Xyrem 500 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Xyrem 500 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg nátrium-oxibátot tartalmaz az oldat milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. A belsőleges oldat tiszta vagy enyhén opálos folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Cataplexiával járó narcolepsia kezelésére felnőtt betegeknél, serdülőknél és 7 évesnél idősebb gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak narcolepsia kezelésében jártas orvos kezdheti el, illetve az ő felügyelete mellett végezhető. Az orvosoknak szigorúan be kell tartaniuk az ellenjavallatokat, figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket. Adagolás Felnőttek A javasolt kezdő dózis napi 4,5 g nátrium-oxibát, két egyenlő, 2,25 g-os dózisra elosztva. A hatásosság és a tolerancia figyelembe vételével végzett dózistitrálás során (lásd a 4.4 pontot) a napi dózis legfeljebb 9 g-ig emelhető, két egyenlő, 4,5 g-os dózisra elosztva, a dózis napi 1,5 g-os (azaz dózisonként 0,75 g-os) emelésével vagy csökkentésével. A dózisemelések között legalább egy-két hétnek el kell telnie. A napi 9 g-os dózist nem szabad túllépni, mivel a napi 18 g-os vagy azt meghaladó dózisok esetén súlyos tünetek fordulhatnak elő (lásd 4.4 pont). 4,5 g-os egyszeri dózisokat nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a beteget előzetesen erre a dózisszintre állították be. Ha a nátrium-oxibátot valproáttal egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.5 pont), a nátrium-oxibát dózisának 20%-os csökkentése ajánlott. Nátrium-oxibát valproáttal történő egyidejű alkalmazása esetén az ajánlott kezdő dózis 3,6 g naponta, amelyet két egyenlő dózisra elosztva, szájon át kell bevenni. Ha az egyidejű alkalmazás indokolt, figyelemmel kell kísérni a beteg válaszreakcióját és a tolerálhatóságot, és a dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.4 pont). A Xyrem-kezelés abbahagyása A nátrium-oxibát-kezelés abbahagyásának hatásait célzottan még nem vizsgálták kontrollos klinikai vizsgálatok során (lásd 4.4 pont). Ha a beteg több mint 14 egymást követő napon át nem szedi a gyógyszert, a dózisemelést elölről kell kezdeni, a legalacsonyabb dózissal.

Különleges betegcsoportok Idősek Időskorú betegek esetében a csökkent motoros és/vagy kognitív funkciók gondos monitorozása szükséges a nátrium-oxibát-kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Minden, májkárosodásban szenvedő betegnél a kezdő dózis felét kell alkalmazni, és a dózisemelésekre adott válaszreakciót is gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Minden, vesekárosodásban szenvedő betegnél fontolóra kell venni a nátriumbevitel csökkentésére vonatkozó ajánlást (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Serdülők és legalább 7 éves gyermekek, akiknek testtömege legalább 15 kg: A Xyremet szájon át, naponta kétszer kell beadni esténként. Az adagolási javaslatokat a 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: A nátrium-oxibát javasolt kezdő dózisai és titrálása gyermekeknél és serdülőknél

Beteg Teljes napi kezdő Titrálási séma (a klinikai Javasolt maximális napi testtömege dózis hatásig) összdózis (2 dózisra elosztva)* 15 kg – < 20 kg ≤ 1 g/nap ≤ 0,5 g/nap/hét 0,2 g/ttkg/nap 20 kg – < 30kg ≤ 2g/nap ≤ 1g/nap/hét 30 kg – < 45kg ≤ 3g/nap ≤ 1g/nap/hét ≥ 45 kg ≤ 4,5 g/nap ≤ 1,5g/nap/hét 9 g/nap

*Lefekvéskor és 2,5–4 órával később. Azoknál a gyermekeknél, akik éjszakánként több mint 8 órát alszanak, a nátrium-oxibát lefekvés után adható, miközben a gyermek ágyban van, két egyenlően elosztott dózisban, 2,5– 4 óra különbséggel. A dózist fokozatosan kell a hatás eléréséig titrálni a hatásosság és a tolerálhatóság alapján (lásd 4.4. pont). Az adagolási lépések között legalább egy-két hét javasolt. A gyermekek és serdülők esetében a nátrium-oxibát javasolt adagolása (kezdő dózis, titrálási rend és maximális dózis) a testtömegen alapul. Ezért a betegek testtömegét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a titrálás során, annak biztosítása érdekében, hogy a megfelelő nátrium-oxibát dózis kerüljön alkalmazásra. A javasolt maximális napi összdózis 0,2 g/ttkg/nap a 45 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél. 45 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők esetében a maximális napi összdózis 9 g/nap. Ha a nátrium-oxibátot és a valproátot egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.5. pont), a nátrium-oxibát dózisának 20%-os csökkentése javasolt, pl. 4,8 g/nap 6 g/nap helyett. A nátrium-oxibát biztonságosságát és hatásosságát 7 év alatti gyermekek esetében nem igazolták, ezért 7 évnél fiatalabb életkorban a nátrium-oxibát alkalmazás nem javasolt. 15 kg testtömeget el nem érő gyermekeknek a nátrium-oxibát nem adható. Az alkalmazás módja A Xyremet szájon át kell bevenni lefekvéskor, majd 2,5-4 órával később még egyszer. Ajánlatos mindkét dózis Xyremet azonos időben, lefekvéskor elkészíteni. A Xyrem alkalmazásához egy

beosztással ellátott adagoló fecskendő és két, 90 ml-es, gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott adagolópohár áll rendelkezésre. A Xyrem minden egyes kimért dózisát az adagolópohárba kell tölteni, majd a gyógyszer bevétele előtt 60 ml vízzel fel kell hígítani. Mivel az étkezés lényegesen csökkenti a nátrium-oxibát biohasznosulását, a felnőtteknek, valamint a gyermekeknek és serdülőknek néhány (2-3) órával az első dózis Xyrem bevétele, azaz a lefekvés előtt, már nem szabad ennie. A felnőtteknek, valamint a gyermekeknek és serdülőknek figyelniük kell arra, hogy a gyógyszer bevétele és az étkezés közötti időtartam mindig azonos legyen. A dózisokat az elkészítést követően 24 órán belül be kell venni, illetve meg kell semmisíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Major depresszióban szenvedő betegek. Szukcinil-szemialdehid-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek. Opioidokkal, illetve barbiturátokkal kezelt betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Xyrem légzésdepressziót okozhat.

