Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 40 mg adalimumabot tartalmaz 0,4 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 40 mg adalimumabot tartalmaz 0,4 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Yuflyma metotrexáttal együtt adva a következők kezelésére javallott:

közepesen súlyos- súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, ha a

betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek, beleértve a metotrexátot, nem bizonyultak hatásosnak.

súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére, akiket

előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Yuflyma monoterápiaként is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát kezelés nem megfelelő. Az adalimumab csökkenti a röntgenfelvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Yuflyma metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló

reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Yuflyma metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem megfelelő, monoterápiaként is alkalmazható (lásd 5. 1 pont). Az adalimumabot 2 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták. Enthesitis-asszociált arthritis A Yuflyma az aktív, enthesitis-asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SPA) A Yuflyma felnőttkori súlyos, aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott, ha a beteg nem reagált megfelelően a hagyományos kezelésre. Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis A Yuflyma-kezelés javallott azoknál a felnőttkori súlyos axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél, akiknél az SPA-nak megfelelő röntgeneltérés nem mutatható ki, de a gyulladás objektív jelei emelkedett CRP-vel és/vagy MR vizsgálattal igazolhatók, és akik nem reagáltak megfelelően a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre vagy azokkal szemben intoleránsak. Arthritis psoriatica A Yuflyma javallott felnőttkori aktív és progrediáló arthritis psoriatica kezelésére, ha a betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (disease- modifying antirheumatic drugs) használata nem járt terápiás sikerrel. A betegség sokízületi szimmetrikus altípusában szenvedő betegek körében (lásd 5. 1 pont) készített röntgenfelvételekkel kimutatták, hogy az adalimumab csökkenti a perifériás ízületi károsodások progressziós rátáját és javítja a fizikális funkciót. Psoriasis A Yuflyma a közepesen súlyos– súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Gyermekkori plakkos psoriasis A Yuflyma súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Hidradenitis suppurativa (HS) A Yuflyma aktív közepesen súlyos- súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél és serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség A Yuflyma közepesen súlyos- súlyos s aktivitású Crohn- betegség kezelésére javallott olyan betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszánsokkal végzett teljes és megfelelő kezelésre, vagy akik nem tolerálják ezeket agyógyszereket vagy akiknél e gyógyszerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt. Gyermekkori Crohn-betegség

Az közepesen súlyos- súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést és egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a gyógyszereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A Yuflyma felnőttkori, közepesen súlyos- súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azatioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Yuflyma közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél és serdülőknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Uveitis A Yuflyma javallot a nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitis kezelésére t olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid-kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid-kezelés nem alkalmazható. Gyermekkori uveitis A Yuflyma a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Yuflyma-kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztikájában és kezelésében, amikre a Yuflyma javallott. Javasolt, hogy a szemészek a Yuflyma kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Yuflyma-val kezelt betegeknek egy Betegemlékeztető Kártyát is kell kapniuk. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Yuflyma-t szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Yuflyma-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más gyógyszerek (például kortikoszteroidok és/ vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiát. Adagolás Rheumatoid arthritis A Yuflyma javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt a Yuflyma-val való kezelés ideje alatt. Glükokortikoidok, szalicilátok, nem- szteroid gyulladáscsökkentők, (NSAID-ok), illetve analgetikumok adása is folytatható a Yuflyma-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4. 4 és az 5. 1 pontokat.

Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg adalimumabra vagy kéthetente 80 mg-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. Az adagolás megszakítása Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt, vagy ha súlyos fertőzés alakul ki. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az adalimumab alkalmazásának 70 napra vagy hosszabb időre történt abbahagyását követő újrakezdése ugyanolyan mértékű klinikai választ és hasonló gyógyszerbiztonsági profilt eredményezett, mint amit az adagolás megszakítása előtt észleltek. Spondylitis ankylopoetica spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis és arthritis psoriatica A Yuflyma javasolt dózisa spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél 40 mg adalimumab kéthetente egy alkalommal subcutan injekcióban. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Mérlegelni kell, hogy érdemes-e a kezelést folytatni azoknál a betegeknél, akik ezen időszakon belül nem reagálnak. Psoriasis A Yuflyma javasolt kezdő dózisa felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdődózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten subcutan beadott 40 mg- os dózisok követnek. A 16 hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra értékelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a a kéthetente adott 40 mg Yuflymakezelésre, előnyös lehet a dózis növelése hetente 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra. Alaposan mérlegelni kell a heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak az adag növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a hetente 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolással elérték a megfelelő választ, a dózis ezután kéthetente 40 mg-ra csökkenthető. Hidradenitis suppurativa A Yuflyma javasolt adagja hidradenitis suppurativa-ban (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére az első napon 160 mg (négy 40 mg-os injekció egy nap alatt, vagy két 40 mg-os injekció naponta, két egymást követő napon), majd 80 mg két héttel később, a 15 napon (két 40 mg-os injekció egy nap alatt). Két héttel később (29. nap) az adagolást hetente egyszer adott 40 mg vagy minden második héten adott 80 mg adásával kell folytatni (két 40 mg-os injekció egy nap alatt). Antibiotikum adása folytatható a Yuflyma kezelés alatt szükség esetén. A Yuflyma kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Amennyiben a kezelést meg kell szakítani, hetente 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma adásával újrakezdhető (lásd 5.1 pont).

A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). Crohn-betegség A közepesen súlyos–súlyos aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek esetében a javasolt Yuflyma indukciós adagolási rend 80 mg a 0. héten, amelyet a 2. héten 40 mg követ. Abban az esetben, ha a kezelésre gyorsabb válaszra van szükség, a 0. héten alkalmazott 160 mg-os adagolási rend (négy 40 mg-os injekció formájában egy nap alatt vagy két 40 mg-os injekció formájában naponta két egymást követő napon), majd a

héten alkalmazott 80 mg-os adagolási rend (két 40 mg-os injekció formájában egy nap alatt) alkalmazható

azzal a tudattal, hogy a nemkívánatos hatások kialakulásának kockázata nagyobb az indukció során. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a Yuflyma alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta jelek és tünetek, újrakezdhető a Yuflyma adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma-ra való emelésével. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelés folytatása a 12 héten át. A kezelés folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél,akik ezen időszak alatt sem reagáltak a kezelésre. Colitis ulcerosa A javasolt Yuflyma javasolt indukciós dózisa közepesen súlyos– súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő felnőtt betegeknél 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció formájában, egy nap alatt vagy két 40 mg-os injekció formájában, két egymást követő napon) és 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció formájában, egy nap alatt). Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok alapján a kezelésre adott klinikai választ általában 2 - 8 héten belül kialakúl. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Yuflyma-kezelés folytatása nem javasolt. Uveitis A Yuflyma javasolt dózisa felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg, amelyet a kezdődózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten 40 mg követ. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az adalimumab-kezelés monoterápiában történő megkezdésével kapcsolatban. A Yuflyma-val való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban.. Az együttadott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Yuflyma-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően.

A folyamatos hosszú távú kezelés haszon/kockázat értékelését évente el kell végezni (lásd 5.1 pont) Különleges betegcsoportok Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Vese- és/vagy májkárosodás Az adalimumabot még nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolási ajánlások nem tehetők. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól

A Yuflyma ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő 2 évesnél idősebb betegek esetében a testtömegtől függ (1. táblázat). Az Yuflymát kéthetente kell beadni subcutaninjekció formájában.

1. táblázat. A Yuflyma dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő

betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

10 kg - < 30 kg 20 mg kéthetente

≥ 30 kg 40 mg kéthetente

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. 2 évesnél fiatalabb betegek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Enthesitis-asszociált arthritis A Yuflyma ajánlott adagja enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6 évesnél idősebb betegek esetében a testtömegtől függ (2. táblázat). Az Yuflymát kéthetente kell beadni subcutaninjekció formájában.

2. táblázat. A Yuflyma dózisa enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg 20 mg kéthetente

≥ 30 kg 40 mg kéthetente

Az adalimumabot 6 évesnél fiatalabb enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Gyermekkori arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis, beleértve a spondylitis ankylopoeticát Az adalimumabnak gyermekeknél és serdülőknél a spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Gyermekkori plakkos psoriasis A Yuflyma ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknek 4-től betöltött 18 éves korig a testtömegtől függ (3. táblázat). A Yuflymát subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

3. táblázat. A Yuflyma dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

A kezdő adag 20 mg, amelyet 15 kg - < 30 kg kéthetente adott 20 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve A kezdő adag 40 mg, amelyet ≥ 30 kg kéthetente adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Amennyiben az adalimumab-kezelés újrakezdése javasolt, a fenti útmutatást kell követni a dózisra és az adagolás időtartamára vonatkozóan.. Ha újabb adag adalimumab-kezelés javasolt, az alábbi adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Serdülőkori hidradenitis suppurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegeknél) Nem végeztek klinikai vizsgálatokat adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. Az adalimumab adagolását ezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont). A Yuflyma ajánlott adagja a 0. héten 80 mg, amit az első héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció követ minden 2. héten. Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Yuflyma kezelésre, megfontolandó a Yuflyma adagját heti 40 mg-ra, vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Az antibiotikumok adását a Yuflyma kezelés alatt szükség esetén folytatni lehet. A Yuflyma kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. A 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Ha a kezelést meg kell szakítani, a Yuflyma adása újrakezdhető. A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan értékelni kell (a felnőttkori adatokat lásd 5.1 pont). 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori Crohn-betegség

A Yuflyma ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő betegeknek 6-tólt betöltött 18 éves korig a testtömegtől függ (4. táblázat). A Yuflymát subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat. Adalimumab dózis Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A beteg A fenntartó dózis a 4.

Indukciós dózis

testtömege héttől kezdve

< 40 kg • 40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten 20 mg kéthetente Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható:

80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

≥ 40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg kéthetente Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható:

160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

< 40 kg: 20 mg minden héten
≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden második héten

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Yuflyma ajánlott adagja colitis ulcerosában szenvedő, 6–17 éves korú betegeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell beadni.

5. táblázat: A Yuflyma dózisa colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A beteg Fenntartó dózis

Indukciós dózis

testtömege 4. héttől kezdve*

< 40 kg • 80 mg a 0. héten (két 40 mg-os injekció formájában egy • 40 mg kéthetente napon) és

40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os injekció formájában)

≥ 40 kg • 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció formájában • 80 mg kéthetente egy napon vagy két 40 mg-os injekció két egymást követő napon beadva) és

80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció formájában egy

napon) *Azoknak a serdülőknek, akik a Yuflyma-kezelés alatt töltik be 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést.

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. 6 évesnél fiatalabb betegeknél ebben az adalimumabnak a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori uveitis A Yuflyma ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (6. táblázat). A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeléssel.

6. táblázat. A Yuflyma dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

20 mg kéthetente metotrexáttal < 30 kg kombinálva 40 mg kéthetente metotrexáttal ≥ 30 kg kombinálva A Yuflyma-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő dózis 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ebben az adalimumabnak a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyének és kockázatának évente történő értékelése (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. A használatra vonatkozó teljes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. A Yuflyma más hatáserősségekben és kiszerelésekben is rendelkezésre áll.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberkulózis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4. 4 pont). Közepesen súlyos- súlyos szívelégtelenség (NYHA III/ IV) (lásd 4. 4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Yuflyma-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Yuflyma-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Yuflymakezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Yuflyma-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Yuflyma- val való kezelést mindaddig abba kell hagyni, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Yuflyma adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Súlyos fertőzéseket, köztük bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba - és vírusfertőzés okozta sepsist és egyéb opportunista fertőzéseket, például listeriosist és pneumocystis fertőzést is leírtak az adalimumabot kapó betegeknél. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Az kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Yuflyma-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányábanA felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrő vizsgálatok például tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelés indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberkulózis, a Yuflyma - kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4. 3 pont). Minden, az alábbiakban megadott helyzetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Yuflyma-kezelés előny/kockázat arányát. Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját a Remicade-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelen. Ha látens tuberculosist diagnosztizálnak, a látens tuberculosis helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberculotikus profilaktikus kezelésének a Yuflyma alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie.

