1. A GYÓGYSZER NEVE

Xiapex 0,9 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,9 mg clostridium histolyticum* kollagenáz port tartalmazó injekciós üvegenként. *Fenotípusosan szelektált Clostridium histolyticum baktériumtörzs anaerob fermentációjából együttesen előállított és kinyert két kollagenáz enzim. Ismert hatású segédanyagok: Ízületenként befecskendezett nátrium a Dupuytren-kontraktúra kezelésekor: Metacarpophalangealis (MP) ízületek: 0,9 mg. Proximalis interphalangealis (PIP) ízületek: 0,7 mg. Plakkonként befecskendezett nátrium Peyronie-betegség kezelésekor: 0,9 mg. t

n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

e

m

3. GYÓGYSZERFORMA e

P d

or és oldószer oldatos injekcióhoz. e

A g

por fehér, liofilizált por. n

e

Az oldószer tiszta, színtelen oldat. ta

a

z

4. KLINIKAI JELLEMZŐK a

b

m

4.1 Terápiás javallatok lo

a

A Xiapex a következőkre javallott: fo

• Felnőtt betegek tapinthatóe köteggel járó Dupuytren-kontraktúrájának kezelésére.

• z

Felnőtt férfiak tapinthatsó plakkal és a terápia kezdetén legalább 30 fokos görbületet okozó deformitással járó Pegyronie-betegségének kezelése (lásd 4.2 és 4.4 pont).

g

4.2 Adagolás és aAlkalmazás

Dupuytren-kontraktúra A Xiapex-et a gyógyszer helyes alkalmazására megfelelően képzett és a Dupuytren-betegség diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell beadnia. Adagolás A Xiapex ajánlott adagja injekciónként 0,58 mg, a tapintható Dupuytren-kötegbe. A Dupuytren-kötegbe adandó, oldószer és feloldott Xiapex mennyisége a kezelendő ízülettől függően változik (a feloldásra vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pont, 14. táblázat).

• Az MP ízületeket érintő kötegeknél az egy adagban beadott injekció térfogata 0,25 ml.
• A PIP ízületeket érintő kötegeknél az egy adagban beadott injekció térfogata 0,20 ml.

Egy kezelési vizit során az injekció beadásának menete szerint legfeljebb két köteget vagy ugyanazon kézen lévő, két érintett ízületnek megfelelő injekciót lehet beadni. Két ízületet érintő két tapintható köteget vagy ugyanazon ujjon lévő, két ízületet érintő egy tapintható köteget lehet két ponton beinjekciózni egy kezelési vizit során. Injekciónként 0,58 mg adagot tartalmaz. Ha a betegség

következtében többszörös kontraktúrák alakultak ki, akkor a többi köteget nagyjából 4 hetenként végzett, további kezelési vizetek során lehet kezelni. A befecskendezést követő körülbelül 24-72 óra után szükség esetén az ujj nyújtásával (ujj-extenziós eljárás) elősegíthető a köteg szakadása. Amennyiben a kezelés nem érte el a kívánt eredményt, az injekciós kezelés és az ujj-extenzió körülbelül négy hét elteltével megismételhető. Az injekciós kezelés és az ujj-extenzió kötegenként legfeljebb három alkalommal végezhető el, megközelítőleg négy hetes időközönként. A Xiapex-szel végzett klinikai vizsgálati tapasztalatok jelenleg kötegenként maximum három, mindösszesen a kézben legfeljebb nyolc injekció beadására korlátozódnak. Peyronie-betegség A Xiapex-et a gyógyszer helyes alkalmazására megfelelően képzett és a férfiak urológiai betegségeinek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell beadnia. A klinikai vizsgálatokba 90°-nál nagyobb péniszgörbülettel rendelkező betegeket nem vontak be. Ebben a betegcsoportban ezért nem ajánlott a kezelés.

t

Adagolás n A Xiapex ajánlott adagja injekciónkét 0,58 mg, melyet a Peyronie-plakkba kell zbeadni. A plakkba

s

beadandó, feloldott Xiapex térfogata 0,25 ml (a feloldásra voantkozó utasításgokért lásd 6.6 pont,

e

1. táblázat). Egynél több plakk jelenléte esetén csak a görbület típusú de mformitást okozó plakkot kell

beinjekciózni. e

kúra legfeljebb 4 kezelési ciklusból áll. Mindegyik kezelési cikelus két Xiapex injekcióból, valamint

e g

gy pénisz alakításból áll. A második Xiapex injekciót az elsőn injekció után 1-3 nappal kell beadni.

M e

indegyik kezelési ciklus második injekciója után 1-3 naplipal pénisz alakítást kell végezni. A kezelési ciklusok között kb. 6 hétnek kell eltelni. ta

a

z

S o

peciális betegcsoportok h

a

b

Idősek m Tekintve, hogy Dupuytren-kontraktúrábanl oszenvedő betegeknél a Xiapex szisztémás expozíciója

a

mennyiségileg nem mutatható ki, Peyrrognie-betegségben szenvedőknél pedig minimális és rövid időtartamú a szisztémás Xiapex-exp fozíció, ezért a dózis módosítása nem szükséges. A biztonságosság

v r

agy a hatásosság tekintetében aze idős és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg különbséget.

z

s

M y

ájkárosodás g

T ó

ekintve, hogy Dupuytreyn-kontraktúrában szenvedő betegeknél a Xiapex szisztémás expozíciója

m g

ennyiségileg nem mutatható ki, Peyronie-betegségben szenvedőknél pedig minimális és rövid

i A

dőtartamú a szisztémás Xiapex-expozíció, ezért a dózis módosítása nem szükséges. Vesekárosodás Tekintve, hogy Dupuytren-kontraktúrában szenvedő betegeknél a Xiapex szisztémás expozíciója mennyiségileg nem mutatható ki, Peyronie-betegségben szenvedőknél pedig minimális és rövid időtartamú a szisztémás Xiapex-expozíció, ezért a dózis módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők A Xiapex-nek 0-18 éves gyermekeknél és serdülőknél a Dupuytren-kontraktúra javallata esetén nincs releváns alkalmazása. A Peyronie-betegség kizárólag felnőtt férfiaknál fordul elő, ezért a Xiapex-nek 0-18 éves gyermekeknél és serdülőknél a Peyronie-betegség javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Intralaesionalis alkalmazás.

A Xiapex-et a mellékelt oldószerrel kell feloldani a megfelelő térfogatra az intralaesionalis injekció alkalmazása előtt (lásd 6.6 pont). A feloldott készítmény felszívásához egyszer használatos, 0,01 ml-es beosztású, fixen rögzített 27 G-s, 12 vagy 13 mm-es tűvel ellátott, egyszer használatos fecskendőt kell használni (nem tartozék). A feloldott készítmény kis mennyisége az injekciós üvegben fog maradni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Dupuytren-kontraktúra Az injekció beadásának menete A Xiapex Dupuytren-kötegbe való befecskendezése előtt helyi érzéstelenítő gyógyszer adása nem ajánlott, mivel az akadályozhatja az injekció megfelelő helyre történő beadását. Dönteni kell a kezelendő ízületről (metacarpophalangealis [MP] vagy proximalis interphalangealis [PIP]), és az ízület típusa alapján kell meghatározni a feloldáshoz szükséges oldószer mennyiségét (a PIP ízülethez kisebb mennyiségű injekció szükséges). A betegtájékoztatóban és az otrvosoknak szóló oktatóanyagban megtalálható az injekció beadásának menete, amelyet feltétlenül bne kell tartani.

z

s

Utasítani kell a beteget, hogy; g

e

• Az injekció után körülbelül 24-72 órával térjen vissza az orvoshoz ,m hogy megvizsgálja az

injekciózott kezet és a köteg elszakítása céljából elvégezze az ujje-extenziót.

• A Xiapex kötegből történő extravasatiójának csökkentése érdéekében ne nyújtsa ki és ne hajlítsa

d

be a kezelt kéz ujjait, míg az ujj-extenzió meg nem történiek.

g

• Soha ne próbálja saját maga elszakítani a kezelt kötegetn.

e

• Az ujj-extenziót követő napig, amennyire csak lehetlsiéges, tartsa megemelve az érintett kezet.

a

Ujj-extenzió z Az injekció után körülbelül 24-72 órával történő k hontrollvizsgálat során meg kell állapítani, hogy a kontraktúra megszűnt-e. Amennyiben a köteget aérintő kontraktúra továbbra is fennáll, a köteg

b

elszakításának megkísérléséhez az ujj passzímv extenziójára van szükség. Az ujj-extenzió során szükség esetén helyi érzéstelenítés alkalmazható.a Miközben a beteg csuklóját behajlítvar tgartja, az ujj mintegy 10-20 másodpercig taró extenziójával

m fo

érsékelt feszítő erőt kell gyakorol ni a kezelt kötegre. A PIP ízületet érintő kötegek esetében az MP ízület behajlított helyzete mellette végezze el az ujj-extenziót. Ha az első ujj-extenzió nem vezet a köteg

z

szakadásához, egy második éss harmadik alkalommal is megkísérelhető, 5-10 perces időközönként. A köteg elszakítására érintett gízületenként három próbálkozásnál több nem ajánlott.

g

Amennyiben a háromA ujj-extenziós próbálkozás nem vezet eredményre, kontrollvizsgálat körülbelül négy héttel az injekciós kezelés után jegyezhető elő. Ha a kontraktúrás köteg még a következő viziten is fennáll, újabb injekciós kezelés és ujj-extenzió végezhető. Az ujj-extenzió(ka)t és a beteg sínnel történő ellátását követően (mely a kezelt ízületet maximális extenzióban tartja) az alábbi utasításokat kell adni a betegnek:

•	Nem végezhet megerőltető tevékenységet a kezelt kézzel, amíg nem javasolják neki.
•	Viselje a sínt éjszakánként, akár 4 hónapon át.
•	Naponta többször, több hónapon keresztül végezzen el egy sor hajlító és nyújtó ujjgyakorlatot.

Peyronie-betegség Az injekció beadásának menete A Xiapex-injekció beadása előtt igény esetén regionális érzéstelenítés (péniszblokád) vagy helyi érzéstelenítés alkalmazható. A pivotális klinikai vizsgálatokban a betegek körülbelül 30%-ánál alkalmaztak péniszblokádot az injekció beadása előtt. A Peyronie-plakkban a kezelés célterülete a görbület konkáv felszínének legmélyebb pontja (vagy fókuszpont) az erekcióban lévő péniszen, amelyet sebészeti jelölőtollal kell jelölni. A Xiapex-et a

célplakkba kell beinjekciózni a pénisz ernyedt állapotában. A betegtájékoztatóban és az orvosoknak szóló oktatóanyagban megtalálható az injekció beadásának menete, amelyet feltétlenül be kell tartani. Pénisz alakítási eljárás A pénisz alakítása segít enyhíteni a görbület típusú deformitást, valamint kiegyenesíteni a pénisz szárát. Az egyes kezelési ciklusok második injekciója után 1-3 nappal esedékes kontrollvizsgálaton a pénisz ernyedt állapotában pénisz alakítási eljárást kell végeznie a szakorvosnak a Xiapex által elszakított kezelt plakk nyújtása és meghosszabbítása érdekében. Igény esetén az alakítás előtt helyi érzéstelenítés alkalmazható. A gumikesztyűt viselő orvosnak meg kell fognia az ernyedt állapotú péniszt a plakknál vagy indurált résznél, a beinjekciózott területtől kb. 1 cm-re proximálisan és disztálisan. A beinjekciózott területre közvetlen nyomás kifejtése kerülendő. A célplakkot mindkét kézzel forgáspontként kell használni, és határozott, állandó nyomást kell gyakorolni a plakk nyújtása és meghosszabbítása érdekében. A cél a pénisz görbülettel ellenétes irányba történő fokozatos hajlítása, a közepes ellenállású pontig nyújtva. A péniszen 30 másodpercen keresztül kell fenntartani a nyomást, ezután 30 másodpercre el kell engedni, majd a pénisz alakítása összesen 3 kísérlet során ismételhető, amelyek mindegyikét 30 másodperces időtartamban kell végezni.

