Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat 75 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,5 ml oldat 75 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött injekciós tollanként. *Az omalizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ovárium (CHO) emlős sejtvonalban előállított humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Áttetsző – enyhén opalizáló, színtelen – halvány barnás-sárgás oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Allergiás asztma A Xolair felnőttek, serdülők és gyermekek (6 - < 12 éves) számára javallott. A Xolair-kezelést csak olyan betegeknél szabad mérlegelni, akiknek bizonyítottan IgE (immunglobulin E) mediálta asztmájuk van (lásd 4.2 pont). Felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását; akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV1 <80%); valamint gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Gyermekek (6 - < 12 éves) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja a perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitást, és gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel.

Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) A Xolair intranasalis kortikoszteroidokkal (intranasal corticosteroids, INC) adott kiegészítő kezelésként olyan súlyos CRSwNP-s felnőttek (legalább 18 évesek) kezelésére javallt, akiknél az INCterápia nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a súlyos perzisztáló asztma vagy a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg. Adagolás Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján 1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség. A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak. Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó adatokat. Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege (kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon. A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab.

1. táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó előretöltött

fecskendők/injekciós tollak* illetve injekciók számára** és az injekció

össztérfogatára

Adag (mg) Fecskendők/injekciós tollak száma* Injekciók száma Az injekció össztérfogata (ml) 75 mg 150 mg 300 mg*

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

*A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb betegeknél. **Ebben a táblázatban a betegeknél alkalmazandó injekciók legkisebb száma szerepel, ugyanakkor a kívánt adag a fecskendő vagy az injekciós toll egyéb adagolási kombinációival is elérhető.

2. táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

Kiindulá

si IgE

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125-

(NE/ml)	25*	30*	40	50	60	70	80	90	125	150
 30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
> 100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600

> 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600

> 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600

> 400-500 225 300 450 450 600 600

> 500-600 300 300 450 600 600

> 600-700 300 450 600

> 700-800

> 800-900 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS LÁSD 3. TÁBLÁZAT > 900- 1000 > 1000- 1100 *A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125- (NE/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150

1000

1100

*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

Allergiás asztma

5.1 pont A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően). Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Különleges betegcsoportok Idősek ( 65 év) Az omalizumab 65 évesnél idősebb betegeken való alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, de nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél más adag alkalmazandó, mint fiatalabb felnőtt betegeknél. Vese-, illetve májkárosodás Nincsenek vizsgálatok a vese-, illetve májkárosodásnak az omalizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását illetően. Mivel az omalizumab kiválasztását klinikai adagok mellett a reticularis endothelialis rendszer (RES) végzi, ezért nem valószínű, hogy a vese-, illetve májkárosodás azt megváltoztatná azt. Noha ezeknél a betegeknél különleges dózismódosítás nem javasolt, azért az omalizumabot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében allergiás asztmában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. CRSwNP esetén az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. Az omalizumabot tilos intravénás vagy intramuscularis úton beadni. A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. A Xolair 75 mg előretöltött fecskendő és a Xolair 150 mg előretöltött fecskendő alkalmazható allergiás asztmában szenvedő, 6– 11 éves gyermekeknél. Amennyiben egynél több injekcióra van szükség az előírt dózishoz, az injekciókat két vagy több beadási hely között kell megosztani (1. táblázat). Azon betegek, akik anamnézisében nem szerepel anafilaxia, a negyedik dózistól kezdve adhatják önmaguknak, vagy beadathatják gondozójukkal a Xolair-t, ha azt orvosuk megfelelőnek tartja (lásd 4.4 pont). A beteget és a gondozót meg kell tanítani a megfelelő injekciós technikára, és az allergiás reakciók korai jeleinek és tüneteinek felismerésére. A beteg és a gondozó figyelmét fel kell hívni arra, hogy a teljes Xolair mennyiséget adja be a betegtájékoztatóban szereplő alkalmazási instrukciók szerint.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános figyelmeztetések Az omalizumab alkalmazása nem javallott asztma akut exacerbáció, akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták hyper-IgE szindrómában vagy allergiás bronchopulmonalis aspergillosisban szenvedő betegek, illetve az anafilaxiás reakciók megelőzése esetén, beleértve azokat is, amelyeket ételallergia, atopiás dermatitis vagy allergiás rhinitis provokált. Az omalizumab ezeknek a betegségeknek a kezelésére nem javallott. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták autoimmun betegeknél, immunkomplex mediált kórképekben vagy korábban fennálló vese-, illetve májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Ezekben a betegpopulációkban az omalizumab alkalmazása óvatosságot igényel. Allergiás asztmában vagy CRSwNP-ben nem ajánlott a szisztémás vagy az inhalációs kortikoszteroidok hirtelen abbahagyása az omalizumab-kezelés megkezdése után. A kortikoszteroidok adagját a kezelőorvos közvetlen felügyelete mellett, lehetőleg fokozatosan kell csökkenteni. Immunrendszeri betegségek I-es típusú allergiás reakciók Omalizumab alkalmazása esetén előfordulhatnak I-es típusú helyi vagy szisztémás allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát és az anafilaxiás sokkot, akár hosszú ideje tartó kezelés után is. A legtöbb ilyen reakció azonban az omalizumab első, illetve rákövetkező adagolásai után 2 órán belül jelentkezett, de néhány reakció az injekció alkalmazása után több mint 2 órával, sőt akár több mint 24 órával jött létre. Az anafilaxiás reakciók zöme az első három omalizumab adag alatt jelentkezett. Ezért az első 3 adagot egészségügyi szakembernek, vagy az ő felügyelete alatt kell beadni. A kórtörténetben szereplő, omalizumabbal nem összefüggő anafilaxia az omalizumab injekciót követő anafilaxia rizikófaktora lehet. Ezért azon betegeknek, akik anamnézisében ismert anafilaxia szerepel, az omalizumabot egészségügyi szakembernek kell beadnia, akinek mindig készenlétben kell tartania az anafilaxiás reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket az omalizumab alkalmazását követő esetleges azonnali használatra. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció esetén az omalizumab adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elindítani. A betegeket tájékoztatni kell az ilyen reakciók kialakulásának lehetőségről és arról, hogy az allergiás reakciók fellépése esetén azonnali orvosi ellátás szükséges. A klinikai vizsgálatokban kis számú betegnél omalizumab-ellenes antitesteket mutattak ki (lásd 4.8 pont). Az omalizumab-ellenes antitestek klinikai jelentősége nem kellően ismert. Szérumbetegség Humanizált monoklonális antitestekkel, köztük az omalizumabbal kezelt betegeknél szérumbetegséget és szérumbetegségszerű reakciókat észleltek, amelyek késői, III-as típusú allergiás reakciók. A feltételezett patofiziológiai mechanizmus az omalizumab-ellenes antitestek kialakulása miatti immunkomplex-képződés és depozíció. Kialakulása típusosan az első vagy a későbbi injekciók beadása után 1-5 nappal következik be, akár hosszantartó kezelés után is. Szérumbetegségre utaló tünetek közé tartozik az arthritis/arthralgia, kiütés (urticaria vagy egyéb típusú), láz és lymphadenopathia. Az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmasak lehetnek a betegség megelőzésére vagy kezelésére, és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden gyanús tünetről számoljanak be.

Churg-Strauss-szindróma és hypereosinophiliás-szindróma Súlyos asztmában szenvedő betegeknél ritkán előfordulhat szisztémás hypereosinophiliás-szindróma vagy allergiás eosinophiliás granulomatosus vasculitis (Churg-Strauss-szindróma), amelyeket általában szisztémás kortikoszteroidokkal kezelnek. Ritkán az asztma-ellenes gyógyszerekkel, köztük omalizumabbal kezelt betegeknél előfordulhat vagy kialakulhat szisztémás eosinophilia és vasculitis. Ezek az esetek általában a szájon át történő kortikoszteroid-kezelés csökkentésével függnek össze. Ezeknél a betegeknél a kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell a jelentős eosinophilia, vasculitises bőrkiütés kialakulására, a pulmonális tünetek romlására, a paranasalis sinusok betegségeire, a kardiális szövődményekre és/vagy neuropathiára. A fent említett immunrendszeri betegségek valamennyi súlyos esetében mérlegelni kell az omalizumab-kezelés felfüggesztését. Parazitafertőzések (helminthiasisok) Az IgE szerepet játszhat bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszokban. A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálatban az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély növekedését figyelték meg, bár a fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt. A teljes klinikai programban a helminthiasiok előfordulási aránya (a vizsgálati terv nem terjedt ki ezen fertőzések detektálására) kisebb volt mint 1/1000 beteg. Mindamellett a féregfertőzés szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek kezelése óvatosságot igényelhet, különösen akkor, ha olyan területekre utaznak, ahol a bélféregfertőzések endémiásak. Ha a beteg nem reagál a javasolt féregellenes kezelésre, megfontolandó az omalizumab-kezelés felfüggesztése. Latex-érzékenyek (előretöltött fecskendő) Az előretöltött fecskendő eltávolítható tűvédő kupakja természetes gumi/latex származékot tartalmaz. Természetes gumit/latexet mind a mai napig nem mutattak ki az eltávolítható tűvédő kupakban. Mindazonáltal a Xolair oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazását nem vizsgálták latex érzékenyeknél, és így fennáll a túlérzékenységi reakciók lehetséges kockázata, amelyek nem teljesen zárhatók ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

immunterápia (hiposzenzibilizáció) egyidejű alkalmazásáról. Egy klinikai vizsgálatban, ahol az omalizumabot immunterápiával együtt alkalmazták, azt találták, hogy a specifikus immunterápiával együtt alkalmazott omalizumab biztonságossága és hatásossága nem különbözött az önmagában adott omalizumab esetén észlelttől. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Klinikai vizsgálatokban az omalizumabot intranasalis mometazon spray-vel együtt alkalmazták a vizsgálati terv előírásainak megfelelően. Továbbá gyakran alkalmaztak mellette egyéb intranasalis kortikoszteroidokat, hörgőtágítókat, antihisztaminokat, leukotriénreceptor-antagonistákat, adrenerg szereket/szimpatomimetikumokat és nasalis helyi érzéstelenítőket. Nem volt arra utaló jel, hogy ezen gyakran alkalmazott gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megváltoztatta volna az omalizumab biztonságosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Mérsékelt mennyiségű (300 – 1000 terhesség), terhes nőktől terhességi regiszterből és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből származó adatok arra utalnak, hogy malformatív vagy foeto-, illetve neonatalis toxicitás nem fordul elő. Egy 250, asthmában szenvedő, omalizumab-expozíciónak kitett terhes nővel végzett prospektív terhességi regisztrációs vizsgálat (EXPECT) azt mutatta, hogy a major kongenitális eltérések prevalenciája hasonló (8,1% vs. 8,9%) volt az EXPECT-ben vizsgált és a betegség alapján megfelelően párosított (közepesen súlyos és súlyos asthma) betegeknél. Az adatok értelmezését befolyásolhatják a vizsgálat metodikai korlátai, beleértve az alacsony elemszámot és a vizsgálat nem randomizált felépítését. Az omalizumab átjut a placentán. Állatkísérletek azonban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A omalizumabot nem humán főemlősökben kapcsolatba hozták a vérlemezkék számának korfüggő csökkenésével, és a fiatalabb állatokban nagyobb relatív érzékenységet figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Ha klinikailag indokolt, az omalizumab alkalmazása terhesség alatt megfontolható. Szoptatás Az immunglobulin G (IgG) jelen van az anyatejben, és ezért várható, hogy az omalizumab jelen lesz a anyatejben. A rendelkezésre álló nem humán főemlős vizsgálatok során nyert adatok az omalizumab kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az EXPECT vizsgálatban 154, a terhesség és a szoptatás alatt omalizumabnak kitett szoptatott csecsemőn nem jelentkeztek mellékhatások. Az adatok értelmezését befolyásolhatják a vizsgálat metodikai korlátai, beleértve az alacsony elemszámot és a vizsgálat nem randomizált felépítését. Szájon át adva az immunglobulin G fehérje a bélben proteolízisen megy keresztül, és rossz a biohasznosulása. A szoptatott újszülöttre és csecsemőre kifejtett hatás nem várható. Ezért, amennyiben klinikailag indokolt, az omalizumab alkalmazása szoptatás alatt megfontolható. Termékenység Nincsenek az omalizumabbal kapcsolatos humán fertilitási adatok. A specifikusan megtervezett, nem klinikai jellegű, nem humán főemlősökön végzett fertilitási vizsgálatok, köztük a párzási vizsgálatok során, az omaliziumab legfeljebb 75 mg/ttkg-os dózisszintig történő ismételt adagolását követően nem észlelték a hím vagy nőstény fertilitás károsodását. Azonkívül egy önálló, nem klinikai jellegű genotoxicitási vizsgálatban nem észleltek genotoxicitási hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

Az omalizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A biztonságossági profil összefoglalása Allergiás asztmában felnőttekkel és 12 éves és idősebb serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás és az injekció beadását követő helyi reakciók (beleértve az injekció helyén kialakuló fájdalmat, duzzanatot, bőrpírt és viszketést) voltak. A 6 - <12 éves gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás, a láz és a has felső részében érzett fájdalom voltak. A reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. A CRSwNP-ben ≥ 18 éves betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban bejelentett mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az arthralgia, a gyomortáji fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel – MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban –, amelyek a klinikai vizsgálatok során a Xolair-rel kezelt teljes allergiás asztma vagy CRSwNP betegpopulációban (safety population) előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A forgalomba hozatalt követően jelentett reakciók csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat Mellékhatások allergiás asztmában és CRSwNP-ben

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori Pharyngitis Ritka Parazitafertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Idiopátiás thrombocytopenia, súlyos eseteket is beleértve

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Anafilaxiás reakció, egyéb súlyos allergiás állapotok, omalizumab-ellenes antitestek kialakulása Nem ismert Szérumbetegség, ami lázzal és lymphadenopathiával járhat

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Fejfájás* # Nem gyakori Ájulás, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori Orthostaticus hypotensio, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori	Allergiás bronchospasmus, köhögés
Ritka	Gégeödéma
Nem ismert	Allergiás granulomatosus vasculitis (pl. Churg-Strauss-szindróma)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

# Gyakori Gyomortáji fájdalom** Nem gyakori Dyspepsiára utaló jelek és tünetek, hasmenés, émelygés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori	Fényérzékenység, urticaria, bőrkiütés, pruritus
Ritka	Angiooedema
Nem ismert	Alopecia

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori	Arthralgia†
Ritka	Szisztémás lupus erythematosus (SLE)
Nem ismert	Myalgia, ízületi duzzanat

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori Láz** Gyakori Az injekció beadását követő helyi reakciók, pl. duzzanat, erythema, fájdalom, viszketés Nem gyakori Influenzaszerű betegség, a karok duzzanata, testtömeggyarapodás, fáradtság *: Nagyon gyakori 6 - <12 éves gyermekeknél **: 6 - < 12 éves gyermekeknél # : Az orrpolipózis vizsgálataiban gyakori †: Az allergiás asztma vizsgálataiban nem ismert Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Immunrendszeri betegségek és tünetek További információk, lásd 4.4 pont. Anafilaxia A klinikai vizsgálatok során ritkán fordultak elő anafilaxiás reakciók. Azonban a forgalomba hozatal utáni adatokon elvégzett kumulatív kereséssel összesen 898 anafilaxiás esetet találtak a biztonságossági adatbázisban. A becsült 566 923 betegkezelési évnyi expozíciót alapul véve ez megközelítőleg 0,20% jelentési gyakoriságot eredményez. Artériás thromboemboliás események Kontrollált klinikai vizsgálatokban és egy obszervációs vizsgálat időközi analízise során különbséget figyeltek meg az artériás thromboemboliás események számában. Az artériás thromboemboliás események összetett végpontjának definíciója közé tartozott a stroke, a tranzitorikus ischaemiás attack, a myocardialis infarctus, az instabil angina és a cardiovascularis eredetű halálozás (beleértve az ismeretlen okból bekövetkező halálozást is). Az obszervációs vizsgálat végső analízisében az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 7,52 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (115/15 286 betegév), és 5,12 volt a kontroll betegeknél (51/9963 betegév). A rendelkezésre álló kiindulási cardiovascularis kockázati tényezőket kontrolláló multivariáns analízisben a relatív hazárd 1,32 volt (97,5%-os konfidencia intervallum 0,91-1,91). A klinikai vizsgálatok egy önálló, összesített analízisében, amelybe belevették az összes olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot, amelyik 8 hétig vagy annál tovább tartott, az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 2,69 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (5/1856 betegév), és 2,38 volt a placebót kapó betegeknél (4/1680 betegév) (ráta arány 1,13, 95%-os konfidencia intervallum 0,24-5,71). Vérlemezkék A klinikai vizsgálatokban kevés olyan beteg volt, akiknek a thrombocytaszáma nem érte el a laboratóriumi normál tartomány alsó határértékét. A forgalomba hozatal után egyedi esetekben jelentettek idiopátiás thrombocytopeniát, beleértve a súlyos eseteket is. Parazitafertőzések A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálat során az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély számszerű növekedését figyelték meg, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt (lásd 4.4 pont).

