1. A GYÓGYSZER NEVE
Xeplion25mg retardszuszpenziós injekció Xeplion50mg retard szuszpenziós injekció Xeplion75mg retard szuszpenziós injekció Xeplion100mg retard szuszpenziós injekció Xeplion150mg retard szuszpenziós injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
25mg retard szuszpenziós injekció
39mg paliperidon-palmitátot tartalmaz0,25mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 25mg paliperidonnak felel meg.
50mg retard szuszpenziós injekció
78mg paliperidon-palmitátot tartalmaz0,5mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 50mg paliperidonnak felel meg.
75mg retard szuszpenziós injekció
117mg paliperidon-palmitátot tartalmaz0,75mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 75mg paliperidonnak felel meg.
100mg retard szuszpenziós injekció
156mg paliperidon-palmitátot tartalmaz1mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 100mg paliperidonnak felel meg.
150mg retard szuszpenziós injekció
234mg paliperidon-palmitátot tartalmaz1,5mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 150mg paliperidonnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retardszuszpenziós injekció. A szuszpenzió fehérvagy törtfehér. A szuszpenzió pH-semleges (kb. pH 7,0).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Xeplionpaliperidonnal vagy riszperidonnal stabilizált,felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott.
Az oralis paliperidon-vagy riszperidon-kezelésre korábban reagáló, válogatott felnőtt szkizofrén betegeknél a Xeplionakkor is alkalmazható, ha megelőzően nem történt stabilizálás oralis antipszichotikummal, és a pszichotikus tünetek enyhék vagy közepesensúlyosak, valamint hosszú hatású injekcióskezelés szükséges.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Ajánlott a Xeplionalkalmazását a kezelés 1.napján 150mg-os dózissal elkezdeni, amelyet egy héttel később (8.nap) 100mg dózis kövessen. A terápiás koncentráció gyors elérése céljából a gyógyszert mindkét esetben a deltoid izomba kell injektálni (lásd 5.2pont). A harmadik dózist egy hónappal a második kezdő dózist követően kellalkalmazni.A javasolt havi fenntartó dózis 75mg. Néhány betegnél azonban az egyéni tolerálhatóság és/vagyhatásosság alapján a javasolt 25–150mg-os tartományon belül előnyösebb lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis alkalmazása. A túlsúlyos vagy elhízott betegeknél a felső tartományba esődózisok alkalmazása lehet indokolt (lásd 5.2pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok vagy a deltoid izomba vagy a gluteális izomba adhatók.
A fenntartó dózis havonta módosítható. Dózismódosításnál a Xeplionnyújtott felszabadulású karakterisztikáját figyelembe kell venni (lásd 5.2pont), mivel a fenntartó dózisok teljes hatása néhány hónapos viszonylatban nem minden esetben nyilvánvaló.
Átállás szájon át alkalmazott retard paliperidonrólvagy szájon át alkalmazott riszperidonról Xeplion-ra A Xeplion alkalmazását a fenti 4.2pont elején leírtaknak megfelelően kell elkezdeni. A korábban tartós hatású paliperidon tabletták különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Xeplion-nal történő fenntartó kezelés alatthasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót érhetnek elaz injekcióval.A Xeplion fenntartó dózisai, melyekkel hasonló dinamikusegyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérnia következők:
A tartós hatású paliperidon tablettákdózisainakés a Xeplion-nakhasonló dinamikus
egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérniük a fenntartó kezelés alatt
A korábbi, tartós hatású paliperidon tabletta Xeplioninjekció
dózisa
3mgnaponta 25-50mg havonta
| 6mgnaponta | 75mg havonta |
| 9mgnaponta | 100mg havonta |
| 12mg naponta | 150mg havonta |
A korábbi oralis paliperidon vagy riszperidon alkalmazását a Xeplion-kezelés megkezdésének időpontjában lehet megszakítani. Néhány beteg esetében előnyös lehet a fokozatos leállítás. Néhány betegnél, akik az orális paliperidon magasabb dózisairól (pl. 9–12mg naponta) állnak át glutealis injekcióra, előfordulhat, hogy a Xeplion-nal alacsonyabb plazmaexpozició alakul kiaz átállást követő első 6hónapban. Ezért, alternatívaként megfontolandó deltoidinjekció adása az első 6hónapban.
Átállás hosszú hatású riszperidon-injekciórólXeplion-ra A tartós hatású riszperidon-injekcióról történő átállásnál a Xeplionterápia a következő tervezett injekció időpontjában kezdhető el. Ezután a Xeplionadását havi rendszerességgel kell folytatni. A 4.2pontbanleírt egyhetes kezdő adagolási séma, beleértve az intramuscularis injekciókat (1.nap és 8.nap) alkalmazása nem szükséges.A korábban tartós hatású riszperidon-injekciók különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Xeplionfenntartó kezelés során hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót érhetnek el,a következők szerint:
A tartós hatású riszperidon-injekció dózisainakés a Xeplion-nakhasonló dinamikus egyensúlyi
állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérniük
A korábbi, tartós hatású riszperidon-injekció dózisa Xeplioninjekció 25mg 2hetente 50mg havonta 37,5mg 2hetente 75mg havonta 50mg 2hetente 100mghavonta
Az antipszichotikus kezelések megszakítása a megfelelő alkalmazási előírásokban foglaltak szerint történjen. Ha a Xeplionalkalmazását megszakítják, nyújtott felszabadulású karakterisztikáját figyelembe kell venni. Az extrapiramidális tünetekre (EPS) adott gyógyszerelés folytatásának szükségességét időszakonként újrakell értékelni.
Kimaradt dózisok
A dózisok kihagyásának elkerülése A Xeplionmásodik kezdő dózisát egy héttel azelső dózist követően ajánlott alkalmazni. A dózis kimaradásánakelkerülése céljából a betegek a második dózist az egyhetes (8. nap) időpontot 4nappal megelőzően vagy azt követően is megkaphatják. A harmadik és további injekciókat hasonló módon a kezdeti dózistitrálás után havonta ajánlott beadni. A betegek a kimaradt havi dózis kiküszöbölése céljából legfeljebb 7nappal a havi beadási időpont előtt vagy után kaphatják meg az injekciót.
Ha a második Xeplioninjekció tervezett napja (8.nap±4nap) kimarad,a javasolt újrakezdés az első injekció beadásától eltelt időszak hosszától függ.
Kimaradt második kezdő dózis (<4héttel az első injekció után) Ha az első injekció beadása óta kevesebb mint 4hét telt el, akkor a második 100mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a beteg deltoid izmába. A harmadik, 75mg-os Xeplioninjekciót 5héttel az első injekciót követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba kell beadni (a második injekció tervezett időpontjától függetlenül).Ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt második kezdő dózis (4–7héttel az első injekció után) Ha az első Xeplioninjekció beadása óta 4–7hét telt el, akkor az adagolást két 100mg-os injekcióval kell folytatni a következő módon:
| 1. | egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba |
| 2. | egy másik injekciót ugyancsak a deltoid izomba egy héttel később |
| 3. | ezt követően a deltoid izombavagy a gluteális izomba beadott 25–150mg dózisú, injekciók |
normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt második kezdő dózis (>7héttel az első injekció után) Ha az első Xeplioninjekció beadása óta több mint 7hét telt el, akkor a Xeplionkezdő dózisára a fent javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.
Kimaradt havi fenntartó dózis (1hónap–6hét) A bevezetést követően havi egyszeri Xeplioninjekció javasolt. Ha az utolsó injekció beadása óta kevesebb,mint 6hét telt el, akkor a korábban alkalmazott, beállított dózist haladéktalanul be kell adni, amit a havi egyszeriinjekciók követnek.
Kimaradt havi fenntartó dózis (>6hét–6hónap) Ha az utolsó Xeplioninjekció beadása óta több mint 6hét telt el, ateendők az alábbiak:
25–100mg dózissal stabilizált betegeknél
- egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba, ugyanabban a dózisban, mint amivel
a beteget korábban stabilizálták
- egy másik injekciót a deltoid izomba (ugyanabban a dózisban) egy héttel később (8.napon)
- ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25–150mg dózisú, injekciók
normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.
150mg dózissal stabilizált betegeknél
| 1. | egy 100mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba |
| 2. | egy másik 100mg-os injekciót a deltoid izomba egy héttel később (8.napon) |
| 3. | ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott25–150mg dózisú, injekciók |
normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt havi fenntartó dózis (>6hónap) Ha az utolsó Xeplioninjekció beadása óta több mint 6hónap telt el, akkor a Xeplionkezdő dózisára a fentiekben javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.
Különlegesbetegcsoportok
Idősek 65éves kor felett a hatásosság és a biztonságosság nem bizonyított.
A Xeplionépvesefunkciójú idős betegek számára javasolt dózisai általában megegyeznek azép vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idős betegek veseműködése csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd lent a „Vesekárosodás"című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat).
Vesekárosodás A Xeplion-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél szisztematikusan nem vizsgálták (lásd 5.2pont). Az enyhe vesekárosodásban (50≤ kreatinin-clearance <80ml/perc) szenvedő betegek számára a Xeplionjavasolt kezdő dózisa a kezelés 1.napján 100mg, egy héttel később 75mg, mindkét esetbena deltoid izomba alkalmazva. A javasolt havi fenntartó dózis egy 25–100mg-os intervallumon belül 50mg a beteg tolerálhatósága és/vagy a hatásosság alapján.
A Xeplionközepesen súlyosvagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4pont).
Májkárosodás Az oralis paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Mivel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidont nem vizsgálták, az ilyen betegek kezelésekor óvatosság ajánlott(lásd 5.2pont).
Gyermekekés serdülők A Xeplionbiztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Xeplionkizárólag intramusculárisan adható. Tilos bármilyen más módon alkalmazni!Lassan, mélyen adeltoid vagy glutealisizomba kell fecskendezni. Minden injekciót csak képzett egészségügyi szakember adhatbe. A beadás egyszeri injekció formájában történik. A dózis nem adható be megosztott injekciókként!
Az 1.és a 8.napi kezdő dózisokat a terápiás koncentráció gyors elérése céljából mindkét esetben a deltoid izomba kell beadni (lásd 5.2pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok a deltoid izomba vagy a gluteális izomba is adhatók. Az injekció beadási helyén kialakuló fájdalom esetén megfontolandó a gluteális izomról a deltoid izomra (illetve fordítva) történő áttérés, ha a beadási helyen fellépő diszkomfort rosszul tolerálható (lásd 4.8pont). A bal és a jobb oldal váltogatása szintén ajánlott (lásd lent).