t

A rendelőben végzett pénisz alakítási eljáráson kívül a beteget el kell látni utasításonkkal a saját magának, otthon végzendő pénisz alakítás megfelelő technikáját illetően, amelyzet a

s

betegtájékoztatóban megadott részletes utasításoknak megfelelően, 6 héten átg minden nap el kell

e

végezni, miután az adott ciklusban az orvos elvégezte a pénisz alakítást a m rendelőben.

e

Amennyiben a görbület típusú deformitás az első, második vagy harémadik kezelési ciklus után kisebb,

m d

int 15 fok, vagy ha az orvos megállapítja, hogy a további klinikeai kezelés nem javallott, akkor

t g

ovábbi kezelési ciklusokat nem szabad alkalmazni. n

e

Peyronie-betegség esetében a Xiapex-kúra ismétlés biztotanságossága nem ismert.

a

z

4 o

.3 Ellenjavallatok h

a

b

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 ponmtban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. lo

a

Peyronie-betegség kezelése a péniszfboen futó húgycsövet érintő plakk esetén, mivel fennáll a húgycső sérülésének potenciális kockázatea.

z

s

4 y

.4 Különleges figyelmegztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A g

llergiás reakciók

A A

Xiapex injekció beadását követően súlyos allergiás reakció jelentkezhet, ezért a beteget 30 percen át megfigyelés alatt kell tartani a rendelőben a súlyos allergiás reakció okozta panaszok és tünetek tekintetében, például kiterjedt bőrpír vagy kiütés, duzzanat, szorító érzés a torokban vagy nehézlégzés. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha e panaszok vagy tünetek bármelyikét tapasztalják. A lehetséges allergiás reakciók kezelésére szolgáló sürgősségi gyógyszereknek rendelkezésre kell állniuk. Egy forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálat során egy anaphylaxiás reakcióról számoltak be egy olyan betegnél, aki korábban már kapott Xiapex-et Dupuytren-kontraktura kezelésére, ami azt mutatja, hogy a Xiapex injekciót követően súlyos reakciók, köztük anaphylaxiás reakció fordulhat elő. Néhány, Dupuytren-kontraktúrában szenvedő betegnél a Xiapex injekciók ismételt alkalmazásakor nagyobb arányban és magasabb titerben jelent meg a gyógyszer elleni IgE-antitest. A Dupuytren-kontraktúrában végzett három, fázis III placebo-kontrollos klinikai vizsgálat kettős-vak részében a Xiapex-szel kezelt betegek 17%-ánál lépett fel enyhe reakció (pl. viszketés) legfeljebb 3 injekció beadása után. Dupuytren-kontraktúrában szenvedő betegeknél a Xiapex alkalmazásával járó viszketés incidenciája további Xiapex injekciók beadása után nőtt.

A Peyronie-betegségben végzett két, fázis III placebo-kontrollos klinikai vizsgálat kettős-vak részében legfeljebb 4 kezelési ciklus (legfeljebb 8 Xiapex injekciót foglal magában) után a Xiapex-szel kezelt betegek nagyobb hányadánál (4%) jelentkezett lokalizált viszketés, mint a placebóval kezelt betegeknél (1%). A Xiapex alkalmazásával járó viszketés incidenciája mindegyik injekció után hasonló volt, függetlenül a már beadott injekciók számától. Ínszakadás, vagy a kezelt ujj/kéz egyéb súlyos sérülése Dupuytren-kontraktúra kezelése során A Xiapex kizárólag a Dupuytren-kötegbe adható. Mivel a Xiapex lebontja a kollagént, vigyázni kell, hogy az injekció ne jusson inakba, idegekbe, vérerekbe vagy a kéz egyéb, kollagén-tartalmú struktúráiba. A Xiapex kollagén-tartalmú struktúrákba való injektálása azok sérülését eredményezheti, esetleg maradandó károsodást, például ínszakadást, szalagkárosodást okozva. Elővigyázatosság szükséges, amikor a Xiapex-et a PIP ízületek kontraktúráját okozó kötegekbe fecskendezik, mivel klinikai vizsgálatok azt jelezték, hogy a PIP ízületek kontrakúráinak Xiapex-szel végzett kezelése az ínszakadás és szalagsérülés fokozott kockázatával jár. Ez különösen fontos az ötödik ujj PIP ízületénél elhelyezkedő kötegeknél. Az ötödik ujj PIP ízületét érintő köteg injekciózása során a tűt tilos 2-3 mm-nél mélyebbre, és 4 mm-nél disztálisabban a tenyér digitális redőjétől beszúrni. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy tartsa be a kezelési utasításokat (lásd 4.2 pont), és azontnal forduljon orvoshoz, amennyiben a duzzanat leapadása után problémája van az ujj behajlításánval (ínszakadás tünetei). z

s

g

e

A legtöbb olyan beteg, akinél ín-/szalagszakadás vagy -sérülés lépett fel, ma továbbiakban sikeres műtéti rekonstrukción esett át. A korai diagnózis és az azonnali vizsgáleat és kezelés fontos, mivel az ínszakadás/szalagsérülés potenciálisan az egész kézműködésre kihaétással lehet.

d

e

A g

zoknál a Dupuytren-kontraktúrás betegeknél, akiknél a kötengek a bőrhöz tapadnak, részben a Xiapex farmakológiai hatása, részben a célzott köteg feletti bőrt is é erintő ujj-extenzió miatt magasabb lehet a bőr sérülésének kockázata. ta

a

z

U o

jj-extenziós eljárásokat követően a bőr bőrátültehtést igénylő laceratiójának eseteit jelentették a forgalomba hozatal után. Az injekció vagy a beavatkozás után azonnal ki kell vizsgálni azokat a

b

panaszokat vagy tüneteket, amelyek a kezeltm ujj/kéz súlyos sérülésére utalhatnak, mert műtéti beavatkozásra lehet szükség. Egy forgalomloba hozatalt követően végzett kontrollos vizsgálat során a

a

bőrszakadás nagyobb előfordulási gyarkgorisága igazolódott ugyanabba a kézbe, egyidejűleg beadott két injekció után (lásd még 4.8 pont). fo

e

kézujjak necrosisának esetesit jelentették, amely néhány esetben az ujj egyes részeinek

a y

mputációjához vezetett. Ag perifériás vérkeringés már fennálló csökkenése (pl. Raynaud-szindróma),

v ó

alamint az adrenalin heylyi érzéstelenítő szerekkel történő együttes alkalmazása ezeknél a betegeknél

h g

ozzájárulhat ehhez (lásd még 4.8 pont).

Ujjperctörésről számoltak be a kézujjak manipulációs kezelése után. Az ujjak nyújtását körültekintően kell végezni, ha a betegnél a csontok törékenysége áll fenn, amely ujjperctörésre hajlamosíthat (pl. osteopeniás/osteoporosisos betegeknél). Manipulációs kezelés után ajánlott diagnosztikai képalkotó vizsgálatot végezni, ha ujjdeformitás, -fájdalom vagy fokozott duzzanat alakul ki (lásd 4.8 pont). A barlangos testek rupturája (a pénisz törése) vagy a pénisz egyéb súlyos sérülése Peyronie-betegség kezelése során A Xiapex kollagén tartalmú képletekbe, például a pénisz barlangos testjeibe történő befecskendezése ezen képletek károsodását és lehetséges sérülését, például a barlangos testek rupturáját (a pénisz törését) okozhatja. Ezért a Xiapex-et kizárólag a Peyronie-plakkba szabad befecskendezni, és ügyelni kell arra, hogy az injekció ne jusson a húgycsőbe, idegekbe, vérerekbe, barlangos testekbe vagy a pénisz egyéb, kollagén tartalmú képleteibe. Peyronie-betegségben szenvedők bevonásával végzett kontrollos és nem kontrollos vizsgálatok során a Xiapex injekciót követő súlyos mellékhatásként a barlangos testek rupturájáról számoltak be 1044 beteg közül 5 beteg (0,5%) esetében. Xiapex-szel kezelt más betegek esetében (1044 beteg közül

9-nél; 0,9%) a következő tünetek kombinációjáról számoltak be: a pénisz ecchymosisa vagy haematomája, a pénisz hirtelen elernyedése, és/vagy a péniszben tapasztalt „pattanó” hang vagy érzés, és ezekben az esetekben a barlangos testek rupturája diagnózis nem zárható ki. Peyronie-betegségben szenvedőkön végzett kontrollos és nem kontrollos vizsgálatok során 1044 beteg közöl 39 beteg (3,7%) esetében számoltak be mellékhatásként súlyos pénisz haematomáról. Az orvosnak azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várjon legalább 4 hetet a kezelési ciklus második injekciója után, mielőtt újrakezdené a nemi életet – így biztosítható, hogy megszűnjön a fájdalom és a duzzanat – továbbá legyen óvatos a szexuális együttlét újrakezdésekor. A pénisz súlyos sérülésére utaló panaszokat és tüneteket azonnal ki kell vizsgálni a barlangos testek rupturája, illetve a súlyos pénisz haematoma diagnosztizálása érdekében, melyek sebészeti beavatkozást igényelhetnek. Véralvadási zavarokban szenvedő betegnél történő alkalmazás Véralvadási zavarokban szenvedő, vagy véralvadásgátlót szedő betegnél a Xiapex-et óvatosan kell alkalmazni. A Dupuytren-kontraktúrában szenvedőkön végzett három, fázis III, kettőts-vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során a Xiapex-szel kezelt betegek 73%-ánál ecchymonsist vagy véraláfutást, 38%-ánál vérzést jelentettek az injekció beadásának helyén. Peyronzie-betegségben

s

szenvedők bevonásával végzett két, fázis III, kettős-vak, placebo-kontrollos kglinikai vizsgálat során a

e

Xiapex-szel kezelt betegek 65,5%-ánál alakult ki pénisz haematoma és 1 4m,5%-ánál alakult ki pénisz ecchymosis. Azoknál a betegeknél, akik a Xiapex-kezelés előtt antikoaegulánsokat kaptak - leszámítva a legfeljebb napi 150 mg acetilszalicilsavat - a Xiapex hatásossága és biztonságossága nem ismert. A

X d

iapex alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akik a Xeiapex injekciót megelőző 7 napban

a g

ntikoagulánsokat (a napi legfeljebb 150 mg acetilszalicilsav nkivételével) kaptak.

e

Immunogenitás ta

M a

int bármely nem emberi fehérjét tartalmazó gyógyszzer esetén, a betegekben a terápiás proteinnel

s o

zemben antitestek termelődhetnek. A klinikai vizhsgálatok során a Dupuytren-kontraktúrában és Peyronie-betegségben szenvedő betegek vérminatáiban több időpontban vizsgálták a gyógyszer fehérje

b

összetevőivel (AUX-I és AUX-II) szembenim antitesteket.

a

A Dupuytren-kontraktúra klinikai vizsrgálata során az első injekció után 30 nappal a betegek 92%-ánál AUX-I, 86%-ánál AUX-II elleni kerfiongő antitesteket mutattak ki. Az első Xiapex-injekció után öt évvel a betegek 92,8%-a volt antei-AUX-I szeropozitív és 93,4%-a volt anti-AUX-II szeropozitív.

z

s

K y

ét egyidejűleg beadott injgekció után 60 nappal majdnem minden betegnél pozitív volt az anti-AUX-I

a ó

ntitestek (97,9%) és az yanti-AUX-II antitestek (97,5%) titere.

g

A A

Peyronie-betegségben végzett klinikai vizsgálatok során a Xiapex első kezelési ciklusa után 6 héttel a betegek közel 75%-ának voltak AUX-I elleni, és megközelítőleg 55%-ának AUX-II elleni anitestjei. A nyolcadik Xiapex injekció (négy kezelési ciklus) után hat héttel a Xiapex-szel kezelt betegek több mint 99%-ánál képződött magas titerben mind az AUX-I, mind az AUX-II elleni antitest. A neutralizáló antitestek jelenlétét a kezelés 12. hetében magas, illetve alacsony titeren, kötő antitest válasz tekintetében reprezentatívnak kiválasztott, 70 mintából álló alcsoport esetében vizsgálták. Minden olyan vizsgálati alanynál, akinél kiválasztották a 12. heti mintát, a 6., 18., 24. és 52. heti mintákat is vizsgálták, hogy azok is pozitívak voltak-e kötő anitestekre. AUX-I elleni neutralizáló antitesteket a betegek 60%-ánál, AUX-II elleni neutralizáló antitesteket pedig a betegek 51,8%-ánál mutattak ki. Az első Xiapex-injekció után 5 évvel a betegek többsége (>90%) szeropozitív volt anti-AUX-I és anti-AUX-II antitestekre. Továbbá a neutralizáló anti-AUX-I és anti-AUX-II antitestekkel szembeni szeropozitivitás is fennmaradt. Az ebben a két javallatban kezelt betegeknél nem volt nyilvánvaló korreláció az antitesttermelés gyakorisága, az antitesttiterek, illetve a neutralizáló antitestek jelenléte és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.