Szisztémás lupus erythematosus A közepesen súlyos, súlyos asthmában és krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetekről számoltak be. Az SLE pathogenezise nem teljesen ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Xolair maximálisan tolerált adagját nem határozták meg. Egyszeri, akár 4000 mg-ig terjedő intravénás adagok beadásakor nem figyeltek meg az adag korlátozását szükségessé tevő toxicitást. A legnagyobb kumulatív adag, amelyet betegnek beadtak 44 000 mg volt 20 hét alatt, és ez az adag nem okozott semmilyen kedvezőtlen akut hatást. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél minden kóros tünetet vagy panaszt figyelemmel kell kísérni. Gyógyszeres kezelést kell keresni és megfelelően elkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

értékre, és a gyógyszer kimosási (washout) periódust követően nem figyeltek meg rebound hatást az IgE-szintek terén. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) CRSwNP-s betegek klinikai vizsgálataiban az omalizumab-kezelés eredményeként az allergiás asztmás betegeknél megfigyelthez hasonló mértékben csökkent a szérum szabad IgE (körülbelül 95%-kal) és nőtt a szérum teljes IgE-szintje. A szérum teljes IgE-szintje azért nőtt meg, mert omalizumab–IgE-komplexek jöttek létre, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a szabad IgE. Klinikai hatásosság és biztonságosság Allergiás asztma Felnőttek és serdülők (≥ 12 év) Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat) mutatták ki. A vizsgálatba 419 súlyos allergiás asztmás beteget (életkor: 12-79 éves) vontak be, akiknek a légzésfunkciója csökkent volt (FEV1 = a várható érték 40-80%-a), illetve nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-, valamint tartós hatású béta-2 agonista kezelés ellenére az asztmás tüneteik alig javultak. A betegek a bevonás előtti év során többször estek át szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáción, vagy kerültek kórházi felvételre, illetve részesültek akut sürgősségi ellátásban a súlyos asztmás exacerbáció következtében, a folyamatos nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta-2 agonista kezelés ellenére. A betegek az 1000 g-nál nagyobb dózisú beklometazon-diproprionát (vagy azzal ekvivalens) és egy tartós hatású béta-2 agonista kezelés mellé, kiegészítő kezelésként subcutan alkalmazva omalizumabot vagy placebót kaptak. Az orális kortikoszteroid, teofillin és leukotrién-modifikátor alkalmazása megengedett volt (sorrendben a betegek 22%, 27%, illetve 35%-ában). Az elsődleges végpont a lökésszerű szisztémás kortikoszteroidot igénylő asztma exacerbációk előfordulása volt. Az omalizumab 19%-kal (p = 0,153) csökkentette az asztma exacerbációk előfordulását. A további kiértékelések az omalizumab esetében statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak: a súlyos exacerbációk csökkenése terén (amikor a légzésfunkció a beteg egyéni legjobb értékének 60%-a alá csökken, és szisztémás kortikoszteroid adása válik szükségessé), az asztmával kapcsolatos sürgős orvosi ellátás szükségességének csökkenése terén (kórházi felvétel, sürgősségi ellátás, nem tervezett orvosi vizsgálat), továbbá a kezelés hatékonyságának a kezelőorvos által készített átfogó értékelése, valamint az asztmával kapcsolatos életminőség (AQL - Asthma-related Quality of Life), az asztma-tünetek és a légzésfunkciók javulása terén. Egy alcsoport analízisben, azokban a betegekben, akiknek a kezelés előtti össz-IgE szintje 76 NE/ml volt, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikailag jelentős előnyt az omalizumab-kezelés hatására. Ezen betegekben, az 1. vizsgálat során az omalizumab az asztma exacerbációk előfordulási arányát 40%-kal csökkentette (p = 0,002). Ezenkívül az omalizumabbal végzett súlyos asztmás betegeket vizsgáló program során az IgE 76 NE/ml alcsoportban több beteg mutatott klinikailag jelentős választ. Az 5. táblázat tartalmazza az 1. vizsgálat eredményeit a teljes betegmintára vonatkozóan.

5. táblázat Az 1. vizsgálat eredményei

Az 1. vizsgálat teljes betegmintája Omalizumab Placebo n=209 n=210

Asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,74 0,92 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 19,4%, p = 0,153 vonatkozó p-érték

Súlyos asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,48 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 50,1%, p = 0,002 vonatkozó p-érték

Sürgős orvosi ellátás

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,43 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 43,9%, p = 0,038 vonatkozó p-érték

A kezelőorvos átfogó értékelése

Reagálók* (%) 60,5% 42,8% p-érték** < 0,001

Életminőség (AQL) javulás

Azon betegek %-a, akiknél a javulás ≥0,5 60,8% 47,8% p-érték 0,008

kifejezett javulás vagy az asztma teljes tünetmentessége

** az értékelés összesített eloszlására vonatkozó p-érték A 2. vizsgálatban 312 – az 1. vizsgálat populációjához hasonló – súlyos allergiás asztmás betegben vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát. Ebben a nyílt vizsgálatban az omalizumab-kezelés mellett 61%-kal csökkent a klinikailag jelentős asztma exacerbációk előfordulási aránya, a csak szokásos asztma kezelésben részesülő betegekhez viszonyítva. Négy további nagy, placebokontrollos, szupportív, 28-52 hétig tartó vizsgálatban 1722 felnőtt és serdülő bevonásával vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát súlyos perzisztáló asztma esetén (3., 4., 5. és 6. vizsgálat). A betegek többségének kezelése nem volt megfelelő, de egyidejűleg kevesebb asztmaellenes szert kaptak, mint az 1. vagy 2. vizsgálatba bevont betegek. A 3.–

vizsgálatban az exacerbáció volt az elsődleges végpont, míg a 6. vizsgálatban elsősorban az

A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően: A fenti vizsgálatok közül ötben készítettek a kezelőorvos által írt összefoglaló értékelést, melynek során a kezelőorvos az asztma kezelését átfogóan értékelte. Az orvos az alábbi tényezőket vette figyelembe: PEF (kilégzési csúcsáramlás), nappali és éjszakai tünetek, kiegészítő (sürgősségi) gyógyszerhasználat, légzésfunkciós vizsgálatok és exacerbációk. Mind az öt vizsgálatban a placebocsoport betegeihez képest az omalizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadában észleltek jelentős javulást vagy teljes asztma kontrollt. 6 - < 12 éves gyermekek A 6 - < 12 éves korcsoportban az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát elsősorban egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (7. vizsgálat) támasztja alá. A 7-es számú vizsgálat egy placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben (a jelenlegi indikációban meghatározott) betegek egy specifikus alcsoportjában (n=235) a kezelés nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (≥ 500 mikrogramm/nap flutikazon ekvivalens) és hosszú hatású béta-agonistával történt. A klinikailag jelentős exacerbáció definíciója az asztmás tüneteknek a vizsgáló klinikai megítélése szerinti romlása volt, ami legalább 3 napon keresztül a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott inhalációs szteroid adagjának megkétszerezését tette szükségessé, és/vagy legalább 3 napon keresztül kiegészítő szisztémás (per os vagy intravénás) kortikoszteroid-kezelést igényelt. A nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt, specifikus alcsoportot alkotó betegek között az omalizumab-csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az asthma exacerbációk aránya, mint a placebocsoportban. A 24. héten a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 34%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,662, p = 0,047). A másik kettős vak, 28 hetes kezelési periódusban a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 63%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,37, p < 0,001). Az 52 hetes kettős vak kezelési periódusban (beleértve a 24 hetes fix dózisú szteroid fázist és a 28 hetes, módosított szteroid fázist is) a terápiás csoportok arányai közötti különbség az exacerbációk 50%-os relatív csökkenését mutatta az omalizumabbal kezelt betegek esetén (az arányszámok hányadosa 0,504, p < 0,001). Az 52 hetes kezelési periódus végén az omalizumab-csoportban nagyobb mértékben csökkent a sürgősségi béta-agonista gyógyszerek alkalmazása, mint a placebocsoportban, bár a két csoport közti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kezelés hatásosságának globális értékelésekor az 52 hetes kettős vak kezelési periódus végén, a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal plusz hosszú hatású béta-agonistákkal kezelt súlyos betegek alacsoportjában a „kiváló terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya magasabb, és a „közepes” vagy „csekély terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya alacsonyabb volt az omalizumab-, mint a palacebocsoportban. A csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001), miközben az omalizumab és a placebo betegcsoportok között nem volt különbség az életminőség szubjektív értékelésében. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték CRSwNP-s betegeknél (7. táblázat). A betegek omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan beadással, 2 vagy 4 hetenként (lásd 4.2 pont). Az összes beteg intranasalis mometazon-alapkezelést kapott végig a vizsgálat során. A vizsgálatokba való beválasztásnak nem volt feltétele a korábbi sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid korábbi alkalmazása. A betegek 24 hétig kaptak omalizumabot vagy placebót, amelyet egy 4 hetes követési időszak követett. A demográfiai jellemzőket és a kiindulási jellegzetességeket – köztük az allergiás társbetegségeket – a

táblázat mutatja be.

6. táblázat Demográfiai és kiindulási jellemzők az orrpolipózis vizsgálataiban

Paraméter Az orrpolipózis 1. vizsgálata Az orrpolipózis 2. vizsgálata

N=138 N=127

Átlag életkor (év) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) Férfiak %-a 63,8 65,4 Az előző évben szisztémás 18,8 26,0 kortikoszteroidot alkalmazó betegek (%) Az orrpolipózis kétoldali 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) endoszkópos pontszáma (NPS): átlag (SD), tartomány: 0–8 Az orrdugulás pontszáma 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) (NCS): átlag (SD), tartomány: 0–3 A szagérzékelés pontszáma: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) átlag (SD), tartomány: 0–3 SNOT-22 összpontszám: átlag 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) (SD), tartomány: 0–110 Eozinofilek a vérben (sejt/µl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) átlag (SD) Összes IgE NE/ml: átlag (SD) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Asztma (%) 53,6 60,6

Enyhe (%)	37,8	32,5
Közepesen súlyos (%)	58,1	58,4
Súlyos (%)	4,1	9,1

Aszpirin által kiváltott légúti 19,6 35,4 betegség (%) Allergiás rhinitis 43,5 42,5 SD = szórás; SNOT-22 = a sinonasalis kimenetel 22 elemű kérdőíve; IgE = immunoglobulin E; NE = nemzetközi egység. Az NPS, az NCS és a SNOT-22 esetében a magasabb pontszám súlyosabb betegséget jelent. Az elsődleges kompozit végpontok az orrpolipózis kétoldali pontszáma (NPS) és az orrdugulás napi átlagos pontszáma (NCS) voltak a 24. héten. Mind az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában az omalizumabot kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett a kiindulási szinthez viszonyított 24. héten az NPS-ben, valamint a heti átlagos NCS-ben, mint a placebóval kezelt betegeknél. Az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatának eredményeit a 7. táblázat ismerteti.

7. táblázat A klinikai pontszámok változása a kiinduláshoz képest a 24. hétre az orrpolipózis

1. vizsgálata 2. vizsgálata összesített adatai

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

kiinduláshoz képest

Kiindulás 4. 8. 12. 16. 20. 24. Kiindul 4. 8. 12. 16. 20. 24.

hét ás hét

kiinduláshoz képest

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az omalizumab farmakokinetikáját allergiás asztmás felnőtt és serdülő betegekben, valamint CRSwNP-s felnőtt betegekben vizsgálták. Az omalizumab általános farmakokinetikai jellemzői hasonlóak ezekben a betegpopulációkban. Felszívódás Subcutan alkalmazást követően az omalizumab átlagosan 62%-os abszolút biohasznosulással szívódik fel. Asztmás felnőttekben és serdülőkben, egyszeri subcutan adag alkalmazását követően az omalizumab lassan szívódott fel, a szérum csúcskoncentráció átlagosan 7-8 nap elteltével alakult ki. A 0,5 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok mellett az omalizumab farmakokinetikája lineáris. Az omalizumab ismételt adagolását követően a szérum koncentráció-idő (0-14. nap) görbe alatti terület az egyensúlyi állapotnál hatszorosa volt az első adagot követően mért értéknek. A liofilizált vagy folyékony formulában gyártott Xolair alkalmazása hasonló szérum omalizumab-koncentráció – idő profilokat eredményezett.

Eloszlás In vitro az omalizumab korlátozott méretű komplexeket alkot az IgE-vel. Kicsapódó komplexeket, illetve egymillió Dalton molekulasúlyt meghaladó méretű komplexeket sem in vitro, sem in vivo nem figyeltek meg. Subcutan alkalmazást követően a látszólagos megoszlási térfogat 78  32 ml/ttkg volt. Elimináció Az omalizumab kiválasztása az IgG-re jellemző kiválasztási folyamatok, valamint a cél-liganddal (IgE) való specifikus kötődés és komplexképződés útján történik. Az IgG májon keresztül történő kiválasztása magában foglalja a reticuloendothelialis rendszerben és az endothel sejtekben való lebontást. Az IgG változatlan formában is ürül az epével. Asztmás betegekben az omalizumab szérum eliminációs felezési ideje átlagosan 26 nap, a látszólagos clearance átlagértéke 2,4  1,1 ml/ttkg/nap. Ezenkívül kétszeres testtömeg mellett a látszólagos clearance értéke megközelítőleg kétszeresére nőtt. Különleges betegcsoportok jellemzői Életkor, rassz/etnikum, nem, Testtömeg Index Az omalizumab populációs farmakokinetikáját elemezték a demográfiai jellemzők hatásainak értékelése céljából. Ezen korlátozott adatok elemzései arra utalnak, hogy nem szükséges az adagot módosítani az életkor (6-76 év allergiás asztmás betegeknél; 18–75 év CRSwNP-s betegeknél), rassz/etnikum, nem, illetve Testtömeg Index függvényében (lásd 4.2 pont). Vese- és májkárosodás Nem állnak rendelkezésre károsodott vese- vagy májműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai, illetve farmakodinámiás adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az omalizumab biztonságosságát cynomolgus majmokban (jávai makákó) tanulmányozták, mivel az omalizumab hasonló affinitással kötődik a cynomolgus és a humán IgE-hez. Ismételt subcutan vagy intravénás alkalmazást követően néhány majomban kimutattak omalizumab-ellenes antitesteket. Mindamellett látszólagos toxicitást, pl. immunkomplex mediált betegségeket vagy komplement-függő citotoxicitást nem észleltek. Cynomolgus majmokban nem észleltek hízósejt-degranuláció következtében létrejövő anafilaxiás választ. Az omalizumab legfeljebb 250 mg/ttkg-os dózisszinten (a javasolt adagolási táblázat szerint a mg/ttkg-ban számított, legmagasabb javasolt klinikai dózis legalább 14-szerese) történő krónikus alkalmazását jól tolerálták a nem humán főemlősök (a felnőtt és a fiatal állatok), eltekintve a vérlemezkék számának dózis- és életkorfüggő csökkenésétől, amelyre a fiatalabb állatok nagyobb mértékben voltak érzékenyek. Felnőtt cynomolgus majmokban a vérlemezkék számának a kiindulási értékhez viszonyított 50%-os csökkenéséhez szükséges szérum koncentráció megközelítőleg 4-20-szor magasabb volt a klinikai gyakorlatban várható maximális szérum koncentrációknál. Cynomolgus majmokban ezenkívül akut vérzést és az injekció beadása helyén kialakuló gyulladást figyeltek meg. Az omalizumabbal nem végeztek célzott karcinogenitási vizsgálatokat. Cynomolgus majmokban végzett reprodukciós vizsgálatokban a legfeljebb heti 75 mg/ttkg-os subcutan adagok (a mg/ttkg-ban számított, legmagasabb javasolt klinikai dózis legalább 8-szorosa egy 4 hetes időszak alatt) alkalmazása az organogenezis teljes időszakában nem okozott anyai toxicitást, embriótoxicitást, illetve teratogenitást, valamint a késői terhesség, szülés és szoptatás idején történő alkalmazás nem okozott nemkívánatos hatásokat a magzati, illetve az újszülöttkori növekedés szempontjából. Az omalizumab cynomolgus majmokban kiválasztódik az anyatejbe. Az omalizumab koncentrációja a tejben az anyai szérumkoncentráció 0,15%-a volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

arginin-hidroklorid hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap. A gyógyszer összesen 48 órán át 25 °C-on tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (26 G-s rögzített tűvel, kék védőhengerrel) A Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőhengerben, amely 26 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, valamint 4 darab (4 × 1) vagy 10 darab (10 × 1) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (27 G-s rögzített tűvel, kék dugattyúval) A Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőhengerben, amely 27 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1) vagy 6 darab (6 × 1) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,5 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött injekcióstoll-hengerben, amely 27 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1) vagy 6 darab (6 × 1) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Előretöltött fecskendő Az egyszer használatos előretöltött fecskendő individuális alkalmazásra való. 30 perccel a beadás előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen. Előretöltött injekciós toll Az egyszer használatos előretöltött injekciós toll individuális alkalmazásra való. 30 perccel a beadás előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen. A megsemmisítésre vonatkozó utasítások A használt fecskendőt vagy injekciós tollat azonnal dobja el egy, a hegyes eszközök tárolására alkalmas tartályba. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/05/319/005 EU/1/05/319/006 EU/1/05/319/007 EU/1/05/319/018 EU/1/05/319/019 EU/1/05/319/020 Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/05/319/021 EU/1/05/319/022 EU/1/05/319/023

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat 150 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 ml oldat 300 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml oldat 150 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml oldat 300 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. *Az omalizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ovárium (CHO) emlős sejtvonalban előállított humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Áttetsző – enyhén opalizáló, színtelen – halvány barnás-sárgás oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gyermekek (6 - < 12 éves) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja a perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitást, és gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) A Xolair intranasalis kortikoszteroidokkal (intranasal corticosteroids, INC) adott kiegészítő kezelésként olyan súlyos CRSwNP-s felnőttek (legalább 18 évesek) kezelésére javallt, akiknél az INCterápia nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját. Krónikus spontán urticaria A Xolair a krónikus spontán urticaria kiegészítő kezelésére javallott olyan felnőtt és serdülő (12 éves és idősebb) betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a H1 antihisztamin-kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a súlyos perzisztáló asztma, a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) vagy krónikus spontán urticaria diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg. Adagolás Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján 1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség. A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak. Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó adatokat. Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege (kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon. A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab.

1. táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó előretöltött

fecskendők/injekciós tollak* illetve injekciók számára** és az injekció

össztérfogatára

Adag (mg) Fecskendők/injekciós tollak száma* Injekciók száma Az injekció össztérfogata (ml) 75 mg 150 mg 300 mg*

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

2. táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

Kiindulá

si IgE

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125-

(NE/ml)	25*	30*	40	50	60	70	80	90	125	150
 30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
> 100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600

> 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600

> 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600

> 400-500 225 300 450 450 600 600

> 500-600 300 300 450 600 600

> 600-700 300 450 600

> 700-800

> 800-900 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS LÁSD 3. TÁBLÁZAT > 900- 1000 > 1000- 1100 *A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125- (NE/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150

1000

1100

*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

Allergiás asztma

5.1 pont A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően). Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Krónikus spontán urticaria A javasolt dózis 300 mg subcutan injekcióban, minden negyedik héten. Minden 300 mg-os dózis egy 300 mg-os subcutan injekcióval vagy két 150 mg-os subcutan injekcióval kerül beadásra. Javasolt, hogy a gyógyszert felíró orvos rendszeres időközönként újra értékelje a kezelés folytatásának szükségességét. Az ebben az indikációban végzett hosszan tartó klinikai vizsgálat tapasztalatait az 5.1 pont ismerteti. Különleges betegcsoportok Idősek ( 65 év) Az omalizumab 65 évesnél idősebb betegeken való alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, de nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél más adag alkalmazandó, mint fiatalabb felnőtt betegeknél. Vese-, illetve májkárosodás Nincsenek vizsgálatok a vese-, illetve májkárosodásnak az omalizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását illetően. Mivel az omalizumab kiválasztását klinikai adagok mellett a reticularis endothelialis rendszer (RES) végzi, ezért nem valószínű, hogy a vese-, illetve májkárosodás azt megváltoztatná. Noha ezeknél a betegeknél különleges dózismódosítás nem javasolt, azért az omalizumabot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében allergiás asztmában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. CRSwNP esetén az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Krónikus spontán urticariában az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. Az omalizumabot tilos intravénás vagy intramuscularis úton beadni. A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. A Xolair 75 mg előretöltött fecskendő és a Xolair 150 mg előretöltött fecskendő alkalmazható allergiás asztmában szenvedő, 6– 11 éves gyermekeknél. Amennyiben egynél több injekcióra van szükség az előírt dózishoz, az injekciókat két vagy több beadási hely között kell megosztani (1. táblázat). Azon betegek, akik anamnézisében nem szerepel anafilaxia, a negyedik dózistól kezdve adhatják önmaguknak, vagy beadathatják gondozójukkal a Xolair-t, ha azt orvosuk megfelelőnek tartja (lásd 4.4 pont). A beteget és a gondozót meg kell tanítani a megfelelő injekciós technikára, és az allergiás reakciók korai jeleinek és tüneteinek felismerésére.

A beteg és a gondozó figyelmét fel kell hívni arra, hogy a teljes Xolair mennyiséget adja be a betegtájékoztatóban szereplő alkalmazási instrukciók szerint.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szérumbetegség Humanizált monoklonális antitestekkel, köztük az omalizumabbal kezelt betegeknél szérumbetegséget és szérumbetegségszerű reakciókat észleltek, amelyek késői, III-as típusú allergiás reakciók. A feltételezett patofiziológiai mechanizmus az omalizumab-ellenes antitestek kialakulása miatti immunkomplex-képződés és depozíció. Kialakulása típusosan az első vagy a későbbi injekciók beadása után 1-5 nappal következik be, akár hosszantartó kezelés után is. Szérumbetegségre utaló tünetek közé tartozik az arthritis/arthralgia, kiütés (urticaria vagy egyéb típusú), láz és lymphadenopathia. Az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmasak lehetnek a betegség megelőzésére vagy kezelésére, és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden gyanús tünetről számoljanak be. Churg-Strauss-szindróma és hypereosinophiliás-szindróma Súlyos asztmában szenvedő betegeknél ritkán előfordulhat szisztémás hypereosinophiliás-szindróma vagy allergiás eosinophiliás granulomatosus vasculitis (Churg-Strauss-szindróma), amelyeket általában szisztémás kortikoszteroidokkal kezelnek. Ritkán az asztma-ellenes gyógyszerekkel, köztük omalizumabbal kezelt betegeknél előfordulhat vagy kialakulhat szisztémás eosinophilia és vasculitis. Ezek az esetek általában a szájon át történő kortikoszteroid-kezelés csökkentésével függnek össze. Ezeknél a betegeknél a kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell a jelentős eosinophilia, vasculitises bőrkiütés kialakulására, a pulmonális tünetek romlására, a paranasalis sinusok betegségeire, a kardiális szövődményekre és/vagy neuropathiára. A fent említett immunrendszeri betegségek valamennyi súlyos esetében mérlegelni kell az omalizumab-kezelés felfüggesztését. Parazitafertőzések (helminthiasisok) Az IgE szerepet játszhat bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszokban. A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos, allergiás betegekkel végzett vizsgálatban az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély növekedését figyelték meg, bár a fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt. A teljes klinikai programban a helminthiasiok előfordulási aránya (a vizsgálati terv nem terjedt ki ezen fertőzések detektálására) kisebb volt mint 1/1000 beteg. Mindamellett a féregfertőzés szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek kezelése óvatosságot igényelhet, különösen akkor, ha olyan területekre utaznak, ahol a bélféregfertőzések endémiásak. Ha a beteg nem reagál a javasolt féregellenes kezelésre, megfontolandó az omalizumab-kezelés felfüggesztése. Latex-érzékenyek (előretöltött fecskendő) Az előretöltött fecskendő eltávolítható tűvédő kupakja természetes gumi/latex származékot tartalmaz. Természetes gumit/latexet mind a mai napig nem mutattak ki az eltávolítható tűvédő kupakban. Mindazonáltal a Xolair oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazását nem vizsgálták latex érzékenyeknél, és így fennáll a túlérzékenységi reakciók lehetséges kockázata, amelyek nem teljesen zárhatók ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

feltételezésére, hogy az asztma, a CRSwNP vagy a krónikus spontán urticaria kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásba lépnének az omalizumabbal. Allergiás asztma A klinikai vizsgálatok során az omalizumabot gyakran használták egyidejűleg inhalációs és orális kortikoszteroidokkal, rövid vagy tartós hatású inhalációs béta-agonistákkal, leukotrién-modifikátorokkal, teofillinekkel és orális antihisztaminokkal. Nem utalt jel arra, hogy az omalizumab biztonságosságát befolyásolja ezen gyakran használt asztma-ellenes gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az omalizumab és a specifikus immunterápia (hiposzenzibilizáció) egyidejű alkalmazásáról. Egy klinikai vizsgálatban, ahol az omalizumabot immunterápiával együtt alkalmazták, azt találták, hogy a specifikus immunterápiával együtt alkalmazott omalizumab biztonságossága és hatásossága nem különbözött az önmagában adott omalizumab esetén észlelttől. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Klinikai vizsgálatokban az omalizumabot intranasalis mometazon spray-vel együtt alkalmazták a vizsgálati terv előírásainak megfelelően. Továbbá gyakran alkalmaztak mellette egyéb intranasalis kortikoszteroidokat, hörgőtágítókat, antihisztaminokat, leukotriénreceptor-antagonistákat, adrenerg szereket/szimpatomimetikumokat és nasalis helyi érzéstelenítőket. Nem volt arra utaló jel, hogy ezen gyakran alkalmazott gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megváltoztatta volna az omalizumab biztonságosságát. Krónikus spontán urticaria Krónikus spontán urticariában végzett klinikai vizsgálatokban az omalizumabot antihisztaminokkal (anti-H1, anti-H2) és leukotrién-receptor antagonistákkal (LTRA-k) együtt alkalmazták. Nem volt arra bizonyíték, hogy az omalizumab biztonságossága az allergiás asztmában ismert biztonságossági profiljához képest megváltozott volna, amikor ezekkel a gyógyszerekkel együtt alkalmazták. Emellett a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a H2 antihisztaminoknak és a leukotrién-receptor antagonistáknak nincs releváns hatása az omalizumab farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Krónikus spontán urticariában végzett klinikai vizsgálatokban a 12-17 éves betegek egy részénél az omalizumabot antihisztaminokkal (anti-H1, anti-H2) és leukotrién-receptor antagonistákkal együtt alkalmazták. 12 évesnél fiatalabb gyermekekkel nem végeztek vizsgálatokat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Ha klinikailag indokolt, az omalizumab alkalmazása terhesség alatt megfontolható. Szoptatás Az immunglobulin G (IgG) jelen van az anyatejben, és ezért várható, hogy az omalizumab jelen lesz a anyatejben. A rendelkezésre álló nem humán főemlős vizsgálatok során nyert adatok az omalizumab kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az EXPECT vizsgálatban 154, a terhesség és a szoptatás alatt omalizumabnak kitett szoptatott csecsemőn nem jelentkeztek mellékhatások. Az adatok értelmezését befolyásolhatják a vizsgálat metodikai korlátai, beleértve az alacsony elemszámot és a vizsgálat nem randomizált felépítését. Szájon át adva az immunglobulin G fehérje a bélben proteolízisen megy keresztül, és rossz a biohasznosulása. A szoptatott újszülöttre és csecsemőre kifejtett hatás nem várható. Ezért, amennyiben klinikailag indokolt, az omalizumab alkalmazása szoptatás alatt megfontolható. Termékenység Nincsenek az omalizumabbal kapcsolatos humán fertilitási adatok. A specifikusan megtervezett, nem klinikai jellegű, nem humán főemlősökön végzett fertilitási vizsgálatok, köztük a párzási vizsgálatok során, az omaliziumab legfeljebb 75 mg/ttkg-os dózisszintig történő ismételt adagolását követően nem észlelték a hím vagy nőstény fertilitás károsodását. Azonkívül egy önálló, nem klinikai jellegű genotoxicitási vizsgálatban nem észleltek genotoxicitási hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az omalizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A biztonságossági profil összefoglalása Allergiás asztmában felnőttekkel és 12 éves és idősebb serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás és az injekció beadását követő helyi reakciók (beleértve az injekció helyén kialakuló fájdalmat, duzzanatot, bőrpírt és viszketést) voltak. A 6 - <12 éves gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás, a láz és a has felső részében érzett fájdalom voltak. A reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. A CRSwNP-ben ≥ 18 éves betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban bejelentett mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az arthralgia, a gyomortáji fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel – MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban –, amelyek a klinikai vizsgálatok során a Xolair-rel kezelt teljes allergiás asztmás és CRSwNP-s betegpopulációban (safety population) előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A forgalomba hozatalt követően jelentett reakciók csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat Mellékhatások allergiás asztmában és CRSwNP-ben

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori Pharyngitis Ritka Parazitafertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Idiopátiás thrombocytopenia, súlyos eseteket is beleértve

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Anafilaxiás reakció, egyéb súlyos allergiás állapotok, omalizumab-ellenes antitestek kialakulása Nem ismert Szérumbetegség, ami lázzal és lymphadenopathiával járhat

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Fejfájás* ,# Nem gyakori Ájulás, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori Orthostaticus hypotensio, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori	Allergiás bronchospasmus, köhögés
Ritka	Gégeödéma
Nem ismert	Allergiás granulomatosus vasculitis (pl. Churg-Strauss-szindróma)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

,# Gyakori Gyomortáji fájdalom** Nem gyakori Dyspepsiára utaló jelek és tünetek, hasmenés, émelygés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori	Fényérzékenység, urticaria, bőrkiütés, pruritus
Ritka	Angiooedema
Nem ismert	Alopecia

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori	Arthralgia†
Ritka	Szisztémás lupus erythematosus (SLE)
Nem ismert	Myalgia, ízületi duzzanat

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel (bármelyik terápiás csoportban a betegek ≥1%-ánál kialakuló események, valamint bármelyik omalizumab terápiás csoportban ≥ 2%-kal gyakrabban kialakuló események, mint a placebocsoportban, (orvosi felülvizsgálat után), amelyeket a három összevont III. fázisú vizsgálatban 300 mg-os adagok mellett jelentettek. A feltüntetett mellékhatásokat két csoportba osztották: attól függően, hogy a 12 hetes illetve a 24 hetes kezelési periódusban azonosították azokat. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

5. táblázat A krónikus spontán urticaria összesített biztonságossági adatbázisában (1. naptól a

24. hétig) a 300 mg-os omalizumab dózisok mellett szereplő mellékhatások

12 hét Omalizumab vizsgálatok, 1, 2 és 3 összesített Gyakorisági

kategória

Placebo N=242 300 mg N=412

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Sinusitis 5 (2,1%) 20 (4,9%) Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás 7 (2,9%) 25 (6,1%) Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia 1 (0,4%) 12 (2,9%) Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Az injekció beadási helyén 2 (0,8%) 11 (2,7%) Gyakori fellépő reakciók*

24 hét Omalizumab vizsgálatok, 1, 2 és 3 összesített Gyakorisági

kategória

Placebo N=163 300 mg N=333

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Felső légúti 5 (3,1%) 19 (5,7%) Gyakori vírusfertőzés

Annak ellenére, hogy a placebóhoz képest nincs 2%-os különbség, az injekció beadási helyén fellépő

biztonságossági adatbázisban. A becsült 566 923 betegkezelési évnyi expozíciót alapul véve ez megközelítőleg 0,20% jelentési gyakoriságot eredményez. Artériás thromboemboliás események Kontrollált klinikai vizsgálatokban és egy obszervációs vizsgálat időközi analízise során különbséget figyeltek meg az artériás thromboemboliás események számában. Az artériás thromboemboliás események összetett végpontjának definíciója közé tartozott a stroke, a tranzitorikus ischaemiás attack, a myocardialis infarctus, az instabil angina és a cardiovascularis eredetű halálozás (beleértve az ismeretlen okból bekövetkező halálozást is). Az obszervációs vizsgálat végső analízisében az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 7,52 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (115/15 286 betegév), és 5,12 volt a kontroll betegeknél (51/9963 betegév). A rendelkezésre álló kiindulási cardiovascularis kockázati tényezőket kontrolláló multivariáns analízisben a relatív hazárd 1,32 volt (97,5%-os konfidencia intervallum 0,91-1,91). A klinikai vizsgálatok egy önálló, összesített analízisében, amelybe belevették az összes olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot, amelyik 8 hétig vagy annál tovább tartott, az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 2,69 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (5/1856 betegév), és 2,38 volt a placebót kapó betegeknél (4/1680 betegév) (ráta arány 1,13, 95%-os konfidencia intervallum 0,24-5,71). Vérlemezkék A klinikai vizsgálatokban kevés olyan beteg volt, akiknek a thrombocytaszáma nem érte el a laboratóriumi normál tartomány alsó határértékét. A forgalomba hozatal után egyedi esetekben jelentettek idiopátiás thrombocytopeniát, beleértve a súlyos eseteket is. Parazitafertőzések A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett allergiás betegekben egy placebokontrollos vizsgálat során az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély számszerű növekedését figyelték meg, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt (lásd 4.4 pont). Szisztémás lupus erythematosus A közepesen súlyos, súlyos asthmában és krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetekről számoltak be. Az SLE pathogenezise nem teljesen ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható gyógyszerek, obstructiv légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX05 Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Hatásmechanizmus Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és megakadályozza az IgE kötődését az FcεRI-hez (nagy affinitású IgE-receptor) a basophil sejteken és a hízósejteken, így csökkentve az allergiás kaszkádot elindítani képes szabad IgE mennyiségét. Az antitest az IgG1 alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő, murin antitestből származó hipervariábilis régiókat (CDR) tartalmaz. Atópiás egyének omalizumabbal történő kezelése a basophilek felszínén található FcεRI receptorok kifejezett down-regulációját eredményezte. Az omalizumab veleszületett és adaptív immunválasz, valamint nem immunsejtek útján gátolja az IgE mediálta gyulladást. Ezt igazolja az eozinofilek számának csökkenése a vérben és a szövetekben, valamint a gyulladásos mediátorok, köztük az IL-4, IL-5 és IL-13 csökkenése. Farmakodinámiás hatások Allergiás asztma Az omalizumabbal kezelt betegekből izolált basophilekből az in vitro allergén stimulációt követően felszabaduló hisztamin mennyisége megközelítőleg 90%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez viszonyítva. Allergiás asztmában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a szérum szabad IgE-szintje dózisfüggően csökkent az első adag beadását követő 1 órán belül, és az adagolások között a csökkent szinten maradt. Az omalizumab-kezelés megszakítása után egy évvel az IgE-szintek visszatértek a kezelés előtti értékre, és a gyógyszer kimosási (washout) periódust követően nem figyeltek meg rebound hatást az IgE-szintek terén. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) CRSwNP-s betegek klinikai vizsgálataiban az omalizumab-kezelés eredményeként az allergiás asztmás betegeknél megfigyelthez hasonló mértékben csökkent a szérum szabad IgE (körülbelül 95%-kal) és nőtt a szérum teljes IgE-szintje. A szérum teljes IgE-szintje azért nőtt meg, mert omalizumab–IgE-komplexek jöttek létre, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a szabad IgE. Krónikus spontán urticaria Hatásmechanizmus Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és csökkenti a szabad IgE szintet. Az antitest az IgG1 alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő, murin antitestből származó hipervariábilis régiókat (CDR) tartalmaz. Ezt követően a sejteken lévő IgE-receptorok (FcεRI) down-regulálódnak. Az nem teljesen tisztázott, hogy ez miként eredményezi a krónikus spontán urticaria tüneteinek javulását. Farmakodinámiás hatások A krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban a szabad IgE-szint maximális szuppresszióját 3 nappal az első subcutan adag után észlelték. A négyhetente egyszer ismételt adagolás után az adagolás előtti szérum szabad IgE-szint a kezelés 12. és 24. hete között stabil maradt. Az omalizumab abbahagyása után a szabad IgE-szint egy 16 hetes kezelésmentes követési időszak alatt a kezelés előtti szint irányába emelkedett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Allergiás asztma Felnőttek és serdülők (≥ 12 év) Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat) mutatták ki. A vizsgálatba 419 súlyos allergiás asztmás beteget (életkor: 12-79 éves) vontak be, akiknek a légzésfunkciója csökkent volt (FEV1 = a várható érték 40-80%-a), illetve nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-, valamint tartós hatású béta-2 agonista kezelés ellenére az asztmás tüneteik alig javultak. A betegek a bevonás előtti év során többször estek át szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáción, vagy kerültek kórházi felvételre, illetve részesültek akut sürgősségi ellátásban a súlyos asztmás exacerbáció következtében, a folyamatos nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta-2 agonista kezelés ellenére. A betegek az 1000 g-nál nagyobb dózisú beklometazon-diproprionát (vagy azzal ekvivalens) és egy tartós hatású béta-2 agonista kezelés mellé, kiegészítő kezelésként subcutan alkalmazva omalizumabot vagy placebót kaptak. Az orális kortikoszteroid, teofillin és leukotrién-modifikátor alkalmazása megengedett volt (sorrendben a betegek 22%, 27%, illetve 35%-ában). Az elsődleges végpont a lökésszerű szisztémás kortikoszteroidot igénylő asztma exacerbációk előfordulása volt. Az omalizumab 19%-kal (p = 0,153) csökkentette az asztma exacerbációk előfordulását. A további kiértékelések az omalizumab esetében statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak: a súlyos exacerbációk csökkenése terén (amikor a légzésfunkció a beteg egyéni legjobb értékének 60%-a alá csökken, és szisztémás kortikoszteroid adása válik szükségessé), az asztmával kapcsolatos sürgős orvosi ellátás szükségességének csökkenése terén (kórházi felvétel, sürgősségi ellátás, nem tervezett orvosi vizsgálat), továbbá a kezelés hatékonyságának a kezelőorvos által készített átfogó értékelése, valamint az asztmával kapcsolatos életminőség (AQL - Asthma-related Quality of Life), az asztma-tünetek és a légzésfunkciók javulása terén. Egy alcsoport analízisben, azokban a betegekben, akiknek a kezelés előtti össz-IgE szintje 76 NE/ml volt, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikailag jelentős előnyt az omalizumab-kezelés hatására. Ezen betegekben, az 1. vizsgálat során az omalizumab az asztma exacerbációk előfordulási arányát 40%-kal csökkentette (p = 0,002). Ezenkívül az omalizumabbal végzett súlyos asztmás betegeket vizsgáló program során az IgE 76 NE/ml alcsoportban több beteg mutatott klinikailag jelentős választ. A 6. táblázat tartalmazza az 1. vizsgálat eredményeit a teljes betegmintára vonatkozóan.

