1. A GYÓGYSZER NEVE
Xermelo 250 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
250 mg telotrisztát-etilnek megfelelő telotrisztát-etiprát filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 168 mg laktóz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális filmbevonatú tabletta (körülbelül 17 mm hosszú és 7,5 mm széles) egyik oldalán mélynyomású „T-E”, másik oldalán mélynyomású „250” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1. Terápiás javallatok
A Xermelo a carcinoid szindróma okozta hasmenés kezelésére javallott, szomatosztatin-analóg (SSA)-kezeléssel kombinálva, az SSA-kezeléssel nem megfelelően kontrollált felnőtt betegek számára.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A javasolt adag naponta háromszor 250 mg. A rendelkezésre álló adatok alapján a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12 héten belül kialakul. Ha a beteg ezen időszakon belül nem reagál a kezelésre, akkor javasolt átgondolni a kezelés folytatásának előnyeit. A megfigyelt nagymértékű interperszonális variabilitás miatt a betegek egy részénél nem zárható ki az akkumuláció lehetősége. Ezért nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kihagyott adagok Ha a beteg kihagy egy adagot, akkor a következő adagot a következő, tervezett időpontban kell bevenni. Ne vegyen be a beteg kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek Nincsenek különleges adagolási javaslatok idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos, de dialíziskezelést nem igénylő vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatossági intézkedésként ajánlott a csökkent tolerálhatóság jeleinek monitorozása.
A Xermelo alkalmazása nem javasolt dialíziskezelést igénylő (dialízisigény: eGFR <15 ml/perc), végstádiumú vesebetegség esetén, mivel a Xermelo hatásosságát és biztonságosságát ezekben a betegekben még nem állapították meg. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádiumú) betegeknél szükség lehet az adag naponta kétszer 250 mg-ra történő csökkentésére a tolerálhatóság alapján. Közepesen súlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél szükség lehet a dózis naponta egyszer 250 mg-ra történő csökkentésére a tolerálhatóság alapján. A telotrisztát alkalmazása súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodás esetén nem javasolt (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A telotrisztátnak gyermekeknél és serdülőknél carcinoid szindróma javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Orális alkalmazás. A Xermelo-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.1 és 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májenzimszint-emelkedés Klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek laboratóriumi monitorozása a klinikai kép függvényében a telotrisztát-kezelés előtt és alatt is javasolt. Májkárosodás esetén a mellékhatások és a májfunkció romlásának folyamatos monitorozása ajánlott. Amennyiben májkárosodásra utaló tünetek alakulnak ki, akkor meg kell mérni a májenzimszinteket, és ha májkárosodás gyanúja áll fenn, akkor a telotrisztát-kezelést fel kell függeszteni. A telotrisztát-kezelés csak akkor folytatható, ha a májkárosodás más okkal magyarázható. Obstipatio A telotrisztát csökkenti a székletürítés gyakoriságát. Obstipatióról nagyobb adagokat (500 mg-ot) alkalmazó betegeknél számoltak be. A betegeknél monitorozni kell az obstipatio okozta panaszokat és tüneteket. Obstipatio kialakulása esetén a telotrisztát- és az egyéb bélmotilitást befolyásoló kezelések alkalmazását újra kell értékelni. Depresszív zavarok A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a telotrisztáttal kezelt betegek körében depresszióról, depressziós hangulatról, illetve csökkent érdeklődésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés alatt jelentkező minden depressziós tünetről, depressziós hangulatról és csökkent érdeklődésről számoljanak be orvosuknak. Segédanyagok Laktóz A Xermelo laktózt tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban, illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a Xermelo-ra Rövid hatású oktreotid Rövid hatású oktreotid és Xermelo egyidejű adása jelentősen csökkentette a telotrisztát-etil, illetve aktív metabolitja, a telotrisztát szisztémás expozícióját (lásd 5.2 pont). A rövid hatású oktreotidot legalább 30 perccel a Xermelo alkalmazása után kell beadni, ha rövid hatású oktreotid és Xermelo kombinált terápia szükséges. Karboxilészteráz (CES) inhibitorok A loperamidnak a telotrisztát-etil metabolizmusára, a CES2 révén kifejtett gátló hatásának IC50 értéke 5,2 μM volt (lásd 5.2 pont). III-as fázisú klinikai vizsgálatokban a telotrisztátot rutinszerűen kombinálták loperamiddal, anélkül, hogy gyógyszerbiztonsági aggály felmerült volna. A Xermelo hatása egyéb gyógyszerekre CYP2B6 szubsztrátok A telotrisztát in vitro körülmények között indukálja a CYP2B6 enzimet (lásd 5.2 pont). A Xermelo egyidejű alkalmazása a szisztémás expozíció csökkentésén keresztül csökkentheti a CYP2B6 szubsztrát gyógyszerek (pl. valproát, bupropion, szertralin) hatásosságát. A szuboptimális hatás monitorozása javasolt. CYP3A4 szubsztrátok A Xermelo egyidejű alkalmazása a szisztémás expozíció csökkentésén keresztül csökkentheti a CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek (pl. midazolam, everolimusz, szunitinib, szimvasztatin, etinilösztradiol, amlodipin, ciklosporin…) hatásosságát (lásd 5.2 pont). A szuboptimális hatás monitorozása javasolt. Karboxilészteráz-2 (CES2) szubsztrátok A Xermelo egyidejű alkalmazása megváltoztathatja azon gyógyszerek expozícióját, amelyek CES2 szubsztrátok (például prazugrel, irinotecan, kapecitabin és flutamid) (lásd 5.2 pont). Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, monitorozni kell a szuboptimális hatékonyságotés a mellékhatásokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a telotrisztát-kezelés alatt. Terhesség A telotrisztát-etil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Xermelo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a telotrisztát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Xermelo nem alkalmazható szoptatás alatt.. Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat a telotrisztát humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Állatkísérletekben a telotrisztát nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Xermelo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A telotrisztát alkalmazása után fáradékonyság jelentkezhet, a fáradtságot érzékelő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől, amíg a tünetek el nem múlnak (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A telotrisztáttal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasi fájdalom (26%), a gamma-glutamiltranszferáz-szint emelkedése (11%) és a fáradtság (10%) voltak. Ezek általában enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatás, amely a telotrisztát-kezelés megszakításához vezetett, a betegek 7,1%-ánál (5/70) jelentkező hasi fájdalom volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban SSA-kezeléssel kombinált, napi háromszor 250 mg-os telotrisztát-kezelésben részesülő 70, carcinoid szindrómában szenvedő beteg összesített gyógyszerbiztonsági adatkészletében szereplő mellékhatások felsorolása az 1. táblázatban található. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat - Xermelo kezelés során jelentett mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
Anyagcsere- és Étvágycsökkenés táplálkozási betegségek és tünetek
| Pszichiátriai | Depresszió, depressziós |
| kórképek | hangulat |
| Idegrendszeri | Fejfájás |
betegségek és tünetek
a c Emésztőrendszeri Hasi fájdalom , Hasi distensio, Faecaloma , betegségek és tünetek hányinger Obstipatio, intestinalis Fokozott bélgázképződés obstructio Máj és Emelkedett Emelkedett epebetegségek, gamma-glutamiltranszferáz- alanin-aminotranszferáz
b illetve tünetek szint (ALAT, azaz glutamátpiruvát-transzamináz, GPT)-szint, Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (ASAT, azaz glutamátoxálacetát-transzamináz, GOT)-szint, A vér emelkedett alkalikus foszfatáz (ALP)-szintje Általános tünetek, az Fáradékonyság Peripheriás oedema, alkalmazás helyén Láz fellépő reakciók
a Hasi fájdalom (felhasi és alhasi fájdalom) b Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz szint (bármilyen erre vonatkozó preferált kifejezéssel, például kóros gamma-glutamiltranszferáz értékek és májfunkciós tesztek/gamma-glutamiltranszferáz okozta májenzimszint-emelkedés). c Faecalomát csak egyetlen klinikai vizsgálatban figyeltek meg, 500 mg-os adag mellett (az ajánlott dózis kétszeresében). Kiválasztott mellékhatások leírása Májenzimszint-emelkedés A GPT (ALAT) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó mértékű emelkedéséről (>3 × upper limit of normal, ULN) vagy az ALP a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó mértékű emelkedéséről (> 2 ULN) számoltak be telotrisztát-kezelésben részesülő betegeknél, főként nagyobb adagok (500 mg) mellett. Ezek nem jártak a szérum összbilirubinszintjének egyidejű emelkedésével. A szintemelkedések csökkenthetők voltak a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével, vagy maguktól normalizálódtak az adott dózis további folyamatos adagolása mellett. Az emelkedett májenzimszintek klinikai kezelését lásd a 4.4 pontban. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A leggyakrabban jelentett mellékhatás napi háromszor 250 mg telotrisztát-etil kezelés során a hasi fájdalom volt: a telotrisztát-etillel kezelt csoportban a betegek 25,7%-ánál (18/70), míg a placebo mellett 19,7%-uknál (14/71) fordult elő. Hasi distensióról számoltak be a napi háromszor 250 mg telotrisztát-etillel kezelt betegek 7,1%-ánál (5/70), míg a placebóval kezeltek 4,2%-ánál (3/71). Flatulentiát tapasztaltak a telotrisztát-etillel kezelt betegek 5,7%-ánál (4/70), míg a placebóval kezeltek 1,4%-ánál (1/71). A legtöbb esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és nem korlátozta a vizsgálati kezelést. Obstipatióról a 250 mg telotrisztát-etillel kezelt betegek 5,7%-ánál (4/70) számoltak be, a placebo csoportban ez az arány 4,2% (3/71) volt. Súlyos obstipatiót a teljes gyógyszerbiztonsági populációban (239 beteg körében) 3 betegnél figyeltek meg, akik nagyobb dózisú (500 mg) kezelésben részesültek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek A telotrisztát túladagolásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű humán tapasztalat áll rendelkezésre. Egy I-es fázisú vizsgálatban, ahol egészséges önkénteseknek adtak egyszeri 1500 mg-os adagot, emésztőrendszeri zavarokról, például hányingerről, hasmenésről, hasi fájdalomról, székrekedésről és hányásról számoltak be. Kezelés Túladagolás esetén általános tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX15 Hatásmechanizmus
Mind a prodrug (a telotrisztát-etil), mind az aktív metabolit (a telotrisztát) gátolja a szerotonin-bioszintézis sebességmeghatározó lépéseit katalizáló L-triptofán hidroxiláz (TPH1 és TPH2) enzimeket. A szerotonin kritikus szerepet játszik számos jelentős élettani folyamat szabályozásában, például az emésztőrendszerben zajló szekréció, az emésztőrendszer motilitásának, gyulladásos folyamatainak és érzékelésének szabályozásában, és carcinoid szindrómában a szekréciója fokozott. A perifériás TPH1 gátlásán keresztül a telotrisztát csökkenti a szerotoninszekréciót, mérsékelve ezáltal a carcinoid szindróma tüneteit. Farmakodinámiás hatások I-es fázisú vizsgálatokban a telotrisztát-etilt egészséges önkénteseknek adagolva (naponta egyszer 100 mg–naponta háromszor 500 mg közötti dózisban) a teljes vérből meghatározott kiindulási szerotoninszint és a 24 órás gyűjtött vizelet 5-hidroxiindolacetát (u5-HIAA) szintje is statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a placebóval összehasonlítva. A carcinoid szindrómában szenvedő betegek körében a telotrisztát az u5-HIAA-szint csökkenését okozta (lásd a 3. táblázatot a TELESTAR vizsgálat eredményeivel, valamint a TELECAST vizsgálatra vonatkozó információkat). A placebóval összehasonlítva a naponta háromszor 250 mg telotrisztát-etil alkalmazása mellett az 5u-HIAA szint statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent mindkét III-as fázisú vizsgálatban. Klinikai hatásosság és biztonságosság A telotrisztát carcinoid szindróma kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát SSA-kezelésben részesülő, metasztatikus neuroendokrin tumorban szenvedő felnőtt betegek körében állapították meg egy 12 hetes kettős vak, placebo kontrollos, randomizált, multicentrikus, III-as fázisú vizsgálat keretében, amelynek 36 hetes meghosszabbítása során minden beteget nyílt elrendezésben telotrisztáttal kezeltek (TELESTAR vizsgálat). A vizsgálatban összesen 135 betegnél értékelték a hatásosságot. Az átlagéletkor 64 év volt (tartomány: 37–88 év), a betegek 52%-a férfi volt és 90%-a fehér bőrű volt. Minden betegnél jól differenciált metasztatikus neuroendokrin tumor és carcinoid szindróma állt fenn. Minden beteg SSA-kezelésben részesült, és naponta legalább 4-szer volt székletük. A vizsgálat egy 12 hetes kettős vak fázisból állt, amelynek során a betegek kezdetben naponta háromszor kaptak placebót (n = 45), 250 mg telotrisztát-etilt (n=45) vagy nagyobb dózisú (500 mg) telotrisztát-etilt (n=45). A vizsgálat során a tünetek enyhítése érdekében a betegeknek lehetőségük volt sürgősségi gyógyszer (rövid hatású SSA-kezelés) és hasmenés elleni készítmények alkalmazására, azonban a kettős vak vizsgálati időszak alatt végig stabil dózisú, hosszú hatású SSA-kezelésben kellett részesülniük. A Xermelo-t 15 perccel étkezés előtt vagy 1 órával étkezés után vették be.
2. táblázat: A székletürítés gyakorisága (TELESTAR vizsgálat)
Naponta
Paraméter Placebo háromszor 250 mg
telotrisztát-etil
A székletürítés napi Betegek száma 45 45
gyakorisága a
vizsgálat Kiindulási átlag (SD) 5,2 (1,35) 6,1 (2,07)
megkezdésekor
Elsődleges végpont: a
Betegek száma 45 45
12 hét alatti átlagos
napi székletürítési
gyakoriság és a 12 hét alatti átlagos ˗0,6 (0,83) ˗1,4 (1,37)
kiindulási gyakoriság változás: átlag (SD)
közötti eltérés
Legkisebb négyzetek a átlagos ANCOVA --- -0,6 különbsége
Naponta
Paraméter Placebo háromszor 250 mg
telotrisztát-etil
A különbség 97,5% CL --- -1,16, -0,06 CL mellett p érték --- 0,01
A tartós választ Betegek száma 45 45 mutató betegek Választ mutatók c b 9 (20,0) 20 (44,4)
százalékos aránya száma, n (%)
CL = konfidenciahatár; SD=standard deviáció
- A kovariancia elemzés során rögzített faktor volt a betegek randomizálás időpontjában végzett
rétegzése a kezelési csoportok és a vizelet 5-HIAA szintje szerint, a rögzített kovariáns pedig a kiindulási székletürítési gyakoriság.
- Azokat a betegeket tekintették választ mutatónak, akiknél a székletürítések napi számában
legalább 30%-os csökkenés mutatkozott a kettős vak kezelési időszak időtartamának legalább felében.