Mivel a Xiapex-ben levő enzimek a humán mátrix metalloproteinázokkal (MMP) homológ szekvenciákat tartalmaznak, a gyógyszer ellen termelődő antitestek (anti-drug antibody, ADA) elméletileg interferálhatnak a humán MMP-kel. Az endogén MMP-k gátlásával összefüggő biztonságossági problémát, különösen autoimmun betegségek kialakulását vagy fellángolását, vagy musculosceletalis syndroma (MSS) kialakulását jelző nemkívánatos eseményeket nem figyeltek meg. Bár a jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok alapján nincs klinikai bizonyíték a Xiapex beadását követően musculosceletalis syndroma kialakulására, annak előfordulása nem zárható ki. Amennyiben ilyen tünetegyüttes alakulna ki, az progresszíven lépne fel és a következő tünetek közül egy vagy több lenne jellemző rá: arthralgia, myalgia, ízületi merevség, vállak merevsége, a kéz oedemája, palmaris fibrosis, az inak megvastagodása vagy csomók kialakulása az inakban. A kezelés utáni sebészeti beavatkozás A Xiapex-kezelés hatása egy később esetleg szükségessé váló sebészeti beavatkozás esetén nem ismert. A pénisz klinikai vizsgálatok keretében nem vizsgált speciális kórállapotai/betegségei A Xiapex-kezelést nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az injekció beadását esetlegesen akadályozó meszes plakk, hypospadiasis mellett vagy anélkül fennálló priapismus, atz arteria és/vagy vena dorsalis penis thrombosisa, benignus vagy malignus terime okozta beszűrődésn miatti péniszgörbület, fertőző ágens okozta beszűrődés, pl. lymphogranuloma venereumz esetén, bármilyen

s

okból kialakult ventralis görbület, valamint a pénisz izolált homokóra deformgitása áll fenn, és ilyen

e

betegeknél a kezelés nem is javasolt. m

e

Segédanyagok é készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmeaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„ g

nátriummentes”. n

e

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciókt a

a

z

A o

Xiapex-szel formális gyógyszerkölcsönhatás vizhsgálatokat nem végeztek. Egyetlen Xiapex injekció beadását követően Dupuytren-kontraktúrában szaenvedő betegeknél nem észleltek mennyiségileg

b

kimutatható szisztémás expozíciót, Peyroniem-betegségben szenvedő betegeknél pedig csak minimális és rövid idejű volt a Xiapex szisztémás exlpoozíciója.

a

A Xiapex-szel végzett kezelést köveftoően a vizsgálat kezdetén fennálló erectilis dysfunctio súlyossága vagy 5-ös típusú foszfodiészteráze- (PDE5-) gátló egyidejű alkalmazása alapján nem volt klinikailag

j z

elentős különbség a mellékhastások incidenciájában.

g

B ó

ár a Xiapex és a tetraciyklin, az antraciklin/antrakinolon antibiotikumok, illetve az antrakinon

s g

zármazékok közötti kölcsönhatásra nincs klinikai bizonyíték, ezekről a származékokról kimutatták,

h A

ogy in vitro farmakológiailag releváns koncentrációban gátolják a mátrix metalloproteináz mediálta kollagén lebontást. Ezért azoknál a betegeknél, akik a Xiapex injekció beadását megelőző 14 napban tetraciklin antibiotikumokat (pl. doxiciklint) kaptak, a Xiapex alkalmazása nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség és termékenység A Xiapex terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység, terhesség, embrionális/magzati fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A szülésre vagy a posztnatális fejlődésre vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek, mivel a humán farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a Dupuytren-kötegbe történő injektálást követően a Xiapex-nek nincs a szisztémás keringésben mérhető szintje (lásd 5.1 pont). Ismételt kezeléseket követően a betegekben gyógyszer ellenes antitest termelődik, melynek a terhesség és a szülés alatt jelen levő endogén MMP-kel szembeni keresztreakciója nem zárható ki. Embereknél a szülésre vagy a posztnatális fejlődésre vonatkozó lehetséges kockázat nem ismert. Ezért a Xiapex alkalmazása nem javallt terhesség alatt és a kezelést a terhesség utáni időszakra kell halasztani.

A Peyronie-betegség kizárólag felnőtt férfiaknál fordul elő, ezért a nőknél történő alkalmazásról nem áll rendelkezésre releváns információ. A Xiapex Peyronie-betegségben szenvedő betegek péniszplakkjába történt befecskendezését követően a Xiapex kis koncentrációban legfeljebb 30 percig volt mennyiségileg meghatározható az értékelhető férfibetegek plazmájában (lásd 5.2 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a clostridium histolyticum kollagenáz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Xiapex szoptató nőknél történő alkalmazása során körültekintően kell eljárni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Xiapex nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel Dupuytren-betegség esetén a duzzanat és fájdalom csökkentheti a kezelt kéz használhatóságát. A Xiapex injekciót követően további, a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket kismértékben befolyásoló hatásokról, köztük szédülésről, paraesthesiáról, hypaesthesiáról és fejfájásról számoltak be. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tartózkodjanak a potenciálisan veszélyes tevékenységektől, így a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől mindaddig, míg az nem biztonságos, vagy az orvos nem javasolja. t

n

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások z

s

g

e

Dupuytren-kontraktúra m

e

A biztonságossági profil összefoglalása é Xiapex-szel végzett klinikai vizsgálat során leggyakrabban jelentett (409 beteg közül 272 beteg

k g

apott legfeljebb három külön alkalommal Xiapex injekciót, mníg 775 beteg kapott egyidejűleg két

i e

njekciót ugyanabba a kézbe) mellékhatások az injekció beliadásának helyén fellépő reakciók, mint pl. perifériás oedema (az injekció beadásának helyén), a vétraláfutás (beleértve az ecchymosist), vérzés,

i a

lletve az injekció beadásának helyén kialakuló fájdalzom voltak. Az injekció beadásának helyén

f o

ellépő reakciók nagyon gyakoriak voltak, a beteghek döntő többségében előfordultak, súlyosságuk legtöbbször enyhe vagy közepesen súlyos volt, éas általában 1-2 héttel az injekció után elmúltak. Az

b

alábbi, gyógyszerrel kapcsolatos súlyos melmlékhatásokat jelentették: ínszakadás (6 eset), íngyulladás (1 eset), egyéb szalagsérülés (2 eset), illetvloe komplex regionális fájdalom szindróma (1 eset). Egy,

a

korábban Xiapex-szel kezelt betegnél rsgzámoltak be anaphylaxiás reakcióról (1 eset).

A mellékhatások táblázatos felsoerolása mellékhatásokat az 1. táblázsat mutatja be szervrendszerenként és a következő meghatározás szerinti

g y

yakorisági kategóriákba sogrolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori

( ó

≥ 1/1000 - < 1/100) és nyem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A g

z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

m A

egadásra. A klinikai programból jelentett mellékhatások fázis III, kettős-vak, placebo- kontrollos klinikai vizsgálatokban fordultak elő, amelyeket felnőttek tapintható köteggel járó Dupuytren-kontraktúrájának kezelésére végeztek (AUX-CC-857, AUX-CC-859), illetve a forgalomba hozatalt követő klinikai vizsgálatokban (AUX-CC-864, AUX-CC-867), amelyben ugyanabba a kézbe adtak egyidejűleg két injekciót.

1. táblázat: Mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert kategória

Fertőző	Az injekció
betegségek és	beadásának helyén
parazitafertőzés	fellépő cellulitis
ek	Lymphangitis

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert kategória Vérképzőszervi Lymphadenopathia Nyirokcsomó- Thrombocytopenia és fájdalom Lymphadenitis nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és Anaphylaxiás reakció tünetek Pszichiátriai Dezorientáció kórképek Izgatottság Insomnia Ingerlékenység Nyugtalanság Idegrendszeri Paraesthesia Komplex regionális betegségek és Hypaesthesia fájdalom szindróma tünetek Égő érzés Monoplegia t

S n

zédülés Vasovagalis syncoűpe

F z

ejfájás Tremor s

H g

yperaestheseia

m

S e

zembetegségek Szemhléyj oedema és szemészeti é

d

tünetek e

g

Érbetegségek és nHaematoma

e

tünetek li Hypotensio

a

Légzőrendszeri, z Dyspnoe mellkasi és h Hyperventilatio

m a

ediastinalis b betegségek és m tünetek a

E rg

mésztőrendsze Hányinger Hasmenés ri betegségek és r Hányás tünetek e Felhasi fájdalom

z

s

y a

A bőr és a bőr Prurigtus Vérhólyag Erythematosus vagy alatti szövet Ecychymosis Hólyag macularis bőrkiütés

g

betegségei és A Kiütés Ekcéma tünetei Erythema Arcduzzanat Hyperhidrosis Bőrproblémák, mint bőrhámlás, bőrelváltozások, fájdalom, a bőr feszülése, elszíneződése vagy hegesedés A csont- és Fájdalom a Arthralgia Mellkasfali, ágyéki, izomrendszer, végtagban Axilláris nyaki vagy

valamint a	terime	vállfájdalom
kötőszövet	Ízületi	Csont- és
betegségei és	duzzanat	izomrendszeri
tünetei	Myalgia	diszkomfort vagy

merevség, ízületi merevség vagy

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert kategória crepitatio Végtagi diszkomfort Tendinitis Izomspazmus vagy izomgyengeség A nemi Emlőérzékenység szervekkel és az Emlő hyperthrophia emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek c

