Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Yselty 100 mg filmtabletta Yselty 200 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Yselty 100 mg filmtabletta 100 mg linzagolixot tartalmaz filmtablettánként (kolinsó formájában). Ismert hatású segédanyag 119,4 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Yselty 200 mg filmtabletta 200 mg linzagolixot tartalmaz filmtablettánként (kolinsó formájában). Ismert hatású segédanyag 238,8 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Yselty 100 mg filmtabletta Kerek, halványsárga, 10 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „100” mélynyomással, másik oldalán sima felületű. Yselty 200 mg filmtabletta Hosszúkás, halványsárga, 19 mm × 9 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „200” mélynyomással, másik oldalán sima felületű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Yselty fogamzóképes korban lévő felnőtt nőknél a következőkre javallott:
- méhfibrómák közepesen súlyos vagy súlyos tüneteinek kezelésére,
- endometriosisra korábban már gyógyszeres vagy műtéti kezelésben részesült nők esetén az
endometriosis tüneti kezelésére (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az Yselty-kezelést a méhfibrómák és/vagy az endometriosis diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. Az Yselty ajánlott adagja: Méhfibrómák esetén:
- Naponta egyszer 100 mg vagy szükség esetén 200 mg, egyidejű hormonális visszaadagolás
(naponta egyszer 1 mg ösztradiol és 0,5 mg noretiszteron-acetát tabletta formájában alkalmazott „add-back” terápia, ABT) mellett, lásd 5.1 pont.
- Naponta egyszer 100 mg azon nők esetén, akiknél az ABT nem ajánlott, vagy akik a
hormonkezelést el szeretnék kerülni (lásd 5.1 pont).
- Naponta egyszer 200 mg rövid távú (6 hónapnál rövidebb) alkalmazásra olyan klinikai
helyzetekben, amikor a méh és a fibrómák térfogatának csökkentésére van szükség (lásd 5.1 pont). A kezelés leállításakor növekedhet a fibrómák mérete. Tartós alkalmazás esetén a csont ásványianyag-denzitása (BMD) csökkenésének kockázata miatt a 200 mg-os dózis egyidejűleg alkalmazott ABT nélkül 6 hónapnál hosszabb időtartamra nem írható fel. Endometriosis esetén:
- Naponta egyszer 200 mg egyidejű hormonális visszaadagolás mellett.
Az Yselty-kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. Az Yselty-kezelést lehetőleg a menstruációs ciklus első hetében kell megkezdeni, és a tablettát folyamatosan, naponta egyszer kell szedni. Olyan betegeknél, akiknél fennállnak az osteoporosis vagy a csontvesztés kockázati tényezői, az Yselty-kezelés megkezdése előtt kettős röntgen-abszorpciometriás (DXA) vizsgálat ajánlott (lásd 4.4 pont). Az Yselty megszakítás nélkül szedhető. Egy éves kezelés után minden nőnél javasolt a DXA-vizsgálat elvégzése, és ezt követően is szükséges a BMD folyamatos ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Kihagyott adag Ha egy adag kimaradt, a tablettát a lehető leghamarabb be kell venni, majd a kezelést a következő napon a szokásos időpontban kell folytatni. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő nők esetében nincs szükség az adag módosítására. Az Yselty alkalmazása súlyos májkárosodásban (Child- Pugh C stádium) szenvedő nőknél kerülendő (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A gyógyszert felíró orvosok számára enyhe vesekárosodásban szenvedő nőknél (eGFR = 60-89 ml/perc; lásd 4.4 és 5.2 pont) ajánlott a mellékhatások monitorozása, bár dózismódosításra nincs szükség. Az Yselty alkalmazása közepesen súlyos (eGFR = 30-59 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc), illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő nőknél kerülendő (lásd 4.4. és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Yselty-nek 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél a méhfibrómák közepesen súlyos vagy súlyos tünetei kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
Az Yselty biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében endometriosis kezelésének javallatát illetően nem igazolták. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Yselty étellel vagy anélkül is bevehető (lásd 5.2 pont). A 200 mg-os adag egy darab 200 mg-os tabletta vagy két darab 100 mg-os tabletta formájában is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
| • | Terhesség vagy szoptatás (lásd 4.6 pont). |
| • | Ismert osteoporosis. |
| • | Ismeretlen eredetű genitális vérzés. |
| • | ABT egyidejű alkalmazása esetén az ABT-re vonatkozó ellenjavallatokat figyelembe kell venni. |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Orvosi vizsgálat/konzultáció Az Yselty megkezdése vagy ismételt elkezdése előtt teljes kórelőzményt kell felvenni (beleértve a családi kórtörténetet is). Meg kell mérni a vérnyomást, és fizikális vizsgálatot kell végezni az ellenjavallatoknak (lásd 4.3 pont) és az alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetéseknek (lásd 4.4 pont) megfelelően. A kezelés alatt időszakos ellenőrzéseket kell végezni az elfogadott klinikai gyakorlatnak megfelelően. A hormonális fogamzásgátlók alkalmazását az Yselty-kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni. Az Yselty alkalmazása vagy ismételt elkezdése előtt ki kell zárni a terhességet. A csont ásványianyag-denzitása Egyes Yselty-vel kezelt nők esetében, akiknél a kezelés kezdetén normális volt a csont ásványianyagdenzitása (BMD), > 3–8% közötti mértékű BMD-vesztésről számoltak be. A kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell az Yselty előnyeit és kockázatait olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében kismértékű trauma hatására bekövetkezett törés, illetve az osteoporosis vagy csontvesztés egyéb kockázati tényezői fordulnak elő (például krónikus alkoholfogyasztás és/vagy dohányzás, gyakori osteoporosis a családi anamnézisben vagy alacsony testtömeg), beleértve azokat a betegeket is, akik a BMD-t esetleg befolyásoló gyógyszereket (például szisztémás kortikoszteroidokat vagy antikonvulzív szereket) szednek. Ezeknél a veszélyeztetett betegeknél DXA-vizsgálat elvégzése javasolt az Yselty-kezelés megkezdése előtt. Emellett 1 éves kezelés után minden nő esetében javasolt a DXA-vizsgálat annak igazolására, hogy a betegnél nem csökkent a BMD nem kívánt mértékben. Ezt követően a BMD meghatározása az Yselty előírt adagjától függően évente (az Yselty 100 mg-os adagja esetén), vagy (az Yselty 100 mg-os adagja és egyidejűleg alkalmazott ABT, valamint az Yselty 200 mg-os adagja és egyidejűleg alkalmazott ABT esetén) a kezelőorvos által az adott női beteg egyéni kockázatai és a korábbi BMDvizsgálat alapján meghatározott gyakorisággal ajánlott. Ha a BMD csökkenésének kockázata meghaladja az Yselty-kezelés potenciális előnyeit, a kezelést meg kell szakítani.
