Xofluza 2 mg/ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Xofluza 20 mg filmtabletta Xofluza 40 mg filmtabletta Xofluza 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Xofluza 20 mg 20 mg baloxavir-marboxilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 77,9 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Xofluza 40 mg 40 mg baloxavir-marboxilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 155,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Xofluza 80 mg 80 mg baloxavir-marboxilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 311,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Xofluza 20 mg Tabletta Fehér vagy világossárga színű, körülbelül 8,6 mm hosszú, hosszúkás alakú filmtabletta, egyik oldalán „ 772“, a másik oldalán „20“ mélynyomású jelzéssel. Xofluza 40 mg Tabletta Fehér vagy világossárga színű, körülbelül 11,1 mm hosszú, hosszúkás alakú filmtabletta, egyik oldalán „BXM40“ mélynyomású jelzéssel.

Xofluza 80 mg Tabletta Fehér vagy világossárga színű, körülbelül 16,1 mm hosszú, hosszúkás alakú filmtabletta, egyik oldalán „BXM80“ mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az influenza kezelése A Xofluza a szövődménymentes influenza kezelésére javallott három hetes és annál idősebb betegeknél. Az influenza posztexpozíciós profilaxisa A Xofluza az influenza posztexpozíciós profilaxisára javallott három hetes és annál idősebb személyeknél. A Xofluzát a hivatalos ajánlásokkal összhangban kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az influenza kezelése Egy egyszeri adag baloxavir-marboxilt kell bevenni a tünet(ek) megjelenésétől számított 48 órán belül, amilyen hamar csak lehet. Az influenza posztexpozíciós profilaxisa Egy egyszeri adag baloxavir-marboxilt kell bevenni az ismerten vagy feltételezhetően influenzával fertőzött személlyel történő közeli érintkezést követő 48 órán belül, amilyen hamar csak lehet (lásd 5.1 pont). Felnőttek, serdülők, gyermekek és kisgyermekek (≥ három hetes) A baloxavir-marboxil ajánlott egyszeri orális dózisát testtömegtől függően határozzuk meg (lásd

táblázat).

Azok a felnőttek, serdülők és gyermekek, akik nem tudják vagy nehezen tudják lenyelni a tablettát, vagy akiknek enterális adagolásra van szükségük, ehelyett a Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájával kezelhetők. Lásd a Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását.

1. táblázat: A baloxavir-marboxil adagolása a beteg testtömegétől függően (három hetes és a

feletti korban)

A beteg testtömege Ajánlott orális dózis

Lásd a Xofluza granulátum belsőleges < 20 ttkg szuszpenzióhoz alkalmazási előírását.

40 mg egyszeri dózis, ≥ 20 ttkg – < 80 ttkg 1 db 40 mg-os tabletta vagy 2 db 20 mg-os tabletta formájában 80 mg egyszeri dózis, ≥ 80 ttkg 1 db 80 mg-os tabletta vagy 2 db 40 mg-os tabletta formájában A baloxavir-marboxil szövődménymentes influenza kezelésében vagy az influenza posztexpozíciós profilaxisában történő, ismételt adagolású alkalmazására egyik influenzaszezonra vonatkozóan sem áll rendelkezésre klinikai adat. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges dózismódosítás az enyhe és közepes fokú (Child–Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát koraszülötteknél, valamint három hetesnél fiatalabb újszülötteknél nem igazolták. Nincs rendelkezésre álló adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát vízzel kell bevenni. A Xofluza étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A Xofluzát nem szabad olyan készítményekkel együtt alkalmazni, amelyek többértékű kationokat tartalmaznak, mint például a hashajtók, az antacidok, vagy a vasat, cinket, szelént, kalciumot, illetve magnéziumot tartalmazó, szájon át szedhető étrend-kiegészítő készítmények (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktózintolerancia A Xofluza laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintolerancia, teljes laktáz-hiány vagy glükóz–galaktóz-malabszorpció esetén a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatásai a baloxavir-marboxilra vagy aktív metabolitjára, a baloxavirra A többértékű kationokat tartalmazó készítmények csökkenthetik a baloxavir plazmakoncentrációját. A Xofluzát nem szabad olyan készítményekkel együtt alkalmazni, amelyek többértékű kationokat tartalmaznak, mint például a hashajtók, az antacidok, vagy a vasat, cinket, szelént, kalciumot, illetve magnéziumot tartalmazó, szájon át szedhető étrend-kiegészítő készítmények. Az influenzavírussal szemben adott immunválasz Az influenza elleni vakcinák és a baloxavir-marboxil közötti interakciókat elemző vizsgálatokat nem végeztek. Klinikai vizsgálatokban a természetes úton szerzett influenzára alkalmazott Xofluza-kezelés nem gyengítette az influenzára adott normál humorális antitestválaszt. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a baloxavir-marboxil terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett ártalmas hatásokat a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a Xofluza alkalmazása terhesség során kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A baloxavir-marboxil és metabolitjai a laktáló patkányok anyatejébe kiválasztódnak. Az újszülöttre/csecsemőre gyakorolt kockázat nem zárható ki. Dönteni kell vagy a szoptatás megszakítása vagy a Xofluza-terápia elvetése mellett, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre, illetve a terápia kedvező hatását az anyára nézve. Termékenység A baloxavir-marboxillal végzett állatkísérletekben nem figyeltek meg a hímek vagy a nőstények termékenységére kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Xofluza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, beleértve az anaphylaxiát, anaphylaxiás reakciót és a túlérzékenységi reakciók kevésbé súlyos formáit, mint például urticariát és angioödémát. Ezek közül a gyógyszermellékhatások közül csak az urticariát figyelték meg klinikai vizsgálatokban, melyet becsült gyakorisága alapján a „nem gyakori” gyakorisági kategóriába sorolták. A mellékhatások táblázatos felsorolása A baloxavir-marboxil forgalomba hozatalát követően – spontán jelentett esetek és beavatkozással nem járó vizsgálatok alapján – a következő gyógyszermellékhatásokat azonosították (2. táblázat). A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszer osztályozása szerint kerültek felsorolásra és minden egyes mellékhatás gyakorisági kategóriába való besorolása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek feltüntetésre.

2. táblázat: A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során felnőttek, serdülők és gyermekek

esetében jelentett gyógyszermellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

(preferált kifejezés [PT-

preferred term], MedDRA)

a Immunrendszeri betegségek és Anaphylaxia Nem ismert tünetek A a naphylaxiás reakciók Nem ismert a Hypersensitivitas Nem ismert b Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Gyakori tünetek b Hányás Gyakori b A bőr és a bőr alatti szövet Urticaria Nem gyakori betegségei és tünetei A a ngioödéma Nem ismert a Klinikai vizsgálatokban nem jelentették. b A gyakoriság számítása a befejezett klinikai vizsgálatokon alapul. Gyermekek és serdülők A baloxavir-marboxil biztonságossági profilját gyermekkorú betegeknél (három hetes és <12 éves kor között) a kezeléssel és az expozíciót követő profilaxissal kapcsolatos vizsgálatokból, valamint 5 éves és idősebb betegeknél a háztartásban előforduló influenza átvitelének vizsgálata során gyűjtött adatok alapján határozták meg. A 3. táblázat a klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján azonosított mellékhatásokat mutatja be. A forgalomba hozatalt követően a gyermekpopulációnál anafilaxiás reakciókat, anafilaxiát, urticariát és angioödémát (arc-, szemhéj- és ajakduzzanat) jelentettek (lásd 2. táblázat).

3. táblázat: Gyermekeknél előforduló gyógyszermellékhatások, a klinikai vizsgálatok

tapasztalatai alapján

Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

(preferált kifejezés [PT-

preferred term], MedDRA)

Emésztőrendszeri betegségek	Diarrhoea	Gyakori
és tünetek	Hányás	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet	Bőrkiütés	Gyakori

betegségei és tünetei Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A baloxavir-marboxil túladagolásáról klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően is érkeztek bejelentések. A túladagolásról érkező bejelentések többségében nem számoltak be mellékhatásokról. Az adatok nem elégségesek annak meghatározására, hogy milyen tünetek várhatók túladagolás esetén. Kezelés A Xofluzának nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános támogató kezelést kell alkalmazni a betegnél tapasztalt jelek és tünetek alapján. A baloxavir erősen kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben el lehetne távolítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATCkód: J05AX25. Hatásmechanizmus A baloxavir-marboxil egy prodrug, ami hidrolízissel baloxavirrá, az influenzaellenes aktivitást mutató aktív metabolittá alakul. A baloxavir az influenzavírusra jellemző enzimen, a cap-dependens endonukleázon (CEN) fejti ki hatását, ami a vírus RNS-polimeráz komplexének savas polimeráz- (PA) alegységén található, és ezáltal gátolja az influenzavírus genomjának transzkripcióját, ezzel az influenzavírus replikációját. In vitro aktivitás A baloxavir 50%-os gátló koncentrációja (IC50) az enzimgátló vizsgálat szerint az influenza A-vírus esetén 1,4–3,1 nmol/l, az influenza B-vírus esetén 4,5–8,9 nmol/l.

Egy MDCK (Madin–Darby canine kidney) sejtkultúrán végzett vizsgálat során a baloxavir hatásának 50%-át kifejtő koncentrációjának (EC50) medián értéke 0,73 nmol/l (n=31; tartomány: 0,20–1,85 nmol/l) volt az A/H1N1 altípusú törzsekre, 0,83 nmol/l (n=33; tartomány: 0,35–2,63 nmol/l) az A/H3N2 altípusú törzsekre, és 5,97 nmol/l (n=30; tartomány: 2,67–14,23 nmol/l) a B törzsekre vonatkozóan. Egy MDCK sejteket alkalmazó vírustiter-redukciós vizsgálatban a baloxavir hatásának 90%-át kifejtő koncentráció (EC90) értékek a 0,46–0,98 nmol/l tartományban voltak az A/H1N1 és az A/H3N2 altípusú vírusok esetén, 0,80–3,16 nmol/l tartományban a madárinfluenza A/H5N1 és A/H7N9 altípusú vírusai esetén, és 2,21–6,48 nmol/l tartományban a B vírusok esetén. Rezisztencia Az in vitro, illetve klinikai vizsgálatokban kiválasztott PA/I38T/F/M/N/S mutációt vagy PA/T20K mutációt mutató vírusok csökkent érzékenységet mutatnak a baloxavirral szemben. PA/I38T/F/M/N/S mutációk az influenza A-vírus esetén az EC50-érték 11–57-szeresére történő növekedését, az influenza B-vírus esetén pedig 2–8-szorosára történő növekedését okozták. A PA/T20K mutáció következtében 7-szeresre nő az influenza B-vírus EC50-értéke. Abban a négy III. fázisú vizsgálatban, melyben a szövődménymentes influenza kezelését vizsgálták és a háztartásban előforduló influenza átvitelét vizsgáló III.b fázisú vizsgálatban nem figyeltek meg a baloxavirral szemben rezisztenciát a kiindulási izolátumokban. A baloxavir-marboxil-kezelés két, felnőttekkel, illetve serdülőkorúakkal végzett vizsgálatában a kezelés során kialakuló PA/I38T/F/M/N mutációkat 36/370 (9,7%), illetve 15/290 (5,2%) baloxavir-marboxillal kezelt betegnél észleltek, míg a placebóval kezelt betegeknél egy mutációt sem észleltek. Az 1 – < 12 éves korú gyermek betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-2 [CP40563]) a baloxavir-marboxil kezelési csoportban 57, influenzával fertőzött személyből 11-nél (19,3%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat. Az < 1 éves csecsemőkön végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-1 [CP40559]) a baloxavirmarboxil kezelési csoportban 13, influenzával fertőzött személyből 2-nél (15,4%) találtak PA/I38T és PA/T20K mutációkat. A posztexpozíciós profilaxis III. fázisú vizsgálatában (Blockstone (1719T0834), kezelés során kialakuló PA/I38T/M mutációkat a baloxavir-marboxil-kezelésben részesülő 374 beteg közül 10-nél (2,7%) találtak. PA/I38 szubsztitúciókat a placebokezelésben részesülő csoportban nem találtak, azt a 2 beteget kivéve, akik „rescue” gyógyszerként baloxavir-marboxilt kaptak. A háztartásban előforduló influenza átvitelének egy III.b fázisú vizsgálatában a baloxavir-marboxil csoportba tartozó 208 influenzával fertőzött index beteg közül 15 betegnél (7,2%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat. A baloxavir in vitro aktív azokkal az influenzavírusokkal szemben, amelyek a neuraminidáz inhibitorokkal szemben rezisztensnek tekinthetők, ideértve a H274Y mutációt hordozó A/H1N1 törzset, az E119V-t és az R292K mutációt hordozó A/H3N2 törzset, az R152K és D198E mutációt hordozó B típusú vírustörzset, a H274Y mutációt hordozó A/H5N1 törzset, és az R292K mutációt hordozó A/H7N9 törzset. Klinikai vizsgálatok A szövődménymentes influenza kezelése Felnőttek és serdülők A Japánban és az Amerikai Egyesült Államokban folytatott Capstone 1 (1601T0831) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában, egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták

placebóval és oszeltamivirrel összehasonlítva, szövődménymentes influenzában szenvedő, egyébként egészséges felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 –≤ 64 év). A betegeket baloxavir-marboxilt (a 40 kg – < 80 kg testtömegű betegek 40 mg-ot, a ≥ 80 kg testtömegű betegek 80 mg-ot kaptak) vagy 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt (csak ha 20 évesnél idősebb volt) vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént. Összesen 1436 beteget (közülük 118 beteg ≥ 12 éves és ≤ 17 éves volt) vontak be a vizsgálatba a 2016–2017-es északi féltekén zajló influenzaszezon idején. A vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus törzs az A/H3 altípus volt (84,8–88,1%), ezt követte a B altípus (8,3–9,0%) és az A/H1N1pdm altípus (0,5–3,0%). Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek (köhögés, torokgyulladás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom és fáradékonyság) enyhüléséig eltelt idő (time to alleviation of symptoms, TTAS) volt. A placebóhoz képest a baloxavirmarboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTAS-re vonatkozóan, (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Capstone 1: A tünetek enyhüléséig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs. placebo), ITTI

populáció

A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil Placebo A baloxavir-marboxil és P-érték

40 mg/80 mg (95%-os CI) a placebo közötti

(95%-os CI) N=230 különbség

N=455 (a különbségre

vonatkozó 95%-os CI)