6. táblázat Az 1. vizsgálat eredményei

Az 1. vizsgálat teljes betegmintája Omalizumab Placebo n=209 n=210

Asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,74 0,92 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 19,4%, p = 0,153 vonatkozó p-érték

Súlyos asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,48 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 50,1%, p = 0,002 vonatkozó p-érték

Sürgős orvosi ellátás

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,43 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 43,9%, p = 0,038 vonatkozó p-érték

A kezelőorvos átfogó értékelése

Reagálók* (%) 60,5% 42,8% p-érték** < 0,001

Életminőség (AQL) javulás

Azon betegek %-a, akiknél a javulás ≥0,5 60,8% 47,8% p-érték 0,008

kifejezett javulás vagy az asztma teljes tünetmentessége

vizsgálatban az exacerbáció volt az elsődleges végpont, míg a 6. vizsgálatban elsősorban az

A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően: A fenti vizsgálatok közül ötben készítettek a kezelőorvos által írt összefoglaló értékelést, melynek során a kezelőorvos az asztma kezelését átfogóan értékelte. Az orvos az alábbi tényezőket vette figyelembe: PEF (kilégzési csúcsáramlás), nappali és éjszakai tünetek, kiegészítő (sürgősségi) gyógyszerhasználat, légzésfunkciós vizsgálatok és exacerbációk. Mind az öt vizsgálatban a placebocsoport betegeihez képest az omalizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadában észleltek jelentős javulást vagy teljes asztma kontrollt. 6 - < 12 éves gyermekek A 6 - < 12 éves korcsoportban az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát elsősorban egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (7. vizsgálat) támasztja alá. A 7-es számú vizsgálat egy placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben (a jelenlegi indikációban meghatározott) betegek egy specifikus alcsoportjában (n=235) a kezelés nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (≥500 mikrogramm/nap flutikazon ekvivalens) és hosszú hatású béta-agonistával történt. A klinikailag jelentős exacerbáció definíciója az asztmás tüneteknek a vizsgáló klinikai megítélése szerinti romlása volt, ami legalább 3 napon keresztül a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott inhalációs szteroid adagjának megkétszerezését tette szükségessé, és/vagy legalább 3 napon keresztül kiegészítő szisztémás (per os vagy intravénás) kortikoszteroid-kezelést igényelt. A nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt, specifikus alcsoportot alkotó betegek között az omalizumab-csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az asthma exacerbációk aránya, mint a placebocsoportban. A 24. héten a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 34%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,662, p = 0,047). A másik kettős vak, 28 hetes kezelési periódusban a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 63%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,37, p < 0,001). Az 52 hetes kettős vak kezelési periódusban (beleértve a 24 hetes fix dózisú szteroid fázist és a 28 hetes, módosított szteroid fázist is) a terápiás csoportok arányai közötti különbség az exacerbációk 50%-os relatív csökkenését mutatta az omalizumabbal kezelt betegek esetén (az arányszámok hányadosa 0,504, p < 0,001). Az 52 hetes kezelési periódus végén az omalizumab-csoportban nagyobb mértékben csökkent a sürgősségi béta-agonista gyógyszerek alkalmazása, mint a placebocsoportban, bár a két csoport közti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kezelés hatásosságának globális értékelésekor az 52 hetes kettős vak kezelési periódus végén, a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal plusz hosszú hatású béta-agonistákkal kezelt súlyos betegek alacsoportjában a „kiváló terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya magasabb, és a „közepes” vagy „csekély terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya alacsonyabb volt az omalizumab-, mint a palacebocsoportban. A csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001), miközben az omalizumab és a placebo betegcsoportok között nem volt különbség az életminőség szubjektív értékelésében. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték CRSwNP-s betegeknél (8. táblázat). A betegek omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan beadással, 2 vagy 4 hetenként (lásd 4.2 pont). Az összes beteg intranasalis mometazon-alapkezelést kapott végig a vizsgálat során. A vizsgálatokba való beválasztásnak nem volt feltétele a korábbi sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid korábbi alkalmazása. A betegek 24 hétig kaptak omalizumabot vagy placebót, amelyet egy 4 hetes követési időszak követett. A demográfiai jellemzőket és a kiindulási jellegzetességeket – köztük az allergiás társbetegségeket – a

táblázat mutatja be.

7. táblázat Demográfiai és kiindulási jellemzők az orrpolipózis vizsgálataiban

Paraméter Az orrpolipózis 1. vizsgálata Az orrpolipózis 2. vizsgálata

N=138 N=127

Enyhe (%)	37,8	32,5
Közepesen súlyos (%)	58,1	58,4
Súlyos (%)	4,1	9,1

8. táblázat A klinikai pontszámok változása a kiinduláshoz képest a 24. hétre az orrpolipózis

1. vizsgálata 2. vizsgálata összesített eredményei

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

kiinduláshoz képest

Kiindulás 4. 8. 12 16 20 24 Kiindul 4. 8. 12 16 20 24

h.é t . . . ás h.é t . . .

kiinduláshoz képest

Krónikus spontán urticaria Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (1. és 2. vizsgálat) igazolták olyan krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél, akiknél az engedélyezett dózisban alkalmazott H1 antihisztamin kezelés ellenére megmaradtak a tünetek. Egy harmadik vizsgálat (3. vizsgálat) elsősorban olyan, krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél értékelte az omalizumab biztonságosságát, akiknél az engedélyezett dózis legfeljebb négyszeresében alkalmazott H1 antihisztaminok és H2 antihisztamin és/vagy leukotrién-receptor antagonista kezelés ellenére megmaradtak a tünetek. A három vizsgálatba 975 beteget vontak be, akiknek az életkora 12 és 75 év közé esett (átlagéletkor 42,3 év; 39 beteg 12-17 év, 54 beteg ≥ 65 év; 259 férfi és 716 nő). Minden betegnél szükséges feltétel volt a tünetek nem megfelelő kontrollja, amit a randomizáció előtti 7 napban az urticaria aktivitás legalább 16-os heti pontszámával (weekly urticaria activity score, UAS7, tartomány 0-42) és a viszketés súlyosságának legalább 8-as heti pontszámával (ami az UAS7 egyik összetevője, tartomány 0-21) jellemeztek, annak ellenére, hogy a betegek az azt megelőző, legalább 2 hétben antihisztamint alkalmaztak. Az 1. és 2. vizsgálat betegeinél a vizsgálat megkezdésekor a viszketés súlyosságának átlagpontszáma hetente 13,7 és 14,5 közé és a urticaria aktivitás átlagpontszáma hetente 29,5 és 31,7 közé esett. A 3., biztonságossági vizsgálatban résztvevő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor a viszketés súlyossági pontszámának átlaga hetente 13,8 és az urticaria aktivitás pontszámának átlaga hetente 31,2 volt. Mindhárom vizsgálatban a jelentések szerint a vizsgálatba történő bevonás előtt a betegek átlagosan

4-6 gyógyszert kaptak (a H1 antihisztaminokat is beleértve) a krónikus spontán urticaria tüneteire. A betegek 4 hetente 75 mg, 150 mg vagy 300 mg omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan injekcióban az 1. vizsgálatban 24 hétig és a 2. vizsgálatban 12 hétig, és 4 hetente 300 mg omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan injekcióban a 3. vizsgálatban 24 hétig. Minden vizsgálatnak volt egy 16 hetes, kezelésmentes követési időszaka. Az elsődleges végpont a heti viszketés súlyossági pontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás volt. A 300 mg-ban adott omalizumab a heti viszketés súlyossági pontszámot 8,55-9,77-dal csökkentette (p<0,0001), szemben a placebo mellett észlelt 3,63-5,14-os csökkenéssel (lásd 9. táblázat). A heti urticaria aktivitás legfeljebb 6-os pontszáma esetén (UAS7 ≤ 6 ) a válaszadási arányok továbbra is statisztikailag szignifikáns eredményeit figyelték meg (a 12. héten), amelyek magasabbak voltak a 300 mg-os terápiás csoportok esetén, és 52-66% közé estek (p < 0,0001), szemben a placebocsoportban észlelt 11-19%-kal, és teljes remissziót (UAS7 = 0) értek el a 300 mg-mal kezelt betegek 34-44%-ánál (p < 0,0001), szemben a placebocsoport betegeinek 5-9%-ával. A 300 mg-os terápiás csoport betegei érték el az angiooedema-mentes napok legmagasabb átlagos arányát a 4-12 hét között (91,0-96,1%; p < 0,001), a placebocsoporthoz képest (88,1-89,2%). A 300 mg-os terápiás csoportban a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig az összesített bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett átlagos változás nagyobb volt (p < 0,001), mint a placebo esetén, ami egy 9,7-10,3 pontos tartományba eső javulást mutat, szemben a megfelelő placebocsoportban észlelt 5,1-6,1 ponttal.

9. táblázat Változás a heti viszketés súlyossági pontszámban a vizsgálat megkezdésétől a

12. hétig 1, 2 és 3 vizsgálat (mITT populáció*)

Omalizumab

Placebo 300 mg

1. vizsgálat

N 80 81 Átlag (SD) -3,63 (5,22) -9,40 (5,73) A legkisebb négyzetes becslés (LS) - -5,80 átlagában bekövetkezett, placebóhoz 1 viszonyított különbség A különbség 95%-os CI-a - -7,49,-4,10

2 P-érték vs. placebo - <0,0001

2. vizsgálat

N 79 79 Átlag (SD) -5,14 (5,58) -9,77 (5,95) A legkisebb négyzetes becslés (LS) - -4,81 átlagában bekövetkezett, placebóhoz 1 viszonyított különbség A különbség 95%-os CI-a - -6,49,-3,13

2 P-érték vs. placebo - <0,0001

3. vizsgálat

N 83 252 Átlag (SD) -4,01 (5,87) -8,55 (6,01) A legkisebb négyzetes becslés (LS) - -4,52 átlagában bekövetkezett, placebóhoz 1 viszonyított különbség A különbség 95%-os CI-a - -5,97, -3,08

2 P-érték vs. placebo - < 0,0001 *Módosított kezelni szándékozott (modified intent-to-treat - mITT) populáció: minden olyan beteget tartalmaz, akik randomizációra kerültek, és a vizsgált gyógyszerből legalább egy dózist kaptak. A hiányzó adatok beviteléhez a vizsgálat megkezdésekor észlelt adatot vitték tovább (BOCF - Baseline Observation Carried Forward) 1 A legkisebb négyzetes becslés (LS) átlagát ANCOVA modellel becsülték meg. A sztrátum a viszketés súlyosságának a vizsgálat megkezdésekor mért egyhetes pontszáma (< 13 vs. ≥ 13) és a kiindulási testtömeg (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) volt. 2 A p-érték ANCOVA t-tesztből származik. A 2. ábra a heti viszketés súlyossági pontszám átlagát mutatja az idő függvényében az 1. vizsgálatban. A heti viszketés súlyossági pontszám átlaga jelentősen csökkent, a maximális hatását a 12. hét körül érte el, ami a 24 hetes kezelési időszak alatt fennmaradt. Az eredmények hasonlóak voltak a

vizsgálat eredményeihez.

Mindhárom vizsgálatban az átlagos heti viszketés súlyossági pontszám a 16 hetes kezelésmentes követési időszakban fokozatosan emelkedett, párhuzamosan a tünetek ismételt megjelenésével. A követési időszak végén az átlagértékek hasonlóak voltak, mint a placebocsoportban, de alacsonyabbak voltak, mint a megfelelő átlagos kiindulási értékek.

Átlaos heti viszketés súlyosságipontszám

Placebó

2. ábra Az (mITT	átlagos heti viszketés populáció)	súlyossági		pontszám az idő függvényében,
		12. Elsődleges végpont	hét
15
10
5

0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Hét Omalizumab vagy placebo adása BOCF = hiányzó adatt esetén a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat továbbvitele; mITT = módosított kezelni szándékozott populáció A kezelés 24. hetében a kezelés hatásosságának nagysága a 12. héten megfigyelthez hasonló volt: a 300 mg-os kezelési csoportok esetén az 1-es és 3-as vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésétől az átlagos heti viszketés súlyossági pont sorrendben 9,8 és 8,6-del csökkent, és azoknak a betegeknek aránya, akiknél a heti urticaria aktivitási pontszáma ≤ 6, sorrendben 61,7% és 55,6% volt, és a komplett remissziót (UAS7 = 0) elérő betegek aránya sorrendben 48,1% és 42,5% volt (az összes p < 0,0001, ha a placebóhoz hasonlították). A serdülőkkel (12-17 éves) szerzett klinikai vizsgálati adatok összesen 39 beteg adatait tartalmazzák, akik közül 11 kapott 300 mg-os adagot. A 300 mg-os adagra vonatkozó eredmények 9 beteg esetén állnak rendelkezésre a 12. héten és 6 beteg esetén a 24. héten, és az omalizumab-kezelésre adott, hasonló nagyságú válaszreakciót mutatnak, mint a felnőtt populációban. A vizsgálat megkezdésétől a heti viszketés súlyossági pontszámban bekövetkezett átlagos változás 8,25 pontos csökkenést mutatott a 12. héten, és 8,95 pontos csökkenést mutatott a 24. héten. A válaszadási arányok a következők voltak:33% érte el az UAS7=0 pontszámot a 12. hétre és 67% a 24. hétre, valamint az UAS7 ≤ 6 pontszámota a betegek 56%-a a 12. hétre és 67% a 24. hétre érte el. Egy 48 hetes vizsgálatba 206, 12 és 75 év közötti életkorú beteget vontak be 24 hetes nyílt elrendezésű kezelési időtartamra, melynek során 4 hetente 300 mg omalizumabot kaptak. Ezután a nyílt kezelési szakaszban reagáló betegeket randomizálták, és további 24 héten keresztül 4 hetente 300 mg omalizumabot (81 beteg) vagy placebót (53 beteg) kaptak. A 48 hétig omalizumabot kapott betegek 21%-ánál a klinikai tünetek rosszabbodását tapasztalták (UAS7 pontok  12 legalább 2 egymást követő héten át a randomizálás utáni 24. és 48. hét között), a

héten placebóval kezelt betegek 60,4%-hoz képest (különbség −39,4%, p < 0,0001, 95%-os CI:

