Yervoy 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

YERVOY 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg ipilimumabot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum. 50 mg ipilimumabot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 200 mg ipilimumabot tartalmaz 40 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Az ipilimumab egy teljes egészében humán anti-CTLA-4 monoklonális antitest (IgG1κ), amit kínaihörcsög-petefészek-sejtekben állítanak elő, rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyagok: A koncentrátum 0,1 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami 2,30 mg nátrium. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga folyadék, amely (kevés) világos szemcsét tartalmazhat, a pH-ja 7,0 és ozmolaritása 260-300 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Melanoma A monoterápiában vagy nivolumabbal kombinációban adott YERVOY előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek, valamint 12 éves és idősebb serdülők kezelésére javallott (lásd 4.4 pont). A nivolumab-monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és a teljes túlélés (overall survival – OS) emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma (RCC – renal cell carcinoma) A YERVOY nivolumabbal kombinálva az intermedier/rossz prognózisú, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC – non-small cell lung cancer) A nivolumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált YERVOY a metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat nem mutat EGFR-mutációt vagy ALK-transzlokációt.

Malignus pleuralis mesothelioma (MPM) A YERVOY nivolumabbal kombinálva nem reszekábilis malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő felnőttek elsővonalbeli kezelésére javallott. Mismatch repair deficiens (dMMR) vagy magas mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) colorectalis carcinoma (CRC) A YERVOY nivolumabbal kombinálva a mismatch repair deficiens vagy magas mikroszatellita instabilitású colorectalis carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, az alábbi esetekben:

• nem reszekábilis vagy metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése;
• metasztatikus colorectalis carcinoma kezelése korábbi fluoropirimidin-alapú kombinált

kemoterápia után (lásd 5.1 pont). A nyelőcső laphámsejtes carcinomája (oesophageal squamous cell carcinoma – OSCC) A nivolumabbal kombinációban adott YERVOY a nyelőcső nem reszekálható előrehaladott, recidiváló vagy metasztatizáló, ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató laphámsejtes carcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallt. Hepatocellularis carcinoma (HCC) Az YERVOY nivolumabbal kombinálva nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinomában szenvedő felnőttek elsővonalbeli kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. PD-L1 vizsgálat Ha az indikációban szerepel, a beteg PD-L1 tumorexpresszió alapján történő kiválasztását a YERVOY-kezelésre validált teszttel kell megerősíteni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). MSI/MMR-vizsgálat Ha az indikációban szerepel, a betegek YERVOY-kezelésre történő kiválasztását MSI-H/dMMR tumorstátusz alapján rendeltetésnek megfelelő, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai eszközzel (IVD) kell értékelni. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, alternatív validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás YERVOY-monoterápia Melanoma Felnőttek, valamint 12 éves és idősebb serdülők A YERVOY javasolt indukciós kezelése 3 mg/ttkg, 30 perc alatt intravénásan adva, minden 3. héten, összesen 4 dózisban. A betegeknek a teljes indukciós kezelést (4 dózis) meg kell kapniuk, ha tolerálják azt, tekintet nélkül arra, hogy megjelennek-e új laesiók vagy a meglévő laesiók növekednek-e. A daganat kezelésre adott válaszreakciójának értékelését csak az indukciós kezelés befejezése után kell elvégezni. Nivolumabbal kombinált YERVOY Melanoma Felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és annál idősebb és legalább 50 kg testtömegű) az ajánlott dózis 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten, az

első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második szakasz követi, amely során intravénás nivolumab-monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden

1. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), az 1. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az

első nivolumab adagot:

• 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, illetve

• 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten. Serdülőknél (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebb testtömegű) az ajánlott dózis 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második fázis követi, amely során intravénás nivolumab-monoterápiát alkalmaznak vagy 3 mg/ttkg dózisban minden 2. héten, vagy 6 mg/ttkg dózisban minden 4. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), az 1. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot:

• 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 3 mg/ttkg-ot

alkalmaznak minden 2. héten, vagy

• 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 6 mg/ttkg-ot

alkalmaznak minden 4. héten.

1. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás

beadásához

Kombinációs fázis, minden

3. héten 4 adagolási Monoterápiás fázis

ciklusban

Felnőttek és serdülők (12 éves és annál idősebb és legalább 50 kg testtömegű): 240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt Felnőttek és 12 éves és annál 480 mg minden 4. héten, 60 perc alatt Nivolumab idősebb serdülők: 1 mg/ttkg, 30 perc alatt Serdülők (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebb testtömegű): 3 mg/ttkg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy 6 mg/ttkg minden 4. héten 60 perc alatt

Felnőttek valamint 12 éves Ipilimumab és annál idősebb serdülők: - 3 mg/ttkg, 30 perc alatt Vesesejtes carcinoma Az ajánlott adag 3 hetente, az első 4 dózis alkalmával 3 mg/ttkg nivolumab intravénásan beadva 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban. Ezt egy második fázis követi, amelyben intravénás nivolumab monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden

1. héten beadva, a 2. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot

• 3 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, illetve

• 6 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten.

2. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő a nivolumabbal kombinált ipilimumab intravénás

beadásához vesesejtes carcinoma kezelésére

Kombinációs fázis, minden

3. héten, 4 adagolási Monoterápiás fázis

ciklusban

240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy Nivolumab 3 mg/ttkg, 30 perc alatt 480 mg minden 4. héten, 60 perc alatt

Ipilimumab 1 mg/ttkg, 30 perc alatt -

dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Az ajánlott dózis a dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésére 240 mg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten, legfeljebb 4 dózisig, majd nivolumab monoterápia intravénásan, 240 mg minden 2. héten vagy 480 mg minden

1. héten, a 3. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban a nivolumab első dózisát 3 héttel a

nivolumab és ipilimumab kombináció utolsó dózisa után kell beadni. A nivolumab-kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy a betegség progressziója nélküli betegek esetében legfeljebb 24 hónapig ajánlott. A dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma kezelésére korábban fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápiában részesült betegek esetében az ajánlott dózis 1 mg/ttkg ipilimumab 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinálva intravénásan beadva, minden 3. héten, az első 4 dózis alkalmával, majd nivolumab monoterápia intravénásan, 240 mg minden 2. héten, a 3. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban a nivolumab első dózisát 3 héttel az ipilimumab és nivolumab kombináció utolsó dózisa után kell beadni.

3. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő a nivolumabbal kombinált ipilimumab intravénás

beadásához dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma kezelésére

Kombinációs fázis,

minden 3. héten Monoterápiás fázis

4 adagolási ciklusban

Első vonal 240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, 240 mg, 30 perc alatt vagy 480 mg minden 4. héten 30 perc alatt

Nivolumab Korábbi

fluoropirimidin-alapú 3 mg/ttkg 30 perc alatt 240 mg minden 2. héten 30 perc alatt kombinált kemoterápia után

Ipilimumab 1 mg/ttkg 30 perc alatt - Malignus pleuralis mesothelioma Az ajánlott adag minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumab 30 perces intravénás formában beadva, minden 3. héten 360 mg nivolumabbal kombinálva 30 perces intravénás formában alkalmazva. A kezelés azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig folytatódik. A nyelőcső laphámsejtes carcinomája A javasolt adag 6 hetente, 30 perces intravénás infúzió formájában adott 1 mg/ttkg ipilimumab vagy 2 hetente, 30 perces intravénás infúzióban adott 3 mg/ttkg nivolumabbal vagy 3 hetente 360 mg nivolumabbal kombinációban. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig javasolt. Hepatocellularis carcinoma Az ajánlott dózis 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten, legfeljebb 4 dózis alkalmával. Ezt egy második szakasz követi, amely során intravénás nivolumab-monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), a 4. táblázatban foglaltak szerint. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig javasolt. A monoterápiás fázisban az első nivolumab-dózist a következőképpen kell beadni:

• 3 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó dózisa után, ha 240 mg-ot alkalmaznak

minden 2. héten, vagy 480 mg-ot minden 4. héten.

4. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő a nivolumabbal kombinált ipilimumab intravénás

beadásához hepatocellularis carcinoma kezelésére

Kombinációs fázis, minden

3. héten 4 adagolási Monoterápiás fázis

ciklusban

240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy Nivolumab 1 mg/ttkg 30 perc alatt 480 mg minden 4. héten, 30 perc alatt

Ipilimumab 3 mg/ttkg 30 perc alatt - Nivolumabbal és kemoterápiával kombinált YERVOY Nem kissejtes tüdőcarcinoma Az ajánlott adag minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumab intravénásan, 30 perc alatt beadva kombinációban minden 3. héten intravénásan 30 perc alatt beadott 360 mg nivolumabbal és minden

1. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiával. 2 ciklus kemoterápia befejezését követően a kezelést

minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumabbal és kombinációban minden 3. héten intravénásan alkalmazott 360 mg nivolumabbal kell folytatni. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig javasolt. A kezelés időtartama A nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amikortól a beteg már nem tolerálja tovább a kezelést (és legfeljebb a terápia maximális időtartamáig, ha az adott indikációban ez meg van határozva). Atípusos válaszreakciókat figyeltek meg (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését vagy új léziókat az első néhány hónapon belül, amit a daganat zsugorodása követett). Amíg a betegség progressziója megerősítésre nem kerül, a nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél kezdetben a betegség progressziójára utaló jeleket tapasztalnak. A kezelés megkezdése és a YERVOY minden dózisa előtt májfunkciós vizsgálatokat és pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Emellett a YERVOY-kezelés alatt az immunrendszeri mellékhatásokra utaló bármilyen panaszt vagy tünetet ki kell vizsgálni, beleértve a hasmenést és a colitist is (lásd 5A és 5B táblázat és 4.4 pont). 12 évesnél fiatalabb gyermekek Az ipilimumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A kezelés végleges abbahagyása vagy a dózisok elhalasztása Az immunrendszeri mellékhatások kezeléséhez egy dózis elhalasztására vagy a YERVOY-kezelés végleges abbahagyására, valamint szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazására lehet szükség. Bizonyos esetekben más, kiegészítő immunszuppresszív kezelés elkezdése mérlegelhető (lásd 4.4 pont). A dózis emelése vagy csökkentése nem javasolt. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján a dózis késleltetése vagy kihagyása lehet szükséges. A kezelés végleges abbahagyására vagy a dózisok elhalasztására vonatkozó irányelveket a YERVOY monoterápiára vonatkozóan az 5A és 5B táblázat, a nivolumabbal kombinált YERVOY vagy a kombinációs terápiát követő 2. fázis (nivolumab-monoterápia) esetére az 5C táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza.

5A táblázat: Mikor kell végleg abbahagyni a monoterápiában adott YERVOY alkalmazását

A YERVOY adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél az alábbi mellékhatások

jelentkeznek. Ezeknek a mellékhatásoknak a kezeléséhez szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroid kezelésre

is szükség lehet, ha az igazoltan vagy gyaníthatóan immunrendszeri eredetű (a kezelésre vonatkozó

részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban).

Mellékhatások NCI-CTCAE 4. verzió szerinti

a

fokozat

Gastrointestinalis:

Súlyos tünetek (hasi fájdalom, erős hasmenés vagy a székletürítések ▪ 3. vagy 4. fokozatú hasmenés vagy számában bekövetkező, jelentős változás, véres széklet, colitis gastrointestinalis vérzés, gastrointestinalis perforatio).

Hepaticus:

• A GOT-, GPT- vagy az

Kifejezett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT), glutamát-piruvát összbilirubinszint 3. vagy transzamináz (GPT) vagy összbilirubinszint-emelkedés vagy

1. fokozatú emelkedése.

hepatotoxicitási tünetek.

Bőr:

Életveszélyes bőrkiütés (beleértve a Stevens-Johnson–szindrómát

• 4. fokozatú bőrkiütés vagy

vagy a toxicus epidermalis necrolysist) vagy erős, kiterjedt pruritus,

1. fokozatú pruritus

ami zavarja a mindennapos aktivitást vagy orvosi beavatkozást igényel.

Neurológiai:

• 3. vagy 4. fokozatú motoros vagy

Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, súlyos motoros vagy szenzoros szenzoros neuropathia neuropathia

b ▪ ≥ 3. fokozatú immunrendszeri

Más szervrendszer :

c eredetű reakciók (pl. nephritis, pneumonitis, pancreatitis, nem fertőzéses eredetű

• olyan ≥ 2. fokozatú,

myocarditis, diabetes) immunrendszeri eredetű szembetegségek, amelyek NEM reagálnak a lokális immunszuppresszív kezelésre

• 4. fokozatú diabetes

a A toxicitási fokozatok a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) beosztása szerint. 4.0 verzió (NCI-CTCAE v4). b Minden más, igazoltan vagy gyaníthatóan immunrendszeri eredetű mellékhatást a CTCAE szerint kell osztályozni. A YERVOY abbahagyásáról hozott döntésnek a súlyosságon kell alapulnia. c A súlyos (3. vagy 4. fokozatú), hormonpótló kezeléssel kézben tartott, endokrin kórképben szenvedő betegek továbbra is kaphatják a kezelést.

5B táblázat: Mikor kell elhalasztani a monoterápiában alkalmazott YERVOY dózisát

a

A YERVOY dózisát azoknál a betegeknél kell elhalasztani akiknél az alábbi, immunrendszeri eredetű

mellékhatások jelentkeznek. A kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.

Mellékhatások Teendő

1. A dózist el kell halasztani, amíg a

Gastrointestinalis:

mellékhatás 1. fokozatúra vagy Közepesen súlyos hasmenés vagy colitis, ami gyógyszeres kezeléssel

1. fokozatúra mérséklődik (vagy

nem szüntethető vagy tartósan fennáll (5-7 nap) vagy visszatér. visszatér a kiindulási szintre). Hepaticus: 2. Ha a javulás bekövetkezik, akkor d a kezelést folytatni kell. A GOT-, GPT- vagy az összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése. 3. Ha nem következik be javulás, Bőr: akkor a javulásig továbbra is el b kell halasztani az adagokat, majd Közepesen súlyos vagy súlyos (3. fokozatú) bőrkiütés vagy (2. d fokozatú) kiterjedt/intenzív pruritus, etiológiától függetlenül. folytatni kell a kezelést.

a

A YERVOY dózisát azoknál a betegeknél kell elhalasztani akiknél az alábbi, immunrendszeri eredetű

mellékhatások jelentkeznek. A kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.

Mellékhatások Teendő

Endokrin: 4. Abba kell hagyni a YERVOY

Az endokrin mirigyekben kialakuló, súlyos mellékhatások, például	adását, ha a tünetek nem
hypophysitis és thyreoiditis, ami hormonpótló kezeléssel vagy nagy	enyhülnek 1. fokozatúra vagy
dózisú immunszuppresszív terápiával nem kezelhető megfelelően.	0. fokozatúra vagy nem térnek

vissza a kiindulási szintre.

1. fokozatú diabetes

Neurológiai:

b Közepesen súlyos (2. fokozatú) , tisztázatlan eredetű motoros neuropathia, izomgyengeség vagy szenzoros neuropathia (ami több, mint 4 napig tart).

c

Más, közepesen súlyos mellékhatások

a A YERVOY dózisának csökkentése nem javasolt. b A toxicitási fokozatok a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) beosztása szerint. 4.0 verzió (NCI-CTCAE v4). c Minden más, szervrendszeri mellékhatást a CTCAE szerint kell osztályozni. A dózis elhalasztásáról hozott döntésnek a súlyosságon kell alapulnia. d Mind a 4 dózis beadásáig vagy az első dózistól számított 16 hét elteltéig, amelyik korábban következik be.

5C táblázat: A nivolumabbal kombinált YERVOY vagy a kombinációs kezelést követő 2. fázis

(nivolumab-monoterápia) javasolt kezelés módosítása

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű mellékhatások

1. fokozatú pneumonitis Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig, a radiológiai Immunrendszeri eltérések javulásáig és a eredetű pneumonitis kortikoszteroid-kezelés végéig.

1. vagy 4. fokozatú pneumonitis A kezelést végleg abba kell hagyni.
2. fokozatú hasmenés vagy colitis Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és (ha Immunrendszeri szükséges) a kortikoszteroid-kezelés eredetű colitis végéig.

1. vagy 4. fokozatú hasmenés vagy A kezelést végleg abba kell hagyni.

colitis

A glutamát-oxálacetát transzamináz Az adagolást el kell halasztani a (GOT), glutamát-piruvát transzamináz laboratóriumi értékek kiindulási szintre Immunrendszeri (GPT) vagy az összbilirubinszint történő visszatéréséig, és amennyiben eredetű hepatitis 2. fokozatú emelkedése szükség van kortikoszteroid-kezelésre, hepatocellularis akkor annak végéig. carcinoma nélkül A GOT-, GPT- vagy az A kezelést végleg abba kell hagyni. összbilirubinszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedése

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű mellékhatások

Ha a GOT/GPT-szint a kiinduláskor a	Az adagolást el kell halasztani a
normál határértékeken belül van, és a	laboratóriumi értékek kiindulási szintre
normálérték felső határának > 3, illetve	történő visszatéréséig, és amennyiben
≤ 10-szeresére emelkedik	szükség van kortikoszteroid-kezelésre,
vagy	akkor a kortikoszteroid-kezelés végéig.

A kiindulási GOT/GPT-szint a normálérték felső határának > 1-szerese és ≤ 3-szorosa között van, és a normálérték felső határának > 5szörösére és ≤ 10-szeresére emelkedik Immunrendszeri vagy eredetű hepatitis A kiindulási GOT/GPT-szint a hepatocellularis normálérték felső határának > 3-szorosa carcinomával és ≤ 5-szöröse között van, és a normálérték felső határának > 8szorosára és ≤ 10-szeresére emelkedik

A kezelést végleg abba kell hagyni A GOT/GPT-szint a normálérték felső határának > 10-szeresére emelkedik vagy Az összbilirubin-szint a normálérték felső határának > 3-szorosára emelkedik

1. vagy 3. fokozatú Az adagolást el kell halasztani a

Immunrendszeri kreatininszint-emelkedés kreatininszint kiindulási szintre történő eredetű nephritis és visszatéréséig és a veseműködési zavar kortikoszteroid-kezelés végéig.

4. fokozatú kreatininszint-emelkedés	A kezelést végleg abba kell hagyni.
Tünetekkel járó 2. vagy 3. fokozatú	Az adagolást el kell halasztani a
hypothyreosis, hyperthyreosis,	tünetek megszűnéséig, és a
hypophysitis	kortikoszteroid-kezelés (ha az akut
2. fokozatú mellékvese-elégtelenség	gyulladás tünetei miatt szükséges)
3. fokozatú diabetes	végéig. A kezelést a hormonpótló

a Immunrendszeri kezelés mellett addig kell folytatni, eredetű endokrin amíg már nincsenek tünetek. betegségek 4. fokozatú hypothyreosis

1. fokozatú hyperthyreosis
2. fokozatú hypophysitis

A kezelést végleg abba kell hagyni.

1. vagy 4. fokozatú

mellékvese-elégtelenség

1. fokozatú diabetes
2. fokozatú bőrkiütés Az adagolást el kell halasztani a

tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés Immunrendszeri végéig. eredetű cután mellékhatások 4. fokozatú bőrkiütés A kezelést végleg abba kell hagyni.

Stevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy A kezelést végleg abba kell hagyni toxicus epidermalis necrolysis (TEN) (lásd 4.4 pont).

Immunrendszeri Súlyosság A kezelés módosítása

eredetű mellékhatások

1. fokozatú myocarditis Az adagolást el kell halasztani a

Immunrendszeri tünetek megszűnéséig és a b eredetű myocarditis kortikoszteroid-kezelés végéig.

1. vagy 4. fokozatú myocarditis A kezelést végleg abba kell hagyni.
2. fokozatú (első előfordulás) Az adagolást el kell halasztani.
3. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú; a

kezelés módosítása ellenére tartós 2. Egyéb immunrendszeri vagy 3. fokozatú; a kortikoszteroidok eredetű mellékhatások A kezelést végleg abba kell hagyni. adagját nem lehet napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű adag alá csökkenteni Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok. a A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található. b Nem ismert a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak. A nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelést végleg abba kell hagyni az alábbiak esetén:

• 4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú mellékhatások,
• a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások.

A nivolumabbal kombinált YERVOY alkalmazása esetén, ha bármelyik hatóanyag adását elhalasztják, akkor a másik hatóanyag adását is el kell halasztani. Ha a késleltetés után újra kezdik az adagolást, a kombinált kezelés vagy a nivolumab-monoterápia a beteg egyéni értékelése alapján indítható újra. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A YERVOY-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adatok mennyisége nagyon korlátozott. A YERVOY 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. A nivolumabbal kombinációban alkalmazott YERVOY biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, kivéve a 12 éves és annál idősebb, melanomában szenvedő serdülőket. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pontok ismertetik. Idősek Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vagy a hatásosságra vonatkozó általános különbségekről. Az elsővonalbeli kezelésben részesülő vesesejtes carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). A dózis specifikus módosítása ebben a populációban nem szükséges (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás A YERVOY biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az enyhe – közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél a dózis specifikus módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A YERVOY biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A populációs farmakokinetikai eredmények alapján az adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akik enyhe májkárosodásban szenvednek (lásd 5.2 pont). A YERVOY-t óvatosan kell

alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor a transzaminázszintje ≥ 5-ször magasabb, mint a normálérték felső határa vagy a bilirubinszintje > 3-szor magasabb, mint a normálérték felső határa (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A YERVOY intravénásan alkalmazandó. Az infúzió ajánlott időtartama 30 perc. A YERVOY alkalmazható intravénásan hígítás nélkül, vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval 1 és 4 mg/ml közötti koncentrációra hígítható. A YERVOY-t tilos intravénás lökés vagy bolus injekció formájában beadni! Nivolumabbal vagy nivolumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazva, ugyanazon a napon, először a nivolumabot, majd a YERVOY-t és végül (adott esetben) a kemoterápiát kell beadni. Minden infúzióhoz külön infúziós zsákokat és szűrőket kell használni. A gyógyszer előkészítésére és alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell feltüntetni. A PD-L1–státusz értékelése A daganat PD-L1–státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak. Az MSI/MMR-státusz értékelése A daganat MSI-H és dMMR státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak. Nivolumabbal kombinált ipilimumab Az ipilimumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációs kezelés során alkalmazott készítmények Alkalmazási előírását is. További információért, a nivolumab kezelésével kapcsolatos figyelmeztetésekről és óvintézkedésekről, olvassa el a nivolumab Alkalmazási előírását. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások többsége megfelelő kezelés után, beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását vagy a kezelés módosítását is, javult vagy elmúlt (lásd 4.2 pont). A nivolumab monoterápiához viszonyítva az immunrendszeri eredetű mellékhatások gyakrabban fordultak elő az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal. A kombinált kezeléssel kapcsolatban cardialis és pulmonalis mellékhatásokat jelentettek, beleértve a tüdőembóliát is. A betegeknél folyamatosan monitorozni kell a cardialis vagy pulmonalis mellékhatásokat, valamint a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell az elektrolit háztartás zavaraira és a kiszáradásra utaló klinikai panaszokat, tüneteket és laboratóriumi eltéréseket. A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását életveszélyes vagy kiújuló, súlyos cardialis és pulmonalis mellékhatások kialakulása esetén le kell állítani (lásd 4.2 pont).

A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal kombinált ipilimumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenhetnek a kezelés alatt vagy annak abbahagyását követően. Immunrendszeri eredetű reakciók Az ipilimumab a fokozott vagy rendkívül erős immunaktivitásból (immunrendszeri eredetű mellékhatásokból) eredő gyulladásos mellékhatásokkal társul, amelyek valószínűleg a hatásmechanizmusával függnek össze. A súlyos vagy életveszélyes, immunrendszeri eredetű mellékhatások érinthetik a tápcsatornát, a májat, a bőrt, az idegrendszert, az endokrin rendszert vagy más szervrendszereket. Miközben a legtöbb immunrendszeri eredetű mellékhatás az indukciós periódus alatt jelentkezik, hónapokkal az ipilimumab utolsó dózisa után megjelenőkről is beszámoltak. Hacsak más, alternatív etiológia nem igazolódott, a hasmenést, a gyakoribb székletürítést, a véres székletet, a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek emelkedését, a bőrkiütést és az endokrin betegségeket gyulladásos eredetűnek és az ipilimumabbal összefüggőnek kell tekinteni. Az életveszélyes szövődmények minimálisra csökkentése érdekében a korai diagnózis és a megfelelő kezelés elengedhetetlenül szükséges. A súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatások kezeléséhez más immunszuppresszív terápiával együtt vagy anélkül szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroidokra lehet szükség. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások ipilimumab-specifikus kezelési ajánlásai az alábbiakban kerülnek ismertetésre mind a monoterápiás, mind a nivolumabbal kombinált kezelésre vonatkozóan. A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni. A dózis gyors leépítése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni. A nivolumabbal kombinált ipilimumab adása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni. A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók Ipilimumab-monoterápia Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciókkal társul. A klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforatio miatti halálesetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Egy előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában végzett III. fázisú vizsgálatban (MDX010-20, lásd 5.1 pont) a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a súlyos vagy végzetes (3—5. fokozatú) immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 hét volt (szélső értékek 5-13 hét). A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal (enyhére [1. fokozatú] vagy ennél alacsonyabbra vagy a vizsgálat megkezdésekor észlelt súlyosságúra történt csökkenésként definiált javulás) ezek a legtöbb esetben (90%) javultak, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 4 hét volt (szélső értékek 0,6—22 hét).

