1. A GYÓGYSZER NEVE
Xromi 100 mg/ml belsőleges oldat
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg hidroxi-karbamidot tartalmaz milliliterenként az oldat. Ismert hatású segédanyagok: 0,5 mg metil-hidroxi-benzoátot tartalmaz milliliterenként az oldat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges oldat. Átlátszó, színtelen vagy halványsárga, viszkózus oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Xromi a sarlósejtes anaemia vasoocclusiv szövődményeinek megelőzésére javallott 9 hónapos kortól.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A hidroxi-karbamid-kezelést a sarlósejtes anaemiában szenvedő betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak vagy egészségügyi szakembernek kell felügyelnie. Adagolás A dózist a beteg testtömege (tt) alapján kell kiszámítani. A hidroxi-karbamid szokásos kezdő dózisa naponta 15 mg/ttkg, a szokásos fenntartó dózis pedig naponta 20–25 mg/ttkg/nap. A maximális dózis napi 35 mg/ttkg. A kezelés megkezdését követően 2 hónapon át havonta egyszer a fehérvérsejtek kvalitatív vizsgálata és a reticulocytaszám meghatározása mellett ellenőrizni kell a teljes vérképet. Célértékként 1500–4000/ mikroliter abszolút neutrophilszám elérésére kell törekedni 80 000/ mikroliter feletti thrombocytaszám fenntartása mellett. Amennyiben neutropenia vagy thrombocytopenia alakul ki, a hidroxi-karbamid adását átmenetileg fel kell függeszteni valamint hetente ellenőrizni kell a teljes vérképet, és el kell végezni a fehérvérsejtek kvalitatív vizsgálatát. A vérkép normalizálódását követően a cytopenia jelentkezése előtt alkalmazott dózisnál 5 mg/ttkg-mal alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni a hidroxi-karbamid-kezelést. Ha a klinikai és a laboratóriumi eredmények alapján dózisemelés indokolt, a következő lépeseket kell tenni:
- A dózist 8 hetente napi 5 mg/ttkg-os lépésekben kell emelni.
- A dózisemelést enyhe myelosuppressio (abszolút neutrophilszám 1500–4000/ mikroliter között)
eléréséig kell folytatni, legfeljebb naponta 35 mg/ttkg-ig.
- A dózis módosítását követően legalább 4 hetente kell ellenőrizni a teljes vérképet, amibe a
fehérvérsejtek kvalitatív vizsgálata és a reticulocytaszám meghatározása is beletartozik.
A maximális tolerált dózis elérését követően 2-3 havonta laboratóriumi biztonságossági ellenőrzést kell tartani, amelynek tartalmaznia kell a teljes vérképet, a fehérvérsejtek kvalitatív vizsgálatát, valamint a reticulocytaszám és a thrombocytaszám meghatározását. A konzisztens vagy progresszív laboratóriumi válasz megerősítése érdekében ellenőrizni kell a vörösvértestszámot (VVT), az átlagos vörösvértest-térfogatot (mean cell volume – MCV) és a foetalishaemoglobin-szintet (HbF). Ugyanakkor az MCV, a HbF vagy mindkettő növekedésének elmaradása nem indokolja a kezelés megszakítását, ha a beteg klinikailag reagál a terápiára (pl. csökken a fájdalom vagy a kórházi beutalás gyakorisága). A hidroxi-karbamid-kezelésre adott klinikai válasz kialakulása 3–6 hónapot vehet igénybe, ezért szükséges a maximális tolerált dózis 6 hónapos próbája, mielőtt a kezelés sikertelensége miatt szóba jönne annak felfüggesztése (a kezelés be nem tartása vagy a kezelésre adott válasz hiánya miatt). Különleges betegcsoportok Idősek Előfordulhat, hogy az idős betegek érzékenyebbek a hidroxi-karbamid myelosuppressiv hatására és alacsonyabb dózisra van szükségük. Vesekárosodás Mivel a vesén keresztüli kiválasztás az egyik eliminációs útvonal, vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni kell a hidroxi-karbamid dózisának csökkentését. Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) értéke ≤60 ml/min, a hidroxi-karbamid kezdő dózisát 50%-kal kell csökkenteni. Ezeknél a betegeknél javasolt a hematológiai paraméterek szoros monitorozása (lásd 4.4 pont). A hidroxi-karbamid nem alkalmazható súlyos vesekárosodás (CrCl <30 ml/min) esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alátámasztanák a májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó speciális dózismódosítást. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paraméterek szoros monitorozása javasolt. Biztonságossági megfontolások miatt a hidroxi-karbamid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). 9 hónaposnál fiatalabb gyermekek A hidroxi-karbamid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél újszülöttkortól 9 hónapos korig még nem igazolták. Az alkalmazás módja A Xromi szájon át alkalmazandó. A belsőleges oldat előírt dózisának pontos kiméréséhez két adagolófecskendő (3 ml és 10 ml) található a csomagolásban. A gyógyszer megfelelő mennyiségének beadása érdekében javasolt, hogy a kezelőorvos elmagyarázza a betegnek vagy a gondozójának, hogy melyik fecskendőt kell használni a beadni kívánt dózishoz. A kisebb, 3 ml-es fecskendő, amely 0,5 ml-től 3 ml-ig tartalmaz beosztásokat, legfeljebb 3 ml-es dózisok kimérésére szolgál. A fecskendő használata legfeljebb 3 ml-es dózisok esetén javasolt (0,1 mles osztásonként 10 mg hidroxi-karbamidot tartalmaz). A nagyobb, 10 ml-es fecskendő, amely 1 ml-től 10 ml-ig tartalmaz beosztásokat, a 3 ml-nél nagyobb dózisok kimérésére szolgál. A fecskendő használata 3 ml-t meghaladó dózisok esetén javasolt (0,5 mles osztásonként 50 mg hidroxi-karbamidot tartalmaz). Nyelészavarban nem szenvedő felnőtteknél megfelelőbb és kényelmesebb lehet a szilárd belsőleges gyógyszerformák alkalmazása.