Yuflyma -kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosistesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Yuflyma-val kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Yuflyma-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Yuflyma -kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (például tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések A Yuflyma-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-gátlókat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és vagy pulmonalis infiltrátumok vagy sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és el kell kezdeni a megfelelő gombaellenes kezelést. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Krónikus hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimumab) kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Yuflyma-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Yuflyma terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek- e rajtuk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNFantagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Yuflyma adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan- Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Yuflyma-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Yuflyma adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére Allergiás reakciók

A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció fordul elő a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Yuflyma-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor- T -, B - és NK- sejtek, monocyták/ macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok során a TNF- gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük vanJelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T- sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A kezelés során észlelt hepatosplenikus T- sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket Crohn- betegség ellen egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6- merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Yuflyma-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Yuflyma-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Yuflyma -kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4. 8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUFA- kezelést kaptak, a Yuflyma- kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos- súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD- ban 7 szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF- antagonistákat.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának veszélyét (lásd 4. 8 pont) . A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (például hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (például thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Yuflyma- kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (például állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Yuflyma-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest- választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy az adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet- e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy – ha lehetséges – a gyermekeknél és serdülőknél a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján A Yuflyma-val kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (például BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF - antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak az adalimumabbal kezelt betegeknél. A Yuflyma-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/ II) szenvedők kezelésére. A Yuflyma kontraindikált a közepesen súlyos- súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4. 3 pont). A Yuflyma- kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Yuflyma- val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. Az adalimumab hosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Yuflyma alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Yuflyma adását (lásd 4. 8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt

mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF- antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (például anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Yuflyma- val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Yuflyma-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Yuflyma-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak Vékonybél-elzáródás A Crohn- betegség miatt végzett kezelés hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 0,4 ml adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexát kombinációban szedő rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek köreiben is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5. 1 pont). Az adalimumab és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét). Az adalimumab és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Yuflyma-kezelés után legalább öt hónapon keresztül Terhesség Nagy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohnbetegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vizsgáltak. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyek kimenetele legalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született csecsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumabkezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45-2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmoknál végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5. 3 pont). A TNF-αgátlást okozó hatása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. Az adalimumab átjuthat a méhlepényen az adalimumabbal a terhesség alatt kezelt nőknek született csecsemők szérumába. Következésképpen ezek a csecsemők nagyobb fertőzési kockázatnak lehetnek kitéve. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (például BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Yuflyma alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Yuflyma csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Yuflyma alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő(lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában és uveitisben szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok, amelyek során 6089 beteg részesült adalimumab kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4% volt A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint például nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása soránA TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolják az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos hematológiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Mint például pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermek és serdülőkorú betegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 7. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000, <1/100); ritka (≥ 1 / 10,000 <1 / 1,000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

7. táblázat. Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (beleértve az alsó- és a felső parazitafertőzések* légúti fertőzéseket, pneumoniát, sinusitist, pharyngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus okozta pneumoniát is) Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis Jó -, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák,

meghatározott daganatok	kivéve a melanomát (beleértve a basalsejtes
(beleértve a cisztákat és	carcinomát és a planocellularis carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú neoplasia

1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere és táplálkozási Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint betegségek és tünetek: Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia, hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történés , remegés, neuropathia Ritka Sclerosis multiplex demyelinisatiós betegségek (például neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei Nem gyakori Süketség, és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Tachycardia 1) kapcsolatos tünetek* Nem gyakori Myocardialis infarktus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívleállás Érbetegségek és tünetek: Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, artériás occlusio, thrombophlebitis

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori	Asthma,
mediastinalis betegségek és	dyspnoea,
tünetek*	köhögés

Dyspepsia Gastrooesophagealis refluxbetegség Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia, arc-oedema 1) Ritka bélperforáció Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis, 1) hepatitis B reaktiválódása , 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliatív bőrkiütést is) betegségei és tünetei: Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a 1) palmoplantaris pustulosus psoriasist) , urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzémát is), onychoclasia, hyperhidrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka erythema multiforme , 1) Stevens-Johnson-szindróma , 1) angioodema , 1) cutan vasculitis , 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása Vázizom és kötőszöveti Nagyon gyakori Csont- izomrendszeri fájdalom betegségek Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokinázszint emelkedését is a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma

Vese - és húgyúti	Gyakori	Vesekárosodás haematuria
betegségek és tünetek:	Nem gyakori	Nocturia
A nemi szervekkel és az	Nem gyakori	Erectilis dysfunctio

is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése 2) Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyulási zavar beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a 4.3., 4.4. és 4.8. pontban további információ található

** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve 1) a spontán jelentéseket is beleértve 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával. Hidradenitis suppurativa A biztonságossági profil a hetente adalimumabbal kezelt, HS-ben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció helyén fellépő reakciók A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztésétAz injekció helyén fellépő reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. Az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában Az adalimumabbal végzett kontrollált és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberkulózisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (például disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberkulózisos megbetegedések többsége a adalimumab – kezelés első 8 hónapjában

következett be és korábbi betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferatív betegségek A juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Egy adalimumab-vizsgálat során 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, colitis ulcerosában szenvedő 93 gyermek- és serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Az adalimumab hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt). (A kezelés medián időtartama az adalimumab-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegeknél 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 0,7 (0,2; 2,7), míg a kontrollcsoportban 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. Az adalimumab forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 betegkezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd 4.4 pont). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4. 4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I-V. rheumatoid arthritis (RA)-vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg közül kettőnél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a

kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus- nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliáris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III. fázisú. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett. A legtöbb GPT (ALAT)-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III fázisú vizsgálatok során nem fordult elő, hogy a GPT (ALAT) a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4-52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokbanaz GPT(ALAT)-szint a normálérték felső határának háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatban két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára történő emelkedése az dalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő, Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő a GPT (ALAT)-szintnek a normálérték felső határának ≥háromszorosára való emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a 12-16 hetes kontrollperiódusban a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ≥háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ≥háromszorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontrollkezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. Egy gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegek körében (N=93) adalimumab-val végzett, kontrollált III. fázisú vizsgálatban a következő adagolási sémák hatásosságát és biztonságosságát értékelték: a 0. és 1. héten a testtömeghez igazított 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), és a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=63), vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebo, a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=30), amit minden második héten adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=31), vagy hetente adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=32) követ. A fenti dózisok mellett a betegek 1,1%-ánál (1/93) a GPT (ALAT) a normálérték felső

határának ≥ háromszorosára emelkedett. A klinikai vizsgálatokban a magasabb GPT (ALAT)-szintű betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint például a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem észlelték dóziskorlátozó toxicitás jeleit. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/ttkg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohnbetegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritises klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az injekció beadásának helyén tapasztalt fájdalmat két randomizált, aktív kontrollos, egyszeresen vak, két periódusú, keresztezett klinikai vizsgálatban értékelték. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 vagy 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel.20, illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12, 5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Az RA IV vizsgálatba 636 középsúlyos- súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti- rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban 799 felnőtt, közepesen súlyos - súlyos, aktív korai (betegség kezdete < 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség jelei, megjelenése, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken- e. Az első 104 hetes kezelést követően 497 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak, legfeljebb 10 évig.

Mind az RA VI, mind az RA VII vizsgálatba 60 beteget vontak be, akik közepesen súlyos- súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek és ≥18 évesek voltak. A bevont betegek vagy az adott időpontban éppen 40 mg/0,8 ml adalimumabot használtak és az injekció beadás helyén fellépő fájdalmat átlagosan legalább 3cm nek értékelték (egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán), vagy bionaív betegek voltak, akik akkor kezdték az adalimumab 40 mg/0,8 ml terápiát. A betegeket úgy randomizálták, hogy egyszeri adag adalimumab 40 mg/0,8 ml injekciót vagy adalimumab 40 mg/0,4 ml injekciót kapjanak, amelyet a következő beadásnál egyszeri adag követett a másik injekcióból. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg a RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 válasz adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban másik elsődleges végpontot jelentett 52 hét után a betegség progressziójának lassulása (röntgeNfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. Az RA VI és VII vizsgálatokban az injekció beadásának helyén tapasztalt fájdalom volt az elsődleges végpont közvetlenül az injekció beadását követően, egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán mérve. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70- es választ elérő adalimumab-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg- os dózissal elért eredmények összefoglalása a 8. táblázatban található.

8. táblázat

ACR válasz placebo-kontrollos vizsgálatokban

(Betegek százaléka)

a a a Válaszadás RA I vizsgálat ** RA II vizsgálat ** RA III vizsgálat **

b b Placebo / Adalimumabb/ Placebo Adalimumab Placebo/ Adalimumab / c c c c MTX MTX n=110 n=113 MTX MTX n=60 n=63 n=200 n=207 ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap Nincs adat Nincs adat Nincs adat Nincs adat 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap Nincs adat Nincs adat Nincs adat Nincs adat 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap Nincs adat Nincs adat Nincs adat Nincs adat 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 24. és 52. b 40 mg adalimumab kéthetente c MTX = metotrexát **p < 0,01, adalimumab a placebóhoz képest Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/ dl) értéke) mindegyike egyénileg is javulást mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebocsoporthoz képest. Az RA III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR-választ adó betegek többségénél fennmaradt a válaszA minden második héten adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatott ACR

20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 (79,0%) mutatott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban, adalimumabbal és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I-IV vizsgálatban adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20- as és 50- es választ értek el a placebocsoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe korábbi metotrexát kezelés nélkül korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, a kombinációs kezelés metotrexáttal gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 9. táblázat).

9. táblázat

ACR válasz az RA V vizsgálatban

(a betegek százaléka)

MTX Adalimumab Adalimumab/MTX

a b c

Válasz p-érték p-érték p-érték

n=257 n=274 n=268

ACR 20

hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve fennállt, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki, mint a 6 és 12 hónapig csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 10. táblázat). Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek meghatározása az mTSS-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek meghatározása az mTSS-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

10. táblázat

Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

Placebo/MTX - Placebo/ Adalimumab/MTX Adalimumab/MTX a p-érték MTX 40 mg kéthetente (95%-os konfidencia b intervallum ) c Teljes Sharp-pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001 Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 d JSN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Yuflyma pontértékeinek változása közötti különbségre c rank analízis alapján d Ízületi rés beszűkülése (JSP- Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is értékelték és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 11. táblázat).

