Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági

i A

nformációk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek

b g

ármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

Xevudy 500 mg koncentrátum oldatos inféúzióhoz

sz

m

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

5 y

00 mg szotrovimabot tartalmaz 8 ml-ben injekciós üvegenké nt (62,5 mg/ml).

fo

A r

szotrovimab egy monoklonális antitest (IgG1, kappa), amelyet kíngaihörcsög-petefészek- (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technaológiával.

I m

smert hatású segédanyag(ok) b

a

4,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 500 mg-os adagonként h A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. o

3 l

. GYÓGYSZERFORMA i

e

n

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). g

e

Tiszta, színtelen vagy sárga, illetve barna színű, látható részecskéktől mentes, körülbelül 6-os pH é

é ly

rtékű és körülbelül 290 mOsm/kg ozmolalitású oldat. e

m

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK g

sz

4.1 Terápiás javallatok ű

n

A Xevudy a 2019-es koronavírus okozta megbetegedésben (COVID-19-ben) szenvedő olyan, 12 éves és idősebb, legalább 40 kg testtömegű felnőttek, serdülők és gyermekek kezelésére javallott, akik nem igényelnek oxigénpótlást, és akiknél fokozottan fennáll a súlyos COVID-19 kialakulásához vezető progresszió kockázata (lásd 5.1 pont). A Xevudy alkalmazásakor figyelembe kell venni a szotrovimab aggodalomra okot adó vírusvariánsokkal szemben mutatott aktivitásáról elérhető információkat (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Xevudy-t olyan körülmények között kell alkalmazni, ahol a súlyos túlérzékenységi reakciók, például az anaphylaxia kezelésének feltételei biztosítottak, továbbá a betegeket a beadás alatt, és azt követően legalább egy órán keresztül monitorozni lehet (lásd 4.4 pont). A Xevudy-t a COVID-19 tüneteinek megjelenésétől számított 5 napon belül ajánlott alkalmazni (lásd 5.1 pont). Adagolás 12 éves és idősebb, legalább 40 kg testtömegű felnőttek, serdülők és gyermekek

Az ajánlott dózis egyszer 500 mg szotrovimab intravénás infúzióban beadva, amelyet hígítást

k A

övetően kell bea dni (lásd 4.4 és 6.6 pont).

g

K y

ülönleges betegcsoporótok

g

y

Idősek sz Idős betegeknél nincs szükség a dóezis módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás é

V s

esekárosodásban szenvedő betegeknél nincsz szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

m

Májkárosodás é Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dnózis módosítására (lásd 5.2 pont).

y

Gyermekek o

A r

Xevudy biztonságosságát és a hatásosságát 12 év alatti vagy 40 kgg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok lelírása a 4.8 és 5.2 pontban

t o

alálható, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. m

b

Az alkalmazás módja a

Intravénás alkalmazásra. o

E t

z a gyógyszer kizárólag hígítás után alkalmazható. a

A e

hígítás után az oldatot 50 ml-es infúziós zsák használata esetén 15 perc alatt, 100 ml-es infúziós n zsák használata esetén pedig 30 perc alatt, 0,2 µm-es in-line szűrővel ellátott szereléken ajánlott g

b e

eadni. d

é

A ly

Xevudy-t tilos intravénás lökés (push) vagy bolus injekció formájában alkalmazni. e

m

A gyógyszer hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

e

g

4.3 Ellenjavallatok sz

A n

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni t túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát A szotrovimab alkalmazásával kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció vagy anaphylaxia jelei vagy tünetei jelentkeznek, a gyógyszer alkalmazását azonnal le kell állítani és megfelelő gyógyszeres és/vagy szupportív kezelést kell alkalmazni. Infúzióval összefüggő reakciók Monoklonális antitestek intravénás beadásakor infúzióval összefüggő reakciókat (infusion-related reactions, IRR) figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók súlyosak vagy életveszélyesek is lehetnek. Amennyiben infúzióval összefüggő reakciók jelentkeznek, az infúzió adása megszakítható, beadási sebessége lassítható, vagy leállítható.

ntivirális reziszt encia

g

y

A Xevudy alkalmazásáróól hozandó döntésnél figyelembe kell venni, az aktuálisan járványt okozó