- p=0,01
A telotrisztát teljes hatásának észlelésekor (a kettős vak fázis utolsó 6 hete alatt) a legalább 30%-os székletürítési gyakoriság-csökkenést tapasztaló, reagáló betegek aránya 51% (23/45) volt a 250 mg-os csoportban, míg a placebo csoportban 22% (10/45) (post-hoc elemzés). A vizsgálat 12 hetes, kettős vak szakasza alatt a székletürítési gyakoriság átlagos heti csökkenése a telotrisztát csoportban már 3 hét után megfigyelhető volt, és a legnagyobb csökkenés a placebóhoz képest a kettős vak fázis utolsó 6 hete alatt volt észlelhető (lásd 1. ábra).
1. ábra – A székletürítési gyakoriság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a kezelni
kívánt populációban, vizsgálati hetek szerint, a kettős vak periódus alatt
Azoknak a betegeknek az aránya, akik a (12 hét alatti átlagos) napi székletürítési gyakoriságnak a kiindulási értékhez viszonyított csökkenéséről számoltak be:
- Átlagosan legalább 1-gyel kevesebb napi székletürítés: a telotrisztát-etil 250 mg csoportban a
betegek 66,7%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 31,1%-ánál;
- Átlagosan legalább 1,5-tel kevesebb napi székletürítés: a telotrisztát-etil 250 mg csoportban a
betegek 46,7%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 20,0%-ánál;
Naponta
Paraméter Placebo háromszor 250 mg
telotrisztát-etil
u5-HIAA kiválasztás Betegek száma 44 42
mértéke (mg/24 óra)
a a vizsgálat Kiinduláskori átlag megkezdésekor (SD) 81,0 (161,01) 92,6 (114,90) Betegek száma 28 32
A kiindulási
u5-HIAA-kiválasztás Százalékos változás a 14,4 (57,80) -42,3 (41,96) (mg/24 óra) 12. hétre: Átlag (SD)
százalékos változása c
A kezelés okozta eltérés -53,4
a 12. héten b ---
becslése (95% CL) (-69,32; -38,79) CL=konfidenciahatár; SD=standard deviáció; u5-HIAA = vizelet 5-hidroxi-indolacetát. A kiindulási adatok az összes betegnek a vizsgálat megkezdésekor mért adatain alapulnak.
- A statisztikai elemzést 2 mintás Wilcoxon-féle előjeles rang próba (van Elteren teszt) segítségével
végezték, a mintát a kiindulási u5-HIAA szint szerint rétegezték. A konfidenciahatárokat a párosított medián változás Hodges–Lehmann-féle becslése alapján határozták meg.
- p<0,001
- Átlagosan legalább 2-vel kevesebb napi székletürítés: a telotrisztát-etil 250 mg csoportban a betegek
33,3%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 4,4%-ánál.
3. táblázat: u5-HIAA-excretio a vizsgálat megkezdésekor és a 12. héten (TELESTAR vizsgálat)
A kipirulás és a hasi fájdalom végpontok vonatkozásában a kezelési csoportok között nem volt jelentős különbség. Egy post-hoc elemzés kimutatta, hogy a sürgősségi kezelésként alkalmazott, rövid hatású SSA injekciók átlagos napi száma a 12 hetes kettős vak időszak alatt 0,3 volt a telotrisztát-etil 250 mg és 0,7 volt a placebo csoportban. A betegek kilépésekor egy előre meghatározott interjús alvizsgálatot végeztek 35 beteggel a tünetek javulásának relevanciája és klinikai jelentőségének megítélése érdekében. A kezelést nem ismerő betegeknek kérdéseket tettek fel a vizsgálat során tapasztalt változások mértékének pontosabb jellemzése érdekében. Összesen 12 beteg volt „nagyon elégedett”, ők mind a telotrisztát csoportba tartoztak. A „nagyon elégedett” betegek aránya 0/9 (0%) volt a placebo csoportban, 5/9 (56%) a napi háromszori telotrisztát-etil 250 mg-os csoportban és 7/15 (47%) a magasabb dózisú telotrisztát-etil csoportban. Összesen 18 beteg (13,2%) fejezte be idő előtt a vizsgálatot a kettős vak időszak alatt, 7-en a placebo csoportból, 3-an a telotrisztát-etil 250 mg-os csoportból és 8-an a magasabb dózissal kezelt csoportból. A vizsgálat 12 hetes kettős vak fázisának végén 115 beteg (85,2%) lépett be a vizsgálat 36 hetes meghosszabbításába, ahol minden beteget a magasabb (500 mg-os) napi háromszori telotrisztát-etil dózisra állítottak át. Egy hasonló elrendezésű III-as fázisú vizsgálatban (TELECAST) összesen 76 beteg körében vizsgálták a hatásosságot. Az átlagéletkor 63 év volt (tartomány: 35–84 év), a betegek 55%-a férfi és 97%-uk fehér bőrű volt. Minden betegnél jól differenciált metasztatikus neuroendokrin tumor és carcinoid szindróma állt fenn. A legtöbb (92,1%) beteg naponta négynél kevesebbszer ürített székletet, és 9 beteg kivételével mind SSA-kezelésben részesültek.