11. táblázat

Radiográfiás átlagos változások az 52. héten az RA V. vizsgálatban

Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított teljes Sharp-pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) szignifikánsan magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (63,8%, illetve 61,2%, ebben a sorrendben) összehasonlítva a metotrexát-monoterápia eredményével (37,4% és 33,5%, p < 0,001, ebben a sorrendben) és az adalimumab-monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001, ebben a sorrendben). Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp-pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát-monoterápiára, adalimumab-monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fennmaradt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát- és adalimumab-monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Fájdalom az injekció beadásának helyén Az RA VI és VII-es vizsgálatok összesített adatai alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető az injekció beadásának helyén fellépő azonnali fájdalomban az adalimumab 40 mg/0,8 ml és az adalimumab 40 mg/0,4 ml között (a 0-10 cm-es vizuális analóg skálán átlagosan 3,7 cm szemben az 1,2 cm-rel, P < 0,001). Ez 84%-os medián fájdalomcsökkenést mutat az injekció beadásának helyén. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SPA) A 40 mg adalimumab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással 393 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő olyan betegen vizsgálták két, randomizált, 24 hetes, kettős- vak, placebo- kontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos pontértéke [Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6, 3% volt mindegyik csoportban), akik nem adtak megfelelő választ a szokásos kezelésre.79 beteg (20,1%) kapott egyidejűleg betegséget befolyásoló reumaellenes szert, 37 beteg (9,4%) kapott egyidejűleg glükokortikoiddal kezelést. A vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázissal folytatták, amelynek során a betegek

kéthetente subcutan 40 mg adalimumabot kaptak, további 28 héten keresztül. A vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázissal folytatták, amelynek során a betegek kéthetente subcutan 40 mg adalimumabot kaptak, további 28 héten keresztül. Egy 315 betegen végzett nagyobb klinikai vizsgálatban (AS I) az eredmények a spondylitis ankylopoetica jeleinek és tüneteinek statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek körében, a placebóval kezeltekhez képest. Szignifikáns hatást először a 2. héten észleltek, ami 24 héten keresztül fennmaradt (12. táblázat).

12. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos AS vizsgálatban – I.

vizsgálat Jelek és tünetek csökkenése

Válasz Placebo Adalimumab

N=107 N=208

a ASAS 20

2. hét	16%	42%***
12. hét	21%	58%***
24. hét	19%	51%***

ata ASAS 50

2. hét	3%	16%***
12. hét	10%	38%***
24. hét	11%	35%***

ASAS 70

hét 0% 7%**
hét 5% 23%***
hét 8% 24%***

b BASDAI 50

2. hét	4%	20%***
12. hét	16%	45%***
24. hét	15%	42%***

***, ** Statisztikailag szignifikáns különbség (p < 0,001, < 0,01) az adalimumab és a placebocsoportok közötti valamennyi összehasonlítás tekintetében a 2., 12.és 24. héten a Assessments in Ankylosing Spondylitis (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási Index) At adalimumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak a 12. héten, mind a SF36-ban, mind az Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) (Spondylitis Ankylopoetica Életminőség Kérdőív) alapján, ami 24 héten keresztül fennmaradt. Hasonló trendeket (nem minden esetben statisztikailag szignifikáns) észleltek egy kisebb, 82 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett randomizált, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban (AS II). Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben (nr-axSpA) szenvedő betegeknél értékelték két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Az Nr-axSpA I klinikai vizsgálatban aktív nraxSpA-ban szenvedő betegeket értékeltek. Az Nr-axSpA II vizsgálatban a kezelés megszakításának hatását vizsgálták olyan aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegeknél, akik remisszióba kerültek a nyílt elrendezésű

adalimumab-kezelés során. Nr-axSpA I klinikai vizsgálat Az Nr-axSpA I klinikai vizsgálatban a kéthetente egyszer 40 mg dózisban adagolt adalimumab-kezelés hatását 185 aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegnél vizsgálták egy randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alapján értékelve] 6,4 volt az adalimumabbal kezelt és 6,5 a placebót kapó betegeknél), akik nem adtak megfelelő választ legalább ≥ 1 NSAID-re vagy nem tolerálták azt, illetve a NSAID adása számukra ellenjavallt volt. A vizsgálat megkezdésekor 33 beteg (18%) kapott egyidejűleg betegségmódosító reumaellenes szert és 146 beteg (79%) kapott NSAID kezelést. A kettős vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázis követte, amely során további 144 héten keresztül a betegek kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak subcutan. A 12. heti eredemények alapján az aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegek panaszai és tünetei statisztikailag szignifikáns javulást mutattak az adalimumabbal kezelt betegek esetében, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (13. táblázat)..

13. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos Nr-axSpA I vizsgálatban

Kettős vak Placebo Adalimumab

12. hét n=94 n=91

ASAS 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***

ASAS részleges remisszió 5% 16%* b BASDAI 50 15% 35%** c,d,e ASDAS -0,3 -1.0*** ASDAS inaktív betegség 4% 24%*** d, f, g hs-CRP -0,3 -4.7*** h d,i SPARCC MR sacroiliacis ízületek -0,6 -3.2** d,j SPARCC MR gerinc -0,2 -1,8 a Assessment of SpondyloArthritis international Society (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási Index) c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Sco re (Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási pontszám) d Átlag változás a kezdeti értékektől e n=91 placebo és n=87 adalimumab f nagy szenzitivitású C-reaktív protein (mg/L) g n=73 placebo és n=70 adalimumab h Spondylitis Ankylopoetica Kanadai Kutató Konzorcium i n=84 placebo és n=70 adalimumab j n=82 placebo és n=85 adalimumab ***, **, * Statisztikailag szignifikáns különbség, p < 0,001, < 0,01 és < 0,05 érték esetén, ebben a sorrendben, az adalimumab és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően A nyílt kiterjesztésű vizsgálatban az adalimumab terápia mellett a tünetek és panaszok javulása a 156. hétig megmaradt. Gyulladás gátlása

Az adalimumabbal kezelt betegeknél a sacroiliacalis ízületek és a gerinc gyulladásának nagy érzékenységű C-reaktív proteinnel (hs-CRP) mért és MR-rel kimutatott jelentős javulása sorrendben 156 héten át és 104 héten át megmaradt. Életminőség és fizikai aktivitás Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőséget és fizikális funkciót a HAQ-S és az SF-36 kérdőívekkel vizsgálták. Az adalimumab a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a HAQ-S összesített értékét illetően és az SF-36 Fizikális Komponens Érték [Physical Component Score (PCS)] tekintetében, a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig. Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőség és fizikai funkció javulása fennmaradt a vizsgálat nyílt kiterjesztéses szakaszában, 156 héten át. Nr-axSpA II klinikai vizsgálat Az Nr-axSpA II klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszába (melynek során kéthetente egyszer 40 mg adalimumabot adagoltak 28 héten keresztül), 673, olyan aktív nr-axSpA-ban szenvedő beteget vontak be (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) 7,0 volt], akik nem megfelelően reagáltak legalább ≥ 2 NSAID-re, vagy nem tolerálták az NSAID-kezelést, illetve az ellenjavallt volt számukra. Ezeknél a betegeknél MR vizsgálat vagy az emelkedett hs-CRP-szint igazolt gyulladást a sacroiliacalis ízületekben vagy a gerincben. Azokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el a nyílt elrendezésű szakasz során legalább 12 héten keresztül (N = 305) (ASDAS < 1,3 a 16., 20., 24. és 28. héten), randomizálták folytatólagos kéthetente adagolt 40 mg adalimumab-kezelésre (N = 152) vagy placebóra (N = 153) egy további, 40 hetes, kettős vak, placebokontrollos szakaszban (a vizsgálat teljes időtartama 68 hét volt). Azok a betegek, akiknek betegsége a kettős vak szakaszban fellángolt, minden második héten adott 40 mg adalimumab kiegészítő kezelést kaphattak legalább 12 hétig. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknek a vizsgálat 68. hetéig nem lángolt fel a betegségük. A fellángolás definíciója az ASDAS ≥ 2,1 két egymást követő viziten, négy hét különbséggel. Az adalimumabbal kezelt betegek nagyobb arányánál nem fordult elő a betegség fellángolása a kettős vak szakasz során, összehasonlítva a placebót kapókkal (70,4% vs. 47,1%, p<0,001) (1. ábra).

1. ábra: A betegség fellángolásáig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék az Nr-axSpA II

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma (fellángolások); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma (fellángolások)). A 68 beteg közül, akiknek a kezelést megszakító csoportban fellángolt a betegsége, 65-en fejezték be a 12 hetes kiegészítő adalimumab-kezelést, közülük 37-en (56,9%) újra remisszióba kerültek (ASDAS < 1,3) 12 héttel a nyílt elrendezésű kezelés újrakezdését követően. A 68. hétre a folyamatos adalimumab-kezelésben részesült betegeknél az aktív nr-axSpA okozta panaszokban és tünetekben statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett, mint a vizsgálat kettős vak szakaszában a kezelést megszakító csoportba sorolt betegeknél (14. táblázat).

14. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos Nr-axSpA II vizsgálatban

Kettős vak válasz a Placebo Adalimumab n=152

68. héten n=153

a,b ASAS 20 47,1% 70,4%*** a,b ASAS 40 45,8% 65,8%*** a ASAS Részleges Remisszió 26,8% 42,1%** c ASDAS Inaktív Betegség 33,3% 57,2%*** d A betegség részleges 64,1% 40,8%*** a Assessment of SpondyloArthritis international Society (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése) b A kiindulás definíció szerint a nyílt elrendezésű szakasz kezdete, amikor a betegeknek aktív betegsége van. c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási pontszám) d A betegség részleges fellángolása definíció szerint az ASDAS értéke legalább 1,3; de kisebb, mint 2,1; két egymást követő vizit során. ***, **, Statisztikailag szignifikáns különbség, p < 0,001 és < 0,01 érték esetén, ebben a sorrendben, az adalimumab és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően

Arthritis psoriatica A 40 mg adalimumab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással közepesen súlyos– súlyos aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeken vizsgálaták 2 placebo- kontrollált vizsgálatban, a PsA I. és a PsA II vizsgálatban. A PsA I vizsgálat 24 hét időtartammal folyt, 313 felnőtt, nem szteroid gyulladáscsökkentőre nem reagáló beteg vett részt benne, akiknek kb. 50%-a metotrexátot kapott. A 12 hétig tartó PsA II vizsgálatban 100 olyan beteget kezeltek, akik nem megfelelő választ adtak a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követően 383 beteget válogattak be egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben kéthetente 40 mg adalimumabot adagoltak. A betegek kis száma miatt nincs elegendő bizonyíték az adalimumab hatásosságára spondylitis ankylopoetica-szerű psoriasisos arthropathiában.