S g

ARS-CoV-2-vírusok jellemyzőiről – beleértve a regionális vagy földrajzi különbségeket is – elérhető ismereteket, valamint a szotrovsimzabbal szembeni érzékenységről rendelkezésre álló információkat (lásd 5.1 pont). e

H é

a rendelkezésre állnak molekuláris vizsgálsati vagy szekvenálási adatok, ezeket figyelembe kell

v z

enni, hogy ki lehessen zárni azokat a SARS-CoíV-2-variánsokat, amelyekről kimutatták, hogy kevésbé érzékenyek a szotrovimabra. m

é

P n

oliszorbát y

4 o

,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 500 mg-os adagonként. A poliszrorbátok allergiás reakciókat

o g

kozhatnak. a

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók m

b

F a

armakokinetikai kölcsönhatások

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A szotrovimab nem a vesén keresztül választódik kzi, illetve

n a

em metabolizálódik citokróm P450 (CYP) enzimek által; ezért nem valószínűsíthető interakciót olyan

g a

yógyszerekkel, amelyek a vesén keresztül választódnak ki, vagy a CYP enzimek szubsztrátjai, l

i i

nduktorai vagy inhibitorai. e

n

F g

armakodinámiás kölcsönhatások e

A é

z in vitro farmakodinámiás vizsgálatok nem mutattak antagonizmust a szotrovimab és a remdesivir ly vagy a bamlanivimab között. e

m

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e

g

sz

Terhesség ű

n

A szotrovimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az t állatkísérleteket nem értékelték a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Egy keresztreaktív kötődési vizsgálatban, amely során humán embriofoetális fehérjékkel dúsított fehérje array-t használtak, nem mutattak ki célponton kívüli kötődést. Mivel a szotrovimab egy humán immunglobulin G (IgG), potenciálisan átjuthat az anya szervezetéből a méhlepényen keresztül a fejlődő magzatba. A szotrovimab-kezelés potenciális előnye, illetve a szotrovimab placentán való átjutásának kockázata a fejlődő magzatra nézve nem ismert. A szotrovimabot terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya számára várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot a magzatra nézve. Szoptatás Nem ismert, hogy a szotrovimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, vagy szisztémásan felszívódik-e a tápcsatornából. A szotrovimab alkalmazása szoptatás alatt megfontolható, ha klinikailag javallott. Termékenység Nincsenek adatok a szotrovimab férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásáról embereknél. Az állatkísérletekben nem értékelték a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A

g

A Xevudy nem, vagyy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges kóépességeket.

g

y

4.8 Nemkívánatos hatások,s mzellékhatások

e

A r

biztonságossági profil összefoglalásak

é

A s

szotrovimab intravénásan beadott 500 mg-ozs ídózisának biztonságosságát kórházi kezelést nem igénylő COVID-19-betegek részvételével érttémkelték egy placebokontrollos, randomizált vizsgálatban (COMET-ICE, 1049 beteget kezeltek 1:1é arányban szotrovimabbal vagy placebóval) és két nem placebokontrollos, randomizált vizsgálatban (COnMET-PEAK, 193 beteg, valamint COMET-

T y

AIL, 393 beteg) (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb mellékhatás ofk a túlérzékenységi reakciók (2%) és az infúzióval összefüggő reakciók (1%) voltak. A legsúlyosabb moellékhatás az anaphylaxia volt

( rg

0,05%).

a

A mellékhatások táblázatos összefoglalása m

b

Az 1. táblázatban a mellékhatások szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kaerültek

f h

eltüntetésre. A mellékhatások gyakorisága az alábbiak szerint került meghatározásra: nagoyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – z< 1/1000);

n a

agyon ritka (< 1/10 000). t

a

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása e

S n

zervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság g

I a e mmunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Gyakori d Anaphylaxia Ritka é

L ly

égzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nem gyakori e mediastinalis betegségek és tünetek Sérülés, mérgezés és a beavatkozással Infúzióval összefüggő Gyakori e

k g

apcsolatos szövődmények reakciók s a z Mint például bőrkiütés és bronchospasmus. A túlérzékenységi reakciók megnyilvánulásaként pruritus ű is jelentkezhet. n