−54,5%; −22,5%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az omalizumab farmakokinetikáját allergiás asztmás felnőtt és serdülő betegeknél, CRSwNP-s felnőtt betegeknél, valamint krónikus spontán urticariában szenvedő felnőtt és serdülő betegeknél vizsgálták. Az omalizumab általános farmakokinetikai jellemzői ezekben a betegpopulációkban hasonlóak. Felszívódás Subcutan alkalmazást követően az omalizumab átlagosan 62%-os abszolút biohasznosulással szívódik fel. Asztmás vagy krónikus spontán urticariában szenvedő felnőttekben és serdülőkben, egyszeri subcutan adag alkalmazását követően az omalizumab lassan szívódott fel, a szérum csúcskoncentráció átlagosan 6-8 nap elteltével alakult ki. Asztmás betegeknél az omalizumab ismételt adagolását követően a szérum koncentráció-idő (0-14. nap) görbe alatti terület az egyensúlyi állapotnál hatszorosa volt az első adagot követően mért értéknek. Az omalizumab farmakokinetikai tulajdonságai a 0,5 mg/ttkg-nál magasabb dózisok esetén lineárisak. A 4 hetente adott 75 mg-os, 150 mg-os vagy 300 mg-os dózisok után a krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél az omalizumab szérum maradékkoncentrációja a dózisszinttel arányosan növekedett. A liofilizált vagy folyékony formulában gyártott Xolair alkalmazása hasonló szérum omalizumab-koncentráció – idő profilokat eredményezett. Eloszlás In vitro az omalizumab korlátozott méretű komplexeket alkot az IgE-vel. Kicsapódó komplexeket, illetve egymillió Dalton molekulasúlyt meghaladó méretű komplexeket sem in vitro, sem in vivo nem figyeltek meg. Populációs farmakokinetikai tulajdonságok alapján az omalizumab eloszlása az allergiás asztmában és a krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél hasonló volt. Subcutan alkalmazást követően az asztmás betegeknél a látszólagos megoszlási térfogat 78  32 ml/kg volt. Elimináció Az omalizumab kiválasztása az IgG-re jellemző kiválasztási folyamatok, valamint a cél-liganddal (IgE) való specifikus kötődés és komplexképződés útján történik. Az IgG májon keresztül történő kiválasztása magában foglalja a reticuloendothelialis rendszerben és az endothel sejtekben való lebontást. Az IgG változatlan formában is ürül az epével. Asztmás betegekben az omalizumab szérum eliminációs felezési ideje átlagosan 26 nap, a látszólagos clearance átlagértéke 2,4  1,1 ml/ttkg/nap. Kétszeres testtömeg mellett a látszólagos clearance értéke megközelítőleg kétszeresére nőtt. Populációs farmakokinetikai szimulációk alapján a krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél az omalizumab dinamikus egyensúlyi állapotú szérum eliminációs felezési ideje átlagosan 24 nap, és egy 80 kg-os testtömegű betegnél a dinamikus egyensúlyi állapotú látszólagos clearance 3,0 ml/kg/nap volt. Különleges betegcsoportok jellemzői Életkor, rassz/etnikum, nem, testtömegindex Olyan betegek, akiknél allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) áll fenn Az omalizumab populációs farmakokinetikáját elemezték a demográfiai jellemzők hatásainak értékelése céljából. Ezen korlátozott adatok elemzései arra utalnak, hogy nem szükséges az adagot módosítani az életkor (6-76 év allergiás asztmás betegeknél; 18–75 év CRSwNP-s betegeknél), rassz/etnikum, nem, illetve testtömeg index függvényében (lásd 4.2 pont). Krónikus spontán urticariában szenvedő betegek A demográfiai jellemzők és egyéb tényezők omalizumab-expozícióra gyakorolt hatásait populációs farmakokinetikai tulajdonságok alapján értékelték. Emellett a kovariáns hatásokat az omalizumab

koncentrációk és a klinikai válaszreakciók között lévő összefüggés elemzésével értékelték. Ezek az elemzések arra utalnak, hogy a krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél az életkor (12-75 év), a rassz/etnikai hovatartozás, a nem, a testtömeg, a testtömeg-index, a kiindulási IgE, anti-FcRI autoantitestek vagy a H2 antihisztaminok vagy leukotrién-receptor antagonisták egyidejű alkalmazása alapján nem szükséges a dózis módosítása. Vese- és májkárosodás Nem állnak rendelkezésre károsodott vese- vagy májműködésű, allergiás asztmáűban vagy krónikus spontán urticariában szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai, illetve farmakodinámiás adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

arginin-hidroklorid hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap. A gyógyszer összesen 48 órán át 25 °C-on tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (26 G-s rögzített tűvel, lila védőhengerrel) A Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőhengerben, amely 26 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, valamint 4 darab (4 × 1), 6 darab (6 × 1) vagy 10 darab (10 × 1) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (27 G-s rögzített tűvel, lila dugattyúval) A Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőhengerben, amely 27 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1) vagy 6 darab (6 × 1) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőhengerben, amely 27 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1) vagy 6 darab (6 × 1) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött injekcióstoll-hengerben, amely (rozsdamentes acél) 27 G-s rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1), 6 darab (6 × 1) vagy 10 darab (10 × 1) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött injekcióstoll-hengerben, amely 27 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1) vagy

6 darab (6 × 1) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/05/319/008 EU/1/05/319/009 EU/1/05/319/010 EU/1/05/319/011 EU/1/05/319/024 EU/1/05/319/025 EU/1/05/319/026 Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/05/319/012 EU/1/05/319/013 EU/1/05/319/014

Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/05/319/027 EU/1/05/319/028 EU/1/05/319/029 EU/1/05/319/030 Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/05/319/015 EU/1/05/319/016 EU/1/05/319/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Xolair 75 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg omalizumabot* tartalmaz injekciós üvegenként. Elkészítést követően 125 mg/ml omalizumabot tartalmaz (75 mg/0,6 ml) injekciós üvegenként. *Az omalizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ovárium (CHO) emlős sejtvonalban előállított humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz Por: fehér-törtfehér liofilizátum Oldószer: áttetsző és színtelen oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a súlyos perzisztáló asztma vagy a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg. Adagolás Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely, rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján 1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség. A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak. Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó adatokat. Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege (kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon. A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab.

1. táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó injekciós üvegek,

illetve injekciók számára és az injekció össztérfogatára

Adag (mg) Injekciós üvegek száma Injekciók száma Az injekció össztérfogata (ml) a b 75 mg 150 mg c 75 1 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 c 225 1 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 c 375 1 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 c 525 1 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 a 0,6 ml = injekciós üvegenként kinyerhető maximális térfogat (Xolair 75 mg). b 1,2 ml = injekciós üvegenként kinyerhető maximális térfogat (Xolair 150 mg). c vagy használjon 0,6 ml-t a 150 mg-os injekciós üvegből.

2. táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

Kiindulá

si IgE

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125-

(NE/ml)	25*	30*	40	50	60	70	80	90	125	150
 30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
> 100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600

> 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600

> 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600

> 400-500 225 300 450 450 600 600

> 500-600 300 300 450 600 600

> 600-700 300 450 600

> 700-800

> 800-900 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS LÁSD 3. TÁBLÁZAT > 900- 1000 > 1000- 1100 *A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125- (NE/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150

1000

1100

*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

Allergiás asztma

5.1 pont: A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően). Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Különleges betegcsoportok Idősek ( 65 év) Az omalizumab 65 évesnél idősebb betegeken való alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, de nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél más adag alkalmazandó, mint fiatalabb felnőtt betegeknél. Vese-, illetve májkárosodás Nincsenek vizsgálatok a vese-, illetve májkárosodásnak az omalizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását illetően. Mivel az omalizumab kiválasztását klinikai adagok mellett a reticularis endothelialis rendszer (RES) végzi, ezért nem valószínű, hogy a vese-, illetve májkárosodás azt megváltoztatná. Noha ezeknél a betegeknél különleges dózismódosítás nem javasolt, az omalizumabot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében allergiás asztmában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. CRSwNP esetén az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. Az omalizumabot tilos intravénás vagy intramuscularis úton beadni. A 150 mg-nál nagyobb dózisokat (1. táblázat) két vagy több beadási hely között kell megosztani. A Xolair por és oldószer oldatos injekcióhoz kiszerelési formát csak egészségügyi szakember adhatja be. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztató egészségügyi szakembereknek szóló részében.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Általános figyelmeztetések Az omalizumab alkalmazása nem javallott asztma akut exacerbáció, akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták hyper-IgE szindrómában vagy allergiás bronchopulmonalis aspergillosisban szenvedő betegek, illetve az anafilaxiás reakciók megelőzése esetén, beleértve azokat is, amelyeket ételallergia, atopiás dermatitis vagy allergiás rhinitis provokált. Az omalizumab ezeknek a betegségeknek a kezelésére nem javallott. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták autoimmun betegeknél, immunkomplex mediált kórképekben vagy korábban fennálló vese-, illetve májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Ezekben a betegpopulációkban az omalizumab alkalmazása óvatosságot igényel. Allergiás asztmában vagy CRSwNP-ben nem ajánlott a szisztémás vagy az inhalációs kortikoszteroidok hirtelen abbahagyása az omalizumab-kezelés megkezdése után. A kortikoszteroidok adagját a kezelőorvos közvetlen felügyelete mellett, lehetőleg fokozatosan kell csökkenteni. Immunrendszeri betegségek I-es típusú allergiás reakciók Omalizumab alkalmazása esetén előfordulhatnak I-es típusú helyi vagy szisztémás allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát és az anafilaxiás sokkot, akár hosszú ideje tartó kezelés után is. A legtöbb ilyen reakció azonban az omalizumab első, illetve rákövetkező adagolásai után 2 órán belül jelentkezett, de néhány reakció az injekció alkalmazása után több mint 2 órával, sőt akár több mint 24 órával jött létre. Az anafilaxiás reakciók zöme az első három omalizumab adag alatt jelentkezett. A kórtörténetben szereplő, omalizumabbal nem összefüggő anafilaxia az omalizumab injekciót követő anafilaxia rizikófaktora lehet. Ennek megfelelően az anafilaxiás reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket mindig készenlétben kell tartani az omalizumab alkalmazását követő esetleges azonnali használatra. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció esetén az omalizumab adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elindítani. A betegeket tájékoztatni kell az ilyen reakciók kialakulásának lehetőségről és arról, hogy az allergiás reakciók fellépése esetén azonnali orvosi ellátás szükséges. A klinikai vizsgálatokban kis számú betegnél omalizumab-ellenes antitesteket mutattak ki (lásd 4.8 pont). Az omalizumab-ellenes antitestek klinikai jelentősége nem kellően ismert. Szérumbetegség Humanizált monoklonális antitestekkel, köztük az omalizumabbal kezelt betegeknél szérumbetegséget és szérumbetegségszerű reakciókat észleltek, amelyek késői, III-as típusú allergiás reakciók. A feltételezett patofiziológiai mechanizmus az omalizumab-ellenes antitestek kialakulása miatti immunkomplex-képződés és depozíció. Kialakulása típusosan az első vagy a későbbi injekciók beadása után 1-5 nappal következik be, akár hosszantartó kezelés után is. Szérumbetegségre utaló tünetek közé tartozik az arthritis/arthralgia, kiütés (urticaria vagy egyéb típusú), láz és lymphadenopathia. Az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmasak lehetnek a betegség megelőzésére vagy kezelésére, és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden gyanús tünetről számoljanak be. Churg-Strauss-szindróma és hypereosinophiliás-szindróma Súlyos asztmában szenvedő betegeknél ritkán előfordulhat szisztémás hypereosinophiliás-szindróma vagy allergiás eosinophiliás granulomatosus vasculitis (Churg-Strauss-szindróma), amelyeket általában szisztémás kortikoszteroidokkal kezelnek. Ritkán az asztma-ellenes gyógyszerekkel, köztük omalizumabbal kezelt betegeknél előfordulhat vagy kialakulhat szisztémás eosinophilia és vasculitis. Ezek az esetek általában a szájon át történő kortikoszteroid-kezelés csökkentésével függnek össze.

Ezeknél a betegeknél a kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell a jelentős eosinophilia, vasculitises bőrkiütés kialakulására, a pulmonális tünetek romlására, a paranasalis sinusok betegségeire, a kardiális szövődményekre és/vagy neuropathiára. A fent említett immunrendszeri betegségek valamennyi súlyos esetében mérlegelni kell az omalizumab-kezelés felfüggesztését. Parazitafertőzések (helminthiasisok) Az IgE szerepet játszhat bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszokban. A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálatban az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély növekedését figyelték meg, bár a fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt. A teljes klinikai programban a helminthiasiok előfordulási aránya (a vizsgálati terv nem terjedt ki ezen fertőzések detektálására) kisebb volt mint 1/1000 beteg. Mindamellett a féregfertőzés szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek kezelése óvatosságot igényelhet, különösen akkor, ha olyan területekre utaznak, ahol a bélféregfertőzések endémiásak. Ha a beteg nem reagál a javasolt féregellenes kezelésre, megfontolandó az omalizumab-kezelés felfüggesztése.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az IgE részt vesz bizonyos féregfertőzésekre adott immunológiai válaszreakciókban, az omalizumab indirekt módon csökkentheti a helminthiasis vagy egyéb parazitafertőzések kezelésére adott gyógyszerek hatásosságát (lásd 4.4 pont). Citokróm P450 enzimek, efflux pumpák és proteinkötő-mechanizmusok nem játszanak szerepet az omalizumab metabolizmusában, így a kölcsönhatások lehetősége csekély. Az omalizumabbal nem végeztek gyógyszer- vagy oltóanyag-kölcsönhatás vizsgálatokat. Nincs farmakológiai ok annak feltételezésére, hogy az asztma vagy a CRSwNP kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásba lépnének az omalizumabbal. Allergiás asztma A klinikai vizsgálatok során az omalizumabot gyakran használták egyidejűleg inhalációs és orális kortikoszteroidokkal, rövid vagy tartós hatású inhalációs béta-agonistákkal, leukotrién-modifikátorokkal, teofillinekkel és orális antihisztaminokkal. Nem utalt jel arra, hogy az omalizumab biztonságosságát befolyásolja ezen gyakran használt asztma-ellenes gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az omalizumab és a specifikus immunterápia (hiposzenzibilizáció) egyidejű alkalmazásáról. Egy klinikai vizsgálatban, ahol az omalizumabot immunterápiával együtt alkalmazták, azt találták, hogy a specifikus immunterápiával együtt alkalmazott omalizumab biztonságossága és hatásossága nem különbözött az önmagában adott omalizumab esetén észlelttől. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Klinikai vizsgálatokban az omalizumabot intranasalis mometazon spray-vel együtt alkalmazták a vizsgálati terv előírásainak megfelelően. Továbbá gyakran alkalmaztak mellette egyéb intranasalis kortikoszteroidokat, hörgőtágítókat, antihisztaminokat, leukotriénreceptor-antagonistákat, adrenerg szereket/szimpatomimetikumokat és nasalis helyi érzéstelenítőket. Nem volt arra utaló jel, hogy ezen gyakran alkalmazott gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megváltoztatta volna az omalizumab biztonságosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az omalizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

6 - <12 éves gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás, a láz és a has felső részében érzett fájdalom voltak. A reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. A CRSwNP-ben ≥ 18 éves betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban bejelentett mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az arthralgia, a gyomortáji fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel – MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban –, amelyek a klinikai vizsgálatok során a Xolair-rel kezelt teljes allergiás asztma vagy CRSwNP betegpopulációban (safety population) előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A forgalomba hozatalt követően jelentett reakciók csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat Mellékhatások allergiás asztmában és CRSwNP-ben

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori Pharyngitis Ritka Parazitafertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Idiopátiás thrombocytopenia, súlyos eseteket is beleértve

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Anafilaxiás reakció, egyéb súlyos allergiás állapotok, omalizumab-ellenes antitestek kialakulása Nem ismert Szérumbetegség, ami lázzal és lymphadenopathiával járhat

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Fejfájás* # Nem gyakori Ájulás, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori Orthostaticus hypotensio, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori	Allergiás bronchospasmus, köhögés
Ritka	Gégeödéma
Nem ismert	Allergiás granulomatosus vasculitis (pl. Churg-Strauss-szindróma)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

# Gyakori Gyomortáji fájdalom** Nem gyakori Dyspepsiára utaló jelek és tünetek, hasmenés, émelygés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori	Fényérzékenység, urticaria, bőrkiütés, pruritus
Ritka	Angiooedema
Nem ismert	Alopecia

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori	Arthralgia†
Ritka	Szisztémás lupus erythematosus (SLE)
Nem ismert	Myalgia, ízületi duzzanat