A betegeknél monitorozni kell az immunrendszeri eredetű colitisre vagy gastrointestinalis perforatióra utaló panaszokat és tüneteket. A klinikai megjelenési formák közé tartozhat a hasmenés, a gyakoribb székletürítés, a hasi fájdalom vagy haematochezia, lázzal vagy anélkül. A klinikai vizsgálatokban az immunrendszeri eredetű colitis nyálkahártya gyulladás jeleivel társult, fekélyképződéssel vagy anélkül, valamint lymphocyta- és neutrophil-infiltrációval járt. A cytomegalovírus- (CMV) fertőzés/reaktiválás forgalomba hozatal utáni eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisszal rendelkező betegeknél. Székletfertőzést analizáló vizsgálatokat kell végezni a hasmenés vagy colitis megjelenésekor annak érdekében, hogy a fertőzéses vagy egyéb alternatív etiológiákat kizárjuk. A hasmenés vagy colitis kezelésére vonatkozó ajánlások a tünetek súlyosságán alapulnak (NCI-CTCAE 4. verzió súlyossági beosztás szerint). Azok a betegek, akiknek enyhe – közepesen súlyos (1-2. fokozatú) hasmenésük (legfeljebb napi 6-szori székletürítés) vagy feltételezett enyhe – közepesen súlyos colitisük (pl. hasi fájdalom vagy véres széklet) van, továbbra is kaphatják az ipilimumabot. Tüneti kezelés (pl. loperamid, folyadékpótlás) és szoros monitorozás javasolt. Ha az enyhe – közepesen súlyos tünetek visszatérnek vagy 5-7 napig perzisztálnak, akkor az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani, és kortikoszteroid-kezelést (pl. per os 1 mg/ttkg prednizon naponta egyszer vagy azzal egyenértékű) kell kezdeni. Ha 0-1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre történő javulás következik be, akkor az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont). Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (3-4. fokozatú) hasmenésük vagy colitisük van (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. (A klinikai vizsgálatokban napi 2 mg/ttkg metilprednizolont alkalmaztak). Ha a hasmenést és egyéb tüneteket sikerült uralni, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A klinikai vizsgálatokban a gyors leépítés (kevesebb, mint 1 hónap alatt) a betegek egy részénél a hasmenés vagy a colitis visszatérését eredményezte. A betegeknél vizsgálni kell a gastrointestinalis perforatio vagy peritonitis jeleit. A kortikoszteroid-refrakter hasmenés vagy colitis kezelésére vonatkozó, klinikai vizsgálatokból szerzett tapasztalat korlátozott. A kortikoszteroid kezelésnek egy alternatív immunszuppresszív szerrel történő kiegészítése mérlegelendő kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisban, ha más okokat kizártak (ideértve a biopszián történő virális PCR-rel értékelt cytomegalovírus (CMV)-fertőzést/reaktiválást és más, virális, bakteriális vagy parazita etiológiát is). A klinikai vizsgálatokban egyetlen 5 mg/ttkg-os adag infliximabot adtak, kivéve, ha az ellenjavallt volt. Gastrointestinalis perforatio vagy sepsis gyanúja esetén tilos az infliximabot alkalmazni (lásd az infliximab Alkalmazási előírását). Immunrendszeri eredetű colitis Nivolumabbal kombinált ipilimumab A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos hasmenést vagy colitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a diarrhoeát és a colitis további tüneteit, mint például a hasi fájdalmat és nyákos vagy véres székletet. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

1. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba

kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazásakor megfigyelt 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén végleg abba kell hagyni a kezelést, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

1. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell

függeszteni. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a

kortikoszteroid dózisát 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű pneumonitis Nivolumabbal kombinált ipilimumab A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű eseteket is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

1. vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell

hagyni, és 2—4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

1. fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell

függeszteni, és 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 2—4 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás Ipilimumab-monoterápia Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű hepatotoxicitással társul. A klinikai vizsgálatokban végzetes kimenetelű májelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont). Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2—5. fokozatú) immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás megjelenéséig eltelt idő 3—9 hét volt. A protokollspecifikus kezelési ajánlásokkal a javulásukig eltelt idő 0,7-2 hét volt. A hepaticus transzaminázok és a bilirubin szintjét minden ipilimumab-dózis beadása előtt meg kell mérni, mivel a korai laboratóriumi eltérések kialakuló immunrendszeri eredetű hepatitisre utalhatnak (lásd 4.2 pont). A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek növekedése klinikai tünetek hiányában is kialakulhat. A GOT- és GPT- vagy összbilirubinszint-emelkedését értékelni kell, hogy a májkárosodás egyéb okait, köztük a fertőzéseket, a daganat progresszióját vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket ki lehessen zárni, és azokat a normalizálódásukig ellenőrizni kell. Az olyan betegekből származó májbiopsziák, akiknek immunrendszeri eredetű hepatotoxicitásuk volt, akut gyulladás jeleit mutatták (neutrophilek, lymphocyták és macrophagok). Azoknál a betegeknél, akiknél a transzamináz- vagy az összbilirubinszint-emelkedés 2. fokozatú, az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani, és a májfunkciós vizsgálatok eredményeit azok normalizálódásáig ellenőrizni kell. Javulás után az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a transzamináz- vagy az összbilirubinszint-emelkedés 3. vagy

1. fokozatú, a kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás, nagy dózisú

intravénás kortikoszteroid-kezelést (pl. 2 mg/ttkg metilprednizolon naponta vagy ami azzal egyenértékű) kell kezdeni. Az ilyen betegeknél a májfunkciós vizsgálatok eredményeit azok normalizálódásáig monitorozni kell. Ha a tüneteket sikerült uralni, és az emelkedett májfunkciós értékek tartósan javultak vagy visszatértek a kiindulási értékre, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek a leépítés alatt történő emelkedése a kortikoszteroid dózisának emelésével és az adag lassabb csökkentésével esetleg kezelhető.

A kortikoszteroid-kezelésre refrakter, jelentősen emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményű betegeknél a kortikoszteroid rezsim egy alternatív immunszuppresszív szerrel történő kiegészítése mérlegelhető. A klinikai vizsgálatokban a kortikoszteroid-kezelésre nem reagáló vagy azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kortikoszteroid dózisának fokozatos leépítése alatt emelkedtek, és az nem reagált a kortikoszteroidok dózisának emelésére, mikofenilát-mofetilt alkalmaztak (lásd a mikofenolát-mofetil Alkalmazási előírását). Nivolumabbal kombinált ipilimumab A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos hepatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

1. vagy 4. fokozatú transzamináz- vagy összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált

ipilimumab adását végleg abba kell hagyni, és 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

1. fokozatú transzamináz-szint és összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált

ipilimumab adását fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5— 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolonekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű cután mellékhatások Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab kezelés alkalmazását, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során. Ipilimumab-monoterápia Az ipilimumab súlyos cután mellékhatásokkal társul, ami immunrendszeri eredetű lehet. Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) (a Stevens–Johnson szindrómát is beleértve) ritka eseteit észlelték, némelyiket végzetes kimenetellel. Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ritka eseteiről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A DRESS-t eosinophiliával járó bőrkiütés, valamint az alábbi állapotok közül egy vagy több tünet együttes megjelenése jellemzi: láz, lymphadenopathia, arc oedema és a belső szervek érintettsége (máj, vese, tüdő). A DRESS a gyógyszer alkalmazása és a betegség kezdete között eltelő hosszú lappangási idővel (kettő—nyolc hét) jelentkezhet. Az ipilimumab indukálta bőrkiütés és pruritus főként enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy

1. fokozatú), és reagált a tüneti kezelésre. Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab

monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2—

1. fokozatú) cután mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 3 hét volt (szélső értékek

0,9—16 hét). A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal a legtöbb esetben (87%) ezek megszűntek, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 5 hét volt (szélső értékek 0,6—29 hét). Az ipilimumab indukálta bőrkiütést és pruritust a súlyosság alapján kell kezelni. Azok a betegek, akiknek egy enyhe – közepesen súlyos (1-2. fokozatú) bőrkiütésük van, tüneti kezelés (pl. antihisztaminok) mellett továbbra is kaphatják az ipilimumabot. Egy – két hétig tartó, és lokális kortikoszteroidokra nem javuló enyhe – közepesen súlyos bőrkiütés vagy enyhe pruritus esetén per os

kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (pl. naponta egyszer 1 mg/ttkg vagy azzal egyenértékű prednizon). Azoknál a betegeknél, akiknél egy súlyos (3. fokozatú) bőrkiütés lép fel, az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani. Ha a kezdeti tünetek enyhére (1. fokozatúra) javulnak vagy megszűnnek, akkor az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont). Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek nagyon súlyos (4. fokozatú) bőrkiütésük vagy súlyos (3. fokozatú) viszketésük van (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás, nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést (pl. naponta 2 mg/ttkg metilprednizolon) kell kezdeni. Ha a bőrkiütést vagy a viszketést sikerült uralni, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania. Nivolumabbal kombinált ipilimumab A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos bőrkiütést figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását 3. fokozatú bőrkiütés esetén el kell halasztani, és

1. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A súlyos bőrkiütést 1-2 mg/ttkg/nap

metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a SJS vagy TEN okozta panaszok és tünetek mutatkoznak, a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést meg kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása során alakul ki SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). Immunrendszeri eredetű neurológiai reakciók Ipilimumab-monoterápia Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű neurológiai mellékhatásokkal társul. A klinikai vizsgálatokban végzetes kimenetelű Guillain–Barré-szindrómáról számoltak be. Myasthenia gravis-szerű tünetekről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A betegeknél izomgyengeség jelentkezhet. Szenzoros neuropathia is kialakulhat. A 4 napnál tovább tartó, tisztázatlan eredetű motoros neuropathiát, izomgyengeséget vagy szenzoros neuropathiát ki kell vizsgálni, és a nem gyulladásos okokat, például a betegség progresszióját, a fertőzéseket, a metabolikus szindrómákat vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket ki kell zárni. Azoknál a betegeknél, akiknél a közepesen súlyos (2. fokozatú) neuropathia (motoros neuropathia szenzoros neuropathiával vagy anélkül) feltételezhetően összefügg az ipilimumabbal, a tervezett adagot el kell halasztani. Ha a neurológiai tünetek a kezelés előtti szintre csökkennek, akkor a beteg a folytathatja az ipilimumab-kezelést (lásd 4.2 pont). Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (3—4. fokozatú) ipilimumabbal feltehetőleg összefüggő szenzoros neuropathiájuk van (lásd 4.2 pont). A betegeket a szenzoros neuropathia kezelésére szolgáló ajánlásoknak megfelelően kell kezelni, és azonnal intravénás kortikoszteroidok (pl. naponta 2 mg/ttkg metilprednizolon) adását kell elkezdeni. A motoros neuropathia progresszív jeleit immunrendszeri eredetűnek kell tartani, és annak megfelelően kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (34-. fokozatú) motoros neuropathiájuk van, az ipilimumab adását az oki összefüggésre való tekintet nélkül végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar Nivolumabbal kombinált ipilimumab A nivolumabbal kombinált ipilimumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló

panaszokat és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérumkreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

1. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását

végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

1. és 3. fokozatú szérum kreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását

fel kell függeszteni, és 0,5—1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni. Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek Ipilimumab-monoterápia Az ipilimumab az endokrin szervek gyulladását okozhatja, ami hypophysitis, hypopituitarismus, mellékvese-elégtelenség, hypothyreosis, 1-es típusú diabetes mellitus és diabeteses ketoacidosis formájában jelentkezik (lásd 4.2 és 4.8 pont), és a betegeknél olyan aspecifikus tünetek jelentkezhetnek, amelyek egyéb okokra emlékeztetnek, például agyi áttétre vagy az alapbetegségre. A leggyakoribb klinikai megjelenési formák közé tartozik a fejfájás és a fáradtság. A tünetek közé tartozhatnak még a látótér defektusok, a magatartásváltozások, az elektrolitzavarok és a hypotonia. Az adrenális krízist, mint a beteg tüneteinek okát ki kell zárni. Az ipilimumabbal összefüggő endokrin betegségekkel szerzett klinikai tapasztalat korlátozott. Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos vagy nagyon súlyos (2—4. fokozatú) immunrendszeri eredetű endokrin betegségek megjelenéséig eltelt idő 7 héttől közel 20 hétig terjedt. A klinikai vizsgálatokban észlelt immunrendszeri eredetű endokrin betegségeket általában immunszuppresszív kezeléssel és hormonpótló terápiával kezelték. Akut mellékvesekéreg-elégtelenség bármilyen tünetének, például súlyos dehydratio, hypotonia vagy shock jelentkezésekor mineralokortikoid hatással rendelkező kortikoszteroidok azonnali intravénás adása javasolt, és a betegeket sepsis vagy fertőzések fennállása irányában ki kell vizsgálni. Ha mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei jelentkeznek, de a betegnek nincs adrenális krízise, további vizsgálatok, köztük laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok végzését kell mérlegelni. A kortikoszteroid-kezelés elkezdése előtt az endokrin funkciók felmérése érdekében elvégezhető a laboratóriumi eredmények értékelése. Ha az agyalapi mirigy képalkotó vizsgálata és az endokrin funkció laboratóriumi vizsgálatának eredményei kórosak, akkor az érintett mirigy gyulladásának kezelésére rövid ideig tartó, nagy dózisú kortikoszteroid-kezelés (pl. 6 óránként 4 mg dexametazon vagy ami azzal egyenértékű) javasolt, és az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani (lásd 4.2 pont). Az jelenleg nem ismert, hogy a kortikoszteroid-kezelés visszafordítja-e a mirigy dysfunctióját. A megfelelő hormonpótlást is el kell kezdeni. Hosszan tartó hormonpótló kezelésre lehet szükség. Tünetekkel járó diabetes esetén az ipilimumab-kezelést fel kell függeszteni, és szükség szerint inzulinpótlást kell kezdeni. A vércukorszint folyamatos ellenőrzését folytatni kell a megfelelő inzulinpótlás biztosítása érdekében. Életveszélyes cukorbetegség esetén az ipilimumab-kezelést véglegesen le kell állítani. Ha a tünetek megszűntek vagy a laboratóriumi eltérések rendeződtek, és összességében a beteg állapotának javulása nyilvánvaló, akkor az ipilimumab-kezelés újra elkezdhető, és a fokozatos kortikoszteroid-elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania.

Nivolumabbal kombinált ipilimumab A nivolumabbal kombinált ipilimumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvesekéreg-elégtelenséget (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is), diabetes mellitust és diabeteses ketoacidosist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglycaemia okozta panaszokat és klinikai tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és ahogy klinikai értékelés alapján szükséges). A betegeknél jelentkezhet fáradtság, fejfájás, a mentális státusz megváltozása, hasi fájdalom, széklethabitus változás és hypotonia vagy nem specifikus tünetek, amelyek egyéb okokra emlékeztethetnek, mint például az agyi áttétek vagy az alapbetegség. Hacsak egy alternatív etiológia nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta panaszokat vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tartani. Tüneteket okozó hypothyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket okozó hyperthyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid gyógyszer adását kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1— 2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid pótlást kell kezdeni. Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő kortikoszteroid-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékvese-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapi mirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell. Tüneteket okozó diabetes esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén inzulin-pótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. Infúziós reakció Nivolumabbal kombinált ipilimumab vagy monoterápia Az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos infúziós reakció esetén az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi terápiás ajánlásokban foglalt premedikáció alkalmazása mellett kaphatják az ipilimumabot vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumabot.

Egyéb, immunrendszeri eredetű mellékhatások Ipilimumab-monoterápia Az alábbi, feltehetőleg immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be az MDX010– 20-vizsgálatban 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiával kezelt betegeknél: uveitis, eosinophilia, lipázszintemelkedés és glomerulonephritis. Ezen kívül az MDX010–20-vizsgálatban 3 mg/ttkg ipilimumabbal + gp100 peptid vakcinával kezelt betegeknél iritisről, haemolyticus anaemiáról, amilázszint-emelkedésről, többszervi elégtelenségről és pneumonitisről számoltak be. A forgalomba hozatalt követően Vogt-Koyanagi-Harada szindróma eseteiről, serosus retinaleválásról és nem fertőző cystitis számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont). Amennyiben súlyosak (3-4. fokozatú), akkor ezek a reakciók azonnal szisztémás nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést és az ipilimumab adásának abbahagyását tehetik szükségessé (lásd 4.2 pont). Az ipilimumabbal összefüggésbe hozható uveitis, iritis, serosus retinaleválás vagy episcleritis esetén, ha az orvosilag indokolt, lokálisan kortikoszteroid szemcseppek adása mérlegelendő. Átmeneti látásvesztésről számoltak be az ipilimumabbal összefüggésbe hozható szemgyulladásban szenvedő betegeknél. A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be ipilimumabbal kezelt betegeknél. Az ipilimumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell az ipilimumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben. Ipilimumab-monoterápia, illetve PD-1- vagy PD-L1-gátlóval való kombináció A monoterápiaként és PD-1- vagy PD-L1-inhibitorral (köztük nivolumabbal) kombinációban alkalmazott ipilimumab-kezelés kapcsán haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg. Körültekintően kell eljárni, ha az ipilimumabot monoterápiában vagy PD-1- vagy PD-L1-inhibitorral kombinálva alkalmazzák. Ha a HLH diagnózisa igazolódik, a monoterápiában vagy PD-1- vagy PD-L1-inhibitorral együtt alkalmazott ipilimumab adását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Nivolumabbal kombinált ipilimumab Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be a nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban, a különböző dózisok és tumor típusok mellett: pancreatitis, uveitis, demyelinisatio, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), Guillain-Barré szindróma, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, asepticus meningitis, encephalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, myositis, myocarditis, rhabdomyolysis és myelitis. A forgalomba hozatalt követően Vogt– Koyanagi–Harada szindróma eseteiről, serosus retinaleválásról és nem fertőző cystitis számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont). Átmeneti látásvesztésről számoltak be az ipilimumabbal összefüggésbe hozható szemgyulladásban szenvedő betegeknél. A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni. A nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálatai során myotoxicitás (myositis, myocarditis és rhabdomyolysis) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a betegnél myotoxicitásra utaló panaszok és tünetek alakulnak ki, szoros monitorozásra van szükség és a beteget késlekedés nélkül szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás, valamint kezelés céljából. A myotoxicitás súlyosságától függően a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1–2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Amint a myocarditis diagnózisa megerősítést nyert, a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést el kell halasztani, vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Betegségspecifikus óvintézkedések Melanoma Ocularis melanomában, primer központi idegrendszeri melanomában és aktív agyi metasztázisokban szenvedő betegeket nem vontak be a MDX010-20 klinikai vizsgálatba (lásd 5.1 pont). Ocularis melanomában szenvedő betegek nem vettek részt a CA184-169 klinikai vizsgálatban. Ugyanakkor agyi metastasisos betegeket beválogattak ebbe a vizsgálatba, ha nem voltak az agyi metastasissal összefüggő neurológiai tüneteik, és ha nem volt szükségük vagy nem kaptak szisztémás kortikoszteroid-kezelést az ipilimumab-kezelés elkezdését megelőző 10 napban (lásd 5.1 pont). Ocularis melanomás, aktív agyi metastasisos és korábbi ipilimumab-kezelésben részesült betegeket nem vontak be a CA184070 gyermekgyógyászati vizsgálatba (lásd 5.1 pont). Ocularis melanomás, aktív agyi metastasisos és korábban CTLA-4, PD-1, PD-L1 vagy CD137 elleni szerrel végzett kezelésben részesült betegeket nem vontak be a CA184178 gyermekgyógyászati vizsgálatba (lásd 5.1 pont). Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítmény pontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vagy autoimmun betegségük volt, és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiból. Az ocularis/uvealis melanomában szenvedő betegeket kizárták a melanoma klinikai vizsgálatokból. Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. A nivolumab-monoterápiához képest a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták. A teljes túlélés javulása a magas PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek körében (PD-L1 ≥ 1%) hasonló volt a nivolumabbal kombinált ipilimumab és a nivolumab-monoterápia esetében. A kombináció elkezdése előtt javasolt, hogy az orvosok gondosan értékeljék az egyes betegeket és a daganat jellemzőit, figyelembe véve a kombinációnak a nivolumab monoterápiához viszonyítva megfigyelt előnyeit és toxicitását (lásd 4.8 és 5.1 pont). A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása gyorsan progrediáló melanoma betegségben Az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a nivolumabbal kombinált ipilimumab hatása késleltetve jelentkezik, mielőtt olyan betegeknél kezdenék el a kezelést, akik gyorsan progrediáló betegségben szenvednek (lásd 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében bármiféle, egyidejűleg fennálló agyi metastasisok, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek szerepeltek, kizárták a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Nem kissejtes tüdőcarcinoma Azokat a betegeket, akik aktív autoimmun betegségben, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedtek, aktív (kezeletlen) agyi metastasisaik voltak, akik korábban szisztémás kezelést kaptak előrehaladott betegségre, illetve akik

EGFR-mutációt hordoztak vagy akiknél ALK-transzlokalizációk voltak jelen, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése érdekében végzett pivotális vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Idős (≥ 75 éves) betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége (lásd 5.1 pont). Ebben a betegpopulációban a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumabot körültekintéssel, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után kell alkalmazni. Malignus pleuralis mesothelioma A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták az MPM első vonalbeli kezelésére végzett pivotális vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelik, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. A nyelőcső laphámsejtes carcinomája Az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiindulási teljesítménypontszám ≥ 2 volt, a kórtörténetben egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok szerepeltek, aktív autoimmun betegségük, vagy szisztémás immunszupressziót igénylő betegségük volt, illetve a tumornak a nyelőcsődaganattal szomszédos szervekbe való nyilvánvaló inváziója miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat gondos, egyénre szabott mérlegelését követően óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Az elsővonalbeli OSCC-vizsgálatban a nivolumabbal kombinált ipilimumab esetében magasabb volt a 4 hónapon belüli halálozások száma a kemoterápiához képest. Az orvosoknak figyelembe kell venniük az nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumab késleltetett hatáskezdetét, mielőtt a kezelést rosszabb prognosztikai jellemzőkkel bíró és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél megkezdik (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinoma A hepatocellularis carcinoma klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási ECOG teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, illetve akiknél korábbi májátültetés, Child-Pugh C májbetegség, egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, HIV-fertőzés, vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség voltak jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). A Child-Pugh B stádiumú, hepatocellularis carcinomában szenvedő betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége. Adatok hiányában a nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumabot, majd azt követően a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban. Hepatocellularis carcinomában a nivolumabbal kombinált ipilimumab esetében magasabb volt a 6 hónapon belüli halálozások száma a lenvatinibhez vagy szorafenibhez képest. Lehetséges, hogy a magasabb halálozási kockázat rossz prognosztikai jellemzőkhöz társul. Az orvosoknak mérlegelniük

kell a kockázatot a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés megkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőkkel rendelkező betegeknél. Autoimmun betegségben szenvedő betegek Olyan betegeket, akiknek az anamnaesisében autoimmun betegség (kivéve vitiligo és megfelelően kontrollált endokrin hiányállapotok, például hypothyreosis) szerepelt, beleértve azokat is, akik a klinikai vizsgálatokban már meglévő aktív autoimmun betegség vagy szervtranszplantáció miatt a graft megőrzése érdekében szisztémás immunszuppresszív kezelést igényeltek, nem vizsgáltak. Az ipilimumab potenciálja a T-sejteket, ami elősegíti az immunválaszt (lásd 5.1 pont), és megzavarhatja az immunszuppresszív kezelést, ami az alapbetegség súlyosbodását vagy a graft-kilökődés fokozott kockázatát eredményezheti. Az ipilimumabot kerülni kell az olyan betegeknél, akiknek súlyos, aktív autoimmun betegségük van, akiknél az immunrendszer további aktiválása potenciális életveszéllyel fenyeget. A potenciális haszon/kockázat arány gondos, egyénre szabott mérlegelését követően az ipilumimab óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében autoimmun betegség szerepel. Kontrollált nátriumdiétát tartó betegek Ez a készítmény 23 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként és 92 mg nátriumot tartalmaz 40 ml-es injekciós üvegenként, ami sorrendben a WHO által felnőtteknek ajánlott 2 g maximális napi nátriumbevitel 1,15%-ának, illetve 4,60%-ának felel meg, amit kontrollált nátrium-diéta mellett történő kezelés során figyelembe kell venni. Együttadás vemurafenibbel Egy I. fázisú vizsgálatban 3. fokozatú tünetmentes transzaminázszint (a GOT vagy a GPT magasabb, mint a normálérték felső határának ötszöröse) és bilirubinszint (az összbilirubinszint magasabb mint a normálérték felső határának háromszorosa) emelkedést figyeltek meg az ipilimumab (3 mg/ttkg) és vemurafenib (napi kétszer adott 960 mg vagy napi kétszer adott 720 mg) együttes adása mellett. Ezeknek az előzetes adatoknak az alapján az ipilimumab vemurafenibbel való együttadása nem javasolt. Egymás utáni adagolás vemurafenibbel Egy II. fázisú vizsgálatban a BRAF-mutáns metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél, akiknél vemurafenibet követően 10 mg/ttkg ipilimumab-kezelést egymást követően alkalmaztak, a