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő reakciók Az infúzióval összefüggő reakciók súlyosak vagy életveszélyesek is lehetnek (lásd 4.4 pont). Az infúzióval összefüggő reakciók jelei és tünetei lehetnek: láz, nehézlégzés, csökkent oxigén-szaturáció, hidegrázás, hányinger, arrhythmia (például pitvarfibrilláció), tachycardia, bradycardia, mellkasi fájdalom vagy diszkomfort, gyengeség, a mentális állapot megváltozása, fejfájás, bronchospasmus, hypotonia, hypertonia, angiooedema, torokirritáció, bőrkiütés, ideértve a csalánkiütést is, viszketés, myalgia, szédülés, fáradtság és diaphoresis. Gyermekek és serdülők A serdülőkre (12 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb, legalább 40 kg testtömegű) vonatkozó korlátozott mennyiségű (n = 7) adat alapján nem azonosítottak újabb mellékhatásokat a felnőtt populációban megfigyelteken kívül. A gyermekekre (6 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb, legalább 15 kg testtömegű) vonatkozó adatok mennyisége (n = 3) túlságosan korlátozott a biztonságosság igazolásához ebben a korcsoportban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése gyógyszer enge délyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

f g

ontos eszköze annaky, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyói szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

h g

atóság részére az V. függeléykben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

sz

4.9 Túladagolás e

A szotrovimab-túladagolásnak nincs specéifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget megfelelő

m s

onitorozás mellett szükség szerint támogató zkezelésben kell részesíteni.

m

Egy klinikai vizsgálatban (N = 81) a szotrovimab egysézeri 2000 mg-os, intravénás infúzióban 60 perc alatt beadott dózisát (a javasolt dózis 4-szeresét) értékelténk, és nem észleltek dóziskorlátozó toxicitásra

u y

taló bizonyítékot.

fo

rg

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a

5 m

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok b

a

F

armakoterápiás csoport: Immunserumok és immunglobulinok, antivirális monoklonálhis antitestek, ATC kód: J06BD05 o

H t

atásmechanizmus a

A e

szotrovimab egy humán IgG1 mAb, amely a SARS-CoV-2 tüskefehérje (spike protein) receptorkötő n doménjének egy konzervált epitópjához kötődik. g

e

Antivirális aktivitás é

ly

A e

szotrovimab a vad típusú SARS-CoV-2 vírust in vitro neutralizálta, a maximális hatás felének m kiváltásához szükséges koncentráció (EC50) 100,1 ng/ml volt. e

g

2 s

. táblázat: A szotrovimab SARS-CoV-2 variánsokra vonatkozó neutralizációs adatai z

a ű

SARS-CoV-2 variáns Az érzékenység csökkenésének mértéke n

W t

HO Pszeudotipizált Eredeti vírus

Törzsvonal nómenklatúra vírus

B.1.1.7 Alfa Nincs változás Nincs változás B.1.351 Béta Nincs változás Nincs változás P.1 Gamma Nincs változás Nincs változás B.1.617.2 Delta Nincs változás Nincs változás AY.1 és AY.2 Delta [+K417N] Nincs változás Nem vizsgálták AY.4.2 Delta [+] Nincs változás Nem vizsgálták B.1.427/B.1.429 Epszilon Nincs változás Nem vizsgálták B.1.526 Ióta Nincs változás Nem vizsgálták B.1.617.1 Kappa Nincs változás Nincs változás C.37 Lambda Nincs változás Nem vizsgálták B.1.621 Mű Nincs változás Nem vizsgálták B.1.1.529/BA.1 Omikron Nincs változás Nincs változás BA.1.1 Omikron Nincs változás Nincs változás BA.2 Omikron 16 15,7

BA.2.12A.1 Omikron 16,6 25,1

B

A.2.75 g Omikron 8,3 15,6

B y

A.2.75.2 ó Omikron 10 Nem vizsgálták

c g

BA.2.86 y Omikron 100 Nem állapították meg

B s

A.3 Ozmikron 7,3 Nem vizsgálták

e

BA.4 Omikrrokn 21,3 48,4

B é

A.4.6 Omikron s 57,9 115

B z

A.5 Omikron ít 22,6 21,6

B m

F.7 Omikron 74,2 Nem vizsgálták

c é

BN.1 Omikron n778 Nem vizsgálták

y

BQ.1 Omikron 28,5 f Nem vizsgálták

B o

Q.1.1 Omikron 94 rg 31,2 BR.2 Omikron 10,2 a Nem vizsgálták CH.1.1 Omikron 12,4 m 57,3 EG.5.1 Omikron Nem vizsgálták b9,5