Légzés- és központi idegrendszeri depresszió A nátrium-oxibát légzésdepressziót kiváltó potenciállal rendelkezik. A kezelés elkezdése előtt meg kell vizsgálni, hogy a beteg nem szenved-e alvási apnoéban, és körültekintően kell eljárni a kezelés mérlegelésekor. Apnoét és légzésdepressziót észleltek egy egészséges egyénnél, 4,5 g-os egyszeri dózis (az ajánlott kezdő dózis kétszeresének) éhgyomorra történő bevételét követően. A forgalomba hozatalt követő monitorozás során megfigyelték, hogy a nátrium-oxibát alkalmazása hajlamosíthatja a betegeket az alvás során kialakuló fulladásérzésre. A betegeket ki kell kérdezni arról, előfordultak-e náluk központi idegrendszeri, illetve légzésdepresszióra utaló tünetek. Különös elővigyázatosság szükséges olyan betegek esetében, akik valamilyen légzőszervi megbetegedésben szenvednek. A kezelés ideje alatt figyelemmel kell követni, hogy a betegeknél nem jelentkeznek-e légzésdepresszió 2 jelei. Az alvási apnoe magasabb kockázata miatt a ≥40 kg/m testtömegindexű betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, amikor nátrium-oxibátot szednek. A nátrium-oxibáttal kezelt betegek körülbelül 80%-a a klinikai vizsgálatok során továbbra is szedett egyidejűleg valamilyen központi idegrendszeri stimuláns szert is. Nem ismert, hogy ez befolyásolta-e a légzést az éjszaka folyamán. A nátrium-oxibát dózisának emelése előtt (lásd 4.2 pont) a gyógyszert felíró kezelőorvosnak gondolnia kell arra, hogy a narcolepsiában szenvedő betegek akár 50%-ánál alvási apnoe fordulhat elő.

• Benzodiazepinek

A benzodiazepinek és a nátrium-oxibát egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ebben az esetben a légzésdepresszió előfordulásának kockázata fokozódhat.

• Alkohol és központi idegrendszeri depresszió

Az alkohol, illetve bármely, központi idegrendszeri depresszáns gyógyszer nátrium-oxibáttal együtt történő alkalmazása a nátrium-oxibát központi idegrendszeri depresszáns hatásainak fokozódását, valamint a légzésdepresszió megemelkedett kockázatát is eredményezheti. Emiatt a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a nátrium-oxibát-kezelés időtartama alatt ne fogyasszanak alkoholt.

• Gamma-hidroxibutirát (GHB)-dehidrogenáz gátlók

Elővigyázatosság szükséges olyan betegek esetében, akiket egyidejűleg valproáttal vagy más GHB-dehidrogenáz gátlókkal kezelnek, mivel farmakokinetikai és farmakodinámiás kölcsönhatásokat figyeltek meg, amikor a nátrium-oxibátot valproáttal együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont). Ha az egyidejű alkalmazás indokolt, fontolóra kell venni a dózis módosítását (lásd 4.2 pont). Gondosan figyelemmel kell kísérni továbbá a beteg válaszreakcióját és a tolerálhatóságot, és a dózist ennek megfelelően kell módosítani.

• Topiramát

Nátrium-oxibát és topiramát együttes adagolása után a klinikai megfigyelés(ek) szerint coma és emelkedett GHB plazmakoncentráció fordult elő. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne alkalmazzanak topiramátot nátrium-oxibáttal egyidejűleg (lásd 4.5 pont). Abúzuspotenciál és függőség A nátrium-oxibát, ami a gamma-hidroxibutirát (GHB) nátriumsója, egy központi idegrendszeri depresszáns, jól ismert abúzuspotenciállal rendelkező hatóanyag. A kezelés előtt a kezelőorvosnak ki kell vizsgálnia, hogy a beteg kórtörténetében szerepel-e gyógyszerabúzus vagy arra való hajlam. A betegeket rutinszerűen ellenőrizni kell, és abúzus gyanúja esetén abba kell hagyni a nátrium-oxibát kezelést. Egyes esetleírások függőség kialakulásáról számolnak be, a GHB tiltott, a terápiás dózistartományt meghaladó, gyakran ismételt (18–250 g/nap) dózisokban történt alkalmazását követően. Bár a nátrium-oxibát terápiás dózisaival kezelt betegek esetében nincs nyilvánvaló bizonyíték a függőség kialakulására, ennek lehetősége azonban nem zárható ki. Porphyriában szenvedő betegek A nátrium-oxibát alkalmazása nem tekinthető biztonságosnak porphyriában szenvedő betegek esetében, mivel állatoknál, illetve in vitro rendszerekben porphyrogénnek bizonyult. Neuropszichiátriai események A nátrium-oxibát-kezelés alatt álló betegeknél zavartság jelentkezhet. Ebben az esetben gondos kivizsgálás és megfelelő, az adott egyénre szabott intézkedés szükséges. Előfordulhatnak egyéb neuropszichiátriai zavarok is, így szorongás, pszichózis, paranoia, hallucinációk és izgatottság. Gondolkodási zavarok megjelenése esetén, beleértve az erőszakos cselekmények elkövetésének gondolatait is (mások károsítását is beleértve), és/vagy magatartási rendellenességek jelentkezése esetén a nátrium-oxibáttal kezelt betegek gondos és azonnali kivizsgálása szükséges.

Gondos és azonnali kivizsgálás szükséges, ha a nátrium-oxibáttal kezelt betegnél depresszió lép fel. A nátrium-oxibát-kezelés időtartama alatt különös figyelmet kell fordítani azon betegekre, akiknek kórtörténetében affektív zavarok (beleértve a depressziós hangulatzavarokat, szorongást és bipoláris rendellenességeket), öngyilkossági kísérlet és pszichózis fordult elő, hogy nem alakulnak-e ki náluk depressziós tünetek és/vagy öngyilkossági gondolatok. Major depresszió esetében a nátrium-oxibát alkalmazása ellenjavallt (4.3 pont). Amennyiben a betegnél vizelet- vagy széklet-visszatartási képtelenség (incontinentia) lépne fel a nátrium-oxibát-terápia ideje alatt, a gyógyszert felíró kezelőorvosnak meg kell fontolnia bizonyos, a háttérbetegségek kizárására alkalmas vizsgálatok elvégzését a betegnél. A nátrium-oxibát klinikai vizsgálatai során egyes betegeknél alvajárást figyeltek meg. Még nem tisztázott, vajon némelyik vagy valamennyi ilyen epizód valódi somnambulismusnak (a non-REM alvás alatt fellépő parasomniának), vagy valamilyen más, különleges betegségnek tekinthető. Az alvajárásban szenvedő betegek esetében mindig gondolni kell a sérülés, illetve az önkárosítás kockázatára. Emiatt az alvajárásos epizódokat mindig alaposan ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a megfelelő intézkedéseket.

Gyermekek és serdülők: Monitorozás a titrálási fázis alatt A titrálás során minden egyes dózisemelésnél gondosan monitorozni kell a készítmény tolerálhatóságát, különös tekintettel a központi idegrendszer és a légzésdepresszió lehetséges jeleire vonatkozóan. A gondos monitorozásba bele kell tartoznia, hogy a szülő vagy a gondozó megfigyeli a gyermek légzését a nátrium-oxibát bevétele után, hogy felmérje, van-e bármilyen rendellenesség a légzésben az első két órában, például durva légzés, alvási apnoe, az ajkak vagy az arc cianózisa. Ha légzési rendellenességet észlelnek, orvosi segítséget kell kérni. Ha az első dózis után bármilyen rendellenességet észlelnek, akkor a második dózist nem szabad beadni. Ha nem figyeltek meg rendellenességet, a második dózis beadható. A második dózist nem szabad az első dózis bevétele után 2,5 óránál hamarabb vagy 4 óránál később beadni. Egyes esetekben, például, ha a szülő vagy a gondozó általi, fentiekben leírt gondos monitorozás nem biztosítható, a nátrium-oxibát alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés orvosi felügyelete megoldható. Ha kétségei vannak egy dózis beadásával kapcsolatban, ne adja be újra a dózist a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében. Testtömegcsökkenés A nátrium-oxibáttal kezelt betegek körében gyakori a testtömegcsökkenés (lásd 4.8. pont). Ezért fontos a gyermekek és serdülők testtömegének rendszeres ellenőrzése, különösen a titrálás során, hogy biztosítsuk a nátrium-oxibát megfelelő dózisának alkalmazását (lásd 4.2. pont). Neuropszichiátriai események Gyermekek és serdülők esetében különösen nagy figyelmet kell fordítani az esetleges öngyilkossági vagy depressziós állapotok értékelésére a nátrium-oxibát kezelés megkezdése előtt (lásd 4.8. pont) és a kezelés során fellépő események monitorozására. Alkohol és központi idegrendszeri depresszánsok Tekintettel az alkoholfogyasztás kockázatára a serdülők körében, megjegyzendő, hogy az alkohol tovább növelheti a nátrium-oxibát központi idegrendszeri és légzésdepressziós hatásait a nátriumoxibátot szedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.5. pont).

