1. A GYÓGYSZER NEVE
YENTREVE 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula YENTREVE 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
YENTREVE 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 20 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok) Legfeljebb 37 mg szacharóz kapszulánként. YENTREVE 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 40 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok) Legfeljebb 74 mg szacharóz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula. YENTREVE 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula A kapszula teste átlátszatlan, kék színű, „20 mg” jelöléssel, kupakja átlátszatlan kék színű, „9544” jelöléssel ellátva. YENTREVE 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula A kapszula teste átlátszatlan, narancssárga színű, „40 mg” jelöléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű, „9545” jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A YENTREVE mérsékelt vagy súlyos stressz inkontinencia (SI) kezelésére javasolt nőknél. A YENTREVE felnőttek kezelésére javallott. További információkat lásd az 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A YENTREVE javasolt adagja 40 mg naponta kétszer, étkezéstől függetlenül. 2 - 4 hetes kezelés után a kezelés előnyeit és tolerálhatóságát újra kell értékelni. Néhány betegnél előnyös lehet két héten keresztül napi kétszer 20 mg adagolást alkalmazni, mielőtt a javasolt adagot napi kétszer 40 mg-ra emelnék. A dózis fokozatos emelése csökkentheti, de nem zárja ki a hányinger és szédülés kockázatát. Mindazonáltal kevés adat áll rendelkezésre a napi kétszer 20 mg YENTREVE hatásosságának alátámasztására.
A placebokontrollos vizsgálatok során nem vizsgálták 3 hónapnál tovább a YENTREVE hatásosságát. A kezelés hasznosságát rendszeres időközönként újra kell értékelni. A YENTREVE kombinációja medencefenék izom tornával (PFMT, Pelvic Floor Muscle Training) hatásosabb lehet, mint bármelyik kezelés egymagában. Megfontolandó az egyidejű medencefenék izom torna. Májkárosodás A YENTREVE-et tilos alkalmazni májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin-clearance 30 - 80 ml/perc) dózismódosítás nem szükséges. A YENTREVE-et tilos alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc; lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát stressz inkontinencia kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Speciális populációk Idősek Idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni. A kezelés leállítása Kerülendő a kezelés hirtelen leállítása. A YENTREVE-kezelés leállításakor a megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében a dózist legalább 1 - 2 hét alatt fokozatosan kell lecsökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben tűrhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis folytatása. Ezt követően a kezelőorvos csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont). A YENTREVE a nem szelektív, irreverzibilis monoaminoxidáz-inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). A YENTREVE CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont). Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont). A YENTREVE-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban, amely hypertenzív krízis lehetséges kockázatával járhat (lásd 4.4 és 4.8 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mánia és görcsrohamok A YENTREVE csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek. Szerotonin-szindróma/neurolepticus malignus szindróma Mint más szerotonerg szerek, úgy a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin-szindróma vagy a neurolepticus malignus szindróma (NMS), különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklusos antidepresszánsokat vagy triptánokat), a szerotonin metabolizmusát gátló szerekkel, mint a MAOI-k, vagy antipszichotikumokkal, illetve egyéb dopamin antagonistákkal (melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket) történő együttadás során (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), neuromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy gastrointestinalis tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). A szerotonin-szindróma a legsúlyosabb formájában hasonlíthat az NMS-hez, amely magában foglalja a hyperthermiát, az izommerevséget, az emelkedett szérumkreatin-kináz-szintet, a vegetatív instabilitást az életjelek esetleges gyors ingadozásával és a mentális állapot változását. Amennyiben klinikailag indokolt a duloxetinnel és egyéb, olyan szerotonerg/neurolepticus szerekkel történő egyidejű kezelés, melyek befolyásolhatják a szerotonerg és/vagy a dopaminerg neurotranszmitter rendszereket, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés kezdetén és az adagok emelésekor. Orbáncfű YENTREVE-et és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhatnak elő mellékhatások. Mydriasis Mydriasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a duloxetin felírása során elővigyázatosságra van szükség. Vérnyomás és pulzus Néhány betegnél a duloxetin-kezeléshez a vérnyomás emelkedése és klinikailag jelentős hypertonia társult. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén jelentettek duloxetin alkalmazásakor hypertenzív krízis eseteket. Ezért ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése. Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák, melyek csökkentik a duloxetin lebomlását (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik duloxetin használata mellett tartósan emelkedett vérnyomást észlelnek (lásd 4.8 pont). A duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazmakoncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.
