1. A GYÓGYSZER NEVE
Yargesa 100 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg miglusztátot tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. A kemény kapszula egy opálos fehér felső és alsó részből áll, alsó részén fekete „708” jelzéssel. A kapszula mérete: 4 (14,3 mm × 5,3 mm)
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Yargesa az enyhe es középesen súlyos, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek orális kezelésére javallt. A Yargesa kizárólag olyan betegek kezelése esetén alkalmazható, akik számára az enzimszubsztitúciós terápia nem megfelelő (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Yargesa C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő felnőttek, gyermekek ek és serdülők progresszív neurológiai tüneteinek kezelésére javallt (lásd 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a Gaucher-kór vagy a C-típusú Niemann-Pick betegség kezelésében jártas orvosoknak kell vezetniük. Adagolás Adagolás I. típusú Gaucher-kórban Felnőttek
- típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelése esetén az ajánlott kezdő dózis napi háromszor 100
mg. Egyes betegeknél hasmenés miatt szükségessé válhat az adag átmeneti csökkentése, napi egyszer vagy kétszer 100 mg-ra. Gyermekek és serdülők A miglusztát hatásosságát 0–18 éves korú, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekek és serdülőkesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Adagolás C típusú Niemann-Pick betegségben Felnőttek C-típusú Niemann–Pick- betegségben- szenvedő felnőtt betegek kezelése esetén az ajánlott dózis napi háromszor 200 mg. Gyermekek és serdülők A C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő, gyermekek és serdülők (12 évesek és annál idősebbek) kezelése során a javasolt dózis naponta háromszor 200 mg. A 12 év es kor alatti betegek esetében az adagolást a testfelszín alapján módosítani kell az alábbiak szerint: 2
| Testfelület (m ) | Ajánlott dózis |
| > 1,25 | Háromszor 200 mg naponta |
| > 0,88 – 1,25 | Kétszer 200 mg naponta |
| > 0,73 – 0,88 | Háromszor 100 mg naponta |
| > 0,47 – 0,73 | Kétszer 100 mg naponta |
| ≤ 0,47 | Egyszer 100 mg naponta |
Egyes betegeknél hasmenés miatt szükségessé válhat az adag átmeneti csökkentése. A miglusztát -kezelés betegre gyakorolt előnyös hatását szabályos időközönként értékelni kell (lásd 4.4 pont). A 4 évesnél fiatalabb, C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő betegek esetében a miglusztát-kezelés tapasztalatai korlátozottak. Különleges betegcsoportok Idősek 70 év feletti betegek esetén a miglusztát alkalmazásával nincs tapasztalat. Vesekárosodás A farmakokinetikai adatok a vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott szisztémás miglusztát- 2 expozíciót mutatnak. Ha a beteg korrigált kreatinin-clearance értéke 50-70 ml/perc/1,73 m , a gyógyszeradagolást napi kétszeri 100 mg-os adaggal kell kezdeni I. típusú Gaucher-kór esetén és napi kétszer 200 mg adaggal (12 évesnél fiatalabb betegek esetében a testfelszínhez viszonyítottan módosítva) C-típusú Niemann–Pick-betegségben. 2 Ha a beteg korrigált kreatinin-clearance értéke 30-50 ml/perc/1,73 m , a gyógyszeradagolást napi egy 100 mg-os kapszulával kell kezdeni I. típusú Gaucher-kór esetén és napi kétszer 100 mg adaggal (12 évesnél fiatalabb betegek esetében a testfelszínhez viszonyítottan módosítva) C-típusú Niemann–Pickbetegségben. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin- clearance <30 2 ml/perc/1,73 m ) a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A miglusztát alkalmazását májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták.