Nátriumbevitel Ez a gyógyszer 182,24 mg nátriumot tartalmaz 1 g nátrium-oxibát-dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9,11%-ának felnőtteknél. A gyógyszer napi maximális dózisa a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 82%-ának felel meg. A Xyrem magas nátriumtartalmú gyógyszernek tekinthető. Ezt különösen azok esetében kell figyelembe venni, akik alacsony sótartalmú étrendet tartanak. A nátriumbevitel csökkentésére vonatkozó ajánlást feltétlenül tekintetbe kell venni szívelégtelenségben, magas vérnyomásban, illetve vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor (lásd 4.2 és 4.9 pont). Idősek Idős betegek esetében csak igen kevés tapasztalat áll rendelkezésre a nátrium-oxibáttal kapcsolatban. Emiatt idős betegeknél a csökkent motoros és/vagy kognitív funkciók alapos monitorozása szükséges a nátrium-oxibát-kezelés alatt. Epilepsziás betegek Nátrium-oxibáttal kezelt betegeknél görcsrohamok fellépését figyelték meg. Epilepsziában szenvedő betegeknél a nátrium-oxibát biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták, ezért alkalmazása nem ajánlott.

"Rebound" hatások és elvonási szindróma A nátrium-oxibát kezelés abbahagyásának hatásait nem vizsgálták alaposan a kontrollos klinikai vizsgálatok során. Egyes betegeknél a cataplexia gyakrabban visszatérhet a nátrium-oxibát terápia abbahagyását követően, ez azonban lehet a betegség normális variabilitásának következménye is. Bár a klinikai vizsgálatok során a narcolepsiában/cataplexiában szenvedő betegeknél terápiás dózisokban alkalmazott nátrium-oxibát-kezeléssel kapcsolatban nyert tapasztalatok nem utalnak nyilvánvaló, az elvonási szindrómára utaló bizonyítékokra, ritkán az alábbi tüneteket figyelték meg a GHB-kezelés abbahagyását követően: álmatlanság, fejfájás, szorongás, szédülés, alvászavar, aluszékonyság, hallucináció és pszichotikus zavarok. Oktatási anyagok Annak érdekében, hogy segítsük a felíró orvosokat és a betegeket, illetve a gondozókat a Xyremre vonatkozó fontos információkkal kapcsolatban, oktatási anyagokat biztosítunk számukra. Az anyagok különösen nagy hangsúlyt fektetnek arra, hogy a gyermekek és serdülők esetében a növekedéssel és a tanulási képességekkel kapcsolatos kezdeti értékelést feltétlenül el kell végezni, és a mellékhatásokon kívül minden viselkedésbeli változást (szociális és tanulási) jelenteni kell a gyermek vagy serdülő kezelőorvosának.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alkohol és a nátrium-oxibát együttes alkalmazása fokozhatja a nátrium-oxibát központi idegrendszeri depresszáns hatását. Emiatt a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a nátrium-oxibátkezelés időtartama alatt ne fogyasszanak semmilyen alkohol tartalmú italt. A nátrium-oxibátot nem szabad nyugtató- és altatószerekkel, illetve más, központi idegrendszeri depresszáns szerekkel együtt alkalmazni. Nyugtatók, altatók Egészséges felnőtteken nátrium-oxibáttal (egyszeri 2,25 g-os dózis) és lorazepámmal (egyszeri 2 mg-os dózis), valamint zolpidem tartaráttal (egyszeri 5 mg-os dózis) végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok nem mutattak farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Nátrium-oxibát (2,25 g) és lorazepám (2 mg) egyidejű alkalmazása után fokozott álmosságot észleltek. A farmakodinámiás kölcsönhatást zolpidemmel nem állapították meg. Magasabb, 9 g/nap dózisig terjedő nátrium-oxibát dózisok nagyobb (az ajánlott dózistartományon belüli) dózisú altatókkal történő kombinálása esetén nem zárhatók ki a központi idegrendszeri depresszió és/vagy légzésdepresszió tüneteivel járó farmakodinámiás kölcsönhatások (lásd 4.3 pont). Tramadol Egészséges felnőtteken nátrium-oxibáttal (egyszeri 2,25 g-os dózis) és tramadollal (egyszeri 100 mgos dózis) végzett gyógyszerinterakciós vizsgálat nem mutatott farmakokinetikai/farmakodinámiás kölcsönhatást. Magasabb, 9 g/nap dózisig terjedő nátrium-oxibát-dózisok nagyobb (az ajánlott dózistartományon belüli) dózisú opioidokkal történő kombinálása esetén nem zárhatók ki a központi idegrendszeri depresszió és/vagy légzésdepresszió tüneteivel járó farmakodinámiás kölcsönhatások (lásd 4.3 pont). Antidepresszánsok Egészséges felnőtteken nátrium-oxibáttal (egyszeri 2,25 g-os dózis) és az antidepresszáns protriptilin hidrokloriddal (egyszeri 10 mg-os dózis), valamint duloxetinnel (60 mg dinamikus egyensúlyi állapotban) végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok nem mutattak farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Az egyszeri dózisban (2,25 g) önmagában adott nátrium-oxibát és a duloxetinnel (60 mg dinamikus egyensúlyi állapotban) kombinált nátrium-oxibát (2,25 g) összehasonlításakor nem észleltek az álmosságra gyakorolt további hatást. Az antidepresszánsokat alkalmazzák a cataplexia kezelésében. Az antidepresszánsok és a nátrium-oxibát közötti esetleges additív hatás nem zárható ki. Nátrium-oxibát triciklikus antidepresszánsokkal történő egyidejű alkalmazásakor emelkedik a mellékhatások előfordulási gyakorisága.