Vérzés SSRI-k (selectiv serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) és SNRI-k (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, szelektív szerotonin/noradrenalin reuptake gátlók) (beleértve a duloxetint) alkalmazásával kapcsolatosan vérzési rendellenességeket, például ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulását jelentették. A duloxetin fokozhatja a szülés utáni vérzés kockázatát (lásd 4.6 pont). Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem szteroid gyulladásgátlók vagy acetilszalicilsav), valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van. A kezelés leállítása A kezelés leállításakor gyakoriak az elvonási tünetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos események a YENTREVE-vel kezelt betegek kb. 44%-ánál és a placebóval kezeltek 24%-ánál fordultak elő. Az SSRI és SNRI készítményeknél tapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a terápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetben súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány napon jelentkeznek, azonban nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagytak ki egy adagot. A tünetek általában korlátozottak és többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig (2 - 3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxetin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni (lásd 4.2 pont). Hyponatraemia A YENTREVE alkalmazásakor hyponatraemiás eseteket, köztük olyan eseteket jelentettek, amikor a szérum nátriumszint 110 mmol/l alatti volt. A hyponatraemia oka lehet az elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH). A hyponatraemiás esetek többségéről idős betegeknél számoltak be, különösen akkor, ha a folyadékháztartás egyensúlyának közelmúltban történt változása vagy a folyadékháztartás egyensúlyának változására hajlamosító állapot is fennállt. Hyponatraemia fokozott kockázata esetén, úgymint időseknél, cirrhotikus vagy dehidrált betegeknél vagy diuretikum-kezelés esetén, elővigyázatosság szükséges. Depresszió, szuicid gondolatok és viselkedés Bár a YENTREVE javallatai között nem szerepel a depresszió kezelése, a duloxetin antidepresszáns gyógyszerek hatóanyaga is. Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabb betegeknél az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél. Duloxetin-terápia során, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, szuicid gondolatokkal és szuicid viselkedéssel járó eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A kezelőorvos figyelmeztesse a beteget, hogy jelentse, ha bármikor nyomasztó gondolatai vagy érzései vagy depresszív tünetei
vannak. Ha a YENTREVE kezelés ideje alatt agitáció vagy depresszív tünetek alakulnak ki, szakorvoshoz kell fordulni, mivel a depresszió súlyos állapotnak minősül. Amennyiben antidepresszáns gyógyszeres kezelés indítása mellett döntenek, a YENTREVE fokozatos leépítése javasolt (lásd 4.2 pont). Alkalmazás gyermekkorban és serdülőkorban, 18 év alatt YENTREVE adása nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok) és ellenséges magatartást (főként agresszivitás, ellenkezés és indulatosság), mint a placebo-csoportban. Amennyiben a klinikai szükségesség alapján mégis a kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget a szuicid tünetek megjelenését illetően. Ezenfelül gyermekeknél és serdülőknél hiányoznak a hosszú távú biztonságossági adatok a növekedést, az érést, valamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődést illetően Duloxetint tartalmazó gyógyszerek Néhány indikációban (diabeteses neuropathiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalizált szorongás, és stressz-vizeletinkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását. Hepatitis/emelkedett májenzim-aktivitás Duloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitás nagyfokú emelkedését (több mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, melyek májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság Duloxetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet. Szexuális zavar A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Szacharóz A YENTREVE gyomornedv-ellenálló kemény kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Monoaminoxidáz-inhibitorok (MAOI): A szerotonin-szindróma veszélye miatt a duloxetin a nem szelektív, irreverzibilis monoaminoxidáz-inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOI-kkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a YENTREVE kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI-kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont).