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Yargesa étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Remegés Klinikai vizsgálatok során az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek körülbelül 37%-a, míg egy klinikai vizsgálatban a C-típusú Niemann-Pick-betegségben szenvedő betegek 58%-a számolt be kezelés során jelentkező remegésről. Ez a remegés I. típusú Gaucher-kórban a kezek felerősödött fiziológiás remegéseként került leírásra. A remegés rendszerint a kezelés első hónapjában kezdődött, és sok esetben a kezelés folytatása után 1-3 hónappal megszűnt. A dózis csökkentése rendszerint néhány napon belül enyhítheti a remegést, egyes esetekben azonban a kezelés felfüggesztése válhat szükségessé. Emésztőrendszeri zavarok A betegek több mint 80%-ánál figyeltek meg gastrointestinalis problémákat, elsősorban hasmenést, amelyek vagy a kezelés kezdetén, vagy időszakosan a kezelés során jelentkeztek (lásd 4.8 pont). A hatásmechanizmus nagy valószínűséggel az intesztinális diszacharidázok, mint a szacharáz-izomaltáz gátlása a tápcsatornában, mely az étellel bevitt diszacharidok csökkent felszívódásához vezet. A klinikai gyakorlatban megfigyelték, hogy a miglusztát okozta gasztrointesztinális események reagálnak az étrend egyéni módosítására (például a szacharóz, laktóz és egyéb szénhidrátok bevitelének csökkentése), a miglusztát bevételének az étkezések közötti időzítésére és/vagy hasmenés elleni gyógyszer, pl. loperamid adására. Egyes betegeknél szükséges lehet a dózis átmeneti csökkentése. Azokat a krónikus hasmenésben vagy egyéb perzisztáló gastrointestinalis panaszokban szenvedő betegeket, akiknél ezek a beavatkozások nem járnak eredménnyel, a klinikai gyakorlatnak megfelelően ki kell vizsgálni. A miglusztátot még nem értékelték olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében jelentős gyomor-, bélrendszeri betegség, többek között gyulladásos bélbetegség szerepel. Yargesa val kezelt C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően Crohn-betegség eseteit jelentették. A gastrointestinalis zavarok gyakori nemkívánatos eseményei a Yargesa -kezelésnek. Ezért azoknál a krónikus hasmenésben és/vagy hasi fájdalmakban szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak a beavatkozásokra, vagy abban az esetben, ha a klinikai állapotuk rosszabbodik, mérlegelni kell a Crohn-betegség lehetőségét. Spermatogenesisre gyakorolt hatás A férfibetegeknek megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Yargesa szedése alatt és a kezelés abbahagyását követő 3 hónapig. A fogamzás tervezett időpontja előtt három hónappal a Yargesa szedését fel kell függeszteni és a kezelés felfüggesztését követő 3 hónapban megbízható fogamzásgátlásról kell gondoskodni (lásd 4.6 és 5.3 pont). Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a miglusztáat károsan befolyásolja a spermatogenezist és a spermiumok paramétereit, és csökkenti a termékenységet. (lásd
4.6 és 5.3 pont). Különleges betegcsoportok Mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ, a miglusztát alkalmazása vese- vagy májkárosodásban szenvedők esetén elővigyázatosságot igényel. A veseműködés és a miglusztát clearance között szoros összefüggés van és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén jelentősen megnő a miglusztátexpozíció (lásd 5.2 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat ezeknél a betegeknél az adagolási javaslatok kidolgozásához. A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetén a Yargesa alkalmazása nem javasolt.
