgálatokkal foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) által javasolt értelmezési kritériumok alapján megállapított minimális gátló koncentráció (MIC) értékei az alábbiak: Baktérium Minimális gátló koncentráció (mg/l) Érzékeny (≤S) Rezisztens (>R) Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 0,25 Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A lefamulinnak az S. pneumoniae és S. aureus elleni antimikrobiális aktivitása leginkább a szabad gyógyszer 24 órás koncentráció–idő görbéje alatti terület és a minimális gátló koncentráció arányával korrelált (24 órás AUC/MIC arány). Klinikai hatásosság meghatározott kórokozókkal szemben Klinikai vizsgálatok során kimutatták a hatásosságot a lefamulinra in vitro érzékeny, javallatonként felsorolt kórokozókkal szemben: Területen szerzett pneumonia Gram-pozitív baktériumok:
- Streptococcus pneumoniae
- Staphylococcus aureus
Gram-negatív baktériumok:
- Haemophilus influenzae
- Legionella pneumophila
Egyéb baktériumok:
- Mycoplasma pneumoniae
- Chlamydophila pneumoniae
A klinikai hatásosságot nem igazolták az alábbi, a jóváhagyott javallatok szempontjából releváns kórokozókkal szemben, bár in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy szerzett rezisztencia hiányában ezek is érzékenyek lennének a lefamulinra: Gram-negatív baktériumok:
- Haemophilus parainfluenzae
- Moraxella catarrhalis
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Xenleta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a területen szerzett pneumoniára vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Klinikai vizsgálatokból származó információk
Területen szerzett pneumoniában szenvedő betegekkel végzett két, III. fázisú vizsgálatból származó adatok post hoc alcsoportelemzése során a kezelés utáni vizit alkalmával S. pneumoniae kimutatására irányuló köpettenyésztéses vizsgálat, hemokultúra vagy vizeletantigén-teszt pozitivitása esetén alacsonyabb volt a klinikai gyógyulási arány a lefamulinnal kezelt betegeknél, mint a moxifloxacinnal kezelt betegeknél. Az intravénás úton megkezdett kezelésnél a gyógyulási arány 36-ból 28 [77,8%; (95%-os konfidenciaintervallum: 60,8%–89,9%)] volt a lefamulin, illetve 31-ből 26 [83,9%; (95%-os konfidenciaintervallum: 66,3%–94,6%)] a moxifloxacin esetében. A szájon át megkezdett kezelésnél a gyógyulási arány 25-ből 19 (76%; 95%-os konfidenciaintervallum: 55,9%–90,6%), illetve 32-ből 30 (93,8%; 95%-os konfidenciaintervallum: 79,2%–99,2%) volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Nem értelmezhető. Eloszlás A lefamulin közepesen erősen vagy erősen kötődik a plazmafehérjékhez (erősebben kötődik az alfa-1 savas glikoproteinhez, mint a humán szérumalbuminhoz) (a vizsgálattól függően) 1 µg/ml koncentráció mellett 88–97%-ban, 3 µg/ml koncentráció mellett a 83–94%-ban és 10 µg/ml koncentráció mellett a 73–86%-ban, ami telíthető, nem lineáris kinetikájú kötődést bizonyít.. Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 2,5 l/ttkg. A lefamulinnak a bőrbe és a lágyszövetekbe történő gyors szöveti eloszlását mikrodialízissel igazolták, az epitheliális folyadékrétegbe (ELF) pedig bronchoalveoláris lavage alkalmazásával. Biotranszformáció Plazmában a lefamulin 24–42%-át elsősorban a CYP3A enzim által katalizált I. fázisú reakciók metabolizálják, amelyek termékei főként olyan hidroxilált metabolitok – különösen a fő BC- 8041 (2R- hidroxi-lefamulin) metabolit – amelyek nem rendelkeznek antibakteriális tulajdonságokkal. A BC-8041 az egyetlen olyan, plazmában kimutatható metabolit, amely a szájon át bevett gyógyszerrel kapcsolatos összes anyag több mint 10%-át (13,6–17,3%) teszi ki, míg az intravénás adagolást követően egyetlen metabolit aránya sem lépte túl a 10%‑ot (≤6,7%). Elimináció Az elimináció többfázisú volt, és a terminális t1/2 9–10 óra között volt egyszeri orális vagy intravénás alkalmazást követően. Összességében a lefamulin elsősorban nem renálisan eliminálódott. A lefamulin intravénás adagjának 9,6–14,1%-a változatlan hatóanyagként választódott ki a vizeletben. 