A Xeplionalkalmazására és a készítmény kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban (Fontos információ egészségügyi szakemberek részére).
Deltoid izomba történő alkalmazás A Xeplionkezdő és fenntartó dózisának a deltoid izomba történő beadásához javasolt tűméretet a beteg testtömege határozza meg. A 90kg vagy a feletti testtömegű betegek számára a 22G×1½" (38,1mm×0,72mm) tűméret javasolt. A 90kg alatti testtömegű betegek számára a 23G×1"
(25,4mm×0,64mm) tűméret javasolt. Azinjekciók deltoid izomba történő beadását a két deltaizom között váltogatni kell.
Gluteális izomba történő alkalmazás A Xepliongluteális izomba történő fenntartó alkalmazásához javasolt tűméret 22G×1½" (38,1mm×0,72mm). Az injekciót a gluteális terület külső felső negyedébe kell beadni. A gluteális izomba történő injekciók beadását a két gluteális izom között váltogatni kell.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél
A Xeplion nem alkalmazhatóakut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotok kezelésére,amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.
QT-távolság
Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív-és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz-megnyúlás fordult elő, továbbá, ha egyidejűleg más, feltételezetten QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak.
Neuroleptikus malignus szindróma
Neuroleptikus malignus szindrómát (NMS) –melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin-foszfokinázszint –jelentettek paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidonadását meg kell szakítani.
Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek
A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha a tardív dyskinesia-ra utaló panaszok vagy tünetekjelentkeznek, valamennyi antipszichotikum, köztük a paliperidon adásának megszakítása megfontolandó.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5pont).
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis eseményeketjelentetteka Xeplionmellett. Nagyon ritkán (<1/10000beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalombahozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli,klinikailag jelentős csökkenéseelső jelénél meg kell fontolni aXeplionabbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy panaszokatkörültekintően kell monitorozni,és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszokelőfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút
9 neutrofilszám <110 /l) betegeknél a Xeplion-t abba kell hagyni,és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőriznikell.
Túlérzékenységi reakciók
Olyan betegeknél, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagy a szájon át adott paliperidont, ritkán anaphylaxiás reakciókat jelentettek a forgalombahozatalt követően (lásd 4.1 és 4.8pont).
Ha túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, a Xeplionalkalmazását abba kell hagyni, aklinikai gyakorlatnak megfelelő, általános szupportív kezeléstkell kezdeni,és a beteget a panaszok és tünetek megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.3 és 4.8pont).
Hyperglykaemiaés diabetes mellitus
Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról ésa már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be, beleértve a diabeteses kómát és ketoacidózistis. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően.Xeplion-nalkezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll.
Súlygyarapodás
Xeplionalkalmazásakor jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrízni kell.
Alkalmazásaprolaktin-függő daganatokban szenvedő betegeknél
Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlő daganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával valóegyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a már meglévő daganata prolaktin-függő lehet.
Orthostaticus hypotensio
A paliperidon alfa-blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél ortosztatikus hypotensiót válthatki. Az oralis paliperidon retardtablettával (3, 6, 9és 12mg) végzett három, placebokontrollos, 6hetes, fix dózisú vizsgálat összesített adatai alapján az oralis paliperidonnal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek ortosztatikus hypotensiót, szemben a placebóval kezeltek 0,8%-ával. A Xeplion-t óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra teszik hajlamossá (pl. dehidráció és hypovolaemia).
Görcsrohamok
A Xeplion-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentika görcsküszöböt.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedett, ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás ajánlott. A Xeplionközepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2és 5.2pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Cstádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidontalkalmaznak.
Demenciában szenvedő idős betegek
A Xeplion-t nem vizsgálták demenciában szenvedő, idős betegeken. A Xeplionóvatosan alkalmazható stroke szempontjából veszélyeztetett idős, demens betegeknél.
Az alábbi,riszperidonról összegyűjtött tapasztalatok érvényesnek tekinthetők a paliperidonra is.
Összmortalitás Más atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő, idős betegek 17,kontrollos klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás placebóhoz viszonyított, megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%.
Cerebrovascularis mellékhatások Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert.
Parkinson-kór és Lewy-testes demencia
A Xeplionfelírásakor az orvosoknak a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában (DLB) szenvedő betegeknélmérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni. Az extrapiramidális tüneteken túlenneka megnövekedett érzékenységnek amegnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.
Priapismus
Beszámoltak arról, hogy az alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a riszperidont is) priapismust okozhatnak. A forgalombahozatalt követően oralis paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4órán belül nem múlik el.
A testhőmérséklet szabályozása
Az antipszichotikumoknak tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a Xeplion-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság.
Vénás thromboembólia
Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a Xeplion-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Antiemetikus hatás
Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.
Alkalmazás
Ügyelni kell rá, hogy a Xeplioninjekciót véletlenül se adjuk az erekbe.
Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)
Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a Xeplion-nalkezelt betegeknél(lásd 4.8pont).
Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznektudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított α1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelnikell.
Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Óvatosság ajánlott, ha a Xeplion-t olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint pl. az I.A osztályba tartozó antiarrhythmiásszerek(pl. kinidin, dizopiramid), a III.osztályba sorolt antiarrhythmiásszerek(pl. amiodaron, szotalol), antihisztaminok, más antipszichotikumok és maláriaellenes készítmények (pl. meflokvin). Ez a lista csak tájékoztató jellegű és nem tekinthető teljesnek.
A Xeplionpotenciális hatása más gyógyszerekre
A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm P450izoenzimek metabolizálnak.
A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8pont) a Xeplion-t más, központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolyticumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hypnoticumokkal, ópiátokkal,stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.
A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen a Parkinson-kór végstádiumában, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos dózisát kell elrendelni.
Potenciális ortosztatikus hypotensiót okozó (lásd 4.4pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a Xeplion-t más, ilyen hatású készítményekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.
Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más, olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (pl. fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin stb.).
A retard, oralis paliperidon tabletta egyensúlyi állapotban (12mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tablettával (500mg–2000mg naponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.
A Xeplionés a lítium interakcióját nem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű.
Más gyógyszerek potenciális hatása a Xeplion-ra
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6és a CYP3A4minimálisan részt vehetneka paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro, sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az oralis paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejűalkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára.
A retard, oralis paliperidon tabletta napi egyszeri és 200mg karbamazepin napi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos steady-state Cmax-és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. Karbamazepin nagyobb dózisainál a paliperidon plazmakoncentrációk nagyobb mértékű csökkenése alakulhat ki. Karbamazepin-kezelés megkezdésekor a Xepliondózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. És fordítva: karbamazepin kezelés abbahagyásakor a Xepliondózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell.
Az egyszeri dózisban alkalmazott retard, oralis paliperidon tabletta 12mg-jának nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tablettával való egyidejű alkalmazása (két 500mg-os tabletta egyszer naponta) a növekvő oralis felszívódás valószínűsíthető eredményeként kb. 50%-kal növelte a paliperidon Cmax-és AUC-értékét. Mivel a szisztémás clearance-re gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető, a nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tabletta és a Xeplionintramuscularis injekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót Xeplion-nal nem vizsgálták.
A Xeplionriszperidonnal vagy oralis paliperidonnal történő egyidejű alkalmazása
Mivel a paliperidon a riszperidon főaktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges,amikor a Xeplion tartósan riszperidonnal vagy oralis paliperidonnal kerül együttadásra. A Xeplionmás antipszichotikummal történő együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak.
A Xeplionpszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása
A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a paliperidon tekintetében. Állatokon végzett kísérletekben az intramuscularisan adagolt paliperidon-palmitátnak és az oralisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében paliperidonnak voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani.A Xeplion-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. A Xeplionnem alkalmazható a szoptatás alatt.