a

FL.1.5.1 Omikron 7,5 Nincs vá lhtozás

H o

K.3 Omikron 8,4 Nem vizsgáltákz

H a

V.1 Omikron 6,4 Nem vizsgálták t

a

JN.1 Omikron 252 Nem vizsgálták li

X e

BB.1 Omikron 6,5 Nem vizsgálták n

X g

BB.1.5 Omikron 11,3 33,3 e

X d

BB.1.5.10 Omikron 7,6 Nem vizsgálták é

X ly

BB.1.16 Omikron 6,9 10,6 e XBB.1.16.1 Omikron 7,3 Nem vizsgálták m XBB.1.16.6 Omikron 6,2 Nem vizsgálták e

g

XBB.2.3 Omikron 5,7 Nincs változás sz XBF Omikron 9,4 Nem vizsgálták ű

b n

XD Nincs Nem vizsgálták Nincs változás t a Az EC50 értékek vad típushoz viszonyított változásának szorzótényezővel kifejezett mértéke alapján. Nincs változás: ≤ 5-szörös változás az EC50 értékében vad típushoz viszonyítva. b A WHO nem adott nevet a variánsnak. c A BA.2.86, BN.1 és a JN.1 variánsok tartalmazzák a K356T szubsztitúciót Antivirális rezisztencia Sejtkultúrán végzett vizsgálatok: Nem figyeltek meg virális áttörést a vírus fix koncentrációjú ellenanyag jelenlétében történő átoltásakor 10 passzálásig (34 nap) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál (~10×EC50). A rezisztens variánsok kialakulásának emelkedő koncentrációjú szelekciós módszerrel történő kikényszerítése során az E340A-t a szotrovimab mAb-ra rezisztens mutánsként (MARM) azonosították. A rezisztens vírus sejtkultúrás szelekciója során egy E340A szubsztitúció jelent meg, és egy pszeudotipizált VLP- (vírusszerű részecske) vizsgálatban a szotrovimab aktivitása kevesebb mint 100-adára csökkent. A 3. táblázat a szotrovimab epitópszekvencia-polimorfizmusokkal szembeni, a Wuhan-Hu-1, valamint omikron BA.1, BA.2 és BA.5 tüskefehérjékkel sejtkultúrában végzett pszeudotipizált VLPvizsgálatokban értékelt aktivitásának adatait mutatja be.

3. táblázat: A szotrovimab epitópszubsztitúciókkal szembeni hatásának sejtkultúrában végzett

p A

szeudotipizált V LP-vizsgálatai

g a

y Érzékenység csökkenésének mértéke

Referencia Szubsóztitúció Wuhan-Hu- Omikron Omikron Omikron

h g

elyzet y 1 BA.1 BA.2 BA.5

3 s

37 P337A z Nincs - - >133 eváltozás P337H 5,1é3 >631 >117 >120 P337K >304s - - -

P z

337L >192 ít - - -

P m

337N 5,57 - >143 >135

P é

337Q 24,9 n- - - P337R >192 - y - -

P f

337S Nincs >609 o >117 >152 változás rg P337T 10,62 - a>117 >120

3 lo

40 E340A >100 - - m - E340D Nincs >609 >117 b >91,4 változás a

E

340G 18,21 - >117 h>91,4

E o

340I >190 - - - z E340K >297 - - - a E340L >1696 - - - l

E i

340N >1696 - - - e E340Q >50 - - - n

E g

340S >1696 - - - e

E d

340S 68 - - - é E340V >200 - - - ly 341 V341F Nincs 5,89 - 5,83 e

v m

áltozás 345 T345P 225 - - - e

g

356 K356A Nincs - >129 >60,3 s

v z

áltozás ű

K n

356E Nincs - - >51,8 t változás K356M Nincs - >132 >86,1 változás K356N Nincs - >101 >86,1 változás K356Q Nincs - 70.2 >86,1 változás K356R Nincs - 22 >69 változás K356S Nincs - >143 >86,1 változás K356T 5,90 >631 >117 >91,4 b c 440 N /K440D Nincs - 5,13 Nincs változás változás 441 L441N 72 - - - L441R Nincs - Nincs 5,88 változás változás a Az EC50-értékek adott tüskefehérjéket tartalmazó vírusvariánsokhoz viszonyított változásának szorzótényezővel kifejezett mértéke alapján. Nincs változás: ≤5-szörös változás; –: nem vizsgálták. b Wuhan-Hu-1 törzs