53,7 80,2 –26,5 < 0,0001 (49,5; 58,5) (72,6; 87,1) (–35,8; –17,8) CI: konfidenciaintervallum *ITTI: A beválogatás szerinti, fertőzött (Intention-to-treat Infected) populáció olyan betegekből állt, akik influenza megerősített diagnózisával kapták a vizsgálati gyógyszert. Az influenza igazolása az 1. napon végzett RT-PCR eredményein alapult. A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTAS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (53,5 óra vs. 53,8 óra). A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTAS 49,3 óra (95%-os CI: 44,0; 53,1) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 82,1 óra (95%-os CI: 62,5; 92,9) a placebocsoportban, a > 24 – ≤ 48 órán át tüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 66,2 óra (54,4; 74,7), a placebocsoportban pedig 79,4 óra (69,0; 91,1) volt. A baloxavir-marboxillal kezelt betegeknél a láz megszűnéséig eltelt medián idő 24,5 óra (95%-os CI: 22,6; 26,6) volt, a placebocsoportban ezzel szemben ez 42,0 óra (95%-os CI: 37,4; 44,6) volt. A láz fennállásának időtartamában nem figyeltek meg különbséget a baloxavir-marboxillal és az oszeltamivirral kezelt csoport között. A Capstone 2 (1602T0832) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában, egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a placebóhoz és az oszeltamivirhez viszonyítva, olyan, szövődménymentes influenzában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 év), akiknél legalább egy, komplikációk kialakulására hajlamosító tényezőt kimutattak. A betegeket egyszeri, szájon át adott baloxavir-marboxilt (a Capstone 1 vizsgálathoz hasonlóan itt is testtömeg alapján), 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént. Összesen 2184 beteg közül 59 beteg ≥ 12 év és ≤ 17 év közötti volt , 446 beteg ≥ 65 év és ≤ 74 év közötti, 142 beteg ≥ 75 év és ≤ 84 év közötti és 14 beteg ≥ 85 éves volt. Ebben a vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus az A/H3 altípus (46,9–48,8%) és az influenza B (38,3–43,5%) vírus volt. Az elsődleges hatásossági végpont az influenza tüneteinek (köhögés, torokgyulladás, fejfájás,

orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom, és fáradékonyság) javulásáig eltelt idő (time to improvement of influenza symptoms, TTIS) volt. A placebóhoz képest a baloxavir-marboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTIS-re vonatkozóan, lásd az 5. táblázatot.

5. táblázat: Capstone 2: Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs.

placebo), ITTI populáció

Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil	Placebo	A baloxavir-marboxil és P-érték
40 mg/80 mg	(95%-os CI)	a placebo közötti
(95%-os CI)	N=385	különbség

N=385 (a különbségre

vonatkozó 95%-os CI)

73,2 102,3 –29,1 < 0,0001 (67,2; 85,1) (92,7; 113,1) (–42,8; –14,6) A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTIS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (73,2 óra vs. 81,0 óra). A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTIS 68,6 óra (95%-os CI: 62,4; 78,8) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 99,1 óra (79,1; 112,6) a placebocsoportban, a > 24 – ≤ 48 órán át tüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 79,4 óra (67,9; 96,3), a placebocsoportban pedig 106,7 óra (92,7; 125,4) volt. Az A/H3 vírussal fertőzött betegeknél a medián TTIS a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál rövidebb volt a placebocsoporthoz képest, míg az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest nem (lásd

táblázat). A B típusú vírussal fertőzött betegek alcsoportjánál a medián TTIS a baloxavir-

marboxillal kezelt csoportnál rövidebbnek bizonyult a placebóval és az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest is (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A tünetek javulásáig eltelt idő az influenzavírus altípusai szerint, ITTI populáció

Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (óra)

Medián [95%-os CI]

Vírus Baloxavir-marboxil Placebo Oszeltamivir

Gyermekek (1 – <12 év) A Ministone-2 (CP40563) egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a baloxavir-marboxil granulátum belsőleges szuszpenzióhoz egyszeri orális adagja biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának kiértékelése volt az oszeltamivirrel összehasonlítva egyébként egészséges, influenzaszerű tünetekkel küzdő (1 és <12 év közötti) gyermekeknél. Összesen 173 beteget randomizáltak 2:1 arányban, mely szerint voltak, akik egy egyszeri, testtömeg alapján számított baloxavir-marboxil adagot kaptak (2 mg/ttkg a 20 kg-nál kisebb testtömegű betegeknek vagy 40 mg a 20 kg és annál nagyobb testtömegű betegeknek) és voltak, akik oszeltamivirt kaptak (testtömeg alapján meghatározott adagban) 5 napon keresztül. A betegek szükség esetén paracetamolt kaphattak. A vizsgálatba olyan betegeket is bevontak, akiknél szövődmények kialakulására hajlamosító személyes tényezők álltak fenn (14% [25/173]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri adagja biztonságosságának összehasonlítása volt a naponta kétszer 5 napon át alkalmazott oszeltamivirral. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil és az oszeltamivir hatásosságának összehasonlítása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt. Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő a baloxavir-marboxil (medián 138,1 óra [95%-os CI: 116,6; 163,2]) és az oszeltamivir (medián 150 óra [95%-os CI: 115,0; 165,7]) kezelési csoportot összehasonlítva hasonló volt, lásd a 7. táblázatot.

7. táblázat: Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő, ITTI populáció

A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil	Oszeltamivir
(95%-os CI)	(95%-os CI)
N=80	N=43
138,1	150,0
(116,6; 163,2)	(115,0; 165,7)

[N=8]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírus-törzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri, orális dózisa biztonságosságának és farmakokinetikájának meghatározása volt. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil hatásosságának meghatározása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt. Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat. Az influenza posztexpozíciós profilaxisa A Blockstone (1719T0834) vizsgálat egy 749 személy bevonásával Japánban végzett, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a placebóhoz képest a baloxavirmarboxil egyszeri, tabletta vagy granulátum formájában szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták az influenza posztexpozíciós profilaxisára vonatkozóan. Az alanyok olyan kontaktok voltak, akik az influenzavírussal elsőként megfertőződött betegekkel közös háztartásban éltek. A 607, ≥ 12 éves és 142 1 – < 12 éves vizsgálati személy vagy baloxavir-marboxilt kapott, a kezelést értékelő vizsgálatokhoz hasonlóan a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy pedig placebót. Az alanyok nagy részét (73%) az elsőként megfertőződött betegek első tüneteinek megjelenéséhez képest 24 órán belül vonták be. Az elsőként megfertőződött betegek esetében a túlsúlyban lévő vírustörzs az A/H3 altípus (48,6%) és az A/H1N1pdm altípus (47,5%) volt, melyeket az influenza B-vírustörzs (0,7%) követett. Az elsődleges hatásossági végpont azoknak az egy háztartásban élő személyeknek az aránya volt, akik megfertőződtek az influenzavírussal, belázasodtak és legalább egy légzőszervi tünetet mutattak az

és a 10. nap közötti időszakban.

A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb, 1,9% volt a laboratóriumban megerősített klinikai influenzában szenvedő alanyok aránya a placebocsoportban tapasztalt 13,6%-hoz képest (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (baloxavir vs. placebo)

Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató személyek aránya

(%) mITT (modified intention-to-treat, módosított, beválasztás szerinti) populáció

Baloxavir-marboxil Placebo Korrigált kockázati P-érték

(95%-os CI) (95%-os CI) arány

(95%-os CI)

N = 374 N = 375 0,14 < 0,0001 1,9 13,6 (0,06; 0,30) (0,8; 3,8) (10,3; 17,5)

A 12 éves vagy idősebb, influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (%)

N = 303 N = 304 0,10 < 0,0001 1,3 13,2 (0,04; 0,28) (0,4; 3,3) (9,6; 17,5)

Az 1 – <12 éves, influenzavírussal fertőzött, lázas és legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (%)

N = 71 N = 71 0,0339 4,2 15,5 0,27 (0,9; 11,9) (8; 26) (0,08; 0,90)

mITT: módosított beválasztás szerinti (modified intention-to-treat). Az influenzavírussal fertőzött nulladik betegekkel

közös háztartásban élők közül az mITT-populációba tartozott minden olyan randomizált alany, akik megkapták a vizsgálati gyógyszert, és akikre vonatkozóan rendelkezésre álltak hatásossági adatok a vizsgálat elkezdése után.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szájon át történő alkalmazás után a baloxavir-marboxil nagymértékben átalakul baloxavirré, mely az aktív metabolitja. A baloxavir-marboxil plazmakoncentrációja nagyon alacsony vagy a mennyiségi meghatározás határértéke alatt van (< 0,100 ng/ml). A baloxavir farmakokinetikai (PK) paramétereit egészséges felnőtteken és influenzaszerű tünetekkel rendelkező betegeken vizsgálták. Baloxavir farmakokinetikáját legjobban egy olyan populációs PK modell írta le, amely kétkompartmentes diszpozíciós modellt alkalmazott elsőrendű abszorpciós és eliminációs folyamatokkal, valamint egy szigmoid-Emax modellt a csecsemők életkorral összefüggő clearance érésének mennyiségi meghatározására. Az eredmények szerint a testtömeg és a rassz jelentős hatást gyakorol a farmakokinetikára. Felnőtteknél a baloxavir-marboxil terápiás dózisokban történő egyszeri beadása után a baloxavir becsült átlagos AUC0-inf értéke 9580 és 4750 ng.óra/ml, a becsült átlagos Cmax pedig 95,2 és 62,4 ng/ml volt az ázsiai és nem ázsiai populációban. A baloxavir-marboxil éhgyomorra bevett egyszeri, szájon át alkalmazott 80 mg-os adagját követően a plazma csúcskoncentráció (tmax) eléréséhez szükséges idő körülbelül 4 óra. A baloxavirnak – a baloxavir-marboxil szájon át történő alkalmazása utáni – abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A táplálék hatása Egy, a táplálék hatását elemző vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseknél 40 mg-os baloxavirmarboxil adagot alkalmaztak, a baloxavir maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC0-inf) értékei 48%-kal (geometriai átlag (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), illetve 36 %-kal (geometriai átlag (SD) 4540 (38,8) vs. 7090 (19,6) ngóra/ml) csökkentek, ha étellel adták be (az étel kalóriatartalma körülbelül 400–500 kcal volt, ebből 150 kcal zsírból származott), az éhomi állapottal összehasonlítva. Étel jelenléte a tmax értéket nem változtatta meg. A klinikai vizsgálatokban a baloxavir hatásosságára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az étkezés után vagy éhgyomorra történő adagolása között. Eloszlás Egy in vitro vizsgálatban a baloxavir emberi szérumfehérjéhez, elsődlegesen az albuminhoz való kötődése 92,9–93,9% volt. A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott adagjának bevételét követően a baloxavir látszólagos megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázisban (Vz/F), a kaukázusi személyeknél körülbelül 1180 l, a japán személyeknél 647 l volt. A populációs PK paraméter becsült értékei a következők voltak: 260 l a látszólagos perifériás térfogat eloszlásra (Vp/F), valamint 489 l és 735 l a látszólagos centrális térfogat eloszlásra (Vc/F) nézve, az ázsiai és a nem ázsiai populációban. Biotranszformáció A baloxavirt elsődlegesen az UGT1A3 metabolizálja, melynek során glükuronid képződik, kismértékben pedig a CYP3A4, ami szulfoxiddá alakítja. Gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok In vitro és in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján a baloxavir és a baloxavirmarboxil várhatóan nem gátolja a CYP- vagy UGT-családok izoenzimeit, és nem idéznek elő releváns mértékű CYP-enzimindukciót.

In vitro transzporter vizsgálatok és in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján nem várható releváns farmakokinetikai interakció a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir és azon gyógyszerek között, amelyek a következő transzportereknek a szubsztrátjai: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 és MATE2K. Kiválasztás 14 A [ C]-izotóppal jelölt baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott 40 mg-os adagjának bevételét követően a beadott dózis teljes radioaktivitásának 80,1%-a a széklettel, 14,7%-a a vizelettel ürült (a beadott dózis 3,3%-a baloxavir formájában a vizelettel, 48,7%-a a széklettel választódott ki). Elimináció Populációs PK analízisek a baloxavir látszólagos orális clearance-ét (CL/F) 5,47 l/óra, illetve 11,02 l/óra értékre becsülték az ázsiai, illetve a nem ázsiai populációkban. A baloxavir látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2,z) a baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott dózisa után a kaukázusi felnőttek esetében 79,1 óra, a serdülőknél 50,3 óra, a gyermekek esetében pedig 29,4 óra. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a baloxavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) és látszólagos megoszlási térfogata a centrális kompartmentben (Vc/F) a testtömeggel együtt nőtt, különböző kitevőkkel, ezért a felezési idő rövidebb az alacsonyabb testtömegű betegeknél (azaz rövidebb a t1/2 gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél (lásd.

táblázat és „Rassz" alpont alább).

9. táblázat A baloxavir felezési ideje életkor és rassz szerint

< 12 év ≥ 12 years of age

Nem ázsiai Ázsiai Nem ázsiai Ázsiai

t 1/2 (óra)

29,4 (9,9) 35,6 (8,17) 50,3 (12,6) 59,6 (13,5)

Átlag (SD)

életkor releváns kovariánsa lenne a baloxavir farmakokinetikájának. Egy populációs PK-elemzésben, amelyben 57, egy évesnél fiatalabb csecsemő vett részt, az életkor szignifikánsan befolyásolta a baloxavir CL/F-értékét; a becsült fejlődési felezési idő 38,3 hétnek adódott. A baloxavir-marboxil dózisát azonban az életkor alapján nem kell módosítani. Gyermekek A baloxavirről három hetes és < 12 éves kor közötti betegek körében gyűjtöttek farmakokinetikai adatokat. A testtömeg alapú adagolási rend (2 mg/ttkg 20 ttkg-ig és 40 mg 20 ttkg esetén és a felett) a gyermekpopuláció különböző testtömeg-kategóriáiban hasonló baloxavir-expozíciót biztosít, mint amilyet a baloxavir-marboxil terápiás adagolása felnőtteknél (40 mg a < 80 kg-os felnőtt betegek számára, illetve 80 mg a ≥ 80 kg-os felnőtt betegek számára) az ázsiai, illetve nem ázsiai populációkban egyaránt) (lásd 10. táblázat).

10. táblázat A baloxavir átlagos (5.-95. percentilis) farmakokinetikai paraméterei 3 hetes vagy

annál idősebb nem-ázsiai betegeknél, akik egyszeri orális baloxavir-marboxil adagolásban

részesültek.

Életkori Adagolási AUC0-inf Cmax C72 tmax t1/2

csoportok rendek* N (ng.hr/ml) (ng/ml) (ng/ml) (óra) (óra)

22 - < 28 nap 1 mg/ttkg* 1 2640 66.9 8,71 5 23,4

[NA,NA] [NA,NA] [NA,NA] [NA,NA] [NA,NA]

28 nap - <3 hó 1 mg/ttkg* 8 2580 57,1 9.53 6.5 25,2 nap * [864,4880] [37,1;80.4] [1,3;20,3] [2;13] [133;2,8]

3 hónapos - < 2 mg/ttkg 37 5670 144 18,4 5,09 22,9 1 év [1800,11900] [48,8;294] [4,43;41.5] [2;13] [15,5;30,3]

1 - < 2 éves 2 mg/ttkg 8 3260 95,5 10,0 3.56 23 [1670,5970] [33,1;215] [2,02;14.2] [1,5;7] [116;38,8]

,2 - < 12 éves 2 mg/ttkg 32 4490 116 15.0 3.94 24.2 [765,9070] [21,4;272] [3,06;32,2] [1,5;7,5] [17,4;35,3]

40 mg 64 4650l 87,1 19,1 5,51 33,8 [1770;9130] [31,1;147] [7,36;39,2] [2,5;10,5] [21,7;52,4]

12 - < 18 éves 40 mg 44 3520 52,7 15,5 4,32 42,9 [1230;7470] [17,5;94,3] [5,76;31,2] [1,5;7,5] [32;69]

80 mg 13 6600 83,7 29,6 5,19 50,7 [2730;11600] [43.9;147] [12,1;51,7] [1;13] [34.2;64,5]

18 éves vagy 40 mg 310 3470 47,4 15,4 4,67 47,7 idősebb [1440;6350] [20,6;86,2] [6,36;27,8] [1,5;10] [31,2;67,5]

80 mg 338 5880 73,4 26,2 5,19 52,8 [2270;11200] [27,5;141] [10,7;49,4] [2;11] [33,6;76,2]

Az adagolási rendek a testsúlyon alapulnak: <20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - <80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

Idősek Száznyolcvanegy, ≥ 65 éves beteg összegyűjtött farmakokinetikai adatai azt mutatják, hogy a baloxavir expozíciója a plazmában hasonló volt, mint a ≥ 12 év – 64 éves kor közötti betegeknél. Májkárosodás Nem figyeltek meg klinikai szempontból szignifikáns különbséget a baloxavir farmakokinetikájában enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium), összehasonlítva az egészséges, normál májfunkciójú kontrollcsoporttal. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A vesekárosodás baloxavir-marboxil vagy baloxavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a baloxavir-marboxil, illetve a baloxavir eliminációját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, akut és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem utalnak humán kockázatra. Patkányoknál a PI (prothrombin-idő) és az APTI (aktivált parciális thromboplastin-idő) megnyúlását figyelték meg legalább a humán (AUC0-24hr alapján számított) expozíciós szintet elérő expozíciók mellett, specifikus kísérleti körülmények között, azaz éhomi állapotban, illetve autoklávozott vagy sugárzással kezelt étel adása mellett, és ami csökkent K-vitaminszint/K-vitamin hiányos állapot kialakulásához vezetett. Ilyen hatásokat majmokkal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg az alatt a négyhetes időtartam alatt, amíg a legmagasabb, az AUC0-24hr alapján számított humán expozíció 8-szorosának megfelelő dózist tesztelték. Ezeknek a klinikai relevanciája korlátozott. A baloxavir-marboxillal karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. A baloxavir-marboxil mint prodrug és aktív metabolitja, a baloxavir nem tekinthető genotoxikusnak, mivel a bakteriális reverz mutációs tesztek és a tenyésztett emlőssejtekben végzett mikronukleusz tesztek negatív eredményt adtak, illetve a baloxavir-marboxil esetében egy in vivo rágcsáló mikronukleusz teszt is negatív eredményt adott. A hím, illetve nőstény patkányoknál, az AUC0-24hr-érték alapján számított humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót kiváltó dózisban, szájon át adott baloxavir-marboxilnak nem volt hatása a fertilitásra. Baloxavir-marboxil nem okozott fejlődési rendellenességeket patkányoknál és nyulaknál. Patkányoknál a baloxavir-marboxil napi adagjaival végzett orális embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a 6. gesztációs naptól a 17. gesztációs napig, a legmagasabb vizsgált dózisig, ami az AUC0--24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót eredményező dózis, nem volt jele anyai vagy magzati toxicitásnak. Nyulaknál, a maximális ajánlott humán dózist követően kialakuló, AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 14-szeresének megfelelő expozíciót kiváltó dózis vetéléshez vezető toxicitást okozott az anyaállatnál, és a vázrendszeri eltérések (nyaki borda) incidenciájának szignifikáns növekedését a magzatoknál. A vázrendszeri eltérések a szomszédos nyaki csigolyák növekedésével eltűntek. Az AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 6-szorosának megfelelő expozíciót kiváltó dózis nyulaknál nem okozott mellékhatásokat. A patkányokkal végzett pre- és posztnatális vizsgálat az AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót kiváltó, legnagyobb tesztelt dózisig nem mutatott ki sem az anyaállatoknál, sem a kölykeiknél a baloxavir-marboxillal összefüggő nemkívánatos eseményeket.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Povidon K25 (E1201) Mikrokristályos cellulóz (E460) Nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat Hipromellóz (E464) Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Xofluza 20 mg és 40 mg filmtabletta 7 év. Xofluza 80 mg filmtabletta 5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/alumínumfólia/PVC, alumíniumfóliával lezárva). A csomagok mérete Xofluza 20 mg filmtabletta 1 buborékcsomagolás 2 db filmtablettát tartalmaz. Xofluza 40 mg filmtabletta 1 buborékcsomagolás 1 db filmtablettát tartalmaz. 1 buborékcsomagolás 2 db filmtablettát tartalmaz. Xofluza 80 mg filmtabletta 1 buborékcsomagolás 1 db filmtablettát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1500/001 EU/1/20/1500/002 EU/1/20/1500/003 EU/1/20/1500/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 07. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.

Xofluza 2 mg/ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A belsőleges szuszpenzió milliliterenként 2 mg baloxavir-marboxilt tartalmaz. Üvegenként 40 mg baloxavir-marboxilt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok) 20 ml belsőleges szuszpenzió 1,03 mmol (vagy 23,6 mg) nátriumot és 700 mg maltitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér vagy világossárga granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az influenza kezelése Egy egyszeri adag baloxavir-marboxilt kell bevenni a tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül, amilyen hamar csak lehet. Az influenza posztexpozíciós profilaxisa Egy egyszeri adag baloxavir-marboxilt kell bevenni az ismerten vagy feltételezhetően influenzával fertőzött személlyel történő közeli érintkezést követő 48 órán belül, amilyen hamar csak lehet (lásd 5.1 pont). Felnőttek, serdülők, gyermekek és csecsemők (≥ három hetes) A baloxavir-marboxil testtömeg szerint meghatározott egyszeri orális dózisát az 1. táblázat ismerteti. Azok a felnőttek, serdülők és ≥ 20 ttkg-os gyermekek, akik le tudják nyelni a tablettát, Xofluza tablettát is kaphatnak 40 mg vagy 80 mg dózisban, a beteg testtömegétől függően. A dózisra vonatkozóan lásd a Xofluza tabletta alkalmazási előírását.

1. táblázat: A baloxavir-marboxil adagolása a beteg testtömegétől függően (három hetes és a

feletti korban)

A beteg testtömege (ttkg) A belsőleges szuszpenzió A belsőleges szuszpenzió

ajánlott egyszeri dózisa mennyisége*

2 mg/ttkg 1 ml/ttkg < 20 ttkg

40 mg 20 ml ≥ 20 ttkg – < 80 ttkg

80 mg 40 ml** ≥ 80 ttkg

*A szuszpenzió mennyisége elkészítés után 22 ml. A pontos mennyiséget a dobozban található szájfecskendővel (szájfecskendőkkel) kell kimérni, pl. az ajánlott egyszeri 40 mg dózishoz 20 ml szuszpenzió szükséges. **Ehhez a dózishoz 2 üveg Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz szükséges. A baloxavir-marboxil szövődménymentes influenza kezelésében vagy az influenza posztexpozíciós profilaxisában történő, ismételt adagolású alkalmazására egyik influenza szezonra vonatkozóan sem áll rendelkezésre klinikai adat. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges dózismódosítás az enyhe és közepes fokú (Child–Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát koraszülötteknél, valamint három hetesnél fiatalabb újszülötteknél nem igazolták. Nincs rendelkezésre álló adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő vagy enterális alkalmazásra. A Xofluza étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A belsőleges szuszpenzió elkészítéséhez való granulátumokat és az elkészített szuszpenziót nem szabad étellel összekeverni. Minden olyan keverési mód, ami eltér az ajánlásoktól, az az egészségügyi szakember vagy a felhasználó felelőssége. A Xofluzát nem szabad olyan készítményekkel együtt alkalmazni, amelyek többértékű kationokat tartalmaznak, mint például a hashajtók, az antacidok, vagy a vasat, cinket, szelént, kalciumot, illetve magnéziumot tartalmazó, szájon át szedhető étrend-kiegészítő készítmények (lásd 4.5 pont). Ajánlott a Xofluza granulátumból a belsőleges szuszpenziót egészségügyi szakemberrel elkészíttetni, mielőtt a beteg a készítményt megkapja. Ha a beteg vagy a gondozó készíti el a belsőleges szuszpenziót, feltétlenül javasolni kell, hogy elkészítés és beadás előtt olvassák el a Használati utasítást.

A Xofluza granulátum alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az elkészítés után a szuszpenzió átlátszatlan, színe szürkésfehér, fehér vagy világossárga. Az ajánlott dózis enterális tápláláshoz használt szondán keresztül is beadható. A szondát a Xofluza beadása előtt és után is el kell öblíteni vízzel. Kövesse a gyártó utasításait, ha szondán keresztül adja be a gyógyszert, lásd a 6.6. pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nátrium Ez a gyógyszer 23,6 mg nátriumot tartalmaz 20 ml belsőleges szuszpenzióban, ami az Egészségügyi Világszervezet által felnőtteknek ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 1,2%-a. Maltit Ez a gyógyszer 700 mg maltitot tartalmaz 20 ml belsőleges szuszpenzióban. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Szoptatás Nem ismert, hogy a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A baloxavir-marboxil és metabolitjai a laktáló patkányok anyatejébe kiválasztódnak. Az újszülöttre/csecsemőre gyakorolt kockázat nem zárható ki. Dönteni kell vagy a szoptatás megszakítása vagy a Xofluza-terápia elvetése mellett, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre, illetve a terápia kedvező hatását az anyára nézve. Termékenység A baloxavir-marboxillal végzett állatkísérletekben nem figyeltek meg a hímek vagy a nőstények termékenységére kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Xofluza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

2. táblázat: A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során felnőttek, serdülők és gyermekek

esetében jelentett gyógyszermellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

(preferált kifejezés [PT-

preferred term], MedDRA)

Immunrendszeri betegségek és Anaphylaxiaa Nem ismert tünetek Anaphylaxiás reakcióka Nem ismert Hypersensitivitása Nem ismert b Emésztőrendszeri betegségek Hasmenés Gyakori és tünetek b Hányás Gyakori b A bőr és a bőr alatti szövet Urticaria Nem gyakori betegségei és tünetei Angioödémaa Nem ismert a Klinikai vizsgálatokban nem jelentették. b A gyakoriság számítása a befejezett klinikai vizsgálatokon alapul.

Gyermekek és serdülők A baloxavir-marboxil biztonságossági profilját csecsemőknél és gyermekeknél (három hetes és < 12 éves kor között) a kezeléssel és az expozíciót követő profilaxissal kapcsolatos vizsgálatokból, valamint 5 éves és idősebb betegeknél a háztartásban előforduló influenza átvitelének vizsgálata során gyűjtött adatok alapján határozták meg. A 3. táblázat a klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján azonosított mellékhatásokat mutatja be. A forgalomba hozatalt követően a gyermekpopulációnál anafilaxiás reakciókat, anafilaxiát, urticariát és angioödémát (arc-, szemhéj- és ajakduzzanat) jelentettek (lásd 2. táblázat).

3. táblázat: Gyermekeknél előforduló gyógyszermellékhatások, a klinikai vizsgálatok

tapasztalatai alapján

Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

(preferált kifejezés [PT-

preferred term], MedDRA)

Emésztőrendszeri betegségek	Diarrhoea	Gyakori
és tünetek	Hányás	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet	Bőrkiütés	Gyakori

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

alegységén található, és ezáltal gátolja az influenzavírus genomjának transzkripcióját, ezzel az influenzavírus replikációját. In vitro aktivitás A baloxavir 50%-os gátló koncentrációja (IC50) az enzimgátló vizsgálat szerint az influenza Avírus esetén 1,4–3,1 nmol/l, az influenza B-vírus esetén 4,5–8,9 nmol/l. Egy MDCK (Madin–Darby canine kidney) sejtkultúrán végzett vizsgálat során a baloxavir hatásának 50%-át kifejtő koncentrációjának (EC50) medián értéke 0,73 nmol/l (n=31; tartomány: 0,20-1,85 nmol/l) volt az A/H1N1 altípusú törzsekre, 0,83 nmol/l (n=33; tartomány: 0,35–2,63 nmol/l) az A/H3N2 altípusú törzsekre, és 5,97 nmol/l (n=30; tartomány: 2,67–14,23 nmol/l) a B törzsekre vonatkozóan. Egy MDCK sejteket alkalmazó vírustiter-redukciós vizsgálatban a baloxavir hatásának 90%-át kifejtő koncentráció (EC90) értékek a 0,46–0,98 nmol/l tartományban voltak az A/H1N1 és az A/H3N2 altípusú vírusok esetén, 0,80–3,16 nmol/l tartományban a madárinfluenza A/H5N1 és A/H7N9 altípusú vírusai esetén, és 2,21–6,48 nmol/l tartományban a B vírusok esetén. Rezisztencia Rezisztencia Az in vitro, illetve klinikai vizsgálatokban kiválasztott PA/I38T/F/M/N/S mutációt vagy PA/T20K mutációt mutató vírusok csökkent érzékenységet mutatnak a baloxavirral szemben. PA/I38T/F/M/N/S mutációk az influenza A-vírus esetén az EC50-érték 11–57-szeresére történő növekedését, az influenza B-vírus esetén pedig 2–8-szorosára történő növekedését okozták. A PA/T20K mutáció következtében 7-szeresre nő az influenza B-vírus EC50-értéke. Abban a négy III. fázisú vizsgálatban, melyben a szövődménymentes influenza kezelését vizsgálták és a háztartásban előforduló influenza átvitelét vizsgáló III.b fázisú vizsgálatban nem figyeltek meg a baloxavirral szemben rezisztenciát a kiindulási izolátumokban. A baloxavir-marboxil-kezelés két, felnőttekkel, illetve serdülőkorúakkal végzett vizsgálatában a kezelés során kialakuló PA/I38T/F/M/N mutációkat 36/370 (9,7%), illetve 15/290 (5,2%) baloxavir-marboxillal kezelt betegnél észleltek, míg a placebóval kezelt betegeknél egy mutációt sem észleltek. Az 1 – < 12 éves korú gyermek betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-2 [CP40563]) a baloxavir-marboxil kezelési csoportban 57, influenzával fertőzött személyből 11-nél (19,3%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat. Az < 1 éves csecsemőkön végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-1 [CP40559]) a baloxavirmarboxil kezelési csoportban 13, influenzával fertőzött személyből 2-nél (15,4%) találtak PA/I38T és PA/T20K mutációkat. A posztexpozíciós profilaxis III. fázisú vizsgálatában (Blockstone (1719T0834), kezelés során kialakuló PA/I38T/M mutációkat a baloxavir-marboxil-kezelésben részesülő 374 beteg közül 10-nél (2,7%) találtak. PA/I38 szubsztitúciókat a placebokezelésben részesülő csoportban nem találtak, azt a 2 beteget kivéve, akik „rescue” gyógyszerként baloxavir-marboxilt kaptak. A háztartásban előforduló influenza átvitelének egy III.b fázisú vizsgálatában a baloxavir-marboxil csoportba tartozó 208 influenzával fertőzött index beteg közül 15 betegnél (7,2%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat. A baloxavir in vitro aktív azokkal az influenzavírusokkal szemben, amelyek a neuraminidáz inhibitorokkal szemben rezisztensnek tekinthetők, ideértve a H274Y mutációt hordozó A/H1N1 törzset, az E119V-t és az R292K mutációt hordozó A/H3N2 törzset, az R152K és D198E mutációt hordozó B típusú vírustörzset, a H274Y mutációt hordozó A/H5N1 törzset, és az R292K mutációt hordozó A/H7N9 törzset.

Klinikai vizsgálatok A szövődménymentes influenza kezelése Felnőttek és serdülők A Japánban és az Amerikai Egyesült Államokban folytatott Capstone 1 (1601T0831) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták placebóval és oszeltamivirrel összehasonlítva, szövődménymentes influenzában szenvedő, egyébként egészséges felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 –≤ 64 év). A betegeket baloxavir-marboxilt (a 40 kg – < 80 kg testtömegű betegek 40 mg-ot, a ≥ 80 kg testtömegű betegek 80 mg-ot kaptak) vagy 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt (csak ha 20 évesnél idősebb volt) vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént. Összesen 1436 beteget (közülük 118 beteg ≥ 12 éves és ≤ 17 éves volt) vontak be a vizsgálatbaa 2016-2017-es északi féltekén zajló influenzaszezon idején. A vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus törzs az A/H3 altípus volt (84,8–88,1%), ezt követte a B altípus (8,3–9,0%) és az A/H1N1pdm altípus (0,5–3,0%). Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek (köhögés, torokgyulladás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom és fáradékonyság) enyhüléséig eltelt idő (time to alleviation of symptoms, TTAS) volt. A placebóhoz képest a baloxavirmarboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTAS-re vonatkozóan, (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Capstone 1: A tünetek enyhüléséig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs. placebo), ITTI

populáció

A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil Placebo A baloxavir-marboxil és P-érték

40 mg/80 mg (95%-os CI) a placebo közötti

(95%-os CI) N=230 különbség

N=455 (a különbségre

vonatkozó 95%-os CI)

szövődménymentes influenzában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 év), akiknél legalább egy, komplikációk kialakulására hajlamosító tényezőt kimutattak. A betegeket egyszeri, szájon át adott baloxavir-marboxilt (a Capstone 1 vizsgálathoz hasonlóan itt is testtömeg alapján), 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént. Összesen 2184 beteg közül59 beteg ≥ 12 év és ≤ 17 év közötti volt , 446 beteg ≥ 65 év és ≤ 74 év közötti, 142 beteg ≥ 75 év és ≤ 84 év közötti és 14 beteg≥ 85 éves volt. Ebben a vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus az A/H3 altípus (46,9–48,8%) és az influenza B (38,3–43,5%) vírus volt. Az elsődleges hatásossági végpont az influenza tüneteinek (köhögés, torokgyulladás, fejfájás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom, és fáradékonyság) javulásáig eltelt idő (time to improvement of influenza symptoms, TTIS) volt. A placebóhoz képest a baloxavir-marboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTIS-re vonatkozóan, (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Capstone 2: Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs.

placebo), ITTI populáció

Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil	Placebo	A baloxavir-marboxil és P-érték
40 mg/80 mg	(95%-os CI)	a placebo közötti
(95%-os CI)	N=385	különbség

N=385 (a különbségre

vonatkozó 95%-os CI)

73,2 102,3 –29,1 < 0,0001 (67,2; 85,1) (92,7; 113,1) (–42,8; –14,6) A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTIS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (73,2 óra vs. 81,0 óra). A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTIS 68,6 óra (95%-os CI:62,4; 78,8)volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 99,1 óra (79,1; 112,6) a placebocsoportban, a > 24 – ≤ 48 órán áttüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 79,4 óra (67,9; 96,3), a placebocsoportban pedig 106,7 óra (92,7; 125,4) volt. Az A/H3 vírussal fertőzött betegeknél a medián TTIS a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál rövidebb volt a placebocsoporthoz képest, míg az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest nem (lásd

táblázat). A B típusú vírussal fertőzött betegek alcsoportjánál a medián TTIS a baloxavir-

marboxillal kezelt csoportnál rövidebbnek bizonyult a placebóval és az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest is (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A tünetek javulásáig eltelt idő az influenzavírus altípusai szerint, ITTI populáció

Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (óra)

Medián [95%-os CI]

Vírus Baloxavir-marboxil Placebo Oszeltamivir

A/H3 75,4 100,4 68,2 [62,4; 91,6] [88,4; 113,4] [53,9; 81,0] N=180 N=185 N=190 B 74,6 100,6 101,6 [67,4; 90,2] [82,8; 115,8] [90,5; 114,9] N=166 N=167 N=148

A láz megszűnéséig eltelt medián idő 30,8 óra (95%-os CI: 28,2; 35,4) volt a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál, míg a placebocsoportnál ez az érték 50,7 óra (95%-os CI: 44,6; 58,8) volt. A baloxavir-marboxillal, illetve az oszeltamivirrel kezelt csoport között egyértelmű eltéréseket nem figyeltek meg. A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények (elhalálozás, hospitalizáció, sinusitis, otitis media, bronchitis és/vagy pneumonia) összesített incidenciája 2,8% volt (388 beteg közül 11), míg a placebocsoportban 10,4% (386 beteg közül 40). A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények – placebocsoporthoz viszonyított – alacsonyabb összesített incidenciája elsősorban a bronchitis (1,8% vs. 6,0%) és a sinusitis (0,3% vs. 2,1%) alacsonyabb összesített incidenciájának volt köszönhető. Gyermekek (1 – <12 év) A Ministone-2 (CP40563) egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a baloxavir-marboxil granulátum belsőleges szuszpenzióhoz egyszeri orális adagja biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának kiértékelése volt az oszeltamivirrel összehasonlítva egyébként egészséges, influenzaszerű tünetekkel küzdő (1 és< 12 év közötti) gyermekeknél. Összesen 173 beteget randomizáltak 2:1 arányban, mely szerint voltak, akik egy egyszeri, testtömeg alapján számított baloxavir-marboxil adagot kaptak (2 mg/ttkg a 20 kg-nál kisebb testtömegű betegeknek vagy 40 mg a 20 kg és annál nagyobb testtömegű betegeknek) és voltak, akik oszeltamivirt kaptak (testtömeg alapján meghatározott adagban) 5 napon keresztül. A betegek szükség esetén paracetamolt kaphattak. A vizsgálatba olyan betegeket is bevontak, akiknél szövődmények kialakulására hajlamosító személyes tényezők álltak fenn (14% [25/173]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri adagja biztonságosságának összehasonlítása volt a naponta kétszer 5 napon át alkalmazott oszeltamivirral. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil és az oszeltamivir hatásosságának összehasonlítása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt. Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő a baloxavir-marboxil (medián 138,1 óra [95%-os CI: 116,6; 163,2]) és az oszeltamivir (medián 150 óra [95%-os CI: 115,0; 165,7]) kezelési csoportot összehasonlítva hasonló volt, lásd a 7. táblázatot.

7. táblázat: Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő, ITTI populáció

A tünetek enyhüléséig eltlet idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil	Oszeltamivir
(95%-os CI)	(95%-os CI)
N=80	N=43
138,1	150,0
(116,6; 163,2)	(115,0; 165,7)

A láz medián időtartama hasonló volt a baloxavir-marboxillal kezelt (41,2 óra [95%-os CI: 24,5; 45,7]) és az oszeltamivirral kezelt csoport (46,8 óra [95%-os CI: 30,0; 53,5]) között. Az influenzával kapcsolatos szövődmények (halál, kórházi kezelés, pneumonia, bronchitis, sinusitis, otitis media, encephalitis/encephalopathia, lázgörcsök, myositis) összesített előfordulási gyakorisága 7,4% (6/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil csoportban és 7% (3/43) az oszeltamivir csoportban. Az otitis media előfordulási gyakorisága 3,7 % (3/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil csoportban és 4,7 % (2/43 beteg) az oszeltamivir csoportban. Sinusitis, pneumonia és bronchitis egy-egy betegnél fordult elő a baloxavir-marboxil csoportban, és lázgörcs egy betegnél fordult elő az oszeltamivir-csoportban.

Csecsemők (< 1 éves) A Ministone-1 (CP40559) multicentrikus, egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a baloxavir-marboxil egyszeri oralis dózisának biztonságosságát, farmakokinetikáját és hatásosságát értékelték influenzaszerű tünetekkel érintett, < 1 éves csecsemőknél. A legfiatalabb beválasztott beteg három hetes volt. A hatásosság < 1 évre történő extrapolációja a felnőttek és idősebb gyermekek expozíciójának egyeztetésén alapult. Összesen 48 beteg kapott egyszeri, oralis dózisban baloxavir-marboxilt a testtömege és az életkora alapján (2 mg/ttkg a ≥ 3 hónapos betegeknek [N=39], 1 mg/ttkg a ≥ 4 hetes – <3 hónapos betegeknek [N=8]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri, orális dózisa biztonságosságának és farmakokinetikájának meghatározása volt. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil hatásosságának meghatározása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt. Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat. Az influenza posztexpozíciós profilaxisa A Blockstone (1719T0834) vizsgálat egy 749 személy bevonásával Japánban végzett, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a placebóhoz képest a baloxavirmarboxil egyszeri, tabletta vagy granulátum formájában szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták az influenza posztexpozíciós profilaxisára vonatkozóan. Az alanyok olyan kontaktok voltak, akik az influenzavírussal elsőként megfertőződött betegekkel közös háztartásban éltek. A 607, ≥ 12 éves és 142 1 - < 12 éves vizsgálati személy vagy baloxavir-marboxilt kapott, a kezelést értékelő vizsgálatokhoz hasonlóan a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy pedig placebót. Az alanyok nagy részét (73%) az elsőként megfertőződött betegek első tüneteinek megjelenéséhez képest 24 órán belül vonták be. Az elsőként megfertőződött betegek esetében a túlsúlyban lévő vírustörzs az A/H3 altípus (48,6%) és az A/H1N1pdm altípus (47,5%) volt, melyeket az influenza B-vírustörzs (0,7%) követett. Az elsődleges hatásossági végpont azoknak az egy háztartásban élő személyeknek az aránya volt, akik megfertőződtek az influenzavírussal, belázasodtak és legalább egy légzőszervi tünetet mutattak az 1. nap és a 10. nap közötti időszakban. A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb, 1,9% volt a laboratóriumban megerősített klinikai influenzában szenvedő alanyok aránya a placebocsoportban tapasztalt 13,6%-hoz képest (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (baloxavir vs. placebo)

Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató személyek aránya

(%) mITT (modified intention-to-treat, módosított, beválasztás szerinti) populáció

Baloxavir-marboxil Placebo Korrigált kockázati P-érték

(95%-os CI) (95%-os CI) arány

(95%-os CI a

kockázati arányra)

N = 374 N = 375 0,14 < 0,0001 1,9 13,6 (0,06; 0,30) (0,8; 3,8) (10,3; 17,5)

A 12 éves vagy idősebb, influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (%)

N = 303 N = 304 0,10 < 0,0001 1,3 13,2 (0,04;0,28) (0,4; 3,3) (9,6; 17,5)

Az 1 < 12 éves, influenzavírussal fertőzött, lázas és legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (%)

N = 71 N = 71 0,0339 4,2 15,5 0,27 (0,9; 1,.9) (8; 26) (0,08; 0,90)

mITT: módosított beválasztás szerinti (modified intention-to-treat). Az influenzavírussal fertőzött nulladik betegekkel

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A táplálék hatása Egy, a táplálék hatását elemző vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseknél 40 mg-os baloxavirmarboxil adagot alkalmaztak, a baloxavir maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC0-inf) értékei 48 %-kal (geometriai átlag (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), illetve 36 %-kal (geometriai átlag (SD) 4540 (38,8) vs. 7090 (19,6) ng.óra/ml) csökkentek, ha étellel adták be (az étel kalóriatartalma körülbelül 400–500 kcal volt, ebből 150 kcal zsírból származott), az éhomi állapottal összehasonlítva. Étel jelenléte a tmax értéket nem változtatta meg. A klinikai vizsgálatokban a baloxavir hatásosságára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az étkezés közben vagy éhgyomorra történő adagolása között. Eloszlás Egy in vitro vizsgálatban a baloxavir emberi szérumfehérjéhez, elsődlegesen az albuminhoz való kötődése 92,9–93,9% volt. A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott adagjának bevételét követően a baloxavir látszólagos megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázisban (Vz/F),a kaukázusi személyeknél körülbelül 1180 l, a japánoknál 647 l volt. A populációs PK paraméter becsült értékei 260 l a látszólagos perifériás térfogat eloszlásra (Vp/F), valamint 489 l és 735 l a látszólagos centrális térfogat eloszlásra (Vc/F) voltak az ázsiai és a nem ázsiai populációban. Biotranszformáció A baloxavirt elsődlegesen az UGT1A3 metabolizálja, melynek során glükuronid képződik, kismértékben pedig a CYP3A4, ami szulfoxiddá alakítja. Gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok In vitro és in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján a baloxavir és a baloxavirmarboxil várhatóan nem gátolja a CYP- vagy UGT-családok izoenzimeit, és nem idéznek elő releváns mértékű CYP-enzim-indukciót. In vitro transzporter vizsgálatok és in vivo gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatok alapján nem várható releváns farmakokinetikai interakció a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir és azon gyógyszerek között, amelyek a következő transzportereknek a szubsztrátjai: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 és MATE2K. Kiválasztás 14 A [ C]-izotóppal jelölt baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott 40 mg-os adagjának bevételét követően a beadott dózis teljes radioaktivitásának 80,1%-a a széklettel, 14,7%-a a vizelettel ürült (a beadott dózis 3,3%-a baloxavir formájában a vizelettel, 48,7%-a a széklettel választódott ki). Elimináció Populációs PK analízisek a baloxavir látszólagos orális clearance-ét (CL/F) 5,47, illetve 11,02 l/óra értékre becsülték az ázsiai, illetve a nem ázsiai populációkban. A baloxavir látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2,z) a baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott dózisa után kaukázusi felnőttek esetében 79,1 óra, a serdülőknél 50,3 óra, a gyermekek esetében pedig 29,4 óra. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a baloxavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) és látszólagos megoszlási térfogata a centrális kompartmentben (Vc/F) a testtömeggel együtt nőtt, különböző kitevőkkel, ezért a felezési idő rövidebb az alacsonyabb testtömegű betegeknél (azaz rövidebb a t1/2 gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél (lásd. 9. táblázat és „Rassz" alpont alább).

9. táblázat A baloxavir felezési ideje életkor és rassz szerint

< 12 év ≥ 12 év

Nem ázsiai Ázsiai Nem ázsiai Ázsiai

t1/2 (óra)

29,4 (9,9) 35,6 (8,17) 50,3 (12,6) 59,6 (13,5)

Átlag (SD)

Linearitás/nem-linearitás A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott dózisának bevételét követően a baloxavir a 6 mg és a 80 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutatott. Különleges betegcsoportok Testtömeg A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg szignifikáns kovariánsa a baloxavir farmakokinetikájának, függetlenül az életkortól. A baloxavir-marboxil ajánlott dózisa a testtömeg alapján kerül meghatározásra mind a felnőtt, mind pedig a gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél (lásd 4.2 pont). Nem Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a vizsgálati alanyok neme nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a baloxavir farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nincs szükség dózismódosításra. Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a rassz, a testtömeg mellett, a baloxavir életkortól független CL/F és Vc/F kovariánsa, azonban a baloxavir-marboxil dózisát a rassz alapján nem kell módosítani. Életkor Egy populációs farmakokinetikai elemzés, ami 1–85 éves személyek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során mért baloxavir plazmakoncentrációk adatait használta fel, nem mutatta ki, hogy az életkor releváns kovariánsa lenne a baloxavir farmakokinetikájának. Egy populációs PK-elemzésben, amelyben 57, egy évesnél fiatalabb csecsemő vett részt, az életkor szignifikánsan befolyásolta a baloxavir CL/F-értékét; a becsült fejlődési felezési idő 38,3 hétnek adódott. A baloxavir-marboxil dózisát azonban az életkor alapján nem kell módosítani. Gyermekek A baloxavirről három hetes és < 12 éves kor közötti betegek körében gyűjtöttek farmakokinetikai adatokat. A testtömeg alapú adagolási rend (2 mg/ttkg 20 ttkg-ig és 40 mg 20 ttkg esetén és a felett) a gyermekpopuláció különböző testtömeg-kategóriáiban hasonló baloxavir-expozíciót biztosít, mint amilyet a baloxavir-marboxil testtömeg alapján meghatározott terápiás adagolása felnőtteknél (40 mg a < 80 kg-os felnőtt betegek számára, illetve 80 mg a ≥ 80 kg-os felnőtt betegek számára) az ázsiai, illetve nem ázsiai populációkban egyaránt) (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: A baloxavir átlagos (5.–95. percentilis) farmakokinetikai paraméterei 3 hetes és

idősebb, nem ázsiai betegekben, akik egyszeri orális baloxavir marboxil kezelést kaptak

Életkori Adagolási AUC0-inf Cmax C72 tmax t1/2

csoportok rendek* N (ng.hr/ml) (ng/ml) (ng/ml) (óra) (óra)

22 – < 28 1 mg/ttkg* 1 2640 66,9 8,71 5 23,4 napos * [NA,NA]*** [NA,NA] [NA,NA] [NA,NA] [NA,NA]

28 napos – <3 1 mg/ttkg* 8 2580 57,1 9,53 6,5 25,2 hónapos * [864, 4880] [37,1; 80.4] [1,3; 20,3] [2, 13] [13; 32,8]

3hónapos – < 1 2 mg/ttkg 37 5670 144 18,4 5,09 22,9 éves [1800, 11900] [48,8; 294] [4,43; [2, 13] [15,5; 41,5] 30,3]

1 – < 2 éves 2 mgtt/kg 8 3260 95,5 10,0 3,56 23 [1670, 5970] [33,1; 215] [2,02; [1,5; 7] [11,6; 14,2] 38,8]

2 – < 12 éves 2 mg/ttkg 32 4490 116 15,0 3,94 24,2 [765, 9070] [21,4; 272] [3,06; [1,5; 7,5] [17,4; 32,2] 35,3]

40 mg 64 4650 87,1 19,1 5,51 33,8 [1770, 9130] [31,1; 147] [7,36; [2,5; 10,5] [21,7; 39,2] 52,4]

12 – < 18 éves 40 mg 44 3520 52,7 15,5 4,32 42,9 [1230, 7470] [17,5; 94.3] [5,76; [1,5; 7,5] [32, 69] 31,2]

80 mg 13 6600 83,7 29,6 5,19 50,7 [2730, 11600] [43,9; 147] [12,1; [1, 13] [34,2; 51,7] 64,5]

18 éves és 40 mg 310 3470 47,4 15,4 4,67 47,7 idősebb [1440, 6350] [20,6; 86.2] [6,36; [1,5; 10] [31,2; 27,8] 67,5]

80 mg 338 5880 73,4 26,2 5,19 52,8 [2270, 11200] [27,5; 141] [10,7; [2, 11] [33,6; 49,4] 76,2]

Az adagolási rendek a testsúlyon alapulnak: <20 kg: 2 mg/ttkg; ≥ 20 kg - <80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** Azon korcsoportok esetében, amelyeknél a baloxavir-marboxil ajánlott adagjánál nem történt PK-megfigyelés, a populáció-PK modellezés azt vetíti előre, hogy 22 napos és 3 hónapos kor közötti gyermekeknél 2 mg/kg-os adag a felnőttekhez és az idősebb gyermekekhez hasonló expozíciót eredményez. ***Nincs adat A baloxavir farmakokinetikáját három hetesnél fiatalabb újszülötteknél nem állapították meg. Idősek Száznyolcvanegy, ≥ 65 éves beteg összegyűjtött farmakokinetikai adatai azt mutatják, hogy a baloxavir expozíciója a plazmában hasonló volt, minta 12 év – 64 éves kor közötti betegeknél. Májkárosodás Nem figyeltek meg klinikai szempontból szignifikáns különbséget a baloxavir farmakokinetikájában enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium), összehasonlítva az egészséges, normál májfunkciójú kontrollcsoporttal. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás A vesekárosodás baloxavir-marboxil vagy baloxavir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. A vesekárosodás várhatóan nem módosítja a baloxavir-marboxil, illetve a baloxavir eliminációját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományosfarmakológiai biztonságossági, akut és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem utalnak humán kockázatra. Patkányoknál a PI (prothrombin idő) és az APTI (aktivált parciális thromboplastin idő) megnyúlását figyelték meg legalább a humán (AUC0-24hr alapján számított) expozíciós szintet elérő expozíciók mellett, specifikus kísérleti körülmények között, azaz éhomi állapotban, illetve autoklávozott vagy sugárzással kezelt étel adása mellett, és ami csökkent K-vitaminszint/K-vitamin hiányos állapot kialakulásához vezetett. Ilyen hatásokat majmokkal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg az alatt a négyhetes időtartam alatt, amíg a legmagasabb, az AUC0-24hr alapján számított humán expozíció 8-szorosának megfelelő dózist tesztelték. Ezeknek a klinikai relevanciája korlátozott. A baloxavir-marboxillal karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. A baloxavir-marboxil mint prodrug és aktív metabolitja, a baloxavir nem tekinthető genotoxikusnak, mivel a bakteriális reverz mutációs tesztekés a tenyésztett emlőssejtekben végzett mikronukleusz tesztek negatív eredményt adtak, illetve a baloxavir-marboxil esetében egy in vivo rágcsáló mikronukleusz teszt is negatív eredményt adott. A hím, illetve nőstény patkányoknál, az AUC0-24hr-érték alapján számított humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót kiváltó dózisban, szájon át adott baloxavir-marboxilnak nem volt hatása a fertilitásra. Baloxavir-marboxil nem okozott fejlődési rendellenességeket patkányoknál és nyulaknál. Patkányoknál a baloxavir-marboxil napi adagjaival végzett orális embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a 6. gesztációs naptól a 17. gesztációs napig, a legmagasabb vizsgált dózisig, ami az AUC0--24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót eredményező dózis, nem volt jele anyai vagy magzati toxicitásnak. Nyulaknál, a maximális ajánlott humán dózist követően kialakuló, AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 14-szeresének megfelelő expozíciót kiváltó dózis vetéléshez vezető toxicitást okozott az anyaállatnál, és a vázrendszeri eltérések (nyaki borda) incidenciájának szignifikáns növekedését a magzatoknál. A vázrendszeri eltérések a szomszédos nyaki csigolyák növekedésével eltűntek. Az AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 6-szorosának megfelelő expozíciót kiváltó dózis nyulaknál nem okozott mellékhatásokat. A patkányokkal végzett pre- és posztnatális vizsgálat az AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót kiváltó, legnagyobb tesztelt dózisig nem mutatott ki sem az anyaállatoknál, sem a kölykeiknél a baloxavir-marboxillal összefüggő nemkívánatos eseményeket.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Hipromellóz (E464) Maltit (E965) Mannit (E421) Povidon K25 (E1201) Nátrium-klorid Eperaroma (propilénglikolt tartalmaz) Szukralóz (E955) Talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év. Elkészítés után 10 órán belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Elkészítés előtt: Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Elkészítés után: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

III-as típusú barna üveg garanciazáras és gyermekbiztos csavaros kupakkal lezárva. A doboz tartalma: 1 db üveg, 1 db, üvegbe nyomható adapter, 1 db adagolópohár, 1 db 3 ml-es, narancssárga dugattyúval ellátott szájfecskendő és 1 db 10 ml-es, átlátszó dugattyúval ellátott szájfecskendő.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Ne rázza fel az üveget! Kerülje a bőrkontaktust! Ajánlott a Xofluza granulátumból a belsőleges szuszpenziót egészségügyi szakemberrel elkészíttetni, mielőtt a beteg a készítményt megkapja. Szükség esetén a beteg vagy a gondozó is elkészítheti a belsőleges szuszpenziót. Az egészségügyi szakembernek segítséget kell adnia a betegnek vagy az ápolónak a szuszpenzió elkészítésére vonatkozóan, és feltétlenül javasolnia kell, hogy az elkészítés és beadás előtt olvassa el a használati utasítást. A Xofluza granulátumból elkészített belsőleges szuszpenziót azonnal, de legkésőbb az elkészítést követő 10 órán belül be kell venni. Amennyiben az elkészítést követő 10 órán belül a szuszpenziót nem használták fel, meg kell semmisíteni.

A belsőleges szuszpenzió elkészítése

1.	Finoman ütögesse meg az üveg alját, hogy a granulátum fellazuljon.
2.	Mérőpohár segítségével mérjen ki 20 ml ivóvizet, és adja hozzá a granulátumhoz.
3.	Ne rázza az üveget.
4.	A granulátumok egyenletes szuszpendálásához finoman mozgassa körkörösen a szuszpenziót.
5.	Írja rá az üveg címkéjére azt az időpontot, ami után a szuszpenziót meg kell semmisíteni:

„Megsemmisítendő: ….. után” (10 órával az elkészítést követően). 6. Írja rá, hogy mekkora térfogatú belsőleges szuszpenziót kell felszívni (2 mg/ml), a testtömeget figyelembe véve (lásd 1. táblázat). Az elkészítés után a szuszpenzió átlátszatlan, színe szürkésfehér, fehér vagy világossárga. A Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz elkészítésére és alkalmazására vonatkozó részletes tájékoztatásért olvassa el a csomagolásban található Használati utasítást. Olvassa el a gyártó által mellékelt használati utasításban az enterális tápszonda méreteire vonatkozó részt. Enterális tápszondán keresztül történő beadáshoz a szuszpenziót enterális fecskendővel kell felszívni. Az enterális beadás előtt és után 1 ml vízzel öblítse át. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1500/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eutalálható.

Xofluza 10 mg granulátum tasakban Xofluza 30 mg granulátum tasakban Xofluza 40 mg granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Xofluza 10 mg granulátum tasakban 500 mg granulátumot tartalmaz tasakonként, ami 10 mg baloxavir-marboxilnak felel meg. Ismert hatású segédanyagok Kevesebb mint 1 mmol (23,0 mg) nátriumot és 175 mg maltitot tartalmaz 10 mg-os tasakonként. Xofluza 30 mg granulátum tasakban 1500 mg granulátumot tartalmaz tasakonként, ami 30 mg baloxavir-marboxilnak felel meg. Ismert hatású segédanyagok Kevesebb mint 1 mmol (23,0 mg) nátriumot és 525 mg maltitot tartalmaz 30 mg-os tasakonként. Xofluza 40 mg granulátum tasakban 2000 mg granulátumot tartalmaz tasakonként, ami 40 mg baloxavir-marboxilnak felel meg. Ismert hatású segédanyagok 40 mg-os tasakonként 1,03 mmol (vagy 23,6 mg) nátriumot és 700 mg maltitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum tasakban. Fehér vagy világossárga granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az influenza kezelése A Xofluza a szövődménymentes influenza kezelésére javallott 3 hetes és annál idősebb betegeknél.

Az influenza posztexpozíciós profilaxisa A Xofluza az influenza posztexpozíciós profilaxisára javallott 3 hetes és annál idősebb személyeknél. A Xofluzát a hivatalos ajánlásokkal összhangban kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

táblázat).

Azok a felnőttek, serdülők és 20 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, akik le tudják nyelni a tablettákat, a granulátum forma helyett kaphatnak Xofluza tablettát 40 mg-os vagy 80 mg-os adagban, a beteg testtömegétől függően. Az adagolásra vonatkozó információkat lásd a Xofluza tabletta alkalmazási előírásában.

1. táblázat: A baloxavir-marboxil adagolása a beteg testtömegétől függően (3 hetes és a feletti

korban)

A baloxavir-marboxil ajánlott testtömeg

A bteg testtömege (kg) a

alapú dóziskategóriás adagolása

b < 9 kg 2 mg/ttkg c

≥ 9 - < 15 kg	20 mg
≥ 15 - < 20 kg	30 mg
≥ 20 - < 80 kg	40 mg

d ≥ 80 kg 80 mg a A testtömeg alapú dóziskategóriás adagolás a 9 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegekre vonatkozik. 9 kg-nál kisebb testtömeg esetén a testtömeg alapján történő adagolást alkalmazandó. b A szuszpenziót (2 mg/ml) egészségügyi szakembernek kell elkészítenie és beadnia. A2 mg/ttkg adaghoz 40 mg-os tasak szükséges. A szuszpenzióból kilogrammonként (testtömegkilogrammonként) 1 ml-t kell beadni, pl. egy 8 kg-os gyermeknek 8 ml szuszpenziót kell kapnia. c A dózishoz 2 db Xofluza 10 mg granulátumot tartalmazó tasak szükséges. d A dózishoz 2 db Xofluza 40 mg granulátumot tartalmazó tasak szükséges. A baloxavir-marboxil szövődménymentes influenza kezelésében vagy az influenza posztexpozíciós profilaxisában történő, ismételt adagolású alkalmazására egyik influenza szezonra vonatkozóan sem áll rendelkezésre klinikai adat. Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás Nem szükséges dózismódosítás az enyhe és közepes fokú (Child–Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A baloxavir-marboxil biztonságosságát és hatásosságát koraszülötteknél és 3 hetesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincs rendelkezésre álló adat. Az alkalmazás módja Szájon át történő vagy enterális alkalmazásra. A Xofluza étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A granulátumot és az ivóvízzel elegyített granulátumokat nem szabad étellel keverni a beadás megkönnyítése érdekében. Az ajánlásokon kívüli keverés az egészségügyi szakember vagy a felhasználó felelőssége. A Xofluzát nem szabad olyan készítményekkel együtt alkalmazni, amelyek többértékű kationokat tartalmaznak, mint például a hashajtók, az antacidok, vagy a vasat, cinket, szelént, kalciumot, illetve magnéziumot tartalmazó, szájon át szedhető táplálék-kiegészítő készítmények (lásd 4.5 pont). A Xofluza granulátum alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az ajánlott dózis enterális tápláláshoz használt szondán keresztül is beadható. A szondát a Xofluza beadása előtt és után is el kell öblíteni vízzel. Kövesse a gyártó utasításait, ha szondán keresztül adja be a gyógyszert, lásd a 6.6. pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nátrium A 10 mg-os és 30 mg-os granulátum tasakonként kevesebb mint 23 mg nátriumot tartalmaz, azaz lényegében "nátriummentes". A 40 mg granulátum tasakonként 23,6 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,2 % -ának felnőtteknél. Maltit Ez a gyógyszer 175 mg, 525 mg, illetve 700 mg maltitot tartalmaz, sorrendben a 10 mg-os, 30 mg-os, illetve 40 mg-os, granulátumot tartalmazó tasakonként. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

tartalmaznak, mint például a hashajtók, az antacidok, vagy a vasat, cinket, szelént, kalciumot, illetve magnéziumot tartalmazó, szájon át szedhető étrend-kiegészítő készítmények. Az influenzavírussal szemben adott immunválasz Az influenza elleni vakcinák és a baloxavir-marboxil közötti interakciókat elemző vizsgálatokat nem végeztek. Klinikai vizsgálatokban a természetes úton szerzett influenzára alkalmazott Xofluza-kezelés nem gyengítette az influenzára adott normál humorális antitestválaszt. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a baloxavir-marboxil terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett ártalmas hatásokat a reproduktív toxicitásra vonatkozóan (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a Xofluza alkalmazása terhesség során kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A baloxavir-marboxil és metabolitjai a laktáló patkányok anyatejébe kiválasztódnak. Az újszülöttre/csecsemőre gyakorolt kockázat nem zárható ki. Dönteni kell, vagy a szoptatás megszakítása vagy a Xofluza-terápia mellőzése mellett, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre, illetve a terápia kedvező hatását az anyára nézve. Termékenység A baloxavir-marboxillal végzett állatkísérletekben nem figyeltek meg a hímek vagy a nőstények termékenységére kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Xofluza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása A baloxavir-marboxil forgalomba hozatalát követően – spontán jelentett esetek és beavatkozással nem járó vizsgálatok alapján – a következő gyógyszermellékhatásokat azonosították (2. táblázat). A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszer osztályozása szerint kerültek felsorolásra és minden egyes mellékhatás gyakorisági kategóriába való besorolása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben jelennek meg. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek feltüntetésre.

2. táblázat: A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során felnőttek, serdülők és gyermekek

esetében jelentett gyógyszermellékhatások

Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

(preferált kifejezés [PT-

preferred term], MedDRA)

Immunrendszeri betegségek és Anaphylaxiaa Nem ismert tünetek Anaphylaxiás reakcióka Nem ismert Hypersensitivitasa Nem ismert b Emésztőrendszeri betegségek Hasmenés Gyakori és tünetek b Hányás Gyakori b A bőr és a bőr alatti szövet Urticaria Nem gyakori betegségei és tünetei Angioödémaa Nem ismert a Klinikai vizsgálatokban nem jelentették. b A gyakoriság számítása a befejezett klinikai vizsgálatokon alapul. Gyermekek és serdülők A baloxavir-marboxil biztonságossági profilját gyermekkorú betegeknél (3 hetes és < 12 éves kor között) a kezeléssel és az expozíciót követő profilaxissal kapcsolatos vizsgálatokból, valamint 5 éves és idősebb betegeknél a háztartásban előforduló influenza átvitelének vizsgálata során gyűjtött adatok alapján határozták meg. A 3. táblázat a klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján azonosított mellékhatásokat mutatja be. A forgalomba hozatalt követően a gyermekpopulációnál anafilaxiás reakciókat, anafilaxiát, urticariát és angioödémát (arc-, szemhéj- és ajakduzzanat) jelentettek (lásd 2. táblázat).

3. táblázat: Gyermekeknél előforduló gyógyszermellékhatások, a klinikai vizsgálatok

tapasztalatai alapján

Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

(preferált kifejezés [PT-

preferred term], MedDRA)

Emésztőrendszeri betegségek	Diarrhoea	Gyakori
és tünetek	Hányás	Gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet	Bőrkiütés	Gyakori

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC-kód: J05AX25. Hatásmechanizmus A baloxavir-marboxil egy prodrug, ami hidrolízissel baloxavirrá, az influenzaellenes aktivitást mutató aktív metabolittá alakul. A baloxavir az influenzavírusra jellemző enzimen, a cap-dependens endonukleázon (CEN) fejti ki hatását, ami a vírus RNS-polimeráz komplexének savas polimeráz- (PA) alegységén található, és ezáltal gátolja az influenzavírus genomjának transzkripcióját, ezzel az influenzavírus replikációját. In vitro aktivitás A baloxavir 50%-os gátló koncentrációja (IC50) az enzimgátló vizsgálat szerint az influenza Avírus esetén 1,4–3,1 nmol/l, az influenza B-vírus esetén 4,5–8,9 nmol/l. Egy MDCK (Madin–Darby canine kidney) sejtkultúrán végzett vizsgálat során a baloxavir hatásának 50%-át kifejtő koncentrációjának (EC50) medián értéke 0,73 nmol/l (n=31; tartomány: 0,20-1,85 nmol/l) volt az A/H1N1 altípusú törzsekre, 0,83 nmol/l (n=33; tartomány: 0,35–2,63 nmol/l) az A/H3N2 altípusú törzsekre, és 5,97 nmol/l (n=30; tartomány: 2,67–14,23 nmol/l) a B törzsekre vonatkozóan. Egy MDCK sejteket alkalmazó vírustiter-redukciós vizsgálatban a baloxavir hatásának 90%-át kifejtő koncentráció (EC90) értékek a 0,46–0,98 nmol/l tartományban voltak az A/H1N1 és az A/H3N2 altípusú vírusok esetén, 0,80–3,16 nmol/l tartományban a madárinfluenza A/H5N1 és A/H7N9 altípusú vírusai esetén, és 2,21–6,48 nmol/l tartományban a B vírusok esetén. Rezisztencia Az in vitro, illetve klinikai vizsgálatokban kiválasztott PA/I38T/F/M/N/S mutációt vagy PA/T20K mutációt mutató vírusok csökkent érzékenységet mutatnak a baloxavirral szemben. PA/I38T/F/M/N/S mutációk az influenza A-vírus esetén az EC50-érték 11–57-szeresére történő növekedését, az influenza B-vírus esetén pedig 2–8-szorosára történő növekedését okozták. A PA/T20K mutáció következtében 7-szeresre nő az influenza B-vírus EC50-értéke. Abban a négy III. fázisú vizsgálatban, melyben a szövődménymentes influenza kezelését vizsgálták és a háztartásban előforduló influenza átvitelét vizsgáló III.b fázisú vizsgálatban nem figyeltek meg a baloxavirral szemben rezisztenciát a kiindulási izolátumokban. A baloxavir-marboxil-kezelés két, felnőttekkel, illetve serdülőkorúakkal végzett vizsgálatában a kezelés során kialakuló PA/I38T/F/M/N

mutációkat 36/370 (9,7%), illetve 15/290 (5,2%) baloxavir-marboxillal kezelt betegnél észleltek, míg a placebóval kezelt betegeknél egy mutációt sem észleltek. Az 1 – < 12 éves korú gyermek betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-2 [CP40563]) a baloxavir-marboxil kezelési csoportban 57, influenzával fertőzött személyből 11-nél (19,3%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat. Az < 1 éves csecsemőkön végzett III. fázisú vizsgálatban (Ministone-1 [CP40559]) a baloxavirmarboxil kezelési csoportban 13, influenzával fertőzött személyből 2-nél (15,4%) találtak PA/I38T és PA/T20K mutációkat. A posztexpozíciós profilaxis III. fázisú vizsgálatában (Blockstone (1719T0834), kezelés során kialakuló PA/I38T/M mutációkat a baloxavir-marboxil-kezelésben részesülő 374 beteg közül 10-nél (2,7%) találtak. PA/I38 szubsztitúciókat a placebokezelésben részesülő csoportban nem találtak, azt a 2 beteget kivéve, akik „rescue” gyógyszerként baloxavir-marboxilt kaptak. A háztartásban előforduló influenza átvitelének egy III.b fázisú vizsgálatában a baloxavir-marboxil csoportba tartozó 208 influenzával fertőzött index beteg közül 15 betegnél (7,2%) találtak kezelés során kialakuló PA/I38T/M/S mutációkat. A baloxavir in vitro aktív azokkal az influenzavírusokkal szemben, amelyek a neuraminidáz inhibitorokkal szemben rezisztensnek tekinthetők, ideértve a H274Y mutációt hordozó A/H1N1 törzset, az E119V-t és az R292K mutációt hordozó A/H3N2 törzset, az R152K és D198E mutációt hordozó B típusú vírustörzset, a H274Y mutációt hordozó A/H5N1 törzset, és az R292K mutációt hordozó A/H7N9 törzset. Klinikai vizsgálatok A szövődménymentes influenza kezelése Felnőttek és serdülők A Japánban és az Amerikai Egyesült Államokban folytatott Capstone 1 (1601T0831) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták placebóval és oszeltamivirrel összehasonlítva, szövődménymentes influenzában szenvedő, egyébként egészséges felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 –≤ 64 év). A betegeket baloxavir-marboxilt (a 40 kg – < 80 kg testtömegű betegek 40 mg-ot, a ≥ 80 kg testtömegű betegek 80 mg-ot kaptak) vagy 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt (csak ha 20 évesnél idősebb volt) vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént. Összesen 1436 beteget (közülük 118 beteg ≥ 12 éves és ≤ 17 éves volt) vontak be a vizsgálatba a 2016-2017-es, északi féltekén zajló influenzaszezon idején. A vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus törzs az A/H3 altípus volt (84,8–88,1%), ezt követte a B altípus (8,3–9,0%) és az A/H1N1pdm altípus (0,5–3,0%). Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek (köhögés, torokgyulladás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom és fáradékonyság) enyhüléséig eltelt idő (time to alleviation of symptoms, TTAS) volt. A placebóhoz képest a baloxavirmarboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTAS-re vonatkozóan, (lásd 4. táblázat).