Termékenység
A preklinikai vizsgálatokbanreleváns hatásokat nem figyeltek meg.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, pl. szedáció, álmosság, syncope, homályos látás miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Xeplioniránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek járművet vagy ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentettmellékhatások a következők voltak: insomnia, fejfájás, felső légúti fertőzés, reakció az injekció beadásihelyén, parkinsonismus, súlynövekedés, akathisia, agitatio, szedáció/somnolentia, hányinger, constipatio, szédülés, csont-és izomrendszeri fájdalom, tachycardia, tremor, hasi fájdalom, hányás, diarrhoea, fáradtság és dystonia.Ezek közül az akathisia és szedáció/somnolentia tűnt dózisfüggőnek.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggésbenjelentett összes mellékhatás, a paliperidon-palmitát klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint.A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10);gyakori (≥1/100–<1/10);nem gyakori (≥1/1000– <1/100);ritka (≥1/10000–<1/1000);nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszeri Mellékhatások
kategória Gyakoriság
a
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
Fertőző felső légúti pneumonia, bronchitis, szemfertőzés, betegségek és fertőzés, húgyúti légúti fertőzés, sinusitis, acarodermatitis fertőzés, influenza cystitis, fülfertőzés,
parazitafertőzések
tonsillitis, onychomycosis cellulitis, subcutan abscessus Vérképzőszervi és csökkent neutropenia, agranulocytosis nyirokrendszeri fehérvérsejtszám, thrombocytopenia, anaemia emelkedett
betegségek és
eosinophilszám
tünetek
Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás
betegségek és reakció
tünetek
Endokrin hyperprolac- elégtelen b betegségek és tinaemia antidiuretikus hormonkiválasztás,
tünetek
cukor jelenléte a vizeletben d Anyagcsere- és hyperglycaemia, diabetes mellitus , diabeteses vízmérgezés
táplálkozási súlynövekedés, hyperinsulinaemia, ketoacidosis, betegségek és súlycsökkenés, étvágynövekedés, hypoglykaemia, étvágycsökkenés anorexia, emelkedett polydipsia
tünetek
plazma trigliceridszint, emelkedett plazma koleszterinszint e Pszichiátriai insomnia agitatio, depressio, alvászavarok, mania, catatonia, alvással kórképek szorongás csökkent libido, zavartság, összefüggő evési idegesség, rémálom somnambulismus, zavar tompultság, anorgasmia c Idegrendszeri parkinsonismus , tardív dyskinesia, neuroleptikus diabeteses coma c betegségek és akathisia, syncope, malignus szedáció/ pszichomotoros szindróma,
tünetek
somnolentia, hiperaktivitás, cerebralis c dystonia , poszturális szédülés, ischaemia, nem szédülés, figyelemzavar, reagálaz c dyskinesia , dysarthria, dysgeusia, ingerekre, tremor,fejfájás hypaesthesia, eszméletvesztés, paraesthesia csökkent tudatszint, e convulsio , egyensúlyzavar, koordinációs zavar, fej-ataxia Szembetegségek homályos látás, glaucoma, floppy iris és szemészeti conjunctivitis, száraz szemmozgási szindróma szem rendellenesség, (intraoperativ)
tünetek
szemgolyó-forgás, photophobia, fokozott könnyezés, kötőhártya hyperaemia A fül és az vertigo, tinnitus, egyensúly- fülfájdalom
érzékelő szerv
betegségei és
tünetei
Szívbetegségek és tachycardia atrioventricularis blokk, pitvarfibrilláció, a szívvel vezetési zavar, QT- sinus arrhytmia szakasz-megnyúlással
kapcsolatos
járó EKG, poszturalis
tünetek
orthostaticus tachycardia szindróma, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio Érbetegségek és hypertensio hypotensio, tüdőembólia, ischaemia tünetek ortosztatikus hypotensio vénás thrombosis, kipirulás Légzőrendszeri, köhögés, dyspnoe, alvási apnoe hyperventilatio, mellkasi és orrdugulás pharyngolaryngealis szindróma, aspiratiós fájdalom, epistaxis pulmonalis pangás, pneumonia,
mediastinalis
légútipangás, dysphonia
betegségek és
szörtyzörejek,
tünetek
sípoló légzés Emésztőrendszeri hasi fájdalom, hasi diszkomfort, pancreatitis, ileus betegségek és hányás, hányinger, gastroenteritis, vékonybélconstipatio, dysphagia, elzáródás,
tünetek
diarrhoea, szájszárazság, nyelvduzzanat, dyspepsia, fogfájás flatulencia széklet inkontinencia, faecaloma, cheilitis Máj- és emelkedett emelkedett gamma- icterus epebetegségek, transzamináz-szint glutamiltranszferázszint, emelkedett
illetve tünetek
májenzimértékek
A bőr és a bőr urticaria, pruritus, gyógyszer okozta Stevens– alatti szövet bőrkiütés, alopecia, bőrkiütés, Johnsonekcéma, száraz bőr, hyperkeratosis, szindróma/toxic
betegségei és
erythema, acne seborrhoeás us epidermalis
tünetei
dermatitis, necrolysis, korpásodás angiooedema, bőrelszíneződés A csont-és csont-és emelkedett plazma rhabdomyolysis, rendellenes izomrendszer, izomrendszeri kreatin- ízületi duzzanat testtartás fájdalom, foszfokinázszint,
valamint a
hátfájdalom, izomgörcsök, ízületi
kötőszövet
arthralgia merevség,
betegségei és
izomgyengeség
tünetei
Vese- és húgyúti vizelet-inkontinencia, vizeletretenció betegségek és pollakisuria, dysuria
tünetek
A terhesség, a újszülöttkori
gyermekágyi és a gyógyszerelvoná
si tünetegyüttes
perinatális
(lásd 4.6pont)
időszak alatt
jelentkező
betegségek és
tünetek
A nemi szervekkel amenorrhoea erectilis dysfunctio, priapismus,emlőés az emlőkkel ejakuláció zavara, diszkomfort, e menstruáció zavara , emlők vérbősége,
kapcsolatos
gynaecomastia, emlő
betegségek és
galactorrhoea,szexuális megnagyobbodása,
tünetek
dysfunctio, hüvelyváladékozás emlőfájdalom e Általános tünetek, pyrexia, asthenia, arcödéma, oedema , hypothermia, csökkent az alkalmazás fáradtság, reakció emelkedett hidegrázás, testhőmérséklet, az injekció beadási testhőmérséklet, szomjúság, nekrózis az
helyén fellépő
helyén rendellenes járás, gyógyszermegvon injekció beadási
reakciók
| mellkasi fájdalom, | ási szindróma, | helyén, fekély az |
| mellkasi diszkomfort, | tályog az injekció | injekció beadási |
| rossz közérzet, | beadási helyén, | helyén |
induratio cellulitis az injekció beadási helyén, cysta az injekció beadási helyén, haematoma az injekció beadási helyén
Sérülés, mérgezés elesés
és a
beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
a Amellékhatásoknak agyakorisága „nem ismert”minősítésű, mert nem apaliperidon-palmitáttal végzettklinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalombahozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája),illetveaz oralis paliperidon klinikaivizsgálati adataiból és/vagy a forgalombahozatalt követő jelentésekből származnak. b Lásd alább: „hyperprolactinaemia”. c Lásd alább: „extrapiramidális tünetek”. d Placebokontrollos vizsgálatokban a Xeplion-nal kezelt betegek 0,32%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebocsoport 0,39%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,65% volt az összes Xeplionnalkezelt betegnél. e Az álmatlanság tartalmazza:elalvási és átalvási probléma; A convulsio tartalmazza: grand mal convulsio;az oedema tartalmazza:generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A menstruáció zavaratartalmazza: menstruáció késése, rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.
A riszperidon-gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások
A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az oralis és az injekciós formát) mellékhatásprofilja vonatkozik egymásra.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Anaphylaxiás reakció Forgalombahozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anaphylaxiás reakciót jelentettek a Xeplion injekció beadását követőenolyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett riszperidont vagy szájon át szedett paliperidont (lásd 4.4pont).
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A jelentések szerint a fájdalom volt a leggyakoribb, az injekció beadási helyén fellépő mellékhatás. A jelentések szerint ezen reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyosvolt. A vizsgálati alanyok vizuális analógskála alapján történő értékelései szerint az injekció beadási helyén fellépő fájdalom gyakorisága és intenzitása a Xeplion-nal végzett II.fázisúés III.fázisúvizsgálatok során időben csökkenő tendenciát mutatott. A betegek a deltoid izomba alkalmazott injekciókat némileg fájdalmasabbnak ítélték, mint a megfelelő gluteális izomba alkalmazott injekciókat. Az egyéb,az injekció beadási helyén fellépő reakciók, beleértve az indurációt (gyakori), a pruritust (nem gyakori) és a csomókat (ritka), többnyire enyhébb intenzitásúnak bizonyultak.
Extrapiramidális tünetek (EPS) EPS a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (tartalmazza: fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskeréktünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (tartalmazza: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dsykinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (tartalmazza: dystonia, fokozott izomtónus, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, az arc görcse, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.
Súlygyarapodás A 13hetes, 150mg kezdő dózisú vizsgálat során szokatlansúlynövekedést elért betegek aránya ≥7% volt, ami dózisfüggő tendenciára utal, a placebocsoportnál 5%-os előfordulási aránnyal, míg a Xeplion-kezelés során a 25mg-os, 100mg-os és 150mg-os dózisoknál sorrendben 6%, 8% és 13% volt ez az arány.
A hosszú távú, recurrencia-prevenciós vizsgálat33hetes nyílt átmeneti/fenntartó szakaszban a Xeplion-nal kezelt betegek 12%-a felelt meg ezen kritériumnak (7%-os testtömeg-gyarapodás a kettősvak fázistól a végpontig); az átlagos (SD) súlyváltozás a nyílt szakasz kiindulási szintjéhez képest +0,7 (4,79) kg volt.
Hyperprolactinaemia Klinikai vizsgálatokban a Xeplion-nal kezelt mindkét nem alanyainál a szérumprolaktin-szint mediánértékének emelkedését figyelték meg. Prolaktinszint-növekedést jelző mellékhatásokat (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruáció zavaraiés gynaecomastia) az alanyok összesen <1%-ánál jelentettek.
A gyógyszer osztályára jellemző hatások
QT-szakasz-megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor.
Vénás thromboembóliát, köztüktüdőembóliát és mélyvénás trombózistisjelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor (gyakorisága ismeretlen).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A várható jelek és tünetek, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-szakaszmegnyúlás és extrapiramidális tünetekáltalában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak. Oralis paliperidonnal túladagoltbetegeknél torsade de pointes és ventricularis fibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többszörös gyógyszer bevétel(é)re is gondolni kell.
Kezelés
A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer nyújtott felszabadulású karakterisztikáját és a paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenn kell tartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett.
Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Psycholepticumok, egyéb antipsychoticumok, ATC-kód: N05AX13
A Xepliona (+)-és a (–)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.
Hatásmechanizmus
A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2-és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1adrenerg receptorokat is, éskisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2adrenerg receptorokat. A (+)-és a (–)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.
A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy megszünteti a szkizofrénia pozitív tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.
Klinikai hatásosság
A szkizofrénia akut kezelése A Xeplionhatásosságát a szkizofrénia akut kezelésében négy rövid ideig tartó (egy 9-hetes és három 13hetes) kettősvak, randomizált, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálattal igazolták, amelyeket olyan,akutan visszaeső felnőtt,fekvőbetegintézetekben kezeltekenvégeztek el, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak. A fix dózisú Xeplion-t a 9-hetes vizsgálat során az 1., 8. és 36. napon, ezenfelül a 13hetes vizsgálatban a 64. napon alkalmazták. A szkizofrénia Xeplion-nal végzett akut kezelése során nem volt szükség további, oralis antipszichotikum pótlásra. Az elsődleges hatásossági végpont a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) teljes pontszámának csökkenése volt, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy validált, sok adatot tartalmazó felmérés, amely öt faktort alkalmaz a pozitív és negatív tünetek, a dezorientált gondolatok, a kontrollálatlan ellenséges érzelem/izgalmi állapot és a szorongás/depresszió értékelésére. A funkciók értékelése a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével történt. A PSP egy validált, klinikai orvosok által értékelt skála, amely személyes és szociális funkciókat mér négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, illetvezavaró és agresszív viselkedésformák.