15. táblázat

ACR-válasz placebokontrollált arthritis psoriaticában (betegek százaléka)

PsA I vizsgálat PsA II vizsgálat

Válasz Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

n=162 n=151 n=49 n=51

ACR 20

hét 14% 58%*** 16% 39%*
hét 15% 57%*** N/A N/A

ACR 50

hét 4% 36%*** 2% 25%***
hét 6% 39%*** N/A N/A

ACR 70

hét 1% 20%*** 0% 14%*
hét 1% 23%*** N/A N/A

****	p < 0,001 minden összehasonlításra adalimumab és placebo között
*	p < 0,05 minden összehasonlításra adalimumab és placebo között
N/A	nem értelmezhető

A PsA I vizsgálatban az ACR válaszok hasonlóak voltak az alkalmazott metotrexát kombinációtól függetlenül (vele vagy nélküle). Az ACR válaszok a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban 136 hétig is fennmaradtak. Az arthritis psoriaticában folytatott vizsgálatokban radiológiai változásokat értékeltek. A kézfejről, a csuklóról és a lábfejről röntgenfelvételeket készítettek a vizsgálat kezdetekor, majd a kettős vak szakasz 24. hetében, amikor a betegek vagy adalimumabot, vagy placebót kaptak, és a 48. héten, amikor minden beteg nyílt elrendezésben adalimumabot kapott. A kiértékeléshez distalis interphalangealis ízületeket magában foglaló módosított teljes Sharp-pontértéket (modified Total Sharp Score – mTSS) használtak, amely nem azonos a rheumatoid arthritisben használt teljes Sharp-pontértékkel (TSS). Az adalimumab a placebóhoz képest csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziós rátáját, amint azt a módosított teljes Sharp-pontszám placebocsoportban a 24. héten mért 0,8 ± 2,5 (átlag ± szórás) értéke mutatja, a adalimumab-csoport 48. héten mért 0,0 ± 1,9 értékével (p < 0,001) szemben. Az adalimumab-kezelésben részesült, a kiindulási időszaktól a 48. hétig radiológiai progressziót nem mutató betegek (n = 102) 84%-a a 144. hétig továbbra sem mutatott radiológiai progressziót. Az adalimumabbal kezelt betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest az egészségfelmérő kérdőív (HAQ) és a Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey – SF 36) skála alapján a 24. héten statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. A jobb fizikális funkció a nyílt elrendezésű kiterjesztéses

vizsgálat során is fennmaradt egészen a 136. hétig. Psoriasis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és ≥ 12, ill. ≥ 10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A

héten ≥PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált

betegeket a „C” időszakban újrarandomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASIpontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexáttal és a placebóval szemben hasonlították össze 271 beteg esetében. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát-dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab- és a metotrexátkezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és ≥PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes II. és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben a adalimumabot legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 16. és 17. táblázat).

16. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat – Hatékonysági eredmények a 16. héten

Placebo Adalimumab 40 mg

n=398 minden második héten

n (%) n=814

n (%)

b ≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b PGA:tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2) a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájábankerültkiszámításra b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

17. táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat – Hatékonysági eredmények a 16. héten

Adalimumab 40 mg

Placebo MTX

minden második héten

n=53 n=110

n=108

n (%) n (%)

n (%)

a, b ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79.6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16.7) a, b PGA:tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73.1) a p < 0,001 adalimumab vs. placebo b p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát c p < 0,01 adalimumab vs. placebo d p < 0,05 adalimumab vs. metotrexát A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő terápiás válasz elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI-pontos növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta a adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapsusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volte relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) a adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a placebóval szemben 72 betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet

és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0,014]. A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 18. táblázat). Az adalimumab köröm-psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

18. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

Végpont 16. hét 26. hét 52. hét Placebokontrollos Placebokontrollos Nyílt -elrendezés Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab n=108 40 mg minden n=108 40 mg minden 40 mg minden második héten második héten második héten n=109 n=109 n=80 a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a PGA-F tiszta/minimális és 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 ≥2-fokozatú javulás (%) a a Teljes köröm NAPSI -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,2 százalékos változása (%) a p<0,001, adalimumab vs. placebo Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest Hidradenitis suppurativa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokkal és egy nyílt kiterjesztéses vizsgálattal, akik a 3 hónapos szisztémás antibiotikum-kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS- I és HS- II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétigA vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket akik az A periódusban adalimumabot kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegek a B periódusban 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. A HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden

héten a 4-11. hétig . A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az A periódusban adalimumabot kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo a 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a B periódusban is placebót adtak. A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, kiterjesztéses vizsgálatba bekerülni, melyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik a 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba. A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 19. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

Hatékonysági eredmények a 12. héten, HS-I és II vizsgálat

HS-I HS-II vizsgálat

Placebo Ad alimumab Placebo Adalimumab

40 mg hetente 40 mg hetente

Hidradenitis suppurativa n=154 n=153 n=163 n=163 a Klinikai válasz (HiSCR) 40 (26,0%) 64 (41.8%) * 45 (27,6%) 96 (58.9%)*** ≥30%-os bőrfájdalom n=109 n=122 n=111 n=105 b csökkenés 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%) ***

P < 0.05, ***P < 0.001, adalimumab versus placebo

a Az összes randomizált betegeknél. b Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥3 a 0-10-ig terjedő Numerikus skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan A minden héten 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS- I ésHS- II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs 11,4%) és váladékozó fistulák (30,0% vs 13,9%), mint az adalimumab csoport betegeinél. A bőr-specifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Élet Minőség Index-szel (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS- I és HS- II vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat) Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a 36. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását, mint azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 20. táblázat).

20. táblázat

b a

A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten a heti adalimumab adagolás megváltoztatása után

a 12. héten

Placebo (kezelés Adalimumab 40 mg Adalimumab

megszakítva) minden 2. héten 40 mg hetente

n = 70 n = 70

n= 73

hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a12. hét után.

b Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének vagy a javulás hiányának protokollban meghatározott kritériumainak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak. Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új, biztonságossági eseményt. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab kezelést a HS- I és HS- II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%). Crohn-betegség Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximabintolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A 4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥ 70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 21. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

21. táblázat

Klinikai remisszió és reakció indukció (a betegek százaléka)

CD I vizsgálat:Infliximab naiv betegek CD II vizsgálat:Infliximabbal már

kezelt betegek

Adalimumab Adalimumab Adalimumab

Placebo

80/40 mg 160/80 mg Placebo n=166 160/80 mg

n=74

n = 75 n = 76 n = 159

hét

Klinikai remisszió 12% 24% 36%* 7% 21%*

Klinikai válasz (CR- 24% 37% 49%** 25% 38%** 100) Az összes p-érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. *p < 0,001 **p < 0,01 A 160/ 80 mg, illetve a 80/ 40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/ 80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58% - án (499/ 854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF- antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 22. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF - antagonista expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

22. táblázat

Klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százaléka)

40 mg adalimumab 40 mg adalimumab

Placebo

kéthetente hetente

26. hét n=170 n=172 n=157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%*

Klinikai válasz (CR- 100) 27% 52%* 52%*

Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** napja remisszióban lévő betegek

56. hét n=170 n=172 n=157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%*

Klinikai válasz (CR- 100) 17% 41%* 48%*

Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 a 5% (3/66) 29% (17/58)** 20% (15/74)** napja remisszióban lévő betegek

p <0,001 Adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők 43%-án, míg a placebokezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a

hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók

részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumabkezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100). Életminőség A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, illetve adalimumab 160/80 mg csoportba soroltak be, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Colitis ulcerosa Az adalimumab többszörös adagjának biztonságosságát és hatásosságát értékelték közepesen súlyos-súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél (Mayo pontszám 6-12, endoszkópos alpontszám 2-3) randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Az UC-I vizsgálatban 390, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült beteget randomizáltak 3 csoportba: az egyik csoport a 0. és 2. héten placebót kapott, a másik csoport a 0. héten 160 mg, a 2. héten 80 mg adalimumabot, míg a harmadik csoport a 0. héten 80 mg, a 2. héten pedig 40 mg adalimumabot kapott. A 2. hét után a betegek mindkét adalimumab karon kéthetenként 40 mg adalimumabot kaptak. A klinikai remissziót (meghatározás szerint a Mayo pontszám legfeljebb 2 és egyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8. héten értékelték. Az UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg adalimumabot a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt követően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 betegnek placebót adtak. A klinikai eredményeket a 8. héten a remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52. héten a remisszió fenntartására vonatkozóan értékelték. A 160/80 mg indukciós adalimumab-kezelésben részesülő betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban mutattak klinikai remissziót a 8. héten a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (sorrendben 18%, illetve 9%, p = 0,031) és az UC-II vizsgálatban (sorrendben 17%, illetve 9%, p = 0,019). Az UC-II vizsgálatban azok közül az adalimumabbal kezelt betegek közül, akik a 8. héten remisszióban voltak, az 52. héten 21/41 (51%) volt remisszióban Az UC-II vizsgálatban részt vevő teljes betegpopuláció eredményeit a 23. táblázat mutatja.

23. táblázat

UC-II vizsgálatban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulás aránya

(betegek százalékában)

Adalimumab 40 mg minden

Placebo

második héten

52. hét n=246 n=248

Klinikai válasz 18 % 30 %*

Klinikai remisszió 9 % 17 %*

Nyálkahártya-gyógyulás 15 % 25 %*

Szteroidmentes remisszió a 6 % 13 %* legalább 90 napig

(n = 140) (n = 150)

és 52. hét

Fenntartott válasz 12 % 24 %**

Fenntartott remisszió 4 % 8 %*

Fenntartott nyálkahártya- 11 % 19 %* gyógyulás Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤ 2 és alpontszám > 1; Klinikai válasz: a Mayo pontszám kiindulási értékéhez viszonyított ≥3 pontos és ≥30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának [rectal bleeding subscore; RBS] ≥1 csökkenése vagy az abszolút RBS-érték 0 vagy 1;

p <0,05 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

összehasonlítása. ** p <0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása. a Azok közül a betegek közül, akik a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroidot kaptak Azok közül a betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8. hétig, az 52. hétig 47%-nál alakult ki válasz, 29% remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyálkahártya gyógyulást, és 20% volt legalább 90 napja szteroidmentes remisszióban Az UC-II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 40%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) eredménytelen volt. Ezen betegeknél az adalimumab-kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban TNFelleni kezelésben nem részesült betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi TNF-elleni kezelés eredménytelen volt, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumab-kezelésben részesülők 10%a ért el remissziót. Az UC-I és UC-II vizsgálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba (UC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegek 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján. Hospitalizációs arányok Az UC-I és UC-II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg az adalimumabkezelésben részesülő karon, mint a placebo-karon. Az adalimumab-kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebocsoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab-kezelési csoportban, ezzel szemben 0,22/betegév volt placebocsoportban. Életminőség Az UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte. Uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra

kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés sikertelenségéig eltelt idő” volt. A sikertelen kezelést a többkomponensű kimenetel határozza meg a gyulladásos chorioretinális és/vagy gyulladásos retina-vaszkuláris léziók, az elülső kamrai (AC) sejtosztály, az üvegtesti homályos (VH) osztály és a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) alapján. Azok a betegek, akik befejezték az UV I és UV II vizsgálatot, alkalmasak voltak egy kontrollálatlan hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra, amelynek eredetileg tervezett 78 hetes időtartama volt. A betegek tovább kaphatták a vizsgálati készítményt a 78. hét után, amíg nem kaptak adalimumabot. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 24. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta a adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 2. ábra).

24. táblázat

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

Eredménytelenségig CI b

Elemzés Eredménytelenség a p érték

n eltelt átlagos idő HR 95%-os

kezelés n (%) a

(hónap) HR

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT)

placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, < 0,001 adalimumab 0,70

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT)

placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

c adalimumab 115 45 (39,1) NE 0,57 0,39, 0,004 0,84 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot. a Az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke (arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve). b Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték. c NE = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

2. ábra:A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) illetve a

Kezelés eredménytelenségének Kezelés eredménytelenségémek

2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

aránya (%) aránya (%)

Idő (hónap)

UV I vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Idő (hónap)

korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A 78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns átlagos különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Immunogenitás Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. A reumatoid arthritis I, II és III vizsgálatban a betegeknél több időpontban vizsgálták az adalimumab-ellenes antitestek jelenlétét a 6 – 12 hónapos időszak folyamán. A pivotális vizsgálatokban adalimumab-ellenes antitesteket az adalimumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál (58/1053) észleltek, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (2/370). Az egyidejűleg metotrexát-kezelésben nem részesült betegeknél az incidencia 12,4% volt, szemben a 0,6%-os incidenciával azoknál, akiknél az adalimumabot a metotrexát-kezeléssel kombinációban alkalmazták. A 269, Crohn-betegségben szenvedő beteg közül 7 (2,6%) és 487, colitis ulcerosában szenvedő beteg közül 19 (3,9%) szérumában mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Psoriasisos felnőtt betegek körében 77/920 adalimumab-monoterápiával kezelt beteg esetében (8,4%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a hosszú időn át adalimumab-monoterápiát kapó, plakkos psoriasisos felnőtt betegeknél, akik részt vettek a kezelés abbahagyását, majd újrakezdését értékelő vizsgálatban, az újrakezdést követően az adalimumab-ellenes antitestek aránya (482 beteg közüll 11; 2,3%) hasonló volt a kezelés abbahagyása előtti arányhoz (590 beteg közül 11; 1,9%). A közepesen súlyos, súlyos hidradenitis suppurativában szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (10/99 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az adalimumab-ellenes antitest kialakulásának aránya adalimumabot kapó betegeknél 3,3% volt. A nem fertőzéses eredetű uveitisben szenvedő, adalimumabbal kezelt felnőtt betegek 4,8%-ánál (12/249) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos – súlyos aktivitású gyermek- es serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab elleni antitestek kialakulásának aránya az adalimumabbal kezelt betegeknél 3% volt. Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes.

Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). pJIA I Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 – 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermek esetében. A nyílt elrendezésű bevezetési szakaszban (OL LI) részt vevő betegeket két csoportba, a MTX-tal (metotrexát) kezelt és MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizont (≤ 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum 10 mg/nap). Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m2, legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 25. táblázat mutatja

25. táblázat

A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab-dózis

Korcsoport A betegek száma a kiindulási Legkisebb, medián és legnagyobb időpontban n (%) dózis

4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20 és 25 mg
8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25 és 40 mg
13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40 és 40 mg

Azok a betegek, akik 16. héten Pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24 mg/m2, de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a 6 Pediátriai ACR-alapkritérium közül ≥ 3 vagy több esetében legalább ≥ 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább≥ 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető > 30%-nál nagyobb mértékű javulásA 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba

26. táblázat

Pediátriai ACR 30 válasz a JIA-vizsgálatban

Betegcsoport MTX-tal kezelt MTX-tal nem kezelt Szakasz OL-LI 16 hét Pediátraiai ACR 30 94.1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatásossági végpontok Kettős vak, 32 hét Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo (n = 38) (n = 37) (n = 30) (n = 28) b A betegség 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% c fellángolása a 32. (20/28) a hét végén (n/N)

A betegség > 32 hét 20 hét > 32 hét 14 hét fellángolásáig eltelt medián idő a A 48. heti Pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek b p = 0,015 c p = 0,031 Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (n = 144), a Pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4 – 12 évesek, míg 8-an a 13 – 17 évesek kiindulási korcsoportjába. Az adalimumab és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Yuflyma alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont). pJIA II AAz adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - <4 év vagy 4 év és a feletti, testtömegük < 15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) alkalmazásáról számoltak be A Pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5%, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A Pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (Pediátriai ACR 30 ) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a Pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban.Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Enthesitis-asszociált arthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17 év), akik közepesen súlyos enthesitis-asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek vagy 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab-csoportban az átlagos százalékos változás (csökkenés) -62,6% (medián százalékos változás - 88,9%) volt, a placebocsoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab-csoportban 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, például az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban.

Gyermekkori plakkos psoriasis Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriaA adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek, az orvos által végzett globális értékelés (Physician’s Global Assessment, PGA) definíció szerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy > 10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy psoriasisos terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20 vagy ≥ 10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/ttkg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1-0,4 mg/ttkg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente.16 hetes kezelés után több, 0,8 mg/ttkg adalimumab-ra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (például PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/ttkg Adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

27. táblázat

Gyermekkori plakkos psoriasis Hatásossági eredmények a 16. héten

a MTX Adalimumab 0,8 mg/kg minden n=37 második héten n=38 b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%) c PGA:Tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexát b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg, illetve MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg, illetve MTX Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és a PGA szerinti tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (például a PGA-érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/ttkg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz:78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA szerinti tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális érték legfeljebb további 52 hétig fennmaradt új biztonsági esemény nélkül. Serdülőkori hidradenitis suppurativa Nem végeztek klinikai vizsgálatokat adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont.) Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó

adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a< 40 kg testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket az aktuális testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (28. táblázat).

28. táblázat Fenntartó kezelési séma

Beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
< 40 kg	10 mg kéthetente	20 mg kéthetente
≥ 40 kg	20 mg kéthetente	40 mg kéthetente

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAIpontszám ≤ 10. A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 29. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 30. táblázat tartalmazza.

29. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

PCDAI klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis p érték*

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

n = 93 n = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p érték Standard dózis versus alacsony dózis összehasonlítása esetén.

30. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula-remisszió

Standard dózis Alacsony dózis P érték

40/20 mg kéthetente 20/10 mg kéthetente

Kortikoszteroidok felfüggesztése n= 33 n=38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

Immunomodulátorok n=60 n=57

felfüggesztése

hét 30,0% 29,8% 0,983

Fistula-remisszió n=15 n=21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p érték Standard dózis versus alacsony dózis összehasonlítása esetén. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával Mindkét kezelési csoportban a testtömegindex és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6–12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroid-kezelést. A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak adalimumab-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a 6. héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16 beteg nyílt elrendezésben kapta a adalimumab-kezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve. A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak adalimumab fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe. A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg.

Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték.

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az

héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el.

A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten a adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 31. táblázat mutatja be.

31. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

a b, c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a 0. héten / Legfeljebb 160 mg a 0. és az

placebo az 1. héten 1. héten

n=30 n=47 Klinikai remisszió 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a

héten

c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a

héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten
megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten
megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a

végpontot

Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás pontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis adalimumab-t kaptak (32. táblázat).

32. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

n=31 n=31

Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) remisszióban lévőknél Kortikoszteroidmentes remisszió a 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%)

héten PMS szerint választ mutatóknál

a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente b Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az

héten (33. táblázat).

33. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

8. hét

a b,c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a Legfeljebb 160 mg a 0. és

0. héten / placebo az 1. héten az 1. héten

n=30 n=47 Klinikai remisszió PUCAI szerint 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Klinikai remisszió PUCAI szerint 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

52. hét

d e

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

n=31 n=31 Klinikai remisszió PUCAI szerint a 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

héten PMS szerint választ mutatóknál

Klinikai válasz PUCAI szerint a 8. héten 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) PMS szerint választ mutatóknál a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a

héten

c Nem tartalmazza a adalimumab nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten d Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente e Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten
megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a

végpontokat

megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket

randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, adalimumab-val kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten.

Életminőség A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban a adalimumab-val kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 – <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 3. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

3. ábra:A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt összegző Kaplan-Meier görbék a gyermekkori uveitis

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt.0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt.0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció 5 µmikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 µmikrogramm/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. A kéthetente 24 mg/m2 (legfeljebb 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérum-adalimumab-koncentráció értéke

5,6 ± 5,6 mikrogramm/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 mikrogramm/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - <4 vagy 4 év és a feletti, testtömege <15 kg volt és 24 mg/m2 dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 6,0 ± 6,1 mikrogramm/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 mikrogramm/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Azoknál a 6-17 éves, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m2 (40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 mikrogramm/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 mikrogramm/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. A kéthetente 40 mg adalimumab subcutan alkalmazását követően a röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeknél az átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális adalimumab-koncentráció 8,0 ± 4,6 µg/ml volt a 68. héten. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 µmikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális adalimumab-koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 mikrogramm/ml (79% CV) volt A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os adagja a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8-10 mikrogramm/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab-kezelés alatt. Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti 40 mg-os, felnőtt adagra való növelése. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten kb. 5,5 µmikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumab-t adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 µgramm/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µmikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumab-t kaptak fenntartó adagként. Közepesen súlyos- súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 µgramm/ml volt a 40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 µgramm/ml volt.

Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 µgramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2µgramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérumadalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a

héten kb. 12 µgramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában.

Megközelítőleg 8 µgramm/ml minimális egyensúlyi szérumszintet mértek olyan colitis ulcerosaban szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként. A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10µgramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI:1-6 mikrogramm/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumabkoncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt Elimináció

Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence- ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj -, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeken.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Majmoknál folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0, 30 mg/ kg illetve 100 mg/ kg dózisú adalimumabot adtak majmoknak (csoportonként 9- 17 majom volt), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard termékenységi vagy postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitestmodell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

ecetsav nátrium-acetáttrihidrát glicin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerrel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó. Önmagában a Yuflyma előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25°C-on, maximum 31 napig tárolható. Az előretöltött fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 31 napos időtartam alatt nem használták fel

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel ellátott tűvel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött fecskendő (0,4 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.

•	2 előretöltött fecskendő (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.
•	4 előretöltött fecskendő (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.
•	6 előretöltött fecskendő (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.

Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben tűvédővel Afecskendő I. típusú üvegből készült dugattyúval (brómbutil gumi), és egy tű, tűvédővel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött fecskendő tűvédővel (0,4 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.

•	2 előretöltött fecskendő tűvédővel (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.
•	4 előretöltött fecskendő tűvédővel (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.
•	6 előretöltött fecskendő tűvédővel (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.

Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció előretöltött injekciós tollbanbeteg általi alkalmazásra egy előretöltött fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tollban lévő fecskendőfecskendő I. típusú üvegből készült, dugattyúval(brómbutil gumi), és egy tű, tűvédővel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.

•	2 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.
•	4 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.
•	6 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steriloldat) egy-egy 1 alkoholos törlőkendővel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Yuflyma 40 mgoldatos injekció előretöltött fecskendőben

EU/1/20/1513/001 EU/1/20/1513/002 EU/1/20/1513/003 EU/1/20/1513/004 Yuflyma 40 mgoldatos injekció előretöltött fecskendőben tűvédővel EU/1/20/1513/005 EU/1/20/1513/006 EU/1/20/1513/007 EU/1/20/1513/008 Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/20/1513/009 EU/1/20/1513/010 EU/1/20/1513/011 EU/1/20/1513/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 11. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 80 mg adalimumabot tartalmaz 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 80 mg adalimumabot tartalmaz 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Yuflyma metotrexáttal együtt adva a következők kezelésére javallott:

közepesen súlyos- súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, ha a

betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek, beleértve a metotrexátot, nem bizonyultak hatásosnak.

súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére, akiket

előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Yuflyma monoterápiaként is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát kezelés nem megfelelő. Az adalimumab csökkenti a röntgenfelvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Psoriasis A Yuflyma a közepesen súlyos– súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Hidradenitis suppurativa (HS)