c Omikron törzsvonalak

A

g

Klinikai vizsgálatok: yKlinikai vizsgálatokban részt vevő, intravénás infúzióban beadott 500 mg szotrovimabbal kezelt bóetegeknél megfigyeltek olyan SARS-CoV-2 vírusokat, amelyeknél olyan

s g

zubsztitúció állt fenn a kiindyuláskor vagy jött létre a kezelés alatt az aminosav-pozíciókban, amelyekhez in vitro a szotrovimsazbbal szembeni csökkent érzékenység társult (4. táblázat). A COMET-ICE és a COMET-TAIL veizsgálatban azon betegek közül, akik szotrovimabot kaptak

i r

ntravénás infúzióban, és akiknél a 337k-es és/vagy a 340-es aminosav-pozícióban mutattak ki

s é

zubsztitúciót bármely kiindulási vagy késősbbi viziten, 32-ből 1 beteg (337-es pozíció), illetve 33-ból egyetlen beteg sem (340-es pozíció) érte el azz elísődleges végpontot (bármilyen betegség akut kezeléséhez szükséges, 24 órát meghaladó hospittalmizációhoz vezető progresszió; vagy bármely okból bekövetkező halál a 29. napig). Ennél az egyetlen beteégnél E340K-t mutattak ki a kiinduláskor, és a SARS-CoV-2 epszilon variánsával volt fertőzött. n

y

4. táblázat: Szotrovimabbal kezelt betegeknél a kiinduláskoro vagy a kezelés alatt detektált

s r

zubsztitúciók olyan aminosav-pozíciókban, amelyekhez a szotrogvimabbal szembeni csökkent

érzékenység társult a

a b

Klinikai Kiinduláskor Kezelés alatt m

vizsgálat b

Szubsztitúciók Gyakoriság, Szubsztitúciók Gayakoriság,

% o

(n/N) % (n/N) z

a

COMET-ICE P337H, E340A 1,3 (4/307) P337L/R, 14,1 (24/170) ta E340A/K/V li

e

P n

COMET-TAIL 337S, 0,6 (2/310) P337L, E340A/K/V 19,5 (31/159) g E340STOP e

C é

OMET-PEAK P337H 0,8 (1/130) P337L, E340A/K/V 13,5 (15/111) ly

c e

LUNAR E340D/Q, 4,6 (9/195) P337A/H/L/R/S, 29,5 (46/156) m K356T E340A/D/G/K/Q/V, e K356M/R/T g

a s

n z = azon szotrovimabbal kezelt betegek száma, akiknél kiinduláskor a 337-es vagy 340-es ű tüskeaminosav-pozícióban szubsztitúciót mutattak ki. A LUNAR-vizsgálatban, amelybe olyan n

b t

etegeket vontak be, akik a SARS-CoV-2 Omikron BA.2, BA.4 vagy BA.5 variánsok törzseivel voltak fertőzöttek, többek között a 356-os tüskepozícióban is szubsztitúciót mutattak ki. N = minden olyan szotrovimabbal kezelt beteg száma, akik a kiinduláskor szekvenciaeredménnyel rendelkeztek. b n = azon szotrovimabbal kezelt betegek száma, akiknél a kezelés alatt kialakult szubsztitúciót mutattak ki a 337-es vagy 340-es tüskeaminosav-pozícióban. A LUNAR-vizsgálatban, amelybe olyan betegeket vontak be, akik a SARS-CoV-2 Omikron BA.2, BA.4 vagy BA.5 variánsok törzseivel voltak fertőzöttek, többek között a 356-os tüskepozícióban is szubsztitúciót mutattak ki. N = minden olyan szotrovimabbal kezelt beteg száma, akik kiinduláskori és kezelés utáni, párosított szekvenciaeredménnyel rendelkeztek. c Multicentrikus, egykaros, prospektív, genom surveillance vizsgálat, amelyben olyan nem hospitalizált, immunkompromittált betegeket követtek, akik 500 mg szotrovimabot kaptak intravénás infúzióban. Immunogenitás 18–36 hetes utánkövetéssel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban a résztvevők 9%-ánál (101/1101) észleltek a kezelés alatt megjelenő gyógyszerellenes antitesteket (ADA-kat) a szotrovimab egyszeri 500 mg-os, intravénás infúzióban beadott dózisa után. Azon résztvevők közül, akiknél igazoltan észleltek a kezelés alatt megjelenő ADA-kat, senkinél nem jelent meg a szotrovimab elleni neutralizáló antitest, és nem volt olyan jel, amely arra utalt volna, hogy az ADA-k bármilyen hatást

fejtenének ki az egyszeri intravénás infúzió biztonságosságára, hatásosságára vagy

f A

armakokinetikájá ra.