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

†: Az allergiás asztma vizsgálataiban nem ismert Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Immunrendszeri betegségek és tünetek További információk, lásd 4.4 pont. Anafilaxia A klinikai vizsgálatok során ritkán fordultak elő anafilaxiás reakciók. Azonban a forgalomba hozatal utáni adatokon elvégzett kumulatív kereséssel összesen 898 anafilaxiás esetet találtak a biztonságossági adatbázisban. A becsült 566 923 betegkezelési évnyi expozíciót alapul véve ez megközelítőleg 0,20% jelentési gyakoriságot eredményez. Artériás thromboemboliás események Kontrollált klinikai vizsgálatokban és egy obszervációs vizsgálat időközi analízise során különbséget figyeltek meg az artériás thromboemboliás események számában. Az artériás thromboemboliás események összetett végpontjának definíciója közé tartozott a stroke, a tranzitorikus ischaemiás attack, a myocardialis infarctus, az instabil angina és a cardiovascularis eredetű halálozás (beleértve az ismeretlen okból bekövetkező halálozást is). Az obszervációs vizsgálat végső analízisében az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 7,52 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (115/15 286 betegév), és 5,12 volt a kontroll betegeknél (51/9963 betegév). A rendelkezésre álló kiindulási cardiovascularis kockázati tényezőket kontrolláló multivariáns analízisben a relatív hazárd 1,32 volt (97,5%-os konfidencia intervallum 0,91-1,91). A klinikai vizsgálatok egy önálló, összesített analízisében, amelybe belevették az összes olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot, amelyik 8 hétig vagy annál tovább tartott, az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 2,69 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (5/1856 betegév), és 2,38 volt a placebót kapó betegeknél (4/1680 betegév) (ráta arány 1,13, 95%-os konfidencia intervallum 0,24-5,71). Vérlemezkék A klinikai vizsgálatokban kevés olyan beteg volt, akiknek a thrombocytaszáma nem érte el a laboratóriumi normál tartomány alsó határértékét. A forgalomba hozatal után egyedi esetekben jelentettek idiopátiás thrombocytopeniát, beleértve a súlyos eseteket is. Parazitafertőzések A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálat során az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély számszerű növekedését figyelték meg, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt (lásd 4.4 pont). Szisztémás lupus erythematosus A közepesen súlyos, súlyos asthmában és krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetekről számoltak be. Az SLE pathogenezise nem teljesen ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

legnagyobb kumulatív adag, amelyet betegnek beadtak 44 000 mg volt 20 hét alatt, és ez az adag nem okozott semmilyen kedvezőtlen akut hatást. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél minden kóros tünetet vagy panaszt figyelemmel kell kísérni. Gyógyszeres kezelést kell keresni és megfelelően elkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható gyógyszerek, obstructiv légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX05 Hatásmechanizmus Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és megakadályozza az IgE kötődését az FcεRI-hez (nagy affinitású IgE-receptor) a basophil sejteken és a hízósejteken, így csökkentve az allergiás kaszkádot elindítani képes szabad IgE mennyiségét. Az antitest az IgG1 alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő, murin antitestből származó hipervariábilis régiókat (CDR) tartalmaz. Atópiás egyének omalizumabbal történő kezelése a basophilek felszínén található FcεRI receptorok kifejezett down-regulációját eredményezte. Az omalizumab veleszületett és adaptív immunválasz, valamint nem immunsejtek útján gátolja az IgE mediálta gyulladást. Ezt igazolja az eozinofilek számának csökkenése a vérben és a szövetekben, valamint a gyulladásos mediátorok, köztük az IL-4, IL-5 és IL-13 csökkenése. Farmakodinámiás hatások Allergiás asztma Az omalizumabbal kezelt betegekből izolált basophilekből az in vitro allergén stimulációt követően felszabaduló hisztamin mennyisége megközelítőleg 90%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez viszonyítva. Klinikai vizsgálatok során allergiás asztmás betegeknél a szérum szabad IgE-szintje dózisfüggően csökkent az első adag beadását követő 1 órán belül, és az adagolások között a csökkent szinten maradt. Az omalizumab-kezelés megszakítása után egy évvel az IgE-szintek visszatértek a kezelés előtti értékre, és a gyógyszer kimosási (washout) periódust követően nem figyeltek meg rebound hatást az IgE-szintek terén. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) CRSwNP-s betegek klinikai vizsgálataiban az omalizumab-kezelés eredményeként az allergiás asztmás betegeknél megfigyelthez hasonló mértékben csökkent a szérum szabad IgE (körülbelül 95%-kal) és nőtt a szérum teljes IgE-szintje. A szérum teljes IgE-szintje azért nőtt meg, mert omalizumab–IgE-komplexek jöttek létre, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a szabad IgE. Klinikai hatásosság és biztonságosság Allergiás asztma Felnőttek és serdülők (≥ 12 év) Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat) mutatták ki. A vizsgálatba 419 súlyos allergiás asztmás beteget (életkor: 12-79 éves) vontak be, akiknek a légzésfunkciója csökkent volt (FEV1 = a várható érték 40-80%-a), illetve nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-, valamint tartós hatású béta-2 agonista kezelés ellenére

az asztmás tüneteik alig javultak. A betegek a bevonás előtti év során többször estek át szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáción, vagy kerültek kórházi felvételre, illetve részesültek akut sürgősségi ellátásban a súlyos asztmás exacerbáció következtében, a folyamatos nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta-2 agonista kezelés ellenére. A betegek az 1000 g-nál nagyobb dózisú beklometazon-diproprionát (vagy azzal ekvivalens) és egy tartós hatású béta-2 agonista kezelés mellé, kiegészítő kezelésként subcutan alkalmazva omalizumabot vagy placebót kaptak. Az orális kortikoszteroid, teofillin és leukotrién-modifikátor alkalmazása megengedett volt (sorrendben a betegek 22%, 27%, illetve 35%-ában). Az elsődleges végpont a lökésszerű szisztémás kortikoszteroidot igénylő asztma exacerbációk előfordulása volt. Az omalizumab 19%-kal (p = 0,153) csökkentette az asztma exacerbációk előfordulását. A további kiértékelések az omalizumab esetében statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak: a súlyos exacerbációk csökkenése terén (amikor a légzésfunkció a beteg egyéni legjobb értékének 60%-a alá csökken, és szisztémás kortikoszteroid adása válik szükségessé), az asztmával kapcsolatos sürgős orvosi ellátás szükségességének csökkenése terén (kórházi felvétel, sürgősségi ellátás, nem tervezett orvosi vizsgálat), továbbá a kezelés hatékonyságának a kezelőorvos által készített átfogó értékelése, valamint az asztmával kapcsolatos életminőség (AQL - Asthma-related Quality of Life), az asztma-tünetek és a légzésfunkciók javulása terén. Egy alcsoport analízisben, azokban a betegekben, akiknek a kezelés előtti össz-IgE szintje  76 NE/ml volt, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikailag jelentős előnyt az omalizumab-kezelés hatására. Ezen betegekben, az 1. vizsgálat során az omalizumab az asztma exacerbációk előfordulási arányát 40%-kal csökkentette (p = 0,002). Ezenkívül az omalizumabbal végzett súlyos asztmás betegeket vizsgáló program során az IgE 76 NE/ml alcsoportban több beteg mutatott klinikailag jelentős választ. Az 5. táblázat tartalmazza az 1. vizsgálat eredményeit a teljes betegmintára vonatkozóan.

5. táblázat Az 1. vizsgálat eredményei

Az 1. vizsgálat teljes betegmintája Omalizumab Placebo n=209 n=210

Asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,74 0,92 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 19,4%, p = 0,153 vonatkozó p-érték

Súlyos asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,48 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 50,1%, p = 0,002 vonatkozó p-érték

Sürgős orvosi ellátás

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,43 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 43,9%, p = 0,038 vonatkozó p-érték

A kezelőorvos átfogó értékelése

Reagálók* (%) 60,5% 42,8% p-érték** < 0,001

Életminőség (AQL) javulás

Azon betegek %-a, akiknél a javulás ≥0,5 60,8% 47,8% p-érték 0,008

kifejezett javulás vagy az asztma teljes tünetmentessége

** az értékelés összesített eloszlására vonatkozó p-érték

A 2. vizsgálatban 312 – az 1. vizsgálat populációjához hasonló – súlyos allergiás asztmás betegben vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát. Ebben a nyílt vizsgálatban az omalizumab-kezelés mellett 61%-kal csökkent a klinikailag jelentős asztma exacerbációk előfordulási aránya, a csak szokásos asztma kezelésben részesülő betegekhez viszonyítva. Négy további nagy, placebokontrollos, szupportív, 28-52 hétig tartó vizsgálatban 1722 felnőtt és serdülő bevonásával vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát súlyos perzisztáló asztma esetén (3., 4., 5. és 6. vizsgálat). A betegek többségének kezelése nem volt megfelelő, de egyidejűleg kevesebb asztmaellenes szert kaptak, mint az 1. vagy 2. vizsgálatba bevont betegek. A 3.–

vizsgálatban az exacerbáció volt az elsődleges végpont, míg a 6. vizsgálatban elsősorban az

inhalációs kortikoszteroid megtakarítást értékelték. A 3., 4. és 5. vizsgálatban az omalizumabbal kezelt betegekben az asztma exacerbációk előfordulásának sorrendben 37,5%-os (p = 0,027), illetve 40,3%-os (p < 0,001), illetve 57,6%-os (p < 0,001) csökkenését figyelték meg, a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A 6. vizsgálatban az omalizumabot kapó súlyos allergiás betegek csoportjában lényegesen több betegnek lehetett csökkenteni a flutikazon adagját ( 500 g/nap) az asztma kontroll romlása nélkül (60,3%), mint a placebocsoportban (45,8%; p < 0,05). Az életminőséget a Juniper, asztmával kapcsolatos életminőség kérdőívvel mérték. Mind a hat vizsgálatban a kiinduláskor mért életminőség statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az omalizumabot kapó betegekben, a placebo-, illetve kontrollcsoportokhoz viszonyítva. A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően: A fenti vizsgálatok közül ötben készítettek a kezelőorvos által írt összefoglaló értékelést, melynek során a kezelőorvos az asztma kezelését átfogóan értékelte. Az orvos az alábbi tényezőket vette figyelembe: PEF (kilégzési csúcsáramlás), nappali és éjszakai tünetek, kiegészítő (sürgősségi) gyógyszerhasználat, légzésfunkciós vizsgálatok és exacerbációk. Mind az öt vizsgálatban a placebocsoport betegeihez képest az omalizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadában észleltek jelentős javulást vagy teljes asztma kontrollt. 6 - < 12 éves gyermekek A 6 - < 12 éves korcsoportban az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát elsősorban egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (7. vizsgálat) támasztja alá. A 7-es számú vizsgálat egy placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben (a jelenlegi indikációban meghatározott) betegek egy specifikus alcsoportjában (n=235) a kezelés nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (≥ 500 mikrogramm/nap flutikazon ekvivalens) és hosszú hatású béta-agonistával történt. A klinikailag jelentős exacerbáció definíciója az asztmás tüneteknek a vizsgáló klinikai megítélése szerinti romlása volt, ami legalább 3 napon keresztül a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott inhalációs szteroid adagjának megkétszerezését tette szükségessé, és/vagy legalább 3 napon keresztül kiegészítő szisztémás (per os vagy intravénás) kortikoszteroid-kezelést igényelt. A nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt, specifikus alcsoportot alkotó betegek között az omalizumab-csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az asthma exacerbációk aránya, mint a placebocsoportban. A 24. héten a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 34%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,662, p = 0,047). A másik kettős vak, 28 hetes kezelési periódusban a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 63%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,37, p < 0,001). Az 52 hetes kettős vak kezelési periódusban (beleértve a 24 hetes fix dózisú szteroid fázist és a 28 hetes, módosított szteroid fázist is) a terápiás csoportok arányai közötti különbség az exacerbációk

50%-os relatív csökkenését mutatta az omalizumabbal kezelt betegek esetén (az arányszámok hányadosa 0,504, p < 0,001). Az 52 hetes kezelési periódus végén az omalizumab-csoportban nagyobb mértékben csökkent a sürgősségi béta-agonista gyógyszerek alkalmazása, mint a placebocsoportban, bár a két csoport közti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kezelés hatásosságának globális értékelésekor az 52 hetes kettős vak kezelési periódus végén, a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal plusz hosszú hatású béta-agonistákkal kezelt súlyos betegek alacsoportjában a „kiváló terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya magasabb, és a „közepes” vagy „csekély terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya alacsonyabb volt az omalizumab-, mint a palacebocsoportban. A csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001), miközben az omalizumab és a placebo betegcsoportok között nem volt különbség az életminőség szubjektív értékelésében. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték CRSwNP-s betegeknél (7. táblázat). A betegek omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan beadással, 2 vagy 4 hetenként (lásd 4.2 pont). Az összes beteg intranasalis mometazon-alapkezelést kapott végig a vizsgálat során. A vizsgálatokba való beválasztásnak nem volt feltétele a korábbi sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid korábbi alkalmazása. A betegek 24 hétig kaptak omalizumabot vagy placebót, amelyet egy 4 hetes követési időszak követett. A demográfiai jellemzőket és a kiindulási jellegzetességeket – köztük az allergiás társbetegségeket – a

táblázat mutatja be.

6. táblázat Demográfiai és kiindulási jellemzők az orrpolipózis vizsgálataiban

Paraméter Az orrpolipózis 1. vizsgálata Az orrpolipózis 2. vizsgálata

N=138 N=127

Enyhe (%)	37,8	32,5
Közepesen súlyos (%)	58,1	58,4
Súlyos (%)	4,1	9,1

Az elsődleges kompozit végpontok az orrpolipózis kétoldali pontszáma (NPS) és az orrdugulás napi átlagos pontszáma (NCS) voltak a 24. héten. Mind az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában az omalizumabot kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett a kiindulási szinthez viszonyított 24. héten az NPS-ben, valamint a heti átlagos NCS-ben, mint a placebóval kezelt betegeknél. Az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatának eredményeit a 7. táblázat ismerteti.

7. táblázat A klinikai pontszámok változása a kiinduláshoz képest a 24. hétre az orrpolipózis

1. vizsgálata 2. vizsgálata összesített adatai

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

kiinduláshoz képest

vizsgálat / Omalizumab (N = 72) 1. vizsgálat / Omalizumab (N =

72)

Kiindulás 4. 8. 12. 16. 20. 24. Kiindul 4. 8. 12. 16. 20. 24.

hét ás hét

kiinduláshoz képest

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por szacharóz hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 20 Oldószer injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év. Elkészítést követően A feloldott gyógyszer 2 °C–8 C-on 8 órán át, 30 °C-on 4 órán át őrzi meg fizikai-kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert az oldat elkészítését követően azonnal fel kell használni. Amennyiben azonnali felhasználása nem biztosított, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért, ami 2 °C–8 °C-on legfeljebb 8 óra, 25 °C-on legfeljebb 2 óra lehet, a felhasználó felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A port tartalmazó injekciós üveg: Tiszta, színtelen injekciós üveg (I. típusú), butil gumidugóval és szürke, lepattintható kupakkal. Az oldószert tartalmazó ampulla: Tiszta, színtelen, üvegampulla (I. típusú), mely 2 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. A kiszerelés egy oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveget és egy ampulla injekcióhoz való vizet tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Xolair 75 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz nevű gyógyszert egyszeri használatra alkalmas injekciós üvegben forgalmazzák. Mikrobiológiai okok miatt a gyógyszert az elkészítés után azonnal fel kell használni (lásd 6.3 pont). A liofilizált gyógyszer 15-20 perc alatt oldódik fel, bár ez egyes esetekben ennél hosszabb időt is igénybe vehet. A teljesen feloldott gyógyszer áttetsző – enyhén opalizáló, színtelen – halvány barnássárgás és az injekciós üveg szélén néhány apró buborék vagy kevés hab lehet. A feloldott gyógyszer viszkozitása miatt ügyelni kell arra, hogy mielőtt a fecskendőből kinyomjuk a levegőt, illetve a felesleges oldatot, az injekciós üvegből szívjuk fel a teljes gyógyszermennyiséget, hogy meglegyen a kívánt 0,6 ml. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/319/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Xolair 150 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg omalizumabot* tartalmaz injekciós üvegenként. Elkészítést követően 125 mg/ml omalizumabot tartalmaz (150 mg/1,2 ml) injekciós üvegenként. *Az omalizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ovárium (CHO) emlős sejtvonalban előállított humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz Por: fehér-törtfehér liofilizátum Oldószer: áttetsző és színtelen oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Allergiás asztma A Xolair felnőttek, serdülők és gyermekek (6 - < 12 éves) számára javallott. A Xolair-kezelést csak olyan betegeknél szabad mérlegelni, akiknek bizonyítottan IgE (immunglobulin E) mediálta asztmájuk van (lásd 4.2 pont). Felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását; akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV1 < 80%); valamint gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Gyermekek (6 - < 12 éves) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja a perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitást, és gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) A Xolair intranasalis kortikoszteroidokkal (intranasal corticosteroids, INC) adott kiegészítő kezelésként olyan súlyos CRSwNP-s felnőttek (legalább 18 évesek) kezelésére javallt, akiknél az INCterápia nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját.

Krónikus spontán urticaria A Xolair a krónikus spontán urticaria kiegészítő kezelésére javallott olyan felnőtt és serdülő (12 éves és idősebb) betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a H1 antihisztamin-kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a súlyos perzisztáló asztma, a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) vagy krónikus spontán urticaria diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg. Adagolás Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely, rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján 1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség. A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak. Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó adatokat. Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege (kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon. A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab.

1. táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó injekciós üvegek,

illetve injekciók számára és az injekció össztérfogatára

2. táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

Kiindulá

si IgE

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125-

(NE/ml)	25*	30*	40	50	60	70	80	90	125	150
 30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
> 100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600

> 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600

> 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600

> 400-500 225 300 450 450 600 600

> 500-600 300 300 450 600 600

> 600-700 300 450 600

> 700-800

> 800-900 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS LÁSD 3. TÁBLÁZAT > 900- 1000 > 1000- 1100 *A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

omalizumab adagjai (milligramm/adag)

Testtömeg (kg)

szint  20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125- (NE/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150

1000

1100

*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket.