- típusú Gaucher-kór
Bár a korábban kezelést nem kapó, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem történt közvetlen összehasonlítás az enzimszubsztitúciós kezeléssel, nincs bizonyíték arra, hogy a miglusztát alkalmazása az enzimszubsztitúciós terápiánál hatékonyabb vagy biztonságosabb. Az I. típusú Gaucher-kór miatt kezelést igénylő betegek standard kezelése az enzimszubsztitúciós terápia (lásd 5.1 pont). Kifejezetten a súlyos Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem értékelték a miglusztát hatásosságát és biztonságosságát. Javasolt a B12-vitamin szintjének rendszeres ellenőrzése, mivel az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek között magas a B12-vitaminhiány előfordulási aránya. A miglusztáttal kezelt betegeknél perifériás neuropátiát jelentettek, egyéb tényezők, például B12vitaminhiány vagy monoklonális gammopátia fennállásával együtt, vagy anélkül. A perifériásneuropátia gyakoribbnak tűnik I. típusú Gaucher-kóros betegeknél, mint az átlagpopulációban. Minden beteg esetén a kezelés megkezdése előtt, majd ismételten neurológiai vizsgálatot kell végezni. Az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén a vérlemezkeszám monitorozása javasolt. I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén, akik az ERT-ről miglusztát-kezelésre váltottak, a vérlemezkeszám enyhe, vérzéssel nem társuló csökkenését figyelték meg. C-típusú Niemann–Pick-betegség A miglusztát -kezelés neurológiai tünetekre kifejtett jótékony hatását C-típusú Niemann–Pickbetegségben szabályos időközönként ( például 6 havonta) értékelni kell; a miglusztát–kezelés folytatását legalább 1 év kezelés után újra meg kell vizsgálni. Néhány C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő beteg miglusztát-kezelése során a vérlemezkék számának enyhe, vérzéssel nem társuló csökkenését figyelték meg. A klinikai vizsgálatban részt vevő betegek 40-50%-ának volt normálisnál alacsonyabb vérlemezkeszáma a kiinduláskor. Ezeknél a betegeknél a vérlemezkeszám ellenőrzése ajánlott. Növekedés lassulása gyermekeknél és serdülőknél C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő néhány gyermeknél és serdülőnél a miglusztáttal való kezelés korai szakaszában a növekedés lassulását jelentették, ahol a kezdeti csökkent testtömeg- gyarapodáshoz csökkent testhossznövekedés társulhatott vagy követhette azt. A miglusztát -kezelés során a növekedéstellenőrizni kell gyermek és serdülő betegek esetében. A kezelés folytatásának kockázat/haszon arányát egyéni szempontok alapján kell újraértékelni.
Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a miglusztát és az imiglucerázzal történő enzimpótlás együttes alkalmazása I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekben csökkent miglusztát-expozíciót eredményezhet (egy kisebb, párhuzamos csoportú vizsgálat szerint ez a csökkenés kb. 22%-os a Cmax, és 14%-os az AUC esetén). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a miglusztát nem, vagy csak korlátozott mértékben hat az imigluceráz farmakokinetikájára.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a miglusztát tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek anyai és embriofoetalis toxicitást mutattak, beleértve a csökkent embriofoetalis túlélést is (lásd 5.3 pont). Embereknél a potenciális veszély nem ismert. A miglusztát átjut a méhlepényen és terhesség alatt nemalkalmazható. Szoptatás Nem ismert, hogy a miglusztát kiválasztódik-e az anyatejbe. A Yargesa a szoptatás ideje alatt nem szedhető. Termékenység Patkányokon végzett vizsgálatok igazolták, hogy a miglusztát kedvezőtlen hatással van a spermiumok paramétereire (mozgékonyság és morfológia), csökkentve ezáltal a termékenységet (lásd 4.4 és 5.3 pont). Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A férfibetegeknek megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Yargesa szedése alatt és az azt követő 3 hónapban (lásd 4.4 és 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Yargesa elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gyakori mellékhatásként szédülésről számoltak be, és szédülés esetén tilos a gépjárművezetés és a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A miglusztát klinikai vizsgálatai során jelentett leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés valamint remegés volt (lásd 4.4 pont). A miglusztát klinikai vizsgálatai során jelentett leggyakoribb, súlyos mellékhatás a perifériás neuropátia volt (lásd 4.4 pont). Tizenegy klinikai vizsgálatban, különböző javallatok alapján 247 beteget kezeltek 3 × 50 – 200
mg/nap Yargesa-val, átlagosan 2,1 éven keresztül. E betegek közül 132 volt I. típusú Gaucher-kóros és 40 C- típusú Niemann – Pick-betegségben szenvedett. A mellékhatások általában enyhék, közepesen súlyosak voltak, és hasonló gyakorisággal fordultak elő az értékelt javallatok és dózisok esetében. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat, amelyek a betegek >1%-ánál fordultak elő, az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszer és gyakoriság szerinti felbontásban (nagyon gyakori: ≥ 1/10, gyakori: ≥ 1/100 - < 1/10, nem gyakori ≥ 1/1000 - < 1/100, ritka: ≥ /10 000 - < 1/1000, nagyon ritka: < 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Thrombocytopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fogyás, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió, álmatlanság, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Remegés Gyakori Perifériás neuropátia, ataxia, amnézia, paresztézia, hypaesthesia, fejfájás, szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom Gyakori Hányinger, hányás, haspuffadás/hasi panaszok, székrekedés, dyspepsia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcsök, izomgyengeség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Kimerültség, gyengeség, hidegrázás és rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Ingerületvezetési vizsgálatok kóros eredményei Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fogyásról a miglusztátot szedő betegek 55%-ánál számoltak be. A prevalencia maximuma 6 és és 12 hónap közé tehető. A miglusztátot olyan javallatokban is vizsgálták, amelyekben bizonyos olyan eseményeket mellékhatásként jelentettek (pl. neurológiai és neuropszichológiai panaszokat/tüneteket, kognitív diszfunkciót és thrombocytopeniát), amelyeket az alapbetegség is előidézhetett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
- függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Túladagolásból eredő akut tünetet nem figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során a miglusztátot legfeljebb hat hónapon át, napi max. 3000 mg-os dózisokban adták HIV-pozitív betegeknek. A mellékhatások között előfordult granulocitopénia, szédülés és paresztézia. Hasonló betegcsoportban, akik napi 800 mg-os vagy nagyobb adagot kaptak, leukopéniát és neutropéniát is megfigyeltek. Kezelés Túladagolás esetén a szokásos orvosi ellátás javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények különféle emésztőrendszeri és anyagcsere-termékek. ATC-kód:A16AX06 Klinikai hatásosság és biztonság
- típusú Gaucher-kór
A Gaucher-kór egy örökölt anyagcsere rendellenesség, melynek oka, hogy a szervezet nem képes a glükozilceramid lebontására, melynek következtében ez az anyag felhalmozódik a lizoszómákban, és számos kórállapotot idéz elő. A miglusztát a glükozilceramid-szintáz inhibitora. Ez az enzim felelős a legtöbb glikolipid szintézisének első lépéséért is. In vitro a glükozilceramid-szintázt a miglusztát 20-37 µM-os IC50 értékkel gátolja. Emellett a nem lizoszomális glükozilceramidáz gátlását is kimutatták in vitro kísérletekben. A glükozilceramid-szintáz ezen gátló tulajdonsága képezi a szubsztrátredukciós terápia alapját a Gaucher-kór kezelésében. A miglusztát pivotális vizsgálatát olyan betegeken hajtották végre, akik nem tudtak vagy nem akartak enzimszubsztitúciós terápián részt