A Yuflyma aktív közepesen súlyos- súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél és serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség A Yuflyma közepesen súlyos- súlyos s aktivitású Crohn- betegség kezelésére javallott olyan betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszánsokkal végzett teljes és megfelelő kezelésre, vagy akik nem tolerálják ezeket agyógyszereket vagy akiknél e gyógyszerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt. Gyermekkori Crohn-betegség Az közepesen súlyos- súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést és egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a gyógyszereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A Yuflyma felnőttkori, közepesen súlyos- súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azatioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Yuflyma közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél és serdülőknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Uveitis A Yuflyma javallot a nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitis kezelésére t olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid-kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid-kezelés nem alkalmazható. Gyermekkori uveitis A Yuflyma a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiát. Adagolás Rheumatoid arthritis A Yuflyma javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt a Yuflyma-val való kezelés ideje alatt. Glükokortikoidok, szalicilátok, nem- szteroid gyulladáscsökkentők, (NSAID-ok), illetve analgetikumok adása is folytatható a Yuflyma-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4. 4 és az 5. 1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg adalimumabra vagy kéthetente 80 mg-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. Psoriasis A Yuflyma javasolt kezdő dózisa felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdődózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten subcutan beadott 40 mg- os dózisok követnek. A fenntartó adaghoz Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és/vagy előretöltött injekciós tollban kapható. A 16 hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra értékelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a a kéthetente adott 40 mg Yuflymakezelésre, előnyös lehet a dózis növelése hetente 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra. Alaposan mérlegelni kell a heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak az adag növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a hetente 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolással elérték a megfelelő választ, a dózis ezután kéthetente 40 mg-ra csökkenthető. Hidradenitis suppurativa A Yuflyma javasolt adagja hidradenitis suppurativa-ban (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére az első napon 160 mg (két 80 mg-os injekció egy nap alatt, vagy egy 80 mg-os injekció naponta, két egymást követő napon), majd 80 mg két héttel később, a 15 napon. Két héttel később (29. nap) az adagolást hetente egyszer adott 40 mg vagy minden második héten adott 80 mg adásával kell folytatni. Antibiotikum adása folytatható a Yuflyma kezelés alatt szükség esetén. A Yuflyma kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Amennyiben a kezelést meg kell szakítani, hetente 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma adásával újrakezdhető (lásd 5.1 pont). A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). Crohn-betegség

A közepesen súlyos–súlyos aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek esetében a javasolt Yuflyma indukciós adagolási rend 80 mg a 0. héten, amelyet a 2. héten 40 mg követ. Abban az esetben, ha a kezelésre gyorsabb válaszra van szükség, a 0. héten alkalmazott 160 mg-os adagolási rend (két 80 mg-os injekció formájában egy nap alatt vagy egy 80 mg-os injekció formájában naponta két egymást követő napon), majd a 2. héten alkalmazott 80 mg-os adagolási rend alkalmazható azzal a tudattal, hogy a nemkívánatos hatások kialakulásának kockázata nagyobb az indukció során. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a Yuflyma alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta jelek és tünetek, újrakezdhető a Yuflyma adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma-ra való emelésével. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelés folytatása a 12 héten át. A kezelés folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél,akik ezen időszak alatt sem reagáltak a kezelésre. Colitis ulcerosa A javasolt Yuflyma javasolt indukciós dózisa közepesen súlyos– súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő felnőtt betegeknél 160 mg a 0. héten (két 80 mg-os injekció formájában, egy nap alatt vagy egy 80 mg-os injekció formájában, két egymást követő napon) és 80 mg a 2. héten. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok alapján a kezelésre adott klinikai választ általában 2 - 8 héten belül kialakúl. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Yuflyma-kezelés folytatása nem javasolt. Uveitis A Yuflyma javasolt dózisa felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg, amelyet a kezdődózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten 40 mg követ. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az adalimumab-kezelés monoterápiában történő megkezdésével kapcsolatban. A Yuflyma-val való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban.. Az együttadott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Yuflyma-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. A folyamatos hosszú távú kezelés haszon/kockázat értékelését évente el kell végezni (lásd 5.1 pont) Különleges betegcsoportok Idősek

Dózismódosítás nem szükséges. Vese- és/vagy májkárosodás Az adalimumabot még nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolási ajánlások nem tehetők. Gyermekek és serdülők Gyermekkori plakkos psoriasis A Yuflyma biztonságosságát és hatásosságát 4-17 éves gyermekek és serdükők esetében nem igazolták plakkos psoriasis esetén. A Yuflyma javasolt dózisa legfeljebb adagonként 40 mg. Serdülőkori hidradenitis suppurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegeknél) Nem végeztek klinikai vizsgálatokat adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. Az adalimumab adagolását ezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont). A Yuflyma ajánlott adagja a 0. héten 80 mg, amit az első héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció követ minden 2. héten. Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Yuflyma kezelésre, megfontolandó a Yuflyma adagját heti 40 mg-ra, vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Az antibiotikumok adását a Yuflyma kezelés alatt szükség esetén folytatni lehet. A Yuflyma kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. A 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Ha a kezelést meg kell szakítani, a Yuflyma adása újrakezdhető. A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan értékelni kell (a felnőttkori adatokat lásd 5.1 pont). 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori Crohn-betegség A Yuflyma ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő betegeknek 6-tólt betöltött 18 éves korig a testtömegtől függ (1. táblázat). A Yuflymát subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat. Adalimumab dózis Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A fenntartó dózis

A beteg testtömege Indukciós dózis

a 4. héttől kezdve

80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

< 40 kg: 20 mg minden héten
≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden második héten

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Yuflyma ajánlott adagja colitis ulcerosában szenvedő, 6–17 éves korú betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell beadni.

2. táblázat: A Yuflyma dózisa colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Fenntartó dózis

A beteg testtömege Indukciós dózis

4. héttől kezdve*

< 40 kg • 80 mg a 0. héten (egy 80 mg-os injekció 40 mg kéthetente formájában egy napon) és •

40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os injekció

formájában) ≥ 40 kg • 160 mg a 0. héten (két 80 mg-os injekció 80 mg kéthetente formájában egy napon vagy egy 80 mg-os • injekció két egymást követő napon beadva) és

80 mg a 2. héten (egy 80 mg-os injekció

formájában egy napon) *Azoknak a serdülőknek, akik a Yuflyma-kezelés alatt töltik be 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. 6 évesnél fiatalabb betegeknél ebben az adalimumabnak a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori uveitis A Yuflyma ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeléssel.

3. táblázat. A Yuflyma dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

20 mg kéthetente < 30 kg metotrexáttal kombinálva 40 mg kéthetente metotrexáttal ≥ 30 kg kombinálva A Yuflyma-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő dózis 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ebben az adalimumabnak a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyének és kockázatának évente történő értékelése (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. A használatra vonatkozó teljes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. A Yuflyma más hatáserősségekben és kiszerelésekben is rendelkezésre áll.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomon követhetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Yuflyma-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Yuflyma-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Yuflymakezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Yuflyma-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Yuflyma- val való kezelést mindaddig abba kell hagyni, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Yuflyma adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori

fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Súlyos fertőzéseket, köztük bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba - és vírusfertőzés okozta sepsist és egyéb opportunista fertőzéseket, például listeriosist és pneumocystis fertőzést is leírtak az adalimumabot kapó betegeknél. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Az kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Yuflyma-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányábanA felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrő vizsgálatok például tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelés indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberkulózis, a Yuflyma - kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4. 3 pont). Minden, az alábbiakban megadott helyzetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Yuflyma-kezelés előny/kockázat arányát. Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját a Remicade-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelen. Ha látens tuberculosist diagnosztizálnak, a látens tuberculosis helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberculotikus profilaktikus kezelésének a Yuflyma alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Yuflyma -kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosistesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Yuflyma-val kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Yuflyma-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Yuflyma -kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (például tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések A Yuflyma-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-gátlókat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a

megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és vagy pulmonalis infiltrátumok vagy sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és el kell kezdeni a megfelelő gombaellenes kezelést. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Krónikus hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimumab) kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Yuflyma-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Yuflyma terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek- e rajtuk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNFantagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Yuflyma adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan- Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Yuflyma-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Yuflyma adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció fordul elő a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Yuflyma-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor- T -, B - és NK- sejtek, monocyták/ macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok során a TNF- gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult

elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük vanJelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T- sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A kezelés során észlelt hepatosplenikus T- sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket Crohn- betegség ellen egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6- merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Yuflyma-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Yuflyma-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Yuflyma -kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4. 8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUFA- kezelést kaptak, a Yuflyma- kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos- súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD- ban 7 szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF- antagonistákat. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának veszélyét (lásd 4. 8 pont) . A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (például hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (például thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Yuflyma- kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (például állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Yuflyma-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak.

Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest- választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy az adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet- e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy – ha lehetséges – a gyermekeknél és serdülőknél a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján A Yuflyma-val kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (például BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF - antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak az adalimumabbal kezelt betegeknél. A Yuflyma-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/ II) szenvedők kezelésére. A Yuflyma kontraindikált a közepesen súlyos- súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4. 3 pont). A Yuflyma- kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Yuflyma- val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. Az adalimumab hosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Yuflyma alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Yuflyma adását (lásd 4. 8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF- antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (például anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Yuflyma- val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Yuflyma-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Yuflyma-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak

Vékonybél-elzáródás A Crohn- betegség miatt végzett kezelés hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 0,8 ml adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

OR: 1,31; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumabkezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45-2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmoknál végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5. 3 pont). A TNF-αgátlást okozó hatása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. Az adalimumab átjuthat a méhlepényen az adalimumabbal a terhesség alatt kezelt nőknek született csecsemők szérumába. Következésképpen ezek a csecsemők nagyobb fertőzési kockázatnak lehetnek kitéve. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (például BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Yuflyma alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4% volt A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint például nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása soránA TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolják az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos hematológiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Mint például pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermek és serdülőkorú betegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000, <1/100); ritka (≥ 1 / 10,000 <1 / 1,000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

4. táblázat. Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis Jó -, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák,

meghatározott daganatok	kivéve a melanomát (beleértve a basalsejtes
(beleértve a cisztákat és	carcinomát és a planocellularis carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú neoplasia

Nem gyakori Lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot is), melanoma** 1) Ritka Leukaemia 1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma , Merkel-sejtes karcinóma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) , Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopénia (beleértve a neutropéniát és az nyirokrendszeri betegségek agranulocitózist is), és tünetek* anaemia Gyakori Leucocytosis, thrombocytopenia Nem gyakori Idiopathás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri betegségek Gyakori Hypersensitivitás, és tünetek* allergiák (beleértve a szezonális allergiát is) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere és táplálkozási Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint betegségek és tünetek: Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia, hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történés , remegés, neuropathia Ritka Sclerosis multiplex

demyelinisatiós betegségek (például neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei Nem gyakori Süketség, és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Tachycardia 1) kapcsolatos tünetek* Nem gyakori Myocardialis infarktus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívleállás Érbetegségek és tünetek: Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, artériás occlusio, thrombophlebitis

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori	Asthma,
mediastinalis betegségek és	dyspnoea,
tünetek*	köhögés

1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger, hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, Dyspepsia Gastrooesophagealis refluxbetegség Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia, arc-oedema 1) Ritka bélperforáció Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis, 1) hepatitis B reaktiválódása , 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliatív bőrkiütést is) betegségei és tünetei: Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a 1) palmoplantaris pustulosus psoriasist) , urticaria,

suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzémát is), onychoclasia, hyperhidrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka erythema multiforme , 1) Stevens-Johnson-szindróma , 1) angioodema , 1) cutan vasculitis , 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása Vázizom és kötőszöveti Nagyon gyakori Csont- izomrendszeri fájdalom betegségek Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokinázszint emelkedését is a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma

Vese - és húgyúti	Gyakori	Vesekárosodás haematuria
betegségek és tünetek:	Nem gyakori	Nocturia
A nemi szervekkel és az	Nem gyakori	Erectilis dysfunctio

emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakció alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciók* erythemát is) Gyakori Mellkasi fájdalom oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység (beleértve az vizsgálatok eredményei* aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlását is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése 2) Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyulási zavar beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a 4.3., 4.4. és 4.8. pontban további információ található