g

y

Klinikai hatásosság ó

g

y

A 214367-es klinikai vizsgálat s(CzOMET-ICE) egy II./III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, ameely a szotrovimabot, mint COVID-19 kezelést értékelte olyan,

k r

órházi kezelést nem igénylő, védőoltáksban nem részesült felnőtt betegeknél, akik a vizsgálatba való

b é

elépéskor nem igényeltek semmilyen oxigésnpótlást. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél a tünetek ≤ 5 napja tartottak, és laboratóriumilzagí igazolták a SARS-CoV-2 fertőzést; a vizsgálatot

a t

kkor végezték, amikor a vad típusú Wuhan-Hu-1 mvírus volt a legelterjedtebb, a leggyakoribb variáns pedig az alfa és az epszilon volt. A vizsgálatba történőé belépésre alkalmas betegeknél a következők

k n

özül legalább 1 fennállt: cukorbetegség, elhízás (BMI > 30y), krónikus vesebetegség, pangásos szívelégtelenség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, vagy köze pfesen súlyos vagy súlyos asztma, vagy

5 o

5 évesek vagy idősebbek voltak. r

g

A a

betegeket 500 mg szotrovimab (N = 528) vagy placebo (N = 529) egyslzoeri, 1 óra alatt beadandó infúziójára randomizálták. A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populmációnak a 29. napon 46%-a volt férfi, a medián életkor 53 év volt (tartomány: 17–96), 20% 65 éves vbagy idősebb, 11%

p a

edig 70 év feletti volt. A kezelést a COVID-19 tüneteinek megjelenését követő 3 nap on belül a

b h

etegek 59%-a, 4–5 napon belül pedig a betegek 41%-a kapta meg. A négy leggyakoribb oelőre meghatározott kockázati tényező vagy társbetegség az elhízás (63%), az 55 éves vagy idősezbba kor (47%), a gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség (22%) és a közepesen súlyos vagy súlyos tasaztma (17%) volt. li

e

A n

z ITT populációban a kórházi kezelés vagy halálozás 29. napra bekövetkező korrigált relatív g kockázatcsökkenése 79% volt (95%-os CI: 50%–91%). A különbséget a kórházba kerülés gyakorisága e

o d

kozta, a 29. napig a szotrovimab-karon nem volt haláleset, a placebokaron pedig két haláleset történt. é A 29. napig a szotrovimab-karon egyetlen betegnek sem, míg a placebokaron 14 betegnek volt ly szüksége nagy áramlású oxigénre vagy gépi lélegeztetésre. e

m

e

g

sz

n

5. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontra vonatkozó eredmények az ITT populációnál

( A

COMET-ICE)

g

y Szotrovimab Placebo ó (500 mg iv. infúzió)

g N

y = 528 N = 529

E s

lsődleges végpont z

A COVID-19 progressziója, meleynek meghatározása a 29. napig bekövetkező, bármely

b rk

etegség akut kezelése céljából történőé > 24 órás kórházi kezelés, vagy bármely okból

bekövetkező halálozás s

a z

Arány (n, %) ít 6 (1%) 30 (6%) Korrigált relatív kockázatcsökkenés m 79% (95%-os CI) é (50%–91%)

p n

-érték y < 0,001

M

ásodlagos végpont fo

b

Súlyos és/vagy kritikus légúti COVID-19 kialakulásához vezetrőg progresszió a 29. napig

Arány (n, %) 7 (1%) a 28 (5%)