Az elsődleges végpont az u5-HIAA szint kiinduláshoz viszonyított százalékos változása volt a
- hétre. Az u5-HIAA kiválasztás átlagos értéke a kiinduláskor 69,1 mg/24 óra volt a 250 mg-os
csoportban (n=17) és 84,8 mg/24 óra a placebo csoportban (n=22). Az u5-HIAA kiválasztás százalékos változása a kiinduláshoz képest a 12. hétre +97,7% volt a placebo csoportban, és -33,2% a 250 mg-os csoportban. A napi átlagos székletürítés gyakorisága 2,2 volt a placebo csoportban (n=25) és 2,5 a 250 mg-os csoportban (n=25). A napi székletürítés kiinduláshoz viszonyított változása a 12 hét során +0,1 volt a placebo és -0,5 a 250 mg-os csoportban. A telotrisztát-etil 250 mg-os csoportban a Bristol székletformáltsági skála (Bristol Stool Form Scale) alapján a széklet formáltsága jobb volt, mint a placebo csoportban. A telotrisztát-etil 250 mg-os csoportban a betegek 40%-a (10/25) mutatott tartós választ (lásd 2. táblázat), míg a placebo csoportban egy beteg sem (0/26) (p=0,001). A telotrisztát hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát egy nem kulcsfontosságú (nem randomizált), III-as fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban értékelték. Azok a betegek, akik bármelyik Xermelo II-es vagy III-as fázisú karcinoid szindróma vizsgálatban részt vettek, jogosultak voltak arra, hogy legalább 84 hetes kezelési időtartamra, ugyanabban az adagban és adagolási rendben lépjenek be, mint az eredeti vizsgálatban. Nem azonosítottak új, jelentős biztonságossági szignálokat. E vizsgálat másodlagos célja az volt, hogy felmérje a betegek életminőségének (QOL) változásait a
- héten keresztül. A QOL általában stabil volt a vizsgálat során.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xermelo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől carcinoid szindrómában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A telotrisztát-etil és aktív metabolitjának farmakokinetikáját egészséges önkéntesek és carcinoid szindrómában szenvedő betegek körében írták le. Felszívódás Egészséges önkénteseknek szájon át adva a telotrisztát-etil gyorsan felszívódik, és majdnem teljes mértékben átalakul aktív metabolittá. A telotrisztát-etil plazma-csúcskoncentrációja 0,53–2,00 óra alatt alakul ki, az aktív metabolit csúcskoncentrációja pedig a bevételtől számított 1,50–3,00 óra alatt alakul ki. Egészséges önkénteseknek éhomi állapotban egyszeri 500 mg telotrisztát-etil (az ajánlott adag kétszeresének) alkalmazását követően a telotrisztát-etil átlagos Cmax 4,4 ng/ml, az AUC0-inf 6,23 ng•h/ml, míg a telotrisztát átlagos Cmax 610 ng/ml, az AUC0-inf 2320 ng•hr/ml volt, Carcinoid szindrómában szenvedő, hosszú hatású SSA-kezelésben szenvedő betegeknél a telotrisztát-etil gyorsan átalakul aktív metabolittá. A telotrisztát-etil és aktív metabolitjának farmakokinetikai paraméterei nagymértékben változóak (CV% 18–99% között) a teljes farmakokinetikai profilon belül. A telotrisztát-etil és aktív metabolitjának átlagos farmakokinetikai paraméterei változatlanok voltak a 24. és a 48. hét között, ami arra utal, hogy a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációt a 24. héten vagy az előtt érik el. Az étkezés hatása Az étel hatását értékelő vizsgálatban az 500 mg-os telotrisztát-etil nagy zsírtartalmú étellel történő bevételekor a kiindulási vegyület expozíciója (a Cmax, 112%-kal, az AUC0-tlast, 272%-kal és az AUC0-∞ 264%-kal magasabb), és az aktív metabolit expozíciója (a Cmax, 47%-kal, az AUC0-tlast, 32%-kal és az AUC0-∞ 33%-kal magasabb) volt, mint éhgyomri alkalmazás mellett.