1. fokozatúnál magasabb cután mellékhatások előfordulása gyakoribb volt, mint az önmagában adott

ipilimumabbal kezelteknél. Óvatosan kell eljárni, ha az ipilimumabot a vemurafenib korábbi adása után alkalmazzák. Gyermekek és serdülők Az ipilimumab 12 éves és idősebb serdülőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű, de nem hosszú távú biztonságossági adat áll rendelkezésre. 12 évesnél fiatalabb gyermekekkel kapcsolatban csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az ipilimumab ezért 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. Az ipilimumab-monoterápia 12 éves és idősebb serdülőknél végzett alkalmazásának megkezdése előtt az orvosoknak gondosan, egyénileg kell értékelniük a betegeket, figyelembe véve a korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló adatokat, az észlelt előnyöket és az ipilimumab-monoterápia toxicitását gyermekek és serdülők populációjában (lásd 4.8 és 5.1 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ipilimumab egy humán monoklonális antitest, amit nem metabolizálnak a citokróm-P450 enzimek (CYP-enzimek) vagy más gyógyszermetabolizáló enzimek. Az önmagában vagy kemoterápiával (dakarbazin vagy paklitaxel/karboplatin) kombinálva alkalmazott ipilimumabbal gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatot végeztek felnőttekkel, amelyben a CYP-izoenzimekkel (különösen a CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 és CYP3A4 enzimekkel) való kölcsönhatásokat értékelték, korábban kezelésben még nem részesült, előrehaladott melanomás betegeknél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást az ipilimumab és a paklitaxel/karboplatin, dakarbazin vagy annak metabolitja, az 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) között. A kölcsönhatások egyéb formái Kortikoszteroidok A kezelés megkezdésekor, az ipilimumab elkezdése előtt a kortikoszteroidok szisztémás alkalmazását kerülni kell, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy gátolják az ipilimumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. Ugyanakkor az ipilimumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszánsok. Úgy tűnik, hogy a szisztémás kortikoszteroidoknak az ipilimumab-kezelés elkezdése utáni alkalmazása nem rontja az ipilimumab hatásosságát. Antikoagulánsok Az antikoagulánsok alkalmazása köztudottan növeli a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Mivel a gastrointestinalis vérzés egy, az ipilimumabbal járó mellékhatás (lásd 4.8 pont), ezért azokat a betegeket, akiknek egyidejűleg antikoaguláns kezelésre van szüksége, gondosan monitorozni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az ipilimumab tekintetében. Az állatokon végzett reproduktív vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A humán IgG1 átjut a placentáris barrieren. A kezelés fejlődő magzatra gyakorolt potenciális kockázata nem ismert. A YERVOY alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előnyök meghaladják a potenciális kockázatot. Szoptatás A vemhesség alatt kezelt cynomolgus majmoknál kimutatták, hogy az ipilimumab nagyon alacsony szinten jelen van az anyatejben. Nem ismert, hogy az ipilimumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az IgG-k emberi anyatejbe történő kiválasztása rendszerint korlátozott, és az IgG-k orális biohasznosulása alacsony. A csecsemőknél nem várható jelentős szisztémás expozíció, előre láthatólag nincs a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatás. Ugyanakkor a szoptatott csecsemőknél esetlegesen fellépő mellékhatások miatt a YERVOY alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a YERVOY-terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Az ipilimumab fertilitásra gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Így az ipilimumab férfi és női fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A YERVOY kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A potenciális mellékhatások, mint például a fáradtság miatt (lásd 4.8 pont) a betegeknek azt kell javasolni, hogy legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, amíg nem biztosak abban, hogy az ipilimumab nem hat rájuk kedvezőtlenül.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Ipilimumab-monoterápia (lásd 4.2 pont)

1. A biztonságossági profil összefoglalása

Az ipilimumabot körülbelül 10 000 betegnek adták egy olyan klinikai programban, ami különböző dózisokban és eltérő daganattípusok esetén értékeli annak alkalmazását. Más kikötés hiányában az alábbi adatok a melanoma miatt végzett klinikai vizsgálatokban a 3 mg/ttkg ipilimumab adása melletti expozícióra utalnak. Az MDX010-20 III. fázisú (lásd 5.1 pont) a betegek 4 dózist (medián érték) kaptak (szélső értékek 1—4). Az ipilimumab a leggyakrabban olyan mellékhatásokkal járt, amelyek a fokozott vagy rendkívül erős immunaktivitásból erednek. Ezek többsége, köztük a súlyos reakciók is a megfelelő gyógyszeres kezelés elkezdése vagy az ipilimumab elhagyása után megszűntek (az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelését lásd a 4.4pontban). Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥ 10%-ánál) a hasmenés, bőrkiütés, pruritus, fáradtság, hányinger, hányás, csökkent étvágy és hasi fájdalom voltak. Többségük enyhe – közepesen súlyos volt (1. vagy 2. fokozatú). Az ipilimumab-kezelést mellékhatások miatt a betegek 10%-ánál hagyták abba.

1. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően az előrehaladott melanoma miatt 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 767) számoltak be, a

1. táblázat mutatja be.

Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló, forgalomba hozatalt követően nyert adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az MDX010-20-vizsgálatban az ipilimumabot kapott HLA-A2*0201-pozitív betegeknél az immunrendszeri eredetű mellékhatások aránya a teljes klinikai programban észlelthez hasonló volt. Az ipilimumab 3 mg/ttkg biztonságossági profilja, a II. és III. fázisú vizsgálatokban részt vevő összes, kemoterápiában még nem részesült betegeknél (n = 75; kezelést kapott), valamint két retrospektív megfigyeléses vizsgálatban részt vevő, kezelésben még nem részesült betegeknél (N = 273 és N = 157), valamint a CA184-169 vizsgálatban (n = 362) hasonló volt a korábban már kezelt, előrehaladott melanomában szenvedőknél tapasztalt profilhoz. A nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő, ipilimumabbal kezelt (3 mg/ttkg, minimum 3 év követéssel), és a CA184143 (n = 1151) multinacionális, prospektív megfigyeléses vizsgálatban résztvevő betegekre vonatkozó biztonságossági adatok hasonlóak voltak az ipilimumabbal előrehaladott melanomában folytatott klinikai vizsgálatokban jelentettekhez.

6. táblázat: Az előrehaladott melanoma miatt 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegeknél

a

észlelt mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

b Gyakori sepsis , húgyúti fertőzés, légúti fertőzés

b Nem gyakori szeptikus sokk , tüdőgyulladás

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Gyakori tumoros fájdalom

Nem gyakori paraneoplasticus szindróma

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, neutropenia

b Nem gyakori haemolyticus anaemia , eosinophilia

e Nem ismert haemophagocytás lymphohistiocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori túlérzékenység

Nagyon ritka anaphylaxiás reakció

e Nem ismert transzplantált szerv kilökődése

Endokrin betegségek és tünetek

c c Gyakori hypopituitarismus (beleértve a hypophysisitist is) , hypothyreosis

c d c Nem gyakori mellékvesekéreg-elégtelenség , szekunder adrenocorticalis insufficiencia , hyperthyreosis , hypogonadismus

d d Ritka autoimmun thyreoiditis , thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori csökkent étvágy

Gyakori dehydratio, hypokalaemia, testtömegcsökkenés, hyponatraemia

d Nem gyakori alkalosis, hypophosphataemia, tumorlysis-szindróma, hypocalcaemia

Ritka 1-es típusú diabetes mellitus (beleértve a diabeteses ketoacidosist)

Pszichiátriai kórképek

Gyakori zavart állapot, depresszió

Nem gyakori a mentális státusz megváltozása, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori perifériás szenzoros neuropathia, szédülés, fejfájás, lethargia, cranialis neuropathia, cerebralis oedema, perifériás neuropathia

b,c Nem gyakori Guillain-Barré szindróma , meningitis (asepticus), autoimmun centrális neuropathia d (encephalitis) , ájulás, ataxia, tremor, myoclonus, dysarthria

d Ritka myasthenia gravis

Nem ismert myelitis

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori homályos látás, szemfájdalom

c c d d Nem gyakori uveitis , corpus vitreum haemorrhagia, iritis , ocularis oedema , blepharitis , csökkent látásélesség, idegentest érzés a szemekben, conjunctivitis

e Ritka Vogt-Koyanagi-Harada szindróma , serosus retinaleválás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori arrhythmia, pitvarfibrilláció

Érbetegségek és tünetek

Gyakori hypotonia, kipirulás, hőhullám

b Nem gyakori vasculitis, angiopathia , perifériás ischaemia, orthostaticus hypotonia

d Ritka arteritis temporalis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori dyspnoe, köhögés, allergiás rhinitis

b Nem gyakori légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma , pulmonalis infiltratio, pulmonalis oedema, pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

c Nagyon gyakori hasmenés , hányás, hányinger, székrekedés, hasi fájdalom

b,c Gyakori gastrointestinalis vérzés, colitis , gastroesophagealis reflux betegség, d nyálkahártya-gyulladás , gastroenteritis, stomatitis

b,c b,c b,c b Nem gyakori gastrointestinalis perforatio , colon perforatio , intestinalis perforatio , peritonitis , d diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, gyomorfekély, vastagbélfekély, oesophagitis, ileus , d proctitis

Ritka exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség; coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori kóros májfunkció

b,c Nem gyakori májelégtelenség , hepatitis, hepatomegalia, icterus

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

c c Nagyon gyakori bőrkiütés, pruritus

d Gyakori dermatitis, erythema, vitiligo, urticaria, ekzema , alopecia, éjszakai verejtékezés, száraz bőr

b,c Nem gyakori toxicus epidermalis necrolysis , leukocytoclasticus vasculitis, exfoliatio cutis, a hajszín d változásai

d d Ritka erythema multiforme , psoriasis , eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó d gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

Nem ismert pemphigoid

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

f Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom

Gyakori arthralgia, myalgia, izomspasmusok, arthritis

d d Nem gyakori polymyalgia rheumatica, myositis , izomgyengeség

d Ritka polymyositis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

b Gyakori veseelégtelenség

c d d Nem gyakori glomerulonephritis , autoimmun nephritis , renalis tubularis acidosis, haematuria , nem g d fertőző cystitis , proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori amenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori fáradtság, reakció az injekció beadási helyén, láz, oedema, fájdalom

d Gyakori hidegrázás, gyengeség, influenzaszerű betegség

b,c d Nem gyakori többszervi elégtelenség , szisztémás gyulladásos reakció szindróma , infúziós reakció

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

c c Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz , emelkedett aszpartát-aminotranszferáz , emelkedett d c alkalikusfoszfatáz-szint a vérben , emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett lipázszint ,

d Nem gyakori emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint , emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett thyroidea stimuláló hormonszint a vérben, csökkent kortizolszint a vérben, csökkent c kortikotropinszint a vérben, emelkedett amilázszint a vérben , antinukleáris-antitest d pozitivitás , csökkent tesztoszteronszint a vérben

d d Ritka csökkent thyroidea stimuláló hormonszint a vérben , csökkent thyroxinszint , kóros d prolaktinszint a vérben A mellékhatások 6. táblázatban bemutatott gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható teljes mértékben az ipilimumabnak, hanem részben az alapbetegségből is eredhet. a A gyakorisági kategóriák az ipilimumab 3 mg/ttkg-os dózisát melanomában értékelő 9 klinikai vizsgálat összesített adatain alapulnak. b Beleértve a végzetes kimenetelt is.

c Ezekkel a potenciálisan gyulladásos jellegű mellékhatásokkal kapcsolatos további információk a „Kiválasztott mellékhatások leírása” részben és a 4.4 pontban találhatók. Az azokban a részekben bemutatott adatok elsősorban egy III. fázisú vizsgálat során, az MDX010–20-ban szerzett tapasztalatokat tükrözik. d A melanomában végzett, 9 befejezett klinikai vizsgálaton kívüli adatok az előfordulás gyakorisága alapján kerültek feltüntetésre. e Forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). f A musculoskeletalis fájdalom egy összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. g A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. h 1-es típusú diabetes mellitus, amely diabeteses ketoacidosissal társulhat A 6. táblázatban felsorolásra nem került, további mellékhatásokat olyan betegek esetén jelentették, akik a melanoma miatt végzett klinikai vizsgálatokban más dózisban kapták az ipilimumabot (vagy < vagy > 3 mg/ttkg). Ezek a további reakciók, ha külön nincs jelezve, 1% alatti gyakoriságban jelentkeztek: meningismus, myocarditis, pericardialis folyadékgyülem, cardiomyopathia, autoimmun hepatitis, erythema nodosum, autoimmun pancreatitis, hyperpituitarismus, hypoparathyreosis, fertőző peritonitis, episcleritis, scleritis, Raynaud-jelenség, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, citokin felszabadulási szindróma, sarcoidosis, csökkent gonadotropinszint a vérben, leukopenia, polycythaemia, lymphocytosis, ocularis myositis és neurosensoros hypacusis. A CA184-169 klinikai vizsgálatban (N = 362) a 3 mg/ttkg ipilimumab általános biztonságossági profilja megegyezett az előrehaladott melanoma miatt ipilimumabbal kezelt betegeknél megállapítottal. Nivolumabbal kombinált ipilimumab (kemoterápiával vagy anélkül) (lásd 4.2 pont)

1. A biztonságossági profil összefoglalása

Az ipilimumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az egyéb terápiás szer(ek) Alkalmazási előírását. Az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott többi terápiás szer biztonságossági profiljával kapcsolatos további információkért olvassa el az adott Alkalmazási előírást. Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában, a különböző daganattípusokban (n = 2626), legalább 6–47 hónapos utánkövetéssel, a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fáradtság (47%), hasmenés (35%), bőrkiütés (37%), hányinger (27%), pruritus (29%), csont- és izomrendszeri fájdalom (26%), láz (23%), csökkent étvágy (22%), köhögés (21%), hasi fájdalom (18%), hányás (18%), székrekedés (18%), arthralgia (18%), dyspnoe (17%), hypothyreosis (16%), fejfájás (15%), felső légúti fertőzés (13%), oedema (13%), valamint szédülés (10%). A 3-5-ös fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 66% volt a nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumab esetében, amelyből 1,0% volt a vizsgálati készítménynek tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. A melanoma terápiájára 3 mg/ttkg ipilimumab és 1 mg/ttkg nivolumab kombinációjával kezelt betegek esetében fáradtságról (62%), bőrkiütésről (57%), hasmenésről (52%), hányingerről (42%), pruritusról (40%), pyrexiáról (36%) és fejfájásról (26%) számoltak be, az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal. Az NSCLC miatt 360 mg nivolumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegek esetében anaemiáról (32%) és neutropeniáról (15%) számoltak be, az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal.

1. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) adagolt ipilimumabbal kezelt betegek (n = 2626) összesített adatállományából származó és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja be. Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként

kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló, forgalomba hozatalt követően nyert adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7. táblázat: Más terápiás készítményekkel kombinációban alkalmazott ipilimumabbal

összefüggő mellékhatások

Kombináció nivolumabbal (kemoterápiával vagy anélkül)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon felső légúti fertőzés gyakori

Gyakori pneumonia, bronchitis, conjunctivitis

Ritka asepticus meningitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

b,i b b b b b Nagyon anaemia , thrombocytopenia , leucopoenia , lymphopenia , , neutropenia gyakori

Gyakori eosinophilia

Nem lázas neutropenia gyakori

Nem ismert haemophagocytás lymphohistiocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori infúzióval összefüggő reakció (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát), túlérzékenység

Ritka sarcoidosis

f Nem ismert transzplantált szerv kilökődése

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon hypothyreosis gyakori

Gyakori hyperthyreosis, thyreoiditis, mellékvesekéreg-elégtelenség, hypophysitis, hypopituitarismus, diabetes mellitus

Nem diabeteses ketoacidosis gyakori

Ritka hypoparathyroidismus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

b,c b Nagyon csökkent étvágy, hyperglykaemia , hypoglykaemia gyakori

Gyakori dehydratio, hypoalbuminaemia, hypophosphataemia, testtömegcsökkenés

Nem metabolikus acidosis gyakori

g Nem ismert tumorlysis-szindróma

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon fejfájás gyakori

Gyakori	szédülés, perifériás neuropathia
Nem	polyneuropathia, a peroneális ideg bénulása, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis
gyakori	és a nervus abducens paresist is), encephalitis, myasthenia gravis
Ritka	Guillain–Barré-szindróma, neuritis, myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori homályos látás, száraz szem

Nem uveitis, episcleritis gyakori

Ritka Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma, serosus retinaleválás

Kombináció nivolumabbal (kemoterápiával vagy anélkül)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori tachycardia, pitvarfibrilláció

a a Nem myocarditis , arrhythmia (beleértve a ventricularis arrhythmiát is) , bradycardia gyakori

h Nem ismert pericardium-betegség

Érbetegségek és tünetek

Gyakori hypertonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon köhögés, dyspnoe gyakori

a a Gyakori pneumonitis , tüdőembólia , pleuralis folyadékgyülem

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés gyakori

a Gyakori colitis , pancreatitis, stomatitis, gastritis, szájszárazság

Nem duodenitis gyakori

a Ritka bélperforáció , exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség; coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

d Nagyon bőrkiütés , pruritus gyakori

Gyakori alopecia, vitiligo, urticaria, száraz bőr, erythema

j Nem Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, psoriasis, egyéb lichen rendellenességek gyakori

a,d Ritka toxicus epidermalis necrolysis , lichen sclerosus

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

e Nagyon musculoskeletalis fájdalom , arthralgia gyakori

Gyakori izomgörcsök, izomgyengeség, arthritis

a Nem polymyalgia rheumatica, myopathia, myositis (beleértve a polymyositist is) gyakori

a Ritka spondylarthropathia, Sjögren-szindróma, rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

a Gyakori veseelégtelenség (beleértve az akut vesekárosodást is)

Nem tubulointerstitialis nephritis, nephritis gyakori

Ritka nem fertőzéses eredetű cystitis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon fáradtság, láz, oedema (beleértve a perifériás oedemát is) gyakori

Gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom, hidegrázás

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

b b b Nagyon emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint , emelkedett GOT , emelkedett GPT , emelkedett b b b b b gyakori összbilirubin , emelkedett kreatinin , emelkedett amiláz , emelkedett lipáz , hyponatraemia , b b b b hyperkalaemia , hypokalaemia , hypercalcaemia , hypocalcaemia

b b Gyakori hypernatraemia , hypermagnesaemia , emelkedett pajzsmirigy‑stimuláló hormon, emelkedett gamma‑glutamil‑transzferáz

A 7. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható az önmagában vagy más terápiás készítménnyel kombinációban alkalmazott ipilimumab kezezésnek, hanem ehhez hozzájárulhat maga az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek. a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban fatális kimenetelű eseteket jelentettek. b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább. c A bőrkiütés egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a maculopapulosus bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a pruriticus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papulosus bőrkiütés, a pustulosus bőrkiütés, a papulosquamosus bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés, a noduláris bőrkiütés és a pemphigoid. d Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban résztvevő összes beteg expozícióján alapul. e A musculoskeletalis fájdalom egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a nyakfájás, az intercostalis myalgia, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom. f A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont). g A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. h A pericardium-betegség egy összefoglaló kifejezés, ami magában foglalja a pericarditist, a pericardialis effúziót, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is. i Az anaemia egy összefoglaló kifejezés, amely magában foglalja többek között a haemolyticus anaemiát és az autoimmun anaemiát, valamint az alacsony hemoglobinszintet, a vashiányos anaemiát és az alacsony vörösvértestszámot is. j A lichen-betegség egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a lichen keratosis és a lichen planus. Kiválasztott mellékhatások leírása Kivéve azt, ahol az külön említésre kerül, az adatok az ipilimumab monoterápiára vonatkoznak és olyan betegeken alapulnak, akik vagy 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát (n = 131) vagy gp100-zal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumabot (n = 380) kaptak egy, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma miatt végzett III. fázisú vizsgálatban (MDX010–20, lásd 5.1 pont). A kombinációban alkalmazott ipilimumab immunrendszeri eredetű mellékhatásokkal függ össze. Megfelelő gyógyszeres kezelés mellett az immunrendszeri eredetű mellékhatások a legtöbb esetben rendeződtek. Azoknál a betegeknél, akik nivolumabbal kombinált ipilimumabot kaptak, általában nagyobb arányban kellett véglegesen abbahagyni a kezelést, mint a nivolumab monoterápiában részesülőknél. A 8. táblázat mutatja be azon immunrendszeri eredetű mellékhatásokban szenvedő betegek százalékos arányát, akiknél véglegesen abbahagyták a kezelést. Ezen túlmenően azon betegeknél, akiknél mellékhatás jelentkezett, a 8. táblázat azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja, akiknél nagy dózisú kortikoszteroid (legalább napi 40 mg prednizonnal egyenértékű) kezelésre volt szükség. Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.4 pontban kerültek leírásra.

8. táblázat: Immunrendszeri eredetű mellékhatások, amelyek a kezelés végleges leállításához

vagy a nagy dózisú kortikoszteroidok adagolásához vezetnek

Nivolumabbal kombinált ipilimumab (kemoterápiával vagy anélkül) %

A kezelés végleges leállításához vezető immunrendszeri eredetű mellékhatások

Pneumonitis	2,1
Colitis	6
Hepatitis	5
Nephritis és veseműködési	1,1

zavar

Endokrin betegségek	2,2
Bőr	1,0
Túlérzékenységi/Infúziós	0,3

reakció

Nivolumabbal kombinált ipilimumab (kemoterápiával vagy anélkül) %

a,b

Nagy dózisú kortikoszteroid kezelést igénylő immunrendszeri eredetű mellékhatások

Pneumonitis	59
Colitis	32
Hepatitis	39
Nephritis és veseműködési	27

zavar

Endokrin betegségek	18
Bőr	8
Túlérzékenységi/ Infúziós	18

reakció a legalább napi 40 mg prednizonnal egyenértékű b a gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknél immunrendszeri eredetű mellékhatás jelentkezett Immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciókkal társul. Gastrointestinalis perforatio miatti halálesetekről a gp100-zal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumabot kapó betegek < 1%-ánál számoltak be. A 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapó csoportban bármilyen súlyosságú hasmenést vagy colitist sorrendben a betegek 27%-ánál, illetve a betegek 8%-ánál jelentettek. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hasmenés és a súlyos (3. vagy 4. fokozatú) colitis gyakorisága egyaránt 5% volt. A kezelés elkezdésétől a súlyos vagy végzetes (3—5. fokozatú) immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 hét volt (szélső értékek 5—13 hét). A protokollspecifikus kezelési ajánlásokkal (enyhére [1. fokozatú] vagy ennél alacsonyabbra vagy a vizsgálat megkezdésekor észlelt súlyosságúra történt csökkenésként definiált javulás) ezek a legtöbb esetben (90%) javultak, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 4 hét volt (szélső értékek 0,6—22 hét).A klinikai vizsgálatokban az immunrendszeri eredetű colitis nyálkahártya gyulladás jeleivel társult, fekélyképződéssel vagy anélkül, valamint lymphocyta- és neutrophil-infiltrációval járt. Immunrendszeri eredetű colitis A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) adagolt ipilimumabbal kezelt betegeknél a hasmenés vagy a colitis előfordulása 26,0% (682/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 8,1%-ánál (212/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 6,4%-ánál (167/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 0,2%-ánál (4/2626) jelentettek. Két betegnél (< 0,1%) következett be halálos kimenetel. A megjelenésig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 0,0-48,9) A mellékhatás 618 betegnél (91%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,9 hét volt + (tartomány: 0,1-170,0 ). A melanoma terápiájára 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegek között a hasmenés vagy a colitis előfordulása 46,7% volt, beleértve a

1. fokozatút (13,6%), a 3. fokozatút (15,8%) és a 4. fokozatút (0,4%) is.