K lo

orrigált relatív kockázatcsökkenés 74% m (95%-os CI) (41%–88%) b p-érték 0,002 a a A szotrovimab-karon egyetlen résztvevőnek sem volt szüksége intenzív osztályon töhrténő

e o

llátásra, míg a placebokaron 9 résztvevőnek. z

b S a

úlyos és/vagy kritikus légzőrendszeri COVID-19 kialakulásához vezető progresszió,

a t

melyet az oxigénpótlás (alacsony áramlású orrkanül/arcmaszk, nagy áramlású oxigén, a

n li

em invazív lélegeztetés, gépi lélegeztetés vagy extrakorporális membránoxigenizáció

[ e

ECMO]) szükségessé válásaként határoztak meg. n

g

G e

yermekek és serdülők d

é

A ly

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást e engedélyez a Xevudy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a COVID-19 m kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). e

g

5 s

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok z

F n

elszívódás t A populációs farmakokinetikai elemzések alapján egy 500 mg-os dózis 15 perces – 1 órás intravénás infúzióját követően a Cmax mértani átlaga 170 µg/ml volt (N = 1188, CVb% 53,4), a 28. napi koncentráció mértani átlaga pedig 39,7 µg/ml volt (N = 1188, CVb% 37,6). Eloszlás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat mértani átlaga 7,9 liter volt. Biotranszformáció A szotrovimabot a szervezetben általánosan jelenlévő proteolitikus enzimek bontják le. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az átlagos szisztémás clearance (CL) 95 ml/nap volt, a medián terminális felezési idő megközelítőleg 61 nap. Különleges betegcsoportok

Idősek populációs farm akokinetikai elemzések alapján nem volt különbség a szotrovimab

f g

armakokinetikájábany idős betegeknél.

ó

V g

esekárosodás y A szotrovimab túl nagy méretűs ahzhoz, hogy a vesén keresztül kiválasztódjon, így a vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a kiváleasztódást. Továbbá, a populációs farmakokinetikai elemzések

a r

lapján nem volt különbség a szotrovimkab farmakokinetikájában az enyhe vagy közepesen súlyos

v é

esekárosodásban szenvedő betegeknél. s

zí

M t

ájkárosodás m A szotrovimabot a szervezetben általánosan – nem kizéárólag a májszövetben – jelenlévő proteolitikus

e n

nzimek bontják le, ezért a májfunkció változásai várhatóany nem befolyásolják az eliminációt. Továbbá a populációs farmakokinetikai elemzések alapján ne mf volt eltérés a szotrovimab

f o

armakokinetikájában olyan betegeknél, akiknél a glutamát-piruvátr-transzamináz-szint enyhén vagy

k g

özepes mértékben emelkedésett volt (1,25 × ULN és < 5 × ULN közöatt).

Gyermekek és serdülők m A COMET-TAIL vizsgálatból (lásd 4.8 pont) és a COMET-PACE vizsgálatból kborlátozott

m a

ennyiségű adat áll rendelkezésre a szotrovimab farmakokinetikájára vonatkozóan 18 évesnél

f h

iatalabb betegeknél. A COMET-PACE vizsgálat egy nyílt elrendezésű, nem komparátor-okontrollos gyermekgyógyászati vizsgálat volt, amelyet a beválasztás befejezése előtt leállítottak. A 12 zévesnél

i a

dősebb és legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára ajánlott dózist egy olyan t

a a

llometrikus becslési módszerrel állapították meg, amely figyelembe veszi az életkorral összefüggő l

t i

esttömegváltozások hatását a clearance-re és az eloszlási térfogatra. Ezt a megközelítést egy e populációs farmakokinetikai elemzés támasztja alá, amely a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonló n

s g

zotrovimab-szérumexpozíciókat mutat serdülőknél. 500 mg szotrovimab intravénás infúzióját e követően 7 serdülőnél a Cmax mértani átlaga 180 µg/ml (mértani CV% 25,6), a 29. napi koncentráció d

m é

értani átlaga pedig 47,4 µg/ml (mértani CV% 17,0) volt. ly

e

A gyermekekre (6 évesnél idősebb és 12 évesnél fiatalabb, legalább 15 kg testtömegű) vonatkozó m adatok mennyisége (n = 3) túlságosan korlátozott a szotrovimab farmakokinetikájának leírásához e ebben a korcsoportban. g