Eloszlás Mind a telotrisztát-etil, mind aktív metabolitja >99%-ban kötődik a humán plazmaproteinekhez. Biotranszformáció Orális alkalmazását követően a telotrisztát-etilt a karboxilészterázok aktív és fő metabolitjára hidrolizálják. A telotrisztát egyetlen metabolitja, mely konzisztensen több mint 10%-át tette ki a hatóanyag és metabolitjai plazmabeli összmennyiségének, az LP-951757 volt, mely a telotrisztát oxidatívan dekarboxilált és dezaminált származéka. Az LP-951757 szisztémás expozíciója mintegy 35%-a volt a telotrisztát (aktív metabolit) szisztémás expozíciójának a tömegegyensúly-vizsgálat szerint. Az LP-951757 in vitro farmakológiailag inaktív a TPH1-gyel szemben. Interakciók Citokrómok CYP2B6 In vitro a telotrisztát (az aktív metabolit) a CYP2B6 mRNS-szintek koncentrációfüggő növekedését okozta (>2-szeres növekedés és >20%-a pozitív kontrollnak, a pozitív kontrollnál megfigyelthez hasonló maximális hatással), ami a lehetséges CYP2B6 indukcióra utal (lásd 4.5 pont). CYP3A4 Az in vitro észlelések alapján a telotrisztát-etil és aktív metabolitja szisztémásan releváns koncentrációkban nem bizonyult CYP3A4-induktornak. A telotrisztát-etil CYP3A4-induktor potenciálját a bélrendszerben várhatóan kialakuló koncentrációkban nem vizsgálták, mivel in vitro alacsony az oldhatósága. In vitro a telotrisztát-etil alloszterikus kölcsönhatásba lép a CYP3A4-gyel, ezzel egyidejűleg csökkentve a midazolám 1'-OH-MDZ-vé történő átalakulását, és fokozva 4-OH-MDZ-vé alakulását. A midazolámmal (amely érzékeny CYP3A4-szubsztrát) végzett in vivo klinikai gyógyszerinterakciós (DDI) vizsgálatban a telotrisztát-etil többszörös adagjának beadása után az egyidejűleg alkalmazott midazolám szisztémás expozíciója szignifikánsan csökkent (lásd 4.5 pont). Ha orálisan 3 mg midazolámot adagoltak egyidejűleg 5 napig, napi 3-szor 500 mg telotrisztát-etillel (az ajánlott dózis kétszeresével) végzett kezelést követően, a midazolám átlagos Cmax-értéke 25%-kal és AUC0-inf értéke 48%-kal csökkent a midazolám monoterápiához viszonyítva. Az aktív metabolit, az 1'-hidroxi-midazolám átlagos Cmax és AUC0-inf értéke 34%-kal, illetve 48%-kal csökkent. Egyéb CYP enzimek In vitro eredmények alapján nem várható klinikailag releváns interakció más P450 citokrómokkal. Karboxilészterázok A loperamidnak a telotrisztát-etil metabolizmusára a CES2 révén kifejtett gátló hatásának IC50 értéke 5,2 μM volt (lásd 4.5 pont). In vitro a telotrisztát-etil gátolta a CES2-t, megközelítőleg 0,56 μM medián gátlási koncentrációval (IC50). Transzporterek P-glikoprotein (P-gp) és multidrog rezisztencia protein-2 (MRP-2) In vitro a telotrisztát-etil gátolta a P-gp-t, de aktív metabolitjának nem volt ilyen hatása klinikailag releváns koncentrációban. A telotrisztát-etil gátolta az MRP2-mediált transzportot (98%-os gátlás). Egy specifikus klinikai DDI vizsgálatban a fexofenadin (P-gp és MRP-2 szubsztrát) Cmax és AUC értéke 16% -kal emelkedett, ha 180 mg fexofenadin egyszeri adagját napi 3-szor 500 mg telotrisztátetillel (az ajánlott adag kétszeresével) együtt adták 5 napon át. A megfigyelt kismértékű növekedés alapján nem valószínű, hogy a P-gp és MRP-2 szubsztrátok klinikailag jelentős kölcsönhatást mutatnak.
Emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) In vitro a telotrisztát-etil gátolta a BCRP-t (IC 50 = 20 μM), de aktív metabolitja a telotrisztát nem mutatott szignifikáns BCRP aktivitás gátlást (IC50> 30 μM). In vivo a BCRP gátlás révén kialakuló gyógyszerkölcsönhatás lehetősége alacsonynak tekinthető. Egyéb transzporterek In vitro eredmények alapján nem várható klinikailag releváns kölcsönhatás más transzporterekkel. Rövid hatású oktreotid A rövid hatású oktreotid (három, 8 óránként subcutan injektált 200 mikrogramm dózisának) 500 mg telotristat-etil egyszeri dózisú farmakokinetikájára kifejtett hatását vizsgáló tanulmány egészséges önkénteseknél a telotrisztát-etil Cmax, illetve AUC geometriai átlag értékének 86%, -illetve 81% -os csökkenését mutatta (lásd 4.5 pont). Nem észleltek csökkentett expozíciókat egy 12 hetes kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálatban hosszú hatású SSA-terápiában részesülő a carcinoid szindrómás felnőtt betegeknél. Farmakokinetikai / farmakodinamikai kölcsönhatás(ok) Savcsökkentők A telotrisztát-etiprát (Xermelo, a telotrisztát-etil hippurátsója) savcsökkentőkkel (omeprazol és famotidin) való egyidejű alkalmazásakor kimutatták, hogy a telotrisztát-etil AUC-értéke 2-3-szorosára nőtt, míg az aktív metabolit (telotrisztát) AUC-értéke nem változott. Mivel a telotrisztát-etil gyorsan átalakul aktív metabolitjává, amely több mint 25-ször aktívabb, mint a telotrisztát-etil, nem szükséges a dózis módosítása, ha a Xermelo-t savcsökkentőkkel együtt használják. Elimináció 14 500 mg C-telotrisztát-etil egyszeri orális alkalmazását követően a dózis körülbelül 93%-a nyerhető vissza. A legnagyobb rész a széklettel ürült. A telotrisztát-etil és a telotrisztát orális beadása után a vesén át történő elimináció alacsony (a dózis kevesebb, mint 1%-a nyerhető vissza a vizeletből). Egyetlen orális 250 mg telotristat-etil adagot alkalmazva egészséges önkénteseknek, a telotrisztát-etil vizelet-koncentrációja közel volt a kimutathatósági határhoz (<0,1 ng/ml) vagy az alatt volt. A telotrisztát vese clearance-e 0,126 liter/óra volt. A telotrisztát-etil látszólagos felezési ideje egészséges önkénteseknél egyetlen 500 mg-os orális 14 C-telotrisztát-etil dózis alkalmazását követően körülbelül 0,6 óra, az aktív metabolité pedig 5 óra volt. Napi háromszor 500 mg alkalmazását követően a látszólagos felezési idő körülbelül 11 óra volt. Linearitás/nem-linearitás Napi háromszor 250 mg-os dózissal kezelt betegeknél a telotrisztát szintek enyhe kumulációját figyelték meg, a medián akkumulációs ráta AUC0-4h 1,55 értéke alapján (minimum 0,25; maximum 5,00; n = 11; 12 hét], nagyfokú interperszonális variabilitással (CV% = 72%). Az 500 mg-os dózissal (az ajánlott dózis kétszeresével) kezelt betegeknél AUC0-4h 1,095 (minimum 0,274, maximum, 11,46; n = 16; 24 hét) értékkel jellemzett medián akkumulációs rátát figyeltek meg, nagyfokú interperszonális variabilitással (CV% = 141,8%). A megfigyelt nagyfokú interperszonális variabilitás alapján a carcinoid szindrómában szenvedő betegek egy részénél az akkumuláció nem zárható ki. Különleges betegcsoportok Idősek Nem vontak le végkövetkeztetéseket arra nézve, hogyan befolyásolja az életkor a telotrisztát-etil és aktív metabolitjának farmakokinetikáját. Idősek körében nem végeztek speciális vizsgálatot. Vesekárosodás Vizsgálatot végeztek arra nézve, hogyan befolyásolja a vesekárosodás az egyszeri 250 mg telotrisztátetil-dózis farmakokinetikát. Nyolc súlyos vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist
nem igénylő beteget (eGFR ≤ 33 ml/perc a beválasztásnál és ≤40 ml/perc az adagolás előtti napon) és nyolc egészséges vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő személyt [eGFR ≥88 ml/perc a beválasztásnál és ≥83 ml/perc az adagolás előtti napon] vontak be a vizsgálatba. Súlyos vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a telotrisztát-etil maximális Cmax-expozíciójának (1,3-szoros) emelkedését, valamint az aktív metabolit, a telotrisztát Cmax-jának és plazma expozíciójának (AUC) (<1,52-szeres) emelkedését figyelték meg egészséges és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A plazmában lévő LP-778902 metabolit fő farmakokinetikai paramétereinek variabilitása magasabb volt a közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél: a CV% (relatív szórás) Cmax-ra vonatkozó értéke legalább 53,3%, AUC-re vonatkozó értéke legfeljebb 77,3% volt, míg egészséges és enyhe vesekárosodásban szenvedő személyeknél a Cmax esetében 45,4% és AUC esetében 39,7% volt. A 250 mg-os egyszeri adag jól tolerálható volt súlyos vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Összességében, a súlyos vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem okozott klinikailag jelentős változást a telotrisztát-etil és metabolitja, a telotrisztát farmakokinetikai profiljában vagy biztonságosságában. Ezért enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos, de dialíziskezelést nem igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Figyelembe véve a megfigyelt nagyfokú variabilitást, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatossági intézkedésként ajánlott a csökkent tolerálhatóság jeleinek monitorozása. A hatásosságot és biztonságosságot dialíziskezelést igénylő (dialízisigény: eGFR <15 ml/perc), végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében még nem állapították meg. Májkárosodás Hepatotoxicitási vizsgálatot végeztek enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő és egészséges egyéneken. Egyetlen 500 mg-os adag alkalmazása esetén az alapvegyület és az aktív metabolit expozíciója (az AUC0-last értékek alapján) magasabb volt enyhe májkárosodásban (2,3-szor, illetve 2,4-szer), valamint közepesen súlyos májkárosodásban (3,2-szer, illetve 3,5-ször) szenvedő betegek, mint egészséges önkéntesek körében. Egyszeri 500 mg-os adag beadását a vizsgálati alanyok jól tolerálták. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A és B fokozat) szükség lehet a dózis csökkentésére a tolerálhatóság alapján (lásd 4.2 pont). Egy további hepatotoxicitási vizsgálatot végeztek súlyos májkárosodásban szenvedő és egészséges egyéneken. Egyszeri 250 mg-os dózis mellett súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az alapvegyület expozíciója az AUCt vonatkozásában 317,0%-kal, a Cmax vonatkozásában 529,5% -kal, az aktív metabolité pedig az AUCt vonatkozásában 497%-kal, az AUCinf vonatkozásában 500%-kal, a Cmax vonatkozásában pedig 217%-kal emelkedett a normál májműködésű egyénekéhez viszonyítva. Ezen túlmenően megnőtt az aktív metabolit felezési ideje, azaz az átlagos felezési idő 16,0 óra volt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, szemben az egészséges egyéneknél tapasztalt 5,47 órával. Ezen eredmények alapján a telotrisztát-etiprát nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára (Child Pugh C fokozat) (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, a karcinogén potenciálra kifejtett– vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál telotrisztát-etiprát (per os) alkalmazását követően az agyban a 5-HT szint csökkenését figyelték meg ≥1000 mg/ttkg/nap dózisok esetén. Az agyban az 5-HIAA szintje változatlan volt minden vizsgált telotrisztát-etil dózis mellett. Ez körülbelül a maximálisan javasolt 750 mg/nap-os humán dózis (MRDH) melletti expozíció (a teljes AUC) 14-szerese az aktív metabolit, az LP-778902 esetén.