Immunrendszeri eredetű pneumonitis A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a pneumonitis, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is, előfordulási gyakorisága 6,0% (157/2626) volt. Kettes fokozatú esetekről a betegek 3,0%-ánál (78/2626), hármas fokozatúakról 1,0%-uknál (27/2626), négyes fokozatú esetekről pedig 0,3%-uknál (8/2626) számoltak be. Négy betegnél (0,2%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,7 hónap volt (tartomány 0,1-56,8). A mellékhatás 129 betegnél (82,2%) múlt el, a + + megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1 -149,3 ). Immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű hepatotoxicitással társul. Májelégtelenség miatti halálesetet a 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapó betegek < 1%-ánál jelentettek.

Bármilyen súlyosságú GOT- és GPT-emelkedést sorrendben a betegek 1%-ánál, illetve a betegek 2%-ánál jelentettek. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) GOT- vagy GPT-emelkedésről nem számoltak be. A kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2–5. fokozatú) immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás megjelenéséig eltelt idő 3–9 hét volt. A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal a javulásukig eltelt idő 0,7–2 hét közé esett. A klinikai vizsgálatokban az immunrendszeri eredetű hepatotoxicitással rendelkező betegekből származó májbiopsziák akut gyulladás jeleit mutatták (neutrophilek, lymphocyták és macrophagok). Azoknál a betegeknél, akik a javasolt dózisnál nagyobb adagban kaptak ipilimumabot dakarbazinnal kombinációban, az immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás gyakrabban fordult elő, mint azoknál, akik ipilimumab 3 mg/ttkg monoterápiát kaptak. A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) adagolt ipilimumabbal kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 21,2% (556/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 5,0%-ánál (132/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 8,3%-ánál (218/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 1,3%-ánál (34/2626) jelentettek. Hét betegnél (0,3%) következett be halálos kimenet. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt (tartomány: 0,0-36,6). A mellékhatás 482 betegnél (87,0%) múlt el, a megszűnésig + eltelt medián időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1-175,9 ). A melanoma terápiájára 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinációban alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegek esetében a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 30,1% volt, beleértve a 2. fokozatú (6,9%), a 3. fokozatú (15,8%) és a 4. fokozatú (1,8%) eseteket is. Hepatocellularis carcinoma terápiájára a 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 34,3% volt, beleértve a 2. fokozatú (8,4%), a 3. fokozatú (14,2%) és a 4. fokozatú (2,7%) eseteket is. Immunrendszeri eredetű cután mellékhatások Az ipilimumab súlyos cután mellékhatásokkal társul, ami immunrendszeri eredetű lehet. Végzetes kimenetelű toxicus epidermalis necrolysisről (a Stevens–Johnson-szindrómát is beleértve) a gp100-zal kombinált ipilimumabot kapó betegek < 1%-ánál számoltak be (lásd 5.1 pont). Az ipilimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően ritkán, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) előfordulásáról számoltak be. Pemphigoid véletlenszerűen előforduló eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. A 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapó csoportban bármilyen súlyosságú bőrkiütést és viszketést egyaránt a betegek 26%-ánál jelentettek. Az ipilimumab indukálta bőrkiütés és pruritus főként enyhe (1. fokozatú) vagy közepesen súlyos volt (2. fokozatú), és reagált a tüneti kezelésre. A kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2—5. fokozatú) cután mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 3 hét volt (szélső értékek 0,9—16 hét). A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal a legtöbb esetben (87%) ezek megszűntek, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 5 hét volt (szélső értékek 0,6—29 hét). A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 46,1% (1210/2626) volt. A betegek 14,3%-ánál (375/2626) számoltak be 2. fokozatú, 4,6%-ánál (120/2626) 3. fokozatú, illetve 0,1%-ánál (3/2626)

1. fokozatú esetekről. A tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 0,7 hónap volt (tartomány:

0,0-33,8). A mellékhatás 843 betegnél (70%) múlt el, a tünetek megszűnéséig eltelt medián időtartam + 12,1 hét volt (tartomány: 0,1-268,7 ). A melanoma terápiájára 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinációban alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegek esetében a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 65,2% volt, beleértve a 2. fokozatú (20,3%) és a 3. fokozatú (7,8%) eseteket is. Immunrendszeri eredetű neurológiai reakciók Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű neurológiai reakciókkal társul. Végzetes kimenetelű Guillain–Barré-szindrómáról a gp100-zal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumabot kapó betegek < 1%-ánál számoltak be. A klinikai vizsgálatokban nagyobb ipilimumab dózisokat kapó betegek < 1%-ánál myasthenia gravis-szerű tünetekről is beszámoltak.

Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a nephritis vagy a veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 5,4% (141/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 2,0%-ánál (52/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 0,8%-ánál (21/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 0,4%-ánál (11/2626) jelentettek. Két betegnél (< 0,1%) következett be halálos kimenetel. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 0,0-34,8). A mellékhatás 110 betegnél (78,0%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián + időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1-172,1 ). Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek A 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiás csoportban a betegek 4%-ánál jelentettek valamilyen súlyosságú hypopituitarismust. Valamilyen súlyosságú mellékvese-elégtelenségről, hyperthyreosisról és hypothyreosisról egyaránt a betegek 2%-ánál számoltak be. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hypopituitarismus gyakoriságát 3%-osnak jelentették. A kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos vagy nagyon súlyos (2—4. fokozatú) immunrendszeri eredetű endokrin betegségek megjelenéséig eltelt idő 7 héttől közel 20 hétig terjedt. A klinikai vizsgálatokban észlelt immunrendszeri eredetű endokrin betegségeket általában hormonpótló terápiával kezelték. A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága 23,2% (608/2626) volt. Kettes és

1. fokozatú pajzsmirigybetegséget a betegek sorrendben 12,7%-ánál (333/2626) és 1,0%-ánál

(27/2626) jelentettek. Kettes és 3. fokozatú hypophysitis (beleértve a lymphocytás hypophysitist is) a betegek 1,9%-ánál (49/2626), illetve 1,5%-ánál (40/2626) fordult elő. Kettes és 3. fokozatú hypopituitarismus a betegek 0,6%-ánál (16/2626), illetve 0,5%-ánál (13/2626) fordult elő. Kettes, 3. és

1. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenségről (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget,

akut mellékvesekéreg-elégtelenséget, a vér csökkent kortikotropinszintjét és immunmediált mellékvesekéreg-elégtelenséget is) sorrendben a betegek 2,7%-ánál (72/2626), 1,6%-ánál (43/2626), illetve 0,2%-ánál (4/2626) számoltak be. Egyes fokozatú, 2. fokozatú, 3. fokozatú és 4. fokozatú diabetes mellitus (beleértve az 1-es típusú diabetes mellitus és a diabeteses ketoacidosist is) a betegek sorrendben < 0,1%-ánál (1/2626), 0,3%-ánál (8/2626), 0,3%-ánál (7/2626) és 0,2%-ánál (6/2626) fordult elő. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,1 hónap volt (tartomány: 0,0-28,1). A mellékhatás 297 betegnél (40,0%) múlt el. A megszűnésig eltelt + időtartam a 0,3 hét és 257,1 hét között volt. Infúziós reakció A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenység/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 4,5% (118/2626) volt. Egyes fokozatú eseteket a betegek 1,9%-ánál (49/2626), 2. fokozatú eseteket a betegek 2,4%-ánál (62/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 0,2%-ánál (6/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek < 0,1%-ánál (1/2626) jelentettek. A 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt, MPM-ben szenvedő betegek között a túlérzékenységi/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 12% volt. Immunogenitás Az előrehaladott melanomában szenvedő, a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban ipilimumabot kapó betegek kevesebb, mint 2%-ánál alakultak ki ipilimumab-ellenes antitestek. Senkinek nem volt infúzióval összefüggő vagy az infúziós időszak körüli túlérzékenységi vagy anaphylaxiás reakciója. Nem mutattak ki ipilimumab-ellen ható neutralizáló antitesteket. Összességében nem észleltek nyilvánvaló összefüggést az antitest-képződés és a mellékhatások között. A nivolumabbal kombinált ipilimumabbal kezelt és az ipilimumabellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél az ipilimumabellenes antitestek előfordulási gyakorisága 6,3—13,7% közötti tartományban volt. Az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 0— 0,4% tartományban volt. A ipilimumabbal kombinált nivolumabbal és kemoterápiával kezelt betegek akik az ipilimumab elleni antitestek, illetve az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmasak, azoknál az ipilimumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 7,5% volt és

az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 1,6% volt. A nivolumab elleni antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél a nivolumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 26% volt a 3 hetente 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab, 24,9% volt 3 mg/ttkg nivolumabbal 2 hetente és 1 mg/ttkg ipilimumabbal 6 hetente, 37,8% volt a 3 hetente 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab 3 hetente és 33,8% volt a 3 hetente 360 mg nivolumabbal és kemoterápiával kombinált minden 6. héten adott 1 mg/ttkg ipilimumab alkalmazásakor. A nivolumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 0,8% volt a 3 hetente 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab, 1,5% volt a 2 hetente 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 6 hetente adott 1 mg/ttkg ipilimumab, 4,6% volt a 3 hetente 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab és 2,6% volt a 3 hetente 360 mg nivolumabbal és kemoterápiával kombinált minden 6. héten adott 1 mg/ttkg ipilimumab alkalmazásakor. A nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumab clearence-e változatlan volt az ipilimumab-ellenes antitestek jelenlétében, és semmilyen bizonyíték nem volt a megváltozott toxicitási profilra vonatkozóan. Laboratóriumi eltérések Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a laboratóriumi értékek kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatúra történő rosszabbodását a betegek következő arányainál észlelték: anaemia: 4,8%-nál, thrombocytopenia: 1,8%-nál, leukopenia: 2,2%-nál, lymphopenia: 6,9%-nál, neutropenia: 3,3%-nál, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint: 2,7%nál, emelkedett GOT-szint: 9,8%-nál, emelkedett GPT-szint: 9,3%-nál, emelkedett összbilirubinszint: 2,3%-nál, emelkedett kreatininszint: 1,8%-nál, hypoalbuminaemia: 1,4%-nál; hyperglykaemia: 7,1%nál, hypoglykaemia: 0,7%-nál, emelkedett amilázszint: 7,8%-nál, emelkedett lipázszint: 16,3%-nál, hypocalcaemia: 0,8%-nál, hypernatraemia: 0,2%-nál, hypercalcaemia: 0,8%-nál, hyperkalaemia: 2,0%-nál, hypermagnesaemia: 0,8%-nál, hypomagnesaemia: 0,4%-nál, hypokalaemia: 3,0%-nál és hyponatraemia: 8,7%-nál. A melanoma terápiájára 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegeknél a betegek nagyobb arányánál jelentkezett az emelkedett GPT-szint kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatúra való rosszabbodása (15,3%). Gyermekek és serdülők Ipilimumab-monoterápia A 12 éves és idősebb serdülőknél nem jelentettek új gyógyszermellékhatásokat. A CA184070 vizsgálatban a 12 éves és idősebb és 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt egyetlen betegnél sem számoltak be ≥ 3. súlyossági fokozatú, immunrendszeri eredetű mellékhatásról (irAR). Az 5 mg/ttkg adaggal kezelt 8 betegből kettőnél (25,0%), a 10 mg/ttkg adaggal kezelt 9 betegből pedig egynél (11,1%) jelentettek 3–4. fokozatú eseményeket. Egyik esemény sem volt halálos kimenetelű. Az irAR-ek típusa összhangban állt a felnőtteknél nyert tapasztalatokkal, így a leggyakrabban jelentett irAR-ek az összes csoportban a gastrointestinális (0 [3 mg/ttkg], 62,5% [5 mg/ttkg] és 44,4% [10 mg/ttkg]), a májműködést érintő (0 [3 mg/ttkg], 75,0% [5 mg/ttkg], 33,3% [10 mg/ttkg]) és a cutan (0 [3 mg/ttkg], 25,0% [5 mg/ttkg], 33,3% [10 mg/ttkg]) mellékhatások voltak. Új vagy nem várt irAR-eket nem észleltek a vizsgálat során. A felnőttek, illetve gyermekek és serdülők körében jelentkező irAR-ek spektrumában nem volt nyilvánvaló különbség. A CA184178 vizsgálatban nem észleltek új vagy nem várt irAR-eket, és a megfigyelt irAR-ek gyakorisága, intenzitása és szervi lokalizációja hasonló volt ahhoz, amit a felnőttek körében zajló vizsgálatokban jelentettek. A 10 mg/ttkg adaggal kezelt csoportban két betegnél jelentkezett

1. fokozatú illetve 3. fokozatú endokrin irAR, hyperglykaemia formájában a vizsgálat során.

Semmilyen más endokrin rendellenességről nem számoltak be. A 12 éves és idősebb serdülők, valamint felnőttek körében észlelt nemkívánatos események összefoglalását a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat: Az összes kezelt betegnél legfeljebb négy, 3, 5 és 10 mg/ttkg-os adag beadása után

észlelt nemkívánatos események összefoglalása

Betegek száma (%)

Legalább 12 és legfeljebb Legalább 12 és Felnőttek

21 éves 18 évesnél fiatalabb

Előrehaladott melanoma és nem

Előrehaladott

melanoma típusú szolid Előrehaladott melanoma

melanoma

tumorok

CA184004/

CA184004/ 007

022 /008/022

CA184070 CA184178 összevont összevont

3 mg/ttk 5 mg/ttk 10 mg/tt 3 mg/ttk 10 mg/ttk 3 mg/ttkg

10 mg/ttkg

g g kg g g

n = 111

n = 325

n = 1 n = 8 n = 9 n = 4 n = 8

Összes haláleset, n (%) 1 (100,0) 4 (50,0) 2(-22,2) 2 (50,0) 3 (37,5) 26 (23,4) 71 (21,8)

Kezeléssel összefüggő

0 0 0 0 0 2 (1,8) 6 (1,8)

haláleset, n (%)

SAE-k, n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 6 (75,0) 50 (45,0) 168 (51,7)

Készítménnyel összefüggő

1 (100,0) 5 (62,5) 4 (44,4) 1 (25,0) 5 (62,5) 19 (17,1) 95 (29,2)

SAE-k, n (%)

A vizsgálati készítménnyel

végzett kezelés

0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 12 (10,8) 88 (27,1)

leállításához vezető AE-k,

n (%)

A készítménnyel

összefüggő, a vizsgálati

készítménnyel végzett 0 3 (37,5) 2 (22,2) 1 (25,0) 5 (62,5) 9 (8,1) 61 (18,8)

kezelés leállításához vezető

AE-k, n (%)

irAE-k, n (%) 1 (100,0) 7 (87,5) 7 (77,8) 2 (50,0) 4 (50,0) 68 (61,3) 234 (72,0)

AE, n (%) 1 (100,0) 8 (100,0) 9 (100,0) 4 (100,0) 8 (100,0) 108 (97,3) 315 (96,9)

Készítménnyel összefüggő

1 (100,0) 7 (87,5) 9 (100,0) 2 (50,0) 7 (87,5) 88 (79,3) 274 (84,3)

AE-k, n (%)

MedDRA v.17.0 a CA184070, v.19.0 a CA184178, és V.12.1 a felnőtt betegek összevont biztonságossági adatai esetén. NA = nem értékelték Felnőtteknél, ebben a táblázatban szereplő halálesetek az utolsó adagot követő 70 napon belüliek, függetlenül attól, hogy a kezeléssel összefüggenek-e. A gyermekek és serdülők körében bekövetkezett halálesetek azok, amelyek a vizsgálat ideje alatt, az utolsó adagot követő 30 napon belüli események, az „összes haláleset” kivételével, amelyek az utolsó adagot követő 30 napon túli eseményeket jelentik. A CA184178 vizsgálatban az utolsó adag után legalább 90 nappal számoltak be halálesetekről. Az ipilimumabbal fennálló összefüggést a CA184178 vizsgálatban „lehetséges”, „valószínű”, „biztos” vagy „nincs” kategóriák, és a felnőtt betegek összevont biztonságossági adatai esetében a CA184070 vizsgálatban „van összefüggés” vagy „nincs összefüggés” kategóriák szerint jelentették. Rövidítések: SAE-k = súlyos nemkívánatos események; AE-k = nemkívánatos események; irAE-k = immunrendszeri eredetű nemkívánatos események Nivolumabbal kombinált ipilimumab Az ipilimumab (1 mg/ttkg 3 hetente) biztonságosságát nivolumabbal kombinálva (1 mg/ttkg vagy 3 mg/ttkg az első 4 dózis alkalmával, majd 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiaként 2 hetente) 33, ≥ 1 év és < 18 év közötti olyan gyermek és serdülőkorú betegnél (köztük 20, 12 és < 18 év közötti betegnél) értékelték a CA209070 klinikai vizsgálatban, akik kiújuló vagy refrakter szolid vagy hematológiai daganatban szenvedtek, beleértve az előrehaladott melanomát is. A gyermek és serdülőkorú betegek esetében a biztonságossági profil általában hasonló volt a nivolumabbal

kombinált ipilimumab-kezelésben részesülő felnőttekéhez. Új biztonságossági jelzéseket nem észleltek. A nivolumabbal kombinált ipilimumab kezelés esetében jelentkező leggyakoribb mellékhatások (a gyermek és serdülőkorú betegek legalább 20%-ánál jelentették) a fáradtság (33,3%) és a makulopapuláris bőrkiütés (21,2%) voltak. A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása során jelentett mellékhatások többsége 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt. 10 betegnél (30%) egy vagy több 3-4. fokozatú mellékhatás fordult elő. A 74, nagy malignitású primer központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő gyermekgyógyászati beteggel végzett CA209908 klinikai vizsgálatban nem észleltek egyik indikációban sem új biztonságossági jelzéseket (lásd 5.1 pont) a felnőttek körében végzett vizsgálatokban rendelkezésre álló adatokkal összehasonlítva. Idősek MPM-ben szenvedő betegeknél a súlyos mellékhatások aránya és a mellékhatások miatti kezelésleállítási arány magasabb volt a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (68%, illetve 35%), összehasonlítva az összes olyan beteggel, akik nivolumabbal kombinált ipilimumabot kaptak (sorrendben 54%, illetve 28%). A dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége korlátozott (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél súlyos mellékhatás és a mellékhatások miatti kezelésleállítás nagyobb arányban fordult elő a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (sorrendben 67%, illetve 35%), összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki nivolumab- és ipilimumab kombinációt kapott (sorrendben 53%, illetve 27%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ipilimumab maximális tolerált dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatokban a betegek legfeljebb 20 mg/ttkg-os dózisokat kaptak, nyilvánvaló toxikus hatások nélkül. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi panaszt és tünetet gondosan monitorozni kell, és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek és antitest gyógyszer konjugátumok. ATC kód: L01FX04. Hatásmechanizmus A cytotoxicus T-lymphocyta antigén-4 (CTLA-4) a T-sejt–aktivitás kulcsfontosságú regulátora. Az ipilimumab egy CTLA-4 immunológiai ellenőrzőpont-gátló (immun checkpoint inhibitor), ami gátolja a CTLA-4 útvonal révén indukált T-sejtek inhibitoros szignáljait. Ez növeli a reaktív effektor T-sejtek számát, ami elindítja a T-sejtek közvetlen, daganatsejtek ellen irányuló immuntámadását. A CTLA-4 blokkolása csökkentheti a szabályozó T-sejtek működését is, amely hozzájárulhat a daganatellenes immunválaszhoz. Az ipilimumab a szabályozó T-sejtek szelektív deplécióját eredményezheti a

daganat területén, ami az intratumoralis effektor / szabályozó T-sejtek arányának növeléséhez és ezáltal a daganatsejtek pusztulásához vezet. Farmakodinámiás hatások Azoknál a melanomás betegeknél, akik ipilimumabot kaptak, a perifériás vérben az átlagos abszolút lymphocyta-szám az indukciós adagolási periódus alatt mindvégig növekedett. A II. fázisú vizsgálatokban ez a növekedés dózisfüggő volt. Az MDX010-20-vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a gp100-zal együtt vagy anélkül adott 3 mg/ttkg ipilimumab az indukciós adagolási periódus alatt mindvégig növelte az abszolút lymphocyta-számot, de a kontroll-csoport betegeinél, akik csak egy gp100 peptid vakcina vizsgálati készítményt kaptak, nem észlelték az abszolút lymphocyta-szám jelentős változását. Az ipilimumab-kezelés után a melanomás betegek perifériás vérében az aktivált HLA-DR+ CD4+ és CD8+ T-sejtek százalékarányának közepes növekedését észlelték, ami konzisztens annak hatásmechanizmusával. Az ipilimumab-kezelés után a központi memória (CCR7+ CD45RA-) CD4+ és CD8+ T-sejtek százalékarányában egy közepes, és az effektor memória (CCR7– CD45RA–) CD8+ T-sejtek százalékarányában egy kisebb, de jelentős átlagos emelkedést is megfigyeltek. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nivolumabbal kombinált ipilimumab Ipilimumabbal kombinált kezelést követően, a monoterápiában alkalmazott nivolumab-dózis ajánlásaival kapcsolatos klinikai hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó további információért, kérjük, olvassa el a nivolumab Alkalmazási előírását. A dózis/expozició kapcsolatának a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó modellezése alapján, nincsenek klinikailag jelentős különbségek a minden 2. héten 240 mg nivolumab, vagy a minden

1. héten 3 mg/ttkg adagjának biztonságossága és a hatásossága között. Ezenkívül, ezeknek az

összefüggéseknek alapján nem volt klinikailag jelentős különbség a nivolumab minden 4. héten 480 mg, vagy a minden 2. héten 3 mg/ttkg adagolása között az előrehaladott melanomában és az RCC-ben szenvedő betegeknél. Ipilimumab-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatok Melanoma Az ipilimumab javasolt, 3 mg/ttkg-os dózisa által biztosított teljes túlélési előnyt korábban már kezelt, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegeknél egy III. fázisú vizsgálatban (MDX010-20) igazolták. Ocularis melanomában, primer központi idegrendszeri melanomában, aktív agyi metasztázisban szenvedő, humán immundeficiencia vírussal (HIV), hepatitis B és hepatitis C vírussal fertőzött betegeket nem vontak be a MDX010-20 klinikai vizsgálatba. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ECOG teljesítménystátusza > 1 volt, és azokat, akiknek mucosalis melanomájuk volt. Azokat a betegeket, akiknek nem volt májmetasztázisuk, és a kiindulási GOT-értékük nagyobb volt, mint a normálérték felső határának 2,5-szerese, azokat, akiknek májmetasztázisuk volt, és a kiindulási GOT-értékük nagyobb volt, mint a normálérték felső határának 5-szöröse, és azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az összbilirubinszintje a normálérték felső határának legalább a 3-szorosa volt, szintén kizárták. Az olyan betegeket illetően, akiknek az anamnaesisében autoimmun betegség szerepel, lásd még a 4.4 pontot. MDX010-20 Egy III. fázisú kettős-vak vizsgálatba olyan, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegeket válogattak be, akiket korábban olyan rezsimekkel kezeltek, amelyek az alábbiak közül egy vagy több szert is tartalmaztak: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemusztin vagy karboplatin. A betegeket 3:1:1 arányban randomizáltan kaptak 3 mg/ttkg ipilimumabot + egy gp100 peptid vakcina vizsgálati készítményt (gp100), 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát vagy csak

gp100-at. Minden beteg HLA-A2*0201 típusú volt. Ez a HLA-típus lehetővé teszi a gp100 immunprezentációját. A betegek beválasztása független volt a kiindulási BRAF mutációs státuszuktól. A betegek 3-hetente, 4 dózisban kapták az ipilimumabot, a toleranciájuknak megfelelően (indukciós kezelés). Azoknál a betegeknél, akiknél a nyilvánvaló daganatmennyiség az indukciós periódus befejezése előtt növekedett, a toleranciájuknak megfelelően tovább kapták az indukciós kezelést, ha a teljesítmény státuszuk megfelelő volt. A daganat ipilimumab-kezelésre adott válaszát az indukciós kezelés befejezése után, a 12. hét körül értékelték. Kiegészítő ipilimumab-kezelést (ismételt kezelést) kíséreltek meg azoknál a betegeknél, akiknél egy kezdeti klinikai válaszreakció (részleges vagy teljes) vagy a tumor első értékelésétől számítva több, mint 3 hónapig tartó állapotstabilizálódás után (a módosított WHO kritériumok szerint) progresszív betegség alakult ki. Az elsődleges végpont a gp100-csoportban észlelthez viszonyított teljes túlélés volt az ipilimumab + gp100-csoportban. A legfontosabb másodlagos végpontok az ipilimumab monoterápiás csoportban észlelthez viszonyított teljes túlélés volt az ipilimumab + gp100-csoportban, valamint az ipilimumab monoterápiás csoportban észlelthez viszonyított teljes túlélés volt gp100-csoportban. Összesen 676 beteget randomizáltak. Százharminchetet az ipilimumab monoterápiás csoportba, 403-at az ipilimumab + gp100-csoportba és 136-ot a gp100 monoterápiás csoportba. A többség az indukció alatt megkapta mind a 4 dózist. Harminckét beteg kapott ismételt kezelést: 8 az ipilimumab monoterápiás csoportban, 23 az ipilimumab + gp100-csoportban és 1 a gp100 monoterápiás csoportban. A kontroll időtartama legfeljebb 55 hónap volt. A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor megfelelő egyensúlyban voltak a csoportok között. A medián életkor 57 év volt. A betegek többségének (71—73%) M1c-stádiumú betegsége volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 37—40%-ának volt emelkedett laktát-dehidrogenáz- (LDH-) szintje. Összesen 77 beteg anamnaesisben szerepelt korábban kezelt agyi áttét. Az ipilimumabot tartalmazó rezsimek a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikánsan kedvezőbbek voltak, mint a gp100 kontroll-csoport. Az ipilimumab-monoterápia és a gp100 melletti teljes túlélés összehasonlításakor kapott relatív hazárd (HR) 0,66 volt (95%-os konfidencia intervallum = CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026). Az alcsoport-analízis szerint a teljes túlélésben észlelt kedvező hatás a betegek legtöbb alcsoportjánál (M [metasztázis] -stádium, korábbi interleukin-2, kiindulási LDH-szint, életkor, nem, az előző terápia típusa és száma) konzisztens volt. Ugyanakkor az 50 év feletti nőknél az ipilimumab-kezelés teljes túlélésre gyakorolt kedvező hatását alátámasztó adatok korlátozottak voltak. Mivel az alcsoport-analízisben csak kis számú beteg vett részt, ezért ezekből az adatokból nem vonhatók le határozott következtetések. A teljes túlélés 1. éves és 2. éves medián és becsült arányait a 10. táblázat mutatja be.