venni, például az intravénás infúzióval járó kellemetlenségek vagy az intravénás kezelési mód nehézségei miatt. A 12 hónapos, nem összehasonlító vizsgálatot huszonnyolc, az enyhétől a közepesen súlyos fokig terjedő, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteg kezdte el, és 22 beteg fejezte be. Tizenkét hónap után átlagosan 12,1%-os máj- és 19,0%-os léptérfogat-csökkenés volt tapasztalható. A hemoglobinkoncentráció 0,26 g/dl-es és a thrombocytaszám 8,29 × 109/l-es átlagos növekedését figyelték meg. Tizennyolc beteg döntött úgy, hogy folytatja a miglusztát szedését egy választható, meghosszabbított kezelési időszakban. 24 és 36 hónap elteltével 13 betegnél volt kimutatható klinikai javulás. 3 éves folyamatos miglusztát-kezelés után a máj és a lép térfogatának átlagos csökkenése 17,5%, illetve 29,6% volt. A thrombocytaszám átlagosan 22,2 × 109/l-rel, a hemoglobin-koncentráció pedig átlagosan 0,95 g/dl-rel növekedett. A miglusztát második nyílt, kontrollos vizsgálatát 36 olyan betegen végezték, akik legalább 2 év óta enzimszubsztitúciós terápián vettek részt. A betegeket véletlenszerűen három csoportra osztották: az első csoportban folytatódott az imigluceráz-kezelés, a második csoport tagjai kombinált imigluceráz- és miglusztát-kezelést kaptak, a harmadik csoport tagjai pedig áttértek a miglusztát-kezelésre. A vizsgálat 6
hónapig tartott, melynek során randomizált összehasonlítást végeztek, majd 18 hónapos kiterjesztett vizsgálat következett, melynek során az összes beteg miglusztát-monoterápiában részesült. Az első 6 hónapban a miglusztát-kezelésre áttért betegeknél a máj- és léptérfogat, valamint a hemoglobinszint változatlan maradt. Egyes betegeknél a thrombocytaszám-csökkenés és fokozott chitotriozidáz-aktivitás lépett fel, ami azt jelzi, hogy a miglusztát-monoterápia lehet, hogy nem minden betegnél képes a betegség aktivitásának azonos szintű kontrollálására. A kiterjesztett vizsgálatot 29 beteg folytatta. A 6 hónap elteltével mért értékekkel való összehasonlítás azt mutatta, hogy a betegség a miglusztát-monoterápiával 18- vagy 24 hónap után változatlanul kézben tartható volt (sorrendben 20, illetve 6 betegnél). A miglusztát monoterápiára való áttérést követően egyetlen betegnél sem volt kimutatható az I. típusú Gaucher-kór gyors romlása. A fenti két vizsgálat során három adagra osztva, összesen napi 300 mg miglusztátot kaptak a betegek. 18 betegen további monoterápiás vizsgálatot is végeztek napi 150 mg-os adaggal. Ennek eredményei a napi 300 mg-os adagolással összehasonlítva kisebb hatásfokot mutattak. Egy nyílt, nem összehasonlító, 2 éves vizsgálat 42, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteget vizsgált, akik legalább 3 éven keresztül részesültek ERT-kezelésben, és legalább 2 évig volt stabil a betegségük. A betegeket 100 mg 3 × 1 miglusztát monoterápiára állították át. A máj térfogata (elsődleges hatékonysági változó) nem változott a kiindulási állapottól a kezelés végéig. Hat beteg esetén a miglusztát- kezelést hamarabb megszakították a betegség lehetséges rosszabbodása miatt, ahogyan azt a vizsgálatban definiálták. Tizenhárom beteg esetén a kezelést mellékhatás miatt félbeszakították. A hemoglobinszint [–0,95 g/dl (95%os CI: –1,38; –0,53)] és vérlemezkeszám [-44,1 × 109/l (95%-os CI: – 57,6; –30,7)] kiindulási és vizsgálat végi átlagértékei között kismértékű csökkenést figyeltek meg. Huszonegy beteg teljesítette a 24 hónapos miglusztát-kezelést. Közülük a kiindulásná18 beteg máj- és léptérfogata, hemoglobinszintje és vérlemezkeszáma esett a meghatározott terápiás céltartományba, és a 24. hónap végén 16 beteg maradt meg ezeken terápiás céltartományokon belül. Az I. típusú Gaucher-kór csont-manifesztációit 3 nyílt klinikai vizsgálat során tanulmányozták, amelyekben miglusztáttal kezelték a betegeket, naponta háromszor 100 mg-os dózissal, legfeljebb két éven át (n = 72). A nem ellenőrzött, összevont adatok elemzése azt