150 mg lefamulin intravénás infúzióját követően a teljestestclearance kb. 20 l/óra, míg a renális clearance kb. 1,6 l/óra volt. Különleges betegcsoportok A lefamulin farmakokinetikájában nem észleltek a nemnek, a rassznak vagy a testtömegnek tulajdonítható, klinikailag szignifikáns különbségeket. Idősek Területen szerzett pneumoniában szenvedő betegeknél azt a tendenciát figyelték meg, hogy a lefamulin-expozíció az életkorral együtt nő: a 85 éves vagy idősebb betegeknél kb. 50%‑kal magasabb AUC0-24-értéket mértek dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a 65 évesnél
fiatalabb betegeknél. Vesekárosodás Vizsgálatot végeztek a lefamulin farmakokinetikájának összehasonlítására: 150 mg lefamulint adtak intravénásan 8, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek, valamint 7, megfelelő (minden egyéb tekintetben hasonló) egészséges kontrollalanynak. További 8, hemodialízist igénylő alany 150 mg lefamulint kapott intravénásan közvetlenül a dialízis előtt, valamint egy dialízis nélküli napon. A lefamulinra és a fő metabolitjára vonatkozó AUC-, Cmax- és clearance-értékek hasonlóak voltak a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a megfelelő egészséges alanyoknál, valamint a hemodialízist igénylő alanyoknál is, függetlenül attól, hogy az utóbbiak az adagot a dialízis előtt vagy dialízis nélküli napon kapták. A lefamulin és fő metabolitja nem volt dializálható. A vesekárosodás nem befolyásolta a lefamulin eliminációját. Májkárosodás Vizsgálatot végeztek a lefamulin farmakokinetikájának összehasonlítására: 150 mg lefamulint adtak intravénásan 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnek (Child–Pugh B osztály), 8 súlyos májkárosodásban szenvedő betegnek (Child–Pugh C osztály) és 11 megfelelő (minden egyéb tekintetben hasonló) egészséges kontrollalanynak. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a lefamulinra és a fő metabolitjára vonatkozó teljes AUC-, Cmaxés clearance-értékekben a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok, illetve a megfelelő egészséges kontrollalanyok között. A májkárosodás nem gyakorolt érdemi hatást a lefamulin eliminációjára. A súlyosabb májkárosodás a plazmafehérje-kötődés csökkenésével járt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál nem észleltek a lefamulinhoz kapcsolható olyan hatásokat, amelyek befolyásolták volna a hímek vagy nőstények termékenységét. A lefamulin, illetve a metabolitjai kiválasztódnak az utódjaikat szoptató patkányok tejébe. Az izotóppal jelölt lefamulin egyszeri, 30 mg/ttkg-os dózisának alkalmazását követően a radioaktivitás maximális koncentrációja a plazmában 3,29 µg ekvivalens/g, a tejben 10,7 µg ekvivalens/g volt. A lefamulin, illetve a metabolitjai vemhes patkányoknál átjutottak a placentán. Szoptatott patkánykölykök plazmájában lefamulin-expozíciót a kezelt anyaállatokhoz tartozó 3 alom közül csak 1‑ben mutattak ki, az ellés utáni 4. napon, a közepes és magas dózissal kezelt csoportokban. Az ellés utáni 20. napon az utódok plazmájában egyetlen vizsgálati tételt sem számszerűsítettek. Azok a mellékhatások, amelyek állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: A lefamulin patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatában az organogenezis (6–
- gesztációs nap) alatt a kontrollcsoportban 1, az alacsony dózisú csoportban 0, a közepes
dózisú csoportban 2, a magas dózisú csoportban pedig 1 rendellenes magzatot találtak. A rendellenességek között a közepes és a magas dóziscsoportban voltak malformációk (farkastorok, rövid alsó állkapocs, csigolya- és bordamalformációk, valamint ciszta a nyaki régióban), de a kezeléssel való összefüggés nem minősíthető egyértelműnek. Minden kezelt csoportban észlelték a csontosodás csökkenését vagy elmaradását a csontváz számos eleménél, ami minden vizsgált dózis esetén utalhat a kezeléssel kapcsolatos fejlődési retardatióra.