Általános	Perifériás oedema	Axillaris	Lokális duzzanat
tünetek, az	Vérzés, fájdalom	fájdalom	Láz
alkalmazás	vagy duzzanat az	Gyulladás	Fájdalom

helyén fellépő injekció Melegség, Diszkomfort érzés t

r n

eakciók beadásának helyén erythema, Fáradtság ű

N z

yomás- gyulladás, Forróság érzés s

é g

rzékenység hólyagok vagy Influenzaszereű

viszketés az	megbetege mdés
injekció	Az injekeció
beadásának	beadáésának helyén

d

helyén jelentkező reakció,

g

Duzzanat nkellemetlen érzés,

e

li irritáció, ta érzéketlenség,

a

z hámlás, csomó vagy h elszíneződés a A kezelt ujjak

b

m hideg-intoleranciája

a

Laboratóriumi rg Tapintható

é fo

s egyéb nyirokcsomó vizsgálatok e Emelkedett alanin-

z

eredményei s aminotranszferáz g szint y Emelkedett aszpartát-

g

A aminotranszferáz szint Emelkedett testhőmérséklet

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert kategória a,b d Sérülés, Véraláfutás Bőr laceratio Ínszakadás Kézujj-necrosis d mérgezés és a Szalagkárosodás Kézujjtörés

beavatkozással	Végtagsérülés
kapcsolatos	Nyílt seb
szövődmények	Seb szétrepedése

a magasabb incidenciával jelentették (nagyon gyakori) azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg két Xiapex injekciót kaptak ugyanabba a kezükbe, mint azoknál, akik legfeljebb három, különálló injekciót kaptak a III. fázisú, placebo-kontrollos, Dupuytren-kontraktúrás betegek körében végzett pivotális vizsgálatokban. b a „bőr laceratio” magában foglalja az „injekció beadási helyén fellépő laceratiót” és a „laceratiót”. c a „perifériás oedema” magába foglalja az „injekció beadásának helyén fellépő oedemát” és az „oedemát”. d lásd még a 4.4 pontot. A bőr laceratiók incidenciája (29,1%) magasabb volt azoknál a betegeknél, akik a hitstorikus kontrollos, AUC-CC-867 klinikai vizsgálat során egyidejűleg két Xiapex injekciót nkaptak ugyanabba a

k z

ezükbe, mint azoknál, akik legfeljebb három, különálló injekciót kaptak a III.s fázisú,

p g

lacebo-kontrollos, Dupuytren-kontraktúrás betegek körében végzett pivotáelis vizsgálatokban (CORD I és CORD II) (8,8%). A bőr laceratiók többsége a beavatkozás n mapján történt. A bőr laceratiók magasabb incidenciája lehet, hogy a nagyobb erővel végrehaejtott ujj-extenziós eljárásnak tulajdonítható azoknál a betegeknél, akiknél érzéstelenítést alkalmazétak a kézen. Az AUC-CC-867

d

vizsgálatban a betegek többsége (85%) helyi érzéstelenítést kapoett az ujj-extenziós eljárás előtt.

g

A jelentett nemkívánatos események típusainak tekintetében nem voltak klinikai releváns különbségek

a e

z egyidejűleg két Xiapex injekciót ugyanabba a kézbe kapliók és azok között, akik legfeljebb három, különálló Xiapex injekciót kaptak (azaz a legtöbb nemktíavánatos esemény az érintett végtagra

k a

orlátozódott, és enyhe vagy közepes súlyosságú voltz).

Az átfogó biztonságossági profil hasonló volt, füaggetlenül az ujj-extenziós eljárás időzítésétől az

b

injekciót követően (azaz 24, 48 illetve ≥72 ómrával az injekció beadása után) azoknál a betegeknél, akik

e lo

gyidejűleg két Xiapex injekciót kaptak aaz AUX-CC-867 vizsgálatban.

Peyronie-betegség fo

e

biztonságossági profil összesfoglalása A összesített biztonságossági profil hasonló volt a két III. fázisú, kettős-vak, placebo-kontrollos

v ó

izsgálat során (832 férfyibeteg, 551 beteg kapott Xiapex-et) és egy, a kontrollos vizsgálatok során

g

korábban placebóvalA kezelt betegek bevonásával végzett, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat során (189 férfibeteg), a legtöbb mellékhatás a pénisz és az ágyék területén zajló lokális esemény volt, melyek intenzitásukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és legtöbbjük (79%) az injekció beadásától számított 14 napon belül rendeződött. A mellékhatás-profil mindegyik injekció után hasonló volt, függetlenül a beadott injekciók számától. A Xiapex-szel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett (≥ 25%) gyógyszermellékhatás a pénisz haematómája, a pénisz duzzanata, valamint a pénisz fájdalma volt. A pénisz nagyfokú haematomájáról – az injekció beadásának helyén fellépő haematómát is beleértve – a nagyon gyakori kategóriába eső gyakorisággal számoltak be. A Xiapex-szel Peyronie-betegségben végzett kontrollos és nem kontrollos vizsgálatok során a „nem gyakori” kategóriába eső gyakorisággal beszámoltak a barlangos testek rupturájáról és a pénisz egyéb súlyos sérüléséről (lásd 4.4 pont). Az 1. és 2. vizsgálat összevont adatai alapján 551, Xiapex-szel kezelt beteg közül 73 betegnél (13,2%), míg 281, placebóval kezelt beteg közül 1 betegnél (0,3%) számoltak be pattanó hangról vagy a péniszben érzett pattanó érzésről, amelyet „pattanásként” vagy „roppanásként” írtak le, és néha a pénisz elernyedése, haematomája és/vagy fájdalma kísérte.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat mutatja be a mellékhatásokat szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint felsorolva, az alábbi osztályozás alkalmazásával: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A klinikai program során jelentett, valamint a kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis III vizsgálatok során jelentkezett mellékhatások.

2. táblázat: Mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és Gombás bőrfertőzés parazitafertőzések Fertőzés Felső légúti fertőzés

Vérképzőszervi és	Nyirokcsomó-fájdalom
nyirokrendszeri betegségek	Eosinophilia
és tünetek	Lymphtadenopathia

I n

mmunrendszeri betegségek Gyóűgyszerrel szembeni

é z

s tünetek túslérzékenység

gA

e naphylaxiás reakció* Anyagcsere- és táplálkozási m Folyadékretenció

b e

etegségek és tünetek ly Pszichiátriai kórképek d Furcsa álmok

e D

g epresszió

n S

e zexuális gátlás Idegrendszeri betegségek és a Fejfájás

t

tünetek a Szédülés

z

o Dysgeusia

h P

a araesthesia b Égő érzés

m H

lo yperaesthesia a Hypaesthesia A fül és az o Tinnitus

f

egyensúly-érzékelő szerv r

e

betegségei és tünetei z

s

Szívbetegségek és a szívvyel Tachycardia

g

kapcsolatos tünetek ó Érbetegségek és tün getek Haematoma

A H

ypertonia Vérzés Lymphangiopathia Felületes thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Haspuffadás betegségek és tünetek Obstipatio

Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet Vérhólyag Erythema betegségei és tünetei Bőr elszíneződése Pénisz kifekélyesedése Erythemás bőrkiütés Éjszakai verejtékezés Bőrproblémák, csomó, granulóma, irritáció vagy oedema Rendellenes pigmentáció A bőr hyperpigmentatiója

A csont- és izomrendszer,	Hátfájás, szeméremtáji
valamint a kötőszövet	vagy ágyéki fájdalom
betegségei és tünetei	Ínszalag

rendellenességek Ínszalagt fájdalom Csontn- és izomrendszeri

d z

isszkomfort

V g

ese- és húgyúti eDysuria betegségek és tünetek m Sürgető vizelési inger

a e

A nemi szervekkel és az Pénisz haematoma , Hólyagképzőldyés a Pénisz adhesio

b é

emlőkkel kapcsolatos duzzanat , péniszen d Pénisz rendellenesség

c e

betegségek és tünetek fájdalom Genitálgiák Peyronie-betegség

d n

vagy ecchymosis visz eketése progressziója

li S

Faájdalmas erekció zexuális zavar

t S

aErectilis crotum erythema

z G

o dysfunctio enitalis diszkomfort

h G

a Dyspareunia enitalis vérzés b Pénisz erythema Kismedencei fájdalom

m C

lo sökkent pénisz méret a Pénisz vénás o thrombosisa

f S

r crotum oedema

e F

z ájdalmas scrotum

s

Általános tünetek, az y Hólyagok vagy Forróság érzés

g

alkalmazás helyén felléópő pruritus az Az injekció beadásának reakciók g injekció helyén jelentkező A beadásának reakció vagy

helyén	elszíneződés
Lokalizált	Láz
oedema	Duzzanat
Csomó	Gyengeség
Suprapubicus	Hidegrázás
fájdalom	Ciszta

Induratio Influenzaszerű megbetegedés Oedema Váladékképződés Nyomásérzékenység Laboratóriumi és egyéb Emelkedett vércukor vizsgálatok eredményei szint Emelkedett szisztolés vérnyomás

Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Emelkedett testhőmérséklet

Sérülés, mérgezés és a Fájdalom az A pénisz törése beavatkozással kapcsolatos eljárás során Bőr laceratio szövődmények Nyílt seb Scrotum haematoma Ízületi sérülés Pénisz sérülés a Magában foglalja: az injekció beadásának helyén fellépő haematomát és pénisz haematomát jelentettek „véraláfutás a péniszen”, illetve „az injekció beadásának helyén jelentkező véraláfutás” megfogalmazással a betegek 87%-ánál. b Magában foglalja: az injekció beadásának helyén jelentkező duzzanat, pénisz oedema, pénisz duzzanat, helyi duzzanat, scrotalis duzzanat és az injekció beadásának helyén fellépő oedema. c Magában foglalja: az injekció badásának helyén fellépő fájom, pénisz fájdalom és az injekció beadásának helyén fellépő diszkomfort érzés. d Magában foglalja: zúzódás, ecchymosis, péniszvérzés, és az injekció beadásánakt helyén kialakuló

v n

érzés. ű

* z

forgalomba hozatal utáni klinikai vizsgálatban jelentették egy olyan betegnsél, aki

D g

upuytren-kontraktúra kezelése miatt előzetesen már kapott Xiapex-et. e

m

F e

eltételezett mellékhatások bejelentése ly A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett melléékhatások bejelentése, mert ez

d

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profiljáte folyamatosan figyelemmel lehessen

g

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsénk be a feltételezett mellékhatásokat a

e

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek lvialamelyikén keresztül.

a

4.9 Túladagolás z

A Xiapex-nek az ajánlottnál nagyobb adagban vaaló beadása várhatóan az injekció beadásának helyén

b

fokozott helyi reakciókkal társul. Túladagoláms esetén rutin szupportív és tüneti kezelést kell nyújtani.

a

5 fo

. FARMAKOLÓGIAI TULA JDONSÁGOK

e

z

5.1 Farmakodinámiás tulasjdonságok

g

Farmakoterápiás csoporty: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei - Enzimek

g

ATC kód: M09AB02A A Xiapex clostridium histolyticum kollagenáz tartalmú, liofilizált készítmény parenterális alkalmazásra, mely két kollagenázt tartalmaz, meghatározott tömegarányban. Ezek, a Clostridium histolyticum által termelt, AUX-I és AUX-II elnevezésű kollagenázok két fő kollagenáz-osztályt képviselnek, az I-es és II-es osztályt (Class I és Class II). Az AUX-I és az AUX-II mintegy 1000, ismert szekvenciájú aminosavból felépülő egyszeres polipeptid láncok, tömegspektrométerrel meghatározott molekulatömegük 114 kDa, illetve 113 kDa. A két polipeptidet a biológiai terápiás fehérjék elválasztása és izolációja során szokásos kromatográfiás eljárásokkal tisztították, melynek eredménye a két kollagenáz enzim állandó, jól meghatározott és kontrollált keveréke. Mivel a Xiapex alkalmazását követő kollagén lebontási folyamat lokalizált, és nem feltételezi, illetve eredményezi az AUX-I és AUX-II mérhető szisztémás szintjét, a Xiapex elsődleges farmakodinámiás aktivitása nem értékelhető a vizsgálati alanyokban, és ezért ilyen vizsgálatokat nem végeztek.