Allergiás asztma

5.1 pont: A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően). Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)

Krónikus spontán urticaria A javasolt dózis 300 mg subcutan injekcióban, minden negyedik héten. Javasolt, hogy a gyógyszert felíró orvos rendszeres időközönként újra értékelje a kezelés folytatásának szükségességét. Az ebben az indikációban végzett hosszan tartó klinikai vizsgálat tapasztalatait az 5.1 pont ismerteti. Különleges betegcsoportok Idősek ( 65 év) Az omalizumab 65 évesnél idősebb betegeken való alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, de nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél más adag alkalmazandó, mint fiatalabb felnőtt betegeknél. Vese-, illetve májkárosodás Nincsenek vizsgálatok a vese-, illetve májkárosodásnak az omalizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását illetően. Mivel az omalizumab kiválasztását klinikai adagok mellett a reticularis endothelialis rendszer (RES) végzi, ezért nem valószínű, hogy a vese-, illetve májkárosodás azt megváltoztatná. Noha ezeknél a betegeknél különleges dózismódosítás nem javasolt, az omalizumabot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében allergiás asztmában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. CRSwNP esetén az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Krónikus spontán urticariában az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. Az omalizumabot tilos intravénás vagy intramuscularis úton beadni. A 150 mg-nál nagyobb dózisokat (1. táblázat) két vagy több beadási hely között kell megosztani. A Xolair por és oldószer oldatos injekcióhoz kiszerelési formát csak egészségügyi szakember adhatja be. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztató egészségügyi szakembereknek szóló részében.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános figyelmeztetések Az omalizumab alkalmazása nem javallott asztma akut exacerbáció, akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták hyper-IgE szindrómában vagy allergiás bronchopulmonalis aspergillosisban szenvedő betegek, illetve az anafilaxiás reakciók megelőzése esetén, beleértve azokat is, amelyeket ételallergia, atopiás dermatitis vagy allergiás rhinitis provokált. Az omalizumab ezeknek a betegségeknek a kezelésére nem javallott. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták autoimmun betegeknél, immunkomplex mediált kórképekben vagy korábban fennálló vese-, illetve májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Ezekben a betegpopulációkban az omalizumab alkalmazása óvatosságot igényel. Allergiás asztmában vagy CRSwNP-ben nem ajánlott a szisztémás vagy az inhalációs kortikoszteroidok hirtelen abbahagyása az omalizumab-kezelés megkezdése után. A kortikoszteroidok adagját a kezelőorvos közvetlen felügyelete mellett, lehetőleg fokozatosan kell csökkenteni. Immunrendszeri betegségek I-es típusú allergiás reakciók Omalizumab alkalmazása esetén előfordulhatnak I-es típusú helyi vagy szisztémás allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát és az anafilaxiás sokkot, akár hosszú ideje tartó kezelés után is. A legtöbb ilyen reakció azonban az omalizumab első, illetve rákövetkező adagolásai után 2 órán belül jelentkezett, de néhány reakció az injekció alkalmazása után több mint 2 órával, sőt akár több mint 24 órával jött létre. Az anafilaxiás reakciók zöme az első három omalizumab adag alatt jelentkezett. A kórtörténetben szereplő, omalizumabbal nem összefüggő anafilaxia az omalizumab injekciót követő anafilaxia rizikófaktora lehet. Ennek megfelelően az anafilaxiás reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket mindig készenlétben kell tartani az omalizumab alkalmazását követő esetleges azonnali használatra. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció esetén az omalizumab adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elindítani. A betegeket tájékoztatni kell az ilyen reakciók kialakulásának lehetőségről és arról, hogy az allergiás reakciók fellépése esetén azonnali orvosi ellátás szükséges. A klinikai vizsgálatokban kis számú betegnél omalizumab-ellenes antitesteket mutattak ki (lásd 4.8 pont). Az omalizumab-ellenes antitestek klinikai jelentősége nem kellően ismert. Szérumbetegség Humanizált monoklonális antitestekkel, köztük az omalizumabbal kezelt betegeknél szérumbetegséget és szérumbetegségszerű reakciókat észleltek, amelyek késői, III-as típusú allergiás reakciók. A feltételezett patofiziológiai mechanizmus az omalizumab-ellenes antitestek kialakulása miatti immunkomplex-képződés és depozíció. Kialakulása típusosan az első vagy a későbbi injekciók beadása után 1-5 nappal következik be, akár hosszantartó kezelés után is. Szérumbetegségre utaló tünetek közé tartozik az arthritis/arthralgia, kiütés (urticaria vagy egyéb típusú), láz és lymphadenopathia. Az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmasak lehetnek a betegség megelőzésére vagy kezelésére, és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden gyanús tünetről számoljanak be.

Churg-Strauss-szindróma és hypereosinophiliás-szindróma Súlyos asztmában szenvedő betegeknél ritkán előfordulhat szisztémás hypereosinophiliás-szindróma vagy allergiás eosinophiliás granulomatosus vasculitis (Churg-Strauss-szindróma), amelyeket általában szisztémás kortikoszteroidokkal kezelnek. Ritkán az asztma-ellenes gyógyszerekkel, köztük omalizumabbal kezelt betegeknél előfordulhat vagy kialakulhat szisztémás eosinophilia és vasculitis. Ezek az esetek általában a szájon át történő kortikoszteroid-kezelés csökkentésével függnek össze. Ezeknél a betegeknél a kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell a jelentős eosinophilia, vasculitises bőrkiütés kialakulására, a pulmonális tünetek romlására, a paranasalis sinusok betegségeire, a kardiális szövődményekre és/vagy neuropathiára. A fent említett immunrendszeri betegségek valamennyi súlyos esetében mérlegelni kell az omalizumab-kezelés felfüggesztését. Parazitafertőzések (helminthiasisok) Az IgE szerepet játszhat bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszokban. A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos, allergiás betegekkel végzett vizsgálatban az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély növekedését figyelték meg, bár a fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt. A teljes klinikai programban a helminthiasiok előfordulási aránya (a vizsgálati terv nem terjedt ki ezen fertőzések detektálására) kisebb volt mint 1/1000 beteg. Mindamellett a féregfertőzés szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek kezelése óvatosságot igényelhet, különösen akkor, ha olyan területekre utaznak, ahol a bélféregfertőzések endémiásak. Ha a beteg nem reagál a javasolt féregellenes kezelésre, megfontolandó az omalizumab-kezelés felfüggesztése.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az IgE részt vesz bizonyos féregfertőzésekre adott immunológiai válaszreakciókban, az omalizumab indirekt módon csökkentheti a helminthiasis vagy egyéb parazitafertőzések kezelésére adott gyógyszerek hatásosságát (lásd 4.4 pont). Citokróm P450 enzimek, efflux pumpák és proteinkötő-mechanizmusok nem játszanak szerepet az omalizumab metabolizmusában, így a kölcsönhatások lehetősége csekély. Az omalizumabbal nem végeztek gyógyszer- vagy oltóanyag-kölcsönhatás vizsgálatokat. Nincs farmakológiai ok annak feltételezésére, hogy az asztma, a CRSwNP vagy a krónikus spontán urticaria kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásba lépnének az omalizumabbal. Allergiás asztma A klinikai vizsgálatok során az omalizumabot gyakran használták egyidejűleg inhalációs és orális kortikoszteroidokkal, rövid vagy tartós hatású inhalációs béta-agonistákkal, leukotrién-modifikátorokkal, teofillinekkel és orális antihisztaminokkal. Nem utalt jel arra, hogy az omalizumab biztonságosságát befolyásolja ezen gyakran használt asztma-ellenes gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az omalizumab és a specifikus immunterápia (hiposzenzibilizáció) egyidejű alkalmazásáról. Egy klinikai vizsgálatban, ahol az omalizumabot immunterápiával együtt alkalmazták, azt találták, hogy a specifikus immunterápiával együtt alkalmazott omalizumab biztonságossága és hatásossága nem különbözött az önmagában adott omalizumab esetén észlelttől. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Klinikai vizsgálatokban az omalizumabot intranasalis mometazon spray-vel együtt alkalmazták a

vizsgálati terv előírásainak megfelelően. Továbbá gyakran alkalmaztak mellette egyéb intranasalis kortikoszteroidokat, hörgőtágítókat, antihisztaminokat, leukotriénreceptor-antagonistákat, adrenerg szereket/szimpatomimetikumokat és nasalis helyi érzéstelenítőket. Nem volt arra utaló jel, hogy ezen gyakran alkalmazott gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megváltoztatta volna az omalizumab biztonságosságát. Krónikus spontán urticaria Krónikus spontán urticariában végzett klinikai vizsgálatokban az omalizumabot antihisztaminokkal (anti-H1, anti-H2) és leukotrién-receptor antagonistákkal (LTRA-k) együtt alkalmazták. Nem volt arra bizonyíték, hogy az omalizumab biztonságossága az allergiás asztmában ismert biztonságossági profiljához képest megváltozott volna, amikor ezekkel a gyógyszerekkel együtt alkalmazták. Emellett a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a H2 antihisztaminoknak és a leukotrién-receptor antagonistáknak nincs releváns hatása az omalizumab farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Krónikus spontán urticariában végzett klinikai vizsgálatokban a 12-17 éves betegek egy részénél az omalizumabot antihisztaminokkal (anti-H1, anti-H2) és leukotrién-receptor antagonistákkal együtt alkalmazták. 12 évesnél fiatalabb gyermekekkel nem végeztek vizsgálatokat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység Nincsenek az omalizumabbal kapcsolatos humán fertilitási adatok. A specifikusan megtervezett, nem klinikai jellegű, nem humán főemlősökön végzett fertilitási vizsgálatok, köztük a párzási vizsgálatok során, az omaliziumab legfeljebb 75 mg/ttkg-os dózisszintig történő ismételt adagolását követően nem észlelték a hím vagy nőstény fertilitás károsodását. Azonkívül egy önálló, nem klinikai jellegű genotoxicitási vizsgálatban nem észleltek genotoxicitási hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az omalizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A biztonságossági profil összefoglalása Allergiás asztmában felnőttekkel és 12 éves és idősebb serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás és az injekció beadását követő helyi reakciók (beleértve az injekció helyén kialakuló fájdalmat, duzzanatot, bőrpírt és viszketést) voltak. A 6 - <12 éves gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás, a láz és a has felső részében érzett fájdalom voltak. A reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. A CRSwNP-ben ≥ 18 éves betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban bejelentett mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az arthralgia, a gyomortáji fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel – MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban –, amelyek a klinikai vizsgálatok során a Xolair-rel kezelt teljes allergiás asztmás és CRSwNP-s betegpopulációban (safety population) előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A forgalomba hozatalt követően jelentett reakciók csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat Mellékhatások allergiás asztmában és CRSwNP-ben

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori Pharyngitis Ritka Parazitafertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Idiopátiás thrombocytopenia, súlyos eseteket is beleértve

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Ritka Anafilaxiás reakció, egyéb súlyos allergiás állapotok, omalizumab-ellenes antitestek kialakulása Nem ismert Szérumbetegség, ami lázzal és lymphadenopathiával járhat

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Fejfájás* ,# Nem gyakori Ájulás, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori Orthostaticus hypotensio, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori	Allergiás bronchospasmus, köhögés
Ritka	Gégeödéma
Nem ismert	Allergiás granulomatosus vasculitis (pl. Churg-Strauss-szindróma)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

,# Gyakori Gyomortáji fájdalom** Nem gyakori Dyspepsiára utaló jelek és tünetek, hasmenés, émelygés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nem gyakori	Fényérzékenység, urticaria, bőrkiütés, pruritus
Ritka	Angiooedema
Nem ismert	Alopecia

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori	Arthralgia†
Ritka	Szisztémás lupus erythematosus (SLE)
Nem ismert	Myalgia, ízületi duzzanat

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori Láz** Gyakori Az injekció beadását követő helyi reakciók, pl. duzzanat, erythema, fájdalom, viszketés Nem gyakori Influenzaszerű betegség, a karok duzzanata, testtömeggyarapodás, fáradtság *: Nagyon gyakori 6 - <12 éves gyermekeknél **: 6 - <12 éves gyermekeknél # : Az orrpolipózis vizsgálataiban gyakori †: Az allergiás asztma vizsgálataiban nem ismert Krónikus spontán urticaria A biztonságossági profil összefoglalása Az omalizumab biztonságosságát és tolerabilitását 4 hetenként adott 75 mg-os, 150 mg-os és 300 mg-os adagokkal vizsgálták 975 krónikus spontán urticariában szenvedő betegnél, akik közül 242 placebót kapott. Összesen 733 beteget kezeltek omalizumabbal legfeljebb 12 hétig, és 490 beteget legfeljebb 24 hétig. Fentiek közül 300 mg-os adaggal 412 beteget kezeltek legfeljebb 12 hétig, és 333 beteget legfeljebb 24 hétig. A mellékhatások táblázatos felsorolása Egy különálló táblázat (5. táblázat) mutatja a krónikus spontán urticaria indikációban jelentkező mellékhatásokat, tekintettel a vizsgálatokban résztvevő eltérő adagolási és kezelési populációkra (jelentősen eltérő kockázati tényezők, kísérőbetegségek, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és életkorok [például az asztma vizsgálatokban 6-12 éves gyermekek is részt vettek]). Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel (bármelyik terápiás csoportban a betegek ≥1%-ánál kialakuló események, valamint bármelyik omalizumab terápiás csoportban ≥ 2%-kal gyakrabban kialakuló események, mint a placebocsoportban, (orvosi felülvizsgálat után), amelyeket a három összevont III. fázisú vizsgálatban 300 mg-os adagok mellett jelentettek. A feltüntetett mellékhatásokat két csoportba osztották: attól függően, hogy a 12 hetes illetve a 24 hetes kezelési periódusban azonosították azokat. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

5. táblázat A krónikus spontán urticaria összesített biztonságossági adatbázisában (1. naptól a

24. hétig) a 300 mg-os omalizumab dózisok mellett szereplő mellékhatások

12 hét Omalizumab vizsgálatok, 1, 2 és 3 összesített Gyakorisági

kategória

Placebo N=242 300 mg N=412

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Sinusitis 5 (2,1%) 20 (4,9%) Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás 7 (2,9%) 25 (6,1%) Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Arthralgia 1 (0,4%) 12 (2,9%) Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Az injekció beadási helyén 2 (0,8%) 11 (2,7%) Gyakori fellépő reakciók*

24 hét Omalizumab vizsgálatok, 1, 2 és 3 összesített Gyakorisági

kategória

Placebo N=163 300 mg N=333

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Felső légúti 5 (3,1%) 19 (5,7%) Gyakori vírusfertőzés

Annak ellenére, hogy a placebóhoz képest nincs 2%-os különbség, az injekció beadási helyén fellépő

reakciók is beépítésre kerültek, mivel az összes esetet a vizsgálati kezeléssel oki összefüggésben lévőnek értékelték. Egy 48 hetes vizsgálatban, 81 krónikus spontán urticariában szenvedő beteg kapott 4 hetente 300 mg omalizumabot (lásd 5.1 pont). A hosszú távú vizsgálat biztonságossági profilja hasonló volt a 24 hetes vizsgálat során megfigyelt biztonságossági jellemzőkhöz. A kiválasztott mellékhatások leírása Immunrendszeri betegségek és tünetek További információk, lásd 4.4 pont. Anafilaxia A klinikai vizsgálatok során ritkán fordultak elő anafilaxiás reakciók. Azonban a forgalomba hozatal utáni adatokon elvégzett kumulatív kereséssel összesen 898 anafilaxiás esetet találtak a biztonságossági adatbázisban. A becsült 566 923 betegkezelési évnyi expozíciót alapul véve ez megközelítőleg 0,20% jelentési gyakoriságot eredményez. Artériás thromboemboliás események Kontrollált klinikai vizsgálatokban és egy obszervációs vizsgálat időközi analízise során különbséget figyeltek meg az artériás thromboemboliás események számában. Az artériás thromboemboliás események összetett végpontjának definíciója közé tartozott a stroke, a tranzitorikus ischaemiás attack, a myocardialis infarctus, az instabil angina és a cardiovascularis eredetű halálozás (beleértve az ismeretlen okból bekövetkező halálozást is). Az obszervációs vizsgálat végső analízisében az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 7,52 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (115/15 286 betegév), és 5,12 volt a kontroll betegeknél (51/9963 betegév). A rendelkezésre álló kiindulási cardiovascularis kockázati tényezőket kontrolláló multivariáns analízisben a relatív hazárd 1,32 volt (97,5%-os konfidencia intervallum 0,91-1,91). A klinikai vizsgálatok egy önálló, összesített analízisében, amelybe belevették az összes olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot, amelyik 8 hétig vagy annál tovább tartott, az artériás thromboemboliás események

1000 betegévre eső aránya 2,69 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (5/1856 betegév), és 2,38 volt a placebót kapó betegeknél (4/1680 betegév) (ráta arány 1,13, 95%-os konfidencia intervallum 0,24-5,71). Vérlemezkék A klinikai vizsgálatokban kevés olyan beteg volt, akiknek a thrombocytaszáma nem érte el a laboratóriumi normál tartomány alsó határértékét. A forgalomba hozatal után egyedi esetekben jelentettek idiopátiás thrombocytopeniát, beleértve a súlyos eseteket is. Parazitafertőzések A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett allergiás betegekben egy placebokontrollos vizsgálat során az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély számszerű növekedését figyelték meg, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt (lásd 4.4 pont). Szisztémás lupus erythematosus A közepesen súlyos, súlyos asthmában és krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetekről számoltak be. Az SLE pathogenezise nem teljesen ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Atópiás egyének omalizumabbal történő kezelése a basophilek felszínén található FcεRI receptorok kifejezett down-regulációját eredményezte. Az omalizumab veleszületett és adaptív immunválasz, valamint nem immunsejtek útján gátolja az IgE mediálta gyulladást. Ezt igazolja az eozinofilek számának csökkenése a vérben és a szövetekben, valamint a gyulladásos mediátorok, köztük az IL-4, IL-5 és IL-13 csökkenése. Farmakodinámiás hatások Allergiás asztma Az omalizumabbal kezelt betegekből izolált basophilekből az in vitro allergén stimulációt követően felszabaduló hisztamin mennyisége megközelítőleg 90%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez viszonyítva. Allergiás asztmában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a szérum szabad IgE-szintje dózisfüggően csökkent az első adag beadását követő 1 órán belül, és az adagolások között a csökkent szinten maradt. Az omalizumab-kezelés megszakítása után egy évvel az IgE-szintek visszatértek a kezelés előtti értékre, és a gyógyszer kimosási (washout) periódust követően nem figyeltek meg rebound hatást az IgE-szintek terén. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) CRSwNP-s betegek klinikai vizsgálataiban az omalizumab-kezelés eredményeként az allergiás asztmás betegeknél megfigyelthez hasonló mértékben csökkent a szérum szabad IgE (körülbelül 95%-kal) és nőtt a szérum teljes IgE-szintje. A szérum teljes IgE-szintje azért nőtt meg, mert omalizumab–IgE-komplexek jöttek létre, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a szabad IgE. Krónikus spontán urticaria Hatásmechanizmus Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és csökkenti a szabad IgE szintet. Az antitest az IgG1 alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő, murin antitestből származó hipervariábilis régiókat (CDR) tartalmaz. Ezt követően a sejteken lévő IgE-receptorok (FcεRI) down-regulálódnak. Az nem teljesen tisztázott, hogy ez miként eredményezi a krónikus spontán urticaria tüneteinek javulását. Farmakodinámiás hatások A krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban a szabad IgE-szint maximális szuppresszióját 3 nappal az első subcutan adag után észlelték. A négyhetente egyszer ismételt adagolás után az adagolás előtti szérum szabad IgE-szint a kezelés 12. és 24. hete között stabil maradt. Az omalizumab abbahagyása után a szabad IgE-szint egy 16 hetes kezelésmentes követési időszak alatt a kezelés előtti szint irányába emelkedett. Klinikai hatásosság és biztonságosság Allergiás asztma Felnőttek és serdülők (≥ 12 év) Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat) mutatták ki. A vizsgálatba 419 súlyos allergiás asztmás beteget (életkor: 12-79 éves) vontak be, akiknek a légzésfunkciója csökkent volt (FEV1 = a várható érték 40-80%-a), illetve nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-, valamint tartós hatású béta-2 agonista kezelés ellenére az asztmás tüneteik alig javultak. A betegek a bevonás előtti év során többször estek át szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáción, vagy kerültek kórházi felvételre, illetve részesültek akut sürgősségi ellátásban a súlyos asztmás exacerbáció következtében, a folyamatos nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta-2 agonista kezelés ellenére. A betegek az 1000 g-nál nagyobb dózisú beklometazon-diproprionát (vagy azzal ekvivalens) és egy tartós hatású béta-2 agonista kezelés mellé, kiegészítő kezelésként subcutan alkalmazva omalizumabot vagy placebót kaptak. Az orális kortikoszteroid, teofillin és leukotrién-modifikátor alkalmazása megengedett volt (sorrendben a betegek 22%, 27%, illetve 35%-ában).