mutatta, hogy a csont ásványianyag-sűrűségének normálértéke (Z-score) a lumbális csigolyák és a combnyak területén a kiindulási értékhez képest több mint 0,1 egységgel nőtt 27 (57%) és 28 (65%) betegnél a longitudinális csontsűrűség méréskor. A kezelési időszak alatt nem tapasztaltak csontkrízist, avaszkuláris nekrózist vagy csonttörést. C-típusú Niemann – Pick-betegség A C-típusú Niemann – Pick-betegség egy igen ritka, mindig progresszív és végül fatális neurodegeneratív betegség, melyre a lipidek károsodott intracelluláris transzportja jellemző. A neurológiai tüneteket az ideg- és gliasejtekben rendellenesen felhalmozódó glükoszfingolipidek következményének tartják. C-típusú Niemann–Pick-betegségben a miglusztát biztonságosságára és hatékonyságára szolgáló adatokegy prospektív, nyílt klinikai vizsgálatból és egy retrospektív felmérésből származnak. A klinikai vizsgálatba 29 felnőtt és fiatalkorú beteget vontak be egy 12 hónapos kontrollált időszakra, melyet átlagosan 3,9 évig illetve maximum 5,6 évig tartó kiterjesztett terápiás időszak követett. Emellett 12 gyermek és serdülő beteget választottak be egy nem kontrollált, átlagosan 3,1 évig és maximum 4,4 évig tartó alvizsgálatba. A vizsgálatba beválasztott 41 beteg közül 14 beteg kapott 3 évnél hosszabb miglusztát-kezelést. A felmérés klinikai vizsgálaton kívüli, átlagosan 1,5 évig
miglusztátal kezelt 66 beteget foglalt magába. Mindkét adathalmaz tartalmazott gyermek-, serdülőés felnőtt betegeket,akiknek életkora 1 és 43 év közötti volt. A miglusztát szokásos adagja felnőtt betegekben napi háromszor 200 mg volt, míg gyermek és serdülő betegekben a testtömeghez igazították az adagot. Összességében az adatok azt mutatják, hogy a miglusztát-kezelés csökkentheti a C-típusú Niemann – Pick betegek klinikailag jelentős neurológiai tüneteinek progresszióját. A miglusztát-kezelés C-típusú Niemann – Pick-betegség neurológiai tüneteire kifejtett előnyös hatásátszabályos időközönként (azaz 6 havonta) értékelni kell; legalább 1 év miglusztát-kezelést követően szükséges a kezelés folytatását újra felbecsülni (lásd 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A miglusztát farmakokinetikai paramétereit egészséges egyénekben, kisszámú I. típusú Gaucherkórban szenvedő betegben, Fabry-betegségben, HIV fertőzött betegekben és felnőtt, serdülőkorú és gyermek C-típusú Niemann – Pick-betegségben vagy III. típusú Gaucher- kórban szenvedőkben vizsgálták. A miglusztát kinetikája időfüggetlennek és dózisarányosnak mutatkozott. Egészséges egyénekben a miglusztát gyorsan felszívódik. A plazmakoncentráció kb. 2 órával az adag beadása után éri el a maximális szintet. Az abszolút biohasznosulást nem állapították meg. A gyógyszer étkezés közbeni bevétele esetén a felszívódás sebessége csökken (a Cmax érték 36%-kal csökkent, a tmax 2 órával késett), a miglusztát felszívódásának mértékében azonban nem következett be statisztikailag szignifikáns változás (AUC 14%kal csökkent). A miglusztát látszólagos eloszlási térfogata 83 l. A miglusztát nem kötődik a plazmafehérjékhez. A miglusztát főleg a vesén keresztül választódik ki, a vizeletből visszanyerhető, változatlan hatóanyag a dózis 70-80%-át teszi ki. A látszólagos orális clearance (CL/F) 230 ± 39 ml/perc. Az átlagos féléletidő 6-7 óra. 100 mg 14C-miglusztát egyszeri dózisának egészséges egyénekben való egyszeri alkalmazását követőena radioaktivitás 83%-át a vizeletben, 12%-át a székletben igazolták. Számos metabolitot azonosítottak a vizeleten és a székletben. A vizeletben legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit a miglusztátglükuronid, mely a dózis 5%-ának felelt meg. A radioaktivitás terminális fél életideje a plazmában 150 óra volt, mely egy vagy több igen hosszú fél életidejű metabolit jelenlétére utal. Az ezért felelős metabolitot nem azonosították, de az felhalmozódhat és miglusztát egyensúlyi (steady- state) állapotát meghaladó koncentrációt érhet el. Gyermekek és serdülők A miglusztát farmakokinetikája felnőtt I. típusú Gaucher-kórban és C-típusú Niemann –Pick-betegségben szenvedő betegekben hasonló az egészséges egyénekhez. 