Egy 13hetes vizsgálat során (n=636) a Xeplionhárom fix dózisát (ahol a 150mg-os kezdő dózisú, deltoid izomba alkalmazott injekciót három,25mg/4hét, vagy 100mg/4hét vagy 150mg/4hét dózisú gluteális vagy deltoid izomba alkalmazott injekció követett) hasonlították össze placebóval, mindhárom vizsgálatban a Xeplionjobb volt a placebónál a PANSS-összpontszám emelkedését tekintve.Ebben a vizsgálatban a 100mg/4hét és a 150mg/4hét dózissal kezelt csoportok (kivéve a 25mg/4hét dózissal kezeltek) a PSP-pontszám tekintetében statisztikailag jobbnak bizonyultak a placebónál. Ezek az eredmények alátámasztják a hatásosságot, valamint a PANSS javulását a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a placebóhoz képest szignifikáns különbséget figyeltek meg mára 4.napona 25mg-os,valamint a 8. napona 150mg-os Xeplioncsoportoknál.
Más vizsgálatok eredményei statisztikailag szignifikáns,a Xeplion-nak kedvezőeredményeket szolgáltattak, kivéve egy vizsgálatban, az 50mg-os dózis esetében (lásd alábbi táblázat).
Szkizofrénia Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszám –Változásoka kiindulás és a végpont között –LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670- PSY-3004és R092670-PSY-3007vizsgálatokban: Elsődleges hatásossági analízis Placebo 25mg 50mg 100mg 150mg R092670-PSY-3007* n=160 n=155 n=161 n=160 Kiindulási átlagérték (SD) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) Átlagos változás (SD) –2,9 (19,26) –8,0 (19,90) -- –11,6 (17,63) –13,2 (18,48) p-érték (vs. placebo) -- 0,034 <0,001 <0,001
R092670-PSY-3003 n=132 n=93 n=94 n=30 Kiindulási átlagérték (SD) 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) Átlagos változás (SD) –4,1 (21,01) -- –7,9 (18,71) –11,0 (19,06) –5,5 (19,78) p-érték (vs. placebo) -- 0,193 0,019 --
R092670-PSY-3004 n=125 n=129 n=128 n=131 Kiindulási átlagérték (SD) 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) Átlagos változás (SD) –7,0 (20,07) –13,6 (21,45) –13,2 (20,14) –16,1 (20,36) -p-érték (vs. placebo) -- 0,015 0,017 <0,001
R092670-SCH-201 n=66 n=63 n=68
Kiindulási átlagérték (SD) 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) Átlagos változás (SD) 6,2 (18,25) -- –5,2 (21,52) –7,8 (19,40) -p-érték (vs. placebo) -- 0,001 <0,0001
- A R092670-PSY-3007vizsgálatban az első napon a Xeplion-kezelés minden résztvevője 150mg kezdő dózist kapott, majd ezt
követően a megjelölt dózist. Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal.
A tünetkontroll fenntartása és a szkizofréniarelapszus késleltetése A Xeplionhatásosságát szkizofréniában a tünetkontroll fenntartására és a relapszus késleltetésére egy Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1) hosszan tartó, kettős vak, placebokontrollos, flexibilis dózisú vizsgálatban állapították meg, amelyben 849,nem időskorú, a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak megfelelő felnőtt vett részt. Ez a vizsgálat egy 33hetes nyílt, akut kezelést és stabilizációs fázist, egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, a relapszus megfigyelésére szolgáló fázist és egy 52hetes, nyílt, kiterjesztett időszakot foglalt magába. Ebben a vizsgálatban a Xeplionhavonta alkalmazott dózisai 25, 50, 75és 100mg voltak, a 75mg-os dózist csak az 52hetes nyílt kiterjesztett időszak során engedélyezték. A betegek a 9-hetes átmeneti időszak során kezdetben változó Xeplion-dózisokat (25–100mg) kaptak, ezt követte egy 24hetes fenntartó időszak, amikor a betegeknek ≤75PANSS-értéket kellett elérniük. Dózisváltoztatást csak a fenntartó időszak első 12hetében engedélyeztek. A stabilizált 410beteget randomizáltak vagy Xeplion-ra (átlagos időtartam 171nap [1–407napos tartomány]) vagy placebóra (átlagos időtartam 105nap [8–441napos tartomány]), amíg a változtatható hosszúságú,kettősvak fázisban a szkizofréniás tünetek hanyatlását nem tapasztalták. A vizsgálatot hatásossági okokból korán megszakították, mivel a Xeplion-nal kezelt betegeknél jelentősen hosszabb volt a relapszus eléréséhez szükséges idő (p<0,0001, 1.ábra), mint a placebóval kezelteknél (kockázati arány = 4,32; 95%-os CI:2,4–7,7).
100
80
60
40
20
| Placebo N=156 (3) | Log-rank test, P-value<0.0001 (5) | |||
| XEPLION N=156 (4) |
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Days since Randomisation (2)
- ábra:A relapszuseléréséig elteltidő Kaplan–Meier-görbéje –időközi analízis (Intent-to-Treat
átmeneti analízis elrendezés) (1) A relapszust nem mutató alanyok becsült százaléka (2) A randomizáció óta eltelt napok száma (3) Placebo N=156 (4) XeplionN=156 (5) Log-rang próba, p-érték<0,0001
Gyermekekés serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xeplionvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
A paliperidon-palmitát a paliperidon palmitát-észter prodrugja. A paliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuscularis injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálna,és felszívódna a szisztémás keringésbe. Egyszeri intramuscularis dózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd 13napos Tmaxmedián értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A hatóanyag felszabadulása már az 1.napon megkezdődik, és legalább 4hónapig tart.
A deltoid izomba beadott injekció egyetlen dózisát(25–150mg) követően átlagosan 28%-kal magasabb Cmaxértéket figyeltek meg agluteális izomba beadott injekcióhoz képest. Az első napon beadott kezdeti 150mg dózisú, valamint a 8. napon beadott 100mg dózisú intramuszkuláris injekciók segítségével a terápiás koncentráció gyorsan elérhető. A Xeplionfelszabadulási profilja és adagolási sémája hosszantartó terápiás koncentrációkat eredményez. A Xeplionadagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 25–150mg-os tartományban dózisfüggő volt, ám kevésbé, mint az 50mg-ot meghaladó dózisok Cmax-értékei esetén. A Xeplion100mg-os dózisa esetén az átlagos egyensúlyi állapot csúcs-minimális koncentráció aránya a gluteális adagolást követően 1,8, míg a deltoid izomba történő adagolás után 2,2volt. A Xeplion25–150mg-os dózistartományt meghaladó alkalmazását követően a paliperidon látszólagos felezési idejének medián értékea 25és 49nap közötti.
A Xeplionalkalmazását követően a paliperidon-palmitát abszolút biohasznosulása 100%.
A paliperidon-palmitát alkalmazását követően a (+)-és a (–)-enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(–) = 1,6–1,8arányt elérve.
A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os.
Biotranszformáció és elimináció
14 Egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású oralis C-paliperidon 1mg-os dózisának alkalmazását követően, adózis59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon hepaticus metabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a:dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az invitrovizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6és CYP3A4izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivovizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az oralis paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearanceében az extenzív és a lassú CYP2D6metabolizálók között. Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitrovizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.
In vitrovizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja,és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. Invivoadatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.
A tartós hatású paliperidon-palmitát-injekció és az oralis nyújtott felszabadulású paliperidon összehasonlítása
A Xeplion-nalhavonta ciklikusan történik a paliperidon-adagolás, míg a nyújtott felszabadulású oralis paliperidon naponta kerülalkalmazásra. A Xeplionkezdő adagolási sémája (150mg/100mg a deltoid izomba az 1./8. napon) az egyensúlyi állapotú paliperidon-koncentrációk gyors elérésére szolgál az oralis kiegészítés nélkül alkalmazott terápia megkezdésekor.
Általában a Xeplionalkalmazása utáni teljes kezdeti plazmaszintek a 6–12mg dózisú nyújtott felszabadulású oralis paliperidon alkalmazása után megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak. A Xeplionkezdeti adagolási sémája lehetővé tette, hogy a betegek a 6–12mg dózisú nyújtott felszabadulású oralis paliperidon expozíciós ablakában maradjanak még a következő dózis alkalmazását megelőző napokon is (8. és 36. nap). A két gyógyszer átlagos farmakokinetikai profiljában mutatkozó különbség miatt farmakokinetikai tulajdonságaik összehasonlításánál óvatosan kell eljárni.
Májkárosodás
A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Habár a Xeplion-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén dózismódosítás nem indokolt. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Bstádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szabad paliperidon-plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásbanszenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Az egyszeri oralis dózisú paliperidon 3mg-os retardtablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance=50–<80ml/perc), 64%-kal a közepesen súlyos(kreatinin-clearance=30– <50ml/perc), 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance=10–<30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve1,5, 2,6, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél elvégzett korlátozott számú Xeplionvizsgálat és farmakokinetikai szimulációk alapján csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2pont).
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis nem bizonyított életkorrral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.
Testtömeg-index (body mass index [BMI])/testtömeg
A paliperidon-palmitáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél valamivel kisebb (10–20%) plazmakoncentrációt mutattak, mint a normál testtömegűbetegek esetén (lásd 4.2pont).
Rassz
Az oralis paliperidonnal végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszfüggő különbségeket a Xeplionalkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.
Nem
Férfiak és nők között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket.
Dohányzási szokások
Humán májenzimekkel végzett in vitrovizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. AXeplion-nál nem vizsgálták adohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. Egy oralis, nyújtott felszabadulású paliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében.Nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Intramuscularisan bevitt paliperidon-palmitáttal (oralis paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuscularis injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Időnként tályogképződést tapasztaltak.
Oralis riszperidonnal –amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul – patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuscularisan beadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 150mg-os dózis expozíciós szintje 4,1-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.
A paliperidon-palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett oralis karcinogenitási vizsgálataisorán(egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg.Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá váltaz emlőmirigy-adenoma tekintetében a 10, 30és 60mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenomaés karcinóma tekintetében 30és 60mg/kg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 150mg-os dózis expozíciós szint 1,2-, illetve 2,2-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiávalhozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Poliszorbát 20 Polietilén-glikol 4000 Citromsav-monohidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát (vízmentes) Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer más gyógyszerekkel nem keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
25mg 0,25ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben(ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszalés védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) és 23G×1" (0,64mm×25,4mm) méretű injekciós tűvel.
50mg 0,5ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) és 23G×1" (0,64mm×25,4mm) méretű injekciós tűvel.
75mg 0,75ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) és 23G×1" (0,64mm×25,4mm) méretű injekciós tűvel.
100mg 1ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) és 23G×1" (0,64mm×25,4mm) méretű injekciós tűvel.
150mg 1,5ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) és 23G×1" (0,64mm×25,4mm) méretű injekciós tűvel.
Kiszerelések: A csomagolás 1előretöltött fecskendőt és 2tűt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használtkészítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen–Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/672/001(25mg) EU/1/11/672/002 (50mg) EU/1/11/672/003 (75mg) EU/1/11/672/004 (100mg) EU/1/11/672/005 (150mg)
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2011. március 4. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2015. december 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eutalálható.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Xeplion150mg és Xeplion100mg retardszuszpenziós injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
156mg paliperidon-palmitátot tartalmaz1mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 100mg paliperidonnak felel meg. 234mg paliperidon-palmitátot tartalmaz1,5mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 150mg paliperidonnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retardszuszpenziós injekció. A szuszpenzió fehér vagy törtfehér. A szuszpenzió pH-semleges (kb. pH 7,0).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Xeplionpaliperidonnal vagy riszperidonnal stabilizált felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott.
Az oralis paliperidon vagy a riszperidon kezelésre korábban reagáló, válogatott felnőtt betegeknél a Xeplionakkor is alkalmazható, ha megelőzően nem történt stabilizálás oralis antipszichotikummal, és a pszichotikus tünetek enyhék vagy közepesen súlyosak, valamint hosszú hatású injekcióskezelés szükséges.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Ajánlott a Xeplionalkalmazását a kezelés 1. napján 150mg-os dózissal elkezdeni, amelyet egy héttel később (8. nap) 100mg dózis kövessen. A terápiás koncentráció gyors elérése céljából a gyógyszert mindkét esetben a deltoid izomba kell injektálni (lásd 5.2pont). A harmadik dózist egy hónappal a második kezdő dózist követően kell alkalmazni. A javasolt havi fenntartó dózis 75mg.Néhány betegnél azonban az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság alapján a javasolt 25-150mg-os tartományon belül előnyösebb lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis alkalmazása. A túlsúlyos vagy elhízott betegeknél a felső tartományba eső dózisok alkalmazása lehet indokolt (lásd 5.2pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok vagy a deltoid izomba vagy a gluteális izomba adhatók.
A fenntartó dózis havonta módosítható. Dózismódosításnál a Xeplionnyújtott felszabadulású karakterisztikáját figyelembe kell venni (lásd 5.2pont), mivel a fenntartó dózisok teljes hatása néhány hónapos viszonylatban nem minden esetben nyilvánvaló.
Átállás szájon át alkalmazott retard paliperidonrólvagyszájon át alkalmazott riszperidonról Xeplion-ra A Xeplion alkalmazását a fenti 4.2pont elején leírtaknak megfelelően kell elkezdeni. A korábban tartós hatású paliperidon tabletták különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Xeplion-nal történő fenntartó kezelés alatthasonló dinamikus egyensúlyi állapotú
paliperidon-expozíciót érhetnek elaz injekcióval.A Xeplion fenntartó dózisai, melyekkel hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérnia következők:
A tartós hatású paliperidon tablettákdózisainakés a Xeplion-nakhasonló dinamikus
egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérniük a fenntartó kezelés alatt
A korábbi, tartós hatású paliperidon tabletta Xeplioninjekció
dózisa
3mgnaponta 25-50mg havonta
| 6mgnaponta | 75mg havonta |
| 9mgnaponta | 100mg havonta |
| 12 mg naponta | 150mg havonta |
A korábbi oralis paliperidon vagy riszperidon alkalmazását a Xeplion-kezelés megkezdésének időpontjában lehet megszakítani. Néhány beteg esetében előnyös lehet a fokozatos leállítás. Néhány betegnél, akik az orális paliperidon magasabb dózisairól (pl. 9–12mg naponta) állnak át glutealis injekcióra, előfordulhat, hogy a Xeplion-nal alacsonyabb plazmaexpozició alakul kiaz átállást követő első 6hónapban. Ezért, alternatívaként megfontolandó deltoid injekció adása azelső 6hónapban.
Átállás hosszú hatású riszperidon-injekciórólXeplion-ra A tartós hatású riszperidon-injekcióról történő átállásnál a Xeplionterápia a következő tervezett injekció időpontjában kezdhető el. Ezután a Xeplionadását havi rendszerességgel kell folytatni. A 4.2pontbanleírt egyhetes kezdő adagolási séma, beleértve az intramuscularisinjekciókat (1.nap és 8. nap) alkalmazása nem szükséges.A korábban tartós hatású riszperidon-injekciók különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Xeplionfenntartó kezelés során hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót érhetnek el,a következők szerint:
A tartós hatású riszperidon-injekció dózisainakés a Xeplion-nakhasonló dinamikus egyensúlyi
állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérniük
A korábbi, tartós hatású riszperidon-injekció dózisa Xeplioninjekció 25mg 2hetente 50mg havonta 37,5mg 2hetente 75mg havonta 50mg 2hetente 100mg havonta
Az antipszichotikus kezelések megszakítása a megfelelő alkalmazási előírásokban foglaltak szerint történjen. Ha a Xeplionalkalmazását megszakítják, nyújtott felszabadulású karakterisztikáját figyelembe kell venni. Azextrapiramidális tünetekre (EPS) adott gyógyszerelés folytatásának szükségességét időszakonként újra kell értékelni.
Kimaradt dózisok
A dózisok kihagyásának elkerülése A Xeplionmásodik kezdő dózisát egy héttel azelső dózist követően ajánlott alkalmazni. A dózis kimaradásánakelkerülése céljából a betegek a második dózist az egy hetes (8. nap) időpontot 4nappal megelőzően vagy azt követően is megkaphatják. A harmadik és további injekciókat hasonló módon a kezdetidózistitrálás után havonta ajánlott beadni. A betegek a kimaradt havi dózis kiküszöbölése céljából legfeljebb 7nappal a havi beadási időpont előtt vagy után kaphatják meg az injekciót.
Ha a második Xeplioninjekció tervezett napja (8.nap±4nap) kimarad, a javasolt újrakezdés az első injekció beadásától eltelt időszak hosszától függ.
Kimaradt második kezdő dózis (<4héttel az első injekció után) Ha az első injekció beadása óta kevesebb mint 4hét telt el, akkor a második 100mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a beteg deltoid izmába. A harmadik, 75mg-os Xeplioninjekciót 5héttel az első injekciót követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba kell beadni (a második injekció tervezett időpontjától függetlenül). Ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényébenfolytatható.
Kimaradt második kezdő dózis (4–7héttel az első injekció után) Ha az első Xeplioninjekció beadása óta 4–7hét telt el, akkor az adagolást két 100mg-os injekcióval kell folytatni a következő módon:
| 1. | egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba |
| 2. | egy másik injekciót ugyancsak a deltoid izomba egy héttel később |
| 3. | ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150mg dózisú injekciók |
normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt második kezdő dózis (>7héttel az első injekció után) Ha az első Xeplioninjekció beadása ótatöbb mint 7hét telt el, akkor a Xeplionkezdő dózisára a fent javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.
Kimaradt havi fenntartó dózis (1hónap–6hét) A bevezetést követően havi egyszeri Xeplioninjekció javasolt. Ha az utolsó injekció beadása óta kevesebb, mint 6hét telt el, akkor a korábban alkalmazott, beállított dózist haladéktalanul be kell adni, amit a havi egyszeri injekciók követnek.
Kimaradt havi fenntartó dózis (>6hét–6hónap) Ha az utolsó Xeplioninjekció beadása óta több mint 6hét telt el,a teendők az alábbiak:
25–100mg dózissal stabilizált betegeknél
- egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba, ugyanabban a dózisban, mint amivel
a beteget korábban stabilizálták
- egy másik injekciót a deltoid izomba (ugyanabban a dózisban) egy héttel később (8.napon)
- ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150mg dózisú injekciók
normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényében folytatható.
150mg dózissal stabilizált betegeknél
| 1. | egy 100mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba |
| 2. | egy másik 100mg-os injekciót a deltoid izomba egy héttel később (8.napon) |
| 3. | ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150mg dózisú injekciók |
normál haviciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt havi fenntartó dózis (>6hónap) Ha az utolsó Xeplioninjekció beadása óta több mint 6hónap telt el, akkor a Xeplionkezdő dózisára a fentiekben javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.
Különlegesbetegcsoportok
Idősek 65éves kor felett a hatásosság és a biztonságosság nem bizonyított.
A Xeplionépvesefunkciójú idős betegek számára javasolt dózisai általában megegyeznek azép vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idős betegek veseműködése csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd lent a „Vesekárosodás"című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat).
Vesekárosodás A Xeplion-t vesekárosodásbanszenvedő betegeknél szisztematikusan nem vizsgálták (lásd 5.2pont). Az enyhe vesekárosodásban (50≤ kreatinin-clearance <80ml/perc) szenvedő betegek számára a Xeplionjavasolt kezdő dózisa a kezelés 1.napján 100mg, egy héttel később 75mg, mindkét esetben a deltoid izomba alkalmazva. A javasolt havi fenntartó dózis egy 25–100mg-os intervallumon belül 50mg a beteg tolerálhatósága és/vagy a hatásosság alapján.
A Xeplionközepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4pont).
Májkárosodás Az oralis paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Mivel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidont nem vizsgálták, az ilyen betegek kezelésekor óvatosság ajánlott(lásd 5.2pont).
Gyermekekés serdülők A Xeplionbiztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Xeplionkizárólag intramuscularisan adható. Tilos bármilyen más módon alkalmazni!Lassan, mélyen a deltoid vagy glutealisizomba kell fecskendezni. Minden injekciót csak képzett egészségügyi szakember adhat be. A beadás egyszeri injekció formájában történik. A dózis nem adható be megosztott injekciókként!
Az 1. és a 8. napi kezdő dózisokat a terápiás koncentráció gyors elérése céljából mindkét esetben a deltoid izomba kell beadni (lásd 5.2pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok a deltoid izomba vagy a gluteális izomba adhatók. Az injekció beadási helyén kialakuló fájdalom esetén megfontolandó a gluteális izomról a deltoid izomra (illetve fordítva) történő áttérés, ha a beadási helyen fellépő diszkomfort rosszul tolerálható (lásd 4.8pont). A bal és a jobb oldal váltogatása szintén ajánlott (lásd lent).
A Xeplionalkalmazására és a készítmény kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a a betegtájékoztatóban (Fontos információ egészségügyi szakemberek részére).