Májkárosodás Az Yselty alkalmazása súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő nőknél kerülendő. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B stádium) szenvedő nők esetében nincs szükség az adag módosítására, lásd 4.2 és 5.2 pont. Vesekárosodás Az Yselty alkalmazása közepesen súlyos (eGFR = 30–59 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc), illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő nőknél kerülendő (lásd 4.2 pont). A gyógyszert felíró orvosok számára az enyhe vesekárosodásban szenvedő nőknél (eGFR = 60-89 ml/perc; lásd 5.2 pont) ajánlott a mellékhatások monitorozása, bár dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont). Cardiovascularis rendellenességek/QT-megnyúlás A linzagolix kis mértékben növeli a QT-intervallumot, de nem mutattak ki a QT-megnyúlás vagy a torsade de pointes klinikailag releváns kockázatára utaló bizonyítékot (lásd 5.1 pont). Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél ismert cardiovascularis betegség áll fenn vagy családi anamnézisükben QT-megnyúlás vagy hypokalaemia szerepel, valamint a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén. Körültekintően kell eljárni továbbá a linzagolix emelkedett plazmaszintjét eredményező, egyidejűleg fennálló betegségekben szenvedő betegeknél is (lásd 5.2 pont). Fogamzásgátlás A linzagolix egyidejűleg alkalmazott ABT-vel vagy anélkül nem bizonyult fogamzásgátló hatásúnak. A fogamzóképes korban lévő nőknek az Yselty-kezelés alatt hatékony, nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). A menstruációs vérzés megváltozása és a terhesség felismerésének csökkent képessége Tájékoztatni kell a nőbetegeket arról, hogy az Yselty-kezelés általában a menstruációs vérveszteség jelentős csökkenését és gyakran amenorrhoeát okoz, ami megnehezítheti a terhesség időben történő felismerését. Terhesség gyanúja esetén terhességi vizsgálatot kell végezni, és ha a terhesség bebizonyosodik, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Májenzimek A májenzimek szintjének tünetekkel nem járó, átmeneti emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak orvoshoz olyan tünetek vagy jelek esetén, amelyek májkárosodásra utalhatnak, mint például a sárgaság. Sárgaság kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni. A májenzimek vizsgálatában tapasztalt akut eltérések miatt szükség lehet a linzagolix-kezelés felfüggesztésére a májvizsgálati eredmények normalizálódásáig. A rendellenes májfunkciós paraméterekkel (a normálérték felső határának legalább 2-szerese, ULN) rendelkező nőket kizárták a linzagolixszal végzett vizsgálatokból. Ezért olyan nők esetében, akiknek kórtörténetében ismert kóros májműködés szerepel, meg kell határozni a májfunkciós vizsgálatok alapértékét, és a továbbiakban rendszeres monitorozásra van szükség. Ezeket a betegeket körültekintően kell kezelni. Lipidszintek A lipidszintek emelkedését figyelték meg a linzagolix-kezelés mellett (lásd 5.1 pont). E növekedés általában nem bírt klinikai jelentőséggel. Azoknál a nőknél azonban, akiknek lipidprofilja eleve emelkedett, javasolt a lipidszintek monitorozása.
Hangulatzavarok A GnRH-blokkolókkal, köztük a linzagolixszal végzett kezelés mellett hangulatzavarokat, többek között depressziót, hangulatváltozásokat és érzelmi labilitást figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni azoknál a nőknél, akiknek anamnézisében depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok szerepelnek. Azokat a betegeket, akiknél ismert depresszió áll fenn vagy kórelőzményükben depresszió szerepel, a kezelés alatt gondos megfigyelés alatt kell tartani. A depresszió súlyos mértékű kiújulása esetén a kezelést meg kell szakítani. CYP2C8 szubsztrátok Az Yselty alkalmazása kerülendő olyan betegeknél, akiket szűk terápiás indexű CYP2C8-érzékeny szubsztrát gyógyszerekkel (pl. paklitaxel, szorafenib és repaglinid, lásd 4.5 pont) kezelnek. Yselty-vel történő együttes alkalmazás esetén javasolt figyelemmel kísérni az egyéb CYP2C8 szubsztrátokkal összefüggő mellékhatások fokozódását. Az ABT-re vonatkozó figyelmeztetések és óvintézkedések Ha egyidejűleg ABT-t írnak elő, az ABT-re vonatkozó összes figyelmeztetést és óvintézkedést figyelembe kell venni. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
CYP2C8 szubsztrát gyógyszerek Kimutatták, hogy a linzagolix egészséges önkénteseknél a repaglinid (egy CYP2C8-érzékeny szubsztrát) átlagos expozícióját kevesebb, mint kétszeresére növeli. A megnövekedett plazmakoncentrációk kockázata miatt az Yselty és az elsősorban CYP2C8-metabolizmussal eliminálódó, szűk terápiás indexű gyógyszerek, mint például a paklitaxel, a szorafenib és a repaglinid egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). A gyógyszert felíró orvosok számára az Yselty-vel történő egyidejű alkalmazás esetén ajánlott az egyéb CYP2C8 szubsztrátokkal összefüggő mellékhatások fokozódásának monitorozása.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők A linzagolix ABT-vel együtt vagy anélkül alkalmazva nem bizonyult fogamzásgátló hatásúnak. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony, nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Yselty-kezelés alatt. Terhesség A linzagolix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Állatkísérletekben kimutatták, hogy a terhesség korai szakaszában a linzagolixnak való kitettség növelheti a terhesség korai megszakadásának kockázatát (lásd 5.3 pont). A farmakológiai hatások alapján nem zárható ki a terhességre gyakorolt káros hatás. Az Yselty alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A kezelést abba kell hagyni, ha a terhesség igazolódott. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a linzagolix kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a linzagolix vagy a linzagolix metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre, illetve csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Yselty alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Yselty nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az Yselty-t pivotális, kontrollos vizsgálatokban 1605 betegnél tanulmányozták 6 hónapon vagy hosszabb időn át. Ezekbe a vizsgálatokba méhfibrómás, valamint endometriosisos betegeket is beválasztottak, rövid vagy hosszú ideje fennálló betegséggel. Az ebben a pontban ismertetett biztonságossági adatok négy pivotális, III. fázisú vizsgálatban végzett Yselty-kezelésre vonatkoznak. A pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a méhfibróma miatt kezelt betegek körében jelentett leggyakoribb mellékhatások a hőhullámok és fejfájás voltak, amelyeket nagyobb gyakorisággal jelentettek nagyobb dózisok esetén, és ritkábban, ha egyidejűleg ABT-t is alkalmaztak (a továbbiakban: „ABT mellett”). Hőhullámokról számoltak be az ABT mellett 100 mg-mal kezelt nők 5,2%-ánál, az ABT mellett 200 mg-mal kezelt nők 9,6%-ánál, a 100 mg-mal kezelt nők 10,1%-ánál és a 200 mg-mal kezelt nők 31%-ánál. Hasonlóképpen, nagyobb dózisok esetén gyakrabban jelentettek fejfájást, és ez a gyakoriság ABT mellett csökkent (ABT mellett 100 mg alkalmazása esetén 1,4%, ABT mellett 200 mg alkalmazása esetén 2,4%, 100 mg esetén 4% és 200 mg esetén 6,2%). Az ABT mellett a 200 mg ajánlott adaggal kezelt endometriosisos betegcsoportban jelentett leggyakoribb mellékhatások a hőhullámok (6,3%) és a fejfájás (5,7%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A linzagolixszal összefüggő mellékhatásokról két pivotális, méhfibrómás betegek körében végzett III. fázisú vizsgálat (amelyekbe 828 linzagolixot, valamint 209 placebót kapó beteget vontak be) és két pivotális, endometriosisos betegek körében végzett III. fázisú vizsgálat (amelyekbe 379 linzagolixot, valamint 189 placebót kapó beteget vontak be) összesített adatai alapján számoltak be, legfeljebb 6 hónapig tartó kezelésre vonatkozóan. Ezeket az alábbi, 1. táblázat foglalja össze. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat gyakorisági kategóriák és a MedDRA szervrendszer szerint osztályozták. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: A pivotális klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások
Linzagolix Linzagolix Linzagolix Linzagolix
100 mg 100 mg, ABT mellett 200 mg 200 mg, ABT mellett
Pszichiátriai kórképek
a/ a/ a/ a/ hangulatzavarok * hangulatzavarok * hangulatzavarok * hangulatzavarok * Gyakori csökkent libidó csökkent libidó Nem gyakori csökkent libidó csökkent libidó
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori fejfájás fejfájás fejfájás fejfájás
Érbetegségek és tünetek
Nagyon hőhullám hőhullám gyakori hőhullám hőhullám Gyakori Nem gyakori hypertensio hypertensio hypertensio hypertensio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori nausea/hányás nausea/hányás nausea/hányás gyomortáji fájdalom constipatio Nem gyakori gyomortáji fájdalom gyomortáji fájdalom constipatio
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
emelkedett emelkedett emelkedett emelkedett Gyakori májenzimszintek* májenzimszintek* májenzimszintek* májenzimszintek*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
hyperhidrosis hyperhidrosis Gyakori éjszakai izzadás Nem gyakori éjszakai izzadás éjszakai izzadás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
arthralgia a csont csökkent arthralgia ásványianyag- a csont csökkent Gyakori denzitása* ásványianyagdenzitása* a csont csökkent arthralgia Nem gyakori ásványianyag- a csont csökkent denzitása* ásványianyag-denzitása*
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
vaginalis vaginalis vaginalis vaginalis b/ b/ b/ b/ haemorrhagia * haemorrhagia * haemorrhagia * haemorrhagia * medencei fájdalom medencei fájdalom medencei fájdalom medencei fájdalom Gyakori a menstruációs vérzés vulvovaginalis a menstruációs vérzés c/ c/ megváltozása * szárazság megváltozása * vulvovaginalis vulvovaginalis szárazság a menstruációs vérzés Nem gyakori c / szárazság a menstruációs vérzés megváltozása * c/ megváltozása *
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori asthenia Nem gyakori asthenia asthenia ABT: 1 mg ösztradiol és 0,5 mg noretiszteron-acetát tabletta naponta egyszer *További információkért lásd a 4.4 és/vagy 4.8, „A kiválasztott mellékhatások leírása” című pontot. a A hangulatzavarok közé tartoznak a hangulatingadozásokról szóló beszámolók, az érzelmi labilitás, az érzelmi zavarok, az ingerlékenység, a hangulatváltozás, a szorongás, a pánikroham, az idegesség, a depresszió és a depresszív hangulat. b A vaginalis haemorrhagia magában foglalja a vaginalis haemorrhagiáról, metrorrhagiáról, menorrhagiáról, menometorrhagiáról és a méhvérzésről szóló beszámolókat. c A menstruációs vérzés megváltozása magában foglalja a menstruáció késéséről, a szabálytalan menstruációról és az amenorreáról szóló jelentéseket.