3 és 15 év közötti, III. típusú Gaucher-kórban és 5-16 éves C-típusú Niemann –Pick-betegségben szenvedő gyermek és serdülő betegekből származnak farmakokinetikai adatok. Gyermekekben a testfelszínhez igazított napi háromszor 200 mg dózis olyan Cmax és AUC értékeket eredményezett, amelyek körülbelül kétszeresei voltak a napi háromszor 100 mg dózisban alkalmazott, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekből származó értékekhez, megfelelve a miglusztát dózissal lineáris farmakokinetikájának. Egyensúlyi állapotban a miglusztát koncentrációja a liquorban hat III. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben a
plazmakoncentráció 31,4–67,2%-a volt A Fabry-kórban szenvedő és vesekárosodásban szenvedő betegek korlátozott mennyiségű adatai szerint a CL/F értéke a veseműködéssel együtt csökken. Bár az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok száma nagyon kicsi volt, az adatok kb. 40, illetve 60%-os CL/F- csökkenésre utalnak az enyhe, illetve a közepesen súlyos esetekben (lásd 4.2 pont). A súlyos vesekárosodással kapcsolatos adatok összesen két betegtől származnak, akiknél a kreatinin- clearance 18 – 29 ml/perc volt. E tartomány alá nem lehet extrapolálni. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a CL/F csökkentése legalább 70%-os. A rendelkezésre álló adatok alapján nem fedezhető fel szignifikáns vagy trendszerű összefüggés a miglusztát farmakokinetikai paraméterei és a demográfiai változók (kor, testtömeg-index, nemi vagy etnikai hovatartozás) között. A májkárosodásban szenvedő betegekre, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekekre és serdülőkre, illetve idősekre (> 70 év) vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A minden faj esetén jelentkező legfőbb mellékhatások: testtömegcsökkenés és hasmenés, valamint nagyobb adagok esetén a gastrointestinalis nyálkahártya sérülése (erosio, kifekélyesedés). Az állatkísérletek során a klinikai expozíciónál valamivel magasabb vagy ahhoz hasonló expozíciós szintet okozó adagok esetén az alábbi mellékhatások voltak tapasztalhatók: nyirokszervi elváltozások valamennyi vizsgált fajnál, transzaminázszint-változások, pajzsmirigy és hasnyálmirigy vakuolizációja, szürke hályog, nefropátia és szívizom-elváltozás patkányoknál. Ezeket a jelenségeket a legyengüléshez képest másodlagosnak ítélték. Hím és nőstény Sprague–Dawley-patkányokat 2 éven keresztül orális szondatáplálással 30, 60 vagy 180 mg/ttkg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek; a kezelés eredményeképp a hím patkányoknál valamennyi dózis esetében megnőtt a testicularis interstitialis sejtek (Leydig-sejtek) hiperpláziájának és adenómájának előfordulási gyakorisága. A legalacsonyabb dózis okozta szisztémás expozíció az ajánlott humán dózisnál megfigyelhetőhöz hasonló vagy az alatti (az AUC0-∞ alapján). A nem kimutatható hatás szintjét (No Observed Effect Level, NOEL) nem állapították meg, és a hatás nem volt dózisfüggő. Semmilyen más szervnél nem észlelték a daganat előfordulási gyakoriság gyógyszerrel összefüggő növekedését sem hím, sem nősténypatkányoknál. A mechanisztikus vizsgálatok patkányra specifikus mechanizmusokat igazoltak, melyek az emberre általában kevéssé vonatkoztathatók. Hím és nőstény CD1 egereket 2 éven keresztül orális szondatáplálással 210, 420 vagy 840/500 mg/ttkg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek (a dózist fél év múlva csökkentették). A kezelés eredményeképp a kísérleti állatokban mindkét nemnél emelkedett a vastagbélben kimutatott gyulladásos vagy hiperpláziás elváltozások előfordulási gyakorisága. A székletben történő kiválasztás különbségeire történt korrekció és a mg/ttkg/nap dózisok alapján a dózisok az ajánlott legmagasabb humán dózis (napi háromszor 200 mg) 8-, 16- , és 33/19-szeresének felelnek meg. Vastagbélrák esetenkénti előfordulása mindegyik dózis mellett megfigyelhető volt, azonban a magas dózisú csoportokban a vastagbélrák előfordulási aránya statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott. Nem zárható ki, hogy e vizsgálatok eredményei az emberre is vonatkoztathatók. Egyéb szervekben nem volt megfigyelhető hatóanyagkapcsolatos tumorgyakoriságnövekedés.