Hatásmechanizmus A kollagenázok proteináz enzimek, melyek fiziológiás körülmények között hidrolizálják a kollagént. A Xiapex az I-es osztályba tartozó (AUX-I) és a II-es osztályba tartozó (AUX-II) clostridium-eredetű kollagenáz meghatározott tömegarányú keverékéből áll. A két kollagenáz osztály hasonló, de egymást kiegészítő szubsztrát-jellemzőkkel bír. Mindkét kollagenáz hatékonyan hasítja az intersticiális kollagént, de a molekula eltérő pontjain, és eltérő fehérjestruktúrákat (hármas helikális, illetve denaturált vagy hasított szerkezet). Ezen különbségekből adódóan a két osztályból származó enzim egymást kiegészítő módon bontja le a kollagént. Az I-es osztályba tartozó kollagenázok (α, β, γ és η) a colG gén termékei, melyek a kollagén hidrolízist a hármas helikális szerkezet amino és karboxil végéhez közel indítják el, és nagy, proteolitikus fragmentumokat eredményeznek. Ezzel szemben a IIes osztályba tartozó kollagenázok (δ, ε, ζ,), a colH gén termékei, melyek kezdő hasítási pontjai a kollagén molekula belsejében helyezkednek el, kisebb kollagén fragmentumokat hoznak létre. Mindkét kollagenáz osztály könnyen hidrolizálja a zselatint (a denaturált kollagént) és a kisebb kollagén peptideket, ugyanakkor a II-es osztályba tartozó kollagenáznak nagyobb az affinitása a kis kollagén fragmentumokhoz. Az I-es osztályba tartozó kollagenáz a II-es osztályúnál nagyobb affinitással bontja az oldahatatlan, hármas helikális szerkezetű kollagéneket. Ezek a kollagenázok együttesen széles hidrolitikus aktivitást mutatnak a kollagénekkel szemben.

t

Dupuytren-kontraktúra n

X z

iapex befecskendezése a főként I. és III. típusú interstitialis kollagénből álló sDupuytren-kötegbe a

k g

öteg enzimatikus felszakadását eredményezi. e

m

P e

eyronie-betegség ly A Peyronie-betegségben jelentkező panaszokat és tüneteket egy kolélagénplakk okozza. A Xiapex

d

befecskendezése a főként kollagénből álló Peyronie-plakkba a pleakk enzimatikus felszakadását

g

eredményezi. A plakk felszakadását követően a Peyronie-betengség okozta görbület típusú deformitás a

e

péniszen és a beteg problémája is csökken. li

a

Klinikai hatásosság és biztonságosság z

D a

upuytren-kontraktúra b Dupuytren-kontraktúrában szenvedő felnőtt mbetegeknél 0,58 mg Xiapex hatásosságát két pivotális, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrolalos klinikai vizsgálatban, a CORD I-ben (AUX-CC-857) és a

C rg

ORD II-ben (AUX-CC-859) értékeolték. A kettős-vak vizsgálat populációja 409 betegből állt, akik

k f

özül 272 kapott 0,58 mg Xiapex-ret és 137 kapott placebót. Az átlagéletkor 63 év volt (tartomány: 33-89 év) és a betegek 80%-a voelt férfi. A vizsgálat kezdetén a résztvevő betegek tünetei a következők

z

v s

oltak: (1) legalább egy ujjaty (a hüvelykujjat kivéve) érintő, 20°-100°-os flexiós kontraktúra az MP

í g

zületben vagy 20°-80°-osó a PIP ízületben, tapintható köteggel; (2) pozitív „asztallap-próba”, vagyis a

b y

eteg képtelen egy sim ga asztallapra egyidejűleg lefektetni a tenyerét és az érintett ujját (ujjait). A kiválasztott elsődlegAes ízületet érintő kötegbe legfeljebb három, 0,58 mg Xiapex-et vagy placebót tartalmazó injekciót adtak. Szükség esetén körülbelül 24 órával az injekció után a kötegek szétszakításának elősegítése érdekében ujj-extenziót végeztek. Minden injekciós kezelés között körülbelül 4 hét telt el. A klinikai vizsgálatok elsődleges végpontja azon betegek arányának meghatározása volt, akiknél az adott ízület utolsó kezelése után mintegy négy héttel a kiválasztott elsődleges ízületet (MP vagy PIP) érintő kontraktúra a normálishoz képest 5°-ra vagy az alá csökkent. További végpont volt a kontraktúra mértékének a kiindulási állapothoz viszonyított, 50%-nál nagyobb csökkenése, a kontraktúra mértékének százalékos változása a kiindulási állapothoz képest, a mozgásterjedelem változása a kiindulási állapothoz képest, a kezeléssel való elégedettség beteg által végzett általános értékelése, illetve a súlyosság orvos által végzett általános értékelése. A Xiapex klinikailag jelentős előnyt mutatott a placebóhoz képest az elsődleges végpontot – az utolsó injekciós kezelés után mintegy négy héttel az összes, kezelt ízületet (MP és PIP, vagy csak MP, vagy csak PIP) érintő kontraktúra 5°-ra, vagy az alá való csökkenését − elérő betegek arányában. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiválasztott ízületet érintő kontraktúra 5°-ra vagy az alá csökkent, az eredmény

eléréséhez szükséges injekciók átlagos száma 1,5 volt a két vizsgálat során. A Xiapex szintén klinikailag jelentős előnyt mutatott a placebóhoz képest mind a kontraktúra mértékének csökkenésében és valamennyi kezelt ízület (MP és PIP, vagy csak MP, vagy csak PIP) mozgásterjedelmének növekedésében a kiindulási állapothoz képest, mind a betegnek a kezeléssel való általános elégedettsége tekintetében. A 3. táblázat a vizsgált populáció demográfiai és kiindulási állapotra vonatkozó jellemzőit, a 4. valamint az 5. táblázatok pedig a két kettős-vak, placebo-kontrollos, CORD I (AUX-CC-857) és CORD II (AUX-CC-859) vizsgálatok során mért fő hatásossági végpontok eredményeit mutatják.

3. táblázat

Demográfiai és kiindulási állapot jellemzői

Fázis III, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatok (CORD I, CORD II)

Xiapex Placebo

VÁLTOZÓ (N = 249) (N = 125)

Életkor (év) Átlag 62,7 64t,2

n

Életkor szerinti kategória (év), n (%) ű

z

< 45 9 (3,6) s 5 (4,0)

g

45 – 54 33 (13,2) e 17 (13,6) 55 – 64 103 (41,4) m 44 (35,2)

e

65 – 74 82 (33,0) ly 40 (32,0) ≥ 75 22 (8,8) é 19 (15,2)

d

Nem, n (%) e

g

Férfi 210 n(84,3) 91 (72,8)

e

Nő 3li9 (15,7) 34 (27,2) Dupuytren-betegség a családi a anamnézisben, n (%) z Igen h 107 (43,0) 62 (49,6)

a

Nem b 142 (57,0) 63 (50,4) Kiindulási állapot súlyossága az orvos m szerint a Enyhe o 38 (15,4%) 21 (16,8%)

f

Közepesen súlyos r 148 (59,9%) 71 (56,8%)

e

Súlyos z 61 (24,7%) 33 (26,4%)

1 s

Nincs adat y 2 (0,8%) -

g

Megjegyzés: Az összóes olyan beteget tartalmazza, aki legalább egy injekciót kapott a kettős-vak klinik agi vizsgálat során (0,58 mg Xiapex-et vagy placebót). 1 A A kezdeti állapot súlyossági kategóriájának százalékos meghatározásánál nem vették figyelembe. Tényleges nevezőként N = 247-et használtak.

4. táblázat

Betegek százalékos aránya, akiknél a kontraktúra 5°-ra, vagy az alá csökkent

(Utolsó injekcós kezelés)

KEZELT CORD I CORD II

ELSŐDLEGES Xiapex Placebo Xiapex Placebo

ÍZÜLET

c c

N = 203 N = 103 N = 45 N = 21

Összes ízület 64,0% 6,8% 44,4% 4,8% p-érték < 0,001 - < 0,001 -

N = 133 N = 69 N = 20 N = 11

a

MP ízületek 76,7% 7,2% 65,0% 9,1% p-érték < 0,001 - 0,003 -

N = 70 N = 34 N = 25 N = 10

b

PIP ízületek 40,0% 5,9% 28,0% 0,0% p-érték < 0,001 - 0,069 a b c Metacarpophalangealis ízület; Proximalis interphalangealis ízület két elsődleges ízületet kizártak a hatásossági elemzésből (egy placebo-csoptortba

n

tartozó ízületet nem értékeltek, egy, a Xiapex-szel kezelt csoportba űtartozó

z

ízület kezdeti kontraktúrája a kezelés előtt 0 fok volt). s

g

e

5 m

. táblázat e

A mozgástartomány átlagos növekedése a kiindulásliy állapothoz képest

( é

Utolsó injekciós kezelés) d

e

g

K n

EZELT ELSŐDLEGES CORD I e CORD II

Í li

ZÜLET Xiapex Palacebo Xiapex Placebo

c t c

Összes ízület N = 203 aN = 103 N = 45 N = 21

z

Átlagos kiindulási állapot 43,9 (20,1) o 45,3 (18,7) 40,3 (15,2) 44,0 (16,5) (SD) a Átlagos végső állapot (SD) 80,7 (19,0b) 49,5 (22,1) 75,8 (17,7) 51,7 (19,6)

Á m

tlagos növekedés (SD) 36,7 (l2o1,0) 4,0 (14,8) 35,4 (17,8) 7,6 (14,9)

M a a

P ízületek Ng = 133 N = 69 N = 20 N = 11

Átlagos kiindulási állapot f4o2,6 (20,0) 45,7 (19,2) 39,5 (11,8) 41,4 (20,8)

( r

SD) e Átlagos végső állapot (SD) z 83,7 (15,7) 49,7 (21,1) 79,5 (11,1) 50,0 (21,5)

s

Átlagos növekedés (SD) y 40,6 (20,0) 3,7 (12,6) 40,0 (13,5) 8,6 (14,7)

b g

PIP ízületek ó N = 70 N = 34 N = 25 N = 10

Á g

tlagos kiindulási állapot 46,4 (20,4) 44,4 (17,9) 41,0 (17,7) 47,0 (10,3)

( A

SD) Átlagos végső állapot (SD) 74,9 (23,1) 49,1 (24,4) 72,8 (21,3) 53,5 (18,3) Átlagos növekedés (SD) 29,0 (20,9) 4,7 (18,5) 31,8 (20,1) 6,5 (15,8) a b c Metacarpophalangealis ízület; Proximal interphalangealis ízület két elsődleges ízületet kizártak a hatásosság elemzéséből (egy ízületet a placebo-csoportból nem értékeltek, egy Xiapex-szel kezelt ízület kezdeti kontraktúrája a kezelés előtt 0 fok volt). A Xiapex és a placebo közti minden összehasonlítás esetén valamennyi p-érték < 0,001 volt, kivéve a PIP ízületeket a CORD II vizsgálatban, ami a hierarchikus vizsgálati eljárás miatt nem volt alkalmas statisztikai vizsgálatra. A kontraktúra súlyosságának a kezelőorvos által „nagyon sokat javult”-nak vagy „sokat javult”-nak ítélt változása a CORD-I vizsgálatban 86%, a CORD-II vizsgálatban 80% volt a Xiapex-csoportban, szemben a placebóval kezeltekkel, ahol ez 3%, illetve 5% volt (p< 0,001). A betegek elégedettségének globális értékelése (Patient Global Assessment of Treatment Satisfaction) szerint a CORD-I és CORD-II vizsgálatokban részt vett betegek több, mint 85%-a elégedett vagy nagyon elégedett volt a Xiapex-kezeléssel, míg ez az érték körülbelül 30% volt a