4. táblázat Capstone 1: A tünetek enyhüléséig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs. placebo), ITTI

populáció

A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil Placebo A baloxavir-marboxil és P-érték

40 mg/80 mg (95%-os CI) a placebo közötti

(95%-os CI) N=230 különbség

N=455 (a különbségre

vonatkozó 95%-os CI)

53,7 80,2 –26,5 < 0,0001 (49,5; 58,5) (72,6; 87,1) (–35,8; –17,8) CI: konfidenciaintervallum *ITTI: A beválogatás szerinti, fertőzött (Intention-to-treat Infected) populáció olyan betegekből állt, akik influenza megerősített diagnózisával kapták a vizsgálati gyógyszert. Az influenza igazolása az 1. napon végzett RT-PCR eredményein alapult. A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTAS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (53,5 óra vs. 53,8 óra). A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTAS 49,3 óra (95%-os CI: 44,0; 53,1) volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 82,1 óra (95%-os CI: 62,5; 92,9) a placebocsoportban, a > 24 – ≤ 48 órán át tüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 66,2 óra (54,4; 74,7), a placebocsoportban pedig 79,4 óra (69,0; 91,1) volt. A baloxavir-marboxillal kezelt betegeknél a láz megszűnéséig eltelt medián idő 24,5 óra (95%-os CI: 22,6; 26,6) volt, a placebocsoportban ezzel szemben ez 42,0 óra (95%-os CI: 37,4; 44,6) volt. A láz fennállásának időtartamában nem figyeltek meg különbséget a baloxavir-marboxillal és az oszeltamivirral kezelt csoport között. A Capstone 2 (1602T0832) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a baloxavir-marboxil tabletta formájában egyszeri, szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a placebóhoz és az oszeltamivirhez viszonyítva, olyan, szövődménymentes influenzában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél (≥ 12 év), akiknél legalább egy, komplikációk kialakulására hajlamosító tényezőt kimutattak. A betegeket egyszeri, szájon át adott baloxavir-marboxilt (a Capstone 1 vizsgálathoz hasonlóan itt is testtömeg alapján), 5 napon át napi kétszer 75 mg oszeltamivirt vagy placebót kapó csoportba randomizálták. Az adagolás a tünetek első megjelenését követő 48 órán belül megtörtént. Összesen 2184 beteg közül 59 beteg ≥ 12 év és ≤ 17 év közötti volt , 446 beteg ≥ 65 év és ≤ 74 év közötti, 142 beteg ≥ 75 év és ≤ 84 év közötti és 14 beteg≥ 85 éves volt. Ebben a vizsgálatban a túlsúlyban lévő influenzavírus az A/H3 altípus (46,9–48,8%) és az influenza B (38,3–43,5%) vírus volt. Az elsődleges hatásossági végpont az influenza tüneteinek (köhögés, torokgyulladás, fejfájás, orrdugulás, láz vagy hidegrázás, izom- vagy ízületi fájdalom, és fáradékonyság) javulásáig eltelt idő (time to improvement of influenza symptoms, TTIS) volt. A placebóhoz képest a baloxavir-marboxil statisztikailag szignifikáns csökkenést váltott ki a TTIS-re vonatkozóan, (lásd 5. táblázat).

5. táblázat Capstone 2: Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (baloxavir-marboxil vs.

placebo), ITTI populáció

Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir-marboxil	Placebo	A baloxavir-marboxil és P-érték
40 mg/80 mg	(95%-os CI)	a placebo közötti
(95%-os CI)	N=385	különbség

N=385 (a különbségre

vonatkozó 95%-os CI)

73,2 102,3 -29,1 < 0,0001 (67,2; 85,1) (92,7; 113,1) (-42,8; -14,6)

A baloxavir-marboxillal kezelt csoportot az oszeltamivirral kezelt csoporttal összehasonlítva, a TTIS vonatkozásában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (73,2 óra vs. 81,0 óra). A > 0 – ≤ 24 órán át tüneteket mutató betegeknél a medián TTIS 68,6 óra (95%-os CI:62,4; 78,8)volt a baloxavir-marboxil-csoportban és 99,1 óra (79,1; 112,6) a placebocsoportban, a > 24 – ≤ 48 órán áttüneteket mutató betegeknél a baloxavir-marboxil-csoportban ez az érték 79,4 óra (67,9; 96,3), a placebocsoportban pedig 106,7 óra (92,7; 125,4) volt. Az A/H3 vírussal fertőzött betegeknél a medián TTIS a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál rövidebb volt a placebocsoporthoz képest, míg az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest nem (lásd 6. táblázat). A B típusú vírussal fertőzött betegek alcsoportjánál a medián TTIS a baloxavirmarboxillal kezelt csoportnál rövidebbnek bizonyult a placebóval és az oszeltamivirrel kezelt csoporthoz képest is (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A tünetek javulásáig eltelt idő az influenzavírus altípusai szerint, ITTI populáció

Az influenza tüneteinek javulásáig eltelt idő (óra) Medián [95%-os CI]

Vírus Baloxavir-marboxil Placebo Oszeltamivir

A/H3 75,4 100,4 68,2 [62,4; 91,6] [88,4; 113,4] [53,9; 81,0] N=180 N=185 N=190 B 74,6 100,6 101,6 [67,4; 90,2] [82,8; 115,8] [90,5; 114,9] N=166 N=167 N=148 A láz megszűnéséig eltelt medián idő 30,8 óra (95%-os CI: 28,2; 35,4) volt a baloxavir-marboxillal kezelt csoportnál, míg a placebocsoportnál ez az érték 50,7 óra (95%-os CI: 44,6; 58,8) volt. A baloxavir-marboxillal, illetve az oszeltamivirrel kezelt csoport között egyértelmű eltéréseket nem figyeltek meg. A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények (elhalálozás, hospitalizáció, sinusitis, otitis media, bronchitis és/vagy pneumonia) összesített incidenciája 2,8% volt (388 beteg közül 11), míg a placebocsoportban 10,4% (386 beteg közül 40). A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban az influenzához köthető szövődmények – placebocsoporthoz viszonyított – alacsonyabb összesített incidenciája elsősorban a bronchitis (1,8% vs. 6,0%) és a sinusitis (0,3% vs. 2,1%) alacsonyabb összesített incidenciájának volt köszönhető. Gyermekek (1 – <12 év) A Ministone-2 (CP40563) egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelynek célja a baloxavir-marboxil granulátum belsőleges szuszpenzióhoz egyszeri orális adagja biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának kiértékelése volt az oszeltamivirrel összehasonlítva egyébként egészséges, influenzaszerű tünetekkel küzdő (1 és< 12 év közötti) gyermekeknél. Összesen 173 beteget randomizáltak 2:1 arányban, mely szerint voltak, akik egy egyszeri, testtömeg alapján számított baloxavir-marboxil adagot kaptak (2 mg/ttkg a 20 kg-nál kisebb testtömegű betegeknek vagy 40 mg a 20 kg és annál nagyobb testtömegű betegeknek) és voltak, akik oszeltamivirt kaptak (testtömeg alapján meghatározott adagban) 5 napon keresztül. A betegek szükség esetén paracetamolt kaphattak. A vizsgálatba olyan betegeket is bevontak, akiknél szövődmények kialakulására hajlamosító személyes tényezők álltak fenn (14% [25/173]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri adagja biztonságosságának összehasonlítása volt a naponta kétszer 5 napon át alkalmazott oszeltamivirral. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil és az oszeltamivir hatásosságának összehasonlítása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt.

Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő a baloxavir-marboxil (medián 138,1 óra [95%-os CI: 116,6; 163,2]) és az oszeltamivir (medián 150 óra [95%-os CI: 115,0; 165,7]) kezelési csoportot összehasonlítva hasonló volt (lásd a 7. táblázatot).

7. táblázat Az influenza jeleinek és tüneteinek enyhüléséig eltelt idő, ITTI populáció

A tünetek enyhüléséig eltelt idő (medián [óra])

Baloxavir marboxil	Oszeltamivir
(95%-os CI)	(95%-os CI)
N=80	N=43
138,1	150,0
(116,6; 163,2)	(115,0; 165,7)

A láz medián időtartama hasonló volt a baloxavir-marboxillal kezelt (41,2 óra [95%-os CI: 24,5; 45,7]) és az oszeltamivirral kezelt csoportot összehasonlítva (46,8 óra [95%-os CI: 30,0; 53,5]). Az influenzával kapcsolatos szövődmények (halál, kórházi kezelés, pneumonia, bronchitis, sinusitis, otitis media, encephalitis/encephalopathia, lázgörcsök, myositis) összesített előfordulási gyakorisága 7,4% (6/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil csoportban és 7% (3/43 beteg) az oszeltamivir csoportban. Az otitis media előfordulási gyakorisága 3,7 % (3/81 beteg) volt a baloxavir-marboxil csoportban és 4,7 % (2/43 beteg) az oszeltamivir csoportban. Sinusitis, pneumonia és bronchitis egyegy betegnél fordult elő a baloxavir-marboxil csoportban, és lázgörcs egy betegnél fordult elő az oszeltamivir csoportban. Csecsemők (< 1 éves) A Ministone-1 (CP40559) multicentrikus, egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a baloxavir-marboxil egyszeri oralis dózisának biztonságosságát, farmakokinetikáját és hatásosságát értékelték influenzaszerű tünetekkel érintett, < 1 éves csecsemőknél. A legfiatalabb beválasztott beteg három hetes volt. A hatásosság < 1 évre történő extrapolációja a felnőttek és idősebb gyermekek expozíciójának egyeztetésén alapult. Összesen 48 beteg kapott egyszeri, oralis dózisban baloxavir-marboxilt a testtömege és az életkora alapján (2 mg/ttkg a ≥ 3 hónapos betegeknek [N=39], 1 mg/ttkg a ≥ 4 hetes – <3 hónapos betegeknek [N=8]). Ebben a vizsgálatban az uralkodó influenzavírustörzs az A/H3 altípus volt. Az elsődleges cél a baloxavir-marboxil egyszeri, orális dózisa biztonságosságának és farmakokinetikájának meghatározása volt. A másodlagos cél a baloxavir-marboxil hatásosságának meghatározása volt a hatásossági végpontok alapján, ideértve az influenza jeleinek és tüneteinek (köhögés és nasalis tünetek, a normális egészségi állapot és aktivitás visszatérésig eltelt idő és a láz időtartama) enyhüléséig eltelt időt. Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat. Az influenza posztexpozíciós profilaxisa A Blockstone (1719T0834) vizsgálat egy 749 személy bevonásával Japánban végzett, III. fázisú, randomzált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat volt, melyben a placebóhoz képest a baloxavirmarboxil egyszeri, tabletta vagy granulátum formájában szájon át adott adagjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták az influenza posztexpozíciós profilaxisára vonatkozóan. Az alanyok olyan kontaktok voltak, akik az influenzavírussal elsőként megfertőződött betegekkel közös háztartásban éltek. A 607, ≥12 éves és 142 1 – <12 éves vizsgálati személy vagy baloxavir-marboxilt kapott, a kezelést értékelő vizsgálatokhoz hasonlóan a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy pedig placebót. Az alanyok nagy részét (73%) az elsőként megfertőződött betegek első tüneteinek megjelenéséhez képest 24 órán belül vonták be. Az elsőként megfertőződött betegek esetében a túlsúlyban lévő vírustörzs az A/H3 altípus (48,6%) és az A/H1N1pdm altípus (47,5%) volt, melyeket az influenza B-vírustörzs (0,7%) követett.

Az elsődleges hatásossági végpont azoknak az egy háztartásban élő személyeknek az aránya volt, akik megfertőződtek az influenzavírussal, belázasodtak és legalább egy légzőszervi tünetet mutattak az 1. és a 10. nap közötti időszakban. A baloxavir-marboxillal kezelt csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb, 1,9% volt a laboratóriumban megerősített klinikai influenzában szenvedő alanyok aránya a placebocsoportban tapasztalt 13,6%-hoz képest (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (baloxavir vs. placebo)

Az influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató személyek aránya

(%) mITT (modified intention-to-treat, módosított, beválasztás szerinti) populáció

Baloxavir-marboxil Placebo Korrigált kockázati arány P-érték

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI a kockázati

arányra)

N = 374 N = 375 1,9 13,6 0,14 < 0,0001 (0,8; 3,8) (10,3; 17,5) (0,06; 0,30)

A 12 éves vagy idősebb, influenzavírussal fertőzött, lázas, legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (%)

N = 303 N = 304 1,3 13,2 0,10 < 0,0001 (0,4; 3,3) (9,6; 17,5) (0,04;0,28)

Az 1 < 12 éves, influenzavírussal fertőzött, lázas és legalább egy légzőszervi tünetet mutató

személyek aránya (%)

N = 71 N = 71 4,2 15,5 0,27 0,0339 (0,9; 1,.9) (8; 26) (0,08; 0,90)

mITT: módosított beválasztás szerinti (modified intention-to-treat). Az influenzavírussal fertőzött nulladik betegekkel

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A táplálék hatása Egy a táplálék hatását elemző vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseknél 40 mg-os baloxavirmarboxil adagot alkalmaztak, a baloxavir maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC0-inf) értékei 48 %-kal (geometriai átlag (CV %) 67,6 (40,0) vs. 130 (24,1) ng/ml), illetve 36 %-kal (geometriai átlag (SD) 4540 (38,8) vs. 7090 (19,6) ng.óra/ml) csökkentek, ha étellel adták be (az étel kalóriatartalma körülbelül 400–500 kcal volt, ebből 150 kcal zsírból származott), az éhomi állapottal összehasonlítva. Étel jelenléte a tmax értéket nem változtatta meg. A klinikai vizsgálatokban a baloxavir hatásosságára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az étkezés közben vagy éhgyomorra történő adagolása között. Eloszlás Egy in vitro vizsgálatban a baloxavir emberi szérumfehérjéhez, elsődlegesen az albuminhoz való kötődése 92,9–93,9% volt. A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott adagjának bevételét követően a baloxavir látszólagos megoszlási térfogata a terminális eliminációs fázisban (Vz/F),a kaukázusi személyeknél körülbelül 1180 liter, a japán személyeknél 647 liter volt. A populációs PK paraméter becsült értékei a következők voltak: 260 l a látszólagos perifériás térfogat eloszlásra (Vp/F), valamint 489 l és 735 l a látszólagos centrális térfogat eloszlásra (Vc/F) az ázsiai és a nem ázsiai populációban. Biotranszformáció A baloxavirt elsődlegesen az UGT1A3 metabolizálja, melynek során glükuronid képződik, kismértékben pedig a CYP3A4, ami szulfoxiddá alakítja. Gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok In vitro és in vivo gyógyszer–gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján a baloxavir és a baloxavirmarboxil várhatóan nem gátolja a CYP- vagy UGT-családok izoenzimeit, és nem idéznek elő releváns mértékű CYP-enzim-indukciót. In vitro transzporter vizsgálatok és in vivo gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatok alapján nem várható releváns farmakokinetikai interakció a baloxavir-marboxil vagy a baloxavir és azon gyógyszerek között, amelyek a következő transzportereknek a szubsztrátjai: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 és MATE2K. Kiválasztás 14 A [ C]-izotóppal jelölt baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott 40 mg-os adagjának bevételét követően a beadott dózis teljes radioaktivitásának 80,1%-a a széklettel, 14,7%-a a vizelettel ürült (a beadott dózis 3,3%-a baloxavir formájában a vizelettel, 48,7%-a a széklettel választódott ki). Elimináció Populációs PK analízisek a baloxavir látszólagos orális clearance-ét (CL/F) 5,47, illetve 11,02 l/óra értékre becsülték az ázsiai, illetve a nem ázsiai populációkban. A baloxavir látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2,z) a baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át alkalmazott dózisa után kaukázusi felnőttek esetében 79,1 óra, a serdülőknél 50,3 óra, a gyermekek esetében pedig 29,4 óra. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a baloxavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) és látszólagos megoszlási térfogata a centrális kompartmentben (Vc/F) a testtömeggel együtt nőtt különböző kitevőkkel, ezért a felezési idő rövidebb az alacsonyabb testtömegű betegeknél (azaz rövidebb a t1/2 gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél (lásd.

táblázat és „Rassz" alpont alább).