A Xromi bevehető étkezés közben vagy étkezés után, a nap bármely időpontjában, azonban az alkalmazásnak egységesnek kell lennie, tehát mindig ugyanabban az időpontban, mindig étkezés közben vagy mindig étkezés után kell alkalmazni. A dózis pontos és konzisztens gyomorba jutásának elősegítése érdekében minden Xromi-dózis bevétele után vizet kell inni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (Child−Pugh C osztály). Súlyos vesekárosodás (CrCl < 30 ml/min). Myelosuppressio toxikus tartománya a 4.2 pontban leírtak szerint. Szoptatás (lásd 4.6 pont). Terhesség (lásd 4.6 pont). HIV-fertőzés elleni antiretrovirális gyógyszerek egyidejű szedése (lásd 4.4 és 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Csontvelő-suppressio A kezelés előtt és közben több alkalommal ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve szükség esetén a csontvelővizsgálatot, valamint ellenőrizni kell a vese- és májfunkciót is. Ha csontvelő-depressio mutatható ki, a hidroxi-karbamid-kezelés nem kezdhető el. Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet a fehérvérsejtek kvalitatív vizsgálata, valamint a reticulocyta- és a thrombocytaszám meghatározása mellett (lásd 4.2 pont). A hidroxi-karbamid csontvelő-suppressióhoz vezethet; ennek első és leggyakoribb megjelenése általában a leukopenia. Thrombocytopenia és anaemia kevésbé gyakran fordul elő és ritkán figyelhető meg előzetesen jelentkező leukopenia nélkül. Csontvelő-depressio nagyobb valószínűséggel alakul ki olyan betegeknél, akik korábban sugárkezelést vagy citotoxikus daganatellenes kemoterápiás gyógyszereket kaptak, ezért ezeknél a betegeknél körültekintően kell alkalmazni a hidroxikarbamidot. A csontvelő-suppressio gyorsan helyreáll, ha a hidroxi-karbamid-kezelést felfüggesztik. majd ezután a hidroxi-karbamid-kezelés alacsonyabb dózissal újrakezdhető (lásd 4.2 pont). A hidroxi-karbamid-kezelés megkezdése előtt a súlyos anaemiát teljes vércserével kell korrigálni. Amennyiben a kezelés folyamán alakul ki anaemia, azt a hidroxi-karbamid-kezelés felfüggesztése nélkül kell korrigálni. A hidroxi-karbamid-kezelés korai szakaszában gyakran figyelhetők meg vörösvértest rendellenességek és megaloblastos erythropoiesis, amely gyakorlatilag spontán gyógyuló eltérés. A morfológiai elváltozás hasonlít az anaemia perniciosára, azonban nem a B12-vitamin vagy a folsav hiányának a következménye. A macrocytosis elfedheti a folsavhiány esetleges kialakulását, ezért a szérum folsavszintjének rendszeres mérése javasolt. A hidroxi-karbamid késleltetheti a plazmavas-clearance-et és csökkentheti a vas erythrocyták általi felhasználásának sebességét is, azonban látszólag nem módosítja a vörösvértestek élettartamát. Egyéb Korábban sugárkezelésben részesült betegeknél előfordulhat a posztirradiációs erythema exacerbatiója, ha hidroxi-karbamidot kapnak. Vese- és májkárosodás Jelentősen károsodott veseműködésű betegeknél a hidroxi-karbamid fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó. A hidroxi-karbamid hepatotoxicitást eredményezhet, ezért a kezelés alatt szükséges a májfunkció ellenőrzése. Szorosan monitorozni kell a vese- és májkárosodásra utaló haematológiai paramétereket, és szükség esetén fel kell függeszteni a hidroxi-karbamid alkalmazását. Adott esetben a hidroxi-karbamid alkalmazását alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni.
HIV-fertőzött betegek A hidroxi-karbamid nem alkalmazható a HIV-fertőzés ellen használt antiretrovirális gyógyszerekkel együtt, megakadályozhatja a kezelés sikerességét és (egyes esetekben halálos) toxicitást eredményezhet a HIV-fertőzött betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). Szekunder leukaemia és bőrrák A myeloproliferatív betegségek, például polycytaemia miatt hosszú távú hidroxi-karbamid-kezelésben részesülő betegeknél szekunder leukaemiáról számoltak be. Nem ismert, hogy a leukaemogen hatás a hidroxi-karbamid vagy a beteg alapbetegségének következménye. Hosszú ideig hidroxi-karbamiddal kezelt betegeknél bőrrákról számoltak be. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy óvják bőrüket a napfénytől. Ezenfelül a betegeknek a hidroxi-karbamid-kezelés alatt és annak felfüggesztését követően el kell végezniük a bőr önvizsgálatát, és a rutin kontrollvizsgálatok alkalmával el kell végezni a szekunder malignitások szűrését. Cutan vasculitises toxicitás Myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél cutan vasculitises toxicitás – pl. vasculitises ulceratio és gangraena – jelentkezett a hidroxi-karbamid-kezelés során. A vasculitises toxicitás kockázata fokozott olyan betegeknél, akik korábban vagy egyidejűleg interferon-kezelést kapnak. A vasculitises ulceratiók eloszlása az ujjakon, valamint az ujjak infarctusához vagy gangraenájához vezető perifériás vasculitises elégtelenség progresszív klinikai lefolyása egyértelműen eltért attól a típusos bőrfekélytől, amelyről általánosságban beszámoltak a hidroxi-karbamid alkalmazása kapcsán. Myeloproliferatív betegségben szenvedő betegek esetében a cutan vasculitises ulceratiók potenciálisan súlyos klinikai kimeneteléről számoltak be, ezért a hidroxi-karbamid alkalmazását fel kell függeszteni, ha cutan vasculitises ulceratiók alakulnak ki. Védőoltások A hidroxi-karbamid és az élő vírust tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása felerősítheti a vakcinában található vírusok replikációját és/vagy fokozhatja a vakcinában lévő vírus egyes mellékhatásait, mivel a hidroxi-karbamid elnyomhatja a normális védekezőmechanizmusokat. Hidroxi-karbamidot szedő betegek esetében az élő vírust tartalmazó vakcina beadása súlyos fertőzést okozhat. Csökkenhet a beteg vakcinával szembeni antitest-reakciója. A kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább hat hónapon keresztül kerülni kell az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását, és személyes szaktanácsadást kell kérni (lásd 4.5 pont). Alsó végtagi fekélyek Alsó végtagi fekélyek esetén a hidroxi-karbamid fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó. Az alsó végtagi fekély a sarlósejtes anaemia gyakori szövődménye, azonban hidroxi-karbamiddal kezelt betegek esetében is beszámoltak róla. Karcinogenitás A hidroxi-karbamid egyértelműen genotoxikusnak bizonyult számos tesztrendszerben. A hidroxikarbamid várhatóan több fajnál is karcinogén hatású (lásd 5.3 pont). Az oldat biztonságos kezelése A betegeknek és gondozóiknak kerülniük kell a hidroxi-karbamid érintkezését a bőrrel és a nyálkahártyákkal. Ha az oldat mégis érintkezne a bőrrel vagy a nyálkahártyával, azonnal alaposan le kell mosni szappanos vízzel (lásd 6.6 pont). Segédanyagok A gyógyszer metil-parahidroxibenzoátot (E218) tartalmaz, amely (esetleg későbbiekben jelentkező) allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A myelosuppressiv hatást felerősítheti a korábbi vagy egyidejű sugárkezelés vagy citotoxikus kezelés. A hidroxi-karbamid és más myelosuppressiv gyógyszerek vagy sugárkezelés egyidejű alkalmazása fokozhatja a csontvelő-depressiót, a gastrointestinalis rendellenességeket vagy a mucositist. A sugárkezelés által kiváltott erythemát súlyosbíthatja a hidroxi-karbamid. A