A kiválasztott mellékhatások leírása Hangulatzavarok A hangulatzavarokhoz tartozó leggyakoribb mellékhatásként a hangulatingadozást jelentették, melyről az összes linzagolix-dóziscsoportban a vizsgálati alanyok legfeljebb 2,5%-ánál számoltak be. A linzagolixszal kezelt vizsgálati alanyok 0,6%-ánál számoltak be érzelmi labilitásról és szorongásról. Szorongásról csak a 200 mg-os adaggal, ABT mellett vagy anélkül kezelt csoportokban számoltak be. Ritkán jelentettek depressziót és depresszív hangulatot. A II. vagy III. fázisú klinikai vizsgálatokban a linzagolixszal kezelt csoportokban legfeljebb 2 vizsgálati alanynál számoltak be depresszióról vagy depresszív hangulatról. A konkrét ajánlásokat lásd a 4.4 pontban. Emelkedett májenzimszintek A májenzimek, főként az glutamát-piruvát-transzamináz és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GPT és GOT) szintjének tünetekkel nem járó emelkedéséről számoltak be. A legtöbb esetben az emelkedés kis mértékű volt, és a kezelés folytatása során általában normalizálódott. A linzagolix-csoportokban a GPT- és/vagy GOT-emelkedés előfordulási gyakorisága 3% alatt volt. A vizsgálati alanyok körülbelül 1%-ánál a GPT/GOT-szintek a normálérték felső határának legalább háromszorosára emelkedtek, a legnagyobb emelkedést a 200 mg vagy ABT mellett alkalmazott 200 mg linzagolix esetén jelentették. A bilirubin szintjének egyidejű emelkedése nem volt megfigyelhető. A konkrét ajánlásokat lásd a 4.4 pontban. A csont ásványianyag-denzitásának változásai Méhfibróma miatt kezelt betegcsoport: A linzagolix BMD-re gyakorolt hatását DXA-vizsgálattal értékelték. A két III. fázisú klinikai vizsgálatban a BMD dózisfüggő és időfüggő változásait figyelték meg. Az egyidejűleg alkalmazott ABT mérsékelte a BMD-veszteséget. A BMD-értékben bekövetkező változások a 200 mg-os dózis mellett voltak a legkifejezettebbek; 6 hónapig tartó kezelést követően a betegek 55%-ánál figyeltek meg > 3%-os átlagos csökkenést a lumbális gerincszakasz BMD-értékében a kiindulási értékhez viszonyítva, > 8%-os csökkenést pedig a betegek 4%-ánál. Tizenkét hónapig tartó kezelést követően 100 mg linzagolix esetén a betegek 38%-ánál figyeltek meg > 3%-os átlagos csökkenést és 7%-ánál >8%-os csökkenést a lumbális gerincszakasz BMD-értékében a kiindulási értékhez viszonyítva, ABT mellett alkalmazott 100 mg linzagolix esetén ezek az arányok 16% és 0%, ABT mellett alkalmazott 200 mg linzagolix esetén pedig 27% és 1% voltak. Endometriosis miatt kezelt betegcsoport: Hat hónapig tartó kezelést követően a linzagolix ABT mellett alkalmazott 200 mg-os ajánlott dózisa esetén a betegek 14%-ánál figyeltek meg > 3%-os átlagos csökkenést és 0%-ánál > 8%-os átlagos csökkenést a lumbális gerincszakasz BMD-értékében a kiindulási értékhez viszonyítva. Tizenkét hónapig tartó kezelést követően az ABT mellett alkalmazott 200 mg linzagolix esetén a betegek 27%-ánál figyeltek meg > 3%-os átlagos csökkenést és 2%-ánál > 8%-os átlagos csökkenést a lumbális gerincszakasz BMD-értékében a kiindulási értékhez viszonyítva (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A lumbális gerinc BMD-értékének a kiindulási értékhez képest > 3%-os és
> 8%-os változását mutató betegek aránya 6 hónap és 12 hónap elteltével, a
PRIMROSE 1 és 2, valamint az EDELWEISS 3 és 6 vizsgálatokban
PRIMROSE 1 és 2 EDELWEISS 3
és 6
Linzagolix Linzagolix Linzagolix Linzagolix Linzagolix
100 mg 100 mg, 200 mg 200 mg, 200 mg,
ABT mellett ABT mellett ABT mellett
6 hónap kezelés
A kiinduláshoz képest > 3%-os / > 8%-os BMD-változást 36 / 3 20 / 0 55 / 4 26 / 1 14 / 0 mutató vizsgálati alanyok százalékos aránya (%)
12 hónap kezelés
A kiinduláshoz képest > 3%-os / > 8%-os BMD-változást 38 / 7 16 / 0 * 27 / 1 27 / 2 mutató vizsgálati alanyok százalékos aránya (%) ABT: 1 mg ösztradiol és 0,5 mg noretiszteron-acetát tabletta naponta egyszer
- A linzagolix 200 mg-os adagját legfeljebb 6 hónapig vizsgálták
A kezelés befejezése után 6 hónappal mind a méhfibrómás, mind az endometriosisos betegcsoportban észlelték a BMD-érték emelkedését, ami részleges normalizálódásra utal. A konkrét ajánlásokat lásd a 4.2 és 4.4 pontban. A BMD csökkenésére vonatkozó részletes információkat lásd az 5.1 pontban. Vaginalis haemorrhagia A linzagolix-kezelés során vaginalis haemorrhagiáról számoltak be (beleértve a vaginalis haemorrhagiáról, méhvérzésről, metrorrhagiáról, menorrhagiáról és menometrorrhagiáról szóló jelentéseket). A méhfibrómával kapcsolatos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a vaginalis haemorrhagia, a metrorrhagia és a menorrhagia voltak, melyekről a linzagolixszal kezelt vizsgálati alanyok közül 13-nál (1,6%), 11-nél (1,3%), illetve 5-nél (0,6%) számoltak be. Gyakrabban számoltak be (legfeljebb 2,4% esetén) vaginalis haemorrhagiáról az ABT mellett alkalmazott 100 mg-os és 200 mg-os linzagolixszal kezelt vizsgálati alanyoknál az ABT-vel nem kezelt csoportokhoz képest (1%). Metrorrhagiáról 3 esetben (1,5%) számoltak be a 100 mg-mal, 3 esetben (1,4%) az ABT mellett 100 mg-mal, 1 esetben (0,5%) a 200 mg-mal és 4 esetben (1,9%) az ABT mellett 200 mg-mal kezelt csoportban, menorrhagiáról pedig 1 esetben (0,5%) számoltak be a 100 mg-os, 1 esetben (0,5%) az ABT mellett alkalmazott 100 mg-os, 2 esetben (1,0%) a 200 mg-os és 1 esetben (0,5%) az ABT mellett alkalmazott 200 mg-os linzagolixszal kezelt csoportokban. Az endometriosissal kapcsolatos vizsgálatokban a biztonságossági profil igazolta a fenti eredményeket. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be. Túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.
Az egyidejűleg ABT-vel is kezelt nőknél az ösztrogén és a progesztin túladagolása a hormonokhoz kapcsolódó tüneteket okozhat, beleértve többek között a nauseát, a hányást, a mell érzékenységét, a hasi fájdalmat, az álmosságot, a fáradtságot és a megvonásos vérzést.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Gonadotropinfelszabadító hormon gátlók, ATC kód: H01CC04. Hatásmechanizmus A linzagolix egy szelektív, nem peptid jellegű gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) receptor blokkoló, amely az agyalapi mirigyben kompetitíven kötődve a GnRH receptorokhoz gátolja az endogén GnRH-jelzést, így befolyásolja a hypothalamus-hypophysis-gonad tengelyt. Farmakodinámiás hatások Az agyalapi mirigyre és a petefészek hormonjaira gyakorolt hatások A linzagolix alkalmazása a luteinizáló hormon és a folliculus-stimuláló hormon dózisfüggő szuppresszióját eredményezi, ami az ösztradiol és a progeszteron vérkoncentrációjának csökkenéséhez vezet. Méhfibróma miatt kezelt betegcsoport: A III. fázisú vizsgálatokban a szérum ösztradiol teljes szuppresszióját figyelték meg (medián < 20 pg/ml) 200 mg linzagolix alkalmazása esetén a 4. és 24. hét között. Részleges szuppressziót figyeltek meg a linzagolix 100 mg-os, ABT-vel egyidejűleg alkalmazott (a továbbiakban: „ABT mellett”) 100 mg-os, valamint ABT mellett alkalmazott 200 mg-os adagja esetén a 4. és 52. hét között, mely során a szérum ösztradiolszintjének mediánértéke 20-60 pg/ml között volt. A progeszteronszint ≤ 3,1 ng/ml maradt a linzagolix 200 mg-os adagjával 24 hétig kezelt nők 83%-ánál, a linzagolix 100 mg-os adagjával 52 hétig kezelt nők 68%-ánál, valamint ABT mellett a linzagolix 100 mg-os vagy ABT mellett 200 mg-os adagjával 52 hétig kezelt nők körülbelül 90%-ánál. Endometriosis miatt kezelt betegcsoport: ABT mellett alkalmazott 200 mg-os dózis esetén a szérum ösztradiolszintjének mediánértéke 20-60 pg/ml volt. Cardialis elektrofiziológia Egy randomizált, placebo- és pozitív kontrollos, nyílt elrendezésű, egyszeri dózisú, keresztezett, a QTc-re vonatkozó alapos vizsgálatban a linzagolix Qtc-intervallumra kifejtett hatását értékelték. 48 egészséges nő kapott linzagolixot 200 mg-os adagban (terápiás célexpozíció), linzagolixot 700 mg-os adagban (szupraterápiás célexpozíció), moxifloxacint 400 mg-os adagban (pozitív kontroll) vagy placebót megfelelő kimosással. A 200 mg-os és 700 mg-os dózisú linzagolix elhanyagolható mértékű hatást gyakorolt a szívfrekvenciával korrigált QT-szakasz megnyúlására, a beadás után 3 órával megfigyelt maximális átlag 8,34 ezredmásodperc (90%-os CI: 6,44–10,23), illetve 9,92 ezredmásodperc (90%-os CI: 8,03–11,81) volt. A QTc-megnyúlás nagysága, az ezt követő koncentrációs hatás modellezés és a QT-részintervallum (J-T csúcs c) alapján a megfigyelt hatások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. A QT-vel kapcsolatos vizsgálatban a legmagasabb várható egyensúlyi koncentrációt egészséges alanyoknál becsülték meg, mely során nem vették figyelembe a már fennálló betegségek miatt a nem kötött linzagolix expozíció növekedését (lásd 5.2 pont). Lipidparaméterek változásai Az éhomi lipidszinteket (HDL, LDL és összkoleszterin, valamint trigliceridek) a linzagolix-kezelés kezdetétől a kezelést követően 3 hónapig háromhavonta értékelték. Mindegyik linzagolix-karban emelkedett az LDL- és HDL-koleszterin, valamint a trigliceridek szintje (az LDL-koleszterin esetében
jellemzően 15%-nál kisebb, a trigliceridek esetében 20%-nál kisebb mértékben), és a növekedés általában nagyobb mértékű volt a kizárólag linzagolixból álló kezelés esetében. Ezek a növekedések a
- héttől jelentkeztek, és a lipidparaméterek általában 52 hetes kezelést követően stabilizálódtak. A
linzagolix-kezelés abbahagyása után a lipidszintek a kiindulási állapothoz való visszatérés jeleit mutatták a kezelés leállítását követő 12. héten, de a kiindulási értékhez képest még így is enyhén emelkedettek maradtak (lásd 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Méhfibróma miatt kezelt betegcsoport: Az Yselty hatásosságát két, III. fázisú, véletlen besorolásos, kettős vak és placebokontrollos vizsgálatban, a PRIMROSE 1 és a PRIMROSE 2 vizsgálatban értékelték, melyekben 511, illetve 501 nő vett részt. A PRIMROSE 1 vizsgálatot az Egyesült Államokban, a PRIMROSE 2-t pedig elsősorban Európában folytatták, az utóbbiban a vizsgálati alanyok körülbelül 10%-a az Egyesült Államokból származott. A vizsgálatok lényegében azonos elrendezésűek voltak, 52 hétig tartó kezeléssel és 24 hetes kezelés utáni utánkövetéssel. 52 hétnél hosszabb időre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre terápiás hatásossági vagy biztonságossági adatok. A vizsgálatra alkalmas betegeknél erős menstruációs vérzésnek kellett fennállnia (> 80 ml menstruációs vérveszteség [MBL]/ciklus) és myomatosus méhnek, legalább egy, ≥ 2 cm-es, ultrahangos vizsgálattal igazolt fibroiddal, > 12 cm-es myoma nélkül. Az MBL-t alkalikus hematin módszerrel mérték. 2 A nők átlagéletkora 42 év (20–58 év között), átlagos testtömegindexük pedig 29,9 kg/m (16,8–58,6 között) volt. A nők körülbelül 34,5%-a fekete bőrű, 63,5%-a fehér bőrű volt, míg 2%-uk egyéb rasszba tartozott. A HMB mellett a leggyakrabban jelentett tünetek a hasi fájdalom (a nők 67,9%-ánál), a hasi nyomás (52,5%), a szokásosnál hosszabb ideig tartó menstruáció (50,4%), a deréktáji fájdalom (50,2%), a gyakoribb vizelés (34,5%) és a közösülés közbeni fájdalom (27,7%) voltak. A medián 3 3 3 méhtérfogat 241 cm (tartomány: 32–2075 cm ), a fibrómák átlagos mérete pedig 53 cm (tartomány: 3 0–1142 cm ) volt. Majdnem minden nőnek (99,7%) legalább egy, ≥ 2 cm hosszú fibrómája volt, és 97,5%-uk a FIGO besorolás szerint 1–6-os kategóriába tartozott. A vizsgálati alanyokat véletlenszerűen sorolták be a következő 5 kezelési csoport egyikébe: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg egyidejűleg alkalmazott ABT-vel (1 mg ösztradiol/ 0,5 mg noretiszteron-acetát, a továbbiakban: ABT mellett) vagy Yselty 200 mg ABT mellett, mindegyik esetben naponta egyszer alkalmazva. A placebóval vagy az Yselty 200 mg-os adagjával kezelt csoportba véletlenszerűen besorolt betegeket 24 hét után átállították az Yselty ABT mellett alkalmazott 200 mg-os adagjára, kivéve a PRIMROSE 1 vizsgálatban, ahol a placebóval kezelt betegek 50%-a 52 hétig folytatta a placebokezelést. Az elsődleges hatásossági végpont a terápiás válasz volt, vagyis a meghatározás szerint ≤ 80 ml-es MBL-érték és a kiindulási értékhez képest ≥ 50%-os csökkenés a 24. hetet megelőző utolsó 28 nap során. Az ABT mellett vagy anélkül alkalmazott Yselty-kezelés esetén a placebóhoz képest magasabb volt azon nők aránya, akiknél csökkent az MBL a 24. hétre. A reagálók aránya a PRIMROSE 1 vizsgálatban az Yselty 100 mg-os adagja esetén 56,4%, az ABT mellett alkalmazott 100 mg-os adag esetén 66,4%, a 200 mg-os adag esetén 71,4% és az ABT mellett alkalmazott 200 mg-os adag esetén 75,5% volt, a PRIMROSE 2 vizsgálatban pedig ezek az arányok 56,7%, 77,2%, 77,7% és 93,9% voltak (3. táblázat). Az 52. héten a reagálók aránya a PRIMROSE 1 vizsgálatban az Yselty 100 mg-os adagja esetén 57,4%, az ABT mellett alkalmazott 100 mg-os adag esetén 79,9%, az ABT mellett alkalmazott 200 mg-os adag esetén pedig 87,9% volt, a PRIMROSE 2 vizsgálatban ezek az arányok 53,2%, 91,3% és 91,6% voltak.
Átlagos %-os változás (95%-os CI) a kiindulási értékhez képest
3. táblázat: A kezelésre reagálók (kisebb menstruációs vérveszteséget mutató nők) a 24. héten
Vizsgálat PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Yselty Yselty 100 200 100 200 Kezelés Placebo 100 200 Placebo 100 200 mg mg mg mg mg mg mg mg + ABT + ABT + ABT + ABT N 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Reagálók százalékos 35,0 56,4 66,4 71,4 75,5 29,4 56,7 77,2 77,7 93,9 aránya (25,8– (45,8– (56,6– (61,8– (66,0– (20,8– (46,3– (67,8– (68,4– (87,1– (95%-os 45,0) 66,6) 75,2) 79,8) 83,5) 39,3) 66,7) 85,0) 85,3) 97,7) 1, 2 CI) 1 A kezelésre reagáló nők azok voltak, akiknél az MBL legfeljebb 80 ml volt és legalább 50%-os csökkenést mutattak a kiindulási értékhez képest. 2 Clopper-Pearson-féle 95%-os CI. A placebóra vonatkozó esélyhányados esetén a p-értékek legfeljebb 0,003 voltak a Cochran-Mantel-Haenszel teszt alapján, ahol a rassz stratifikációs tényező volt. ABT: 1 mg ösztradiol/0,5 mg noretiszteron-acetát Az MBL átlagos százalékos csökkenése az idő függvényében az 1. ábrán látható. Az Yselty 100 mg-os adagjával végzett kezelés a 4. hétre érte el maximális hatását, az MBL körülbelül 60%-os csökkenésével. Az Yselty ABT mellett alkalmazott 100 mg-os vagy ABT mellett vagy anélkül alkalmazott 200 mg-os adagjával végzett kezelés a 8. hétre érte el maximális hatását, az MBL körülbelül 80–95%-os csökkenésével. Ezek a csökkenések akár 52 hétig fennmaradtak.
1. ábra: A menstruációs vérveszteség átlagos százalékos változása minden egyes 28 napos
időszakban az 52. hétig
PRIMROSE 1 PRIMROSE 2
hét hét
Placebo Yselty 100 mg Yselty 100 mg + ABT Yselty 200 mg Yselty 200 mg + ABT
Mindkét pivotális, III. fázisú vizsgálatban az Yselty-dóziscsoportokban 24 hét elteltével a placebóhoz képest javulást figyeltek meg a másodlagos végpontok tekintetében (4. táblázat), beleértve az amenorrheát elérő nők magasabb arányát, a csökkent fájdalompontszámot, anaemiás betegek esetén a magasabb hemoglobinszintet (kiinduláskor kevesebb mint 12 g/dl) és az egészséggel összefüggő életminőség javulását. Ez a javulás kifejezettebb volt az Yselty (ABT mellett vagy anélkül alkalmazott) 200 mg-os adagja és ABT mellett alkalmazott 100 mg-os adagja esetén, mint az Yselty önmagában alkalmazott 100 mg-os adagja esetén. A másodlagos végpontokban a 24. hétre bekövetkezett javulás általában 52 hét után is fennmaradt az Yselty ABT mellett vagy anélkül alkalmazott 100 mg-os adagjával, valamint ABT mellett alkalmazott
200 mg-os adagjával kezelt csoportokban. A méh és a fibrómák térfogata csak az Yselty ABT nélkül alkalmazott 200 mg-os adagjával kezelt csoportban csökkent jelentősen és következetesen 24 hét elteltével. A PRIMROSE 1 vizsgálatban a méhtérfogat 31%-kal, a PRIMROSE 2 vizsgálatban 43%kal, a fibrómák térfogata pedig a PRIMROSE 1 vizsgálatban 43%-kal, a PRIMROSE 2 vizsgálatban pedig 49%-kal csökkent. A méh, illetve a fibrómák átlagos térfogata a kiindulási térfogathoz képest nőtt, ha az ABT-t az Yselty ABT nélkül alkalmazott 200 mg-os adagjával végzett kezeléshez 6 hónap elteltével adták hozzá.
4. táblázat: Másodlagos végpontok a 24. héten
Vizsgálat PRIMROSE 1 PRIMROSE 2 Yselty Yselty 100 200 100 200 Kezelés Placebo 100 200 Placebo 100 200 mg + mg + mg + mg + mg mg mg mg ABT ABT ABT ABT N 103 94 107 105 102 102 97 101 103 98 Amenorrheás nők 21,4 38,3 42,1 60,0 57,8 11,8 34,0 63,4 70,9 80,6 százalékos aránya (13,9– (28,5– (32,6– (50,0– (47,7– (6,2– (24,7– (53,2– (61,1– (71,4– 1 (95%-os CI) 30,5) 48,9) 52,0) 69,4) 67,6) 19,6) 44,3) 72,7) 79,4) 87,9) A hemoglobinszint átlagos változása a 0,30 1,36 1,87 2,22 2,00 0,38 1,36 1,88 2,10 2,27 kiindulási értékhez (1,57, (1,82, (1,57, (1,58, (1,60, (1,69, (1,50, (1,58, (1,77, (1,43, képest – g/dl 45) 42) 52) 53) 50) 43) 49) 45) 46) 47) 2 (szórás, n) A –2,70 –3,11 –3,85 –3,68 –1,61 –1,91 –2,55 –2,27 fájdalompontszám –1,06 (– (– (– (– –0,44 (– (– (– (– becsült átlagos (–1,74- 3,38- 3,81- 4,47- 4,34- (–1,14- 2,35- 2,64- 3,25- 3,00változása a tól tól tól tól tól tól tól tól tól tól kiindulási értékhez –0,37- –2,02- –2,41- –3,23- –3,01- 0,27-ig) –0,88- –1,18- –1,84- –1,55képest (95%-os ig) 3 ig) ig) ig) ig) ig) ig) ig) ig) CI) A méhtérfogat kiindulási értékhez 1,02 0,83 1,06 0,69 0,92 1,04 0,85 0,88 0,57 0,80 viszonyított becsült (0,91– (0,74– (0,94– (0,62– (0,82– (0,92– (0,75– (0,77– (0,50– (0,71– átlagos aránya 1,15) 0,94) 1,20) 0,77) 1,03) 1,17) 0,96) 0,99) 0,64) 0,91) (95%-os CI) A fibrómák térfogatának 0,95 0,75 0,98 0,57 0,88 1,04 0,85 0,93 0,51 0,79 kiindulási értékhez (0,75– (0,60– (0,77– (0,46– (0,70– (0,84– (0,68– (0,75– (0,41– (0,63– viszonyított becsült 1,19) 0,94) 1,24) 0,70) 1,09) 1,29) 1,06) 1,17) 0,63) 0,99) átlagos aránya (95%-os CI) A HRQLpontszám becsült 15,5 26,1 37,2 35,5 34,2 10,3 20,6 22,9 30,2 30,7 átlagos változása a (9,4– (20,0– (31,0– (29,8– (28,3– (4,0– (14,1– (16,4– (23,9– (24,2– kiindulási értékhez 21,6) 32,2) 43,5) 41,1) 40,1) 16,6) 27,2) 29,5) 36,5) 37,1) képest (95%-os 4 CI) 1 Az amenorrhoeát úgy határozták meg, mint alkalikus hematin módszerrel 35 napon át és a kezelés végéig legfeljebb 24 hétig nem kimutatható menstruációs vért (eltekintve a pecsételő vérzéstől vagy az < 1 ml–3 ml közötti MBL-től). 2 A kiindulási anaemiában szenvedő nőknél (a hemoglobinszint kevesebb mint 12 g/dl) az n a 24. héten hiánytalan adatokkal rendelkező nők számát jelenti. 3 A fájdalmat egy 0–10-ig terjedő, numerikus értékelő skála (NRS) segítségével értékelték. 4 Az egészséggel kapcsolatos életminőségre (Health-Related Quality of Life, HRQL) vonatkozó pontszám a jóváhagyott méhfibróma tünetek – életminőség (UFS-QoL) kérdőív része. A pontszám 0 és 100 között lehet, a magasabb pontszám pedig az egészséggel kapcsolatos életminőség javulását jelzi. A kiindulási pontszám körülbelül 40 volt. ABT: 1 mg ösztradiol/0,5 mg noretiszteron-acetát; SD: szórás; CI: megbízhatósági tartomány A csont ásványianyag-denzitása
A BMD értékét a kiinduláskor, a kezelés során (24. és 52. hét) és a kezelés befejezése után 6 hónappal (76. hét) DXA-vizsgálattal értékelték. Azokat a betegeket, akiknél az osteoporosis jelentős kockázata állt fenn, és akiknek a kórelőzményében osteoporosis vagy más metabolikus csontbetegség szerepelt, kizárták a PRIMROSE 1 és PRIMROSE 2 vizsgálatokból. A BMD 24. és 52. héten megfigyelt átlagos százalékos csökkenése dózis- és időfüggő volt, és egyidejűleg alkalmazott ABT-kezeléssel mérséklődött (5. táblázat). A 24. héten a BMD változása azoknál a nőknél volt a legkifejezettebb, akiknél az Yselty 200 mg-os adagja teljes ösztradiol szuppressziót eredményezett (–3,70%). Ezt a kezelést nem folytatták 6 hónapnál tovább (lásd 4.2 pont). A változások kevésbé voltak kifejezettek az egyéb kezelésben részesült nőknél: –1,99% az Yselty 100 mg-os adagja esetén, –0,96% az Yselty ABT mellett alkalmazott 100 mg-os adagja esetén, és –1,13% az Yselty ABT mellett alkalmazott 200 mg-os adagja esetén. Az 52. héten az átlagos százalékos változás a kiindulási értékhez képest a BMD kisebb mértékű csökkenését jelezte: –2,36% az Yselty 100 mg-os adagja esetén, –0,93% az Yselty ABT mellett alkalmazott 100 mg-os adagja esetén, és –1,61% az Yselty ABT mellett alkalmazott 200 mg-os adagja esetén. Nem teljesen megalapozott, hogy a BMD kezelés miatti csökkenésének milyen mértéke tekinthető klinikailag jelentősnek ebben a populációban, és ez egyénileg függ az adott nőtől, de általánosságban a BMD-érték 3% körüli csökkenése esetén azt felül kell vizsgálni és körültekintő megfigyelés alatt kell tartani. Egy adott nőnél bekövetkező BMD-csökkenés értékelésekor fontos figyelembe venni az adott nő kiindulási BMD-értékét, életkorát és az osteoporosisra vonatkozó teljes kockázati profilt, valamint a kezelés folytatásával járó előny/kockázat arányt. A kezelés leállítása után 24 héttel a legtöbb betegnél a lumbális gerinc BMD-értéke teljesen vagy részlegesen helyreállt: 53% az Yselty 100 mg-os adagja esetén, 52% az Yselty ABT mellett alkalmazott 100 mg-os adagja esetén és 64% az Yselty ABT mellett alkalmazott 200 mg-os adagja esetén a PRIMROSE 1 vizsgálatban, illetve 59% az Yselty 100 mg-os adagja esetén, 80% az Yselty ABT mellett alkalmazott 100 mg-os adagja esetén és 67% az Yselty ABT mellett alkalmazott 200 mgos adagja esetén a PRIMROSE 2 vizsgálatban. Jelenleg nem ismert, milyen mértékben és milyen sebességgel csökken a BMD értéke a nők 12 hónapon túl történő kezelése során.
5. táblázat: A lumbális gerinc BMD értékének átlagos százalékos változása a kiindulási
értékhez képest 24 és 52 hetes kezelést követően a PRIMROSE 1 és 2 vizsgálatban
Placebo Yselty Yselty Yselty Yselty
100 mg 100 mg+ABT 200 mg* 200 mg+ABT
24 hetes kezelés
Vizsgálati 130 121 122 138 127 alanyok száma A kiinduláshoz képesti átlagos 0,46 –1,99 –0,96 –3,70 –1,13 százalékos változás 95%-os CI –2,47-tól – –1,45-tól – –4,18-tól – –1,60-tól – 0,06-tól 0,85-ig 1,50-ig 0,48-ig 3,22-ig 0,66-ig
52 hetes kezelés
Vizsgálati 19 93 84 - 97 alanyok száma A kiinduláshoz képesti átlagos –0,83** –2,36 –0,93 - –1,61 százalékos változás 95%-os CI –2,08-tól 0,42- –3,10-tól – –1,40-tól – –2,22-tól – ig 1,63-ig 0,47-ig 0,99-ig
- A 200 mg-os adagban alkalmazott Yselty-t legfeljebb 6 hónapig vizsgálták.
** A PRIMROSE 1 vizsgálatban 12 hónapig placebót alkalmaztak.
Endometriosis miatt kezelt betegcsoport: Az Yselty hatásosságát a III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos Edelweiss 3 vizsgálatban értékelték, amelybe 484 nőt választottak be és kezeltek legfeljebb 6 hónapon át. Közülük 356 nő folytatta a kezelést az Edelweiss 6 kiterjesztett vizsgálatban további 6 hónapig. A hatásosság hosszú távú tartósságát 6 hónapos gyógyszermentes, kezelés utáni utánkövetés során értékelték. A vizsgálatot elsősorban Európában végezték, a vizsgálati alanyok körülbelül 10%-át választották be az Amerikai Egyesült Államokban. Azok a menopauza előtti, 18. életévüket betöltött és legfeljebb 49 éves nők voltak alkalmasak a beválasztásra, akiknél műtéti úton igazolt medencei endometriosis, valamint közepesen súlyos vagy súlyos, endometriosissal összefüggő fájdalom (EAP) állt fenn. 2 A nők átlagos életkora 34,9 év, testtömegindexe pedig 24,27 kg/m (tartomány: 17,4–52,8) volt. A részt vevő nők körülbelül 98,6%-a volt fehér. Az endometriosis orvosi diagnózisa óta eltelt átlagos idő (szórás) 5,20 év (4,24 év) volt. A leggyakrabban jelentett tünetek között, a medencei fájdalmon kívül, a dyspareunia (88,0%), a dyschezia (51,0%) és a dysuria (26%) szerepelt. A kiinduláskor a betegek 30%-ánál észleltek adenomyosist és 18,2%-ánál rectovaginalis endometriosis-csomókat. Az EDELWEISS 3 vizsgálat betegeinek többsége arról számolt be, hogy az EDELWEISS vizsgálatba beválasztás előtt már átesett az endometriosis kezelését célzó műtéten/beavatkozáson. A korábbi gyógyszeres kezelések közé tartozott a medencei fájdalom csillapítása, többek közt opioiddal. Az endometriosis leggyakrabban jelentett egyéb gyógyszeres kezelései között a dienogeszt, hormontartalmú orális fogamzásgátlók és GnRH-agonisták szerepeltek. Az egyes vizsgálati alanyokat 3 kezelés egyikére randomizálták: placebo (N = 162), Yselty 75 mg (N = 160), illetve Yselty 200 mg és ABT (1 mg ösztradiol/0,5 mg noretiszteron-acetát, a továbbiakban „ABT mellett”) (N = 162) – mindegyiket napi egyszer alkalmazták. A további 6 hónapig tartó kiterjesztett vizsgálatot elkezdő, az ABT mellett 75 mg-ot, illetve 200 mg-ot kapó vizsgálati alanyok ugyanazt a kezelést folytatták, a placebóra randomizáltakat azonban 1:1 arányban újrarandomizálták 75 mg Yselty-re, illetve 200 mg Yselty-re, ABT mellett alkalmazva. Ezután minden vizsgálati alanynál további 6 hónap kezelés utáni, gyógyszermentes utánkövető szakasz következett a hatásosság hosszú távú kezelés melletti tartósságának értékelésére. A két elsődleges hatásossági társvégpont a dysmenorrhoea (DYS) és a nem menstruációs medencei fájdalom (NMPP) klinikailag jelentős csökkenése a randomizált kezelés utolsó 28 napján, a 3. havi vizitig, fájdalomcsillapítók változatlan vagy csökkentett alkalmazása mellett. Ezeket a következőképp definiálták: a dysmenorrhoea esetén legalább 1,10 pontos csökkenés a kiindulási fájdalomhoz képest, illetve a nem menstruációs medencei fájdalom legalább 0,80 pontos csökkenése a kiindulási fájdalomhoz képest, mindkettőt 0 (nincs fájdalom) és 3 (súlyos fájdalom) közötti verbális értékelő skálán (VRS), elektronikus napló használatával mérve. ABT mellett 200 mg Yselty alkalmazásakor mindkét elsődleges társvégpont, a DYS és az NMPP esetén is statisztikailag szignifikáns csökkenést igazoltak, fájdalomcsillapítók változatlan vagy csökkentett alkalmazása mellett (lásd 6. táblázat).
6. táblázat: A DYS és az NMPP (VRS) csökkenése 3, 6 és 12 hónap elteltével – reagálók
elemzése (Edelweiss 3, FAS és Edelweiss 6, TEAS)
EDELWEISS 3 EDELWEISS 6
Vizsgálat
- hónap 6. hónap 12. hónap
LGX 200 mg + LGX 200 mg + LGX 200 mg + Kezelés Placebo Placebo ABT ABT ABT
Nmegf. 159 156 115 122 111
Reagálók a DYS tekintetében Reagálók százalékos 23,5 72,9 23,5 80,0 91,0 aránya OR vs. placebo – 8,80 – 12,98 –
97,5%-os CI – 4,86; 15,91 – 7,00; 24,06 –
Reagálók az NMPP* tekintetében Reagálók százalékos 30,9 47,3 38,5 57,1 67,6 aránya OR vs. placebo – 2,01 – 2,13 –
97,5%-os CI – 1,18; 3,42 – 1,26; 3,60 – ABT = visszaadagolásos („add-back”) terápia; DYS = dysmenorrhoea; LGX = linzagolix; NMPP = nem menstruációs medencei fájdalom; VRS = verbális értékelő skála; Nmegj. = megfigyelt adattal rendelkező betegek száma az adott időpontban; OR = esélyhányados (Odds Ratio); CI = konfidenciaintervallum. *A DYS esetén 1,1, az NMPP esetén pedig 0,8 pontos csökkenés az átlagos medencei fájdalompontszámban a 3. hónap, illetve a leállítás előtti 28 napban, ezeken a naptári napokon az endometriosisra szedett fájdalomcsillapítók változatlan vagy csökkent alkalmazása mellett. A következő másodlagos végpontok esetén 6 hónap elteltével statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg az LGX 200 mg + ABT-csoportban, a placebóval összehasonlítva: DYS (VRS), NMPP (VRS), dyschezia (NRS), összességében vett medencei fájdalom, OPP (NRS), valamint a napi tevékenységek végzésére való képesség az EHP-30 fájdalomra vonatkozó dimenziójának használatával mérve, lásd 7. táblázat.
7. táblázat: A másodlagos végpontok 6. hónapban végzett elemzésének összesítése
Placebo LGX 200 mg + ABT (N=162) (N=162) Végpontok LSM LSM Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) (95%-os CI) (97,5%-os CI)
| DYS (VRS) változása a | −0,66 | −1,83 | −1,17 |
| kiinduláshoz képest | (−0,79; −0,53) | (−1,96; −1,70) | (−1,38; −0,97) |
| NMPP (VRS) változása a | −0,66 | −0,92 | −0,26 |
| kiinduláshoz képest | (−0,77; −0,56) | (−1,03; −0,82) | (−0,43; −0,09) |
Dyschezia (NRS) változása −1,41 −1,99 −0,58
| a kiinduláshoz képest | (−1,71; −1,12) | (−2,29; −1,70) | (−1,05; −0,11) |
| OPP (NRS) változása a | −2,19 | −3,39 | −1,19 |
| kiinduláshoz képest | (−2,55; −1,84) | (−3,74; −3,03) | (−1,77; −0,62) |
EHP-30 fájdalomdimenzió −19,47 −35,60 −16,13 változása a kiinduláshoz (−22,66; −16,28) (−38,73; −32,48) (−21,24; −11,02) képest DYS = dysmenorrhoea; NMPP = nem menstruációs medencei fájdalom; NRS = értékelő számskála; OPP = összességében vett medencei fájdalom; VRS = verbális értékelő skála; EHP-30 = Endometriosis Health Profile- 30 (endometriosissal kapcsolatos egészségprofil); LGX = linzagolix; LSM = legkisebb négyzetek átlaga A pontszámok kiszámításakor a 6. hónap, illetve a leállítás előtti 28 napon végzett napi értékelések átlagát vették. A hatásosság tartósságát az ABT mellett 200 mg linzagolixot alkalmazó csoportban értékelték ki, mivel ezek a vizsgálati alanyok ugyanazzal az adagolással folytatták a 6. és a 12. hónap között.
A csont ásványianyag-denzitása A BMD-t DXA-vizsgálattal értékelték ki a kiinduláskor, a kezelés alatt (a 6. és a 12. hónapban), valamint 6 hónappal a kezelés vége után. Az osteoporosis jelentős kockázatának kitett, illetve ismerten osteoporosisban vagy más metabolikus csontbetegségben szenvedő vagy az anamnézisükben ilyennel rendelkező betegeket kizárták ezekből a vizsgálatokból. Az ABT mellett 200 mg linzagolix ajánlott adagolás esetén az átlagos százalékos változás a lumbális gerincszakasz BMD-értékében a kiinduláshoz képest a 6. hónapban −0,79% volt. A kiinduláskor és a
- hónapban DXA-vizsgálati eredménnyel rendelkező vizsgálati alanyok körében az erre az időszakra
vonatkozó átlagos százalékos változás −1,10% volt (8. táblázat).
8. táblázat: Átlagos százalékos változás a lumbális gerincszakasz BMD-értékében a
k iinduláshoz képest a 6. hónapban és a 12. hónapban
EDELWEISS 3 és 6
Placebo LGX 200 mg + ABT
N = 162 N = 162
6 hónap kezelés
Vizsgálati alanyok száma 123 132
Átlagos százalékos változás a 0,77 −0,79 kiinduláshoz képest 95%-os CI 0,40; 1,14 −1,15; −0,43
12 hónap kezelés
Vizsgálati alanyok száma – 86
Átlagos százalékos változás a
- −1,10
kiinduláshoz képest 95%-os CI – −1,79; −0,41 LGX = linzagolix Az endometriumra gyakorolt hatások A biztonságossági értékelés részeként a vizsgálat megkezdésekor, a 24. és az 52. héten a betegek egy alcsoportjánál endometrium-biopsziát végeztek a III. fázisú vizsgálatokban. Az eredmények nem vetettek fel biztonságossági aggályokat. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Yselty vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az endometriosis és a méh leiomyoma kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Egyszeri 100 mg-os vagy 200 mg-os adag szájon át történő alkalmazását követően a linzagolix gyorsan felszívódik, a Cmax a beadást követően körülbelül 2 órával alakul ki. A linzagolix esetén a dózis farmakokinetikája lineáris, és egyensúlyi állapotban nem mutat jelentős akkumulációt. Úgy tűnik, a linzagolix (200 mg) magas zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele a magas zsírtartalmú étkezést követő késleltetett gyomorürülésnek megfelelően késleltette és enyhén csökkentette a plazma csúcskoncentrációt, de nem befolyásolta az expozíció mértékét. A jelenség nem tekinthető klinikai szempontból jelentősnek.
Eloszlás A linzagolix nagymértékben (több mint 99%-ban) kötődik a plazmafehérjékhez, különösen az albuminhoz, és nem oszlik meg a vörösvértestekben. A 7 egymást követő napon át, szájon át alkalmazott 100 mg vagy 200 mg linzagolix eloszlási térfogata (Vd/F) 11,067 l (CV: 20,4%), illetve 11,178 l (CV: 11,8%) volt. Biotranszformáció A lizagolix esetén a metabolitok profilozása és azonosítása során legfeljebb 7 metabolitot számláltak meg a plazmában, a vizeletben és a székletben. A humán plazmaprofilokban a domináns komponens a változatlan linzagolix volt. Ehhez hasonlóan a linzagolix volt a fő komponens a vizeletben és az egyik fő komponens a székletben. Minden plazmametabolit a teljes linzagolix-expozíció 10%-ánál kisebb arányban volt jelen. Elimináció Több adag linzagolix beadása után a linzagolix t1/2-értéke körülbelül 15 óra volt. A linzagolix elsősorban a vizelettel ürült, körülbelül egyharmada pedig a széklettel. A linzagolix többszöri, 100 mg-os és 200 mg-os dózisainak alkalmazását követően a látszólagos clearance mértani átlaga (CL/F) 0,522 l/óra (CV: 20,1%), illetve 0,499 l/óra (CV: 15,2%) volt. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor nincs jelentős hatással a linzagolixexpozícióra. Az elemzés azt mutatta, hogy a fekete bőrű vizsgálati alanyoknál 22,5%-kal csökkent a CL/F a kaukázusi vizsgálati alanyokhoz képest, azonban a linzagolix biztonságossági profilja hasonló volt a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg hatással volt a linzagolix farmakokinetikájára. Az 52,7 kg testtömegű (5. percentilis) betegeknél az előrejelzések szerint a CL/F körülbelül 19,2%-kal alacsonyabb, a 112 kg testtömegű betegeknél (95. percentilis) pedig körülbelül 42%-kal magasabb, mint a 70 kg testtömegű betegeknél. Azonban a pivotális, III. fázisú vizsgálatokból származó adatok alcsoport-elemzései nem mutattak semmilyen klinikailag releváns különbséget a biztonságosság és hatásosság tekintetében, és a dózis módosítása nem javasolt. Májkárosodás Egy klinikai vizsgálat, melyet májkárosodásban (enyhe: Child-Pugh A stádium, közepesen súlyos: Child-Pugh B stádium és súlyos: Child-Pugh C stádium) szenvedő női vizsgálati alanyokkal végeztek, nem mutatott releváns hatást a linzagolix teljes plazmaexpozíciójára vonatkozóan a linzagolix egyetlen, 200 mg-os adagjának alkalmazását követően. A linzagolix nem kötődő frakcióját az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás nem befolyásolta; enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az Yselty adagjának módosítására (lásd 4.2 pont). Az Yselty nem alkalmazható súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő nőknél, mivel ilyen esetekben a nem kötött állapotú linzagolix átlagos expozícióját 2-3-szor magasabbnak mérték (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Egy vesekárosodásban (enyhe, közepesen súlyos, súlyos és végstádiumú vesebetegségben) szenvedő nők részvételével végzett klinikai vizsgálatban, amelyben a glomeruláris filtrációs rátát (GFR) kreatinin-clearance alapján értékelték, a linzagolix egyetlen, 200 mg-os dózisának alkalmazását követően nem mutattak ki releváns hatást a linzagolix teljes plazmaexpozíciójára vonatkozóan. A plazmában lévő nem kötött (unbound) linzagolix Cmaxu-értéke 30%-kal, AUCu0-t-értéke 32%-kal és AUCu0-inf értéke 33%-kal növekedett enyhe vesekárosodásban szenvedő nőknél a normális vesefunkcióval rendelkező, egészséges vizsgálati alanyokhoz képest. Mivel a hosszú távú alkalmazással kapcsolatos esetleges biztonságossági aggályok nem zárhatók ki, a gyógyszert felíró
orvosok számára ajánlott a mellékhatások monitorozása enyhe vesekárosodásban szenvedő nőknél (lásd 4.4 pont). Dózismódosításra azonban nincs szükség (lásd 4.2 pont). Az Yselty nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő nőknél, mivel ilyen esetekben a nem kötött állapotú linzagolix expozícióját körülbelül 1,5-szer (közepesen súlyos esetben) és 2-szer (súlyos vesekárosodás és végstádiumú vesebetegség esetén) magasabbnak figyelték meg (lásd 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Reprodukciós és fejlődésre gyakorolt toxicitás Hatásmechanizmusa miatt a linzagolix patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban megakadályozta a fogamzást és csökkentette az implantációt, és embrionalis-foetalis mortalitást, a teljes alom elvesztését vagy a terhesség megszűnését okozta patkányokon és nyulakon végzett embriofoetalis vizsgálatokban. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem figyeltek meg teratogén hatásokat, illetve a pre- és posztnatális fejlődésre gyakorolt káros hatást. Az embriófejlődésre vonatkozóan végzett fő vizsgálatokban a linzagolix 100 mg/ttkg-os dózisszintjéről patkányokban, és 3 mg/ttkg-os dózisszintjeiről nyulakban (melyek az AUC alapján a javasolt maximális humán dózis 5,9-szeresének, illetve 0,004-szeresének felelnek meg) kimutatták, hogy káros hatással nem járó dózisszintnek (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) tekinthetők a reprodukciós funkció és az embriofoetalis fejlődés tekintetében. Szoptatás Kimutatták, hogy a linzagolix kiválasztódik a patkányok anyatejébe. A beadást követően legfeljebb 96 órával a radioaktivitás koncentrációja alacsonyabb volt az anyatejben, mint a plazmában (kevesebb, mint 0,3-szerese). Mutagenitás A hagyományos in vitro és in vivo vizsgálatok nem igazoltak a készítmény esetében mutagén vagy klinikailag releváns genotoxikus potenciált. Karcinogenitás A linzagolix rákkeltő tulajdonságait egy 26 hétig tartó karcinogenitási vizsgálatban értékelték Tg RasH2 transzgenikus egereken. A legmagasabb, 500 mg/ttkg-os dózisig bezárólag (amely az AUC alapján a javasolt maximális humán dózis 13,2-szeresének felel meg) nem igazolódott a linzagolix által kiváltott karcinogén hatás. Egy patkányokon végzett, 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatban a méh endometrium adenocarcinoma megnövekedett incidenciáját figyelték meg a közepes (50 mg/ttkg) és a magas dózissal (500 mg/ttkg) kezelt csoportokban (ami az AUC alapján a javasolt maximális humán dózis 6,8-szeresének, illetve 9,6-szeresének felel meg), valamint az emlőmirigy adenocarcinoma gyakoriságának elhanyagolható mértékű emelkedését figyelték meg kizárólag a közepes dózis (50 mg/ttkg) esetén (ami az AUC alapján a javasolt maximális humán dózis 6,8-szeresének felel meg). Ezen eredmények klinikai jelentősége továbbra sem ismert. A petefészekben és a méhben (egerek esetén), illetve a petefészekben és a nőstények emlőmirigyeiben (patkányok esetén) fellépő, nem karcinogén hystopathologiai eltéréseket a linzagolix farmakológiai hatásával hozták összefüggésbe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz hidroxipropil-cellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát Filmbevonat polivinil-alkohol-polietilén-glikol ojtott kopolimer (E1209) talkum (E553b) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db filmtablettát tartalmazó PVC-PVDC/alumínium buborékcsomagolás. 28 db filmtabletta (két buborékcsomagolás, egyenként 14 db filmtabletta) dobozonként vagy 84 db filmtabletta (hat buborékcsomagolás, egyenként 14 db filmtabletta) dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Írország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1606/001 EU/1/21/1606/002 EU/1/21/1606/003 EU/1/21/1606/004
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.