Modafinil Egészséges felnőtteken nátrium-oxibáttal (egyszeri 4,5 g-os dózis) és modafinillel (egyszeri 200 mg-os dózis) végzett gyógyszerinterakciós vizsgálat nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatásokat. A narcolepsiában végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek körülbelül 80%-a a nátriumoxibáttal egyidejűleg központi idegrendszeri stimuláns szert is szedett. Nem ismert, ez befolyásolta-e a légzést az éjszaka folyamán. Omeprazol Az omeprazollal történő együttes alkalmazás nem fejt ki klinikai szempontból szignifikáns hatást a nátrium-oxibát farmakokinetikájára. A nátrium-oxibát dózisát tehát nem kell módosítani protonpumpa-gátlókkal történő együttes adás esetén. Ibuprofén Egészséges felnőtteken végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatásokat a nátrium-oxibát és az ibuprofén között. Diklofenák Egészséges felnőtteken végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatásokat a nátrium-oxibát és a diklofenák között. Egészséges önkénteseknél a nátrium-oxibát és a diklofenák együttes alkalmazása az önmagában adott Xyrem-hez képest csökkentette a pszichometriás tesztekkel mért figyelemzavart. GHB-dehidrogenáz gátlók Mivel a nátrium-oxibátot a GHB-dehidrogenáz metabolizálja, fennáll a gyógyszerinterakció kockázata a fenti enzimet serkentő vagy gátló gyógyszerekkel (pl. valproát, fenitoin, illetve etoszuximid) (lásd 4.4 pont). Nátrium-oxibát (6 g/nap) és valproát (1250 mg/nap) együttes alkalmazása körülbelül 25%-kal növelte a nátrium-oxibát szisztémás expozícióját, és nem okozott szignifikáns változást a Cmax. értékében. A valproát farmakokinetikájára gyakorolt hatást nem figyeltek meg. A fellépő farmakodinámiás hatások

• beleértve a kognitív funkció fokozott romlását és az aluszékonyságot –, nagyobbak voltak az

együttes alkalmazás esetén, mint a két szer bármelyikének önmagában történt alkalmazásakor. Ha az egyidejű alkalmazás indokolt, figyelemmel kell kísérni a beteg válaszreakcióját és a tolerálhatóságot, és a dózist szükség esetén ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Topiramát A nátrium-oxibát és a topiramát együttes alkalmazása esetén nem zárhatók ki az esetleges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások, mivel klinikai megfigyelés(ek) szerint comát és emelkedett GHB plazmakoncentrációt jelentettek olyan beteg(ek) esetében, aki(k)nél a nátrium-oxibátot és a topiramátot együttesen alkalmazták (lásd 4.4 pont). Humán „pooled” máj mikroszomákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a nátrium-oxibát nem gátolja szignifikáns mértékben a humán izoenzimek aktivitását (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Állatkísérletek során nem észleltek teratogenitásra utaló bizonyítékokat, embrionális halálozást azonban mind patkányokkal, mind pedig nyulakkal végzett vizsgálatokban észleltek (lásd 5.3 pont). A gyógyszerrel az első trimeszterben kezelt, korlátozott számú terhes nőtől származó adatok a spontán abortusz kockázatának lehetséges emelkedését mutatják. Jelenleg nem áll rendelkezésre egyéb lényes epidemiológiai adat. A második és harmadik trimeszterben lévő terhes betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat nem utal a nátrium-oxibát malformációs, illetve foeto/neonatális toxicitására. A nátrium-oxibát alkalmazása terhesség ideje alatt nem ajánlott.

Szoptatás A nátrium-oxibát és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Az anya expozíciója esetén az anyatejjel táplát csecsemők alvásmintájában változásokat észleltek, ami összhangban lehet a nátrium-oxibát idegrendszerre gyakorolt hatásával. A nátrium-oxibát szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok a nátrium-oxibát termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Hím és nőstény patkányokkal legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap GHB dózisokkal végzett vizsgálatok során nem találtak bizonyítékot a termékenységre gyakorolt mellékhatásra.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nátrium-oxibát jelentősen befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A nátrium-oxibát bevétele után legalább 6 órán keresztül tilos a teljes szellemi éberséget, illetve motoros koordinációt igénylő tevékenységek folytatása, például gépek kezelése vagy a gépjárművezetés. Amikor a beteg első ízben kezdi szedni a nátrium-oxibátot, mindaddig, amíg kiderül, nincs-e a gyógyszernek a következő napra is áthúzódó hatása, rendkívül óvatosnak kell lennie gépjárművezetéskor, nagy gépek kezelésekor, illetve minden olyan feladat végzésekor, amely veszélyes lehet, illetve amely teljes szellemi éberséget igényel. Gyermekek és serdülők esetében az orvosok és a szülők vagy gondozók figyeljenek arra, hogy amennyiben a napi dózis/testtömeg arány meghaladja a 0,1 g/ttkg/nap értéket, a várakozási idő az egyéni érzékenységtől függően 6 óránál hosszabb lehet.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatok A biztonságossági profil minőségében megegyezett a felnőtt- és gyermekgyógyászati vizsgálatokban. Felnőttek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, az émelygés és a fejfájás, melyek mindegyike a betegek 10-20%-ánál fordult elő. A legsúlyosabb mellékhatások az öngyilkossági kísérlet, a pszichózis, a légzésdepresszió és a convulsio. Felnőttek esetében a nátrium-oxibát narcolepsiás tünetek kezelésében kifejtett hatásosságát és biztonságosságát 4 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálatban bizonyították cataplexiával járó narcolepsiában szenvedő betegeknél, egy vizsgálat kivételével, ahol a cataplexia nem volt feltétele a beválasztásnak. A nátrium-oxibát fibromyalgia javallatát felnőttek esetében két III. fázisú és egy II. fázisú, kettős vak, párhuzamos csoportú, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Végeztek továbbá randomizált, kettős vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű gyógyszerinterakciós vizsgálatokat ibuprofénnel, diklofenákkal és valproáttal egészséges felnőtt egyéneken, és ezen vizsgálatok összefoglalása a 4.5 pontban található. Posztmarketing tapasztalatok A klinikai vizsgálatok alatt jelentett mellékhatásokon kívül a posztmarketing tapasztalatok alapján is jelentettek mellékhatásokat. Az előfordulási gyakoriság megbízható becslése a kezelendő populációban nem mindig lehetséges.

A mellékhatások felsorolása A nemkívánatos hatások felsorolása a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítása szerint történt. Becsült gyakoriság: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ((1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori: nasopharyngitis, sinusitis Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: étvágytalanság; csökkent étvágy Nem ismert: dehidráció, fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek: Gyakori: depresszió, cataplexia, szorongás, kóros álmok, zavart állapot, tájékozódási zavar, lidérces álmok, alvajárás, alvászavar, álmatlanság, álmatlanság az éjszaka közepén, idegesség Nem gyakori: öngyilkossági kísérlet, pszichózis, paranoia, hallucináció, kóros gondolkodás, izgatottság, elalvási nehézség Nem ismert: öngyilkossági gondolatok, gyilkossági gondolatok, agresszivitás, eufórikus hangulat, alvással kapcsolatos evészavar, pánikroham, mánia / bipoláris zavar, érzékcsalódás, bruxismus, ingerlékenység, megnövekedett libidó Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés, fejfájás Gyakori: alvási bénulás, aluszékonyság, remegés, egyensúlyzavar, figyelemzavar, hypaesthesia, paraesthesia, sedatio, dysgeusia Nem gyakori: myoclonus, emlékezetkiesés, nyugtalan láb szindróma Nem ismert: convulsio, eszméletvesztés, dyskinesis Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori: hományos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Gyakori: vertigo Nem ismert: tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: palpitációk Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: dyspnoe, horkolás, orrdugulás Nem ismert: légzésdepresszió, alvási apnoe, fulladás érzése Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: émelygés (az émelygés gyakorisága nők esetében nagyobb, mint férfiaknál) Gyakori: hányás, hasmenés, gyomortáji fájdalom Nem gyakori: széklet-visszatartási képtelenség