YENTREVE egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a moklobemid, nem javasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, nem szelektív MAOgátló, és YENTREVE-vel kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont). CYP1A2 inhibitorai: Mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a YENTREVE erős CYP1A2-inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2-inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg 77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmaclearance-ét, és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a YENTREVE-et nem szabad együttesen alkalmazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont). Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: Elővigyázatosság javasolt, ha a YENTREVE-et egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat). Szerotonerg szerek: Ritka esetekben szerotonin-szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a YENTREVE-et együtt adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklusos antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid vagy linezolid, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy triptánokkal, tramadollal, petidinnel és triptofánnal (lásd 4.4 pont). Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek: A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A duloxetin közepes mértékben gátolja a CYP2D6-t. Napi kétszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71%-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek (riszperidon, triciklusos antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) a duloxetinnel történő együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartományuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol). Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: In vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók: Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül beszámoltak az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél alkalmazták egyidejűleg. Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett a kiindulási értékhez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értékben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában. Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre Antacidák és H2-antagonisták: A YENTREVE alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét.
CYP1A2-induktorok: A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Termékenység Állatkísérletekben a duloxetinnek nem volt hatása a hím termékenységre, és a nőstényre gyakorolt hatás is csak olyan adagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást okoztak. Terhesség Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont). Két nagy mintanagyságú, megfigyeléses vizsgálat nem utalt a jelentős kongenitális malformáció kockázatának általános növekedésére (az egyik, Amerikai Egyesült Államokban végzett vizsgálatban 2500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben, a másik, Európai Unióban végzett vizsgálatban pedig 1500 nőt kezeltek duloxetinnel az első trimeszterben). A konkrét malformációkkal, például a szívet érintő fejlődési rendellenességekkel kapcsolatos elemzés eredményei nem voltak egyértelműek. Az Európai Unióban végzett vizsgálatban azoknál az anyáknál, akik a terhesség késői szakaszában (a 20. gesztációs hét és a szülés között bármikor) részesültek duloxetin-kezelésben, megnőtt a koraszülés kockázata (kevesebb mint kétszeresére, ami azt jelenti, hogy a terhesség késői szakaszában duloxetinnel kezelt minden 100 nő közül 6 további esetben fordult elő koraszülés). Az esetek többsége a 35. és 36. gesztációs hét során fordult elő. Ez az összefüggés az amerikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető. Az amerikai megfigyelésen alapuló adatok szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy a szülést megelőző hónapban történt duloxetin-expozíciót követően a postpartum vérzés kockázata megnőtt (kevesebb mint 2-szeresére). Epidemiológiai adatok arra utaltak, hogy az SSRI-k alkalmazása terhesség ideje alatt, különösen a terhesség késői szakaszában, emelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypertonia (persistent pulmonary hypertension in the newborn /PPHN/) kockázatát. Bár nem végeztek vizsgálatot a PPHN SNRI-kezeléssel való összefüggését illetően, a hatásmechanizmust számításba véve (a szerotonin visszavétel gátlása), a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárható ki. Mint más szerotonerg gyógyszerek esetében is, az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszerelvonási tünetek, ha az anya nem sokkal a szülés előtt szedett duloxetint. A duloxetin megvonási tünetei közé tartozhat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézség, légzési distress és görcsrohamok. Az esetek többsége a születéskor vagy azt követően néhány napon belül történt. A YENTREVE terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az ebből származó lehetséges előny nagyobb mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. A nőknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek, vagy ezt tervezik. Szoptatás Hat olyan laktáló betegen végzett vizsgálat alapján, akik nem szoptatták gyermeküket, a duloxetin igen kis mértékben kiválasztódott az anyatejbe. A csecsemők becsült napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 pont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőknél nem ismeretes, a YENTREVE szedése szoptatás alatt nem javasolt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A YENTREVE szedációt és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes munkákat, mint a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
- A biztonságossági profil összefoglalása
Stressz inkontinenciában (SI) és az alsó húgyúti szakasz betegségeiben végzett klinikai vizsgálatok során a YENTREVE-vel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, szájszárazság, fáradtság és székrekedés volt. A négy, 12 hétig tartó SI-ban végzett placebokontrollos klinikai vizsgálat (melyekbe 958 duloxetinnel és 955 placebóval kezelt beteget vontak be) adatainak elemzése szerint az észlelt nemkívánatos hatások jellemzően a kezelés első hetében jelentkeztek. Mindazonáltal a leggyakoribb nemkívánatos hatások többsége enyhe, ill. mérsékelt súlyosságú volt és a jelentkezést követő 30 napon belül megszűnt (pl. hányinger).