placebo-csoportban (p< 0,001). A betegek nagyobb elégedettsége a megnövekedett mozgásterjedelemmel korrelált (r = 0,51, p< 0,001). Kezelés két, egyidejűleg alkalmazott injekcióval Az ugyanazon kézen lévő Dupuytren-kötegekbe egyidejűleg beadott két Xiapex injekciót a historikus kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus AUX-CC-867 vizsgálatban értékelték, 715 felnőtt, Dupuytren-kontraktúrás beteg körében (1450 Xiapex injekció). Az ujj-extenziós eljárást az injekció beadása után nagyjából 24-72 órával végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a fixált flexiós kontraktúra volt a kezelt ízületpár alcsoportban. A kiindulás és a 31. nap között összességében szignifikáns átlagos javulást észleltek (74,4%) a fixált flexiós kontraktúrák tekintetében, az egyidejűleg ugyanabba a kézbe adott, két 0,58 mg-os Xiapex injekciót követően, lásd 6. táblázat. Javulást észleltek, függetlenül az ízület típusától vagy az ujj érintettségétől (tartomány: 60,5-83,9%). A teljesen fixált flexiós kontraktúrák esetében is figyeltek meg javulást, függetlenül az ujj-extenziós eljárás időpontjától 24, 48 vagy 72 órával az injekció beadása után, így a 31. napon vizsgált átlagos javulás rendre 75,2%-nak, 74,8%-nak és 72,4%-nak adódott. A mozgástartomány tekintetében szintén észleltek javulást a kiindulás és 31. nap közöttt, minden

n

kezelt ízületpár alcsoport vonatkozásában, lásd 6. táblázat. ű

z

s

g

6. táblázat: e

m

Teljesen fixált flexiós kontraktúra és mozgásterjedelem az ugyanabeba a kézbe, egyidejűleg

adott, két, 0,58 mg-os Xiapex injekció után; mITT populáció, AUlyX-CC-867 vizsgálat (első

kezelési ciklus) d

e

g

n

Különböző K üelönböz Különböző

Ugyanaz az ujjak, taő ujjak, ujjak,

ujj, mindkettőa mindkett 1 MP, 1 PIP Összesen

z

1 MP, 1 PIP MP o ő PIP (n=58) (n=724)

(n=350) (n=2a44) (n=72)

b

Teljes FFC (°) m

Kiindulás, átlag (SD) 102 (31) lo 89 (31) 109 (37) 96 (28) 98 (32)

a

31. nap, átlag (SD)	30 (27) rg	17 (28)	47 (39)	31 (29)	27 (30)
Változás, átlag (SD)	72 (29fo)	72 (29)	62 (32)	65 (34)	70 (30)
%-os változás, átlag (SD)	72e (22)	84 (23)	60 (29)	68 (27)	74 (25)

T z

eljes ROM (°) s

Kiindulás, átlag (SD) g 87 (31) 92 (34) 93 (36) 92 (29) 90 (33)

1. nap, átlag (SD) y 154 (29) 163 (30) 148 (42) 155 (31) 156 (31)

g

Változás, átlag (SD) A 67 (30) 71 (34) 55 (28) 63 (37) 67 (32) FFC = fixált flexiós kontraktúra ROM = mozgásterjedelem Ugyanazon kézbe adott, két, egyidejű (ízületenként egy) Xiapex injekciót követően a betegek többségénél klinikai sikert (a kontraktúra csökkenése ≤5°-ra, 30 napon belül) eredményezett az MP ízületek vonatkozásában (64,6%), míg az érintett ízületenként egy injekciót kapott betegek PIP ízületeinél ez az arány 28,6%-nak adódott. Az ujj-extenziós eljárás időzítése az injekció beadása után nem befolyásolta a sikerarányt sem az MP, sem a PIP ízületek tekintetében. A kéz funkciójában bekövetkező, az URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main) pontszám által meghatározott, klinikailag jelentős javulást figyeltek meg a 31. (-11,3) és a

1. napon (-12,3).

Hosszú távú hatásosság és biztonságosság Végeztek egy hosszú távú, kezeléssel nem járó, a 2. évtől az 5. évig tartó követéses vizsgálatot (AUX-CC-860) a kontraktúra kiújulásának és a hosszú távú biztonságosságnak a vizsgálatára olyan betegeknél, akik egy korábbi III. fázisú, nyílt elrendezésű vagy kettős-vak, és nyílt elrendezésű,

meghosszabbított vizsgálat során legfeljebb 8 adag, alkalmanként egy Xiapex 0,58 mg injekciót kaptak. Nem azonosítottak új biztonságossági szignált azoknál a betegeknél, akiket 5 éven át követtek, miután egy korábbi klinikai vizsgálatban megkapták az első Xiapex-injekciójukat. A hosszú távú követési időszak alatt jelentett nemkívánatos események többsége nem volt súlyos, intenzitását tekintve enyhe vagy közepes fokú volt, és nem függött össze a Xiapex helyi alkalmazásával. Ezek az adatok alátámasztják a Xiapex hosszú távú biztonságossági profilját, és igazolják, hogy az 5 éves követési időszak alatt nem azonosítottak új biztonságossági kockázatokat. A kiújulást a sikeresen kezelt ízületek (vagyis a vizsgálati alanynál 5°-ra vagy ez alá csökkent a kontraktúra a korábbi vizsgálatban beadott utolsó Xiapex-injekció után 30 nappal elvégzett vizsgálat alapján) esetében értékelték, és az alábbiak szerint definiálták: tapintható köteggel járó ízületi kontraktúra legalább 20°-ra való növekedése vagy az ízületen orvosi vagy sebészi beavatkozást végeztek elsősorban az új keletű vagy rosszabbodó Dupuytren-kontraktúra korrigálására az adott ízületben. A XIAPEX-szel végzett sikeres kezelés után a hosszú távú kiújulási arányok adatait a

1. táblázat mutatja be.

7. táblázat

Hosszú távú kiújulási arányok a XIAPEX-szel sikeresen kezelt ízületekt esetében

n

z

Kumulatív névleges s Névleges

A g

z ízületek A kiújulás ízülettípus e változás a

száma [N kiújulást szerint (%) m kiújulási

(%)] az mutató e Kumulatív arányban

K ly

övetési é

egyes ízületek d névleges az előző

időszak

időszakok száma [N e kiújulási évhez

(napok) a g c

ban (%)] az MP n PIP arány (%) képest (%)

e

egyes li

időszakok ta

b a

ban z

0-365 20 (3,2) 19 (6,3) 1h,8 6,4 3,0 -

3 a

66-730 114 (18,3) 103 (33,9) b 14,2 33,7 19,6 16,6 731-1095 125 (20,1) 97 (31,9) m 27,1 56,4 35,2 15,6 1096-1460 85 (13,6) 45 (14,8)a 34,8 62,2 42,4 7,2

1 rg

461-1825 169 (27,1) 27 (o8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3

> f

1825 110 (17,7) 13r (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1

a e

Az ízületet akkor vették fizgyelembe egy adott időszakban, ha az értékelés időtartama az adott

i s

dőszakba esett. Az értéykelés időtartama a kezelés sikerességének napján (az utolsó injekció

u g

táni vizit, melynekó során először rögzítettek 0°-5°-os mért értéket) kezdődött. Az értékelés

i y

dőtartama az uto glsó rendelkezésre álló méréssel vagy a kiújulást nem mutató ízületek esetében az orvosi beavaAtkozás napjával, illetve a kiújulást mutató ízületeknél a kiújulás napjával ért véget. b Kiújulást akkor állapítottak meg, ha a vizsgálatot végző orvos úgy ítélte meg, hogy tapintható köteg miatt rosszabbodott a Dupuytren-kontraktúra. A kiújulás napja az a vizit volt, amelyen a kiújulást jelentették, vagy a beavatkozás napja, amennyiben az ízületet a rosszabbodott Dupuytren-kontraktúra miatt kezelték. Azoknál az ízületeknél, amelyek esetében valamely előző vizsgálat során jelentették a kiújulást, a kiújulás napja az első vizit volt, amikor 20°-os vagy nagyobb mértékű rögzült flexiós kontraktúrát mértek a kiújulás jelentése után. c A névleges kiújulási arány az időszak utolsó napja előtt bekövetkezett kiújulások összesített száma volt elosztva az ízületek összesített számával (×100). Kiújult kontraktúrák ismételt kezelése Az AUX-CC-862 vizsgálatot olyan Dupuytren-kontraktúrában szenvedő betegek bevonásával végezték, akiknél egy korábbi klinikai vizsgálat során Xiapex-szel hatékonyan kezelt ízületben kiújult a kontraktúra. A Xiapex-szel ismételt kezelésben részesített vizsgálati alanyok körében új mellékhatás-jelzést nem észleltek. A nemkívánatos események többsége intenzitásukat tekintve nem súlyosak, enyhék vagy közepes intenzitásúak voltak, és a Xiapex helyi beadásával vagy a köteg

felszakadását elősegítő ujj-extenziós eljárással álltak összefüggésben. Az AUX-CC-862 vizsgálatban tapasztalt klinikai hatásosság hasonló volt a CORD I és CORD II vizsgálatban jelentett hatásossághoz. Az AUX-CC-862-vizsgálatban az MP ízületekben kiújult kontraktúrák 64,5%-ában, és a PIP ízületekben kiújult kontraktúrák 45,0%-ában lehetett klinikai sikert elérni legfeljebb három Xiapex-injekcióval végzett ismételt kezelést követően. Az AUX-CC-862 újrakezelési vizsgálatban 150, anti-AUX-I antitestre pozitív, és 149, anti-AUX-II antitestre pozitív mintát vizsgáltak a humán MMP-1, -2, -3, -8 és -13-mal való lehetséges keresztreakció tekintetében. Az eredmények az öt vizsgált MMP egyikénél sem igazoltak keresztreakciót. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xiapex vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Dupuytren-kontraktúra kezelésében (lásd 4.2 pont gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Peyronie-betegség A Xiapex hatásosságát Peyronie-betegségben szenvedő felnőtt férfiak esetében két rtandomizált,

n

kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, az 1. vizsgálatban (AUX-CC-803) ésű a 2. vizsgálatban

z

(AUX-CC-804) értékelték. A kettős-vak vizsgálati populáció 832 férfibeteget fsoglalt magába, akik

g

közül 551 kapott Xiapex-et és 281 kapott placebót. A medián életkor 58 év evolt (tartomány: 23-84 év). A vizsgálatba való belépéskor feltétel volt, hogy a betegeknél a Peyronie -mbetegség stabil fázisában

e

legalább 30°-os péniszgörbülettel járó deformitás álljon fenn. A beteglyeket kizárták a vizsgálatból, ha

v é

entrális görbület típusú deformitás, izolált homokóra alakú deformditás vagy olyan meszes plakk volt jelen, amely akadályozhatta volna az injekciós technika kivitelezeését. A vizsgálat kezdetén a betegek

g

többségénél (98%) péniszfájdalom nem állt fenn vagy enyhe vnolt.

e

Ezekben a vizsgálatokban a betegek legfeljebb 4, Xiapaex-szel vagy placebóval végzett kezelési ciklusban részesültek (0., 6., 12., 18. hét), melyet egyz kezelés nélküli utánkövetési időszak követt (24-52. hét). Mindegyik kezelési ciklusban két 0,5 h8 mg-os Xiapex vagy két placebo injekciót

a a

lkalmaztak 1-3 napos különbséggel. A péniszb alakítási eljárást a második injekciót követő 1-3. napon, a vizsgálóhelyen végezték el a betegeknél. Am kezelési ciklust megközelítőleg hathetes időközönként ismételték legfeljebb további három alkaalommal, összesen legfeljebb 8 injekciózási eljárás és összesen

4 rg

alakítási eljárás eléréséig. Ezenkívül a betegeket arra utasították, hogy otthonukban mindegyik kezelési ciklust követően hat hétenr át végezzék a pénisz alakítást. Az 1. és 2. vizsgálatban az elsődleeges társvégpontok a következők voltak:

z

• a pénisz görbület típusús deformitásában a kiindulási állapothoz képest az 52. hétre bekövetkező

százalékos változás égs

• y

a Peyronie-beteggségre vonatkozó kérdőív (Peyronie’s Disease Questionnaire – PDQ) KellemetlenséAg doménjében a kiindulás és az 52. hét között bekövetkező változás. A Kellemetlenség domén pontszáma a beteg által értékelt következő szempontokból tevődik össze: aggodalom az erekciós fájdalom és a pénisz erekció alatti kinézete miatt, a Peyronie-betegség hatása a közösülésre és a közösülés gyakoriságára. A Xiapex-kezelés a placebóhoz képest szignifikáns javulást idézett elő Peyronie-betegségben szenvedő betegeknél a görbület típusú deformitásban (9. táblázat). A görbület típusú deformitás javulása számszerűen hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat kezdetén 30-60 fokos, illetve azoknál, akiknél 61-90 fokos volt a görbület típusú deformitás. A Xiapex placebóhoz képest jelentősen csökkentette Peyronie-betegséggel járó kellemetlenséget a betegek beszámolói alapján (10. táblázat). A Kellemetlenség domén pontszámában bekövetkezett csökkenés számszerűen hasonló volt a vizsgálat kezdetén fennálló, fokban kifejezett, görbület típusú deformitás szerint rétegzett betegcsoportokban (30-60 fok és 61-90 fok).