Nem ismert: szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: hyperhidrosis, bőrkiütés Nem ismert: urticaria, angiooedema, seborrhoea A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: ízületi fájdalom, izomspasmus, hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: éjszakai ágybavizelés, vizeletinkontinencia Nem ismert: gyakori vizelés / sürgető vizelési inger, nocturia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: asthenia, fáradtság, részegségérzés, perifériás ödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: vérnyomás-emelkedés, testtömegcsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények: Gyakori: összeesés Egyes mellékhatások leírása Egyes betegeknél a cataplexia gyakrabban visszatérhet a nátrium-oxibát terápia abbahagyását követően, ez azonban a betegség normális variabilitásának következménye is lehet. Bár a klinikai vizsgálatok során a narcolepsiában/cataplexiában szenvedő betegeknél terápiás dózisokban alkalmazott nátrium-oxibát-kezeléssel kapcsolatban nyert tapasztalatok nem utalnak nyilvánvaló, az elvonási szindrómára utaló bizonyítékokra, ritkán az alábbi mellékhatásokat figyelték meg a GHB kezelés abbahagyását követően: álmatlanság, fejfájás, szorongás, szédülés, alvászavar, aluszékonyság, hallucináció és pszichotikus zavarok. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők körében a nátrium-oxibát hatásosságát és biztonságosságát kataplexiás tünetekkel járó narkolepszia kezelésében egy II./III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, randomizált megvonásos, multicentrikus vizsgálatban állapították meg. Egy gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban a leggyakrabban jelentett, a vizsgálati készítménnyel összefüggő sürgős kezelést igénylő mellékhatások (TEAE-k) az enuresis (18,3%), a hányinger (12,5%), a hányás (8,7%), a testtömegcsökkenés (8,7%), az étvágycsökkenés (6,7%), a fejfájás (5,8%) és a szédülés (5,8%) voltak. Öngyilkossági gondolatokat (1%) és akut pszichózist (1%) is jelentettek a nemkívánatos gyógyszerreakciók között (lásd 4.4. pont és 5. pont). Néhány 7 és <18 év közötti gyermek és serdülő esetében a forgalomba hozatal utáni monitorozás kimutatta, hogy a nátrium-oxibát alkalmazását rendellenes viselkedés, agresszió és hangulatváltozás miatt állították le. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nátrium-oxibát túladagolásának jeleivel és tüneteivel kapcsolatban csak kevés információ áll rendelkezésre. A legtöbb adat a GHB tiltott alkalmazásából származik. A nátrium-oxibát a GHB nátriumsója. Az elvonási szindrómával kapcsolatos tünetek a terápiás tartományon kívül eső dózisoknál fordultak elő. Tünetek A betegeknél különböző fokú tudatzavart figyeltek meg, amely gyorsan váltakozhat egy zavartsággal, izgatottsággal járó, támadó magatartással és ataxiával jellemezhető állapot és a coma között. Hányás (még tudatzavar mellett is), erős izzadás, fejfájás és a pszichomotoros funkciók zavara fordulhat elő. Homályos látásról is beszámoltak. Magasabb dózisoknál egyre fokozódó mélységű comát, illetve acidosist észleltek. Myoclonus és tónusos-clonusos görcsök fellépéséről is beszámoltak. Bizonyos esetekben a légvételek gyakoriságának és mélységének rendellenességeit és életveszélyes légzésdepressziót észleltek, ami intubálást és mesterséges lélegeztetést tett szükségessé. Előfordult Cheyne-Stokes légzés és apnoe is. Az eszméletlenséget bradycardia és hypothermia kísérheti, emellett az izomtónus csökkenése is előfordulhat, az ínreflexek megtartottsága mellett. A bradycardia az intravénás atropin adás következtében alakul ki. NaCl infúzióval történő egyidejű alkalmazásakor metabolikus alkalosissal járó hypernatraemiás eseményeket jelentettek. Kezelés Gyomormosás végzése ajánlott, amennyiben egyéb gyógyszer fogyasztásának gyanúja fennáll. Mivel hányás tudatzavar mellett is felléphet, a megfelelő (bal oldalfekvő) testhelyzet biztosítása és a légutak védelme intubálással indokolt lehet. Bár a mély comában lévő betegeknél a garatreflex hiányozhat, még az eszméletlen beteg is védekezhet az intubálással szemben, ezért az intubálást lehetőleg gyorsan kell elvégezni (nyugtatók alkalmazása nélkül). Flumazenil várhatóan nem gátolja a nátrium-oxibát központi idegrendszeri depresszáns hatását. Megfelelő bizonyítékok hiányában a naloxon nem javasolható GHB-túladagolás kezelésére. A hemodialízis és egyéb extracorporalis gyógyszer detoxikáló eljárás alkalmazását nátrium-oxibát túladagolásban nem vizsgálták, viszont jelentették olyan eseteknél, ahol az acidosist GHB-túladagolás okozta. Tekintettel azonban a nátrium-oxibát gyors metabolizmusára, lehet, hogy ezek a módszerek nem indokoltak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb központi idegrendszeri gyógyszerek. ATC-kód: N07XX04 A nátrium-oxibát központi idegrendszeri depresszáns gyógyszer, mely csökkenti a nappali fokozott aluszékonyságot és a cataplexiát narcolepsiában szenvedő betegeknél, és úgy módosítja az alvási struktúrát, hogy csökkenti a széttöredezett éjszakai alvást. A nátrium-oxibát cataplexiára gyakorolt hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, de a nátrium-oxibát valószínűleg oly módon fejti ki hatását, hogy elősegíti a lassú (delta) hullámú alvást, és helyreállítja az éjszakai alvást. Az éjszakai alvás előtt alkalmazott nátrium-oxibát meghosszabbítja a 3-as és 4-es alvási stádiumot és az alvási latenciát, miközben csökkenti az alvás alatt fellépő REM periódusok gyakoriságát (SOREMP - Sleep Onset REM Periods). Szerepet játszhatnak egyéb, eddig még nem tisztázott mechanizmusok is. A klinikai vizsgálati adatbázis szerint a betegek több, mint 80%-a továbbra is szedett egyidejűleg valamilyen stimuláns szert. Felnőttek A nátrium-oxibát narcolepsiás tünetek kezelésében kifejtett hatásosságát 4 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálatban bizonyították (1., 2., 3. és 4. vizsgálat) cataplexiával járó narcolepsiában szenvedő betegeknél, a 2. vizsgálat kivételével, ahol

a cataplexia nem volt feltétele a beválasztásnak. Valamennyi vizsgálatban engedélyezték stimulánsok egyidejű alkalmazását (a 2. vizsgálat aktív kezelési fázisa kivételével); az antidepresszánsokat a 2. vizsgálat kivételével valamennyi vizsgálatban elvonták az aktív kezelés megkezdése előtt. Minden egyes vizsgálatban két egyenlő részre elosztva alkalmazták a napi dózist. Az első dózist minden este lefekvéskor, a másodikat pedig 2,5-4 órával később vették be a betegek.