- A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat a spontán jelentett és a stressz inkontinencia (SI) és más alsó húgyúti szakasz betegségei indikációban végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat tartalmazza.
- táblázat: Mellékhatások
Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000– <1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert
gyakori
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Laryngitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenys Anafilaxiás ég reakció Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosi s Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsö Dehidráció Hyperglykae kke-nés mia (különösen diabeteses betegeknél számoltak be róla) Hyponatraem ia 6 SIADH
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert
gyakori
Pszichiátriai kórképek Insomnia Fogcsikorgat Szuicid 5,6 Izgatottság ás viselkedés Libido Dezorientáció Szuicid 5,7 csökkenése Apátia gondolat 6 Szorongás Szokásostól Mánia Alvászavar eltérő Hallucinációk orgazmus Agresszió és 4,6 Szokatlan düh álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Idegesség Szerotonin- 6 Szédülés Figyelemzava szindróma Letargia r Görcsrohamo 1,6 Aluszékon Ízérzészavar k yság Nem Myoclonus 6 Tremor pihentető Akathisia Paraesthesi alvás Pszichomotor a os 6 nyugtalanság Extrapiramid 6 ális tünetek Dyskinesia Nyugtalan láb szindróma Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos Mydriasis Glaucoma látás Látásromlás Szemszárazsá g A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei 1 Forgó Tinnitus jellegű Fülfájás szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Supra- Stressz- Tachycardia ventricularis cardiomyopat
| arrhythmia, | hia |
| főként pitvar- | (takotsubo- |
| fibrilláció | cardiomyopat |
hia) Érbetegségek és tünetek 2 Magas Ájulás Hypertoniás 3 vérnyomás Vérnyomás krízis 3,7 3 emelkedés Orthostaticus 2 Kipirulás hypotonia Hűvös végtagok
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert
gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ásítozás Szorító érzés a torokban Orrvérzés Interstitialis 1 tüdőbetegség 0 Eosinophil 6 pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasmenés Gastrointestin Haematochez 7 Szájszárazsá Hasi alis vérzés ia g fájdalom Gastroenteriti Microscopos 9 Székrekedés Hányás s colitis Dyspepsia Stomatitis Eructatio Gastritis Dysphagia Flatulencia Halitosis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek 3 Hepatitis Májelégtelens 6 Emelkedett ég 6 májenzim- Sárgaság szintek (ALAT, ASAT, alkalikus foszfatáz) Akut májkárosodás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Fokozott Bőrkiütés Stevens- Cutan verejtékezé Éjszakai Johnson vasculitis 6 s verejtékezés szindróma Urticaria Angioneuroti 6
| Contact | cus oedema |
| dermatitis | Fotoszenzitiv |
| Hideg | itási reakciók |
verejtékezés Fokozott hajlam a véraláfutásra A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Mozgásszervi Izomrángás fájdalom Izommerevsé g Izomgörcs Trismus
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert
gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nehezen Vizeletretenci 6
| induló vizelet | ó |
| Dysuria | Polyuria |
| Nocturia | Gyengébb |
| Pollakisuria | vizelet-sugár |
Szokatlan szagú vizelet A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
| Nőgyógyásza | Menstruációs |
| ti vérzés | zavar |
| Menopauza | Galactorrhoe |
| tünetei | a |
Hyperprolactinaemia Postpartum 6 vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Asthenia Mellkasi Járászavar 7 Hidegrázás fájdalom 8 Elesés Szokatlan érzés Hidegérzet Szomjúság Rossz közérzet Melegérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fogyás Káliumszint Hízás emelkedése Koleszterinszint emelkedése Kreatininfoszfokináz emelkedése 1 A kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgást is. 2 Jelentettek orthostaticus hypotoniát és ájulást, különösen a kezelés kezdetén. 3 Lásd 4.4 pont. 4 Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahagyása után. 5 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a duloxetin– terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont). 6 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett mellékhatások becsült gyakorisága; ezeket nem figyelték meg a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban. 7 Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól. 8 Időseknél (≥ 65 év) gyakoribbak voltak az elesések. 9 Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság. 10 Placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján becsült gyakoriság.
- Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A duloxetin-kezelés leállítása gyakran vezet elvonási tünetekhez, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik. Leggyakrabban szédülést, szenzoros zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az áramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és
élénk álmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmat, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és forgó jellegű szédülést jelentettek. Az SSRI és SRNI készítményeknél látott tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek, és önmaguktól megszűnnek, mindazonáltal néhány esetben lehetnek súlyosak és/vagy hosszabb ideig fennállhatnak. Amennyiben a duloxetin-kezelés a továbbiakban nem szükséges, javasolt a duloxetin adagolást fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont). A duloxetinnel kezelt betegeknél észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a QT, PR, QRS vagy QTcB értékekben. Diabeteses neuropathiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett három klinikai vizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegekben kismértékű, de statisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HbA1cérték stabil volt mind a duloxetinnel kezelt, mind a placebo-csoportban. Ezen vizsgálatok kiterjesztési fázisában, melyek 52 hétig tartottak, a HbA1c-érték mind a duloxetin-, mind a hagyományos kezelésű csoportban nőtt, azonban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetinnel kezeltek csoportjában. Az éhomi vércukorszint és az összkoleszterinszint is emelkedett kissé a duloxetinnel kezelteknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi értékek kissé csökkentek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásokat jelentettek 5400 mg-os duloxetin adagokkal, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Előfordult néhány halálos kimenetel, elsősorban kombinált túladagolás eseteiben, azonban előfordult önmagában szedett duloxetinnel is, megközelítőleg 1000 mg adag esetében. A túladagolás jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetin esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin-szindróma, görcsrohamok, hányás és tachycardia. A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma, azonban ha szerotonin-szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (mint a ciproheptadin és/vagy a testhőmérséklet szabályozása). Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és az alapvető életfunkciók monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok. ATC kód: N06AX21
Hatásmechanizmus A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletekben az 5-HT és NA emelkedett szintje a sacralis gerincvelőben a pudendális ideg stimulációjának fokozódásán keresztül megnövekedett urethralis harántcsíkolt sphincter izomtónushoz vezet; ez csak a vizeletürítési ciklus tárolási fázisában észlelhető. Úgy gondolják, hogy nőknél hasonló mechanizmus okozza az urethra erősebb záródását a vizelettárolás során fizikai stressz esetén, és ez magyarázhatja a duloxetin hatásosságát a SI-ban szenvedő nők kezelésében. Klinikai hatásosság és biztonságosság A naponta kétszer 40 mg-os dózisban adott duloxetin hatásosságát a SI kezelésében négy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták; ezek során 1913 (22 - 83 éves) stressz inkontinenciában szenvedő nőt randomizáltak; közülük 958 beteg kapott duloxetint, és 955 placebót. A hatásosság fő mérőszáma a naplóban vezetett Inkontinencia Epizódok Frekvenciája (IEF) és az inkontinenciára vonatkozó életminőségi kérdőív pontszám (I-QOL) volt. Inkontinencia Epizódok Frekvenciája: A duloxetinnel kezelt csoportnál mind a négy vizsgálatban 50%-kal vagy többel csökkent az IEF átlagértéke a placebo csoportban észlelt értékekkel összehasonlítva, ami átlagosan 33% volt. Minden orvosi vizsgálat alkalmával különbségek mutatkoztak 4 heti (duloxetin 54%, ill. placebo 22%), 8 heti (duloxetin 52%, ill. placebo 29%), illetve 12 heti (duloxetin 52%, ill. placebo 33%) kezelés után. Egy további, súlyos SI esetekre korlátozódó vizsgálatban a duloxetinre adott válasz már két héten belül kialakult. A YENTREVE hatásosságát nem értékelték 3 hónapnál hosszabb ideig a placebokontrollos vizsgálatok során. Enyhe SI (randomizált vizsgálatok meghatározása szerint kevesebb, mint 14 inkontinencia epizód hetente) esetében nem igazolódott a YENTREVE alkalmazásának klinikai előnye placebóval összehasonlítva. Lehetséges, hogy ezeknek a nőknek a YENTREVE nem nyújt előnyt azon felül, amit a konzervatívabb viselkedésbeli változtatások biztosítanak. Életminőség: az inkontinencia életminőség (incontinence quality of life, I-QOL) kérdőív pontszámai szignifikánsan javultak a duloxetinnel kezelt csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva (9,2, ill. 5,9 pont javulás, p < 0,001). Egy globális javulási skála (PGI) használata során szignifikánsan több duloxetint alkalmazó nő gondolta úgy, hogy javultak a stressz inkontinencia tünetei, mint a placebót használók (64,6%, ill. 50,1%, p < 0,001). YENTREVE és előzetes inkontinencia műtét: Kevés adat utal arra, hogy a YENTREVE haszna nem csökkent azoknál a betegeknél, akik előzetesen műtéten estek át. YENTREVE és medencefenék izom torna (Pelvic Floor Muscle Training; PFMT): Egy 12 hetes vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban a YENTREVE jobban csökkentette az IEF-t, mint a placebo kezelés, vagy a PFMT önmagában. Kombinált kezelés (duloxetin + PFMT) esetén ritkábban kellett betétet használni és az állapotra jellemző életminőség mérőszámai nagyobb javulást mutattak, mint a YENTREVE-vel vagy a PFMT-vel önmagában. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Yentreve vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől stressz inkontinencia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A duloxetint egyszeres enantiomer formájában alkalmazzák. A duloxetin nagymértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) segítségével, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50 – 60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében. Felszívódás: A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80% (átlag 50%; n=8 vizsgált személy). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11%) csökkenti a felszívódás mértékét. Eloszlás: A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vesevagy májkárosodás nem befolyásolja. Biotranszformáció: A duloxetin nagymértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A CYP2D6 és a CYP1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a glukuronid konjugátum, a 4-hidroxi duloxetin, és a szulfát konjugátum, az 5-hidroxi,6metoxi duloxetin kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Néhány adat arra utal, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben. Elimináció: A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22 - 46 l/óra (átlagosan 36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33 - 261 l/óra (átlagosan 101 l/óra). Speciális populációk Nem: A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazma clearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják nőbetegek részére alacsonyabb adagok adását. Életkor: Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás: A dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban korlátozottan állnak rendelkezésre a duloxetin farmakokinetikai adatai. Májkárosodás: A közepesen súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 79%-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját. Szoptató anyák: 6 szoptató nőnél (legalább 12 héttel a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlását. A duloxetin megtalálható az anyatejben, és steady state koncentrációi a vérben mért értékeknek megközelítőleg egynegyede. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 µg/nap,
napi kétszer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt karcinogén. A patkányokban végzett karcinogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb hisztopatológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocellularis adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében. Juvenilis patkányokon végzett vizsgálatok átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt mutattak ki 45 mg/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál hasonló volt ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintet 20 mg/ttkg/nap értékben állapították meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszula tartalma Hipromellóz Hipromellóz-acetát-szukcinát Szacharóz Cukor szemcsék Talkum Titán-dioxid (E171) Trietil-citrát Kapszulahéj YENTREVE 20 mg Zselatin Nátrium-lauril-szulfát Titán-dioxid (E171) Indigókármin (E132) Ehető fekete jelölőfesték Ehető jelölőfesték: Szintetikus fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol
Sellak YENTREVE 40 mg Zselatin Nátrium-lauril-szulfát Titán-dioxid (E171) Indigókármin (E132) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Ehető fekete jelölőfesték Ehető jelölőfesték: Szintetikus fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol Sellak
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 30°Con tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékcsomagolás. YENTREVE 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula A YENTREVE 20 mg 28, 56 és 98 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. YENTREVE 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula A YENTREVE 40 mg 28, 56, 98 és 140 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó csomagolásban, illetve 196 (minden csomagban 2 darab, 98 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó doboz) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/04/280/001 EU/1/04/280/002 EU/1/04/280/003 EU/1/04/280/004 EU/1/04/280/005 EU/1/04/280/006 EU/1/04/280/007 EU/1/04/280/008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. augusztus 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.