A 8. táblázat a vizsgálati populáció betegségjellemzőit adja meg a vizsgálat kezdetén, a 9-10. táblázat pedig a 2 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, az AUX-CC-803 és AUX-CC-804 vizsgálat során mért elsődleges társvégpontok eredményeit ismerteti.

8. táblázat: A Peyronie-betegségben (Peyronie’s disease – PD) szenvedő betegek

betegségjellemzői a kiinduláskor

1. vizsgálat 2. vizsgálat

XIAPEX Placebo XIAPEX Placebo

N = 277 N = 140 N = 274 N = 141 Átlagéletkor (év) 57,9 58,2 57,3 57,6 (Minimum-maximum) (28-79) (30-81) (23-84) (33-78) A PD átlagos időtartama (év) 3,9 4,8 4,2 3,4 (Minimum-maximum) (1,0–35,9) (1,0–50,8) (1,1–30,9) (1,1–17,1) Átlagos görbület típusú péniszdeformitás (fok) 48,8 49,0 51,3 49,6 (Minimum-maximum) (30-90) (30-89) (30-90) (30-85)

t

Peyronie-betegségre vonatkozó kérdőív n (Peyronie’s Disease Questionnaire – z

b s

PDQ) , – A PD okozta kellemetlenség 7,5 7,4 g7,4 8,2

e

domén átlagos összpontszáma a beteg m c beszámolója alapján (tartomány: 0-16) e Erectilis dysfunctio a kórtörténetben N é

( d

%) 128 (46,2) 75 (e53,6) 134 (48,9) 76 (53,9)

a g

A vizsgálati alanyok a kezelésbe bevont (Intent-To-Treant – ITT) populációból kerültek ki, és

a e

z 1. vagy a 2. vizsgálatban legalább egy adagot kaptliak a vizsgálati készítményből b M a indegyik PDQ-értékelésnek feltétele volt a kitölttés előtti 3 hónapban történt vaginális

k a

özösülés z c A o magasabb pontszámok súlyosabb tünetek eht jeleznek

a

b

m

9 lo

. táblázat: A görbület típusú péniszadeformitás átlagos százalékos változása a kiindulás és az

52.r hgét között – 1. és 2. vizsgálat

e 1. vizsgálat 2. vizsgálat

z

s XIAPEX Placebo XIAPEX Placebo

g N = 199 N = 104 N = 202 N = 107

Kiindulási átlag (foky) 48,8° 49,0° 51,3° 49,6°

g

Átlagos százalékAos -35,0% -17,8% -33,2% -21,8% a változás b b Kezelések közötti eltérés -17,2% -11,4% (95% CI) (-26,7%, -7,6%) (-19,5%, -3,3%) a Az átlagos változás, a kezelések közötti különbség, a 95%-os CI és a p-érték egyaránt ANOVA modellen alapul, melynek során a kezelést, a pénisz kiinduláskori észlelt görbülete szerinti réteget, valamint ezek kölcsönhatását alkalmazták tényezőként és a hiányzó adatokat az utolsó mért adattal pótolták (last observation carried forward – LOCF) a kezelésbe bevont, módosított populációban (modified intent-to-treat – mITT). Az mITT-populáció a meghatározás szerint az összes olyan randomizált beteg, akinél a kiinduláskor, valamint még egy vagy több későbbi időpontban is rendelkezésre állt a görbület típusú péniszdeformitás mért értéke, valamint a PDQ értékelés. b p-érték < 0,01

10. táblázat: A Peyronie-betegség okozta kellemetlenség domén összpontszámának átlagos

változása a kiindulás és az 52. hét között – 1. és 2. vizsgálat

1. vizsgálat 2. vizsgálat

XIAPEX Placebo XIAPEX Placebo

N=199 N=104 N=202 N=107

Kiindulási átlag 7,5 7,4 7,4 8,2 a Átlagos változás -2,8 -1,6 -2,6 -1,5 b b Kezelések közötti -1,2 -1,1 különbség (-2,4, -0,03) (-2,1, -0,002) (95%-os CI)

a Az átlagos változás, a kezelések közötti különbség, a 95%-os CI és a p-érték egyaránt ANOVA-modellen alapul, melynek során a kezelést, a pénisz vizsgálat kezdetén észlelt görbülete szerinti réteget, valamint ezek kölcsönhatását alkalmazták faktorként és a hiányzó adatokat az utolsó mért adattal pótolták (last observation carried forward

• LOCF) a kezelésbe bevont, módosított populációban (modified intent-to-treat –

mITT). Az mITT-populáció definíció szerint az összes olyan randomizált beteg, akinél

a t

vizsgálat kezdetén, valamint még egy vagy több későbbi időpontban is rnendelkezésre állt a péniszgörbület mért értéke, valamint a PDQ értékelés. ű

z

b s p-érték < 0,05. g

e

m

A Peyronie-betegség kezelése terén végzett klinikai vizsgálatok során ae Xiapex alkalmazása nem járt a

p ly

énisz megrövidülésével. é

d

e

A nyílt elrendezésű, III. fázisú AUX-CC-806 vizsgálat során érgtékelték a Xiapex biztonságosságát és

n

hatásosságát. A vizsgálat során alkalmazott bevonási és kiz áerási kritériumok, valamint a kezelési rend és az elsődleges hatásossági társvégpontok megegyeztekta az AUX-CC-803 és AUX-CC-804 vizsgálat során alkalmazottakkal. A betegek követését azonban laegfeljebb 36 héten át végezték. Összesen

z

189 beteget vontak be és kezeltek Xiapex-szel. Az öosszes beteg részt vett és teljesítette az AUX-CC-803 vagy AUX-CC-804 vizsgálatot, maelyek során ezek a betegek placebót kaptak.

b

m

A bevont betegek medián életkora 60 év vlolt, az életkor 33 év és 77 év közé esett. A betegség fennállásának medián időtartama 4,9 év avolt (tartomány: 2,0-27,9 év). Erectilis dysfunctióról a betegek 52,9%-ánál, a péniszt ért korábbi trafuomáról pedig 27,5%-uknál számoltak be.

e

A 11-12. táblázat mutatja be azz elsődleges hatásossági társvégpontok III. fázisú

s

AUX-CC-806 vizsgálat sorány mért eredményeit.

g

g

11. táblázat: A görbület típusú deformitás átlagos százalékos változása a vizsgálat megkezdése és

a 36. hét között (LOCF) (mITT* populáció) – AUX-CC-806 vizsgálat

Xiapex

N=126

Kiindulási érték Átlag (SD) 46,9 (12,00) Min, max 30; 85

1. heti érték (LOCF)

Átlag (SD) 29,9 (15,56) Min, max 0; 80 %-os változás a kiindulási értékhez képest Átlag (SD) -36,3 (30,72) Min, max -100; 100 ** Az átlag 95%-os CI-a -41,6; -30,9 * Az mITT-populáció a meghatározás szerint az összes olyan randomizált beteg, akinél a vizsgálat megkezdésekor, valamint még egy vagy több későbbi időpontban is trendelkezésre állt

a n

görbület típusú péniszdeformitás mért értéke, valamint a PDQ értékelés. ű ** z Az átlag 95%-os CI-a alapján – a nullát nem belevéve – a kiindulási érstékhez viszonyított

s g

zázalékos változást statisztikailag szignifikánsnak tekintették. e

m

e

12. táblázat: A Peyronie-betegség okozta kellemetlenséget jelzéő pontszám átlagos változása a

* d

kiindulás és a 36. hét között (LOCF) (mITT populáceió) – AUX-CC-806 vizsgálat

g

n

e

li Xiapex

ta N

a =126

Kiindulási érték z Átlag (SD) h 6,3 (3,60)

a

Min, max b 1; 15

1. heti érték (LOCFm)

Átlag (SD) a 3,9 (3,65) Min, max 0; 16 Változás ar k iindulási értékhez eképest

z

Átlasg (SD) -2,4 (3,34) Mgin, max -12; 7

ó *

y * g Az átlag 95%-os CI-a -3,0; -1,8

*

Az mITT-popAuláció a meghatározás szerint az összes olyan randomizált beteg, akinél a vizsgálat megkezdésekor, valamint még egy vagy több későbbi időpontban is rendelkezésre állt a görbület típusú péniszdeformitás mért értéke, valamint a PDQ értékelés. ** Az átlag 95%-os CI-a alapján – a nullát nem belevéve –a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változást statisztikailag szignifikánsnak tekintették. Feltáró jellegű elemzésként a női szexuális partnerek kitöltöttek két kérdőívet a szűrési viziten, valamint a 36. héten is: a PDQ a női szexuális partnereknél (a férfiakra vonatkozó PDQ Peyronie-betegség okozta kellemetlenségre és a pszichés tünetekre vonatkozó doménjének adaptációja, melyen 0-12 pont érhető el), valamint a női szexuális funkció index (Female Sexual Function Index – FSFI, melyen 2-36 pont érhető el, ahol a magasabb pontszám jobb szexuális funkciót jelez). Összesen 30 női partner vett részt a vizsgálatban. Az átlagos (SD) női PDQ pontszám 4,7 (3,61) volt a vizsgálat megkezdésekor, és 2,7 (3,06) a 36. héten, vagyis a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás -2,0. Az átlagos (SD) FSFI pontszám 20,56 (10,08) volt a vizsgálat megkezdésekor, és 26,72 (7,73) a 36. héten, vagyis a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás 7,54.

Hosszú távú hatásosság és biztonságosság Egy IV. fázisú, kezeléssel nem járó, hosszú távú követéses vizsgálatot (AUX-CC-810) végeztek, melynek célja a biztonságosság és a hatásosság értékelése volt a pivotális, 12 hónapig tartó, kettős-vak, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálatokban vagy a 9 hónapos, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatokban beadott első Xiapex-injekció után legfeljebb 5 évig. Az 5 éves követési időszak (13. táblázat) során javult a betegek péniszgörbülete és a PDQ-val mért kellemetlenség a korábbi III. fázisú vizsgálatokban utoljára megfigyelt értékkel összehasonlítva. Az erektilis funkció nemzetközi indexe (International Index of Erectile Function – IIEF) pontszám nem változott. Nem azonosítottak új biztonságossági szignálokat az 5 éves követési időszak során.