sz

E ű

gyéb különleges betegcsoportok n A populációs farmakokinetikai elemzések alapján a szotrovimab intravénás infúzióban történő beadást t követő farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor, a nem vagy a BMI (testtömegindex). Ezen jellemzők alapján nem szükséges a dózis módosítása. A testtömeg szignifikáns kovariáns volt, de a hatás nagysága nem teszi indokolttá a dózismódosítást.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenezis/mutagenezis Nem végeztek genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat a szotrovimabbal. Reprodukciós toxikológia Nem végeztek nem klinikai reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat a szotrovimabbal. Toxikológia és farmakológia állatoknál Egy 2 hetes, ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatban – amelyet legfeljebb 500 mg/ttkg-os dózisok (mely a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint [no observed adverse effect level, NOAEL] és a legnagyobb vizsgált dózis) közönséges makákóknak iv. infúzióban történő adagolásával végeztek, és amelyet 105 napos regenerálódási időszak követett – nem azonosítottak a szotrovimabbal

kapcsolatos toxicitást. Az 500 mg/ttkg-os NOAEL-nél a Cmax 13 500 µg/ml, a teljes expozíció AUC

é A

rtéke (vagyis az 1. dózis utáni AUC0-168h és a 2. dózis [8. nap] utáni AUC0-utolsó értékek összege] pedig

2 g

16 000 nap×µg/ml vyolt.

ó

g

y

6. GYÓGYSZERÉSZETIs JzELLEMZŐK

e

6 r

.1 Segédanyagok felsorolása k

é

h s

isztidin z

h ít

isztidin-monohidroklorid m szacharóz é poliszorbát 80 (E 433) n

m y

etionin

i f

njekcióhoz való víz o

rg

6.2 Inkompatibilitások a

E m

z a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. b

a

6

.3 Felhasználhatósági időtartam h

B z

ontatlan injekciós üveg a

4 l

év i

e

n

Hígított oldatos infúzió g

e

A hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben hígítás után az azonnali felhasználás é

n ly

em lehetséges, a hígított oldat szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 6 órán keresztül, e vagy hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) legfeljebb 24 órán keresztül tárolható a hígítástól az adagolás m befejezéséig számítva.

e

g

6.4 Különleges tárolási előírások sz

H n

űtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. t Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es, I-es típusú átlátszó boroszilikát üvegből készült, egyszeri alkalmazásra való injekciós üveg, fluoropolimerrel laminált szürke klórbutil-elasztomer dugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A kezelés előkészítését képzett egészségügyi szakembernek kell végeznie aszeptikus technikával. Hígítás előkészítése 1. Vegyen ki egy üveg szotrovimab-koncentrátumot a hűtőszekrényből (2 °C–8 °C). Hagyja az injekciós üveget kb. 15 percig szobahőmérsékleten, fénytől védve felmelegedni.

2. Vizuálisan ellenőrizze, hogy az injekciós üveg nem tartalmaz-e szabad szemmel látható

r A

észecské ket és hogy nincs-e látható sérülés az üvegen. Ha az injekciós üveg

h g

asználhatatlaynnak bizonyul, semmisítse meg, és kezdje újra az előkészítést egy új injekciós üveggel. ó

3 g

. Használat előtt többsyzör óvatosan forgassa meg az üveget úgy, hogy ne keletkezzenek légbuborékok. Nem szasbzad rázni vagy erőteljesen mozgatni az üveget.

e

H r

ígítási utasítás k

é

1 sz

. Szívjon fel és semmisítsen meg 8 ml-t eígy 50 ml-es vagy 100 ml-es, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 5%-toms glükóz oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákból. é 2. Szívjon fel 8 ml szotrovimab-koncentrátumot az ninjekciós üvegből.

3 y

. Fecskendezze be a 8 ml szotrovimab-koncentrátumot az infúziós zsákba a szeptumon

k f

eresztül. o

4 r

. Semmisítse meg az injekciós üvegben maradt fel nem haszngált részt. Az injekciós üveg csak

e a

gyszeri alkalmazásra való, és csak egy beteg számára használhatló fel.

5 o

. Az infúzió beadása előtt 3-5 alkalommal finoman mozgassa előre-hámtra az infúziós zsákot. Ne fordítsa meg az infúziós zsákot. Kerülje a légbuborékok kialakulását.b

a

Megsemmisítés h

B za

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v t

onatkozó előírások szerint kell végrehajtani. a

e

n

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA g

e

GlaxoSmithKline Trading Services Limited é

1 ly

2 Riverwalk e Citywest Business Campus m Dublin 24 e D24 YK11 g Írország sz

n

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1562/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.