hidroxi-karbamiddal és antiretrovirális gyógyszerek együttes alkalmazása tilos (lásd 4.3 és 4.4 pont). Halálos és nem halálos kimenetelű pancreatitis jelentkezett HIV-fertőzött betegeknél a sztavudinnal vagy anélkül alkalmazott hidroxi-karbamid- és didanozin-kezelés alatt. A hidroxi-karbamiddal és más antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV-fertőzött betegeknél a forgalomba hozatal utáni felügyelet során hepatotoxicitásról és halálos kimenetelű májelégtelenségről számoltak be. Halálos kimenetelű, a májat érintő eseményekről leggyakrabban olyan betegeknél számoltak be, akiket hidroxi-karbamid, didanozin és sztavudin kombinációval kezeltek. Perifériás neuropathiáról számoltak be (ami egyes esetekben súlyos volt) olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket egyidejűleg hidroxi-karbamiddal és antiretrovirális gyógyszerekkel, köztük didanozinnal kezeltek, sztavudinnal vagy anélkül (lásd 4.4 pont). Didanozinnal, sztavudinnal és indinavirrel kombinált hidroxi-karbamiddal kezelt betegeknél a CD4sejtek körülbelül 100/mm3-es csökkenését (medián érték) figyelték meg. Kimutatták, hogy analitikai interferencia lép fel a hidroxi-karbamid és a karbamid-, húgysav- és laktátszint meghatározására használt enzimek (ureáz, urikáz és laktát-dehidrogenáz) között, ami ezen paraméterek tekintetében tévesen, emelkedett eredményeket ad a hidroxi-karbamiddal kezelt betegek esetében. Védőoltások Élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal történt egyidejű alkalmazás esetén magasabb a súlyos vagy a halálos kimenetelű fertőzések kockázata. Immunsupprimált betegeknél nem javasolt az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása. A hidroxi-karbamid élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő egyidejű alkalmazása felerősítheti a vakcinában található vírusok replikációját és/vagy fokozhatja a vakcinában lévő vírus egyes mellékhatásait, mivel a hidroxi-karbamid elnyomhatja a normális védekezőmechanizmusokat. Hidroxi-karbamidot szedő betegek esetében az élő vírust tartalmazó vakcina beadása súlyos fertőzést eredményezhet. Általánosságban csökkenhet a beteg vakcinával szembeni antitest-reakciója. A hidroxi-karbamid-kezelés és élő vírust tartalmazó vakcinával végzett, egyidejű immunizálás kizárólag akkor alkalmazható, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 pont). Myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél cutan vasculitises toxicitás jelentkezett a hidroxikarbamid-kezelés során, beleértve a vasculitises ulceratiókat és gangraenát. Erről a vasculitises toxicitásról leggyakrabban olyan betegeknél számoltak be, akik jelenleg vagy korábban interferonkezelésben részesültek (lásd 4.4 pont). Interferencia a folyamatos glükózmonitorozó rendszerekkel A hidroxi-karbamid tévesen megemelheti a szenzor glükózszintjét bizonyos folyamatos glükózmonitorozó (CGM) rendszereknél, és hipoglikémiához vezethet, ha az inzulin adagolásához a szenzor glükózeredményeit használják.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes életkorú nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A DNS-szintézist befolyásoló gyógyszerek, mint amilyen a hidroxi-karbamid, erősen mutagének lehetnek, ezért gondosan mérlegelni kell ezt az eshetőséget, mielőtt a gyógyszert gyermekvállalást tervező férfiaknál vagy nőknél alkalmazzák.
A férfi és nőbetegeknek egyaránt javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása a hidroxikarbamid-kezelés előtt, alatt és után. A hidroxi-karbamid-kezelés befejezése után a fogamzásgátlás ajánlott időtartama férfi és női betegek esetében 3, illetve 6 hónap. Terhesség Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Erre az magzati kockázatra fel kell hívni a hidroxi-karbamiddal kezelt betegek figyelmét. A hidroxikarbamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A hidroxi-karbamid a magzat károsodását okozhatja, ha várandós nőnél alkalmazzák. A hidroxikarbamid ezért terhesség alatt nem alkalmazható. A gyermekvállalást tervező, hidroxi-karbamiddal kezelt betegek esetében lehetőség szerint a terhesség előtt 3-6 hónappal le kell állítani a kezelést. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy terhesség gyanúja esetén haladéktalanul forduljon orvoshoz. Szoptatás A hidroxi-karbamid kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, a hidroxi-karbamid szedése alatt fel kell függeszteni a szoptatást. Termékenység A kezelés hatással lehet a férfiak termékenységére. Nagyon gyakran reverzibilis oligo- és azoospermiát figyeltek meg férfiaknál, bár ezek a rendellenességek az alapbetegséggel is összefügghetnek. Hím patkányoknál csökkent termékenységet figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a férfi betegeket a spermakonzerválás (krioprezerváció) lehetőségéről.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A hidroxi-karbamid kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha a hidroxi-karbamid szedése alatt szédülést észlelnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A hidroxi-karbamid kockázati profilját sarlósejtes anaemiában klinikai vizsgálatok alapján állították fel, és hosszú távú kohorszvizsgálatok támasztják alá, amelyekbe mintegy 1935 felnőttet és 9 hónaposnál idősebb gyermeket vontak be. A biztonságossági profil összefoglalása A hidroxi-karbamid legfőbb toxikus hatása a csontvelő-suppressio, amely dózisfüggő. Alacsonyabb dózisok esetén sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél gyakran számoltak be enyhe, átmeneti és reverzibilis cytopeniákról, amelyre a hidroxi-karbamid farmakológiája alapján számítani lehet. A hidroxi-karbamid hatással van a spermatogenesisre, gyakran számolnak be oligospermiáról és azoospermiáról. Az egyéb, gyakran jelentett mellékhatások közé tartozik a hányinger, a székrekedés, a fejfájás és a szédülés is. A bőrt és a subcutan szöveteket érintő mellékhatások, például a bőr és a körömágy besötétedése, száraz bőr, bőrfekély és alopecia, általában több éves, hosszan tartó, naponta alkalmazott fenntartó kezelést követően alakulnak ki. Ritkán alsó végtagi fekélyekről, nagyon ritkán pedig szisztémás lupus erythematosusról számoltak be. A leukaemiának és idős betegeknél a bőrráknak komoly a kockázata, bár ennek gyakorisága nem ismert.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszer, MedDRA szerinti preferált kifejezés és gyakoriság alapján vannak felsorolva a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Leukaemia, bőrrákok (idős Nem ismert (beleértve a cisztákat és betegeknél) polipokat is)
Csontvelő-depressio, beleértve a neutropeniát (< 1500/mikroliter), a Nagyon gyakori reticulocytopeniát Vérképzőszervi és (< 80 000/mikroliter), és a nyirokrendszeri betegségek és macrocytosist tünetek Thrombocytopenia Gyakori (< 80 000/mikroliter), anaemia (hemoglobin < 45 g/l)
Anyagcsere- és táplálkozási Testtömegnövekedés, D- Nem ismert betegségek és tünetek vitamin-hiány
Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás, szédülés tünetek
Érbetegségek és tünetek Nem ismert Vérzés
Gyakori Nausea, constipatio
Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori Stomatitis, diarrhoea, hányás és tünetek Emésztőrendszeri zavarok, Nem ismert gastrointestinalis fekély, súlyos hypomagnesaemia
Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett májenzimszintek, Nem gyakori tünetek hepatotoxicitás
Bőrfekély, száj-, köröm- és Gyakori bőr-hyperpigmentatio, száraz bőr, alopecia
Nem gyakori Kiütés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka Alsó végtagi fekélyek
Szisztémás és cutan lupus Nagyon ritka erythematosus
A nemi szervekkel és az Nagyon gyakori Oligospermia, azoospermia emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Amenorrhea
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Nem ismert Láz reakciók
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Csontvelő-suppressio esetén a haematológiai státusz általában a hidroxi-karbamid felfüggesztése után két héten belül áll helyre. A súlyosabb csontvelő-suppressio elkerülése érdekében fokozatos dózisbeállítás javasolt (lásd 4.2 pont). A hidroxi-karbamid által kiváltott macrocytosis nem függ a B12-vitamintól vagy a folsavtól. A gyakran megfigyelhető anaemia főként parvovírus-fertőzés, splenicus vagy májsequestratio, veseelégtelenség következménye volt. A hidroxi-karbamid-kezelés alatt észlelt testtömeggyarapodás a javuló általános állapot hatása lehet. A hidroxi-karbamid által kiváltott oligospermia és azoospermia általában reverzibilis, azonban figyelembe kell venni, ha a beteg gyermeket szeretne (lásd 5.3 pont). Ezek a rendellenességek az alapbetegséggel is összefüggésben állnak. Gyermekek és serdülők A mellékhatások előfordulási gyakorisága, típusa és súlyossága a gyermekeknél várhatóan a felnőttekéhez hasonlóan alakul. A hidroxi-karbamiddal, nagyszámú (n = 1906) sarlósejtes anaemiában szenvedő beteg bevonásával végzett megfigyeléses vizsgálat (ESCORT-HU) szerint a 2–10 éves életkorú betegeknél magasabb volt a neutropenia kockázata, és alacsonyabb volt a száraz bőr, az alopecia, a fejfájás és az anaemia kockázata. A 10–18 éves betegeknél alacsonyabb volt a száraz bőr, a bőrfekély, az alopecia, a testtömeg-növekedés és az anaemia kockázata a felnőttekhez képest. A 2 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak. A III. fázisú, kettős vak, multicentrikus, randomizált, kontrollos BABY HUG vizsgálat 9–18 hónapos csecsemőknél hasonlította össze a 20 mg/ttkg/nap fix, közepes dózisú hidroxi-karbamidot a placebóval (Wang et al 2011). Az enyhe–közepesen súlyos neutropenia (abszolút neutrophilszám: 500–1249/μl) gyakrabban fordult elő a hidroxi-karbamid-csoportban, 45 résztvevő esetében 107 alkalommal szemben a placebocsoporttal, ahol 18 résztvevő esetében 34 alkalommal. A visszatérő vagy tartós neutropenia kilenc hosszú távú dóziscsökkentést (17,5 mg/ttkg/nap dózisra) eredményezett a hidroxi-karbamidcsoportban, és öt esetnél fordult elő a placebocsoportban (p = 0,20). A hidroxi-karbamiddal kezelt csecsemők esetében nem volt szignifikáns különbség a placebóhoz képest a súlyos neutropenia (500/µl alatti abszolút neutrophilszám), a thrombocytopenia (80 000/µl alatti thrombocytaszám), az anaemia (7 g/dl alatti haemoglobinszint), a reticulocytopenia (80 000/µl alatti abszolút reticulocytaszám) vagy a kóros májfunkciótesztek (150 egység/l feletti alanin-aminotranszferáz-szint vagy 10 mg/dl feletti bilirubinszint) arányaiban. A Xromi biztonságosságát 9 hónapos–18 éves korú, sarlósejtes anaemiában szenvedő 32 gyermek bevonásával végzett, egy kezelési karos, nyílt, prospektív, multicentrikus farmakokinetikai, biztonságossági és hatásossági vizsgálat (HUPK vizsgálat) értékelte. A hidroxi-karbamiddal összefüggő mellékhatások teljes száma 28-nak (8,3%) adódott a 9 beteg esetében (28%). A haematológiai toxicitás dominált 21 cytopeniáról szóló esettel (75%), és a bőr és a bőr alatti kötőszövet betegségeivel (5 eset; 18%). A 9 hónapos–2 éves korcsoportban 19 kapcsolódó mellékhatás (29,2%) nagyobb arányban fordult elő a 2–6 éves korcsoporttal (5 eset; 3,4%) és a 6– 16 éves korcsoporttal összehasonlítva (4 eset; 3,2%). A jelentett cytopeniák jellemzően izoláltak, átmenetiek és jóindulatúak voltak. A 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a hidroxi-karbamid hosszú távú biztonságossága jelenleg nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Akut mucocutan toxicitásról számoltak be olyan betegeknél, akik a javasoltnál többszörösen nagyobb dózisban kaptak hidroxi-karbamidot. Érzékenységet, livid erythemát, oedemát figyeltek meg a tenyereken és talpakon, amelyet a kezek és lábfejek hámlása követett, továbbá a bőr intenzív generalizált hyperpigmentatióját és súlyos akut stomatitist figyeltek meg. Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a hidroxi-karbamid 2–10-szeres túladagolásának (a napi 35 mg/ kg maximális javasolt dózis akár 8,57-szorosa) izolált eseteiben súlyos csontvelőelégtelenségről számoltak be. A vérkép ellenőrzése javasolt a túladagolást követő néhány hétben, mivel a felépülés elhúzódhat. Kezelés Az azonnali kezelés gyomormosásból áll, amelyet szükség esetén a cardiorespiratoricus rendszer szupportív kezelése követ. A betegeknél monitorozni kell a vitális jeleket, a vér- és vizeletkémiai paramétereket, a vese- és májfunkciót, valamint a teljes vérképet legalább 3 héten keresztül. Hosszabb időtartamú monitorozásra is szükség lehet. Szükség esetén vértranszfúziót kell adni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XX05. Hatásmechanizmus A hidroxi-karbamid orálisan hatásos daganatellenes szer. Bár a hatásmechanizmus még nem teljes mértékben definiált, úgy tűnik, hogy a hidroxi-karbamid befolyásolja a DNS-szintézist azáltal, hogy ribonukleotid-reduktáz-gátlóként viselkedik anélkül, hogy a ribonukleinsav vagy a fehérjék szintézisére hatást fejtene ki. A hidroxi-karbamid egyik hatásmechanizmusa a HbF-koncentráció növelése sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél. A HbF kölcsönhatásba lép a HbS (sarlósejtes haemoglobin) polimerizációjával, ezáltal megakadályozza, hogy a vörösvértestek sarló alakúvá váljanak. A hidroxi-karbamid alkalmazása kapcsán az összes klinikai vizsgálatban a kiinduláshoz képest szignifikáns növekedés mutatkozott a HbF-szintben. Nemrég igazolták, hogy a hidroxi-karbamid nitrogén-monoxid termelődésével jár, ami arra utal, hogy a nitrogén-monoxid stimulálja a ciklikus guanozin-monofoszfatáz (cGMP) termelését, amely ezt követően aktiválja a protein-kinázt és fokozza a HbF termelését. A hidroxi-karbamid egyéb olyan, ismert farmakológiai hatásai közé tartozik, amelyek hozzájárulhatnak az előnyös hatásokhoz sarlósejtes anaemia esetén: a neutrophilek számának csökkentése, a sarlósejtek deformálhatóságának javítása, valamint a vörösvértestek endotheliumhoz történő adhaesiójának módosítása. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hidroxi-karbamid hatásosságát a sarlósejtes anaemia vasoocclusiv szövődményeinek csökkentésében 9 hónaposnál idősebb gyermekeknél öt randomizált, kontrollos vizsgálatban igazolták (Charache et al 1995 [MSH Study]; Jain et al 2012, Ferster et al 1996; Ware et al 2015 [TWiTCH], Wang et al 2011 [BABY HUG]). Továbbá ezen pivotális vizsgálatok eredményeit megfigyeléses vizsgálatok is alátámasztják, beleértve néhány hosszú távú utánkövetéses vizsgálatot is.