13. táblázat: Hosszú távú hatásossági változók – AUX-CC-810 vizsgálat

a

Kiindulás Referencia 2. év 3. év 4. év 5. év

b

Görbület*

(fok) N = 247 N = 247 N = 51 N = 43 N = 225 N = 180 Átlag±szórás 51,8±15,04 31,0±16,10 25,8±12,99 25,2±13,31 29,1±17t,21 27,0±16,13 Medián 50,0 30,0 26,0 27,0 30,0n 29,5 Min., max. 30; 90 0; 81 0; 55 0; 60 0z; 85 0; 70

s

PDQ szerinti g

e

kellemetlen- m

N = 183 N = 183 N = 34 N = 29 e N = 154 N = 123

ség** y

l

Átlag±szórás 6,5±3,47 3,4±3,30 3,2±3,30 2,7±2é,84 2,5±3,01 2,4±2,89

M d

edián 6,0 2,0 2,5 e1,0 1,0 1,0

M g

in., max. 0; 15 0; 14 0; 14 n 0; 9 0; 12 0; 13

I e

IEF erektilis li

** N a

funkció = 181 N = 183 N = 37t N = 31 N = 167 N = 134

Á a

tlag±szórás 23,2±6,47 24,9±6,12 22,9±z7,70 22,9±8,13 23,3±7,54 23,6±7,48

M o

edián 26,0 27,0 h26,0 26,0 27,0 27,0 Min., max. 2; 30 3; 30 a 3; 30 1; 30 3; 30 1; 30

b

m

a lo

A kiindulás meghatározása: az első Xiaapex-injekció előtti utolsó megfigyelés az előző III. fázisú vizsgálatban (azaz AUX-CC-802, AUrXg-CC-803, AUX-CC-804 vagy AUX-CC-806)

b fo

A referencia meghatározása: az ut olsó, kiindulás utáni, nem hiányzó megfigyelt érték az előző

I r

II. fázisú vizsgálatban (azaz AUeX-CC-802, AUX-CC-803, AUX-CC-804 vagy AUX-CC-806)

* z

Megjegyzés: 29 beteget kizásrtak ebből az elemzésből. 9 beteg kereskedelmi forgalomban kapható Xiapex-et kapott, és 2 betegnek volt péniszimplantátuma a kezeléssel nem járó vizsgálat (AUX-CC-810) során, éys 18 betegnél végeztek korábban műtéti beavatkozást a Peyronie-betegség

g

kezelésére. A ** Megjegyzés: 22 beteget kizártak ebből az elemzésből. 9 beteg kereskedelmi forgalomban kapható Xiapex-et kapott, és 1 betegnek volt péniszimplantátuma a kezeléssel nem járó vizsgálat (AUX-CC-810) során, és 12 betegnél végeztek korábban műtéti beavatkozást a Peyronie-betegség kezelésére. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xiapex vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Peyronie-betegség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Egyetlen 0,58 mg-os Xiapex adag beadását követően 16, Dupuytren-kontraktúrában szenvedő betegnél, vagy ugyanazon kézbe, két egyidejűleg adott 0,58 mg-os Xiapex injekció után, 12, Dupuytren-kontraktúrában szenvedő betegnél, az injekciót követő 5 perctől 30 napig terjedő időszakban nem mértek mennyiségileg kimutatható Xiapex-szintet a plazmában.

Tizenkilenc, Peyronie-betegségben szenvedő beteg esetében a péniszplakkba 24 órás különbséggel beadott mindkét 0,58 mg-os intralaesionalis Xiapex-injekciót követően a mérhető plazmaszinttel rendelkező betegeknél minimális koncentrációban és rövid ideig volt kimutatható AUX-I és AUX-II (az AUX-I esetében 82%, míg az AUX-II esetében 40%). A maximális egyéni plazmakoncentráció az AUX-I esetében 29 ng/ml alatti, míg az AUX-II esetében 71 ng/ml alatti volt. Az adag beadása után 30 percen belül mindkét anyag plazmaszintje a kimutathatósági határ alatt volt. A Xiapex két egymást követő, 24 órás különbséggel beadott injekciója után akkumuláció jelét nem észlelték. A plakk

1. napon végzett alakítása után 15 perccel (vagyis a 2. napon beadott 2. injekció után 24 órával) egyik

betegnél sem volt kimutatható plazmaszint. Eloszlás A Dupuytren-kötegbe vagy a Peyronie-plakkba adott lokális Xiapex-injekcióval végzett klinikai vizsgálatokban nem volt jele a szisztémás toxicitásnak. Biotranszformáció Mivel a Xiapex nem szubsztrátja sem a citokróm P450-nek, sem más, gyógyszert metabolizáló enzimatikus utaknak, és mivel aktív metabolitok nem várhatóak, metabolizmusra votnatkozó vizsgálatokat sem végeztek. n

z

s

Elimináció g

e

Az eliminációra vonatkozóan formális vizsgálatokat nem végeztek. Egye tmlen Xiapex injekció beadását követően Dupuytren-kontraktúrában szenvedő betegeknél nem észlelteek mennyiségileg kimutatható szisztémás expozíciót, Peyronie-betegségben szenvedő betegeknél péedig csak minimális és rövid idejű

v d

olt a szisztémás expozíció. e

g

n

S e

peciális populáció li Egyik speciális betegcsoportnál sem szükséges a dózis mtaódosítása (pl: idősek, vese- vagy

m a

ájkárosodás, nem vagy rassz). z

Gyermekek és serdülőknél a

b

A Xiapex-et 0-18 év közötti gyermekeken ésm serdülőkön nem vizsgálták, így farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. lo

a

5.3 A preklinikai biztonságossáfgoi vizsgálatok eredményei

e

I z

smételt dózistoxicitás s

A y

clostridium histolyticum gkollagenáz kutyák péniszébe történő beadását értékelő vizsgálat egyszeri

a ó

daggal végzett fázisábayn, illetve 61 napos, ismételt adagokkal végzett fázisában (hetente 3-szor

m g 2

inden 3. héten, 3 cikluson át) a mg/m alapon számított, maximálisan ajánlott humán dózisnál alacsonyabb vagy annak megfelelő expozíciók mellett nem észlelték szisztémás toxicitás jeleit. Reproduktív toxicitás Amikor hím és nőstény patkányoknak másnaponként intravénásan adtak Xiapex-et még elkülönítve, 2 majd párzás és beágyazódás alatt, 0,13 mg/dózisig (a humán dózis mg/m -arányosan számolt mintegy 11-szerese) nem tapasztaltak az oestrus ciklusra, a tubuláris transzportra, a beágyazódásra, illetve a beágyazódás előtti fejlődésre és/vagy a libidóra vagy a mellékherékben zajló spermaérésre gyakorolt hatást. Patkányoknál nem volt a korai embrionális fejlődésére gyakorolt mellékhatás (ami azt jelzi, hogy nincs teratogenitásra utaló bizonyíték). Ebben a vizsgálatban semmilyen dózis mellett nem észleltek szisztémás toxicitást. Mutagenitás A clostridium histolyticum kollagenáz nem bizonyult mutagénnek Salmonella typhimurium-ban (AMES teszt), és nem volt klasztogén sem in vivo egér micronucleus tesztben, sem humán lymphocyták in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálatában.

Karcinogenitás A rágcsálókkal végzett standard kétéves biológiai teszteket a Xiapex esetében nem végezték el, ezért a karcinogenitási kockázat nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por: Szacharóz Trometamol Sósav 2,4% m/m (pH beállításához) Oldószer Kalcium-klorid-dihidrát Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz t

n

6.2 Inkompatibilitások z

s

g

e

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 po nmtban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. e

6 d

.3 Felhasználhatósági időtartam e

g

n

3 e

év. li

F a

eloldás után azonnali alkalmazás javasolt. A feloldoztt Xiapex alkalmazás előtt szobahőmérsékleten

( o

20°C - 25°C-on) legfeljebb egy órán át vagy 2°C h- 8°C között hűtve legfeljebb 4 órán át tartható el. Hűtés esetén a kész oldatot felhasználás előtt köarülbelül 15 perccel szobahőmérsékletre kell

b

visszahelyezni. m

a

6.4 Különleges tárolási előírások rg

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) táreolandó.

N z

em fagyasztható! s

g

A ó

gyógyszer feloldás utáyni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

g

6 A

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Xiapex por átlátszó injekciós üvegben (3 ml-es, I. típusú üveg), gumidugóval, alumínium zárral és lepattintható kupakkal (polipropilén) kerül forgalomba. Oldószer: 3 ml oldat átlátszó injekciós üvegben (5 ml-es, I. típusú üveg), gumidugóval, alumínium zárral és lepattintható kupakkal (polipropilén). A kiszerelés egy injekciós üveg port és egy injekciós üveg oldószert tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A használatra és kezelésre vonatkozó utasítások Előkészítés - feloldás A Xiapex-et tartalmazó injekciós üveget és a feloldáshoz az oldatos injekcióhoz való oldószert tartalmazó injekciós üveget hűteni kell. A Xiapex-et tartalmazó injekciós üveget és az oldatos injekcióhoz való oldószert tartalmazó injekciós üveget az alkalmazás előtt legalább 15, de legfeljebb 60 perccel ki kell venni a hűtőből, és szobahőmérsékleten kell tartani. A Xiapex-et és a feloldásra szolgáló, steril oldószert tartalmazó minden egyes injekciós üveget csak egyetlen injekcióhoz szabad felhasználni. Ha egy kezelési vizit során egyetlen érintett ízület két kötegét is kezelni szándékoznak, akkor minden egyes feloldáshoz és injekcióhoz külön injekciós üveget és fecskendőt kell használni. A feloldás során a következő eljárás követendő, az aszepszis szabályait betartva: 1. Dupuytren-kontraktúra: El kell dönteni, hogy milyen ízületet kell kezelni (MPt-t vagy PIP-t), mivel az elkészítéshez szükséges oldószer mennyiségét az ízület típusa határnozza meg (PIP ízülethez kisebb mennyiségű injekció szükséges). z

s

Peyronie-betegség: Meg kell határozni a kezelendő területet, és be kellg jelölni sebészeti

e

markerrel a merev péniszen. m

e

2. El kell távolítani a lepattintható műanyag kupakot mindkét inéjekciós üvegről. Steril alkohollal le

k d

ell törölni a gumidugót és környékét mind a Xiapex-et taretalmazó injekciós üvegen, mind az

o g

ldatos injekcióhoz való oldószert tartalmazó injekciósn üvegen (tilos más fertőtlenítőszert használni). e

3 a

. Kizárólag a mellékelt oldószert szabad használzni a feloldáshoz, ez kalciumot tartalmaz, ami a

X o

iapex hatásához szükséges. 0,01 ml-es beohsztású steril fecskendőt használva megfelelő mennyiségű oldószert kell felszívni az aláabbiak szerint:

b

m

14. táblázat: Az alkloalmazáshoz szükséges mennyiségek

a

Kezelési terület fo A feloldáshoz A 0,58 mg-os Xiapex-adag

e szükséges beadásához szükséges

z i

s oldószer njekció térfogata†

g Dupuytren-kontraktyúra MP ízületekben 0,39 ml 0,25 ml

g

Dupuytren-kontraktúra PIP ízületekben 0,31 ml 0,20 ml

Peyronie-plakk 0,39 ml 0,25 ml

†Megjegyzendő, hogy a 0,58 mg-os adag beadásához szükséges injekció térfogata kevesebb, mint a feloldáshoz használt oldószer össztérfogata. 4. Az oldószert lassan be kell fecskendezni a liofilizált Xiapex port tartalmazó injekciós üveg oldalára. Az oldatot tartalmazó injekciós üveget nem szabad felfordítani vagy összerázni. Finom mozdulatokkal lassan körbe-körbe kell mozgatni az oldatot, amíg az összes liofilizált por feloldódik. A feloldáshoz használt fecskendőt és tűt ezután el kell távolítani, és ki kell dobni. 5. Beadás előtt megtekintéssel ellenőrizni kell az oldatot, hogy nem tartalmaz-e szemcséket, vagy nem színeződött-e el. A feloldott Xiapex oldatnak tisztának kell lennie. Ha az oldat szemcséket tartalmaz, zavaros vagy elszíneződött, nem szabad befecskendezni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/671/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA t

n

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 28. z

s

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. janugár 18.

e

m

e

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA é

d

e

g

n

e

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógystzaerügynökség internetes honlapján

( a

http://www.ema.europa.eu/) található. z

a

b

m

a

e

z

s

g

g