Deltoid izomba történő alkalmazás A Xeplionkezdő és fenntartó dózisának a deltoid izomba történő beadásához javasolt tűméretet a beteg testtömege határozza meg. A 90kg vagy a feletti testtömegű betegek számára a 22G×1½" (38,1mm×0,72mm) tűméret javasolt. A 90kg alatti testtömegű betegek számára a 23G×1" (25,4mm×0,64mm) tűméret javasolt. Az injekciókdeltoid izomba történő beadását a két deltaizom között váltogatni kell.
Gluteális izomba történő alkalmazás A Xepliongluteális izomba történő fenntartó alkalmazásához javasolt tűméret 22G×1½" (38,1mm×0,72mm). Az injekciót a gluteális terület külső felső negyedébe kell beadni. Az injekciók gluteális izomba történő beadását a két gluteális izom között váltogatni kell.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél
A Xeplionnem alkalmazható akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.
QT-távolság
Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív-és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz-megnyúlás fordult
elő, továbbá, ha egyidejűleg, más, feltételezetten QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak.
Neuroleptikus malignus szindróma
Neuroleptikus malignus szindrómát (NMS) –melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum-kreatinfoszfokináz-szint –jelentettek paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidon adását meg kell szakítani.
Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek
A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha a tardív dyskinesia-ra utaló panaszok vagy tünetekjelentkeznek, valamennyi antipszichotikum, köztük a paliperidon, adásának megszakítása megfontolandó.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5pont).
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis eseményeketjelentettek a Xeplion mellett. Nagyon ritkán (<1/10000beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalombahozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli,klinikailag jelentős csökkenése első jelénél meg kell fontolni a Xeplionabbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy afertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy panaszokatkörültekintően kell monitorozni,és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagypanaszokelőfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút 9 neutrofilszám <110 /l) betegeknél a Xeplion-t abba kell hagyni,és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőriznikell.
Túlérzékenységi reakciók
Olyan betegeknél, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagy a szájon át adott paliperidont, ritkán anaphylaxiás reakciókat jelentettek a forgalombahozatalt követően (lásd 4.1 és 4.8pont).
Ha túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, a Xeplionalkalmazását abba kell hagyni, a klinikai gyakorlatnak megfelelő, általános szupportív kezelést kell kezdeniés a beteget a panaszok és tünetek megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.3 és 4.8pont).
Hyperglykaemiaés diabetes mellitus
Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról ésa már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be,beleértve a diabeteses kómát és ketoacidózistis. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően.Xeplion-nal kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll.
Súlygyarapodás
Xeplionalkalmazásakor jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrízni kell.
Alkalmazásaprolaktin-függő daganatokban szenvedő betegeknél
Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlő daganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával valóegyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a már meglévő daganata prolaktin-függő lehet.
Orthostaticus hypotensio
A paliperidon alfa-blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél ortosztatikus hypotensiót válthat ki. Az oralis paliperidon retardtablettával (3, 6, 9és 12mg) végzett három, placebokontrollos, 6hetes, fix dózisú vizsgálat összesített adatai alapján az oralis paliperidonnal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek ortosztatikus hypotensiót, szemben a placebóval kezeltek 0,8%-ával. A Xeplion-t óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra teszik hajlamossá (pl. dehidráció és hypovolaemia).
Görcsrohamok
A Xeplion-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentika görcsküszöböt.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedett, ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás ajánlott. A Xeplionközepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2és 5.2pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Cstádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.
Demenciában szenvedő idős betegek
A Xeplion-t nem vizsgálták demenciában szenvedő, idős betegeken. A Xeplionóvatosan alkalmazható stroke szempontjából veszélyeztetett idős, demens betegeknél.
Az alábbi,riszperidonról összegyűjtött tapasztalatok érvényesnek tekinthetők a paliperidonra is.
Összmortalitás Más atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő, idős betegek 17, kontrollos klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás placebóhoz viszonyított, megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%.
Cerebrovascularis mellékhatások Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a
cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert.
Parkinson-kór és Lewy-testes demencia
A Xeplionfelírásakor az orvosoknak a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában (DLB) szenvedő betegeknél mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl ennek a megnövekedett érzékenységnek amegnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.
Priapismus
Beszámoltak arról, hogy az alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a riszperidont is) priapismust okozhatnak. A forgalombahozatalt követően oralis paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával, kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4órán belül nem múlik el.
A testhőmérséklet szabályozása
Az antipszichotikumoknak tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a Xeplion-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak atest maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság.
Vénás thromboembólia
Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a Xeplion-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Antiemetikus hatás
Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat,mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.
Alkalmazás
Ügyelni kell rá, hogy a Xeplioninjekciót véletlenül se adjuk az erekbe.
Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)
Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a Xeplion-nal kezelt betegeknél (lásd 4.8pont).
Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított α1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell.
Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg)nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Óvatosság ajánlott, ha a Xeplion-t olyan gyógyszerekkelegyütt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint pl. az I.A osztályba tartozó antiarrhythmiásszerek(pl. kinidin, dizopiramid), a III.osztályba sorolt antiarrhythmiásszerek(pl. amiodaron, szotalol), antihisztaminok, más antipszichotikumok és maláriaellenes készítmények (pl. meflokvin). Ez a lista csak tájékoztató jellegű és nem tekinthető teljesnek.
A Xeplionpotenciálishatása más gyógyszerekre
A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm P450izoenzimek metabolizálnak.
A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8pont) a Xeplion-t más központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolyticumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hypnoticumokkal, ópiátokkal,stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.
A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen a Parkinson-kór végstádiumában, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos dózisát kell elrendelni.
Potenciális ortosztatikus hypotensiót okozó (lásd 4.4pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a Xeplion-t más, ilyen hatású készítményekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.
Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más,olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (pl. fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin stb.).
Azoralis retard paliperidon tabletta egyensúlyi állapotban (12mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tablettával (500mg–2000mg naponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.
A Xeplionés a lítium interakcióját nem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű.
Más gyógyszerek potenciális hatása a Xeplion-ra
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6és a CYP3A4minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro, sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az oralis paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára.
A retard, oralis paliperidon tabletta napi egyszeri és 200mg karbamazepin napi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos steady-state Cmax-és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. Karbamazepin nagyobb dózisainál a paliperidon plazmakoncentrációk nagyobbmértékű csökkenése alakulhat ki. Karbamazepin-kezelés megkezdésekor a Xepliondózisát újra kell értékelni, és szükség
szerint emelni kell. És fordítva: karbamazepin kezelés abbahagyásakor a Xepliondózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell.
Az egyszeri dózisban alkalmazott retard, oralis paliperidon tabletta 12mg-jának nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tablettával való egyidejű alkalmazása (két 500mg-os tabletta egyszer naponta) a növekvő oralis felszívódás valószínűsíthető eredményeként kb. 50%-kal növelte a paliperidon Cmaxés AUC-értékét. Mivel a szisztémás clearance-re gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető, a nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tabletta és a Xeplionintramuscularis injekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót Xeplion-nal nem vizsgálták.
A Xeplionriszperidonnal vagy oralis paliperidonnal történő egyidejű alkalmazása
Mivel a paliperidon a riszperidon fő aktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges, amikor a Xeplion tartósan riszperidonnal vagy oralis paliperidonnal kerül együttadásra. A Xeplionmás antipszichotikummal történő együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak.
A Xeplionpszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása
A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a paliperidon tekintetében.Állatokon végzett kísérletekben az intramuscularisan adagolt paliperidon-palmitátnak és az oralisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték(lásd 5.3pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok szedésének (így paliperidonnak) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kelltartani. A Xeplion-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. A Xeplionnemalkalmazhatóa szoptatás alatt.