A hidroxi-karbamid multicentrikus vizsgálata sarlósejtes anaemiában (MSH) Az MSH vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben a hidroxikarbamidot placebóval hasonlították össze sarlósejtes anaemiában szenvedő felnőtteknél (kizárólag HbSS genotípus esetén) azzal a céllal, hogy csökkentsék a fájdalmas krízisek gyakoriságát. Összesen 299 beteget randomizáltak; 152-t a hidroxi-karbamid és 147-et a megfelelő placebocsoportba. A hidroxi-karbamidot alacsony dózissal (naponta 15 mg/ttkg) kezdték adni, amelyet 12 hetente napi 5 mg/ttkg-mal emeltek, amíg enyhe fokú csontvelő-depressiót nem értek el, amelyet a neutropenia vagy a thrombocytopenia alapján ítéltek meg. Amint helyreállt a vérkép, a kezelést a toxikus dózishoz képest naponta 2,5 mg/ttkg-mal alacsonyabb dózisban kezdték újra. Statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a hidroxi-karbamid csoport és a placebocsoport között a krízisek átlagos éves száma (összes krízis) tekintetében, átlagos különbség – 2,80 (95%-os CI: –4,74-tól –0,86-ig), (p = 0,005), valamint a kórházi beutalást igénylő krízisek tekintetében, átlagos különbség –1,50 (95%-os CI: –2,58-tól –0,42-ig) (p = 0,007). A vizsgálat azt is igazolta, hogy növekedett a kezelés megkezdésétől az első fájdalmas krízisig eltelt idő medián értéke (2,76 hónap a hidroxi-karbamid-karon és 1,35 hónap a placebokaron; p = 0,014), a második fájdalmas krízisig eltelt idő medián értéke (6,58 hónap a hidroxi-karbamid-karon és 4,13 hónap a placebokaron; p < 0,0024), valamint a harmadik fájdalmas krízisig eltelt idő medián értéke is (11,9 hónap a hidroxi-karbamid-karon és 7,04 hónap a placebokaron; p = 0,0002). Az acut mellkas syndroma gyakorisága szintén csökkent a hidroxi-karbamidot szedő betegeknél a placebót szedőkhöz képest; RR 0,44 (95%-os CI: 0,28–0,68) (p < 0,001). Hasonló csökkenést figyeltek meg a vértranszfúziók arányában is, amely az életveszélyes betegség helyettesítő markere. A hidroxi-karbamid nem csökkentette a hepaticus vagy splenicus sequestratiók gyakoriságát a placebóhoz képest. A hidroxi-karbamid hatásmechanizmusával összhangban az MSH vizsgálat a hidroxi-karbamiddal kezelt csoportok esetében statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott a HbF-szintben (átlagos különbség 3,9% (95%-os CI: 2,69–5,11 (p < 0,0001)) és a haemoglobinszintben (átlagos különbség 0,6 g/dl (95%-os CI: 0,28–0,92 (p < 0,0014)), illetve csökkenést mutatott a haemolitikus markerek szintjében. Az MSH vizsgálat dóziscsökkentéshez vezető, fokozott haematológiai toxicitást igazolt a hidroxi-karbamid csoportban a placebocsoporthoz képest, azonban nem figyeltek meg fertőzéseket a neutropenia, illetve vérzéses epizódokat a thrombocytopenia eredményeként. Gyermekek és serdülők Cross-over comparison with placebo (Keresztezett összehasonlítás placebóval) (Ferster et al 1996) Egy randomizált, keresztezett vizsgálatot végeztek 25 gyermek és fiatal felnőtt bevonásával (életkor: 2–22 éves), akik homozigóta sarlósejtes anaemiában szenvedtek és súlyos klinikai manifesztációk jelentkeztek náluk (definíció szerint 3-nál több vasoocclusiv krízis a vizsgálatba történt bevonást megelőző évben és/vagy a kórelőzményben stroke, acut mellkas syndroma, visszatérő krízisek krízismentes időszak nélkül, illetve splenicus sequestratio). A vizsgálat elsődleges kimeneteli mérőszáma a kórházi beutalások száma és időtartama volt. A betegeket random módon sorolták be, és először 6 hónapig hidroxi-karbamidot, majd 6 hónapig placebót kaptak, vagy előbb placebót, majd 6 hónapig hidroxi-karbamidot. A hidroxi-karbamid kezdő dózisa naponta 20 mg/ttkg volt. A dózist napi 25 mg/ttkg-mal növelték, amennyiben a HbF változása 2 hónap elteltével nem érte el a 2%-ot. Csontvelőtoxicitás esetén a dózist 50%-kal csökkentették. A vizsgálat arról számolt be, hogy 22-ből 16 beteg (73%) egyáltalán nem szorult kórházi beutalásra fájdalmas epizód miatt, amikor a hidroxi-karbamid-kezelést kapta, míg a placebóval kezelt betegek esetén ez 22 betegből csupán 3 esetében (14%) volt így. Ezenfelül csökkent az átlagos kórházi tartózkodás időtartama is; 5,3 nap a hidroxi-karbamid csoportban és 15,2 nap a placebocsoportban. A vizsgálatban nem számoltak be halálesetről. A HbF-szint növekedését és az abszolút neutrophilszám csökkenését jelentették a hidroxi-karbamid csoportban. Ehhez hasonlóan, a hidroxi-karbamid csoportban hat hónapos kezelés után a haemoglobinszint és az MCV szignifikánsan növekedett, míg a thrombocytaszám és a fehérvérsejtszám (FVS) szignifikánsan csökkent. A vizsgálat eredményeit a 2. és 3. táblázat tartalmazza.