A lefamulin nyulakkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatában az organogenezis (6–
- gesztációs nap) alatt a kezelt csoportokban lévő in utero élő magzatok alacsony száma
korlátozta a vizsgálat eredményeinek értelmezését. A magas dózissal kezelt csoportban észlelt további megállapítások közé tartozott a csökkent magzati testtömeg és bizonyos csontvázelemek csökkent vagy elmaradt csontosodása, ami fejlődési retardatióra utalhat. Egy patkányokkal végzett prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálatban az utódok élveszületési indexe csökkent értékű (87,4%) volt a magas dózisú csoportban. Mivel a patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban azonos dózisszintnél nem találtak ehhez kapcsolódó megállapításokat, a halvaszületéseket késői terhességi vagy ellési hatásnak ítélték. A mindkét állatfajnál észlelt dózisfüggő regeneratív anaemia arra utal, hogy a lefamulin potenciálisan haemolyticus hatást fejtett ki olyan koncentrációkban, amelyek tízszer magasabbak voltak, mint a klinikailag alkalmazni tervezett oldatos infúzió koncentrációja. Ez a hatás nem volt kimutatható egy humán vér kompatibilitására irányuló in vitro értékelésből, 0,6 mg/ml koncentráció mellett. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Koncentrátum nátrium-klorid injekcióhoz való víz Oldószer citromsav nátrium-citrát nátrium-klorid injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Hígítás után: A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitását szobahőmérsékleten 24 óráig, 2–8 °C-on 48 óráig igazolták. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtt a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és az rendszerint 2–8 °C-on nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. 6.4 Különleges tárolási előírások Koncentrátum Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
Oldószer
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Koncentrátum Üvegből készült injekciós üveg klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható műanyag védőlappal lezárva. Oldószer Polipropilén infúziós zsák. Kiszerelés Egy csomag tartalma 2 db, egyenként 15 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg; illetve 2 db, egyenként 250 ml oldószert tartalmazó zsák. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános óvintézkedések Minden injekciós üveg és infúziós zsák csak egyszeri alkalmazásra szolgál. Az oldat elkészítéséhez és beadásához szokásos aszeptikus technikát kell
alkalmazni. A hígításra és az infúzióra vonatkozó utasítások
A Xenleta koncentrátumot a 250 ml 10 mM‑os citrátpufferelt sóoldatot tartalmazó oldószeres zsákba kell keverni, és infúzió útján beadni. 1. Aszeptikusan szívjon fel 15 ml Xenleta‑t a koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegből. 2. Töltse át a koncentrátumot a 250 ml, 10 mM citráttal pufferelt, 0,9%-os nátriumklorid-oldatot tartalmazó oldószeres zsákba. 3. A koncentrátum injekciós üvegében lévő, fel nem használt részt öntse ki. Az injekciós üvegben lévő koncentrátum és a zsákban lévő oldószer csak egyszeri alkalmazásra szolgál. 4. A hígított oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie. A parenterális gyógyszereket – amennyiben az oldat és a tartály ezt lehetővé teszi – a beadás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, hogy nincsenek-e elszíneződve, illetve nem tartalmaznak-e szemcséket. 5. A gyógyszert intravénás infúzióval kell beadni 60 perc alatt, mégpedig vagy közvetlen infúzióval, vagy Y típusú intravénás infúziós szerelék használatával, amely már be van kötve a beteg vénájába. Kerülni kell a gyors vagy bolus intravénás infúziót. 6. Kizárólag intravénás infúzió útján szabad beadni. A felhígított Xenleta kompatibilitását a 10 mM citráttal pufferelt 0,9%‑os nátrium-klorid intravénás infúzión és a 0,9%‑os nátrium-klorid intravénás infúzión kívül más intravénás gyógyszerekkel, adalékanyagokkal vagy szerekkel nem igazolták. Ha a Xenleta‑t más gyógyszerekkel közös infúziós szereléken adják be, a szereléket a Xenleta minden adagjának beadása előtt és után 0,9%‑os nátrium- klorid intravénás infúzióval át kell öblíteni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/20/1457/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 27 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.