9. táblázat A baloxavir felezési ideje életkor és rassz szerint

< 12 év ≥ 12 év

Nem ázsiai Ázsiai Nem ázsiai Ázsiai

t1/2 (óra)

29,4 (9,9) 35,6 (8,17) 50,3 (12,6) 59,6 (13,5) Átlag (SD) Linearitás/nem-linearitás A baloxavir-marboxil egyszeri, szájon át adott dózisának bevételét követően a baloxavir a 6 mg és 80 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutatott. Különleges betegcsoportok Testtömeg A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg szignifikáns kovariánsa a baloxavir farmakokinetikájának, életkortól függetlenül. A baloxavir-marboxil ajánlott dózisa a testtömeg alapján kerül meghatározásra mind a felnőtt, mind pedig a gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél (lásd 4.2 pont). Nem Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a vizsgálati alanyok neme nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a baloxavir farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nincs szükség dózismódosításra. Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a testtömeg mellett a rassz is a baloxavir életkotól független CL/F és Vc/F kovariánsa, mindazonáltal a baloxavir-marboxil dózisát a rassz alapján nem kell módosítani. Életkor Egy populációs farmakokinetikai elemzés, ami 1– 85 éves személyek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során mért baloxavir plazmakoncentrációk adatait használta fel, nem mutatta ki, hogy az életkor releváns kovariánsa lenne a baloxavir farmakokinetikájának. Egy populációs PK-elemzésben, amelyben 57, egy évesnél fiatalabb csecsemő vett részt, az életkor szignifikánsan befolyásolta a baloxavir CL/F-értékét; a becsült fejlődési felezési idő 38,3 hétnek adódott. A baloxavir-marboxil dózisát azonban az életkor alapján nem kell módosítani. Gyermekek A baloxavir farmakokinetikai adatait 3 hetes és < 12 éves kor közötti betegek körében gyűjtötték. A testtömeg alapú adagolási rend (2 mg/ttkg 20 kg-ig és 40 mg 20 ttkg esetén felett) hasonló baloxavirexpozíciót biztosít, mint ahogy a 40 mg-os baloxavir-marboxil terápiás adagjainak (40 mg legfeljebb 80 kg-ig és 80 mg 80 kg esetén és a felett, felnőtt betegeknél) is hasonló az expozíciója az ázsiai és a nem ázsiai populációkban egyaránt.

10. táblázat A baloxavir átlagos (5.-95. percentilis) farmakokinetikai paraméterei 3 hetes vagy

annál idősebb nem-ázsiai betegeknél, akik egyszeri orális baloxavir-marboxil adagolásban

részesültek.

Életkori Adagolási AUC0-inf Cmax C72 tmax t1/2

csoportok rendek* N (ng.hr/ml) (ng/ml) (ng/ml) (óra) (óra)

22 - < 28 nap 1 mg/ttkg* 1 2640 66.9 8,71 5 23,4

[NA,NA]*** [NA,NA] [NA,NA] [NA,NA] [NA,NA]

28 nap - <3 hó 1 mg/ttkg* 8 2580 57,1 9.53 6.5 25,2 nap * [864,4880] [37,1;80.4] [1,3;20,3] [2;13] [133;2,8]

3 hónapos - < 2 mg/ttkg 37 5670 144 18,4 5,09 22,9 1 év [1800,11900] [48,8;294] [4,43;41.5] [2;13] [15,5;30,3]

1 - < 2 éves 2 mg/ttkg 8 3260 95,5 10,0 3.56 23 [1670,5970] [33,1;215] [2,02;14.2] [1,5;7] [116;38,8]

2 - < 12 éves 2 mg/ttkg 32 4490 116 15.0 3.94 24.2 [765,9070] [21,4;272] [3,06;32,2] [1,5;7,5] [17,4;35,3]

40 mg 64 4650l 87,1 19,1 5,51 33,8 [1770;9130] [31,1;147] [7,36;39,2] [2,5;10,5] [21,7;52,4]

12 - < 18 éves 40 mg 44 3520 52,7 15,5 4,32 42,9 [1230;7470] [17,5;94,3] [5,76;31,2] [1,5;7,5] [32;69]

80 mg 13 6600 83,7 29,6 5,19 50,7 [2730;11600] [43.9;147] [12,1;51,7] [1;13] [34.2;64,5]

18 éves vagy 40 mg 310 3470 47,4 15,4 4,67 47,7 idősebb [1440;6350] [20,6;86,2] [6,36;27,8] [1,5;10] [31,2;67,5]

80 mg 338 5880 73,4 26,2 5,19 52,8 [2270;11200] [27,5;141] [10,7;49,4] [2;11] [33,6;76,2]

Az adagolási rendek a testsúlyon alapulnak: <20 kg: 2 mg/ttkg; ≥ 20 kg - <80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** Azon korcsoportok esetében, amelyeknél a baloxavir-marboxil ajánlott adagjánál nem történt PK-megfigyelés, a populáció-PK modellezés azt vetíti előre, hogy 22 napos és 3 hónapos kor közötti gyermekeknél 2 mg/ttkg-os adag a felnőttekhez és az idősebb gyermekekhez hasonló expozíciót eredményez. ***Nincs adat A baloxavir farmakokinetikáját három hetesnél fiatalabb újszülötteknél nem állapították meg. Idősek Száznyolcvanegy, ≥ 65 éves beteg összegyűjtött farmakokinetikai adatai azt mutatják, hogy a baloxavir expozíciója a plazmában hasonló volt, minta 12 év – 64 éves kor közötti betegeknél. Májkárosodás Nem figyeltek meg klinikai szempontból szignifikáns különbséget a baloxavir farmakokinetikájában enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A vagy B stádium), összehasonlítva az egészséges, normál májfunkciójú kontrollcsoporttal. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, akut és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok nem utalnak humán kockázatra. Patkányoknál a PI (protrombin idő) és az APTI (aktivált parciális tromboplasztin idő) megnyúlását figyelték meg legalább a humán (AUC0-24hr alapján számított) expozíciós szintet elérő expozíciók mellett, specifikus kísérleti körülmények között, azaz éhomi állapotban, illetve autoklávozott vagy sugárzással kezelt étel adása mellett, és ami csökkent K-vitaminszint/K-vitamin hiányos állapot kialakulásához vezetett. Ilyen hatásokat majmokkal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg az alatt a 4 hetes időtartam alatt, amíg a legmagasabb, az AUC0-24hr alapján számított humán expozíció 8-szorosának megfelelő dózist tesztelték. Ezeknek a klinikai relevanciája korlátozott. A baloxavir-marboxillal karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. A baloxavir-marboxil mint prodrug és aktív metabolitja, a baloxavir nem tekinthető genotoxikusnak, mivel a bakteriális reverz mutációs tesztek és a tenyésztett emlőssejtekben végzett mikronukleusz tesztek negatív eredményt adtak, illetve a baloxavir-marboxil esetében egy in vivo rágcsáló mikronukleusz teszt is negatív eredményt adott. A hím, illetve nőstény patkányoknál, az AUC0-24hr-érték alapján számított humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót kiváltó dózisban, szájon át adott baloxavir-marboxilnak nem volt hatása a fertilitásra. Baloxavir-marboxil nem okozott fejlődési rendellenességeket patkányoknál és nyulaknál. Patkányoknál a baloxavir-marboxil napi adagjaival végzett orális embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a 6. gesztációs naptól a 17. gesztációs napig, a legmagasabb vizsgált dózisig, ami az AUC0--24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót eredményező dózis, nem volt jele anyai vagy magzati toxicitásnak. Nyulaknál, a maximális ajánlott humán dózist követően kialakuló, AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 14-szeresének megfelelő expozíciót kiváltó dózis vetéléshez vezető toxicitást okozott az anyaállatnál, és a vázrendszeri eltérések (nyaki borda) incidenciájának szignifikáns növekedését a magzatoknál. A vázrendszeri eltérések a szomszédos nyaki csigolyák növekedésével eltűntek. Az AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 6-szorosának megfelelő expozíciót kiváltó dózis nyulaknál nem okozott mellékhatásokat. A patkányokkal végzett pre- és posztnatális vizsgálat az AUC0-24hr-érték alapján meghatározott humán expozíció 5-szörösének megfelelő expozíciót kiváltó, legnagyobb tesztelt dózisig nem mutatott ki sem az anyaállatoknál, sem a kölykeiknél a baloxavir-marboxillal összefüggő nemkívánatos eseményeket.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Hipromellóz (E464) Maltit (E965) Mannit (E421) Povidon K25 (E1201) Nátrium-klorid Eper aroma (propilénglikolt tartalmaz) Szukralóz (E955) Talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Xofluza 10 mg, 30 mg és 40 mg granulátum laminált fólia (polietiléntereftalát/alumínium/polietilén) tasakokban és dobozban kerül forgalomba. Dobozonként 1 db (30 mg vagy 40 mg) vagy 2 db (10 mg) tasakot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Kerülje a bőrkontaktust! A Xofluza granulátumot az ivóvízzel való összekeverés után azonnal be kell venni/be kell adni.

2 mg/ml belsőleges szuszpenzió elkészítése (9 kg-nál kisebb testtömegű betegek számára)

Az előkészítést és a beadást egészségügyi szakembernek kell végeznie. Az elkészítéshez és a beadáshoz egy üvegpalack (pl. 50 ml), benyomható palack adapter és fecskendő használata javasolt. 1. A 2 mg/ttkg-os adaghoz a 40 mg-os granulátum tasakban készítményt kell használni. 2. Ütögesse meg a tasakot(okat), hogy meggyőződjön róla, hogy a granulátum a tasak aljába tömörül. 3. Nyissa ki a tasakot és a granulátumot öntse bele az üvegbe. Ütögesse meg a tasakot, hogy meggyőződjön róla, hogy az összes granulátumot sikerült kiöntenie belőle.

4.	A granulátumot 18,5 ml ivóvízzel kell elkészíteni.
5.	Ne rázzák össze az üveg tartalmát.
6.	Óvatosan kevergesse meg a szuszpenziót, hogy a granulátum egyenletesen szuszpendálódjon.
7.	Mérje ki a szuszpenzió pontos mennyiségét a szájon át történő adagolásra szolgáló fecskendővel

(per os alkalmazás) vagy enterális tápláláshoz alkalmas fecskendővel (enterális alkalmazás) és azonnal adja be a készítményt. A szuszpenzióból kilogrammonként (testtömegkilogrammonként) 1 ml-t kell beadni, pl. egy 8 kg-os gyermeknek 8 ml szuszpenziót kell

kapnia. Amennyiben a szuszpenzió az elkészítéstől számított 10 órán belül nem kerül felhasználásra, meg kell semmisíteni. Ha a szuszpenziót előkészítették az alkalmazáshoz és a megfelelő térfogatot belőle beadták, tovább az már nem felhasználható. A megmaradt szuszpenziót ki kell dobni, és a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.

A granulátum előkészítése (9 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében)

Az előkészítést és a beadást a beteg vagy a gondozó végzi. 1. Ütögesse meg a tasakot(okat), hogy meggyőződjön róla, hogy a granulátum a tasak aljába tömörül. A dózistól függően két tasakra is szükség lehet (lásd 1. táblázat). 1a. 20 mg-os adaghoz használjon két db 10 mg-os tasakot az alábbiak szerint. Fogja össze a tasakokat. 1b. A 80 mg-os adaghoz használjon két db 40 mg-os tasakot. Vegye ki a tasakokat külön. Az első tasak bevételéhez kövesse a 2-8. lépéseket, majd a második tasak bevételéhez ismételje meg a 2-8. lépéseket. 2. Nyissa ki a tasakot(okat), és öntse bele a granulátumot a pohárba, amely kis mennyiségű ivóvizet (azaz 1 evőkanáknyit, körülbelül 15-20 ml-t) tartalmaz. 3. Ütögesse meg a tasakot, hogy meggyőződjön róla, hogy az összes granulátumot sikerült kiöntenie belőle. 4. Óvatosan mozgassa körkörösen a poharat 1 percig, vagy amíg a granulátum teljesen szuszpendálódik benne. 5. Azonnal igya meg. 6. Töltsön a pohárba kb. 15-20 ml ivóvizet, majd mozgassa körkörösen a maradék granulátum eloszlatásához. 7. Azonnal igya meg. 8. Ismételje meg a 6. és 7. lépést még egyszer, ha a pohárban még szemcsék vannak. A Xofluza granulátum belsőleges szuszpenzióhoz elkészítésére és alkalmazására vonatkozó részletes tájékoztatásért olvassa el a dobozban található betegtájékoztatót. Ellenőrizze a gyártó előírásait az enterális tápszonda méreteire vonatkozóan. Enterális tápszondán keresztül történő beadáshoz a szuszpenziót enterális fecskendővel kell felszívni. Az enterális beadás előtt és után 1 ml vízzel öblítse át a fecskendőt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1500/006 EU/1/20/1500/007 EU/1/20/1500/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 07. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025.november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.