A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a miglusztátnak semmilyen potenciális mutagén vagy klasztogén hatását nem tapasztalták. A patkányokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok tubuli seminiferi degenerációt és atrófiát mutattak. Más vizsgálatok a spermaparamétereknek (spermakoncentráció, mozgékonyság és alak) a termékenység csökkenésével összhangban álló változásait fedték fel. Ezek a mellékhatások a betegekéhez hasonlóan a testfelülethez igazított dózisszinteknél jelentkeztek, de reverzíbilisnek mutatkoztak. A miglusztát csökkentette a patkányok és nyulak embrionális/magzati túlélését. Elhúzódó szülésről, fokozott posztimplantációs veszteségről és érrendszeri rendellenességek előfordulásának gyakoribbá válásáról is beszámoltak nyulak esetében. Ezek a mellékhatások részben az anyai toxicitásnak tudhatók be. Egy 1 évig tartó vizsgálat során nőstény patkányokon tejelválasztási változásokat figyeltek meg. A hatásmechanizmus nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma Nátrium-keményítő-glikolát (A típusú) Povidon (K29/32), Magnézium-sztearát. Kapszulahéj Zselatin, Titán-dioxid (E171). Jelölőfesték összetétele Sellak Fekete vas-oxid (E172) Proilén-glikol Koncentrált ammóniaoldat
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ne tárolja 25°C felett.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
21 kapszulát tartalmazó PVC és poliklorotrifluoretilén (PCTFE) perforált egységadag buborékcsomagolás,
alumínium fóliával lezárva. Kiszerelés: 84 × 1 nehéz kapszula.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások ártalmatlanításra.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Piramal Critical Care B.V. Rouboslaan 32 (ground floor) 2252 TR, Voorschoten Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1176/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 22 Március 2017 A legutóbbi megújítás dátuma: 2022. január 11
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
<{ÉÉÉÉ. hónap}> <{ÉÉÉÉ.HH.NN.}> <{ÉÉÉÉ. hónap NN.}> A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
I. MELLÉKLET
A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT
FELELŐS GYÁRTÓ
B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS
HASZNÁLAT KAPCSÁN
C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB
FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI
D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER
BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA
VONATKOZÓAN
A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ
A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Piramal Critical Care B.V. Rouboslaan 32 (ground floor) 2252 TR, Voorschoten Hollandia
B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont).
C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI
• Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSURs)
Az erre a gyógyszerre vonatkozó PSURs benyújtására vonatkozó követelményeket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európaiinternetes gyógyszerportálon a valamennyi későbbi módosítással együtt nyilvánosságra hozott uniós referencia-időpontok listája (EURD lista) tartalmazza.
D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY
ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN
• Kockázatkezelési terv
A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben:
- ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza;
- ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új
információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek.