Yondelis 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Yondelis 0,25 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Yondelis 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Yondelis 0,25 mg

A por 0,25 mg trabektedint tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészített oldat 0,05 mg trabektedint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: A por 2 mg káliumot és 0,1 g szacharózt tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Yondelis 1 mg

A por 1 mg trabektedint tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészített oldat 0,05 mg trabektedint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok: A por 8 mg káliumot és 0,4 g szacharózt tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy törtfehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Yondelis olyan, előrehaladott lágyrész-sarcomában szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akiknél az antraciklinek és az ifoszfamid hatástalannak bizonyultak, vagy akiknek az előbbi gyógyszerek nem adhatók. A hatásossági adatok főként liposarcomában és leiomyosarcomában szenvedő betegektől származnak. A Yondelis pegilált liposzómás doxorubicinnel (PLD) kombinálva recidív platinaérzékeny petefészekrákos betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Yondelist a kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete alatt kell beadni. Csak képesített onkológusok és olyan egyéb egészségügyi szakemberek alkalmazhatják, akik a citotoxikus szerek alkalmazására szakosodtak. Adagolás 2 Lágyrész-sarcoma kezeléséhez az ajánlott dózis 1,5 mg/m testfelület, 24 óra alatt adagolt intravénás infúzióként, háromhetes intervallummal a kezelések között. Petefészekrák kezelésére a Yondelist háromhetente adott 3 órás infúzióként kell adagolni, testfelületre 2 2 számított 1,1 mg/m dózisban, közvetlenül a 30 mg/m PLD beadását követően. A PLD okozta infúziós reakciók rizikójának csökkentése érdekében a kezdő dózist 1 mg/perc éréket meg nem haladó sebességgel kell adagolni. Ha nem tapasztalnak infúziós reakciót, a további PLD infúziók 1 óra alatt beadhatók (a beadásra vonatkozó specifikus utasításokat lásd még a PLD Alkalmazási előírásában). Valamennyi betegnek kortikoszteroidot, például 20 mg intravénás dexametazont kell kapnia 30 perccel a PLD-kezelés (kombinációs terápia esetén) vagy a Yondelis-kezelés (monoterápia esetén) kezdete előtt; nem csupán antiemetikus profilaxisként, de azért is, mert májvédő hatása van. Szükség szerint további antiemetikum alkalmazható. A Yondelisszel történő kezeléshez a következő kritériumoknak kell megfelelni: 3

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm

3

-	Thrombocytaszám ≥100 000/mm
-	Bilirubin ≤ normálérték felső határa (ULN)
-	Alkalikus foszfatáz ≤2,5× ULN (ha az enzimaktivitás emelkedése csonteredetű lehet, akkor az

5-nukleotidáz vagy gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGT) májizoenzimeket kell megvizsgálni)

• Albumin ≥25 g/l
• Glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és glutamát-oxálacetát-transzamináz

(GOT [ASAT]) ≤2,5× ULN

• Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (monoterápia), szérumkreatinin ≤1,5 mg/dl (≤132,6 μmol/l)

vagy kreatinin-clearance ≥60 ml/perc (kombinációs terápia)

• Kreatin-foszfokináz (CPK) ≤2,5× ULN
• Hemoglobin ≥9 g/dl

Ugyanezen kritériumoknak kell megfelelni újabb kezelés megkezdése előtt. Ellenkező esetben a kezelést (maximálisan 3 héttel) el kell halasztani addig, ameddig a beteg állapota meg nem felel a kritériumoknak. A bilirubin, alkalikus foszfatáz, transzaminázok, valamint a CPK hematológiai paramétereket hetente monitorozni kell a terápia első két ciklusában, és a következő ciklusokban legalább egyszer a kezelések között. Valamennyi ciklusban azonos dózist kell alkalmazni, feltéve, hogy nem jelentkezik 3-4. fokozatú toxicitás és a beteg állapota megfelel az újabb kezeléshez előírt kritériumoknak. A dózis változtatása a kezelés időtartama alatt Újabb kezelés előtt a beteg állapotának meg kell felelnie a fent leírt kiindulási kritériumoknak. Ha az alábbiakban felsorolt események bármelyike bekövetkezne a ciklusok között, akkor a dózist a következő ciklusokban az alábbi, 1. táblázatnak megfelelően egy szinttel alacsonyabbra kell csökkenteni:

3

• Neutropenia <500/mm , mely 5 napnál tovább tart, vagy lázzal, illetve fertőzéssel jár együtt

3

• Thrombocytopenia <25 000/mm
• A bilirubin szintje a normálérték felső határa fölé és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje a

normálérték felső határának 2,5-szerese fölé emelkedik.

• A transzaminázok szintje (GOT vagy GPT) a normálérték felső határának 2,5-szerese

(monoterápia) vagy ötszöröse (kombinációs terápia) fölé emelkedik, és nem rendeződik 21 napon belül.

• Bármely 3–4. fokozatú mellékhatás (mint hányinger, hányás, fáradtság)

Ha a dózist a toxicitás miatt csökkentették, a dózis emelése a következő ciklusokban nem ajánlott. Ha bármely toxicitás ismételten megjelenne a következő ciklusokban egy olyan betegnél, akinek esetében a kezelés klinikailag eredményes, akkor a dózis tovább csökkenthető (lásd alább). Hematológiai toxicitás kezelésére a helyi bevett gyakorlatnak megfelelően kolóniastimuláló faktorok adhatók.

1. táblázat Dózismódosítási táblázat a Yondelishez (lágyrész-sarcoma kezelése monoterápiában

vagy petefészekrák kezelése kombinációban) és a PLD-hez

Lágyrész-sarcoma Petefészekrák

Yondelis Yondelis PLD 2 2 2 Kezdő dózis 1,5 mg/m 1,1 mg/m 30 mg/m 2 2 2 Első csökkentés 1,2 mg/m 0,9 mg/m 25 mg/m 2 2 2 Második csökkentés 1 mg/m 0,75 mg/m 20 mg/m A PLD dózismódosításra vonatkozó részletes információkért lásd a PLD Alkalmazási előírását. Abban az esetben, ha további dóziscsökkentésre van szükség, meg kell fontolni a kezelés abbahagyását. A kezelés időtartama Klinikai vizsgálatokban nem definiálták előzetesen az alkalmazandó ciklusok maximális számát. A kezelést mindaddig folytatták, ameddig klinikai eredmény volt kimutatható. A Yondelist 6 vagy több cikluson keresztül adagolták: monoterápiás dózisban és adagolási rend szerint a betegek 29,5%-ának, illetve kombinációs terápiás dózissal és adagolási rend szerint a betegek 52%-ának. A monoterápiás adagolási rendeket maximálisan 38, míg a kombinációs terápiás adagolási rendeket maximálisan 21 ciklusban alkalmazták. Kumulatív toxicitást nem észleltek a több ciklusban kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők A Yondelis – a hatásosságával kapcsolatos kételyek miatt – nem alkalmazható sarcomában szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél (a sarcomában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálat eredményeit lásd az 5.1 pontban). Idősek Idősekkel nem végeztek speciális vizsgálatokat. A monoterápiás klinikai vizsgálatok integrált biztonságossági elemzésben az 1164 betegből 20% volt 65 évesnél idősebb. A petefészekrákban szenvedő és a trabektedint PLD-vel kombinálva kapó 333 beteg közül 24% volt 65 éves vagy annál idősebb, és 6% volt 75 évesnél idősebb. A biztonságossági profilban nem volt kimutatható semmilyen, erre a betegpopulációra jellemző releváns különbség. Úgy tűnik, hogy a trabektedin plazmaclearance-ét és eloszlási térfogatát az életkor nem befolyásolja. Ezért rutinszerűen nem ajánlott a dózist kizárólag az életkor figyelembevételével módosítani. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság ajánlott. Szükség lehet a dózis módosítására, mivel a szisztémás trabektedin-expozíció emelkedett, ezért a hepatotoxicitás kockázata

is nőhet. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási szérumbilirubin-szintje magas, tilos Yondelisszel kezelni. A Yondelis-kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell, mivel dózismódosítás lehet indokolt (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Vesekárosodás Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance <30 ml/perc monoterápia esetén, és <60 ml/perc kombinációs adagolási rend esetén) bevonásával, és emiatt a Yondelis nem alkalmazható ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 pont). A trabektedin farmakokinetikai sajátságai alapján (lásd 5.2 pont), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózismódosítás. Az alkalmazás módja Intravénás adagolásra centrális vénás kanülön keresztül – erős ajánlás mellett (lásd 4.4 és 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával (trabektedinnel) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység

-	Egyidejű súlyos vagy nem kontrollált infekció
-	Szoptatás (lásd 4.6 pont)
-	Sárgalázvakcinával történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.4 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májkárosodás A betegek állapotának a májfunkciós paraméterekkel kapcsolatos specifikus kritériumoknak kell megfelelnie, mielőtt a Yondelis-kezelés elkezdődhetne. Mivel a májkárosodás miatt a trabektedin szisztémás expozíciója átlagosan körülbelül a kétszeresére emelkedett (lásd 5.2 pont), és emiatt a toxicitás kockázata is növekedhet: azon betegeket, akik klinikailag releváns májbetegségben, például aktív krónikus hepatitisben szenvednek, gondosan monitorozni kell, és szükség esetén módosítani kell a dózist. Azokat a betegeket, akiknek a szérumbilirubin-szintje emelkedett, tilos trabektedinnel kezelni (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A kreatinin-clearance-t monitorozni kell mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés alatt. A Yondelis monoterápia, illetve a kombinációs adagolási rendek szerinti kezelés nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb mint 30 ml/perc, illetve 60 ml/perc (lásd 4.2 pont). Neutropenia és thrombocytopenia Yondelis-terápiával összefüggő, 3. vagy 4. fokozatú neutropeniát és thrombocytopeniát gyakran jelentettek. Teljes vérképet – ami magába foglalja a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is – kell készíteni a kezelés kezdetekor, majd hetente az első két ciklus alatt, és később egyszer a ciklusok között (lásd 4.2 pont). Azon betegeknek, akik lázat észlelnek, sürgősen orvoshoz kell fordulniuk. Ebben az esetben azonnal aktív szupportív terápiát kell kezdeni. A Yondelis nem adható olyan betegeknek, akiknek a kiindulási neutrofilszáma kevesebb mint 3 3 1500 sejt/mm , és akiknek a vérlemezkeszáma kevesebb mint 100 000 sejt/mm . 5 napnál tovább tartó, 3 illetve lázzal vagy fertőzéssel együtt jelentkező súlyos neutropenia (ANC <500 sejt/mm ) esetén ajánlott a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont).

Hányinger és hányás Antiemetikus profilaxisként kortikoszteroidot, például dexametazont kell alkalmazni minden betegnél (lásd 4.2 pont). Rhabdomyolysis és nagymértékű CPK-szint-emelkedés (>5× ULN) A trabektedin nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a CPK-szintje meghaladja a normálérték felső határának 2,5-szeresét (lásd 4.2 pont). Rhabdomyolysist nem gyakran jelentettek, általában myelotoxicitással, súlyos májfunkciósteszt-abnormalitásokkal és/vagy veseelégtelenséggel vagy többszervi elégtelenséggel összefüggésben. Ezért a CPK-szintet gondosan monitorozni kell, amikor úgy tűnik, hogy a beteg a fenti toxikus hatások valamelyikét, illetve izomgyengeséget vagy izomfájdalmat tapasztal. Ha a rhabdomyolysis bekövetkezik, szükség szerint azonnal el kell kezdeni a megfelelő szupportív terápiát, így a parenterális hidrálást, a vizelet alkalizálását és a dialízist. Amíg a beteg teljesen rendbe nem jön, meg kell a szakítani a Yondelis-terápiát. Óvatosan kell eljárni, amikor a trabektedinnel együtt olyan gyógyszert alkalmaznak, mellyel összefüggésben rhabdomyolysist jelentettek (például sztatinok), mivel a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedhet. A májfunkciós teszt eltérései A glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT-) és a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-) enzimaktivitás reverzibilis, akut emelkedését jelentették a betegek többségénél. Olyan betegeknél, akiknek a bilirubinszintje emelkedett, a Yondelis nem alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akiknél a GOT, GPT és az alkalikus foszfatáz enzim aktivitása emelkedik a kezelési ciklusok között, a dózis módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Centrális vénás kanül használata erősen ajánlott (lásd 4.2 pont). A betegeknél potenciálisan súlyos reakció jelentkezhet az alkalmazás helyén, amikor a trabektedint perifériás vénás katéteren keresztül alkalmazzák. A trabektedin extravasatiója debridementet szükségessé tevő szöveti necrosist okozhat. A trabektedin extravasatiónak nincsen specifikus antidotuma. Az extravasatiót a szokásos helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Allergiás reakciók A készítmény forgalmazásának megkezdése után – trabektedin önmagában vagy PLD-vel kombinációban történt adásával összefüggő – túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek nagyon ritkán halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.3 és 4.8 pont). Szívműködési zavar A betegeket a szívvel összefüggő nemkívánatos események vagy a myocardialis infarctus előfordulásának észlelése érdekében monitorozni kell. A trabektedin alkalmazásának megkezdése előtt, majd azt követően 2–3 havonta a trabektedin alkalmazásának befejezéséig alapos kardiológiai kivizsgálást kell végezni, beleértve a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) echokardiográfiás vizsgálattal vagy többszörösen kapuzott képalkotó eljárással (multigated acquisition scan, MUGA) történő meghatározását.

Azon betegeknél, akiknek LVEF-értéke a normálérték alsó határa alatt van (LVEF < LLN), akik 2 előzőleg > 300 mg/m kumulatív dózisban kaptak antraciklint, akik 65 évesnél idősebbek, illetve a kórtörténetükben cardiovascularis betegség szerepel (különösen azoknál, akik szívgyógyszert szednek), fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata a monoterápiában vagy doxorubicinnel kombinációban alkalmazott trabektedin-kezelés során. Azon betegeknél, akiknél cardiomyopathiára utaló 3. vagy 4. fokú cardialis nemkívánatos események jelentkeznek, illetve akiknek LVEF-értéke a normálérték alsó határa (lower limit of normal, LLN) alá csökken (ami vagy az LVEF ≥15%-os abszolút csökkenése, vagy <LLN és ≥5% abszolút csökkenés), a trabektedin alkalmazását le kell állítani. Kapillárisszivárgás szindróma (capillary leak syndrome, CLS) A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma eseteiről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be. Amennyiben a CLS lehetséges tünetei (mint például hypotoniával vagy anélkül jelentkező, tisztázatlan oedema) kialakulnak, a kezelőorvosnak ismét vizsgálnia kell a szérumalbuminszintet. A szérumalbuminszint gyors csökkenése a CLS jele lehet. Ha az egyéb okok kizárása után a CLS diagnózisa megerősítést nyert, a kezelőorvosnak fel kell függesztenie a trabektedin alkalmazását, és a CLS – szokásos irányelveknek megfelelő – kezelését kell megkezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont). További figyelmeztetések Nem szabad a Yondelist a CYP3A4 enzim erős inhibitoraival együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). Ha ez nem kerülhető el, gondosan monitorozni kell a megjelenő toxicitást, és meg kell fontolni a trabektedindózis csökkentését. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor májkárosodást okozó gyógyszert is alkalmaznak a trabektedinnel egyidejűleg, mert a májtoxicitás kialakulásának rizikója emelkedhet. A trabektedin és a fenitoin együttes alkalmazása csökkentheti a fenitoin felszívódását, amely az epilepsziás görcsrohamok súlyosbodásához vezethet. Nem ajánlott a trabektedin kombinációja fenitoinnal vagy élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinával; így a sárgalázvakcinával történő kombináció különösen ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A trabektedin és az alkohol együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 8 hónapban is, és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3 pont). Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 5 hónapban (lásd 4.6 pont). A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”. A figyelmeztetésekre és az óvintézkedésekre vonatkozó részletes információkért lásd még a PLD Alkalmazási előírását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok hatásai a trabektedinre Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Mivel a trabektedin főként a CYP3A4 enzim révén metabolizálódik, a plazmakoncentráció emelkedhet azoknál a betegeknél, akiknél a trabektedin olyan gyógyszerekkel kerül együttes alkalmazásra, melyek

gátolják ezt az izoenzimet. Hasonlóképpen, a CPY3A4 erős induktorainak egyidejű alkalmazása növelheti a trabektedin metabolikus clearance-ét. Két I. fázisú, in vivo gyógyszerkölcsönhatásvizsgálat megerősítette a trabektedin emelkedő expozícióját ketokonazollal, illetve csökkenő expozícióját rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén. Ketokonazollal történő együttes alkalmazás esetén a trabektedin plazmaexpozíciója mintegy 21%-os Cmax- és 66%-os AUC-érték-emelkedést mutatott, de új biztonságossági problémákat nem azonosítottak. A toxicitás alapos monitorozása szükséges azoknál a betegeknél, akik a trabektedinnel együtt erős CYP3A4-inhibitort is kapnak (például ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin vagy aprepitant szájon át alkalmazva), és az ilyen kombinációkat lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben az ilyen kombinációk alkalmazására szükség van, akkor toxicitás esetében megfelelő dózismódosítást kell végrehajtani (lásd 4.2 és 4.4 pont). Amikor a rifampicint trabektedinnel adták együtt, az a trabektedin plazmaexpozíciójának csökkenését okozta, mintegy 22%-os Cmax- és 31%-os AUC-érték-csökkenéssel. Ezért a trabektedint erős CYP3A4induktorral (pl. rifampicin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazását, lehetőség szerint, kerülni kell (lásd 4.4 pont). Az alkoholfogyasztást kerülni kell a kezelés időtartama alatt a gyógyszer hepatotoxikus hatása miatt (lásd 4.4 pont). Preklinikai adatok azt mutatták, hogy a trabektedin a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A Pgp inhibitoraival (pl. ciklosporin és verapamil) történő együttes alkalmazás megváltoztathatja a trabektedin eloszlását és/vagy eliminációját. Ezen kölcsönhatás relevanciája – pl. a központi idegrendszeri (CNS-) toxicitás – nem igazolt. Ilyen esetekben elővigyázatosan kell eljárni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásról nincs elegendő adat. Azonban ismert hatásmechanizmusa alapján a trabektedin súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Vemhes patkányoknak történő beadáskor a trabektedin átjutott a placentán. A trabektedin nem alkalmazható a terhesség alatt. Ha a kezelés alatt a beteg teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról (lásd 5.3 pont), és a beteget gondosan monitorozni kell. Ha a trabektedint a terhesség végén alkalmazzák, a potenciális mellékhatásokat gondosan monitorozni kell az újszülöttnél. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 8 hónapig azt követően, és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3 pont). A kezelés során teherbe eső nők esetében meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét. Szoptatás Nem ismert, hogy a trabektedin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A trabektedin anyatejbe történő kiválasztódását állatoknál nem vizsgálták. A szoptatás a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, illetve 5 hónapig azt követően (lásd 4.4 pont).

A trabektedin genotoxikus hatást fejthet ki. A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a petesejtek és hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, mivel fennáll az irreverzibilis infertilitás lehetősége a Yondelis-terápia kapcsán. Genetikai tanácsadás javasolt azoknál a betegeknél is, akik gyermeket szeretnének a kezelés után.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták. Azonban beszámoltak fáradtságról és/vagy astheniáról trabektedint kapó betegeknél. Azon betegek, akik a fent leírt mellékhatásokat észlelik a kezelés időtartama alatt, ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Yondelisszel kezelt betegek többségénél várhatóak valamilyen mértékű mellékhatások (91% monoterápia esetén és 99,4% kombinációs terápiában), és a betegek kevesebb mint egyharmadánál várhatóak súlyos (3. vagy 4. fokozat) mellékhatások (10% monoterápia esetén és 25% kombinációs terápiában). A leggyakrabban előforduló – különböző súlyosságú – mellékhatás a neutropenia, hányinger, hányás, a GOT-/GPT-érték emelkedése, anaemia, fáradtság, thrombocytopenia, anorexia és hasmenés volt. Halálos kimenetelű mellékhatások a monoterápiával kezelt betegek 1,9%-ánál és a kombinációs adagolási rend szerint kezelt betegek 0,6%-ánál fordultak elő. Ezek gyakran több esemény – mint például pancytopenia, lázas neutropenia (néhány esetben szepszissel), a májműködés érintettsége, veseelégtelenség vagy többszervi elégtelenség és rhabdomyolysis – kombinációjának az eredményeképpen történtek. Mellékhatások táblázatos összefoglalása A Yondelis alábbi biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokon, a forgalomba hozatal megkezdése után elvégzett biztonságossági vizsgálatokon és a spontán bejelentéseken alapul. Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az egyes indikációkban ajánlott Yondelis kezelési rend szerint kezelt, lágyrész-sarcomában vagy petefészekrákban szenvedő betegeknél jelentettek. Mind a mellékhatásokról, mind pedig a laboratóriumi értékekről megadtak előfordulási gyakoriságot. A mellékhatások felsorolása szervrendszerek szerint és előfordulási gyakoriság alapján történik. Az előfordulási gyakoriság meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 − <1/10), nem gyakori (≥1/1000 − <1/100) és ritka (≥1/10 000 − <1/1000).

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória

Fertőző betegségek Neutropeniával járó Szepszis Szeptikus sokk és fertőzés parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia Lázas neutropenia

nyirokrendszeri	Thrombocytopenia
betegségek és	Anaemia
tünetek	Leukopenia

Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka

kategória

Anyagcsere- és Csökkent étvágy Kiszáradás táplálkozási Hypokalaemia betegségek és tünetek Pszichiátriai Álmatlanság kórképek Idegrendszeri Fejfájás Szédülés betegségek és Ízérzészavar tünetek Perifériás szenzoros neuropathia * Ájulás * Szívbetegségek és a Palpitatio szívvel kapcsolatos A bal kamra működési * tünetek zavara Érbetegségek és Hypotonia Kapilláristünetek Kipirulás szivárgás szindróma * Légzőrendszeri, Dyspnoe Tüdőembólia Tüdőödéma mellkasi és Köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Abdominalis fájdalom Emésztési zavar betegségek és Hányinger tünetek Hányás Székrekedés Hasmenés Stomatitis Máj- és Glutamát-piruvát- Gamma-glutamiltranszferáz Májepebetegségek, transzamináz- (GPT-) enzimaktivitás emelkedés elégtelenség illetve tünetek enzimaktivitás emelkedése Glutamát-oxálacetáttranszamináz- (GOT-) enzimaktivitás emelkedése Alkalikus foszfatáz enzimaktivitás emelkedése a vérben Hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti Palmoplantaris Kiütés szövet betegségei erythrodysaesthesia Hajhullás

• *

és tünetei szindróma A bőr hyperpigmentatiója A csont- és Hátfájás Arthralgia Rhabdomyolysis izomrendszer, Kreatin-foszfokináz- Myalgia valamint a aktivitás emelkedése a kötőszövet vérben betegségei és tünetei Általános tünetek, Fáradtság Az injekció alkalmazási Extravasatio az alkalmazás Láz helyén fellépő reakció Lágyrész- helyén fellépő Oedema necrosis * reakciók Nyálkahártya-gyulladás

Laboratóriumi és	Kreatininszint-emelkedés a Testtömegcsökkenés
egyéb vizsgálatok	vérben
eredményei	Albuminszint-csökkenés a

vérben

• Kizárólag a petefészekrákban szenvedő betegeknél jelentkező gyógyszermellékhatás, beleértve az ET743-

OVA-301 randomizált, III. fázisú vizsgálat adatait (amelyben 672 beteg vett részt, akik vagy trabektedint 2 2 2 [1,1 mg/m ] és PLD-t [30 mg/m ] kaptak 3 hetente, vagy PLD-t [50 mg/m ] 4 hetente) és az ET743-OVC-3006

2 vizsgálatból származó adatokat (amelyben 576 beteg vett részt, akik vagy PLD-t [30 mg/m ] és trabektedint 2 2 [1,1 mg/m ] kaptak 3 hetente, vagy csak PLD-t [50 mg/m ] 4 hetente). Az ET743-OVA-301 Yondelis+PLD karon a nem fehér bőrű (főként ázsiai) betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 3. és 4. fokozatú mellékhatások (96% vs. 87%) és a súlyos mellékhatások (44% vs. 23% valamennyi fokozatra nézve). Különbséget legfőképpen a neutropenia (93% vs. 66%), anaemia (37% vs. 14%) és thrombocytopenia (41% vs. 19%) kapcsán figyeltek meg. Azonban a hematológiai toxicitással összefüggő klinikai szövődmények – mint a súlyos fertőzések vagy vérzés, illetve a halálhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezető klinikai szövődmények – gyakorisága hasonló volt a két alpopulációban. Kiválasztott mellékhatások leírása Leggyakoribb mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia: A neutropenia a leggyakoribb hematológiai toxikus hatás. Előre megjósolható módon gyorsan kezdődő és reverzibilis volt, és ritkán járt lázzal vagy fertőzéssel. A legalacsonyabb neutrophilszám a

1. napnál (medián érték) jelentkezett, és egy héten belül rendeződött. A monoterápiás kezelési rend

szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú neutropeniát mutatott a ciklusok körülbelül 19%-ában, illetve 4. fokozatút a ciklusok 8%-ában. Ebben a populációban lázas neutropenia a betegek 2%-ánál és a ciklusok <1%-ában fordult elő. Thrombocytopenia: Thrombocytopeniához kapcsolódó vérzéses események a monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek <1%-ánál fordultak elő. Az ezen betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3. fokozatú thrombocytopeniát mutatott a ciklusok körülbelül 3%-ában, és 4. fokozatút a ciklusok <1%-ában. Anaemia: Anaemia a monoterápiás, illetve a kombinációs terápiás kezelési rend szerint kezelt betegek 93%-ánál, illetve 94%-ánál fordult elő. A kezelés megkezdésekor a betegek 46, illetve 35%-a volt anaemiás. 3. és

1. fokozatú anaemia a betegek 10, illetve 3%-ánál fordult elő. A monoterápiás kezelési rend szerint

kezelt betegek ciklusonkénti elemzése 3. fokozatú anaemiát mutatott a ciklusok körülbelül 3%-ában, illetve 4. fokozatút a ciklusok 1%-ában. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GOT-/GPT-enzimaktivitás emelkedése: A medián tmax 5 nap volt mind a GOT, mind a GPT esetében. A mért értékek többnyire 1. fokozatúra tértek vissza, illetve rendeződtek a 14-15. napra (lásd 4.4 pont). A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek ciklusonkénti elemzése 3. fokozatú GOT- és GPT-szint-emelkedést mutatott a ciklusok 12, illetve 20%-a esetén. 4. fokozatú GOT- és GPT-szint-emelkedés a ciklusok 1, illetve 2%-ában történt. A legtöbb esetben a transzaminázszint-emelkedés 1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre tért vissza 15 napon belül, és a regenerálódás a ciklusok kevesebb mint 2%-ában tartott 25 napnál tovább. A GPT- és GOT-szint emelkedése nem volt kumulatív, de az idő előrehaladtával mérsékeltebb emelkedést mutatott. Hyperbilirubinaemia: A bilirubinszint a maximumát az emelkedés kezdetétől számított körülbelül egy hét alatt éri el, és az emelkedés kezdetétől számított körülbelül két hét után helyreáll.

A (Hy-törvényt kielégítő) súlyos toxicitást előre jelző májfunkciós vizsgálatok és a súlyos májkárosodás klinikai manifesztációi nem voltak gyakoriak: az egyéni jelek és tünetek (mint a sárgaság, hepatomegalia és májfájdalom) incidenciája 1% alatt volt. Mindkét kezelési rend esetén a májkárosodás jelenlétében tapasztalt mortalitás kevesebb mint 1% volt. További mellékhatások Májelégtelenség: Mind klinikai vizsgálatok során, mind a készítmény forgalmazásának megkezdése után ritkán májelégtelenség kialakulását jelentették (halálos kimenetelű esetek is voltak) olyan betegeknél, akiket trabektedinnel kezeltek és súlyos alapbetegségben szenvedtek. A trabektedin ezekben az esetekben megfigyelt, fokozott toxicitásához feltehetően hozzájáruló kockázati tényezőként azonosították a javasolt irányelvektől eltérő adagolást, a potenciális CYP3A4-interakciót a több versengő CYP3A4-szubsztrát vagy -inhibitor jelenléte következtében, illetve a dexametazonprofilaxis hiányát. Kapillárisszivárgás szindróma (CLS): A trabektedinnel kapcsolatban CLS eseteiről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a trabektedin-túladagolás hatásait illetően. A várható főbb toxikus hatások érinthetik a gastrointestinalis rendszert, valamint csontvelőszuppresszió és hepaticus toxicitás várható. A trabektedinnek jelenleg nincsen specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén tüneti, szupportív kezelést kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, ATC-kód: L01CX01. Hatásmechanizmus A trabektedin a dezoxi-ribonukleinsav (DNS) kis árkához kötődik, ezáltal a hélixet a nagy árok irányában hajlítja. A DNS-hez történő kötődés olyan események sorozatát indítja el, amelyek érintenek számos transzkripciós faktort, DNS-kötő fehérjét, és DNS-javító mechanizmust, ami a sejtciklus zavarát eredményezi. Farmakodinámiás hatások A trabektedinről kimutatták, hogy in vitro és in vivo antiproliferatív hatást fejt ki számos emberi tumorsejtvonalra és kísérleti tumorra, mint a sarcoma, emlőrák, nem kissejtes tüdőrák, ovariumcarcinoma és melanoma. Elektrokardiogram (EKG-vizsgálat)

Egy placebokontrollos QT/QTc vizsgálatban a trabektedin nem nyújtotta meg a QTc-intervallumot előrehaladott malignus szolid tumoros betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Lágyrész-sarcomában (soft tissue sarcoma, STS) a trabektedin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált klinikai vizsgálatban határozták meg, melyet olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akiknek a betegsége progressziót vagy relapszust mutatott a legalább antraciklinnel vagy ifoszfamiddal történt 2 kezelést követően. Ebben a vizsgálatban a trabektedint vagy 1,5 mg/m -esdózisban 24 órás intravénás 2 infúzióként adagolták háromhetente (24-h q3wk), vagy 0,58 mg/m -es dózisban 3 órás intravénás infúzióként heti egyszer, egy négyhetes ciklus három hetén keresztül (3-h qwk). A protokollban meghatározott, a progresszióig eltelt idő (time to progression,TTP) végső analízise 26,6%-os csökkenést mutatott ki a progresszió relatív kockázatában a 24-h q3wk csoportban kezelt betegek esetében (relatív hazárd [HR] = 0,734, a konfidenciaintervallum [CI]: 0,554–0,974). A TTP medián értéke 3,7 hónap (CI: 2,1–5,4) volt a 24-h q3wk csoportban és 2,3 hónap (CI: 2,0–3,5) a 3-h qwk csoportban (p = 0,0302). Nem mértek szignifikáns különbséget a teljes túlélésben (overall survival, OS). A medián OS a 24-h q3wk adagolási rendben kezelt csoportban 13,9 hónap volt (CI: 12,5-18,6), és 1 év után a betegek 60,2%-a (CI: 52,0-68,5%) volt életben. További hatásosságra vonatkozó adatok érhetők el 3 egykarú, II. fázisú vizsgálatból, melyekben hasonló populációkat hasonló adagolási rend szerint kezeltek. Ezek a vizsgálatok összesen 100, lipoés leiomyosarcomában szenvedő beteg és 83, más sarcomatípusban szenvedő beteg adatait értékelték. Egy STS-ben szenvedő betegekkel végzett kiterjesztett, engedélyezés előtti kezelési program (ET743-SAR-3002 vizsgálat) eredményei azt mutatják, hogy az OS szempontjából vizsgált 903 beteg medián túlélési ideje 11,9 hónap volt (95%-os CI: 11,2–13,8). A tumor szövettani típusa szerinti medián túlélés 16,2 hónap (95%-os CI: 14,1–19,5) volt leiomyosarcomás és liposarcomás betegek, illetve 8,4 hónap volt (95%-os CI: 7,1–10,7) más típusú sarcomában szenvedő betegek esetén. A liposarcomás betegek medián túlélése 18,1 hónap (95%-os CI: 15,0–26,4), a leimyosarcomásoké 16,2 hónap volt [95% CI: 11,7–24,3]. További hatásossági adatok nyerhetők a trabektedint és dakarbazint összehasonlító randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú ET743-SAR-3007 vizsgálatból, melyet olyan nem műthető vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik előzetesen legalább egy antraciklin- és ifoszfamid-tartalmú kezelésben és egy további citotoxikus kemoterápiás protokoll szerinti kezelésben részesültek. A trabektedin-karon a betegek minden trabektedin infúzió előtt 20 mg 2 intravénás dexametazon injekciót kaptak. A trabektedin-csoportba (1,5 mg/m 3 hetente [q3wk 24-h]) 2 összesen 384 beteget, a dakarbazin-csoportba (1 mg/m 3 hetente) pedig 193 beteget randomizáltak. A betegek medián életkora 56 év (17–81 év) volt; 30%-uk férfi, 77%-uk kaukázusi, 12%-uk afroamerikai, és 4%-uk ázsiai volt. A kezelési ciklusok számának mediánja a trabektedin-karon 4, míg a dakarbazin-karon 2 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés volt, mely 381 halálesetet (az összes randomizált beteg 66%-a) foglalt magában: 258-at (67,2%) a trabektedincsoportban és 123 esetet (63,7%) a dakarbazin-csoportban (HR= 0,972 [CI: 0,748–1,150; p = 0,4920]). A végső értékelés az átlagosan 21,2 hónapos utánkövetés alatt nem mutatott ki szignifikáns különbséget a medián túlélésben, amely a trabektedin-karon 13,7 hó (95%-os CI: 12,2–16,0), a dakarbazin-karon 13,1 hónap (95%-os CI: 9,1–16,2) volt. Az alábbi táblázat a főbb másodlagos végpontokat mutatja:

Hatásossági elemzések az ET743-SAR-3007 vizsgálatból

Végpontok / Vizsgálati csoport Trabektedin Dakarbazin Relatív hazárd/Esélyhánydos p-érték

Elsődleges végpont n=384 n=193

Teljes túlélés

258 (67,2%) 123 (63,7%) 0,927 (0,748–1,150) 0,4920

n (%)

Másodlagos végpontok n=345 n=173

Progressziómentes túlélés (PFS)

4,2 1,5 0,55 (0,44–0,70) <0,0001

(hónap; 95%-os CI)

Teljes válaszarány (ORR)

n (%); 34 (9,9%) 12 (6,9%) 1,47 (0,72–3,2) 0,33

Esélyhányados (95%-os CI)

Kezelés hatásának hossza

(DOR) 6,5 4,2 0,47 (0,17–1,32) 0,14

(hónap; 95%-os CI)

Kedvező klinikai hatás aránya,

(CBR)

34,2% 18,5% 2,3 (1,45–3,7) <0,0002

n (%);

Esélyhányados (95%-os CI)

A további hatásossági adatok egy transzlokációval összefüggő sarcomában szenvedő japán betegek körében végzett randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatból (JapicCTI-121850) származnak. A betegek körében a leggyakoribb volt a myxoid/kereksejtes liposarcoma (n = 24), a synovialis sarcoma (n = 18), a mesenchymalis chondrosarcoma (n = 6), valamint az extraskeletalis Ewing-sarcoma/PNET, az alveolaris lágyrész-sarcoma, az alveolaris rhabdomyosarcoma és a világossejtes sarcoma (n = 5, mindegyik esetben). A vizsgálat során másodvonalbeli vagy későbbi kezelésként hasonlították össze a trabektedin hatásosságát és biztonságosságát a legjobb szupportív kezelésével (best supportive care, BSC) előrehaladott, transzlokációval összefüggő sarcomában szenvedő olyan betegeknél, akik nem reagáltak a standard kemoterápiás protokoll szerinti kezelésre vagy azt nem tolerálták. A betegek a japán betegeknek 2 2 ajánlott trabektedin-dózist, 1,2 mg/m -t kapták (3 hetente egyszer 1,2 mg/m [q3 hét 24 óra]). A vizsgálatba összesen 76 japán beteget vontak be, akik közül 73 beteg adatai alapján végezték a végső elemzést. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amely alapján a trabektedin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a BSC-nél (HR = 0,07; 95%-os CI: 0,03–0,16; p<0,0001). A trabektedin-csoportban a progressziómentes túlélés medián időtartama 5,6 hónap (95%-os CI: 4,1–7,5), míg a szupportív kezelést kapó csoportban 0,9 hónap (95%-os CI: 0,7–1,0). volt. A másodlagos végpontok között volt a RECIST és a Choikritériumok alapján elemzett objektív válaszarány A RECIST kritériumok alapján a teljes válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 3 (8,1%; 95%-os CI: 1,7–21,9%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%-os CI: 0,0–9,7%) volt, míg a klinikai előny aránya (clinical benefit rate, CBR) 24 (64,9%, 95%-os CI: 47,5–79,9%), illetve 0 (0%, 95%-os CI: 0,0–9,7%) volt az egyes csoportokban. A Choi-kritériumok alapján az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) a trabektedinnel kezelt betegeknél 4 (10,8%; 95%-os CI: 3,0–25,4%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%-os CI: 0,0–9,7%) volt, míg a CBR 7 (18,9%, 95%-os CI: 8,0–35,2%), illetve 0 (0%, 95%-os CI: 0,0–9,7%), volt. A Yondelis+PLD kombináció hatásossága recidív petefészekrákban a randomizált, III. fázisú 2 ET743-OVA-301 vizsgálaton alapul, melyben 672 beteg vagy trabektedint (1,1 mg/m ) és PLD-t 2 2 (30 mg/m ) kapott 3 hetente, vagy PLD-t (50 mg/m ) 4 hetente. A PFS elsődleges elemzését mérhető betegség esetén, 645 beteggel végezték el, és független radiológiai vizsgálattal értékelték. A kombinációval végzett kezelés a betegség progressziójának 21%-os kockázatcsökkenését eredményezte a PLD monoterápiához képest (HR = 0,79; CI: 0,65–0,96, p = 0,0190). A progressziómentes túlélés másodlagos elemzései, valamint a válaszadási arány szintén a kombinációs

kar esetén volt kedvezőbb. A fő hatásossági elemzések eredményei az alábbi táblázatban vannak összefoglalva:

Hatásossági elemzések az ET743-OVA-301 vizsgálatból

Yondelis+PLD PLD Relatív p-érték

hazárd/Esélyhánydos

Progressziómentes túlélés

Független radiológiai értékelés, n = 328 n = 317

mérhető betegség esetén*

a Medián PFS (95%-os CI) (hónap) 7,3 (5,9–7,9) 5,8 (5,5–7,1) 0,79 (0,65–0,96) 0,0190 12 hónapos PFS-arány 25,8 (19,7–32,3) 18,5 (12,9–24,9) (95%-os CI) (%)

Független onkológiai értékelés, n = 336 n = 335

valamennyi randomizált beteg

a Medián PFS (95%-os CI) (hónap) 7,4 (6,4–9,2) 5,6 (4,2–6,8) 0,72 (0,60–0,88) 0,0008

Teljes túlélés (végső elemzés – n = 522 esemény)

Valamennyi randomizált beteg n = 337 n = 335

a Medián OS (95%-os CI) (hónap) 22,2 (19,3–25,0) 18,9 (17,1–21,5) 0,86 (0,72–1,02) 0,0835

Teljes túlélés a platinaérzékeny populációban (végső elemzés n = 316 esemény)

n = 218 n = 212

a Medián OS (95%-os CI) (hónap) 27,0 (24,1–31,4) 24,1 (20,9–25,9) 0,83 (0,67–1,04) 0,1056

Teljes válaszarány (overall response rate, ORR)

Független radiológiai értékelés, n = 337 n = 335

valamennyi randomizált beteg

b ORR (95%-os CI) (%) 27,6 (22,9–32,7) 18,8 (14,8–23,4) 1,65 (1,14–2,37) 0,0080

• Elsődleges hatásossági elemzés

a Log-rank teszt

b Fisher-féle teszt A független onkológiai értékelés alapján azok a betegek, akiknél a platinamentes intervallum (platinum-free interval, PFI) 6 hónapnál rövidebb volt (35% a Yondelis+PLD karon és 37% a PLDkaron), mindkét karon hasonló progressziómentes túlélést mutattak, és a medián PFS mindkét karon 3,7 hónap volt (HR = 0,89; CI: 0,67–1,20). Azoknál a betegeknél, akiknél a platinamentes intervallum legalább 6 hónap (PFI ≥6 hónap) volt (65% a Yondelis+PLD karon és 63% a PLD-karon), a medián PFS 9,7 hónap volt a Yondelis+PLD karon és 7,2 hónap a PLD monoterápiás karon (HR = 0,66; CI: 0,52-0,85). A végső elemzés szerint a Yondelis+PLD kombinációnak – a PLD monoterápiával szemben – a teljes túlélésre gyakorolt hatása hangsúlyosabb volt a legalább 6 hónapos platinamentes intervallumot (PFI ≥6 hónap) elérő betegeknél (platinaérzékeny populáció: 27,0 vs. 24,1 hónap, HR = 0,83; CI: 0,67–1,04) a 6 hónapnál kisebb platinamentes intervallumot (PFI <6 hónap) elérő betegekhez viszonyítva (platinarezisztens populáció: 14,2 vs. 12,4 hónap, HR = 0,92; CI: 0,70-1,21). A Yondelis+PLD kombináció teljes túlélésben mutatott előnye nem a későbbi terápiáknak köszönhető: ezek a két kezelési kar között kiegyensúlyozottak voltak. A PFI-t is magukban foglaló multivariancia-analízisekben a kezelésre adott válasz a teljes túlélést tekintve statisztikailag szignifikáns volt, és a Yondelis+PLD kombináció előnyét mutatta a PLD monoterápiával szemben (valamennyi randomizált beteg: p = 0,0285; platinaérzékeny populáció: p = 0,0319). Az életminőség globális mértékében nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.

A recidív petefészekrákban alkalmazott Yondelis+PLD kombinációt a III. fázisú ET743-OVC-3006 vizsgálatban is értékelték, amelyben sikertelen második platinaalapú kezelési protokoll alkalmazásán 2 átesett, petefészekrákos nőket randomizáltak 3 hetente alkalmazott Yondelis (1,1 mg/m ) és PLD (30 2 2 mg/m ) vagy 4 hetente alkalmazott PLD (50 mg/m ) kezelésre. A vizsgálati résztvevőkre vonatkozó feltétel volt, hogy az első platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után platinaérzékenyek legyenek (PFI ≥6 hónap), a másodvonalbeli platinaalapú kemoterápiára pedig teljes vagy részleges választ adjanak (PFI megkötések nélkül) – ami azt jelenti, hogy ezek a betegek vagy platinaérzékenyek (PFI ≥6 hónap) vagy platinarezisztensek (PFI <6 hónap) lehettek a második platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után. Egy post hoc elemzés szerint a bevont betegek 42%-a volt platinarezisztens (PFI <6 hónap) az utolsó platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után. Az ET743-OVC-3006 vizsgálat elsődleges végpontja az OS volt, a másodlagos végpontok pedig a PFS és az objektív válaszarány (ORR). A vizsgálat méretét úgy állapították meg, hogy körülbelül 670 beteg kerüljön bevonásra, hogy 514 haláleset megfigyelése legyen szükséges ahhoz, hogy az OS esetében 80%-os statisztikai erővel mutassák ki a HR = 0,78 értéket, kétoldalú 0,05 szignifikanciaszint mellett, amelyet az OS-sel kapcsolatos két tervezett elemzésben: egy időközi elemzésben (60% vagy 308/514 halálozás) és a végső elemzésben (514 halálozás) alkalmaztak. Két korai, nem tervezett eredménytelenségi elemzésre került sor a független adatellenőrző bizottság (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) kérésére. A tervezett eseményszám 45%-ánál (232/514 halálozás) elvégzett második eredménytelenségi elemzés után az IDMC a vizsgálat leállítását javasolta a következő okok miatt: (1) az OS-sel kapcsolatban végzett elsődleges elemzés eredménytelensége és (2) fokozott kockázat az alapján, hogy a nemkívánatos események alakulása a Yondelis+PLD kombináció esetében kedvezőtlenül aránytalan volt. A vizsgálat idő előtti befejezésekor a betegek 9%a (52/572 beteg) hagyta abba a kezelést, 45% (260/576 randomizált beteg) nem jelent meg a kontrollvizsgálatokon, és 54%-ot (310/576 randomizált beteg) cenzoráltak az OS értékelésénél, ami kizárja a PFS és az OS végpontok megbízható becslését. A Yondelis+PLD és a platinaalapú kezelés összehasonlítására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat platinaérzékeny betegek esetén. Gyermekek és serdülők Az I. és II. fázisú SAR-2005 klinikai vizsgálatba 50, rhabdomyosarcomában, Ewing-sarcomában vagy a lágyrészeket érintő sarcomában, ami nem rhabdomyosarcoma (non rhabdomyosarcoma soft tissue 2 sarcoma, NRSTS), szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. Nyolc beteget kezeltek 1,3 mg/m , 2 42 beteget pedig 1,5 mg/m dózissal. A trabektedint 21 naponként 24 órás intravénás infúzióban adták. A kezelésre adott válasz 40 betegnél volt teljes mértékben kiértékelhető. Egy esetben volt megfigyelhető központilag megerősített részleges válasz (partial response, PR), válaszadási arány (response rate, RR): 2,5%; 95%-os CI (0,1–13,2%). A részleges remissziót (PR) egy alveolaris rhabdomyosarcomában szenvedő gyermeknél figyelték meg. A remisszió időtartama 6,5 hónap volt. Ewing-sarcoma és NRSTS esetén remisszió nem volt megfigyelhető [RR: 0%; 95%-os CI (0%-30,9%)]. Három betegnél a betegség stabilizálódott (egy rhabdomyosarcomában szenvedő betegnél 15 ciklus után, egy orsósejtes sarcomában szenvedő betegnél 2 ciklus után és egy Ewing-sarcomában szenvedő betegnél 4 ciklus után). Nemkívánatos hatásokat – többek között a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését, hematológiai eseményeket, lázat, fertőzést, dehidrációt és trombózist/embóliát – szintén megfigyeltek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás Állandó sebességű intravénás infúzióban adagolva a szisztémás expozíció dózisarányos egészen az 2 1,8 mg/m dózisig. A trabektedin farmakokinetikai profilja többrekeszes modellrendszerrel írható le.

Intravénás adagolást követően a trabektedin nagy látszólagos eloszlási térfogatot mutat, ami megfelel az erős szöveti- és plazmafehérje-kötődési tulajdonságának (a trabektedin 94-98%-a a plazmában fehérjéhez kötődött). A trabektedin dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata embernél 5000 l fölött van. Biotranszformáció A trabektedin oxidatív metabolizmusa a fő citokróm P450 izoenzimen, a citokróm P450 3A4-en keresztül történik a klinikailag releváns koncentrációtartományban. Más citokróm P450 enzimek is hozzájárulhatnak a metabolizmushoz. A trabektedin nem indukálja és nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimeket. Elimináció A nem metabolizált trabektedin renalis eliminációja embernél kismértékű (kevesebb mint 1%). A terminális felezési idő hosszú (a terminális eliminációs fázis populációban mért értéke: 180 óra). Daganatos megbetegedésben szenvedő betegeknek egyszeri dózisban, radioaktívan jelzett trabektedin adását követően a mért, átlagos (szórás) székletben detektált radioaktivitás az összes mennyiség 58%-a (17%), az átlagos (szórás) vizeletben detektált radioaktivitás az összes mennyiség 5,8%-a (1,73%) volt. A trabektedin teljesvér-clearance-e körülbelül 35 l/óra – a trabektedin plazmaclearance-ének (30,9 l/óra) és vér/plazma arányának (0,89) populációszintű becslése alapján. Ez az érték körülbelül fele az emberi májon átáramló vérmennyiségnek. Ezért a trabektedin extrakciós aránya közepesnek tekinthető. A trabektedin plazmaclearance-értékének betegek közötti becsült variabilitása 49% volt a populációban, a betegeket jellemző egyéni variabilitás pedig 28% volt. A populációszintű farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy PLD-vel kombinálva a trabektedin plazmaclearance-e 31%-kal csökkent. A PLD farmakokinetikáját a plazmában nem befolyásolta a trabektedin egyidejű adagolása. Különleges betegcsoportok Egy populációszintű farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a trabektedin plazmaclearance-e nem függ az életkortól (19–83 év), nemtől, teljestest-tömegtől (tartomány: 36–148 kg) vagy testfelülettől 2 (tartomány: 0,9–2,8 m ). Egy populációszintű farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a 2 japán populációban a plazma trabektedin-koncentrációja 1,2 mg/m dózis esetén a nem japán, nyugati 2 populációnak adott 1,5 mg/m dózisnál mérhető szinttel azonos. Vesekárosodás A trabektedin farmakokinetikájára nincs jelentős hatással a kreatinin-clearance útján mért vesefunkció a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél mért értéktartományban (≥30,3 ml/perc). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 30,3 ml/perc. 14 C-gyel jelzett trabektedin egyszeri dózisát követően a vizeletben mért – az összradiaaktivitáshoz viszonyított – alacsony radioaktivitási érték (<9% az összes vizsgált beteg esetében) azt mutatja, hogy a vesekárosodás csak kismértékben befolyásolja a trabektedin, illetve metabolitjainak eliminációját. Májkárosodás A májkárosodásnak a trabektedin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 15, olyan daganatos betegnél 2 értékelték, akik a trabektidint 0,58–1,3 mg/m közötti dózisban, 3 órás infúzióként kapták. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 6 betegnél a mértani átlagon normalizált dózisú trabektedin-expozíció (AUC) 97%-kal (90%-os CI: 20–222%) emelkedett (a szérumbilirubin-szint a normálérték felső határának 1,5-szereséről a normálérték felső határának 3-szorosára emelkedett, és a transzamináz-szint- [GOT- vagy GPT-] emelkedés a normálérték felső határának kevesebb mint 2 2 8-szorosa volt) egyszeri, 0,58 mg/m (n = 3) vagy 0,9 mg/m (n = 3) trabektedin-dózis alkalmazását 2 követően – összehasonlítva 9, normál májműködésű beteggel, egyszeri, 1,3 mg/m trabektedin-dózis alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Preklinikai adatok azt mutatják, hogy a trabektedinnek csekély hatása van a szív-ér rendszerre, a légzőrendszerre és a központi idegrendszerre a terápiás klinikai tartomány alatti expozíciók esetén, a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) alapján. A trabektedinnek a cardiovascularis és a légzőrendszerre gyakorolt hatását in vivo vizsgálták (anesztetizált makákóknál). 1 órás infúziós adagolást választottak a megfigyelt klinikai tartományokhoz hasonló maximális plazmaszint (Cmax értékek) elérése céljából. A plazmában mért trabektedin-szint 10,6 ± 5,4 ng/ml (Cmax) volt, amely magasabb, mint amelyet azoknál a betegeknél 2 mértek, akik 24 óráig kaptak 1500 µg/m dózist infúzióban (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml) és hasonló ahhoz, amelyet ugyanilyen dózis 3 órás infúziója után értek el (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml). A trabektedin elsődleges toxicitását mutató hatások a myelosupressio és hepatotoxicitás voltak. Megfigyeltek haematopoeticus toxicitást (súlyos leukopenia, anaemia, valamint nyirokszöveti és csontvelő-depléció), valamint májfunkciós paraméterek emelkedését, májsejt-degenerációt, az intestinalis epithelium nekrózisát, valamint az injekció helyén fellépő súlyos reakciókat is. Majmokkal végzett többciklusos toxicitási vizsgálatokban renalis toxikológiai eltéréseket találtak. Ezek az eltérések az injekció helyén fellépő súlyos reakció másodlagos hatásai miatt alakultak ki, és emiatt nem tulajdoníthatók bizonyossággal a trabektedinnek; ezzel együtt azonban óvatosan kell értékelni ezeket a renalis leleteket, és a kezeléssel összefüggő toxicitás nem zárható ki. A trabektedin in vitro és in vivo is genotoxikus hatású. Hosszú távú karcinogenicitási vizsgálatokat nem végeztek. A trabektedinnel fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de kismértékű hisztopatológiai elváltozásokat figyeltek meg a gonádokban az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban. A vegyület természetét figyelembe véve (citotoxikus és mutagén) valószínű, hogy hatással van a reprodukciós kapacitásra. A trabektedin placentán való átjutását és magzati expozíciót figyeltek meg egy vizsgálatban, amelyben 14 vemhes patkányok kaptak egyszeri 0,061 mg/kg iv. C-trabektedin-dózist. A magzati szövetben a maximális radioaktivitás-koncentráció hasonló volt az anyaállat plazmájában, illetve vérében mért értékekhez.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz kálium-dihidrogén-foszfát foszforsav (a pH beállításához) kálium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg

60 hónap. Feloldást követően A kémiai és fizikai stabilitás 30 órán keresztül bizonyított, legfeljebb 25 ºC-on. Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az elkészített oldatot azonnal hígítani és alkalmazni kell. Ha nem hígítják és nem használják fel azonnal, akkor az elkészített oldat tárolási ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, és normális körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 ºC és 8 ºC között tárolva, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Hígítást követően A kémiai és fizikai stabilitás 30 órán keresztül bizonyított, legfeljebb 25 ºC-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 ºC – 8 ºC) tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Yondelis 0,25 mg

A Yondelis alumínium garanciazárral és butil gumidugóval lezárt, színtelen I. típusú injekciós üvegben kerül forgalomba. 0,25 mg trabektedint tartalmaz injekciós üvegenként. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

Yondelis 1 mg

A Yondelis alumínium garanciazárral és butil gumidugóval lezárt, színtelen I. típusú injekciós üvegben kerül forgalomba. 1 mg trabektedint tartalmaz injekciós üvegenként. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Előkészítés intravénás infúzióhoz A Yondelist az intravénás infúzió alkalmazása előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani. Az infúziós oldat elkészítése során megfelelő aszeptikus technika alkalmazása szükséges (lásd az elkészítésre és hígításra vonatkozó utasításokat). Amennyiben PLD-vel kombinációban kerül alkalmazásra, a PLD beadását követően és a Yondelis beadása előtt az infúziós szereléket alaposan át kell mosni 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzióval. Ha az 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzión kívül bármilyen más oldatot használnak a szerelék átmosására, az a PLD kicsapódásához vezethet. (A pontos kezelési utasításokért lásd még a PLD Alkalmazási előírását.) Az elkészítésre vonatkozó utasítások

Yondelis 0,25 mg

Az injekciós üvegenkénti 0,25 mg trabektedint 5 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05 mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való. Fecskendő segítségével 5 ml steril injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék, amelyben nem lehetnek látható részecskék. Ez az elkészített oldat 0,05 mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígítása szükséges, és kizárólag egyszeri felhasználásra való.

Yondelis 1 mg

Az injekciós üvegenkénti 1 mg trabektedint 20 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05 mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való. Fecskendő segítségével 20 ml steril injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék, amelyben nem lehetnek látható részecskék. Ez az elkészített oldat 0,05 mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígítása szükséges és kizárólag egyszeri felhasználásra való. A hígításra vonatkozó utasítások Az elkészített oldat hígítására 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) glükóz oldatos infúziót kell használni. A szükséges térfogatot az alábbiak alapján kell számolni: 2 2 Térfogat (ml) = BSA (m ) × egyéni dózis (mg/m ) 0,05 mg/ml BSA = testfelület (Body Surface Area) Amennyiben az alkalmazás centrális vénás kanülön keresztül történik, a megfelelő mennyiségű elkészített oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből, és be kell juttatni a ≥50 ml oldószert (9 mg/ml koncentrációjú [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50 mg/ml koncentrációjú [5%-os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba, így a trabektedin koncentrációja az infúziós oldatban ≤0,030 mg/ml. Ha a centrális vénás hozzáférés nem biztosítható, és egy perifériás vénás kanült kell használni, akkor az elkészített oldatot egy ≥1000 ml oldószert (9 mg/ml koncentrációjú [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50 mg/ml koncentrációjú [5%-os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba kell juttatni. A parenterális oldatot alkalmazás előtt meg kell vizsgálni, hogy nincsenek-e benne látható részecskék. Amint az infúziót elkészítették, azonnal fel kell használni. A készítmény kezelésére és a megsemmisítésre vonatkozó utasítások A Yondelis egy citotoxikus, daganatellenes gyógyszer, és hasonlóan más, potenciálisan mérgező anyagokhoz, óvatosan kell kezelni. A citotoxikus gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat kell követni. A személyzetet meg kell tanítani a gyógyszer feloldásához és hígításához megfelelő eljárások alkalmazására, és a feloldás és hígítás alatt védőeszközöket (maszkot, védőszemüveget és kesztyűt) kell viselniük. Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerrel.

Bőrrel, szemmel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés esetén azonnal bő vízzel kell leöblíteni. Nincs ismert inkompatibilitás a Yondelis és az I-es típusú üvegek, poli(vinil-klorid) (PVC) vagy polietilén (PE) zsákok és csövek, poliizoprén tartályok, valamint titánból készült beültethető vascularis portrendszerek között. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Yondelis 0,25 mg

EU/1/07/417/001

Yondelis 1 mg

EU/1/07/417/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. szeptember 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. augusztus 03.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.