Az elsődleges végpont a lökésszerű szisztémás kortikoszteroidot igénylő asztma exacerbációk előfordulása volt. Az omalizumab 19%-kal (p = 0,153) csökkentette az asztma exacerbációk előfordulását. A további kiértékelések az omalizumab esetében statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak: a súlyos exacerbációk csökkenése terén (amikor a légzésfunkció a beteg egyéni legjobb értékének 60%-a alá csökken, és szisztémás kortikoszteroid adása válik szükségessé), az asztmával kapcsolatos sürgős orvosi ellátás szükségességének csökkenése terén (kórházi felvétel, sürgősségi ellátás, nem tervezett orvosi vizsgálat), továbbá a kezelés hatékonyságának a kezelőorvos által készített átfogó értékelése, valamint az asztmával kapcsolatos életminőség (AQL - Asthma-related Quality of Life), az asztma-tünetek és a légzésfunkciók javulása terén. Egy alcsoport analízisben, azokban a betegekben, akiknek a kezelés előtti össz-IgE szintje 76 NE/ml volt, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikailag jelentős előnyt az omalizumab-kezelés hatására. Ezen betegekben, az 1. vizsgálat során az omalizumab az asztma exacerbációk előfordulási arányát 40%-kal csökkentette (p = 0,002). Ezenkívül az omalizumabbal végzett súlyos asztmás betegeket vizsgáló program során az IgE 76 NE/ml alcsoportban több beteg mutatott klinikailag jelentős választ. A 6. táblázat tartalmazza az 1. vizsgálat eredményeit a teljes betegmintára vonatkozóan.

6. táblázat Az 1. vizsgálat eredményei

Az 1. vizsgálat teljes betegmintája Omalizumab Placebo n=209 n=210

Asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,74 0,92 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 19,4%, p = 0,153 vonatkozó p-érték

Súlyos asztma exacerbációk

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,48 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 50,1%, p = 0,002 vonatkozó p-érték

Sürgős orvosi ellátás

Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,43 %-os csökkenés, gyakorisági arányra 43,9%, p = 0,038 vonatkozó p-érték

A kezelőorvos átfogó értékelése

Reagálók* (%) 60,5% 42,8% p-érték** < 0,001

Életminőség (AQL) javulás

Azon betegek %-a, akiknél a javulás ≥ 0,5 60,8% 47,8% p-érték 0,008

kifejezett javulás vagy az asztma teljes tünetmentessége

asztma esetén (3., 4., 5. és 6. vizsgálat). A betegek többségének kezelése nem volt megfelelő, de egyidejűleg kevesebb asztmaellenes szert kaptak, mint az 1. vagy 2. vizsgálatba bevont betegek. A 3.–

vizsgálatban az exacerbáció volt az elsődleges végpont, míg a 6. vizsgálatban elsősorban az

inhalációs kortikoszteroid megtakarítást értékelték. A 3., 4. és 5. vizsgálatban az omalizumabbal kezelt betegekben az asztma exacerbációk előfordulásának sorrendben 37,5%-os (p = 0,027), illetve 40,3%-os (p < 0,001), illetve 57,6%-os (p < 0,001) csökkenését figyelték meg, a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A 6. vizsgálatban az omalizumabot kapó súlyos allergiás betegek csoportjában lényegesen több betegnek lehetett csökkenteni a flutikazon adagját ( 500 g/nap) az asztma kontroll romlása nélkül (60,3%), mint a placebocsoportban (45,8%; p< 0,05). Az életminőséget a Juniper, asztmával kapcsolatos életminőség kérdőívvel mérték. Mind a hat vizsgálatban a kiinduláskor mért életminőség statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az omalizumabot kapó betegekben, a placebo-, illetve kontrollcsoportokhoz viszonyítva. A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően: A fenti vizsgálatok közül ötben készítettek a kezelőorvos által írt összefoglaló értékelést, melynek során a kezelőorvos az asztma kezelését átfogóan értékelte. Az orvos az alábbi tényezőket vette figyelembe: PEF (kilégzési csúcsáramlás), nappali és éjszakai tünetek, kiegészítő (sürgősségi) gyógyszerhasználat, légzésfunkciós vizsgálatok és exacerbációk. Mind az öt vizsgálatban a placebocsoport betegeihez képest az omalizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadában észleltek jelentős javulást vagy teljes asztma kontrollt. 6 - < 12 éves gyermekek A 6 - < 12 éves korcsoportban az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát elsősorban egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (7. vizsgálat) támasztja alá. A 7-es számú vizsgálat egy placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben (a jelenlegi indikációban meghatározott) betegek egy specifikus alcsoportjában (n=235) a kezelés nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (≥ 500 mikrogramm/nap flutikazon ekvivalens) és hosszú hatású béta-agonistával történt. A klinikailag jelentős exacerbáció definíciója az asztmás tüneteknek a vizsgáló klinikai megítélése szerinti romlása volt, ami legalább 3 napon keresztül a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott inhalációs szteroid adagjának megkétszerezését tette szükségessé, és/vagy legalább 3 napon keresztül kiegészítő szisztémás (per os vagy intravénás) kortikoszteroid-kezelést igényelt. A nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt, specifikus alcsoportot alkotó betegek között az omalizumab-csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az asthma exacerbációk aránya, mint a placebocsoportban. A 24. héten a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 34%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,662, p = 0,047). A másik kettős vak, 28 hetes kezelési periódusban a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 63%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,37, p < 0,001). Az 52 hetes kettős vak kezelési periódusban (beleértve a 24 hetes fix dózisú szteroid fázist és a 28 hetes, módosított szteroid fázist is) a terápiás csoportok arányai közötti különbség az exacerbációk 50%-os relatív csökkenését mutatta az omalizumabbal kezelt betegek esetén (az arányszámok hányadosa 0,504, p < 0,001). Az 52 hetes kezelési periódus végén az omalizumab-csoportban nagyobb mértékben csökkent a sürgősségi béta-agonista gyógyszerek alkalmazása, mint a placebocsoportban, bár a két csoport közti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kezelés hatásosságának globális értékelésekor az 52 hetes kettős vak kezelési periódus végén, a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal plusz hosszú hatású béta-agonistákkal kezelt súlyos betegek alacsoportjában a „kiváló terápiás hatású”

értékelést adó betegek aránya magasabb, és a „közepes” vagy „csekély terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya alacsonyabb volt az omalizumab-, mint a palacebocsoportban. A csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001), miközben az omalizumab és a placebo betegcsoportok között nem volt különbség az életminőség szubjektív értékelésében. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték CRSwNP-s betegeknél (8. táblázat). A betegek omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan beadással, 2 vagy 4 hetenként (lásd 4.2 pont). Az összes beteg intranasalis mometazon-alapkezelést kapott végig a vizsgálat során. A vizsgálatokba való beválasztásnak nem volt feltétele a korábbi sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid korábbi alkalmazása. A betegek 24 hétig kaptak omalizumabot vagy placebót, amelyet egy 4 hetes követési időszak követett. A demográfiai jellemzőket és a kiindulási jellegzetességeket – köztük az allergiás társbetegségeket – a

táblázat mutatja be.

7. táblázat Demográfiai és kiindulási jellemzők az orrpolipózis vizsgálataiban

Paraméter Az orrpolipózis 1. vizsgálata Az orrpolipózis 2. vizsgálata

N=138 N=127

Enyhe (%)	37,8	32,5
Közepesen súlyos (%)	58,1	58,4
Súlyos (%)	4,1	9,1

8. táblázat A klinikai pontszámok változása a kiinduláshoz képest a 24. hétre az orrpolipózis

1. vizsgálata 2. vizsgálata összesített eredményei

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

változása a 24. héten

CI)

kiinduláshoz képest

elemzés elemzés elemzés elemzés Az orrdugulás pontszámának átlagos változása a

Kiindulás 4. 8. 12 16 20 24 Kiindul 4. 8. 12 16 20 24

h.é t . . . ás h.é t . . . kiinduláshoz képest

Krónikus spontán urticaria Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (1. és 2. vizsgálat) igazolták olyan krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél, akiknél az engedélyezett dózisban alkalmazott H1 antihisztamin kezelés ellenére megmaradtak a tünetek. Egy harmadik vizsgálat (3. vizsgálat) elsősorban olyan, krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél értékelte az omalizumab biztonságosságát, akiknél az engedélyezett dózis legfeljebb négyszeresében alkalmazott H1 antihisztaminok és H2 antihisztamin és/vagy leukotrién-receptor antagonista kezelés ellenére megmaradtak a tünetek. A három vizsgálatba 975 beteget vontak be, akiknek az életkora 12 és 75 év közé esett (átlagéletkor 42,3 év; 39 beteg 12-17 év, 54 beteg ≥ 65 év; 259 férfi és 716 nő). Minden betegnél szükséges feltétel volt a tünetek nem megfelelő kontrollja, amit a randomizáció előtti 7 napban az urticaria aktivitás legalább 16-os heti pontszámával (weekly urticaria activity score, UAS7, tartomány 0-42) és a viszketés súlyosságának legalább 8-as heti pontszámával (ami az UAS7 egyik összetevője, tartomány 0-21) jellemeztek, annak ellenére, hogy a betegek az azt megelőző, legalább 2 hétben antihisztamint alkalmaztak. Az 1. és 2. vizsgálat betegeinél a vizsgálat megkezdésekor a viszketés súlyosságának átlagpontszáma hetente 13,7 és 14,5 közé és a urticaria aktivitás átlagpontszáma hetente 29,5 és 31,7 közé esett. A 3., biztonságosságivizsgálatban résztvevő betegeknél a vizsgálat megkezdésekor a viszketés súlyossági pontszámának átlaga hetente 13,8 és az urticaria aktivitás pontszámának átlaga hetente 31,2 volt. Mindhárom vizsgálatban a jelentések szerint a vizsgálatba történő bevonás előtt a betegek átlagosan

4-6 gyógyszert kaptak (a H1 antihisztaminokat is beleértve) a krónikus spontán urticaria tüneteire. A betegek 4 hetente 75 mg, 150 mg vagy 300 mg omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan injekcióban az 1. vizsgálatban 24 hétig és a 2. vizsgálatban 12 hétig, és 4 hetente 300 mg omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan injekcióban a 3. vizsgálatban 24 hétig. Minden vizsgálatnak volt egy 16 hetes, kezelésmentes követési időszaka. Az elsődleges végpont a heti viszketés súlyossági pontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás volt. A 300 mg-ban adott omalizumab a heti viszketés súlyossági pontszámot 8,55-9,77-dal csökkentette (p < 0,0001), szemben a placebo mellett észlelt 3,63-5,14-os csökkenéssel (lásd 9. táblázat). A heti urticaria aktivitás legfeljebb 6-os pontszáma esetén (UAS7 ≤ 6 ) a válaszadási arányok továbbra is statisztikailag szignifikáns eredményeit figyelték meg (a 12. héten), amelyek magasabbak voltak a 300 mg-os terápiás csoportok esetén, és 52-66% közé estek (p < 0,0001), szemben a placebocsoportban észlelt 11-19%-kal, és teljes remissziót (UAS7 = 0) értek el a 300 mg-mal kezelt betegek 34-44%-ánál (p < 0,0001), szemben a placebocsoport betegeinek 5-9%-ával. A 300 mg-os terápiás csoport betegei érték el az angiooedema-mentes napok legmagasabb átlagos arányát a 4-12 hét között (91,0-96,1%; p < 0,001), a placebocsoporthoz képest (88,1-89,2%). A 300 mg-os terápiás csoportban a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig az összesített bőrgyógyászati életminőségi indexben bekövetkezett átlagos változás nagyobb volt (p < 0,001), mint a placebo esetén, ami egy 9,7-10,3 pontos tartományba eső javulást mutat, szemben a megfelelő placebocsoportban észlelt 5,1-6,1 ponttal.

9. táblázat Változás a heti viszketés súlyossági pontszámban a vizsgálat megkezdésétől a

12. hétig 1, 2 és 3 vizsgálat (mITT populáció*)

Omalizumab

Placebo 300 mg

1. vizsgálat

2 P-érték vs. placebo - <0,0001

2. vizsgálat

2 P-érték vs. placebo - <0,0001

3. vizsgálat

vizsgálat eredményeihez.

2. ábra Az átlagos heti viszketés súlyossági pontszám az idő függvényében, 1-es vizsgálat

(mITT populáció)

Átlaos heti viszketés súlyosságipontszám

hét

Placebó Elsődleges végpont Omalizumab 300 mg Hét Omalizumab vagy placebo adása BOCF = hiányzó adatt esetén a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat továbbvitele; mITT = módosított kezelni szándékozott populáció A kezelés 24. hetében a kezelés hatásosságának nagysága a 12. héten megfigyelthez hasonló volt: a 300 mg-os kezelési csoportok esetén az 1-es és 3-as vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésétől az átlagos heti viszketés súlyossági pont sorrendben 9,8 és 8,6-del csökkent, és azoknak a betegeknek aránya, akiknél a heti urticaria aktivitási pontszáma ≤ 6, sorrendben 61,7% és 55,6% volt, és a komplett remissziót (UAS7 = 0) elérő betegek aránya sorrendben 48,1% és 42,5% volt (az összes p < 0,0001, ha a placebóhoz hasonlították). A serdülőkkel (12-17 éves) szerzett klinikai vizsgálati adatok összesen 39 beteg adatait tartalmazzák, akik közül 11 kapott 300 mg-os adagot. A 300 mg-os adagra vonatkozó eredmények 9 beteg esetén állnak rendelkezésre a 12. héten és 6 beteg esetén a 24. héten, és az omalizumab-kezelésre adott, hasonló nagyságú válaszreakciót mutatnak, mint a felnőtt populációban. A vizsgálat megkezdésétől a heti viszketés súlyossági pontszámban bekövetkezett átlagos változás 8,25 pontos csökkenést mutatott a 12. héten, és 8,95 pontos csökkenést mutatott a 24. héten. A válaszadási arányok a következők voltak:33% érte el az UAS7 = 0 pontszámot a 12. hétre és 67% a 24. hétre, valamint az UAS7 ≤ 6 pontszámota a betegek 56%-a a 12. hétre és 67% a 24. hétre érte el. Egy 48 hetes vizsgálatba 206, 12 és 75 év közötti életkorú beteget vontak be 24 hetes nyílt elrendezésű kezelési időtartamra, melynek során 4 hetente 300 mg omalizumabot kaptak. Ezután a nyílt kezelési szakaszban reagáló betegeket randomizálták, és további 24 héten keresztül 4 hetente 300 mg omalizumabot (81 beteg) vagy placebót (53 beteg) kaptak. A 48 hétig omalizumabot kapott betegek 21%-ánál a klinikai tünetek rosszabbodását tapasztalták (UAS7 pontok  12 legalább 2 egymást követő héten át a randomizálás utáni 24. és 48. hét között), a

héten placebóval kezelt betegek 60,4%-hoz képest (különbség −39,4%, p < 0,0001, 95%-os CI:

−54,5%; −22,5%).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por szacharóz hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 20 Oldószer injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A port tartalmazó injekciós üveg: Tiszta, színtelen injekciós üveg (I. típusú), butil gumidugóval és kék, lepattintható kupakkal. Az oldószert tartalmazó ampulla: Tiszta, színtelen, üvegampulla (I. típusú), mely 2 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. A csomagolás 1 darab port tartalmazó injekciós üveget és 1 ampulla injekcióhoz való vizet tartalmaz, és a gyűjtőcsomagolás 4 darab (4 × 1) port tartalmazó injekciós üveget és 4 darab (4 × 1) injekcióhoz való vizet tartalmazó ampullát, vagy 10 darab (10 × 1) port tartalmazó injekciós üveget és 10 darab (10 × 1) injekcióhoz való vizet tartalmazó ampullát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Xolair 150 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz nevű gyógyszert egyszeri használatra alkalmas injekciós üvegben forgalmazzák. Mikrobiológiai okok miatt a gyógyszert az elkészítés után azonnal fel kell használni (lásd 6.3 pont). A liofilizált gyógyszer 15-20 perc alatt oldódik fel, bár ez egyes esetekben ennél hosszabb időt is igénybe vehet. A teljesen feloldott gyógyszer áttetsző – enyhén opalizáló, színtelen – halvány barnássárgás és az injekciós üveg szélén néhány apró buborék vagy kevés hab lehet. A feloldott gyógyszer viszkozitása miatt ügyelni kell arra, hogy mielőtt a fecskendőből kinyomjuk a levegőt, illetve a felesleges oldatot, az injekciós üvegből szívjuk fel a teljes gyógyszermennyiséget, hogy meglegyen a kívánt 1,2 ml.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/05/319/002 EU/1/05/319/003 EU/1/05/319/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0