Egy 26 hetes ismételt adagolású dózistoxicitású vizsgálatban a patkányoknál 50 mg/ttkg/nap megfigyelhető káros hatást nem okozó szintet (NOAEL) határoztak meg. Ez körülbelül a maximálisan javasolt 750 mg/nap-os humán dózis (MRDH) melletti expozíció (a teljes AUC) 0,4-szerese az aktív metabolit, az LP-778902 esetén. Napi 200 és 500 mg/ttkg adagok mellett a gyomor mirigyes és/vagy nem mirigyes részében degenerációt/necrosist, illetve a mirigyes részen fehérjecseppek fokozott megjelenését figyelték meg. Az emésztőrendszer mikroszkopikus elváltozásai 4 hetes kezelés nélküli időszakot követően elmúltak. Az emésztőrendszeri elváltozások relevanciája emberre vonatkozóan ismeretlen. Kutyáknál 200 mg/ttkg/nap telotrisztát-etiprát (per os) alkalmazását követően az agyban a 5-HT, illetve 30 mg/kg/nap telotrisztát-etiprát (per os) alkalmazását követően az agyban az 5-HIAA szint csökkenését figyelték meg. Ez körülbelül a maximálisan javasolt 750 mg/nap-os humán dózis (MRDH) melletti expozíció (a teljes AUC) 21-szerese az aktív metabolit, az LP-778902 esetén. Az aktív metabolit intravénás. alkalmazását követően nem figyelték meg az agyban az 5-HT és az 5-HIAA szintek csökkenését. Az agyi 5-HIAA szint – egyidejű 5-HT csökkenéssel járó vagy anélküli
- csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert.
Egy 39 hetes ismételt adagolású toxicitási vizsgálatban a kutyáknál 300 mg/ttkg/nap NOAEL értéket határoztak meg. A klinikai tünetek az összes dózis esetén csak a folyékony székletképződés gyakoriságának fokozódására korlátozódtak. Ez körülbelül a maximálisan javasolt 750 mg/nap-os humán dózis (MRDH) melletti expozíció (a teljes AUC) 20-szorosa az aktív metabolit, az LP-778902 esetén. A telotrisztát-etiprát karcinogen potenciálját transzgenikus egerekben (26 héten át) és patkányokon (104 héten át) tanulmányozták. Ezek a vizsgálatok megerősítették, hogy a telotrisztát nem növelte a daganatok előfordulási gyakoriságát sem a különböző fajok, sem a nemek függvényében, olyan dózisokban, amelyek egereknél a maximálisan javasolt humán dózis (MRDH) mellett kialakuló aktív metabolit humán expozíció kb. 10–15-szeresének, míg patkányoknál kb. 2–4,5-szeresének felel meg. Patkányoknál a hím és a nőstény termékenységre kifejtett káros hatásokat nem észleltek. A patkányoknál és a nyulaknál a prenatális fejlődést a megnövekedett prenatális letalitás (korai és késői reszorpciók fokozódása) befolyásolta, míg patkányoknál a posztnatális fejlődésre vonatkozóan nem figyeltek meg káros hatásokat. A NOAEL érték patkányokban 500 mg/ttkg/nap az apai/anyai/prenatális és postnatális fejlődési toxicitásra vonatkozóan, ami körülbelül a maximálisan javasolt humán dózis (MRDH) melletti expozíció (a teljes AUC) 3–4-szerese az aktív metabolit, az LP-778902 esetén.. Nyulakban az anyai és a prenatális toxicitásra vonatkozó NOAEL érték napi 125 mg/ttkg, ami körülbelül a maximálisan javasolt humán dózis (MRDH) melletti expozíció (a teljes AUC) 1,5–4-szerese az aktív metabolit, az LP-778902 esetén.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Laktóz Hidroxipropil-cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talkum (E553b)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PCTFE/PVC/alumínium buborékfólia. A buborékfólia kartondobozban található. Kiszerelési formák: 90 és 180 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SERB SAS 32 rue de Monceau 75008 Paris Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1224/001 EU/1/17/1224/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. június 14
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található.