Termékenység
A preklinikai vizsgálatokbanreleváns hatásokatnem figyeltek meg.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, pl. szedáció, álmosság, syncope, homályos látás miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8pont). Ezérta betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Xeplioniránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek járművet vagy ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentettmellékhatások a következők voltak: insomnia, fejfájás, felső légúti fertőzés, reakció az injekció beadási helyén, parkinsonismus, súlynövekedés, akathisia, agitatio, szedáció/somnolentia, hányinger, constipatio, szédülés, csont-és izomrendszeri fájdalom, tachycardia, tremor, hasi fájdalom, hányás, diarrhoea, fáradtság és dystonia. Ezek közül az akathisia és szedáció/somnolentiatűnt dózisfüggőnek.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggésben jelentett összes mellékhatás, a paliperidonpalmitát klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint.A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10);gyakori (≥1/100–<1/10);nem gyakori (≥1/1000–<1/100);ritka (≥1/10000–<1/1000);nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert(a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszeri Mellékhatások
kategória Gyakoriság
a
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
gyakori
Fertőző felső légúti pneumonia, bronchitis, szemfertőzés, betegségek és fertőzés, húgyúti légúti fertőzés, sinusitis, acarodermatitis fertőzés, influenza cystitis, fülfertőzés,
parazitafertőzések
tonsillitis, onychomycosis cellulitis, subcutan abscessus Vérképzőszervi és csökkent neutropenia, agranulocytosis nyirokrendszeri fehétvérsejtszám, thrombocytopenia, anaemia emelkedett
betegségek és
eosinophilszám
tünetek
Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiás
betegségek és reakció
tünetek
Endokrin hyperprolac- elégtelen b betegségek és tinaemia antidiuretikus hormonkiválasztás,
tünetek
cukor jelenléte a vizeletben d Anyagcsere- és hyperglycaemia, diabates mellitus , diabeteses vízmérgezés táplálkozási súlynövekedés, hyperinsulinaemia, ketoacidosis, súlycsökkenés, étvágynövekedés, hypoglykaemia,
betegségek és
étvágycsökkenés anorexia, emelkedett polydipsia
tünetek
plazma triglicerid-szint, emelkedett plazma koleszterinszint e Pszichiátriai insomnia agitatio, depressio, alvászavarok, mania, catatonia, alvással kórképek szorongás csökkent libido, zavartság, összefüggő evési idegesség, rémálom somnambulismus, zavar tompultság, anorgasmia
c Idegrendszeri parkinsonismus , tardív dyskinesia, neuroleptikus diabeteses coma c betegségek és akathisia, syncope, malignus szedáció/ pszichomotoros szindróma,
tünetek
somnolentia, hiperaktivitás, cerebralis c dystonia , poszturális szédülés, ischaemia, nem szédülés, figyelemzavar, reagál az c dyskinesia , dysarthria, dysgeusia, ingerekre, tremor, fejfájás hypaesthesia, eszméletvesztés, paraesthesia csökkent tudatszint, e convulsio , egyensúlyzavar, koordinációs zavar, fej-ataxia Szembetegségek homályos látás, glaucoma, floppy iris és szemészeti conjunctivitis, száraz szemmozgási szindróma szem rendellenesség, (intraoperativ)
tünetek
szemgolyó-forgás, photophobia, fokozott könnyezés, kötőhártya hyperaemia A fül és az vertigo, tinnitus, egyensúly- fülfájdalom
érzékelő szerv
betegségei és
tünetei
Szívbetegségek és tachycardia atrioventricularis blokk, pitvarfibrilláció, a szívvel vezetési zavar, QT- sinus arrhytmia szakasz-megnyúlással
kapcsolatos
járó EKG, poszturalis
tünetek
orthostaticus tachycardia szindróma, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio Érbetegségek és hypertensio hypotensio, tüdőembólia, ischaemia tünetek ortosztatikus hypotensio vénás thrombosis, kipirulás Légzőrendszeri, köhögés, dyspnoe, alvási apnoe hyperventilatio, mellkasi és orrdugulás pharyngolaryngealis szindróma, aspiratiós fájdalom, epistaxis pulmonalis pangás, pneumonia,
mediastinalis
légúti pangás, dysphonia
betegségek és
szörtyzörejek,
tünetek
sípoló légzés Emésztőrendszeri hasi fájdalom, hasi diszkomfort, pancreatitis, ileus betegségek és hányás, hányinger, gastroenteritis, vékonybélconstipatio, dysphagia, elzáródás,
tünetek
diarrhoea, szájszárazság, nyelvduzzanat, dyspepsia, fogfájás flatulencia széklet inkontinencia, faecaloma, cheilitis Máj- és emelkedett emelkedett gamma- icterus epebetegségek, transzamináz-szint glutamiltranszferázszint, emelkedett
illetve tünetek
májenzimértékek A bőr és a bőr urticaria, pruritus, gyógyszer okozta Stevens– alatti szövet bőrkiütés,alopecia, bőrkiütés, Johnsonekcéma, száraz bőr, hyperkeratosis, szindróma/toxic
betegségei és
erythema, acne seborrhoeás us epidermalis
tünetei
dermatitis, necrolysis, korpásodás angiooedema, bőrelszíneződés
A csont-és csont-és emelkedett plazma rhabdomyolysis, rendellenes izomrendszer, izomrendszeri kreatin- ízületi duzzanat testtartás fájdalom, foszfokinázszint,
valamint a
hátfájdalom, izomgörcsök, ízületi
kötőszövet
arthralgia merevség,
betegségei és
izomgyengeség
tünetei
Vese- és húgyúti vizelet-inkontinencia, vizeletretenció betegségek és pollakisuria, dysuria
tünetek
A terhesség, a újszülöttkori
gyermekágyi és a gyógyszerelvoná
si tünetegyüttes
perinatális
(lásd 4.6pont)
időszak alatt
jelentkező
betegségek és
tünetek
A nemi szervekkel amenorrhoea erectilis dysfunctio, priapismus,emlőés az emlőkkel ejakuláció zavara, diszkomfort, e menstruáció zavara , emlők vérbősége,
kapcsolatos
gynaecomastia, emlő
betegségek és
galactorrhoea,szexuális megnagyobbodása,
tünetek
dysfunctio, hüvelyváladékozás emlőfájdalom e Általános tünetek, pyrexia, asthenia, arcödéma, oedema , hypothermia, csökkent az alkalmazás fáradtság, reakció emelkedett hidegrázás, testhőmérséklet, az injekció beadási testhőmérséklet, szomjúság, nekrózis az
helyén fellépő
helyén rendellenes járás, gyógyszermegvon injekció beadási
reakciók
| mellkasi fájdalom, | ási szindróma, | helyén, fekély az |
| mellkasi diszkomfort, | tályog az injekció | injekció beadási |
| rossz közérzet, | beadási helyén, | helyén |
induratio cellulitis az injekció beadási helyén, cysta az injekció beadási helyén, haematoma az injekció beadási helyén
Sérülés, mérgezés elesés
és a
beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
a Amellékhatásoknak a gyakorisága „nem ismert” minősítésű, mert nem a paliperidon-palmitáttal végzettklinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalombahozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája) illetve az oralis paliperidon klinikai vizsgálati adataibólés/vagy a forgalombahozatalt követő jelentésekbőlszármaznak. b Lásd alább: „hyperprolactinaemia”. c Lásd alább: „extrapiramidális tünetek”. d Placebokontrollos vizsgálatokban a Xeplion-nal kezelt betegek 0,32%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebocsoport 0,39%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,65% volt az összes Xeplionnalkezelt betegnél. e Az álmatlanság tartalmazza:elalvási és átalvási probléma; A convulsio tartalmazza: grand mal convulsio;az oedema tartalmazza:generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A menstruáció zavaratartalmazza: menstruáció késése, rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.
A riszperidon-gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások
A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az oralis és az injekciós formát) mellékhatás profilja vonatkozik egymásra.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Anaphylaxiás reakció Forgalombahozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anaphylaxiás reakciót jelentettek a Xeplion injekció beadását követően olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett riszperidont vagy szájon átszedett paliperidont (lásd 4.4pont).
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A jelentések szerint a fájdalom volt a leggyakoribb, az injekció beadási helyén fellépő mellékhatás. A jelentések szerint ezen reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyosvolt. A vizsgálati alanyok vizuális analóg skála alapján történő értékelései szerint az injekció beadási helyén fellépő fájdalom gyakorisága és intenzitása a Xeplion-nal végzett II.fázisúés III.fázisúvizsgálatok során időben csökkenő tendenciát mutatott. A betegek a deltoid izomba alkalmazott injekciókat némileg fájdalmasabbnak ítélték, mint a megfelelő gluteális izomba alkalmazott injekciókat. Az egyéb,az injekció beadási helyén fellépő reakciók, beleértve az indurációt (gyakori), a pruritust (nemgyakori) és a csomókat (ritka), többnyire enyhébb intenzitásúnak bizonyultak.
Extrapiramidális tünetek (EPS) EPS a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (tartalmazza: fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (tartalmazza: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dsykinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (tartalmazza: dystonia, fokozott izomtónus, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, az arc görcse, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.
Súlygyarapodás A 13hetes, 150mg kezdő dózisú vizsgálat során szokatlan súlynövekedést elért betegek aránya ≥7% volt, ami dózisfüggő tendenciára utal, a placebocsoportnál 5%-os előfordulási aránnyal, míg a Xeplion-kezelés során a 25mg-os, 100mg-os és 150mg-os dózisoknál sorrendben 6%, 8% és 13% volt ez az arány.
A hosszú távú, recurrencia prevenciós vizsgálat33hetes nyílt átmeneti/fenntartó szakaszban a Xeplion-nal kezelt betegek 12%-a felelt meg ezen kritériumnak (7%-os súlygyarapodás a kettősvak fázistól a végpontig); az átlagos (SD) súlyváltozás a nyílt szakasz kiindulási szintjéhez képest +0,7 (4,79) kg volt.
Hyperprolactinaemia Klinikai vizsgálatokban a Xeplion-nal kezelt mindkét nem alanyainál a szérum prolaktin-szint mediánértékének emelkedését figyelték meg. Prolaktinszint-növekedést jelző mellékhatásokat (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruáció zavaraiés gynaecomastia) az alanyok összesen <1%-ánál jelentettek.
A gyógyszer osztályára jellemző hatások
QT-szakasz-megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor.
Vénás thromboembóliát, köztüktüdőembóliát és mélyvénás trombózistis, jelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor (gyakorisága ismeretlen).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A várható jelek és tünetek, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-szakaszmegnyúlás és extrapiramidális tünetekáltalában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak. Oralis paliperidonnal túladagolt betegeknél torsade de pointes és ventricularis fibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többszörös gyógyszer bevétel(é)re is gondolni kell.
Kezelés
A túladagolás kezelésének megtervezésekorés a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer nyújtott felszabadulású karakterisztikáját és a paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenn kell tartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett.
Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Psycholepticumok, egyéb antipsychoticumok, ATC-kód: N05AX13
A Xepliona (+)-és a (–)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.
Hatásmechanizmus
A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2-és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2adrenerg receptorokat. A (+)-és a (–)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.
A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy megszünteti a szkizofrénia pozitív tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.
Klinikai hatásosság
A szkizofrénia akut kezelése A Xeplionhatásosságát a szkizofrénia akut kezelésében négy rövid ideig tartó (egy 9hetes és három 13hetes) kettős vak, randomizált, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálattal igazolták, amelyeket olyan,akutan visszaeső felnőtt,fekvőbetegintézetekben kezeltekenvégeztek el, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak. A fix dózisú Xeplion-t a 9hetes vizsgálat során az 1., 8. és 36. napon, ezenfelül a 13hetes vizsgálatban a 64. napon alkalmazták. A szkizofrénia Xeplion-nal végzett akut kezelése során nem volt szükség további, oralis antipszichotikum pótlásra. Az elsődleges hatásossági végpont a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) teljes pontszámának csökkenése volt, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy validált, sok adatot tartalmazó „felmérés", amely öt faktort alkalmaz a pozitív és negatív tünetek, a dezorientált gondolatok, a kontrollálatlan ellenséges érzelem/izgalmi állapot és a szorongás/depresszió értékelésére. A funkciók értékelése a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével történt. A PSP egy validált, klinikai orvosok által értékelt skála, amely személyes és szociális funkciókat mér négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, illetvezavaró és agresszív viselkedésformák.
Egy 13-hetes vizsgálat során (n=636) a Xeplionhárom fix dózisát (ahol a 150mg-os kezdő dózisú, deltoid izomba alkalmazott injekciót három,25mg/4hét, vagy 100mg/4hét vagy 150mg/4hét dózisú gluteális vagy deltoid izomba alkalmazott injekciókövetett) hasonlították össze placebóval, mindhárom vizsgálatban a Xeplionjobb volt a placebónál a PANSS-összpontszám emelkedését tekintve.Ebben a vizsgálatban a 100mg/4hét és a 150mg/4hét dózissal kezelt csoportok (kivéve a 25mg/4hét dózissal kezeltek) a PSP-pontszám tekintetében statisztikailag jobbnak bizonyultak a placebónál. Ezek az eredmények alátámasztják a hatásosságot, valamint a PANSS javulását a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a placebóhoz képest szignifikáns különbséget figyeltek meg már a 4.napon a 25mg-os, valamint a 8.napon a 150mg-os Xeplioncsoportoknál.