2. táblázat – A narcolepsia kezelésére nátrium-oxibátot alkalmazó klinikai vizsgálatok

összefoglalása

Vizs- Elsődleges N= Másodlagos Időtartam Aktív

gálat hatékonyság hatékonyság kezelés és

dózis (g/nap)

1. vizs- EDS (ESS); 246 MWT/Alvási struktúra/ 8 hét Nátrium-

gálat CGIc Cataplexia/Naps/FOSQ oxibát 4,5–9

1. vizs- EDS (MWT) 231 Alvási struktúra/ 8 hét Nátrium-

gálat ESS/CGIc/Naps oxibát 6–9 Modafinil 20 0-600 mg

1. vizs- Cataplexia 136 EDS (ESS)/CGIc/Naps 4 hét Nátrium-

gálat oxibát 3–9

1. vizs- Cataplexia 55 Nincs 4 hét Nátrium-

gálat oxibát 3–9 EDS – Excessive daytime sleepiness – nappali fokozott aluszékonyság; ESS – Epworth Sleepiness Scale – Epworth alvási skála; MWT – Maintenance of Wakefulness Test – ébrenmaradási készség teszt; Naps – Number of inadvertent daytime naps – váratlan nappali alvásattakok száma; CGIc – Clinical Global Impression of Change – a változás globális klinikai megítélése; FOSQ – Functional Outcomes of Sleep Questionnaire – az alvási kérdőív funkcionális eredményei Az 1. vizsgálatba 246 narcolepsiás beteget vontak be, és egyhetes felfelé titrálási periódust alkalmaztak. A hatékonyság elsődleges paraméterei az ESS-sel (Epworth alvási skálával) mért nappali fokozott aluszékonyság változásai, valamint a betegek narcolepsiás tünetei összesített súlyosságának változásai voltak, mely utóbbit a vizsgáló értékelte a változás globális klinikai megítélésére szolgáló CGIc skála segítségével.

3. táblázat – Az ESS összefoglalása az 1. vizsgálatban

Epworth alvási skála (ESS; tartomány: 0-24)

Dóziscsoport [g/nap Kiindulási Végpont Medián eltérés a Eltérés a kiindulási (n)] érték kiindulási értékhez értéktől a placebóval képest összehasonlítva

(p-érték)

Placebo (60) 17,3 16,7 –0,5 - 4,5 (68) 17,5 15,7 –1,0 0,119 6 (63) 17,9 15,3 –2,0 0,001 9 (55) 17,9 13,1 –2,0 < 0,001

4. táblázat – A CGI-c összefoglalása az 1. vizsgálatban

A változás globális klinikai megítélése (CGI-c) Dóziscsoport [g/nap Reagáló betegek* Eltérés a kiindulási (n)] N (%) értéktől a placebóval összehasonlítva

(p-érték)

Placebo (60) 13 (21,7) - 4,5 (68) 32 (47,1) 0,002 6 (63) 30 (47,6) < 0,001 9 (55) 30 (54,4) < 0,001

• A CGI-c adatokat a kezelésre reagáló betegek előzetes definiálásával elemezték, reagáló betegeknek

azokat tekintették, akik nagyon nagy mértékben vagy nagy mértékben javultak. A 2. vizsgálatban a szájon át alkalmazott nátrium-oxibát, a modafinil és a nátrium-oxibát + modafinil hatásait hasonlították össze placebóval, a narcolepsiában fellépő nappali aluszékonyság kezelése esetén. A nyolchetes kettős vak periódusban a betegek a számukra korábban megállapított dózisban kapták a modafinilt, illetve az ennek megfelelő placebót. A nátrium-oxibát-, illetve az ekvivalens placebodózis az első 4 hét során 6 g/nap volt, amit 9 g/napra emeltek a további 4 hétre. Az elsődleges hatékonysági paraméter az MWT-ben adott objektív válasszal mért nappali fokozott aluszékonyság volt.

5. táblázat - Az MWT összefoglalása a 2. vizsgálatban

2. VIZSGÁLAT

Dóziscsoport Kiindulási Végpont Átlagos eltérés a Végpont a érték kiindulási értékhez placebóval képest összehasonlítva Placebo (56) 9,9 6,9 –2,7 - Nátrium-oxibát (55) 11,5 11,3 0,16 <0,001 Modafinil (63) 10,5 9,8 –0,6 0,004 Nátrium-oxibát + 10,4 12,7 2,3 <0,001 Modafinil (57) A 3. vizsgálatba 136 – közepes vagy súlyos cataplexiával járó – narcolepsiás beteget vontak be a vizsgálat kezdetén (a cataplexiás rohamok hetenkénti medián értéke 21 volt). Az elsődleges hatékonysági paraméter ebben a vizsgálatban a cataplexiás rohamok gyakorisága volt.

6. táblázat – A 3. vizsgálat eredményeinek összefoglalása

Dózis Vizsgálati Cataplexiás rohamok

alanyok száma

3. vizsgálat Kiindulási érték Medián eltérés a Eltérés a

kiindulási kiindulási

értékhez képest értéktől a

placebóval

összehasonlítva

(p-érték)

Rohamok medián értéke/hét

Placebo	33	20,5	–4	-
3,0 g/nap	33	20,0	–7	0,5235
6,0 g/nap	31	23,0	–10	0,0529
9,0 g/nap	33	23,5	–16	0,0008

A 4. vizsgálatba 55 olyan narcolepsiás beteget vontak be, akik 7-44 hónapon keresztül nyílt nátrium-oxibát kezelésben részesültek. A betegeket randomizálással sorolták a korábbi, stabil dózisú nátrium-oxibáttal végzett további kezelési, illetve a placebocsoportba. A 4. vizsgálatot kifejezetten arra tervezték, hogy megállapítsák a nátrium-oxibát hosszú távú alkalmazásának tartós hatékonyságát. Az elsődleges hatékonysági paraméter ebben a vizsgálatban a cataplexiás rohamok gyakorisága volt.

7. táblázat – A 4. vizsgálat eredményeinek összefoglalása

Kezelési csoport Vizsgálati Cataplexiás rohamok

alanyok száma

1. vizsgálat Kiindulási Medián eltérés a Eltérés a

érték kiindulási kiindulási értéktől értékhez képest a placebóval összehasonlítva (p-érték) Rohamok medián értéke/hét Placebo 29 4,0 21,0 - Nátrium-oxibát 26 1,9 0 p <0,001 A 4. vizsgálatban számszerűen hasonló eredményeket kaptak a 6-9 g/nap dózissal kezelt betegek esetében, a 6 g/nap dózisnál kisebb dózisokkal kezelt betegeknél azonban nem észleltek hatást. Gyermekek és serdülők A nátrium-oxibát hatásosságát kataplexiával járó narkolepsziában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált megvonásos, multicentrikus vizsgálatban állapították meg. Ez a vizsgálat a nátrium-oxibát klinikai hatásosságát mutatta ki a narkolepsziában szenvedő gyermekgyógyászati alanyok kataplexiájának és túlzott nappali aluszékonyságának (EDS) kezelésében. 63 beteget randomizáltak a hatásossági populációba, ahol a vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a heti kataplexiás rohamok számának változása volt a stabil dózisú időszak utolsó két hete és a kettős vak időszak között. A kettős vak időszakban a heti kataplexiás rohamok számának medián (Q1, Q3) változása a kiinduláshoz képest (azaz a stabil dózisú időszak utolsó 2 hetében) 12,71 (3,44; 19,77) volt a placebóra randomizált betegeknél és 0,27 (–1,00; 2,50) a nátrium-oxibátra randomizált betegeknél.