- táblázat: Kórházi beutalások száma és a kórházban töltött napok száma kezelésenként (mindkét
időszak kombinációja) (Ferster et al, 1996)
Hidroxi-karbamid Placebo
(n = 22) (n = 22)
Kórházi beutalások
száma
| 0 | 16 | 3 |
| 1 | 2 | 13 |
| 2 | 3 | 2 |
| 3 | 0 | 3 |
| 4 | 1 | 0 |
| 5 | 0 | 1 |
Kórházban töltött
napok száma
0 16 3
1–10 2 13
>10 4 6
Tartomány 0–19 0–104
- táblázat: Átlagos haematológiai paraméterek a 6 hónapos hidroxi-karbamid-kezelés előtt és után
(Ferster et al, 1996)
Hidroxi- karbamid- Hidroxi- karbamid-
kezelés előtt kezelés után p-érték
(átlag ± SD) (átlag ± SD)
| Haemoglobin (Hb) (g/dl) | 8,1 ± 0,75 | 8,5 ± 0,83 | Nem szignifikáns |
| MCV (fl) | 85,2 ± 9,74 | 95,5 ± 11,57 | <0,001 |
| Átlagos vörösvértest- | 33,0 ± 2,08 | 32,3 ± 1,12 | Nem szignifikáns |
haemoglobinkoncentráció
(MCHC) (%)
9 Thrombocyta (×10 /l) 443,2 ± 189,1 386,7 ± 144,6 Nem szignifikáns
9
| Fehérvérsejt (×10 /l) | 12,47 ± 4,58 | 8,9 ± 2,51 | <0,001 |
| HbF (%) | 4,65 ± 4,81 | 15,34 ± 11,3 | <0,001 |
| Reticulocyta (%) | 148,6 ± 53,8 | 102,7 ± 48,5 | <0,001 |
Low fixed dose hydroxycarbamide in children with Sickle Cell Disease (Fix alacsony dózisú hidroxikarbamid sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermekeknél) (Jain et al 2012) Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyet egy harmadlagos ellátást nyújtó kórházban végeztek Indiában, 60 olyan (5–18 éves) gyermeket randomizáltak fix dózisú, napi 10 mg/ttkg hidroxi-karbamid (n = 30) vagy megfelelő placebo- (n = 30) csoportba, akik évente három vagy több alkalommal vértranszfúziót kaptak vagy kórházi beutalást igénylő vasoocclusiv krízisen estek át. Az elsődleges kimenetel betegenként és évente a vasoocclusiv krízisek gyakoriságának csökkenése volt. A másodlagos kimenetelek közé tartozott a vértranszfúziók és a kórházi beutalások gyakoriságának csökkenése, valamint a HbF-szint emelkedése. 18 hónapos kezelést követően szignifikáns különbség mutatkozott a vasoocclusiv krízisek számában a hidroxi-karbamid csoport és a placebocsoport között, átlagos különbség –9,60 (95%-os CI: –10,86tól –8,34-ig) (p < 0,00001). Úgyszintén szignifikáns eltérést mutattak ki a hidroxi-karbamid csoport és a placebocsoport között a vértranszfúziók számában, átlagos különbség –1,85 (95%-os CI: –2,18-tól – 1,52-ig) (p < 0,00001), a kórházi beutalások számában, átlagos különbség –8,89 (95%-os CI: –10,04tól –7,74-ig) (p < 0,00001) és a kórházi tartózkodás időtartamában, átlagos különbség –4,00 nap (95%os CI: –4,87-tól –3,13-ig) (p < 0,00001). Az eredményeket a 4. táblázat ismerteti. A vizsgálat továbbá statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott a hidroxi-karbamiddal kezelt csoportban a HbF- és Hb-szintekben, valamint csökkenést a haemolitikus markerekben.
- táblázat:A klinikai események számának összehasonlítása a beavatkozás előtt és után a hidroxi-
karbamid- és a placebocsoportban
Hidroxi-karbamid Placebo
Események száma / 18 hónap 18 hónap 1 2 Előtte Előtte P érték P érték beteg / év elteltével elteltével
Vasoocclusiv 12,13 ± 8,56 0,6 ± 1,37 11,46 ± 3,01 10,2 ± 3,24 0,10 <0,001
krízisek
Vértranszfúziók 2,43 ± 0,69 0,13 ± 0,43 2,13 ± 0,98 1,98 ± 0,82 0,25 <0,001
Kórházi beutalások 10,13 ± 6,56 0,70 ± 1,28 9,56 ± 2,91 9,59 ± 2,94 <0,001
1. A P-érték a hidroxi-karbamid- és a placebocsoport összehasonlítására vonatkozik a kiindulási állapotban 2. A P-érték a hidroxi-karbamid- és a placebocsoport összehasonlítására vonatkozik 18 hónap elteltével Hatásosság és biztonságosság csecsemőknél (BABY HUG vizsgálat) A BABY HUG egy III. fázisú, kettős vak, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 9– 18 hónapos csecsemők bevonásával végzett vizsgálat volt, amelyben az alanyok orálisan, dózisnövelés nélkül kaptak 20 mg/ttkg/nap folyékony hidroxi-karbamidot vagy placebót 2 éven keresztül. A csecsemőknél előforduló mellékhatásokat és laboratóriumi toxicitásokat eleinte, a dózis tolerálhatóságának meghatározásáig kéthetente monitorozták, ezt követően pedig négyhetente. A vizsgálat elsődleges végpontjai a lépfunkció (99mTc lépscan minőségi felvétel) és a vesefunkció (glomeruláris filtrációs ráta a 99mTc-DTPA clearance szerint) voltak. A további vizsgálatok magukba foglalták a vérképet, a HbF-et, a kémiai profilt, a lépfunkciós biomarkereket, a vizelet ozmolalitását, az idegrendszeri fejlődést, a TCD ultrahangot, a növekedést és a mutagenitást. 96 alany kapott hidroxikarbamidot és 97 placebót; 86% teljesítette a vizsgálatot.
Az elsődleges végpontok kapcsán a kilépéskor 70 betegből 19-nél csökkent a lépfunkció a hidroxikarbamid-csoportban, szemben a placebócsoporttal, ahol 74 betegből 28 esetben, és a DTPA glomeruláris filtrációs ráta átlagos emelkedésének különbsége a hidroxi-karbamid csoportban a 2 placebocsoporthoz képest 2 ml/perc/1,73 m volt. A másodlagos végpontok esetében a következőket figyelték meg: 62 betegnél 177 fájdalomeseményt a hidroxi-karbamid-csoportban szemben a placebocsoport 75 betegénél megfigyelt 375 eseménnyel, és a hidroxi-karbamid-csoport 14 betegénél 24 dactylitises eseményt szemben a placebocsoport 42 betegének 123 eseményével. A haemoglobin és a magzati haemoglobin emelkedett a hidroxi-karbamid-csoportban, szemben a placebocsoporttal, míg a fehérvérsejtszám csökkent. A végpontok különbsége a csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns. A toxicitás magába foglalja az enyhe–közepesen súlyos neutropeniát. Primer stroke-prevenció (TWiTCH vizsgálat) A „Transcranialis Doppler (TCD) és átváltás transzfúziókról hidroxi-karbamidra” (Transcranial Doppler (TCD) with Transfusions Changing to Hydroxycarbamide, TWiTCH) az amerikai Nemzeti Kardiológiai, Pulmonológiai és Hematológiai Intézet (National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI) által finanszírozott, III. fázisú, multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálat volt, amelyben 24 hónapon keresztül a standard kezelést (havi vértranszfúziók) az alternatív kezeléssel (hidroxikarbamid) hasonlították össze 121, 4–16 éves, sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermeknél, akiknél kóros TCD sebességet mértek (≥ 200 cm/s), és akik legalább 12 hónapon át rendszeres transzfúziókban részesültek, továbbá nem volt súlyos vasculopathiájuk, dokumentált klinikai strokejuk vagy tranziens ischaemiás attackjuk. A vizsgálat elsődleges célja annak vizsgálata volt, hogy a hidroxi-karbamid képes-e ugyanolyan hatékonyan fenntartani a TCD sebességet a transzfúziók kezdeti időszakát követően, mint a rendszeres vértranszfúziók. A standard kezelésre besorolt alanyok (n = 61) havonta vértranszfúziót kaptak a legfeljebb 30%-os HbS-szint fenntartása érdekében, míg az alternatív kezelésre besorolt alanyok (n = 60), miután átlagosan 4,5 évig (±2,8) kaptak vértranszfúziót, 20 mg/ttkg dózisban kezdtek szedni orális hidroxikarbamidot, amelyet az egyes résztvevők esetében a maximális tolerált dózisig emeltek. A vizsgálat non-inferioritási vizsgálati elrendezést használt, elsődleges végpontja a 24 hónap elteltével mért TCD sebesség volt, amelyet a kiindulási (beválasztási) értékekkel hasonlítottak össze. A non-inferioritás határa 15 cm/s volt. Az első beütemezett köztes elemzés során igazolódott a non-inferioritás és a szponzor leállította a vizsgálatot. A végleges modell-alapú TCD sebesség 143 cm/s (95%-os CI: 140– 146) volt azoknál a gyermekeknél, akik a standard transzfúziókat kapták, és 138 cm/s (95%os CI 135–142) azoknál, akik hidroxi-karbamidot kaptak. A különbség 4,54 cm/s (95%-os CI: 0,10– -16 8,98) volt. Teljesült a non-inferioritás (p = 8,82×10 ) és a post-hoc szuperioritás (p = 0,023) követelménye. A kezelési csoportok között nem mutatkozott különbség az életveszélyes neurológiai események tekintetében. A vastúlterhelés nagyobb mértékben javult a hidroxi-karbamid karon, mint a transzfúziós karon: nagyobb volt az átlagos változás a szérumferritin-szintben (–1805, illetve – 38 ng/ml; p < 0,0001), valamint a máj vaskoncentrációjában (átlag = –1,9 mg/g, illetve +2,4 mg/g száraz májtömeg; p = 0,0011).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Orális alkalmazás után a hidroxi-karbamid azonnal felszívódik a gastronintestinalis traktusban. A csúcs plazmakoncentrációt 2 órán belül eléri és 24 óra múlva a szérumkoncentráció gyakorlatilag nulla. A biológiai hasznosulás teljes vagy majdnem teljes mértékű a daganatos betegeknél. A 6 hónapos–18 éves, sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermekeknél a hidroxi-karbamid belsőleges oldat az orális adagolást követően a plazmakoncentráció csúcsát 0–2 óra alatt éri el. Az átlagos csúcsplazmakoncentrációk és az AUC arányosan növekednek a dózis emelésével. Egy egészséges felnőtt önkéntesekkel (n = 28) végzett összehasonlító biológiai hasznosulási vizsgálatban kimutatták, hogy 500 mg hidroxi-karbamid belsőleges oldat biológiailag egyenértékű 500 mg-os referencia-kapszulával mind a csúcskoncentráció, mind pedig a görbe alatti terület tekintetében. Statisztikailag szignifikáns csökkenés mutatkozott a csúcskoncentráció eléréséig eltelt időben a hidroxi-karbamid belsőleges oldat alkalmazása kapcsán az 500 mg-os referenciakapszulához képest (0,5, illetve 0,75 óra, p = 0,0467), ami gyorsabb felszívódásra utal.