10. táblázat: A teljes túlélés az MDX010-20 vizsgálatban

a Ipilimumab 3 mg/ttkg gp100 n = 137 n = 136

10 hónap 6 hónap Medián hónapok (95%-os CI) (8,0; 13,8) (5,5; 8,7)

OS (teljes túlélés) az 1. évben% (95%-os 25% (18,1; 32,9) 46% (37,0; 54,1) CI)

OS a 2. évben % (95%-os CI) 24% (16,0; 31,5) 14% (8,0; 20,0)

a A gp100 peptid vakcina egy kísérleti stádiumban lévő kontroll. A 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiás csoportban a medián teljes túlélés 22 hónap volt a stabil állapotú (SD) és 8 hónap volt a progresszív betegségben szenvedő betegeknél. Az analízis időpontjában a teljes remissziót (CR) vagy részleges remissziót (PR) adó betegek esetén a mediánok nem kerültek elérésre.

Azoknál a betegeknél, akiknél ismételt kezelésre volt szükség, a legjobb teljes válaszadási arány (BORR) 38% volt (3/8 beteg) az ipilimumab monoterápiás csoportban, és 0% volt a gp100-csoportban. A betegség megfékezésének aránya (disease control rate - DCR) (meghatározása: CR+PR+SD) sorrendben 75% (6/8 beteg) és 0% volt. Mivel ezekben az analízisekben korlátozott számú beteg vett részt, az ismételt ipilimumab-kezelés hatásosságára vonatkozóan nem vonhatók le határozott következtetések. Az ipilimumab-kezelés utáni klinikai aktivitás kialakulása vagy fennmaradása hasonló volt a szisztémás kortikoszteroidok alkalmazásával együtt vagy anélkül is. CA184-169 Egy III. fázisú, kettős vak vizsgálatba nem reszekálható, III. stádiumú vagy IV. stádiumú melanoma miatt korábban már kezelt, vagy kezeletlen betegeket vontak be. Összesen 727 beteget randomizáltak, 362 kapott 3 mg/ttkg ipilimumabot, és 365 kapott 10 mg/ttkg ipilimumabot minden 3. héten, 4 dózisban. A 10 mg/ttkg ipilimumab-csoportban a medián teljes túlélés (95%-os CI) 16 hónap volt (11,63; 17,84), és a 3 mg/ttkg ipilimumab-csoportban a medián teljes túlélés (95%-os CI) 12 hónap volt (9,86; 13,27). A teljes túlélés 10 mg/ttkg-os és 3 mg/ttkg-os ipilimumab-csoportok közötti összehasonlítása 0,84-os relatív hazárdot mutatott (95%--os CI: 0,70; 0,99; p-érték = 0,04). Nem észleltek a progressziómentes túlélésben (PFS) mutatkozó statisztikailag szignifikáns különbséget a 10 mg/ttkg-os és a 3 mg/ttkg-os csoportok között (HR: 0,89, 95%-os CI: 0,76; 1,04 mellett, és a lograng-próba p-érték = 0,1548). A legjobb teljes válaszadási arány (best overall response rate – BORR) hasonló volt a 10 mg/ttkg-os és a 3 mg/ttkg-os csoportokban. A legjobb teljes válaszadási arány a 10 mg/ttkg-os csoportban 15,3% volt (95%-os CI: 11,8; 19,5), és 12,2% volt a 3 mg/ttkg-os csoportban (95%-os CI: 9,0; 16,0). A 10 mg/ttkg ipilimumab a nemkívánatos események magasabb arányával járt, mint a 3 mg/ttkg-os dózis. A súlyos mellékhatások gyakorisága a 10 mg/ttkg-os és a 3 mg/ttkg-os csoportban 37%, illetve 18% volt, és a 3 leggyakoribb súlyos mellékhatás a hasmenés (10,7%, illetve 5,5%), a colitis (8,0%, illetve 3,0%) és a hypophysitis volt (4,4% illetve 1,9%). A kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos esemény a 10 mg/ttkg-os és a 3 mg/ttkg-os csoportban a betegek 31%, illetve 19%-ánál fordult elő, és halálesethez vezető nemkívánatos esemény sorrendben 4, illetve 2 betegnél fordult elő. A javasolt 3 mg/ttkg-os adag mellett a medián teljes túlélés az ≥ 50 éves nők alcsoportjában hasonló volt a teljes populációéhoz: (11,40, illetve 11,53 hónap). A vizsgálat megkezdésekor az agyi metastasisos alcsoportban a medián teljes túlélés 5,67 hónap volt a javasolt 3 mg/ttkg-os adag mellett. Egyéb ipilimumab-monoterápiás vizsgálatok Melanoma CA184332 és CA184338 A II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban résztvevő összes, kemoterápiában még nem részesült betegnél (N = 78; randomizált) és két retrospektív megfigyeléses vizsgálatban résztvevő, kezelésben még nem részesült betegnél (N = 273 és N = 157) a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápia esetén megfigyelt teljes túlélés általában konzisztens volt. A két megfigyeléses vizsgálatban résztvevő betegek 12,1%, illetve 33,1%-a szenvedett agyi metasztázisokban az előrehaladott melanóma diagnózisakor. A teljes túlélés medián és az 1., 2., 3. és 4. éves becsült túlélés arányait a 11. táblázat mutatja be. A becsült egyéves túlélés 54,1% (95%-os CI: [42,5; 65,6]), a kétéves túlélés 31,6% (95%-os CI: [20,7; 42,9]), a hároméves túlélés pedig 23,7% (95%-os CI: [14,3; 34,4]) volt a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban részt vevő összes, kemoterápiában még nem részesült betegnél (N = 78).

11. táblázat: A teljes túlélés a megfigyeléses vizsgálatokban

CA184338 CA184332 Teljes túlélés (arány) n = 273 n = 157

14 hónap 10 hónap Medián OS (95%-os CI) (12,8—18,7) (7,0—12,8)

OS az 1. évben % (95%-os CI)	59% (52,5; 64,3)	44% (35,5; 51,4)
OS a 2. évben % (95%-os CI)	39% (33,1; 44,8)	26% (18,9; 33,3)
OS a 3. évben % (95%-os CI)	31% (25,5; 36,7)	22% (15,5; 29,2)
OS a 4. évben % (95%-os CI)	26% (20,4; 31,3)	22% (15,5; 29,2)

A CA184332 vizsgálat agyi metastasisos betegei teljes túlélésének mediánja 7 hónap (95%-os CI: 5,06; 12,81), és az agyi metastasissal nem rendelkező betegek teljes túlélésének mediánja 14,1 hónap (95%-os CI: 9,96; nem becsült) volt. A CA184338 vizsgálat agyi metastasisos betegei teljes túlélésének mediánja 6,3 hónap (95%-os CI: 3,2; 12,0), és az agyi metastasissal nem rendelkező betegek teljes túlélésének mediánja 17,7 hónap (95%-os CI: 13,6; 12,1) volt. A (3 mg/ttkg-os dózisú) ipilimumab-kezelés által biztosított hosszú távú túlélési előnyt a korábban már kezelt és kezelésben még nem részesült, előrehaladott melanomában szenvedő betegekkel (N = 965) végzett klinikai vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó adatainak összesített elemzésével igazolták. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje a harmadik év körül kezdődő plateau-t mutatott (teljes túlélés aránya = 21% [95%-os CI: 17-24]), amely néhány beteg esetén akár 10 évig is elhúzódott (lásd 1. ábra).

1. ábra: Teljes túlélés 3 mg/ttkg dózisú ipilimumab alkalmazása mellett az összesített

elemzés alapján

3,0 mg/ttkg

Idő (hónapok) A veszélyeztetett betegek száma 3,0 mg/ttkg 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0

Nivolumabbal kombinált ipilimumab-terápiával végzett klinikai vizsgálatok Melanoma Randomizált, III. fázisú vizsgálat, nivolumabbal kombinált ipilimumab vagy monoterápiában alkalmazott nivolumab versus monoterápiában alkalmazott ipilimumab (CA209067) Az 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab, vagy a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumabnak a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal szembeni biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálat (CA209067) során értékelték előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában. A két, nivolumabot kapó csoport közti különbségekről leíró értékelés készült. A vizsgálatban igazoltan nem reszekábilis, III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő felnőtt betegek vettek részt. A betegeknek 0-ás vagy 1-es ECOG teljesítménystátusz-pontszámmal kellett rendelkezniük. Olyan betegeket választottak be, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában. Korábbi adjuváns vagy neoadjuváns-kezelés megengedett volt, amennyiben a kezelés, a randomizálás előtt legalább 6 héttel befejeződött. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis/uvealis melanomában szenvedő, vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból. Összesen 945 beteget randomizáltak, akiket nivolumabbal kombinált ipilimumabbal (n = 314), monoterápiában alkalmazott nivolumabbal (n = 316) vagy monoterápiában alkalmazott ipilimumabbal (n = 315) kezeltek. A kombinált kezelési karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 1 mg/ttkg nivolumabot kaptak 60 perc alatt, és 3 mg/ttkg ipilimumabot 90 perc alatt intravénásan, amelyet 2 hetente alkalmazott, monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab követett. A nivolumab monoterápiás karba tartozó betegek 2 hetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak. A komparátor karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 3 mg/ttkg ipilimumabot, és a nivolumabra hasonlító placebót kaptak intravénásan, amelyet 2 hetente beadott placebo követett. A randomizációt a PD-L1-expressziója (≥ 5%-os versus < 5%-os tumorsejt-membránexpresszió), a BRAF-státusz, valamint az M-stádium szerint stratifikálták az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszere alapján. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganatok értékelését 12 héttel a randomizálás után, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték. Az elsődleges végpontok a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés voltak. Az objektív válaszadási arányt és a válaszreakció időtartamát is értékelték. A kiindulási jellemzők mindhárom kezelési csoportban egyensúlyban voltak. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 18—90 év), a betegek 65%-a férfi volt, 97%-a pedig fehér bőrű. Az ECOG teljesítménystátusz-pontszám 0 (73%) vagy 1 (27%) volt. A legtöbb beteg (93%) AJCC IV. stádiumú betegségben szenvedett; 58%-uknak M1c stádiumú betegsége volt a vizsgálatba való belépéskor. A betegek 22%-a kapott korábbi adjuváns kezelést. A betegek 32%-ának volt BRAF-mutáció-pozitív melanomája; a betegek 26,5%-ának volt a PD-L1 tumorsejt-membránexpressziója ≥ 5%-os. A betegek 4%-ának szerepelt a kórelőzményében agyi metasztázis, valamint a betegek 36%-ának volt a kiindulási LDH-szintje magasabb a normálérték felső határánál a vizsgálatba való belépéskor. A kimutatható PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek eloszlása egyensúlyban volt a három kezelési csoportban. A tumor PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg. Az elsődleges elemzéskor (legalább 9 hónapos követés) a medián PFS a nivolumab-csoportban 6,9 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,57; 99,5%-os CI: 0,43; 0,76; p < 0.0001). A medián PFS a nivolumabbal kombinált ipilimumab-csoportban 11,5 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,42; 99,5%-os CI: 0,31; 0,57; p < 0.0001). A leíró elemzésből a progressziómentes túlélésre vonatkozó eredményeket (90 hónapos minimális követési idővel) a 2. ábra (az összes randomizált beteg), a 3. ábra (a tumor PD-L1 5%-os határértékénél) és a 4. ábra (a tumor PD-L1 1%-os határértékénél) mutatja be.

2. ábra: Progressziómentes túlélés (CA209067)

A progressziómentes túlélés valószínűsége

Progressziómentes túlélés (hónap) a vizsgálatot végző szerint A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab 314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab 316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab 315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (események: 189/314), medián és 95%-os CI: 11,50 (8,90; 20,04).

PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 49% (44; 55), PFS a 60. hónapban és 95%-os CI: 36% (32; 42), PFS a

1. hónapban és 95%-os CI: 33% (27; 39).

⎯⎯⎯ Nivolumab (események: 208/316), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,13; 10,18). PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 42% (36; 47), PFS a 60. hónapban (95%-os CI): 29% (24; 35), PFS a

1. hónapban és 95%-os CI: 27% (22; 33).

• - -- - - Ipilimumab (események: 261/315), medián és 95%-os CI: 2,86 (2,79; 3,09)

PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 18% (14; 23), PFS a 60. hónapban (95%-os CI): 8% (5; 12), PFS a 90. hónapban és 95%-os CI: 7% (4; 11). Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,35; 0,51) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,53 (0,44; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,79 (0,65; 0,97)

3. ábra: Progressziómentes túlélés 5%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

PD-L1A- perxopgrreessszsizóimóe n<t e5s %túlé lés valószínűsége A progressziómentes túlélés valószínűsége

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab 210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab 208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab 202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 127/210), medián és 95%-os CI: 11,17 (7,98; 17,51)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 139/208), medián és 95%-os CI: 5,39 (2,96; 7,13)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 171/202), medián és 95%-os CI: 2,79 (2,76; 3,02)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,77 (0,61; 0,98)

PD-L1-expresszió ≥ 5%

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab 68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab 80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab 75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 36/68), medián és 95%-os CI: 22,11 (9,72; 82,07)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 48/80), medián és 95%-os CI: 22,34 (9,46; 39,13)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 60/75), medián és 95%-os CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,38 (0,25; 0,58) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,43 (0,29; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,89 (0,58; 1,35)

4. ábra: Progressziómentes túlélés 1%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

A progressziómentes túlélés valószínűsége PD-L1A- epxropgrreesssszzióimó e<nt e1s% túl élés valószínűsége

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab 123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab 117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab 113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 76/123), medián és 95%-os CI: 11,17 (6,93; 22,18)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 85/117), medián és 95%-os CI: 2,83 (2,76; 5,62)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 94/113), medián és 95%-os CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,39 (0,28; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,59 (0,44; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,66 (0,48; 0,90)

PD-L1-expresszió ≥ 1%

Progressziómentes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 90/155), medián és 95%-os CI: 16,13 (8,90; 45,08)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 102/171), medián és 95%-os CI: 16,20 (8,11; 27,60)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 137/164), medián és 95%-os CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,32; 0,55) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,45 (0,35; 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,92 (0,69; 1,22)

Az (elsődleges) OS záró elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 28 hónapig zajlott a kontroll. A medián OS-t a nivolumab-csoportban nem érték el a A2 t8e.lj ehsó túnléalpésb vaanló,s zsíznűesmégbe en az ipilimumab-csoport 19,98 hónapjával (relatív hazárd = 0,63, 98%-os CI: 0,48; 0,81; p-érték: < 0,0001). A medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab csoportban nem érték el, az ipilimumab csoporttal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,55; 98%-os CI: 0,42; 0,72; p-érték: < 0,0001) A legalább 90 hónapos minimális követési idő elérésekor elvégzett további leíró elemzés során kapott OS-eredmények az eredeti, elsődleges elemzéssel összhangban álló kimeneteleket mutatnak. Az ebből a követéses elemzésből származó OS-eredményeket az 5. ábra (összes randomizált beteg), a 6. és

1. ábra (a tumor PD-L1 5%-os és 1%-os határértékénél) ismerteti.

Az OS elemzését nem korrigálták a később kapott terápiákra nézve. Későbbi szisztémás kezelést a betegek 36,0%-a, 49,1%-a és 66,3%-a kapott sorrendben a kombinációval, a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, anti-CTLA-4-kezelést, vagy más immunterápiát is) a betegek 19,1%, 34,2% és 48,3%-a kapott sorrendben a kombinációval a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon.

5. ábra Teljes túlélés (CA209067) – legalább 90 hónapos követés

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab 316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab 315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

• - -- - - Nivolumab+ipilimumab (események: 162/314), medián és 95%-os CI: 72,08 (38,18; nem elérhető)

OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 73% (68; 78), 24. hónapban: 64% (59; 69), 36. hónapban: 58% (52; 63),

1. hónapban: 52% (46; 57) és a 90. hónapban: 48% (42; 53)

⎯⎯⎯ Nivolumab (események: 182/316), medián és 95%-os CI: 36,93 (28,25; 58,71) OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 74% (69; 79), 24. hónapban: 59% (53; 64), 36. hónapban: 52% (46; 57),

1. hónapban: 44% (39; 50) és a 90. hónapban: 42% (36; 47)

• - -- - - Ipilimumab (események: 235/315), medián és 95%-os CI: 19,94 hónap (16,85; 24,61)

OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 67% (61; 72), 24. hónapban: 45% (39; 50), 36. hónapban: 34% (29; 39), és a

1. hónapban: 26% (22; 31) és a 90. hónapban: 22% (18; 27)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,53 (0,44; 0,65) Nivolumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,63 (0,52; 0,77) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,84 (0,68; 1,04)

6. ábra: Teljes túlélés a PD-L1-expresszió szerinti 5%-os határértéknél (CA209067) –

legalább 90 hónapos követés A teljes túlélés valószínűsége A teljes túlélés valószínűsége

PD-L1-expresszió < 5%

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 109/210), medián és 95%-os CI: 65,94 (32,72; nem elérhető)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 121/208), medián és 95%-os CI: 35,94 hónap (23,06; 60,91)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 157/202), medián és 95%-os CI: 18,40 hónap (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,51 (0,40; 0,66) Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,83 (0,64; 1,07)

PD-L1-expresszió ≥ 5

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab 80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab 75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 33/68), medián és 95%-os CI: nem elérhető (39,06; nem elérhető)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 41/80), medián és 95%-os CI: 64,28 (33,64; nem elérhető)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 51/75), medián és 95%-os CI: 28,88 hónap (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,61 (0,39; 0,94) Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,61 (0,41; 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,99 (0,63; 1,57)

7. ábra: Teljes túlélés a PD-L1-expresszió szerinti 1%-os határértéknél (CA209067) –

legalább 90 hónapos követés A teljes túlélés valószínűsége A teljes túlélés valószínűsége

PD-L1-expresszió < 1%

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 66/123), medián és 95%-os CI: 61,44 (26,45; nem elérhető)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 76/117), medián és 95%-os CI: 23,46 hónap (13,01; 36,53)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 87/113), medián és 95%-os CI: 18,56 hónap (13,67; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,55 (0,40; 0,76) Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,77 (0,57; 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,71 (0,51; 0,99)

PD-L1-expresszió ≥ 1%

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab+ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 76/155), medián és 95%-os CI: 82,30 (39,06; nem elérhető)
⎯⎯⎯	Nivolumab (események: 86/171), medián és 95%-os CI: 85,09 hónap (39,00; nem elérhető)
- - -- - -	Ipilimumab (események: 121/164), medián és 95%-os CI: 21,49 hónap (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,70) Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 1,01 (0,74; 1,37)

Az ORR elemzése esetén a minimális követési idő 90 hónap volt. A válaszokat a 12. táblázat

foglalja össze.