8. táblázat: A 13-005-ös vizsgálat kimenetelének összefoglalása gyermekeknél és serdülőknél

Kezelési csoport Betegek száma Kataplexiás rohamok heti száma (medián)

Kiindulás Kettős vak Változás a

(azaz a stabil időszak kiinduláshoz

dózisú időszak képest utolsó 2 hete) Placebo 32 4,67 21,25 12,71 Nátrium-oxibát 31 3,50 3,77 0,27 p-érték <0,0001 Amikor az elsődleges végpont tekintetében korcsoportonkénti (7–11 év és 12–17 év) alcsoportelemzést végezték, hasonló eredményeket figyeltek meg. A kettős vak kezelési időszakban a 7–11 éves vizsgálati alanyok között a heti kataplexiás rohamok számának medián (Q1, Q3) változása a kiinduláshoz képest 18,32 (7,58; 35,75) volt a placebóra randomizált vizsgálati alanyoknál, és 0,13 (- 1,15; 2,05) a nátrium-oxibátra randomizált vizsgálati alanyoknál (p < 0,0001). A kettős vak kezelési időszakban a 12–17 éves vizsgálati alanyok között a heti kataplexiás rohamok számának medián (Q1, Q3) változása a kiinduláshoz képest 9,39 (1,08; 16,12) volt a placebóra randomizált vizsgálati alanyoknál, és 0,58 (-0,88; 2,58) a nátrium-oxibátra randomizált vizsgálati alanyoknál (p=0,0044).

A kettős vak kezelési időszakban a másodlagos végpont (az ESS pontszámok változása) mediánja (Q1, Q3) a kiinduláshoz képest (amely a 3. vizitkor történt – a stabil dózisú időszak végén) az Epworth gyermekek és serdülők számára kidolgozott álmossági skála (ESS-CHAD) pontszámában 3,0 (1,0; 5,0) volt a placebóra randomizált és 0,0 (–1,0; 2,0) volt a nátrium-oxibátra randomizált alanyok esetében. A kezelések közötti besorolási változás összehasonlítása a kiinduláshoz képest statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,0004), amikor ANCOVA modellezéssel elemezték, amely a kezelést faktorként, a kiindulási besorolási értéket pedig kovariánsként értékelte. A placebóra randomizált vizsgálati alanyoknál átlagosan magasabb ESS- (CHAD) pontszám volt tapasztalható a kiinduláskor a nátrium-oxibátot kapókhoz képest.

9. táblázat: ESS (CHAD) pontszám összegzése a kettős vak kezelési időszakban (hatásossági

populáció)

Kezelési csoport Betegek száma Változás az ESS (CHAD) pontszámban (medián)

Kiindulás (3.	Kettős vak	Változás a
vizit – a stabil	kezelési időszak	kiinduláshoz
dózisú időszak	vége (4. vizit)	képest

vége) Placebo 32 11,0 12,0 3,0 Nátrium-oxibát 31 8,0 9,0 0,0 p-érték 0,0004 Rövidítések: ESS (CHAD) = Epworth álmossági skála gyermekek és serdülők számára

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nátrium-oxibát gyorsan és majdnem teljes mértékben felszívódik oralis alkalmazást követően; felszívódását késlelteti és csökkenti a magas zsírtartalmú étel fogyasztása. Kiválasztása főként metabolizmus útján történik, 0,5–1 órás felezési idő mellett. A szer farmakokinetikája nem-lineáris: a plazma koncentráció/idő görbe alatti terület (AUC) 3,8-szorosára nő a dózis 4,5 g-ról 9 g-ra, tehát duplájára történő emelésekor. Az ismételt adagolás nem változtatja meg a farmakokinetikát. Felszívódás: A nátrium-oxibát gyorsan felszívódik oralis alkalmazást követően, abszolút biohasznosíthatósága kb. 88%-os. Két egyenlő részre elosztott, 4 órás eltéréssel beadott, napi 9 g-os dózis alkalmazását követően mért átlagos plazma csúcskoncentrációk (1. és 2. csúcs) értéke 78, illetve 142 mikrogramm/ml volt. A plazma csúcskoncentráció eléréséig mért átlagos időtartam (tmax) a nyolc farmakokinetikai vizsgálatban 0,5 és 2 óra között változott. Szájon át történő alkalmazást követően a nátrium-oxibát plazmaszintjei az arányosnál nagyobb mértékben nőnek a dózis emelésével. A 4,5 g-nál magasabb egyszeri dózisokat nem vizsgálták. Zsírdús étkezés után közvetlenül beadott nátrium-oxibát esetében késleltetett felszívódást (az átlagos tmax 0,75 óráról 2,0 órára történő növekedését) és a plazma csúcskoncentráció (Cmax) átlagosan 58-os, valamint a szisztémás expozíció (AUC) 37-os csökkenését tapasztalták. Eloszlás: A nátrium-oxibát hidrofil vegyület, látszólagos megoszlási térfogata 190-384 ml/ttkg. 3-300 mikrogramm/ml-es nátrium-oxibát koncentrációk esetében kevesebb mint 1%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció: Állatkísérletek szerint a nátrium-oxibát elsősorban metabolizmus útján választódik ki a szervezetből, melynek során széndioxid és víz képződik a trikarboxilsav- (Krebs) ciklus során, másodlagosan pedig + béta-oxidáció útján. Az elsődleges mechanizmusban egy, a citoszól NADP -hez kötődő enzim, a GHB-dehidrogenáz játszik szerepet, amely katalizálja a nátrium-oxibát szukcinil-szemialdehiddé