Egy sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatban a folyadék formájú és kapszulázott készítmények hasonló görbe alatti területet, csúcskoncentrációt és felezési időt eredményeztek. A farmakokinetikai profilban a legnagyobb különbséget a kapszulához képest a folyékony készítmény lenyelését követően a csúcskoncentráció eléréséig eltelt, rövidebb időt mutató tendencia jelentette, azonban ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét (0,74, illetve 0,97 óra, p = 0,14). Eloszlás A hidroxi-karbamid gyorsan eloszlik az emberi szervezetben, bejut a liquorba, megjelenik a peritonealis folyadékban és ascitesben, valamint koncentrálódik a leukocytákban és az erythrocytákban. A hidroxi-karbamid becsült eloszlási térfogata megközelíti a szervezet teljes víztérfogatát. A hidroxi-karbamid orális adagolását követően az eloszlási térfogat körülbelül megegyezik a szervezet teljes víztérfogatával: felnőtteknél 0,48 – 0,90 l/ttkg-ról számoltak be, gyermekeknél pedig 0,7 l/ttkg értéket jelentettek a betegcsoportra vonatkozó becslésként. A hidroxikarbamid fehérjekötődésének mértéke ismeretlen. Biotranszformáció Úgy tűnik, hogy a nitroxil, a hozzá tartozó karboxilsav és a nitrogén-monoxid a metabolitok. Kimutatták, hogy a karbamid a hidroxi-karbamid metabolitja. 30 µM, 100 µM és 300 µM koncentrációban a hidrogén-karbamid in vitro nem metabolizálódik a humán máj mikroszómák citokróm P450 enzimjei által. 10 µM és 300 µM közötti koncentráció között a hidroxikarbamid nem stimulálja in vitro a rekombináns humán P glikoprotein (P-gl) ATP-áz aktivitását, ami arra utal, hogy a hidroxi-karbamid nem szubsztrátja a P-gp-nek. Ezáltal nem várható kölcsönhatás olyan anyagok egyidejű alkalmazása esetén, amelyek a citokróm P450 vagy a P-gp szubsztrátjai. Elimináció A szervezetben a hidroxi-karbamid teljes clearance-e sarlósejtes anaemiában szenvedő felnőtteknél 0,17 l/h/ttkg. Gyermekeknél ugyanez az érték hasonló volt, 0,22 l/h/ttkg. A hidroxi-karbamid jelentős része nem renalis (főként hepaticus) mechanizmusok révén ürül ki. Felnőtteknél arról számoltak be, hogy az orális dózis körülbelül 37%-ában található meg a változatlan gyógyszer a vizeletben, ha a vesefunkció normális. Gyermekeknél a hidroxi-karbamid változatlanul a vizeletbe kiválasztott része körülbelül 50%. Felnőtt daganatos betegeknél a hidroxi-karbamid körülbelül 2-3 órás felezési idővel ürült ki. Sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermekek esetében az átlagos felezési idő 3,9 óra volt. Idősek Bár nincs arra bizonyíték, hogy az életkor befolyásolná a farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggéseket, előfordulhat, hogy az idős betegek érzékenyebbek a hidroxi-karbamid hatásaira, ezért fontolóra kell venni a kezelés alacsonyabb dózissal történő kezdését, majd a dózis fokozott óvatossággal történő emelését. Javasolt a haematológiai paraméterek szoros monitorozása (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Mivel a vesén keresztüli kiválasztás az egyik eliminációs útvonal, vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni kell a hidroxi-karbamid dózisának csökkentését. Egy nyílt jelölésű, egyszeri dózisú vizsgálatban sarlósejtes anaemiában szenvedő felnőtteknél a vesefunkciónak a hidroxikarbamid farmakokinetikájára kifejtett hatását tanulmányozták. Normális vesefunkciójú (CrCl > 90 ml/min), enyhe (CrCl 60–89 ml/min), mérsékelt (CrCl 30–59 ml/min), súlyos fokú vesekárosodást mutató (CrCl 15–29 ml/min), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő (CrCl < 15 ml/min) betegek egyszeri, 15 mg/ttkg hidroxi-karbamidot kaptak. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, illetve azoknál, akiknél a CrCl 60 ml/min alatt volt, a hidroxikarbamid átlagos expozíciója körülbelül 64%-kal magasabb volt, mint normális vesefunkció esetén. CrCl <60 ml/min esetén javasolt a kezdő dózist 50%-kal csökkenteni (lásd 4.2 és 4.3 pont). Ezeknél a betegeknél a haematológiai paraméterek szoros monitorozása javasolt.
Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre adatok, amelyek alátámasztanák a májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó speciális dózismódosítást, azonban biztonságossági megfontolások miatt a hidroxikarbamid ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a haematológiai paraméterek szoros monitorozása.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A preklinikai toxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy patkányoknál, kutyáknál és majmoknál a leggyakrabban megfigyelt hatások közé tartozik a csontvelő-depressio. Egyes fajoknál cardiovascularis és haematológiai hatásokat is megfigyeltek. A majmoknál tett megfigyelések lymphoid atrophiát és degenerációt igazoltak a vékony- és vastagbélben. A toxikológiai vizsgálatok testicularis atrophiát mutattak ki csökkent spermatogenesissel és spermaszámmal patkányoknál, valamint csökkent heretömeggel és spermaszámal egereknél is, kutyáknál pedig a spermatogenesis reverzibilis leállását jegyezték fel. A hidroxi-karbamid egyértelműen genotoxikus, és bár hagyományos hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek, a hidroxi-karbamid vélhetően több fajnál is karcinogén hatású, ami karcinogén kockázatra utal embernél is. A hidroxi-karbamid átjut a placentán – ezt olyan anyaállatoknál igazolták, akiket a vemhesség során hidroxi-karbamid expozíciónak tettek ki. Az emberi dózissal összehasonlítható dózisok alkalmazása kapcsán több fajnál, köztük egereknél, hörcsögöknél, macskáknál, kutyáknál és majmoknál számoltak be embriotoxicitásról, amely csökkent magzati életképesség, csökkent élő alomszám és fejlődési visszamaradás képében jelentkezett. A teratogén hatások részlegesen elcsontosodott koponyacsontok, szemüregek hiánya, hydrocephalus, kettős sternebrae és hiányzó lumbalis csigolyák képében jelentek meg. A hím patkányoknak naponta 60 mg/ttkg dózisban (a javasolt szokásos maximális emberi dózis körülbelül duplája) hidroxi-karbamid here atrophiát, csökkent spermatogenesist és szingifikánsan csökkent megtermékenyítőképességet eredményezett. Összességében a hidroxi-karbamid-expozíció számos kísérleti állatfajban eredményez eltéréseket és befolyásolja a reprodukciós képességet hím és nőstény állatoknál is.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Xantángumi (E415) Szukralóz (E955) Eper aroma Metil-parahidroxi-benzoát (E218) Nátrium-hidroxid (E524) Tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év Első felbontás után: 12 hét.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
150 ml belsőleges oldatot tartalmazó, III. típusú, barna üvegtartály tömítődugós gyermekbiztonsági zárókupakkal (HDPE feszes polietilén tömítéssel). Kiszerelésenként egy tartály, egy LDPE adapter és 2 adagolófecskendő (3 ml-ig beosztott fecskendő és 10 ml-ig beosztott fecskendő).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Biztonságos kezelés A hidroxi-karbamidot alkalmazó személynek a dózis beadása előtt és után kezet kell mosnia. Az expozíció kockázatának csökkentése érdekében a szülőknek és a gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a hidroxi-karbamid alkalmazásakor. A levegőbuborékok minimalizálása érdekében az adagolás előtt tilos felrázni a tartályt. Kerülni kell a hidroxi-karbamid bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezését. Ha a hidroxi-karbamid mégis érintkezne a bőrrel vagy a nyálkahártyával, azonnal alaposan le kell mosni szappanos vízzel. Az esetleges kifröccsenéseket azonnal fel kell törölni. Terhes, terhességet tervező vagy szoptató nők ne alkalmazzák a hidroxi-karbamidot. Fel kell hívni a szülők/gondozók és a betegek figyelmét arra, hogy a hidroxi-karbamidot gyermekektől elzárva kell tartani. A véletlen lenyelés gyermekek esetében halálos lehet. Az üveget tartsa jól lezárva a termék épségének védelme és a véletlen kifröccsenés kockázatának minimalizálása érdekében. A fecskendőket hideg vagy meleg vízzel kell leöblíteni és kimosni, majd teljes mértékben meg kell őket szárítani a következő használat előtt. A fecskendőket higiénikus helyen, a gyógyszerrel együtt kell tárolni. Megsemmisítés A hidroxi-karbamid citotoxikus hatású. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Németország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/19/1366/001
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 01. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. május 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.