12. táblázat: Objektív válasz (CA209067)

nivolumab +

ipilimumab nivolumab ipilimumab

(n = 314) (n = 316) (n = 315)

Objektív válasz 183 (58%) 142 (45%) 60 (19%)

(95-os CI) (52,6; 63,8) (39,4, 50,6) (14,9; 23,8)

Esélyhányados (versus 6,35 3,54 ipilimumab)

(95%-os CI) (4,38; 9,22) (2,49, 5,16)

Teljes remisszió (CR)	71 (23%)	59 (19%)	19 (6%)
Részleges remisszió (PR)	112 (36%)	83 (26%)	41 (13%)
Állapotstabilizálódás (SD)	38 (12%)	29 (9%)	69 (22%)

A válaszreakció időtartama

nem elérhető 90,8 19,3 Medián (tartomány), hónap (69,1–nem elérhető) (45,7–nem elérhető) (8,8–47,4)

Legalább 12 hónapos 68% 73% 44% időtartam aránya

Legalább 24 hónapos 58% 63% 30% időtartam aránya

Objektív válaszadási arány (95%-os CI) a tumor

PD-L1-expresszió szerint

56% (48,7; 62,5) 43% (36; 49,8) 18% (12,8; 23,8) < 5% n = 210 n = 208 n = 202

72% (59,9; 82,3) 59% (47,2; 69,6) 21% (12,7; 32,3) ≥ 5% n = 68 n = 80 n = 75

54% (44,4; 62,7) 36% (27,2; 45,3) 18% (11,2; 26,0) < 1% n = 123 n = 117 n = 113

65% (56,4; 72) 55% (47,2; 62,6) 20% (13,7; 26,4) ≥ 1% n = 155 n = 171 n = 164 A progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben jelentős előnyt és nagyobb objektív válaszadási arányt mutattak ki mindkét nivolumabot kapó karon az ipilimumabot önmagában kapókkal összehasonlítva. A 18 hónapos követés során megfigyelt progressziómentes túlélés, valamint a 28 hónapos követéskor észlelt objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG teljesítménystátuszt, a BRAF-státuszt, az M-stádiumot, az életkort, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. Ez a megfigyelés a legalább 90 hónapos követési idővel kapott OS eredményekben is fennmaradt. A kombináció alkalmazását mellékhatás miatt abbahagyó 131 betegnél az objektív válaszadási arány a 28 hónapos követés után 71% (93/131) volt, a betegek 20%-a (26/131) ért el teljes remissziót, és a medián OS-t nem érték el. Mindkét nivolumabot alkalmazó kezelési karon nagyobb objektív válaszadási arányt igazoltak, mint az ipilimumab esetén, függetlenül a PD-L1-expressziós szinttől. 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arányok a tumor összes PD-L1-expressziós szintjén magasabbak voltak az ipilimumab és a

nivolumab kombinációjakor, mint a monoterápiában alkalmazott nivolumab esetén (12. táblázat), a teljes remissziónak megfelelő legjobb összesített válasz jobb túlélési aránnyal függött össze. 90 hónapos követés után a tumor ≥ 5% PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a terápiás válasz medián időtartama 78,19 hónap volt a kombinációt kapó karon (tartomány: 18,07-nem elérhető), 77,21 hónap volt a monoterápiában alkalmazott nivolumab-karon (tartomány: 26,25-nem elérhető), és 31,28 hónap volt az ipilimumab-karon (tartomány: 6,08-nem elérhető). A tumor < 5% PD-L1-expressziós szintjén a terápiás válasz medián időtartamát nem érték el (tartomány: 61,93; nem elérhető) a kombinációt kapó karon, 90,84 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon (tartomány: 50,43; nem elérhető), és 19,25 hónap (tartomány: 5,32-47,44) volt az ipilimumab monoterápiás karon. A PD-L1-expresszió szintjének egyértelmű határértékét nem lehet megbízhatóan megállapítani a tumorválaszra, a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre vonatkozó releváns végpontok szempontjából. A feltáró, többváltozós elemzések eredményei egyéb beteg- és tumorjellemzőket azonosítottak (ECOG teljesítmény-státusz, M-stádium, kiindulási LDH, BRAF mutációs státusz, PD-L1-státusz és nem), amelyek hozzájárulhatnak a túlélési kimenetelhez. Hatásosság BRAF-státusz szerint: A nivolumabbal kombinált ipilimumabot kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja 90 hónapos követés után sorrendben 16,76 hónap (95%-os CI: 8,28; 32,0), illetve 11,17 hónap (95%-os CI: 7,0; 19,32) volt, míg a nivolumab monoterápiával kezelt karon a medián PFS 5,62 hónap (95%-os CI: 2,79; 9,46), illetve 8,18 hónap (95%-os CI: 5,13; 19,55) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a PFS mediánja sorrendben 3,09 hónap (95%-os CI: 2,79; 5,19), illetve 2,83 hónap (95%-os CI: 2,76; 3,06) volt. A nivolumabbal kombinált ipilimumabra randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arány sorrendben 67,0% (95%-os CI: 57,0; 75,9; n = 103) és 54,0% (95%-os CI: 47,1; 60,9; n = 211) volt, míg a nivolumabot monoterápiában kapó karon az objektív válaszadási arány sorrendben 37,87% (95%-os CI: 28,2; 48,1; n = 98) és 48,2% (95%-os CI: 41,4; 55,0; n = 218) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél az objektív válaszadási arány 23,0% (95%-os CI: 15,2; 32,5 n = 100) és 17,2% (95%-os CI: 12,4; 22,9 n = 215) volt. 90 hónapos követési idő után a medián teljes túlélést a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél a kombinációs karon nem érték el, és 45,5 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon. A medián teljes túlélés a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél az ipilimumab monoterápiás karon 24,6 hónap volt. A BRAF vad típusú betegeknél a medián teljes túlélés 39,06 hónap volt a kombinációs karon, 34,37 hónap a nivolumab monoterápiás karon és 18,5 hónap az ipilimumab monoterápiás karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazard az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a nivolumab-monoterápia összehasonlításában 0,66 (95%-os CI: 0,44; 0,98) volt a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél és 0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,22) volt a BRAF vad típusú betegeknél. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab és az ipilimumab randomizált, II. fázisú vizsgálata (CA209069) A CA209069 randomizált, II. fázisú, kettős vak vizsgálatban a nivolumab és ipilimumab kombinációját, valamint az önmagában alkalmazott ipilimumabot hasonlították össze 142, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél, a CA209067 vizsgálathoz hasonló beválasztási feltételek, és a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeken (a betegek 77%-a) végzett elsődleges elemzés figyelembevételével. A vizsgáló értékelése szerinti objektív válaszadási arány 61% (95%-os CI: 48,9; 72,4) volt a kombinációt kapó karon (n = 72) szemben az ipilimumab-karon (n = 37) tapasztalt 11%-kal (95%-os CI: 3,0; 25,4). A 2 és 3 éves becsült teljes túlélési ráta a kombinációt kapó karon (n = 73) sorrendben 68% (95%-os CI: 56; 78) és

61% (95%-os CI: 49;71) volt, és az ipilimumab-karon (n = 37) sorrendben 53% (95%-os CI: 36; 68) és 44% (95%-os CI: 28; 60) volt. Vesesejtes carcinoma Az ipilimumabbal kombinált nivolumab versus szunitib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA209214) A 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab biztonságosságát és hatásosságát előrehaladott/metasztatikus RCC-ban egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209214) értékelték. A vizsgálatba előzetesen nem kezelt (18 éves vagy idősebb), előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket vontak be. Az elsődleges hatásossági populációba azokat az intermedier/rossz prognózisú betegeket vonták be, akiknél a 6 prognosztikus kockázati tényezőből legalább 1 vagy több tényező állt fenn az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritériumai alapján (a vesesejtes carcinoma elsődleges diagnózisától számított kevesebb mint egy év telt el a randomizálásig, a Karnofsky-féle teljesítmény pontszáma (Karnofsky Performance Score – KPS) < 80%, a hemoglobinszint a normálérték alsó határa alatt, a korrigált kalciumszint 10 mg/dl-nél magasabb, a thrombocytaszám a normálérték felső határánál magasabb, és az abszolút neutrofilszám a normálérték felső határánál magasabb). A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a Karnofsky-féle teljesítmény pontszáma < 70% és azokat, akiknél a vizsgálattal egyidejűleg, vagy kórelőzményükben agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám és a régió szerint stratifikálták. Összesen 1096 beteget randomizáltak a vizsgálatba, akik közül 847 intermedier/rossz prognózisú csoportba tartozó RCC-ban szenvedő beteg volt, akik vagy intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot és 1 mg/ttkg intravénásan, 30 perc alatt beadott ipilimumabot kaptak minden 3. héten, 4 dózisban, majd ezt követően monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab-kezelésben részesültek 2 hetente (n = 425), vagy szunitinibet kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig utána 2 hetes szünettel ciklusonként (n = 422). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganat-értékeléseket 12 héttel a randomizáció után végezték, majd 6 hetente folytatták az első évben, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, amelyik később következett be. A vizsgáló által a kezdeti értékhez viszonyított, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (BICR) által meghatározott teljes túlélés (OS), objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) volt az intermedier/rossz prognózisú betegeknél. A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 21—85), 38%-uk ≥ 65 éves és 8%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73%) és fehér bőrű (87%) volt, és a betegek 31%-ánál, illetve 69%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80%, és 90–100% között. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind a 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab, mind a szunitinib csoportban 0,4 év volt. A + kezelés medián időtartama 7,9 hónap volt (tartomány: 1 nap—21,4 hónap) a nivolumabbal kombinált + ipilimumabbal kezelt betegeknél, és 7,8 hónap (tartomány: 1 nap—20,2 hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél. A nivolumabbal kombinált ipilimumabot a progressziót követően a betegek 29%-ánál folytatták. Az intermedier/rossz prognózisú betegeknél a hatásossági eredményeket a 13. táblázat (elsődleges elemzés legalább 17,5 hónapos utánkövetési idővel és minimum 60 hónapos utánkövetési idővel) és a

1. ábra (minimum 60 hónapos utánkövetési idő) mutatja be.

A minimum 60 hónapos utánkövetés mellett végzett további leíró elemzés OS-eredményei az eredeti elsődleges elemzéssel összhangban lévő eredményeket mutatnak.

13. táblázat: Hatásossági eredmények az intermedier/rossz prognózisú betegeknél (CA209214)

nivolumab + ipilimumab sunitinib

(n = 425) (n = 422)

Elsődleges elemzés

minimális utánkövetés: 17,5 hónap

Teljes túlélés

Események 140 (33%) 188 (45%)

a Relatív hazárd 0,63 99,8%-os CI (0,44; 0,89)

b, c p-érték < 0,0001

Medián (95%-os CI) NE (28,2; NE) 25,9 (22,1; NE) Arány (95%-os CI)

1. hónapnál 89,5 (86,1; 92,1) 86,2 (82,4; 89,1)
2. hónapnál 80,1 (75,9; 83,6) 72,1 (67,4; 76,2)

Progressziómentes túlélés

Események 228 (53,6%) 228 (54,0%)

a Relatív hazárd 0,82 99,1%-os CI (0,64; 1,05)

b,h p-érték 0,0331 Medián (95%-os CI) 11,6 (8,71; 15,51) 8,4 (7,03; 10,81)

Megerősített objektív válasz 177 (41,6%) 112 (26,5%)

(BICR)

(95%-os CI) (36,9; 46,5) (22,4; 31,0)

d ORR különbség (95%-os CI) 16,0 (9,8; 22,2)

e,f p-érték < 0,0001 Teljes remisszió (CR) 40 (9,4%) 5 (1,2%) Részleges remisszió (PR) 137 (32,2%) 107 (25,4%) Állapotstabilizálódás (SD) 133 (31,3%) 188 (44,5%)

g

A válasz medián időtartama

+ + + + Hónapok (tartomány) NE (1,4 —25,5 ) 18,17 (1,3 —23,6 )

A válasz megjelenéséig eltelt medián időtartam

Hónapok (tartomány) 2,8 (0,9—11,3) 3,0 (0,6—15,0)

Aktualizált elemzés*

minimális utánkövetés: 60 hónap

Teljes túlélés

Események 242 (57%) 282 (67%)

a Relatív hazárd 0,68 95%-os CI (0,58; 0,81) Medián (95%-os CI) 46,95 (35,35; 57,43) 26,64 (22,08; 33,54)

Arány (95%-os CI)

24. hónapnál	66,3 (61,5; 70,6)	52,4 (47,4; 57,1)
36. hónapnál	54,6 (49,7; 59,3)	43,7 (38,7; 48,5)
48. hónapnál	49,9 (44,9; 54,6)	35,8 (31,1; 40,5)
60. hónapnál	43,0 (38,1; 47,7)	31,3 (26,8; 35,9)

nivolumab + ipilimumab sunitinib

(n = 425) (n = 422)

Progressziómentes túlélés

Események 245 (57,6%) 253 (60,0%)

a Relatív hazárd 0,73

95%-os CI (0,61; 0,87) Medián (95%-os CI) 11,6 (8,44; 16,63) 8,3 (7,03; 10,41)

Megerősített objektív válasz 179 (42,1%) 113 (26,8%)

(BICR)

(95%-os CI) (37,4; 47,0) (22,6; 31,3) Objektív válaszadási arány 16,2 (10,0; 22,5) d,e (ORR) különbség (95%-os CI) Teljes remisszió (CR) 48 (11,3%) 9 (2,1%) Részleges remisszió (PR) 131 (30,8%) 104 (24,6%) Állapotstabilizálódás (SD) 131 (30,8%) 187 (44,3%)

g

A válasz medián időtartama

Hónapok (tartomány) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10)

A válasz megjelenéséig eltelt medián időtartam

Hónapok (tartomány) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6) a Stratifikált arányossági hazárd modell alapján. b Stratifikált lograng-próba alapján. c a p-érték 0,002 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. d Rétegekre korrigált különbség. e A rétegzett DerSimonian–Laird teszt alapján. f a p-érték 0,001 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. g A számítás Kaplan—Meier-féle módszerrel történt. h a p-érték 0,009 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében. „+” Cenzorált megfigyelést jelez. NE = nem becsülhető

• Leíró elemzést az adatbázis lezárása alapján: 2021. febr. 26.

8. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az intermedier/rossz prognózisú A túlélés valószínűsége

betegeknél (CA209214) Minimum 60 hónapos utánkövetéssel

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 szunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0 ⎯⎯⎯ nivolumab + ipilimumab (események: 242/425), medián és 95,0%-os CI: 46,95 (35,35; 57,43)

• - -- - - szunitinib (események: 282/422), medián és 95,0%-os CI: 26,64 (22,08; 33,54)

A OS aktualizált leíró elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 24 hónapig tartott az utánkövetés. Az elemzés időpontjában a relatív hazárd 0,66 (99,8%-os CI: 0,48; 0,91) volt, 166/425 eseménnyel a kombinációs és 209/422 eseménnyel a szunitinib-karon. Az intermedier/rossz prognózisú betegeknél a nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumab-karon a teljes túlélésben előnyt figyeltek meg a szunitinibhez képest, a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül. A tumor PD-L1-et ≥ 1% expesszálók esetén a medián OS-t a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezeléssel nem érték el, a szunitinib karon pedig 19,61 hónap volt (HR = 0,52; 95%-os CI: 0,34; 0,78). A tumor PD-L1-et < 1% expresszálók esetén a medián OS a nivolumabbal kombinált ipilimumab-karon 34,7 hónap, a szunitinib-karon pedig 32,2 hónap volt (HR = 0,70; 95%-os CI: 0,54; 0,92). A CA209214 vizsgálatba 249 jó prognózisú beteget is randomizáltak az IMDC kritériumoknak megfelelően, az ipilimumabbal kombinált nivolumab- (n = 125) vagy a szunitinib- (n = 124) karra. Ezeket a betegeket az elsődleges hatásossági populáció értékelésébe nem vonták be. A jó prognózisú betegeknél az OS relatív hazárd értéke az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karon a szunitinibkarhoz viszonyítva 1,13 volt (95%-os CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Minimum 60 hónapos utánkövetés mellett az OS HR értéke 0,94 volt (95% CI: 0,65; 1,37). A nivolumabbal kombinált ipilimumab elsővonalbeli alkalmazásával kapcsolatban a kizárólag nem világossejtes szövettani komponensű RCC esetén nincs adat. A ≥ 75 éves betegcsoport az intermedier/rossz prognózisú betegek csoportjának 8%-át tette ki a CA209214 vizsgálatban, és ebben az alcsoportban a nivolumabbal kombinált ipilimumab számszerűen

kisebb hatással volt a teljes túlélésre minimum 17,5 hónapos utánkövetés mellett (HR = 0,97; 95%-os CI: 0,48; 1,95) mint a teljes populációban. Az alcsoport kis betegszáma miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból. Nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése A nivolumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált ipilimumab versus 4 ciklus platinaalapú kemoterápia randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA2099LA) A III. fázisú randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA2099LA) a minden 3. héten beadott 360 mg nivolumabbal és 2 ciklus kemoterápiával kombinált, minden 6. héten 1 mg/ttkg dózisban beadott ipilimumab biztonságosságát és hatásosságát értékelték. A vizsgálatban (a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség – International Association for the Study of Lung Cancer – által kidolgozott,

1. kiadású stádiummeghatározási rendszer szerinti) IV. stádiumú vagy recidiváló, szövettanilag igazolt

laphámsejtes vagy nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő, 0 vagy 1-es ECOG teljesítmény-státuszú, korábban daganatellenes (ideértve az EGFR- vagy ALK-gátló) kezelésben nem részesült (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. A betegek beválasztása független volt a tumoruk PD-L1-státuszától. A vizsgálatból kizárták az EGFR-mutációkkal vagy ALK-transzlokációkkal, aktív (előzőleg nem kezelt) agyi metastasisokkal rendelkező, illetve daganatos meningitisben, aktív autoimmun betegségben szenvedő, illetve a rendszeres immunszupresszáns terápiát igénylő betegeket. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a bevonás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek az alapszintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő dózisban, napi < 10 mg prednizonekvivalenst kaptak. A randomizációt a szövettan (laphámsejtes vs. nem laphámsejtes), a tumor PD-L1-expressziós szintje (≥ 1% vs. < 1%) és a nem (férfi vs. nő) alapján stratifikálták. Összesen 719 beteget randomizáltak, akiket nivolumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált ipilimumabbal (n = 361), vagy platinaalapú kemoterápiával (n = 358) kezeltek. A nivolumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált ipilimumab-karon a betegek 1 mg/ttkg intravénásan 30 perc alatt minden 6. héten beadott ipilimumab és 2 ciklus, minden 3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiával kombinált minden 3. héten intravénásan 30 perc alatt beadott 360 mg nivolumabot kaptak. A kemoterápiás karon a betegek 4 ciklus, minden 3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiát kaptak. A nem laphámsejtes szövettanú betegek opcionális pemetrexed fenntartó terápiát kaphattak. Nem laphámsejtes NSCLC esetén a platinaalapú kemoterápia carboplatinból (AUC 5 vagy 6) és 2 2 2 500 mg/m pemetrexedből vagy 75 mg/m cisplatinból és 500 mg/m pemetrexedből, illetve 2 laphámsejtes NSCLC-ben carboplatinból (AUC 6) és 200 mg/m paclitaxelből állt. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kezelés a betegség progressziója után is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint a kezelésből klinikai előnye származott. Azok a betegek, akik az ipilimumabnak tulajdonított mellékhatás miatt abbahagyták a kombinációs terápiát, folytathatták a kezelést nivolumab-monoterápiával. A daganat-értékeléseket az első 12 hónapban a vizsgálati kezelés első dózisát követően 6 hetente, majd 12 hetente végezték a betegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelés leállításáig. A CA2099LA vizsgálatban a kiindulási jellemzők általában egyenletesen oszlottak meg minden kezelési csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 26—86), 51% ≥ 65 éves és 10% ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehér bőrű (89%) és férfi (70%) volt. A kiindulási ECOG teljesítmény-státusz 0 (31%) vagy 1 (68%) volt, a betegek 57%-a PD-L1 ≥ 1%-os, 37%-a PD-L1 < 1%-os volt, 31% laphámsejtes, 69% nem laphámsejtes szövettanú, 17%-nak voltak agyi metastasisai és 86%-uk korábbi, illetve a vizsgálat időpontjában is aktív dohányos volt. Egyetlen beteg sem kapott korábban immunterápiát.

A túlélés valószínűsége A CA2099LA vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az OS volt. A további hatásossági végpontok a PFS, az ORR és a válasz időtartama voltak a BICR értékelése alapján. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt az OS, a PFS és az ORR vonatkozásában az ipilimumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabra randomizált betegeknél összehasonlítva a kizárólag platinaalapú kemoterápiával az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 351 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 87%-a). Az OS minimális követése 8,1 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 9. ábra (az OS aktualizált elemzése minimum 12,7 hónapos követéssel) és a 14. táblázat (elsődleges elemzés minimum 8,1 hónapos követéssel) mutatja be. A hatásosság aktualizált elemzését akkor végezték, amikor a követés minimális időtartama minden betegnél legalább 12,7 hónap volt (lásd 9. ábra). Az elemzés időpontjában az OS relatív hazárd értéke 0,66 (95%-os CI: 0,55; 0,80), a PFS relatív hazárd értéke 0,68 (95%-os CI: 0,57; 0,82) volt.

9. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA2099LA)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab + kemoterápia 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 kemoterápia 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0 ⎯⎯⎯ Nivolumab + ipilimumab + kemoterápia (események: 190/361), medián és 95%-os CI: 15,64 (13,93; 19,98)

• - -- - - Kemoterápia (események: 242/358), medián és 95%-os CI: 10,91 (9,46; 12,55)

14. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099LA)

ipilimumab + nivolumab +

Kemoterápia

kemoterápia

(n = 358)

(n = 361)

Teljes túlélés

Események 156 (43,2%) 195 (54,5%) Relatív hazárd 0,69 a (96,71%-os CI) (0,55; 0,87)

b Stratifikált lograng p-érték 0,0006 Medián (hónap) 14,1 10,7 (95%-os CI) (13,24; 16,16) (9,46; 12,45) Arány (95%-os CI) a 6. hónapnál 80,9 (76,4; 84,6) 72,3 (67,4; 76,7)

Progressziómentes túlélés

Események 232 (64,3%) 249 (69,6%) Relatív hazárd 0,70 a (97,48%-os CI) (0,57; 0,86)

c Stratifikált lograng p-érték 0,0001

d Medián (hónap) 6,83 4,96 (95%-os CI) (5,55; 7,66) (4,27; 5,55) Arány (95%-os CI) a 6. hónapnál 51,7 (46,2; 56,8) 35,9 (30,5; 41,3)

e

Teljes válaszadási arány 136 (37,7%) 90 (25,1%)

(95%-os CI) (32,7; 42,9) (20,7; 30,0)

f Stratifikált CMH teszt p-érték 0,0003 Teljes remisszió (CR) 7 (1,9%) 3 (0,8%) Részleges remisszió (PR) 129 (35,7%) 87 (24,3%)

A válaszreakció időtartama

Medián (hónap) 10,02 5,09 d (95%-os CI) (8,21; 13,01) (4,34; 7,00)

g % ≥ 6 hónapos időtartammal 74 41 a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. b A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0329 alfaszinttel van összehasonlítva. c A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0252 alfaszinttel van összehasonlítva. d Kaplan—Meier-becslés. e A teljes vagy részleges remisszióhoz viszonyítva; a konfidencia intervallumot a Clopper–Pearson-módszer alkalmazásával számították. f A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,025 alfaszinttel van összehasonlítva. g A válaszreakció időtartama Kaplan—Meier-becslések alapján. CMH = Cochran—Mantel—Haenszel Későbbi szisztémás kezelést a betegek 28,8%-a és 41,1%-a kapott a kombinációs, illetve a kemoterápiás karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD-1, anti-PD-L1 és anti-CTLA4-et is) a betegek 3,9%-a és 27,9%-a kapott a kombinációs, illetve a kemoterápiás karon. A CA2099LA vizsgálat kemoterápiás alcsoportot leíró elemzésében OS–előnyt mutattak ki az ipilimumabbal és kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt, laphámsejtes szövettanú (HR [95%-os CI] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) és a nem laphámsejtes szövettanú (HR [95%-os CI] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492) betegeknél. A 15. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze a daganat PD-L1-expressziója alapján előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

15. táblázat: Hatásossági eredmények a daganat PD-L1-expressziója alapján (CA2099LA)

ipilimumab ipilimumab ipilimumab ipilimumab

+ + + +

kemo- kemo- kemo- kemo-

nivolumab nivolumab nivolumab nivolumab

terápia terápia terápia terápia

+ + + +

kemoterápia kemoterápia kemoterápia kemoterápia

PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 ≥ 1%—49% PD-L1 ≥ 50%

(n = 264) (n = 406) (n = 233) (n = 173)

OS relatív

0,65 0,67 0,69 0,64

hazárd

(0,46; 0,92) (0,51; 0,89) (0,48; 0,98) (0,41; 1,02)

a

(95%-os CI)

PFS relatív

0,77 0,67 0,71 0,59

hazárd

(0,57; 1,03) (0,53; 0,85) (0,52; 0,97) (0,40; 0,86)

a

(95%-os CI)

ORR (%) 31,1 20,9 41,9 27,6 37,8 24,5 48,7 30,9 a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján. A CA2099LA vizsgálatba összesen 70, 75 éves vagy idősebb, NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be (37 beteget a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumab-karba és 33 beteget a kemoterápiás karba). Ebben a vizsgálati alcsoportban 1,36 (95%-os CI: 0,74; 2,52) relatív hazárd értéket figyeltek meg az OS-re és 1,12 (95%-os CI: 0,64; 1,96) relatív hazárd értéket a PFS-re a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumab kezelési karon a kemoterápiával szemben. Az ORR 27,0% volt a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumab-karon és 15,2% a kemoterápiás karon. A ≥ 75 éves betegek 43%-a százaléka abbahagyta a kezelést a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumabbal. Ebben a betegpopulációban a hatásossági és biztonságossági adatok korlátozottak a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumabra vonatkozóan. Egy alcsoport-elemzés során a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumab alkalmazásakor csökkent túlélési előnyt figyeltek meg a kemoterápiához viszonyítva a soha nem dohányzó betegeknél. Azonban a kis betegszám miatt határozott következtetések nem vonhatók le ezekből az adatokból. Malignus pleuralis mesothelioma Az ipilimumabbal kombinált nivolumab versus kemoterápia randomizált, III fázisú vizsgálata (CA209743) A 6 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált, 2 hetente 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209743). A vizsgálatba szövettani vizsgálattal igazolt és korábban még nem kezelt, epithelioid vagy nem epithelioid szövettanú malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, 0-ás vagy 1-es ECOG teljesítménystátuszú és az első vizsgálati terápiát megelőző 14 napon belül palliatív sugárterápiában nem részesült felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket választottak be. A betegek bevonásánál a tumor PD-L1-státuszát nem vették figyelembe. A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelik, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott). A randomizálást a szövettan (epithelioid versus sarcomatosus vagy kevert szövettani altípusú) és a nem (férfi versus nő) alapján rétegezték. Összesen 605 beteget randomizáltak, akik vagy ipilimumabbal kombinált nivolumabot (n = 303) vagy kemoterápiát (n = 302) kaptak. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban részt vevő betegek 2 hetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak 30 perces intravénás infúzió formájában és 6 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabot 30 perces intravénás infúzió formájában, legfeljebb 2 éven át. A kemoterápiás csoportban lévő betegek legfeljebb 6 ciklusban kaptak kemoterápiát (minden ciklus 21 napos volt). A

2 2 kemoterápia 75 mg/m ciszplatinból és 500 mg/m pemetrexedből vagy 5 AUC-nek megfelelő 2 karboplatinból és 500 mg/m pemetrexedből állt. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kezelés a betegség progressziója után is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint a kezelésből klinikai előnye származhatott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket a vizsgálati kezelés első adagja után 6 hetente végezték el az első 12 hónapig, majd 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelés befejezéséig. A CA209743 vizsgálat kiindulási jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak az egyes kezelési csoportok között. A medián életkor 69 év volt (tartomány: 25-89); a betegek 72%-a ≥ 65 éves, 26% pedig ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehér bőrű (85%) és férfi (77%) volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt, a betegek 80%-a PD-L1 ≥ 1%-os, 20%-a PD-L1 < 1%-os volt, 75% epitheloid, 25% nem epitheloid szövettanú, A CA209743 vizsgálat első hatásossági végpontja az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok a PFS, az ORR és a válasz időtartama voltak, a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) értékelése alapján, a pleuralis mesothelioma módosított RECIST kritériumait alkalmazva. A másodlagos végpontok analízisét a

1. táblázat mutatja be.

A vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karra randomizált betegek esetén, a kemoterápiával összehasonlítva, az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 419 eseményt figyeltek meg (a végleges analízishez tervezett események számának 89%-a). Az OS minimális utánkövetése 22 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 10. ábra és a 16. táblázat mutatja be.

A túlélés valószínűsége

10. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209743)

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 kemoterápia 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0 ⎯⎯⎯ Nivolumab + ipilimumab (események: 200/303), medián és 95%-os CI: 18,07 (16,82; 21,45)

• - -- - - Kemoterápia (események: 219/302), medián és 95%-os CI: 14,09 (12,45; 16,23)

16. táblázat: (CA209743) vizsgálat hatásossági eredményei

ipilimumab + nivolumab Kemoterápia

(n = 303) (n = 302)

Teljes túlélés

Események 200 (66%) 219 (73%) Relatív hazárd 0,74 a (96.6%-os CI) (0,60; 0,91)

b Stratifikált lograng p-érték 0,002

c Medián (hónap) 18,1 14,1 (95%-os CI) (16,8; 21,5) (12,5; 16,2)

c Arány (95%-os CI) a 24. hónapnál 41% (35,1; 46,5) 27% (21,9; 32,4)

Progressziómentes túlélés

Események 218 (72%) 209 (69%) Relatív hazárd 1,0 a (95%-os CI) (0,82; 1,21)

c Medián (hónap) 6,8 7,2 (95%-os CI) (5,6; 7,4) (6,9; 8,1)

Teljes válaszadási arány 40% 43%

(95% CI) (34,1; 45,4) (37,1; 48,5) Teljes válasz (CR) 1,7% 0 Részleges válasz (PR) 38% 43%

ipilimumab + nivolumab Kemoterápia

(n = 303) (n = 302)

A válaszreakció időtartama

c Medián (hónap) 11,0 6,7 (95%-os CI) (8,1; 16,5) (5,3; 7,1) a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. b A p-érték az ezen időközi analízisre meghatározott 0,0345 alfaszinttel van összehasonlítva c A p-érték Kaplan—Meier-becslés Későbbi szisztémás kezelést a betegek 44,2%-a és 40,7%-a kapott sorrendben a kombinációval illetve a kemoterápiával kezelt karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD-1, az anti-PD-L1, és az anti-CTLA-4 kezelést is) a betegek 3,3% és 20,2%-a kapott sorrendben a kombinációval illetve a kemoterápia kezelt karon. A 17. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze a szövettan alapján előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

17. táblázat: Hatásossági eredmények a szövettan alapján (CA209743)

Epithelioid Nem-epithelioid

(n = 471) (n = 134)

ipilimumab kemoterápia ipilimumab kemoterápia

+ (n = 235) + (n = 67)

nivolumab nivolumab

(n = 236) (n = 67)

Teljes túlélés

Események 157 164 43 55 Relatív hazárd 0,85 0,46 a (95%-os CI) (0,68; 1,06) (0,31; 0,70) Medián (hónap) 18,73 16,23 16,89 8,80 (95%-os CI) (17,05; 21,72) (14,09; 19,15) (11,83; 25,20) (7,62; 11,76) Arány (95%-os CI) a 41,2 31,8 39,5 9,7

1. hónapnál (34,7; 47,6) (25,7; 38,1) (27,5; 51,2) (3,8; 18,9)

Progressziómentes túlélés

Relatív hazárd 1,14 0,58 a (95%-os CI) (0,92; 1,41) (0,38; 0,90) Medián (hónap) 6,18 7,66 8,31 5,59 (95%-os CI) (5,49; 7,03) (7,03; 8,31) (3,84; 11,01) (5,13; 7,16) Teljes válaszadási arány 38,6% 47,2% 43,3% 26,9%

b (95%-os CI) (32,3; 45,1) (40,7; 53,8) (31,2; 56,0) (16,8; 39,1)

A válaszreakció

8,44 6,83 24,02 4,21

időtartama

Medián (hónap) (7,16; 14,59) (5,59; 7,13) (8,31; N/A) (2,79; 7,03) c (95% CI) a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján. b Konfidencia intervallum a Cloppler és Pearson módszer alapján c A medián kiszámítása Kaplan–Meier-módszerrel történt A 18. táblázat az OS, a PFS és az ORR hatásossági eredményeit foglalja össze a daganat PD-L1 kiindulási expressziója alapján előre meghatározott alcsoport-elemzésekben.

18. táblázat: Hatásossági eredmények a daganat PD-L1-expressziója szerint, (CA209743)

PD-L1 < 1% PD-L1 ≥ 1%

(n = 135) (n = 451)

ipilimumab kemoterápia ipilimumab kemoterápia

+ (n = 78) + (n = 219)

nivolumab nivolumab

(n = 57) (n = 232)

Teljes túlélés

Események 40 58 150 157 Relatív hazárd 0,94 0,69 a (95%-os CI) (0,62; 1,40) (0,55; 0,87) Medián (hónap) 17,3 16,5 18,0 13,3 b (95%-os CI) (10,1; 24,3) (13,4; 20,5) (16,8; 21,5) (11,6; 15,4) Arány (95%-os CI) a 38,7 24,6 40,8 28,3

1. hónapnál (25,9; 51,3) (15,5; 35,0) (34,3; 47,2) (22,1; 34,7)

Progressziómentes túlélés

Relatív hazárd 1,79 0,81 a (95%-os CI) (1,21; 2,64) (0,64; 1,01) Medián (hónap) 4,1 8,3 7,0 7,1 b (95%-os CI) (2,7; 5,6) (7,0; 11,1) (5,8; 8,5) (6,2; 7,6) Teljes válaszadási arány 21,1% 38,5% 43,5% 44,3%

c (95% CI) (11,4; 33,9) (27,7; 50,2) (37,1; 50,2) (37,6; 51,1) a Relatív hazárd a nem stratifikált Cox-féle arányossági hazárd modell alapján. b A medián kiszámítása Kaplan–Meier-módszerrel történt. c Konfidencia intervallum a Cloppler és Pearson módszer alapján. Összesen 157, ≥ 75 éves korú MPM-beteget választottak be a CA209743 vizsgálatba (78 beteget a ipilimumabbal kombinált nivolumab-karba, 79 beteget pedig a kemoterápiás karba. Relatív hazárd 1,02 (95%-os CI:0,70; 1,48) volt a ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban a kemoterápiával összehasonlítva, ezen a vizsgálati alcsoporton belül. A súlyos mellékhatások aránya és a mellékhatások miatti kezelésleállítási arány magasabb volt a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél, összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki ipilimumabbal kombinált nivolumabot kapott (lásd 4.8 pont). Ezen alcsoportelemzés feltáró jellege miatt azonban határozott következtetések nem vonhatók le. dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Nyílt vizsgálat az ipilimumab és nivolumab kombináció értékelésére kemoterápiával összehasonlítva dMMR-ben vagy MSI-H colorectalis carcinomában szenvedő betegeknél, akik nem részesültek kezelésben a metasztatikus betegségre Egy randomizált, többkaros, III: fázisú, nyílt vizsgálatban (CA2098HW) értékelték a 240 mg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab 3 hetente adagolva, legfeljebb 4 dózisban, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab monoterápia alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésében, ismert tumor MSI-H vagy dMMR státusszal. A vizsgálat kezelési karjai között szerepelt a nivolumab monoterápia, az ipilimumabbal kombinált nivolumab, vagy a vizsgálatot végző által választott kemoterápia. Az MSI-H vagy dMMR tumorstátuszt a helyi standard gyakorlatnak megfelelően határozták meg PCR, NGS vagy IHC vizsgálatokkal. Az MSI-H-státusz központi értékelését PCR (Idylla MSI) teszt segítségével, a dMMR-státuszét pedig IHC (Omnis MMR) teszt segítségével végezték el retrospektív módon az MSI-H/dMMR-státusz helyi meghatározásához használt tumormintákon. Azok a betegek, akiknél az MSI-H/dMMR-státuszt bármelyik központi vizsgálat megerősítette, alkották az elsődleges hatásossági populációt. A vizsgálatból kizárták azokat az agyi áttétes betegeket, akiknek tünetei voltak, aktív autoimmun betegségben szenvedtek, szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, vagy akiket előzetesen immunellenőrzőpont-gátlókkal kezeltek. A randomizálást a tumor elhelyezkedése szerint rétegezték

(jobb vs. bal). A kemoterápiás karba randomizált betegek a BICR által értékelt progresszió után ipilimumab plusz nivolumab kombinációt kaphattak. Összesen 303, korábban nem kezelt, áttétes beteget randomizáltak a vizsgálatba, köztük 202 beteget az ipilimumabbal kombinált nivolumabra és 101 beteget kemoterápiára. Közülük 255 betegnek volt központilag megerősített MSI-H/dMMR-státusza, 171 betegnek a nivolumabbal kombinált impilimumab karban és 84 betegnek a kemoterápiás karban. Az ipilimumab plusz nivolumab karban a betegek 3 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabot kaptak 3 hetente 240 mg nivolumabbal kombinálva, maximum 4 adagig, majd ezt követően 4 hetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A kemoterápiás karban a betegek a következőket kapták: mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és fluorouracil) 2 2 bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 85 mg/m oxaliplatin, 400 mg/m leukovorin és 2 2 400 mg/m fluorouracil bólus, majd 2400 mg/m fluorouracil 46 órán keresztül, 2 hetente. 5 mg/kg 2 bevacizumab vagy 500 mg/m cetuximab az mFOLFOX6 előtt 2 hetente; vagy FOLFIRI (irinotekán, 2 leukovorin és fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 180 mg/m irinotekán, 2 2 2 400 mg/m leukovorin és 400 mg/m fluorouracil bólus és 2400 mg/m fluorouracil 46 órán keresztül, 2 2 hetente. 5 mg/ttkg bevacizumab vagy 500 mg/m cetuximab a FOLFIRI előtt alkalmazva, 2 hetente. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy, nivolumabbal kombináltan alkalmazott ipilimumab esetében, legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően a 96. hétig 8 hetente, ezután a 146. hétig 16 hetente, majd 24 hetente végezték el. Az összes randomizált, korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a medián életkor 63 év (tartomány: 21–87 év), 46% ≥ 65 éves és 18% ≥ 75 éves; 46% férfi és 86% fehér bőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) és ≥ 1 (46%) volt; a daganat lokalizációja a betegek 68%-ánál jobb-, illetve 32%-ánál baloldali volt; és a 223 ismert státuszú beteg közül 39 betegnél igazolódott Lynch-szindróma. A korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt, központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú, randomizált betegek kiindulási jellemzői megegyeztek az összes randomizált, korábban nem kezelt betegével. A kemoterápiára randomizált 101 beteg közül 88 részesült kemoterápiában a protokoll szerint, beleértve az oxaliplatintartalmú (58%) és az irinotekán-tartalmú (42%) kezeléseket. Ezenkívül 66 beteg kapott célzott készítményt, azaz bevacizumabot (64%) vagy cetuximabot (11%). A vizsgálat elsődleges hatásossági mutatója a RECIST 1.1. verzió szerinti, BICR által értékelt PFS volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott a BICR által értékelt ORR, az OS és a válasz időtartama. A vizsgálat a tervezett időközi elemzés során elérte az elsődleges végpontot, és a BICR által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú betegek esetében, az ipilimumab és nivolumab karban a kemoterápiás karhoz képest. A BICR által értékelt PFS-eredményeket a 19. táblázat és a 11. ábra mutatja be. Ezen időközi elemzés idején a többi végpontot, beleértve a nivolumab monoterápiás kar adatait, a vizsgálati hierarchia miatt nem tesztelték.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a központilag megerőAs íptreotgt rMessSzIió-Hme/dnMtesM túRlél écso lvoarlóescztíanlűissé ge

a

carcinoma első vonalbeli kezelésében (CA2098HW)

ipilimumab + nivolumab kemoterápia

(n = 171) (n = 84)

Progressziómentes túlélés

Események 48 (28%) 52 (62%) Relatív hazárd 0,21

95%-os CI (0,14; 0,32)

b p-érték < 0,0001

Medián (95%-os CI) (hónap) Nem került elérésre (38,4; nem került 5,9 (4,4; 7,8) elérésre) a 31,5 hónapos medián utánkövetés (tartomány: 6,1-48,4 hónap). b Stratifikált kétoldalas lograng–próba alapján

11. ábra: A PFS Kaplan-Meier-görbéje központilag megerősített MSI-H/dMMR

colorectalis carcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében

(CA2098HW)

Progressziómentes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Kemoterápia 84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0 ⎯⎯⎯ Nivolumab + ipilimumab (események: 48/171), medián és 95%-os CI: nem elérhető (38,44; nem elérhető)

• - -- - - Kemoterápia (események: 52/84), medián és 95%-os CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Az ipilimumabbal kombinált nivolumab nyílt vizsgálata dMMR vagy MSI-H colorectlis carcinomában szenvedő olyan betegeknél, akik korábban fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápiában részesültek A dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésére 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209142) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb), helyileg meghatározott dMMR vagy MSI-H státuszú betegek vettek részt, akiknek betegsége a korábbi fluoropirimidin és oxaliplatin vagy irinotekán terápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akik ezt a terápiát nem tolerálták. Azoknál a

betegeknél, akiknek a legutóbbi korábbi terápiáját adjuváns kezelés keretében végezték, az adjuváns kemoterápia befejezésekor vagy az azt követő 6 hónapon belül kellett bekövetkeznie a progressziónak. A betegek ECOG teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1 státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik, aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból. Összesen 119 beteget kezeltek 3 hetente 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumab és 1 mg/ttkg, intravénásan 90 perc alatt beadott ipilimumab kombinációjával, 4 dózisban, majd ezt követőn 2 hetente 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiával. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amíg a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben 6 hetente, majd azt követően 12 hetente végezték el. Az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány volt. A másodlagos végpontok a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Reviewer, BICR) által értékelt objektív válaszadási arány és a betegségkontroll-arány voltak. Az objektív válaszadási arány elemzése magába foglalta a válaszig eltelt idő és a válasz időtartamának az elemzését. A feltáró végpontok a PFS és az OS voltak. A medián életkor 58 év volt (tartomány: 21 88); a betegek 32 %-a ≥ 65 éves, 9%-a pedig ≥ 75 éves, 59%-a férfi és 92%-a fehér bőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45%) vagy 1 (55%) volt, a betegek 25%-a volt BRAF mutációpozitív, 37%-a KRAS mutációpozitív, 12%-a pedig ismeretlen státuszú. A 119 kezelt beteg közül 109 kapott korábban fluoropirimidin alapú kemoterápiát metasztatizáló betegség esetén, 9-en pedig adjuváns kezelésként. A vizsgálatba való beválasztás előtt a 119 kezelt beteg közül 118 (99%) fluorouracilt, 111 (93%) oxaliplatint, 87 (73%) irinotekánt kapott a korábbi terápiák részeként; 82 (69%) pedig előzőleg fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-kezelésben részesült. 23%, 36%, 24% és 16% kapott sorrendben 1, 2, 3, illetve 4 vagy több korábbi terápiát, és a betegek 29%-a kapott EGFR-gátlót. A hatásossági eredmények (minimum 46,9 hónap utánkövetés, 51,1 hónap medián utánkövetés) a

1. táblázatban kerülnek bemutatásra.

20. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209142) dMMR-ben vagy MSI-H CRC-ben*

ipilimumab + nivolumab

(n = 119)

Megerősített objektív válasz, n (%) 77 (64,7)

(95%-os CI) (55,4; 73,2)

Teljes válasz (CR), n (%)	15 (12,6)
Részleges válasz (PR), n (%)	62 (52,1)
Állapotstabilizálódás (SD), n (%)	25 (21,0)

A válaszreakció időtartama

Medián (tartomány), hónap NR (1,4, 58,0+)

A válaszadásig eltelt medián időtartam

Hónap (tartomány) 2,8 (1,1; 37,1)

• a vizsgálatot végző értékelése alapján

+ „ ” cenzorált megfigyelést jelez NR = Nem érték el A BICR által értékelt objektív válaszadási arány 61,3% (95% CI: 52,0, 70,1) volt, beleértve a 20,2%-os CR arányt (95%-os CI: 13,4; 28,5), a 41,2%-os PR-arányt (95%-os CI: 32,2, 50,6) és a 22,7%-ban jelentett stabil betegségállapotot. A BICR általi értékelés általában összhangban volt a vizsgálatot végző értékelésével. A BRAF- vagy KRAS-mutációs státusztól és a tumor PD-L1-expressziós szintjétől függetlenül megerősített válaszokat figyeltek meg. A 119 közül 11 (9,2%) beteg volt ≥ 75 éves. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány a ≥ 75 éves betegek esetében 45,5% (95% CI: 16,7, 76,6) volt.

A nyelőcső laphámsejtes carcinomája Randomizált, III. fázisú vizsgálat az elsővonalbeli kezelésként alkalmazott nivolumabbal kombinált ipilimumab és a kemoterápia összehasonlítására (CA209648) Az ipilimumabbal kombinációban adott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, aktív készítménnyel kontrollált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209648). A vizsgálatba felnőtt (18 éves vagy idősebb), korábban nem kezelt, nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatizáló oesophagealis laphámsejtes carcinomában (OSCC-ben) szenvedő betegeket vontak be. A betegeket a tumor PD-L1-tumor státuszuktól függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a tumorsejt PD-L1-tumorsejt expresszióját a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A betegeknél feltétel volt a nyelőcső laphámsejtes carcinomájának vagy adenosquamosus carcinomájának jelenléte, amely nem volt alkalmas kemoradiációra és/vagy műtéti eltávolításra. Korábbi adjuváns, neoadjuváns vagy definitív, kemoterápia, sugárkezelés vagy kemoradioterápia megengedett volt, ha azt a vizsgálatba való beválasztás előtt kuratív szándékú kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akiknek tüneteket okozó agyi áttétei voltak, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akik szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, illetve akiknél a nyelőcsőtumorral szomszédos szervekbe való tumorinvázió miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata. A randomizálást a PD-L1tumorsejt státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Kelet-Ázsia vs. Amerikai Egyesült Államok vs. a világ többi része), az ECOG teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a metasztázissal érintett szervek száma (≤1 vs. ≥2) szerint rétegezték. Összesen 649 beteget randomizáltak, akik ipilimumab és nivolumab kombinációt (n = 325) vagy kemoterápiát (n = 324) kaptak. Közülük 315 betegnél a tumorsejtek PD-L1-expressziója ≥ 1% volt; 158 betegnél az ipilimumab plusz nivolumab-karban és 157 betegnél a kemoterápia karban. Az ipilimumab plusz nivolumab-karban a betegek 6 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabot kaptak 2 hetente 2 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinációban. A kemoterápiás karban a betegek 800 mg/m /nap 2 fluorouracilt kaptak intravénásan az 1-5. napon (5 napon keresztül), és 80 mg/m ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig tartott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 63 év volt (tartomány: 26-85), 8,2%uk ≥75 éves, 81,8%-uk férfi, 73,1%-uk ázsiai és 23,3%-uk fehér bőrű volt. A betegek a nyelőcső szövettanilag igazolt laphámsejtes carcinomájában (98,9%) vagy adenosquamosus carcinomájában (1,1%) szenvedtek. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45,2%) vagy 1 (54,8%) volt. Az elsődleges hatásossági mutató a PFS (BICR alapján) és az OS voltak, amelyeket a ≥ 1%- PD-L1tumorsejt-expressziót mutató betegeknél értékeltek. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpontok közé tartozott az OS, a PFS (BICR szerint) és az ORR (BICR szerint) valamennyi randomizált beteg esetében. A RECIST v1.1 szerinti daganatértékelésekre 6 hetente került sor a 48. hétig, majd ezt követően 12 hetente. Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 13,1 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS tekintetében a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt expressziót mutató betegeknél. A hatásossági eredményeket a 21. táblázat mutatja.

21. táblázat: Hatásossági eredmények a ≥ 1%-os PD-L1tumorsejt-expressziót mutató betegek

esetében (CA209648)

a

ipilimumab + nivolumab kemoterápia

(n = 158) (n = 157)

Teljes túlélés

Események 106 (67,1%) 121 (77,1%)

Relatív hazárd (98,6%- 0,64 (0,46; 0,90) b os CI)

c p-érték 0,0010

d Medián (95%-os CI) (hónap) 13,70 (11,24; 17,02) 9,07 (7,69; 9,95)

Arány (95%-os CI) 12 hónap 57,1 (49,0; 64,4) 37,1 (29,2; 44,9) d alatt

e

Progressziómentes túlélés

Események 123 (77,8%) 100 (63,7%)

Relatív hazárd (98,5%- 1,02 (0,73; 1,43) b os CI)

c p-érték 0,8958

d Medián (95%-os CI) (hónap) 4,04 (2,40; 4,93) 4,44 (2,89; 5,82)

Arány (95%-os CI) 12 hónap 26,4 (19,5; 33,9) 10,5 (4,7; 18,8) d alatt

e

Összesített válaszarány, n (%) 56 (35,4) 31 (19,7)

(95%-os CI) (28,0; 43,4) (13,8; 26,8)

Teljes válasz 28 (17,7) 8 (5,1)

Részleges válasz 28 (17,7) 23 (14,6)

e

A válasz időtartama

d Medián (95%-os CI) (hónap) 11,83 (7,10; 27,43) 5,68 (4,40; 8,67)

+ + + + Tartomány 1,4 , 34,5 1,4 , 31,8

a Fluorouracil és ciszplatin. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Stratifikált kétoldalas lograng–próba alapján. d Kaplan–Meier-becslések alapján. e BICR szerint értékelve. A legalább 20 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A medián OS 13,70 hónap volt (95%-os CI: 11,24; 17,41) az ipilimumab plusz nivolumab esetében, illetve 9,07 hónap (95%-os CI: 7,69; 10,02) a kemoterápia esetében (HR = 0,63; 95%-os CI: 0,49; 0,82). A medián PFS 4,04 hónap volt (95%-os CI: 2,40; 4,93) az ipilimumab plusz nivolumab esetében, illetve 4,44 hónap (95%-os CI: 2,89; 5,82) a kemoterápia esetében (HR = 1,02; 95%-os CI: 0,77; 1,34). Az ORR 35,4% volt (95%-os CI: 28,0; 43,4) az ipilimumab plusz nivolumab esetében, illetve 19,7% (95%-os CI: 13,8; 26,8) a kemoterápia esetében. A 20 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéit a 12. ábra mutatja.

12. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1tumorsejt-expressziót mutató

betegek esetében (CA209648) A túlélés valószínűsége

Teljes túlélés (hónap) A veszélyeztetett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Kemoterápia 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0 ⎯⎯⎯ Nivolumab + ipilimumab (események: 119/158), medián és 95%-os CI: 13,70 (11,24; 17,41)

• - -- - - Kemoterápia (események: 130/157), medián és 95%-os CI: 9,07 (7,69; 10,02)

A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap Hepatocellularis carcinoma Egy III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt vizsgálatban (CA2099DW) értékelték a legfeljebb 4 dózisban, 3 hetente adagolt, 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab monoterápia biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinoma (HCC) első vonalbeli kezelésében. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik szövettani vizsgálattal igazolt hepatocellularis carcinomában szenvedtek, Child-Pugh A stádiumúak voltak, és az ECOGteljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt, és előzőleg nem részesültek szisztémás terápiában az előrehaladott betegség kezelésére. Az oesophagogastroduodenoscopia nem volt kötelező a beválasztás előtt. A vizsgálatba olyan felnőtteket vontak be, akiknek a betegsége nem volt kezelhető sebészeti beavatkozással és/vagy lokoregionális terápiával, vagy azok mellett progrediált. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns szisztémás terápia megengedett volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív autoimmun betegség, agyi vagy leptomeningealis áttétek, korábbi májátültetés, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség, HIV-fertőzés, vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése voltak jelen. A randomizálást etiológia (HBV vs. HCV vs. nem vírusos), makrovaszkuláris invázió és/vagy extrahepatikus terjedés (van vagy nincs), valamint alfa-foetoproteinszint (≥ 400 vagy < 400 ng/ml) alapján rétegezték. Összesen 668 beteget randomizáltak, akik nivolumabbal kombinált ipilimumabot (n = 335) vagy a vizsgáló által választott (n = 333) lenvatinibet vagy szorafenibet kaptak. A vizsgáló által választott

karban a kezelt betegek 85%-a lenvatinibet, illetve 15%-a szorafenibet kapott. Az ipilimumab plusz nivolumab-karban a betegek 3 hetente 3 mg/ttkg ipilimumabot kaptak 3 hetente 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinálva, maximum 4 dózisig, majd ezt követően 4 hetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A vizsgáló által választott karban a betegek vagy naponta 8 mg lenvatinibet (ha a testtömeg < 60 kg) vagy naponta 12 mg lenvatinibet (ha a testtömeg ≥ 60 kg) vagy naponta kétszer 400 mg szorbafenibet kaptak szájon át. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a randomizálást követően a 9. és a 16. héten, majd 48 hétig 8 hetente, ezt követően pedig 12 hetente végezték a betegség progressziójáig, a kezelés abbahagyásáig vagy a következő terápia megkezdéséig. A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 20-89) a betegek 53%-a ≥ 65 éves és 16%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 53%-a fehérbőrű, 44%-a ázsiai, 2,2%-a feketebőrű és 82%-a férfi volt. A kiindulási ECOGteljesítménystátusz 0 (71%) vagy 1 (29%) volt. A betegek harmincnégy százalékának (34%) volt HBV-fertőzése, 28%-ának HCV-fertőzése, 36%-uknál pedig nem volt igazolható HBV- vagy HCVfertőzés. A betegek tizenkilenc százalékának (19%) volt alkoholos májbetegsége és 11%-ának nem alkoholos zsírmájbetegsége. A betegek többségének (73%) a kiinduláskor BCLC C stádiumú, 19%uknak B stádiumú, 6%-uknak pedig A stádiumú betegsége volt. A ChildPugh pontszám a betegek 77%-ánál 5, 20%-ánál 6, illetve 3%-ánál ≥ 7 volt. A betegek 54%-ánál fordult elő extrahepatikus terjedés, 25%-uknál makrovaszkuláris invázió, 33%-uknál pedig ≥ 400 μg/l AFP-szint. A vizsgálat a nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és az összesített válaszarányban (ORR) megmutatkozó statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a vizsgáló által választott lenvatinibbel vagy szorafenibbel kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket a 22. táblázat és a 13. ábra mutatja be.

a

22. táblázat: Hatásossági eredmények a HCC első vonalbeli kezelésében (CA2099DW)

ipilimumab + nivolumab lenvatinib vagy szorafenib

(n = 335) (n = 333)

Teljes túlélés

Események 194 (58%) 228 (68%) Medián (hónap) 23,7 20,6 (95%-os CI) (18,8; 29,4) (17,5; 22,5)

b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,65; 0,96)

c p-érték 0,0180

d

Összesített válaszarány, n (%) 121 (36,1) 44 (13,2)

(95%-os CI) (31,0; 41,5) (9,8; 17,3)

e p-érték < 0,0001 Teljes válasz (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Részleges válasz (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

A válaszreakció időtartama

d

(hónap)

Medián 30,4 12,9 (95%-os CI) (21,2; nem elérhető) (10,2; 31,2) a Minimális utánkövetési idő 26,8 hónap. Medián utánkövetési idő 35,2 hónap. b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján. c Stratifikált kétoldalas lograng-próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,0257. d A BICR értékelése alapján a RECIST 1.1 kritériumait alkalmazva. e Stratifikált kétoldalas Cochran-Mantel-Haenszel próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,025.

13. ábra: Az OS Kaplan-Meier-görbéje HCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli A teljes túlélés valószínűsége

kezelésében (CA2099DW)

Teljes túlélés (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0 A vizsgáló által választott kezelés 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0 ––+–––– Nivolumab + ipilimumab (események: 194/335), medián és 95%-os CI: 23,66 (18,33; 29,44)

• - -+- - - Lenvatinib vagy szorafenib (események: 228/333), medián és 95%-os CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Gyermekek és serdülők Ipilimumab-monoterápia A CA184070 vizsgálat az ipilimumab multicentrikus, I. fázisú, nyílt, dóziseszkalációs vizsgálata volt, amelyben legalább 1 és legfeljebb 21 éves gyermekek, serdülők és fiatal felnőttek vettek részt, akiknek mérhető/értékelhető, nem kezelhető, kiújult vagy kezelésre nem reagáló, rosszindulatú szolid tumoruk volt, standard terápiával a gyógyulás lehetősége nélkül. A vizsgálatba 13 fő 12 év alatti, és 20 fő,

1. életévét már betöltött beteget vontak be. Az ipilimumabot 4 dózis eléréséig 3 hetente, azután

12 hetente alkalmazták, ha nem jelentkezett dózist limitáló toxicitás (DLT), illetve betegségprogresszió. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a farmakokinetika (PK) volt. A 12 éves és idősebb, előrehaladott melanomás beteg közül hárman kaptak 5 mg/ttkg ipilimumabot, kettőnél pedig 10 mg/ttkg ipilimumabot alkalmaztak. Az 5 mg/ttkg dózisban alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegek közül kettőnél értek el stabil betegséget, egy esetben 22 hónapot meghaladó időtartammal. A CA184178 vizsgálat egy nem randomizált, multicentrikus, nyílt, II. fázisú vizsgálat volt, legalább 12 éves, de 18 évesnél fiatalabb serdülő betegek esetében, akiknél korábban már kezelt vagy nem kezelt, nem reszekábilis III. vagy IV. stádiumú melanoma malignum állt fenn. Az ipilimumabot minden 3. héten 4 dózisban alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont az 1 éves túlélési ráta volt. A másodlagos hatásossági végpontok – a legjobb teljes válaszadási arány (BORR), stabil betegség (SD), betegség megfékezésének aránya (DCR) és a progressziómentes túlélés (PFS) – az mWHO kritériumokon alapultak és a vizsgálatot végző értékelése alapján határozták meg. A teljes túlélést (OS) is értékelték. A tumor értékelését a 12. héten végezték. Minden beteget legalább 1 évig követtek. Négy beteg kapott 3 mg/ttkg ipilimumabot, és nyolc betegnél alkalmaztak 10 mg/ttkg

ipilimumabot. A betegek többsége fiú/férfi (58%) és fehér bőrű (92%) volt. A medián életkor 15 év volt. Stabil betegséget egy 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegnél 260 napig és egy 10 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegnél körülbelül 14 hónapig értek el. Két, 10 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt beteg részleges választ ért el, amelyből az egyik tartós válasz 1 évnél hosszabb volt. A további hatásossági eredményeket a 23. táblázat mutatja be.

23. táblázat: A CA184178 vizsgálat hatásossági eredményei

Ipilimumab 3 mg/ttkg Ipilimumab 10 mg/ttkg n = 4 n = 8

1 éves OS (%) (95%-os CI) 75% (12,8; 96,1) 62,5% (22,9; 86,1)

BORR (%) (95%-os CI) 0% (0; 60,2) 25% (3,2; 65,1)

a SD (n/N) 1/4 1/8

DCR (%) (95%-os CI) 25% (0,6; 80,6) 37,5% (8,5; 75,5)

a Medián PFS (hónapok) (95%-os CI) 2,6 (2,3; 8,5) 2,9 (0,7; NE)

Medián OS (hónapok) (95%-os CI) 18,2 (8,9; 18,2) Nem érték el (5,2; NE)

a NE = nem becsülhető Nivolumabbal kombinált ipilimumab A CA209070 vizsgálat egy nyílt, egykaros, dózismegerősítő és dóziskiterjesztő, I/II. fázisú vizsgálat volt, amelyben a nivolumabot monoterápiában és ipilimumabbal kombinációban alkalmazták olyan gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt betegeknél, akik kiújuló vagy refrakter szolid- vagy hematológiai tumorban szenvedtek, beleértve a neuroblastomát, osteosarcomát, rhabdomyosarcomát, Ewing-sarcomát, előrehaladott melanomát, cHL-t és non-Hodgkin limfómát (NHL). A 126 kezelt beteg közül 97 volt 12 hónapos és < 18 éves kor közötti gyermek és serdülőkorú beteg. A 97 gyermek és serdülőkorú beteg közül 64 nivolumab-monoterápiában részesült (2 hetente 3 mg/ttkg dózist alkalmaztak intravénásan 60 perc alatt), 33 pedig nivolumabbal kombinált ipilimumab kezelésben részesült (60 perc alatt intravénásan alkalmazott 1 mg/ttkg vagy 3 mg/ttkg nivolumab, 90 perc alatt intravénásan alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd ezt 2 hetente alkalmazott, 3 mg/ttkg dózisú nivolumab monoterápia követte). A betegek vagy nivolumabot kaptak monoterápiaként, medián 2 adagban (tartomány: 1, 89), vagy nivolumabot ipilimumabbal kombinálva, medián 2 adagban (tartomány: 1, 24). A fő elsődleges végpontok a biztonságosság, a tolerálhatóság és a daganatellenes aktivitás voltak, amelyeket a leíró ORR és OS alapján értékeltek. A nivolumab monoterápiával kezelt 64 gyermek és serdükőkorú beteg közül 60 beteg volt értékelhető a válasz tekintetében (melanoma n = 1, szolid tumorok n = 47 és hematológiai tumorok n = 12). A 48, a válasz tekintetében értékelhető melanomában vagy szolid tumorban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegnél nem észleltek objektív választ. A 12, a válasz tekintetében értékelhető hematológiai tumoros gyermek és serdülőkorú betegnél az ORR 25,0% (95% CI: 5,5; 57,2) volt, beleértve 1 teljes választ cHL esetében és 2 részleges választ, egyet cHL és egyet NHL esetében. A nivolumab-monoterápiával kezelt 64 gyermek és serdülőkorú beteg leíró elemzéseiben a medián OS 6,67 hónap (95% CI: 5,98, NA); valamint 6,14 hónap (95%-os CI: 5,39; 24,67) volt a melanomában illetve szolid tumorban szenvedő betegek esetében, és a medián OS-t a hematológiai tumorban szenvedő betegek még nem érték el. A nivolumabbal kombinált ipilimumabbal kezelt 30, a válasz tekintetében értékelhető gyermek és serdülőkorú betegnél (csak melanomától eltérő szolid tumorok) nem észleltek objektív választ. A nivolumabbal kombinált ipilimumabbal kezelt 33 gyermek és serdülőkorú beteg esetében egy leíró elemzés alapján a medián OS 8,25 hónap (95%-os CI: 5,45; 16,95) volt. A CA209908 vizsgálat egy nyílt, szekvenciális karos, Ib/II. fázisú klinikai vizsgálat volt, amely a nivolumab-monoterápiát és a nivolumabbal kombinált ipilimumabot értékelte gyermek- és fiatal felnőttkorú, nagy malignitású primer központi idegrendszeri rosszindulatú daganatos, így diffúz intrinsic, a hídban elhelyezkedő (pontine) gliómában (DIPG), a nagy malignitású gliómában, medulloblastomában, ependymomában és a nagy malignitású központi idegrendszeri rosszindulatú

daganatok egyéb visszatérő altípusaiban (pl. pineoblastoma, atípusos teratoid/rhabdoid tumor és embrionális központi idegrendszeri tumorok) szenvedő betegeknél. A vizsgálatba bevont 151 gyermekgyógyászati beteg (≥6 hónapos és <18 éves életkor között) közül 77-et nivolumabmonoterápiával (3 mg/kg 2 hetente), 74-et pedig 4 adagban 3 hetente alkalmazott 3 mg/ttk nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumabot, majd a 4 adagot követően 2 hetente 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiával kezeltek. Az elsődleges hatásossági végpontok a DIPG-kohorszban az OS, az összes többi tumortípus esetében pedig a RANO-kritériumok alapján a vizsgáló által értékelt PFS voltak. A DIPG-kohorszban a nivolumab-monoterápiával kezelt betegeknél a medián OS 10,97 hónap (80%-os CI: 9,92, 12,16), nivolumabbal kombinált ipilimumab terápiával kezelt betegeknél pedig 10,50 hónap (80%-os CI: 9,10, 12,32) volt. Az összes többi vizsgált gyermekkori központi idegrendszeri tumortípus esetében a medián PFS 1,23 és 2,35 hónap között volt a nivolumab monoterápiával kezelt betegeknél, és 1,45 és 3,09 hónap között az és nivolumabbal kombinált ipilimumabbal kezelt betegeknél. A vizsgálatban nem észleltek objektív válaszarányt, kivéve egy nivolumab-monoterápiával kezelt ependymomás beteget, akinél részleges válaszreakciót észleltek. A CA209908 vizsgálatban megfigyelt OS, PFS és ORR eredmények nem utalnak klinikailag jelentős javulásra az ezen betegpopulációkban elvárthoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ipilimumab farmakokinetikai tulajdonságait 785 olyan előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél vizsgálták, akik háromhetente egyszer 4 dózisban 0,3–10 mg/ttkg közötti indukciós dózisokat kaptak. Az ipilimumab Cmax-, Cmin- és AUC-értékeit a vizsgált dózistartományon belül a dózissal arányosnak találták. Az ipilimumab háromhetente adott ismételt adagolása mellett a clearance (CL) időben állandó volt, és minimális szisztémás akkumulációt észleltek, amit a 1,5-es vagy alacsonyabb akkumulációs index igazolt. Az ipilimumab a dinamikus egyensúlyi állapotot a harmadik dózissal érte el. A populációs farmakokinetikai analízis alapján az ipilimumab alábbi átlagos (variációs koefficiens százalék) paramétereit kapták: a terminális felezési idő 15,4 nap (34,4%), a szisztémás CL 16,8 ml/óra (38,1%) és a megoszlási térfogat 7,47 l (10,1%). A 3 mg/ttkg-os indukciós rezsim mellett a dinamikus egyensúlyi állapotban elért átlagos (variációs koefficiens százalék) ipilimumab Cmin 19,4 μg/ml (74,6%) volt. Az ipilimumab-clearance a növekvő testtömeggel és a kiindulási LDH-szint növekedésével együtt nőtt, ugyanakkor az LDH vagy a testtömeg növekedésével a mg/ttkg alapon történő alkalmazást követően nincs szükség a dózis módosítására. A CL-t nem befolyásolta az életkor (tartomány: 23— 88 év), a nem, budezonid vagy dakarbazin egyidejű alkalmazása, a teljesítmény státusz, a HLA-A2*0201státusz, az enyhe májkárosodás, vesekárosodás, immunogenitás, valamint a korábbi daganatellenes kezelés. A rassz hatását nem vizsgálták, mivel a nem fehér etnikai csoportokra vonatkozóan nem állt rendelkezésre elegendő adat. Az ipilimumab farmakokinetikáját gyermekpopulációban vagy beszűkült máj- vagy veseműködésű betegeknél értékelő kontrollos vizsgálatokat nem végeztek. 497, előrehaladott melanomás beteggel elvégzett expozíció-válasz–elemzés alapján a teljes túlélés független volt a korábbi szisztémás daganatellenes terápiától, és a magasabb ipilimumab Cminss plazmakoncentrációk esetén megnőtt. YERVOY kombinációban a nivolumabbal: Amikor a 3 mg/ttkg nivolumabot 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazták, az ipilimumab clearance-e 1,5%-kal csökkent és a nivolumab clearance-e 1%-kal emelkedett, amely változásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak. Amikor az 1 mg/ttkg nivolumabot 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazták, az ipilimumab clearance-e 9%-kal és a nivolumab clearance-e 29%-kal emelkedett, amely változásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak. A nivolumabbal kombinált alkalmazás esetén az ipilimumab clearance-e 5,7%-kal emelkedett az ipilimumab-ellenes antitestek jelenlétében, a nivolumab clearance-e pedig 20%-kal emelkedett a nivolumab-ellenes antitestek jelenlétében. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak.

Nivolumabbal és kemoterápiával kombinált YERVOY: A 3 hetente 360 mg nivolumabbal és 2 ciklus kemoterápiával kombinált, minden 6. héten adott 1 mg/ttkg ipilimumab alkalmazásakor az ipilimumab clearance-e kb. 22%-kal nőtt, a nivolumab clearance-e pedig kb. 10%-kal csökkent; ezeket az eredményeket nem tekintették klinikailag relevánsnak. Vesekárosodás A metasztatikus melanomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzésből származó adatok alapján a fennálló enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta az ipilimumab clearance-ét. A fennálló súlyos vesekárosodás esetén korlátozott klinikai és farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre. Nem állapítható meg, hogy szükség van-e az adag módosítására. Májkárosodás A metasztatikus melanomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzésből származó adatok alapján a fennálló enyhe és közepesen súlyos májkárosodás nem befolyásolta az ipilimumab clearance-ét. A fennálló súlyos májkárosodás esetén korlátozott klinikai és farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre. Nem állapítható meg, hogy szükség van-e az adag módosítására. A klinikai vizsgálatokban nem találtak már fennálló, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket. Gyermekek és serdülők Az ipilimumab-monoterápia esetében négy II. fázisú, felnőttekkel végzett vizsgálat (n = 521), valamint 2 gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálat (n = 44) 565 betegének összevont adatait felhasználó populációs PK elemzés alapján az ipilimumab clearance-e a kiindulási testtömeg emelkedésével nőtt. Az életkor (2–87 év) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az ipilimumab clearance-ére. A CL becsült mértani átlaga a 12 éves és 18 évesnél fiatalabb serdülő betegeknél 8,72 ml/óra. Serdülőknél az expozíció hasonló az ugyanolyan mg/ttkg dózist kapó felnőttekéhez. A felnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél végzett szimuláció alapján a 3 hetente 3 mg/ttkg ajánlott adag alkalmazásával felnőttek, illetve gyermekek és serdülők esetén hasonló expozíció érhető el. A nivolumabbal kombinált ipilimumab esetében az ipilimumab és a nivolumab expozíciója az ajánlott dózisban 12 éves és annál idősebb serdülőknél várhatóan hasonló lesz, mint a felnőtt betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Majmokkal végzett intravénás ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az ipilimumab általában jól tolerálható volt. Immunrendszeri eredetű mellékhatásokat ritkán észleltek (~3%), köztük colitist (amely egy esetben végzetes kimenetelű volt), dermatitist, valamint infúziós reakciót (feltehetőleg az injekció beadásának nagy sebessége miatt akut cytokin-felszabadulás következményeként). A pajzsmirigy és a herék tömegének csökkenését észlelték egy vizsgálatban, kísérő hisztológiai elváltozások nélkül. Ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Az ipilimumab prenatális és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatásait egy cynomolgus majmokkal végzett vizsgálatban értékelték. Vemhes majmok az első trimesztertől az ellésig, az organogenesis elindulásától kezdve 3 hetenként kaptak ipilimumabot, a klinikumban alkalmazott 3 mg/ttkg-os ipilimumab-dózis mellett elérthez hasonló vagy annál magasabb expozíciós szinten (AUC). A vemhesség első két trimesztere alatt nem mutattak ki a kezeléssel összefüggő, a reprodukcióra gyakorolt mellékhatásokat. A harmadik trimeszter elején mindkét ipilimumab-csoportban az abortusz, a halvaszületés, a koraszülés (az annak megfelelő, alacsonyabb születési súllyal), valamint az újszülöttkori mortalitás kontroll állatokhoz viszonyított magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték, és ezek dózisfüggők voltak. Emellett 2, in utero ipilimumab-expozíciónak kitett újszülött állatnál az urogenitalis rendszer külső és visceralis fejlődési rendellenességeit észlelték. Egy nőstény újszülöttnek volt a bal oldali vesére és ureterre terjedő egyoldali vese agenesiája, és egy hím újszülöttnek volt

húgyúti obstructióval és subcutan scrotalis oedemával járó, urethra imperforatusa. Ezen fejlődési rendellenességek és a kezelés közti összefüggés nem világos. Az ipilimumab mutagén és karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Trisz-hidroklorid (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanediol hidroklorid) Nátrium-klorid Mannit (E421) Pentetasav (dietilénetriamin-pentaecetsav) Poliszorbát 80 Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Felbontást követően: Mikrobiológiai szempontból, ha egyszer felbontották, akkor a gyógyszert azonnal infúzióban be kell adni vagy azonnal fel kell hígítani és infúzióban be kell adni. Kimutatták, hogy a tömény vagy a hígított koncentrátum (1 és 4 mg/ml között) kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on és 2 °C–8 °C-on 24 órán át marad fenn. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, az infúziós oldatot (akár tömény, akár hígított) legfeljebb 24 órán keresztül lehet hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) vagy szobahőmérsékleten (20 °C–25 °C) tárolni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C—8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es koncentrátum dugóval (bevont butil gumi) és lepattintható kupakkal (alumínium) lezárt injekciós üvegben (I-es típusú üveg). 1 darabos kiszerelés. 40 ml-es koncentrátum dugóval (bevont butil gumi) és lepattintható kupakkal (alumínium) lezárt injekciós üvegben (I-es típusú üveg). 1 darabos kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítést képzett személyzetnek kell végeznie, a helyes gyakorlat, különösképpen az aszepszis szabályainak betartásával. A dózis kiszámítása: Ipilimumab-monoterápia vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab: A beteg számára rendelt dózis mg/ttkg-ban van megadva. Ennek a rendelt dózisnak az alapján a teljes beadandó dózist ki kell számítani. Lehet, hogy a beteg számára szükséges teljes dózishoz egynél több injekciós üveg YERVOY-koncentrátum kell.

• A 10 ml-es injekciós üveg YERVOY-koncentrátumban 50 mg ipilimumab, a 40 ml-es injekciós

üvegben 200 mg ipilimumab van.

• A teljes ipilimumab dózis mg-ban = a beteg kg-ban mért testtömege × a rendelt

dózis mg/ttkg-ban.

• Az adag elkészítéséhez szükséges YERVOY-koncentrátum térfogata (ml) = a mg-ban mért

teljes dózis, osztva 5-tel (a YERVOY-koncentrátum hatáserőssége 5 mg/ml). Az infúzió elkészítése: Az infúzió elkészítése közben gondoskodjon az aszepszis betartásáról. A YERVOY-t intravénásan lehet alkalmazni, vagy:

• hígítás nélkül, a megfelelő steril fecskendővel egy infúziós tartályba történt áttöltést követően,

vagy

• a koncentrátum eredeti térfogatának legfeljebb 5-szörösére történő hígítás után (legfeljebb

4 rész oldószert adva az egy rész koncentrátumhoz). A végső koncentrációnak 1–4 mg/ml közé kell esnie. A YERVOY-koncentrátum hígításához az alábbiak egyikét alkalmazhatja:

• nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%-os) injekciós oldat vagy
• glükóz 50 mg/ml (5%-os) injekciós oldat.

1. LÉPÉS

• Hagyja a megfelelő számú YERVOY injekciós üveget kb. 5 percig szobahőmérsékleten állni.
• Nézze meg a YERVOY-koncentrátumot, hogy tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem

színeződött-e el. A YERVOY-koncentrátum egy tiszta vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga folyadék, amely (kevés) világos szemcsét tartalmazhat. Ne használja fel, ha szokatlan mennyiségű szemcsét tartalmaz, és ha elszíneződött.

• Egy arra alkalmas steril fecskendővel szívja ki a szükséges térfogatnyi

YERVOY-koncentrátumot. 2. LÉPÉS

• Juttassa a koncentrátumot egy steril, kiürített üveg palackba vagy infúziós zsákba (PVC vagy

nem PVC).

• Adott esetben hígítsa fel a szükséges térfogatú 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós

oldattal vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval. Az elkészítés megkönnyítése érdekében a koncentrátum közvetlenül is áttölthető a megfelelő térfogatú, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekciót tartalmazó, előretöltött zsákba. A kezében forgatva óvatosan keverje össze az infúziót. Alkalmazás: A YERVOY infúziót tilos intravénás lökés vagy bolus injekció formájában beadni! A YERVOY infúziót intravénásan, 30 perc alatt adja be.

A YERVOY infúziót nem szabad egyidőben ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más szerekkel együtt infundálni. Az infúzió beadásához különálló infúziós szereléket használjon. Alkalmazzon infúziós szereléket és egy steril, pirogén-mentes, alacsony protein-kötő infúziós filtert (pórusméret 0,2 μm—1,2 μm). A YERVOY infúzió kompatibilis:

• PVC infúziós szerelékekkel,
• poliéterszulfon (0,2 μm—1,2 μm) és nylon (0,2 μm) infúziós szűrőkkel.

Az infúzió végén mossa át az infúziós szereléket 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/11/698/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. április 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.