történő átalakulását, amely azután biotranszformációval szukcinilsavvá alakul, a szukcinilszemialdehid-dehidrogenáz enzim hatására. A szukcinilsav belép a Krebs-ciklusba, ahol széndioxiddá és vízzé metabolizálódik. Egy második mitochondriális oxidoreduktáz enzim, a transzhidrogenáz szintén katalizálja a szukcinil-szemialdehiddé történő átalakulást, alfa-ketoglutarát jelenlétében. A biotranszformáció egy másik útja a béta-oxidáció, a 3,4-dihidroxibutirát acetil-CoA-vá történő átalakulása révén, amely szintén belép a citromsav-ciklusba, ahol végül széndioxid és víz képződik. Nem azonosítottak aktív metabolitokat. Humán „pooled” máj mikroszomákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a nátrium-oxibát nem gátolja szignifikáns mértékben a következő humán izoenzimek aktivitását: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, illetve CYP3A, 3 mM (378 g/ml) koncentrációig. Ezek a szintek lényegesen magasabbak, mint a terápiás dózisok alkalmazásával elért koncentrációk. Elimináció: A nátrium-oxibát kiválasztása csaknem teljes egészében széndioxiddá való biotranszformációval történik, ami azután kilégzéssel távozik a szervezetből. Átlagosan a változatlan gyógyszernek csak kevesebb, mint 5%-a jelenik meg az emberi vizeletben, 6-8 órával az adagolást követően. A széklettel történő kiválasztás elhanyagolható mértékű. Különleges betegcsoportok Idősek: Korlátozott számú 65 évesnél idősebb beteg esetében a nátrium-oxibát farmakokinetikája nem különbözött a 65 évesnél fiatalabb betegekétől. Gyermekek és serdülők A nátrium-oxibát fő farmakokinetikai jellemzői gyermekeknél és serdülőknél ugyanazok, mint amelyeket a felnőtteknél végzett nátrium-oxibát farmakokinetikai vizsgálatokban jelentettek Az azonos mg/ttkg dózist kapó gyermekek és serdülők, illetve felnőttek plazmakoncentráció-idő profilja hasonló. (lásd 4.2. pont) Vesekárosodás: Mivel a vese nem játszik lényeges szerepet a nátrium-oxibát kiválasztásában, nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot veseműködési zavarban szenvedő betegeken; a vesefunkció valószínűleg nem befolyásolja a nátrium-oxibát farmakokinetikáját. Májkárosodás: A nátrium-oxibát szignifikáns mértékben metabolizálódik, mielőtt a szisztémás keringésbe kerülne ("first-pass" metabolizmus a májban). Egyetlen 25 mg/ttkg-os orális dózis bevitelét követően az AUC értékek megkétszereződnek cirrhosisban szenvedő betegek esetében, és a szer orális clearance-e az egészséges felnőttekre jellemző 9,1-ről 4,5, illetve 4,1 ml/perc/ttkg értékre csökken "A" súlyossági fokú (ascites nélküli), illetve "C" súlyossági fokú (ascitesszel járó) cirrhosisban szenvedő betegeknél. Az eliminációs felezési idő szignifikánsan nagyobb volt a "C" és az "A" súlyossági fokú cirrhosisos betegeknél, mint a kontroll személyeknél (az átlagos t1/2 értéke 59, illetve 32 volt, a 22 perccel szemben). Minden májkárosodásban szenvedő betegnél a felére kell csökkenteni a nátrium-oxibát kezdő dózisát, és a dózisemelésekre adott válaszreakciót gondosan monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Rassz A rassz hatását a nátrium-oxibát metabolizmusára nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nátrium-oxibát ismételt adása patkányoknak (90 napig és 26 hétig) és kutyáknak (52 hétig) nem eredményezett szignifikáns változásokat a klinikai kémiai laboreredményekben, illetve a makro- és mikropatológiai leletekben. A kezeléssel kapcsolatos klinikai tünetek főként a szedatív hatással, a csökkent táplálékfelvétellel és csak másodsorban a testtömegváltozással, testtömeg-gyarapodással és a szervek súlyának változásaival álltak összefüggésben. Az expozíció mértéke a NOEL-nek megfelelő

szinten patkány és kutya esetében alacsonyabb volt (~50 %), mint embernél. Az elvégzett in vitro és in vivo tesztek alapján a nátrium-oxibát nem bizonyult mutagén, illetve clastogén hatásúnak. A gamma-butirolakton (GBL), a GHB "prodrug"-ja – az embernél várható expozíciós szinthez hasonló (1,21-1,64-szoros) expozíció mellett vizsgálva – az NTP (National Toxicology Program) osztályozása szerint patkányokban nem karcinogén, egérben azonban felmerült a karcinogenitás gyanúja, mivel enyhén emelkedett a phaeochromocytoma előfordulási gyakorisága, melyet nehezen lehetett értelmezni a nagy dózissal kezelt csoportban észlelt magas mortalitási arány miatt. Egy patkányokban végzett karcinogenitási vizsgálatban nem tapasztalták az oxibát adásával összefüggésbe hozható tumorok előfordulását. A GHB patkányban nem befolyásolta a párzást, az általános fertilitást, illetve a sperma paramétereit, és nem okozott embrio-foetalis toxicitást sem, 1000 mg/ttkg/nap GHB-nek megfelelő expozíciós szint mellett (ez a humán expozíció 1,64-szorosának felel meg, nem-vemhes állatra számolva). A perinatalis mortalitás emelkedett, a kölykök átlagos testtömege pedig csökkent a lactatiós időszakban, a nagy dózissal kezelt F1 állatok esetében. Nem találtak összefüggést a fejlődésre gyakorolt, fent említett hatások és az anyai toxicitás között. Nyulakban enyhe foetotoxicitást figyeltek meg. Egy 10 hetes ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban, amelyet a születésük utáni 21. és 90. nap között kezelt fiatal patkányoknál végeztek, a nátrium-oxibát nemkívánatos hatásokat okozott, beleértve az állatok elhullását a kezelés első hetében, amikor az állatok 21–27 naposak voltak, ami gyermekek esetében körülbelül 3–4 éves életkornak felel meg. Az akut toxicitás gyermeknél és serdülőknél a vártnál alacsonyabb expozícióknál jelentkezett, és az állatok elhullását a nátrium-oxibáttal összefüggő klinikai jelek (bradypnoe, mély légzés, csökkent aktivitás, koordinálatlan járás, csökkent korrigálási reflex) előzték meg, összhangban a várt farmakológiai tulajdonságokkal. Ennek a viszonylag erősebb toxicitásnak az oka a kezelés első hetében nem teljesen tisztázott. Elképzelhető, hogy ez ahhoz a tényhez köthető, hogy a fiatal állatoknál magasabb szisztémás expozíció mutatkozik, mint az idősebb, de szintén kölyök patkányoknál. A kölykök nátrium-oxibáttal szembeni nagyobb érzékenysége is lehet az oka az idősebb, de szintén kölyök és a felnőtt patkányokhoz képest, és/vagy a tolerancia kifejlődése. A felnőttekhez hasonlóan csökkent testtömeget és ételfogyasztást is megfigyeltek, további légzési jelekkel (mély és lassú légzés). A nátrium-oxibát nem okozott nemkívánatos hatásokat a növekedésre és a fejlődésre nézve, egészen a gyermekeknél és serdülőknél ajánlott maximális dózisnál várható expozíció 2–4-szereséig terjedő expozíciós szintekig (200 mg/ttkg/nap olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek testtömege 45 kg-nál kisebb vagy 9 g/nap ≥45 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél). A gyógyszerek megkülönböztető jellemzőit tanulmányozó vizsgálatok szerint a GHB egy olyan egyedülálló, megkülönböztető hatást fejt ki, mely bizonyos tekintetben hasonlít az alkohol, a morfin és egyes GABA-mimetikus szerek hatásához. A patkányokon, egereken és majmokon végzett önadagolási vizsgálatok ellentmondó eredményekhez vezettek, a GHB-val szembeni toleranciát, valamint az alkohol és a baklofen iránti kereszt-toleranciát azonban egyértelműen igazolták rágcsálókban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

tisztított víz almasav a pH beállítására nátrium-hidroxid a pH beállítására

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év Az első felbontást követően: 90 nap Az adagolópohárban történt hígítást követően, a készítményt 24 órán belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz a használathoz

180 ml oldat egy 240 ml-es, borostyánsárga, ovális polietilén palackban, műanyag/fólia fedőréteggel ellátva, és belső pozdorja réteggel bélelt HDPE/polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárva. Minden egyes doboz egy palackot, egy, a palackba benyomható csatlakozó elemet, egy beosztással ellátott mérőeszközt (polipropilén fecskendőt), két polipropilén adagolópoharat és két csavaros HDPE gyermekbiztonsági záróelemet.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/05/312/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.