Más vizsgálatok eredményei statisztikailag szignifikáns,a Xeplion-nak kedvező eredményeket szolgáltattak, kivéve egy vizsgálatban,az 50mg-os dózis esetében (lásd alábbi táblázat).
Szkizofrénia Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszám –Változások a kiindulás és a végpont között –LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670- PSY-3004és R092670-PSY-3007vizsgálatokban: Elsődleges hatásossági analízis Placebo 25mg 50mg 100mg 150mg R092670-PSY-3007* n=160 n=155 n=161 n=160 Kiindulási átlagérték (SD) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) Átlagos változás (SD) –2,9 (19,26) –8,0 (19,90) -- –11,6 (17,63) –13,2 (18,48) p-érték (vs. placebo) -- 0,034 <0,001 <0,001
R092670-PSY-3003 n=132 n=93 n=94 n=30 Kiindulási átlagérték (SD) 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) Átlagos változás (SD) –4,1 (21,01) -- –7,9 (18,71) –11,0 (19,06) –5,5 (19,78) p-érték (vs. placebo) -- 0,193 0,019 --
R092670-PSY-3004 n=125 n=129 n=128 n=131 Kiindulási átlagérték (SD) 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) Átlagos változás (SD) –7,0 (20,07) –13,6 (21,45) –13,2 (20,14) –16,1 (20,36) -p-érték (vs. placebo) -- 0,015 0,017 <0,001
R092670-SCH-201 n=66 n=63 n=68
Kiindulási átlagérték (SD) 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) Átlagos változás (SD) 6,2 (18,25) -- –5,2 (21,52) –7,8 (19,40) -p-érték (vs. placebo) -- 0,001 <0,0001
- A R092670-PSY-3007vizsgálatban az első napon a Xeplion-kezelés minden résztvevője 150mg kezdő dózist kapott, majd ezt
követően a megjelölt dózist. Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal.
A tünetkontroll fenntartása és a szkizofréniarelapszus késleltetése A Xeplionhatásosságát szkizofréniában a tünetkontroll fenntartására és a relapszus késleltetésére egy Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1) hosszan tartó, kettős vak, placebokontrollos, flexibilis dózisú vizsgálatban állapították meg, amelyben 849, nem időskorú, a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak megfelelő felnőtt vett részt. Ez a vizsgálat egy 33hetes nyílt, akut kezelést és stabilizációs fázist, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, a relapszus megfigyelésére szolgáló fázist és egy 52hetes, nyílt, kiterjesztett időszakot foglalt magába. Ebben a vizsgálatban a Xeplionhavonta alkalmazott dózisai 25, 50, 75és 100mg voltak, a 75mg-os dózist csak az 52-hetes nyílt kiterjesztett időszak során engedélyezték. A betegek a 9-hetes átmeneti időszak során kezdetben változó Xeplion-dózisokat (25–100mg) kaptak, ezt követte egy 24hetes fenntartó időszak, amikor a betegeknek ≤75PANSS-értéket kellettelérniük. Dózisváltoztatást csak a fenntartó időszak első 12hetében engedélyezték. A 410stabilizált beteget randomizálták vagy Xeplion-ra (átlagos időtartam 171nap [1–407napos tartomány]) vagy placebóra (átlagos időtartam 105nap [8–441napos tartomány]), amíg a változtatható hosszúságú kettősvak fázisban a szkizofréniás tünetek hanyatlását nem tapasztalták. A vizsgálatot hatásossági okokból korán megszakították, mivel a Xeplion-nal kezelt betegeknél jelentősen hosszabb volt a relapszus eléréséhez szükséges idő (p<0,0001, 1. ábra), mint a placebóval kezelteknél (kockázatiarány=4,32; 95%-os CI:2,4–7,7).
100
80
60
40
20
| Placebo N=156 (3) | Log-rank test, P-value<0.0001 (5) | |||
| XEPLION N=156 (4) |
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Days since Randomisation (2)
- ábra:A relapszus eléréséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje –időközi analízis (Intent-to-Treat
átmeneti analízis elrendezés) (1) A relapszust nem mutató alanyok becsült százaléka (2) A randomizáció óta eltelt napok száma (3) Placebo N=156 (4) XeplionN=156 (5) Log-rangpróba, p-érték<0,0001
Gyermekekés serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xeplionvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
A paliperidon-palmitát a paliperidon palmitát-észter prodrugja. A paliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuscularisinjekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálna és felszívódna a szisztémás keringésbe. Egyszeri intramuscularis dózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd 13napos Tmaxmedián értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A hatóanyag felszabadulása már az 1.napon megkezdődik, és legalább 4hónapig tart.
A deltoid izomba beadott injekció egyetlen dózisát(25–150mg) követően átlagosan 28%-kal magasabb Cmaxértéket figyeltek mega gluteális izomba beadott injekcióhoz képest. Az első napon beadott kezdeti 150mg dózisú, valamint a 8. napon beadott 100mg dózisú intramuscularisinjekciók segítségével a terápiás koncentráció gyorsan elérhető. A Xeplionfelszabadulási profilja és adagolási sémája hosszantartó terápiás koncentrációkat eredményez. A Xeplionadagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 25–150mg-os tartományban dózisfüggő volt, ám kevésbé, mintaz 50mg-ot meghaladó dózisok Cmax-értékei esetén. A Xeplion100mg-os dózisa esetén az átlagos egyensúlyi állapot csúcs-minimális koncentráció aránya a gluteális adagolást követően 1,8, míg a deltoid izomba történő adagolás után 2,2volt. A Xeplion25–150mg-os dózistartományt meghaladó alkalmazását követően a paliperidon látszólagos felezési idejének medián értéke a 25és 49nap közötti.
A Xeplionalkalmazását követően a paliperidon-palmitát abszolút biohasznosulása 100%.
A paliperidon-palmitát alkalmazását követően a (+)-és (–)-enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(–)=1,6–1,8arányt elérve.
A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os.
Biotranszformáció és elimináció
14 Egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású oralis C-paliperidon 1mg-os dózisának alkalmazását követően, a dózis59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon hepaticus metabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a:dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az invitrovizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6és CYP3A4izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivovizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az oralis paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearanceében az extenzív és a lassú CYP2D6metabolizálók között. Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitrovizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.
In vitrovizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. Invivoadatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.
A tartós hatású paliperidon-palmitát-injekció és az oralis retardpaliperidon összehasonlítása
A Xeplion-nalhavonta ciklikusan történik a paliperidon-adagolás, míg a oralis retard paliperidon naponta kerül alkalmazásra. A Xeplionkezdő adagolási sémája (150mg/100mg a deltoid izomba az 1./8. napon) az egyensúlyi állapotú paliperidon-koncentrációk gyors elérésére szolgál az oralis kiegészítés nélkül alkalmazott terápia megkezdésekor.
Általában a Xeplionalkalmazása utáni teljes kezdeti plazmaszintek a 6–12mg dózisúnyújtott felszabadítású oralis paliperidon alkalmazása után megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak. A Xeplionkezdeti adagolási sémája lehetővé tette, hogy a betegek a 6–12mg dózisúoralis retard paliperidon expozíciós ablakában maradjanak még a következő dózis alkalmazását megelőző napokon is (8. és 36. nap). A két gyógyszer átlagos farmakokinetikai profiljában mutatkozó különbség miatt farmakokinetikai tulajdonságaik összehasonlításánál óvatosan kell eljárni.
Májkárosodás
A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Habár a Xeplion-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén dózismódosítás nem indokolt. Közepesen súlyosmájkárosodásban (Child–Pugh Bstádium) szenvedő betegekkelvégzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Az egyszeri oralis dózisú paliperidon 3mg-os retardtablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance=50–<80ml/perc), 64%-kal a közepesen súlyos(kreatinin-clearance=30– <50ml/perc), 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance=10–<30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve1,5, 2,6, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél elvégzett korlátozott számú Xeplionvizsgálat és farmakokinetikai szimulációk alapján csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2pont).
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis nem bizonyított életkorrral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.
Testtömeg-index (body mass index [BMI])/testtömeg
A paliperidon-palmitáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél valamivel kisebb (10–20%) plazmakoncentrációt mutattak, mint a normál testtömegű betegek esetén (lásd 4.2pont).
Rassz
Az oralis paliperidonnal végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszfüggő különbségeket a Xeplionalkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.
Nem
Férfiak és nők között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket.
Dohányzási szokások
Humán májenzimekkel végzett in vitrovizsgálatokalapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A Xeplion-nál nem vizsgálták a dohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. Egy oralis, retardpaliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Intramuscularisan bevitt paliperidon-palmitáttal (és oralis paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuscularisinjekció beadási helyén gyulladásosreakciót figyeltek meg. Időnként tályogképződést tapasztaltak.
Oralis riszperidonnal –amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul – patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuscularisan beadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 150mg-os dózis expozíciós szintje 4,1-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.
A paliperidon-palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett oralis karcinogenitási vizsgálatai során (egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuscularisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá vált az emlőmirigyadenoma tekintetében a 10, 30és 60mg/kg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenoma és -karcinóma tekintetében 30és 60mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 150mg-os dózis expozíciós szint 1,2-, illetve 2,2-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiávalhozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Poliszorbát 20 Polietilén-glikol 4000 Citromsav-monohidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát (vízmentes) Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer más gyógyszerekkel nem keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
100mg
1ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben(ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval,ujjtámasszalés védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) és 23G×1" (0,64mm×25,4mm) méretű injekciós tűvel.
150mg 1,5ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben(ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval,ujjtámasszalés védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) és 23G×1" (0,64mm×25,4mm) méretű injekciós tűvel.
Kiszerelések: A csomagolás 1előretöltött fecskendőt és 2tűt tartalmaz.
A kezelés megkezdésére szolgáló kiszerelés tartalma: Minden egyes kiszerelés tartalmaz 1Xeplion150mg kiszerelést és 1Xeplion100mg kiszerelést.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen–Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/672/006
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2011. március 4. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2015.december 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eutalálható.