Hidradenitis suppurativa A biztonságossági profil a hetente adalimumabbal kezelt, HS-ben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció helyén fellépő reakciók A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztésétAz injekció helyén fellépő reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. Az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában Az adalimumabbal végzett kontrollált és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberkulózisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (például disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberkulózisos megbetegedések többsége a adalimumab – kezelés első 8 hónapjában következett be és korábbi betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferatív betegségek A juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Egy adalimumab-vizsgálat során 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, colitis ulcerosában szenvedő 93 gyermek- és serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Az adalimumab hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében

végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt). (A kezelés medián időtartama az adalimumab-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegeknél 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 0,7 (0,2; 2,7), míg a kontrollcsoportban 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. Az adalimumab forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 betegkezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd 4.4 pont). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4. 4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I-V. rheumatoid arthritis (RA)-vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg közül kettőnél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus- nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliáris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III. fázisú. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett. A legtöbb GPT (ALAT)-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III fázisú vizsgálatok során nem fordult elő, hogy a GPT (ALAT) a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4-52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokbanaz GPT(ALAT)-szint a normálérték felső határának 3-szorosára történő

emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatban két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára történő emelkedése az dalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő, Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő a GPT (ALAT)-szintnek a normálérték felső határának ≥háromszorosára való emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a 12-16 hetes kontrollperiódusban a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ≥háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ≥háromszorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontrollkezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. Egy gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegek körében (n=93) adalimumab-val végzett, kontrollált III. fázisú vizsgálatban a következő adagolási sémák hatásosságát és biztonságosságát értékelték: a 0. és 1. héten a testtömeghez igazított 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), és a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (n=63), vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebo, a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (n=30), amit minden második héten adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (n=31), vagy hetente adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (n=32) követ. A fenti dózisok mellett a betegek 1,1%-ánál (1/93) a GPT (ALAT) a normálérték felső határának ≥ háromszorosára emelkedett. A klinikai vizsgálatokban a magasabb GPT (ALAT)-szintű betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint például a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) gátlók. ATCkód:L04AB04 A Yuflyma egy biohasonló gyógyszerkészítmény. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu. található. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF- hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását, megakadályozva a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM- 1, VCAM- 1 és ICAM- 1, melyek IC50 értékei 0, 1 - 0, 2 nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein - CRP), a süllyedés (ESR), illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP- 1 és MMP- 3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai leleteiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohnbetegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritises klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az injekció beadásának helyén tapasztalt fájdalmat két randomizált, aktív kontrollos, egyszeresen vak, két periódusú, keresztezett klinikai vizsgálatban értékelték. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os

(10 mg metotrexát intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 vagy 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel.20, illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12, 5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Az RA IV vizsgálatba 636 középsúlyos- súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti- rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban 799 felnőtt, közepesen súlyos - súlyos, aktív korai (betegség kezdete < 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség jelei, megjelenése, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken- e. Az első 104 hetes kezelést követően 497 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak, legfeljebb 10 évig. Mind az RA VI, mind az RA VII vizsgálatba 60 beteget vontak be, akik közepesen súlyos- súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek és ≥18 évesek voltak. A bevont betegek vagy az adott időpontban éppen 40 mg/0,8 ml adalimumabot használtak és az injekció beadás helyén fellépő fájdalmat átlagosan legalább 3cm nek értékelték (egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán), vagy bionaív betegek voltak, akik akkor kezdték az adalimumab 40 mg/0,8 ml terápiát. A betegeket úgy randomizálták, hogy egyszeri adag adalimumab 40 mg/0,8 ml injekciót vagy adalimumab 40 mg/0,4 ml injekciót kapjanak, amelyet a következő beadásnál egyszeri adag követett a másik injekcióból. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg a RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 válasz adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban másik elsődleges végpontot jelentett 52 hét után a betegség progressziójának lassulása (röntgeNfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. Az RA VI és VII vizsgálatokban az injekció beadásának helyén tapasztalt fájdalom volt az elsődleges végpont közvetlenül az injekció beadását követően, egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán mérve. ACR válasz

Az ACR 20, 50 vagy 70- es választ elérő adalimumab-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg- os dózissal elért eredmények összefoglalása a 5. táblázatban található.

5. táblázat

ACR válasz placebo-kontrollos vizsgálatokban

(Betegek százaléka)

a a a Válaszadás RA I vizsgálat ** RA II vizsgálat ** RA III vizsgálat ** b b Placebo / Adalimumabb/ Placebo Adalimumab Placebo/ Adalimumab / c c c c MTX MTX n=110 n=113 MTX MTX n=60 n=63 n=200 n=207 ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap Nincs adat Nincs adat Nincs adat Nincs adat 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap Nincs adat Nincs adat Nincs adat Nincs adat 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap Nincs adat Nincs adat Nincs adat Nincs adat 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 24. és 52. b 40 mg adalimumab kéthetente c MTX = metotrexát **p < 0,01, adalimumab a placebóhoz képest Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/ dl) értéke) mindegyike egyénileg is javulást mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebocsoporthoz képest. Az RA III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR-választ adó betegek többségénél fennmaradt a válaszA minden második héten adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 (79,0%) mutatott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban, adalimumabbal és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I-IV vizsgálatban adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20- as és 50- es választ értek el a placebocsoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe korábbi metotrexát kezelés nélkül korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, a kombinációs kezelés metotrexáttal gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 6. táblázat).

6. táblázat

ACR válasz az RA V vizsgálatban

(a betegek százaléka)

a b c

Válasz MTX Adalimumab Adalimumab/MTX p-érték p-érték p-érték

n=257 n=274 n=268

ACR 20

hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

104. hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint. b a p-érték a adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint. c a p-érték a adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann- Whitney U teszt szerint. Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR-válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. A minden második héten adalimumabbal kezelt 542 beteg közül 170 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 154 (90,6%) mutatott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) ACR 70 választ. Az 52. héten adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42, 9% -a klinikai remisszióba került (DAS28 2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20, 6% és adalimumab monoterápiában részesült 23, 4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és az adalimumab monoterápia (p < 0,001), alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai közepesen súlyos - súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab-monoterápiára vagy adalimumab/methotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab-kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve fennállt, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki, mint a 6 és 12 hónapig csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 7. táblázat). Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek meghatározása az mTSS-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek meghatározása az mTSS-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

7. táblázat

Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

Placebo/ Adalimumab/MTX Placebo/MTX - p-érték

a MTX 40 mg kéthetente Adalimumab/MTX (95%-os konfidencia b intervallum ) c Teljes Sharp-pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001 Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 d JSN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Yuflyma pontértékeinek változása közötti különbségre c rank analízis alapján d Ízületi rés beszűkülése (JSP- Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is értékelték és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 8. táblázat).

8. táblázat

Radiográfiás átlagos változások az 52. héten az RA V. vizsgálatban

MTX Adalimumab Adalimumab n=257 n=274 /MTX a b c (95%-os (95%-os n=268 p-érték p-érték p-érték konfidencia konfidencia (95%-os intervallum) intervallum) konfidencia intervallum) Teljes Sharp- 5.7 (4.2-7.3) 3.0 (1.7-4.3) 1.3 (0.5-2.1) < 0.001 0.0020 < 0.001 pontérték Eróziós pontérték 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 JSN-pontérték 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint. b a p-érték a adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint. c a p-érték a adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann- Whitney U teszt szerint. Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított teljes Sharp-pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) szignifikánsan magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (63,8%, illetve 61,2%, ebben a sorrendben) összehasonlítva a metotrexát-monoterápia eredményével (37,4% és 33,5%, p < 0,001, ebben a sorrendben) és az adalimumab-monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001, ebben a sorrendben). Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp-pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát-monoterápiára, adalimumab-monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid

Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fennmaradt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát- és adalimumab-monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Fájdalom az injekció beadásának helyén Az RA VI és VII-es vizsgálatok összesített adatai alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető az injekció beadásának helyén fellépő azonnali fájdalomban az adalimumab 40 mg/0,8 ml és az adalimumab 40 mg/0,4 ml között (a 0-10 cm-es vizuális analóg skálán átlagosan 3,7 cm szemben az 1,2 cm-rel, p < 0,001). Ez 84%-os medián fájdalomcsökkenést mutat az injekció beadásának helyén. Psoriasis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és ≥ 12, ill. ≥ 10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A

héten ≥PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált

„közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes II. és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben a adalimumabot legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 9. és 10. táblázat).

9. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat – Hatékonysági eredmények a 16. héten

Placebo Adalimumab 40 mg minden második

n=398 héten

n (%) n=814

n (%)

b ≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b PGA:tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2) a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájábankerült kiszámításra b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

10. táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat – Hatékonysági eredmények a 16. héten

Adalimumab 40 mg

Placebo MTX

minden második héten

n=53 n=110

n=108

n (%) n (%)

n (%)

Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapsusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volte relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) a adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a placebóval szemben 72 betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [p = 0,014]. A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 11. táblázat). Az adalimumab köröm-psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

11. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest Hidradenitis suppurativa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokkal és egy nyílt kiterjesztéses vizsgálattal, akik a 3 hónapos szisztémás antibiotikum-kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS- I és HS- II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétigA vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket akik az A periódusban adalimumabot kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegek a B periódusban 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. A HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig . A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az A periódusban adalimumabot kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo a 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a B periódusban is placebót adtak. A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, kiterjesztéses vizsgálatba bekerülni, melyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik a 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba. A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 12. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

12. táblázat

Hatékonysági eredmények a 12. héten, HS-I és II vizsgálat

HS-I HS-II vizsgálat

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

40 mg hetente 40 mg hetente

Hidradenitis suppurativa n=154 n=153 n=163 n=163 a Klinikai válasz (HiSCR) 40 (26,0%) 64 (41.8%) * 45 (27,6%) 96 (58.9%)***

≥30%-os bőrfájdalom n=109 n=122 n=111 n=105 b csökkenés 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%) ***

P < 0.05, ***P < 0.001, adalimumab versus placebo

c Az összes randomizált betegeknél. d Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥3 a 0-10-ig terjedő Numerikus skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan A minden héten 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS- I ésHS- II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs 11,4%) és váladékozó fistulák (30,0% vs 13,9%), mint az adalimumab csoport betegeinél. A bőr-specifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Élet Minőség Index-szel (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS- I és HS- II vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat) Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a 36. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását, mint azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 13. táblázat).

13. táblázat

b a

A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten a heti adalimumab adagolás megváltoztatása után

a 12. héten

Placebo (kezelés Adalimumab 40 mg Adalimumab

megszakítva) minden 2. héten 40 mg hetente

n = 70 n= 70

n = 73

hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

c Betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a12. hét után.

d Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének vagy a javulás hiányának protokollban meghatározott kritériumainak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak. Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új, biztonságossági eseményt. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab kezelést a HS- I és HS- II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%). Crohn-betegség

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximabintolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A 4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥ 70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 14. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

14. táblázat

Klinikai remisszió és reakció indukció (a betegek százaléka)

CD I vizsgálat:Infliximab naiv betegek CD II vizsgálat:Infliximabbal már

kezelt betegek

Adalimumab Adalimumab

Placebo Adalimumab

80/40 mg 160/80 mg Placebo n=166

n=74 160/80 mg n = 159

n = 75 n = 76

hét

Klinikai remisszió 12% 24% 36%* 7% 21%*

Klinikai válasz (CR- 24% 37% 49%** 25% 38%** 100) Az összes p-érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. *p < 0,001 **p < 0,01 A 160/ 80 mg, illetve a 80/ 40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/ 80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58% - án (499/ 854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF- antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 15. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF - antagonista expozíciótól.

Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

15. táblázat

Klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százaléka)

40 mg adalimumab 40 mg adalimumab

Placebo

kéthetente hetente

26. hét n=170 n=172 n=157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%*

Klinikai válasz (CR- 100) 27% 52%* 52%*

Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** napja remisszióban lévő betegek

56. hét n=170 n=172 n=157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%*

Klinikai válasz (CR- 100) 17% 41%* 48%*

Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 a 5% (3/66) 29% (17/58)** 20% (15/74)** napja remisszióban lévő betegek

p <0,001 Adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

összehasonlítása. ** p <0,02 Adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása. a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők 43%-án, míg a placebokezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a

hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók

A 2. hét után a betegek mindkét adalimumab karon kéthetenként 40 mg adalimumabot kaptak. A klinikai remissziót (meghatározás szerint a Mayo pontszám legfeljebb 2 és egyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8. héten értékelték. Az UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg adalimumabot a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt követően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 betegnek placebót adtak. A klinikai eredményeket a 8. héten a remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52. héten a remisszió fenntartására vonatkozóan értékelték. A 160/80 mg indukciós adalimumab-kezelésben részesülő betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban mutattak klinikai remissziót a 8. héten a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (sorrendben 18%, illetve 9%, p = 0,031) és az UC-II vizsgálatban (sorrendben 17%, illetve 9%, p = 0,019). Az UC-II vizsgálatban azok közül az adalimumabbal kezelt betegek közül, akik a 8. héten remisszióban voltak, az 52. héten 21/41 (51%) volt remisszióban Az UC-II vizsgálatban részt vevő teljes betegpopuláció eredményeit a 16. táblázat mutatja.

16. táblázat

UC-II vizsgálatban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulás aránya

(betegek százalékában)

Adalimumab 40 mg minden

Placebo

második héten

52. hét n=246 n=248

Klinikai válasz	18 %	30 %*
Klinikai remisszió	9 %	17 %*
Nyálkahártya-gyógyulás	15 %	25 %*

Szteroidmentes remisszió 6 % 13 %* a legalább 90 napig

(N = 140) (N = 150)

és 52. hét

Fenntartott válasz 12 % 24 %**

Fenntartott remisszió 4 % 8 %*

p <0,05 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

kezelés eredménytelen volt, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumab-kezelésben részesülők 10%a ért el remissziót. Az UC-I és UC-II vizsgálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba (UC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegek 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján. Hospitalizációs arányok Az UC-I és UC-II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg az adalimumabkezelésben részesülő karon, mint a placebo-karon. Az adalimumab-kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebocsoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab-kezelési csoportban, ezzel szemben 0,22/betegév volt placebocsoportban. Életminőség Az UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte. Uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés sikertelenségéig eltelt idő” volt. A sikertelen kezelést a többkomponensű kimenetel határozza meg a gyulladásos chorioretinális és/vagy gyulladásos retina-vaszkuláris léziók, az elülső kamrai (AC) sejtosztály, az üvegtesti homályos (VH) osztály és a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) alapján. Azok a betegek, akik befejezték az UV I és UV II vizsgálatot, alkalmasak voltak egy kontrollálatlan hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra, amelynek eredetileg tervezett 78 hetes időtartama volt. A betegek tovább kaphatták a vizsgálati készítményt a 78. hét után, amíg nem kaptak adalimumabot. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 17. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta a adalimumab

korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

Kezelés eredménytelenségémek

17. táblázat

aránya (%)

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

Eredménytelenségig CI b

Elemzés Eredménytelenség a p érték

N eltelt átlagos idő HR 95%-os

kezelés n (%) a

(hónap) HR

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT)

placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, < 0,001 adalimumab 0,70

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT)

placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

c adalimumab 115 45 (39,1) NE 0,57 0,39, 0,004 0,84 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot. d Az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke (arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve). e Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték. f NE = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

1. ábra:A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) illetve a

2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

Idő (hónap)

UV I vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Kezelés eredménytelenségének

aránya (%)

Idő (hónap)

UV II vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab Megjegyzés: P# = Placebo (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = Adalimumab (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma). Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott. Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%) szteroidkezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A 78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns átlagos különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Immunogenitás Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés.

A reumatoid arthritis I, II és III vizsgálatban a betegeknél több időpontban vizsgálták az adalimumab-ellenes antitestek jelenlétét a 6 – 12 hónapos időszak folyamán. A pivotális vizsgálatokban adalimumab-ellenes antitesteket az adalimumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál (58/1053) észleltek, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (2/370). Az egyidejűleg metotrexát-kezelésben nem részesült betegeknél az incidencia 12,4% volt, szemben a 0,6%-os incidenciával azoknál, akiknél az adalimumabot a metotrexát-kezeléssel kombinációban alkalmazták. A 269, Crohn-betegségben szenvedő beteg közül 7 (2,6%) és 487, colitis ulcerosában szenvedő beteg közül 19 (3,9%) szérumában mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Psoriasisos felnőtt betegek körében 77/920 adalimumab-monoterápiával kezelt beteg esetében (8,4%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a hosszú időn át adalimumab-monoterápiát kapó, plakkos psoriasisos felnőtt betegeknél, akik részt vettek a kezelés abbahagyását, majd újrakezdését értékelő vizsgálatban, az újrakezdést követően az adalimumab-ellenes antitestek aránya (482 beteg közüll 11; 2,3%) hasonló volt a kezelés abbahagyása előtti arányhoz (590 beteg közül 11; 1,9%). A közepesen súlyos, súlyos hidradenitis suppurativában szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (10/99 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az adalimumab-ellenes antitest kialakulásának aránya adalimumabot kapó betegeknél 3,3% volt. A nem fertőzéses eredetű uveitisben szenvedő, adalimumabbal kezelt felnőtt betegek 4,8%-ánál (12/249) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos – súlyos aktivitású gyermek- es serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab elleni antitestek kialakulásának aránya az adalimumabbal kezelt betegeknél 3% volt. Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes. Gyermekek és serdülők Serdülőkori hidradenitis suppurativa Nem végeztek klinikai vizsgálatokat adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont.) Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának

megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a< 40 kg testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket az aktuális testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (18. táblázat).

18. táblázat Fenntartó kezelési séma

Beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
< 40 kg	10 mg kéthetente	20 mg kéthetente
≥ 40 kg	20 mg kéthetente	40 mg kéthetente

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAIpontszám ≤ 10. A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 19. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 20. táblázat tartalmazza.

Gyermekkori CD Vizsgálat

PCDAI klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis P érték*

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

n= 93 n = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p érték Standard dózis versus alacsony dózis összehasonlítása esetén.

20. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula-remisszió

Standard dózis Alacsony dózis P érték

40/20 mg kéthetente 20/10 mg kéthetente

Kortikoszteroidok felfüggesztése n= 33 n=38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

Immunomodulátorok felfüggesztése n=60 n=57

hét 30,0% 29,8% 0,983

Fistula-remisszió n=15 n=21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el.

A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten a adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 21. táblázat mutatja be.

21. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

a b, c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a 0. héten / Legfeljebb 160 mg a 0. és az

placebo az 1. héten 1. héten

héten

c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a

héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten
megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten
megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a

végpontot

22. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

n=31 n=31

Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) választ mutatóknál Klinikai válasz a 8. héten PMS szerint 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) választ mutatóknál Nyálkahártya-gyógyulás a 8. héten PMS 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) szerint választ mutatóknál Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) remisszióban lévőknél Kortikoszteroidmentes remisszió a 8. héten 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) PMS szerint választ mutatóknál a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente

b Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az

héten (23. táblázat).

23. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

8. hét

a b,c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a Legfeljebb 160 mg a 0. és

0. héten / placebo az 1. héten az 1. héten

n=30 n=47 Klinikai remisszió PUCAI szerint 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Klinikai remisszió PUCAI szerint 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

52. hét

d e

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

n=31 n=31 Klinikai remisszió PUCAI szerint a 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

héten PMS szerint választ

mutatóknál Klinikai válasz PUCAI szerint a 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)

héten PMS szerint választ

mutatóknál a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten c Nem tartalmazza a adalimumab nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten d Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente e Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a
héten
megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a

végpontokat

megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket

Életminőség A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban a adalimumab-val kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 – <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

2. ábra:A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt összegző Kaplan-Meier görbék a gyermekkori uveitis

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt.0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt.0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció 5 µmikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 µmikrogramm/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 µmikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os adagja a 0. héten,

majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8-10 mikrogramm/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab-kezelés alatt. Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti 40 mg-os, felnőtt adagra való növelése. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten kb. 5,5 µmikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumab-t adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 µgramm/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µmikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumab-t kaptak fenntartó adagként. Közepesen súlyos- súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 µgramm/ml volt a 40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 µgramm/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 µgramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2µgramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérumadalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a

héten kb. 12 µgramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában.

idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI:1-6 mikrogramm/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumabkoncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence- ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj -, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeken.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

ecetsav nátrium-acetáttrihidrát glicin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerrel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel ellátott tűvel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött fecskendő (0,8 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.

Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben tűvédővel Afecskendő I. típusú üvegből készült dugattyúval (brómbutil gumi), és egy tű, tűvédővel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött fecskendő tűvédővel (0,8 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.

Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció előretöltött injekciós tollbanbeteg általi alkalmazásra egy előretöltött fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tollban lévő fecskendőfecskendő I. típusú üvegből készült, dugattyúval(brómbutil gumi), és egy tű, tűvédővel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött injekciós toll (0,8 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
3 előretöltött injekciós toll (0,8 ml steriloldat) 4 alkoholos törlőkendővel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/20/1513/013 Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben tűvédővel EU/1/20/1513/014 Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/20/1513/015 EU/1/20/1513/016

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 11. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Yuflyma 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Yuflyma 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 20 mg adalimumabot tartalmaz 0,2 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Yuflyma metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Yuflyma metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem megfelelő, monoterápiaként is alkalmazható (lásd 5. 1 pont). Az adalimumabot 2 évesnél fiatalabb betegeknél nem vizsgálták. Enthesitis-asszociált arthritis A Yuflyma az aktív, enthesitis-asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Gyermekkori plakkos psoriasis A Yuflyma súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Gyermekkori Crohn-betegség Az közepesen súlyos- súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést és egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a gyógyszereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak.

Gyermekkori uveitis A Yuflyma a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól

1. táblázat. A Yuflyma dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő

betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

10 kg - < 30 kg 20 mg kéthetente

≥ 30 kg 40 mg kéthetente

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. 2 évesnél fiatalabb betegek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Yuflyma más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Enthesitis-asszociált arthritis A Yuflyma ajánlott adagja enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6 évesnél idősebb betegek esetében a testtömegtől függ (2. táblázat). Az Yuflymát kéthetente kell beadni subcutaninjekció formájában.

2. táblázat. A Yuflyma dózisa enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg 20 mg kéthetente

≥ 30 kg 40 mg kéthetente

Az adalimumabot 6 évesnél fiatalabb enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A Yuflyma más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori plakkos psoriasis A Yuflyma ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknek 4-től betöltött 18 éves korig a testtömegtől függ (3. táblázat). A Yuflymát subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

3. táblázat. A Yuflyma dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

A kezdő adag 20 mg, amelyet minden 15 kg - < 30 kg kéthetente adott 20 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve

A kezdő adag 40 mg, amelyet minden ≥ 30 kg kéthetente adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve

A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Amennyiben az adalimumab-kezelés újrakezdése javasolt, a fenti útmutatást kell követni a dózisra és az adagolás időtartamára vonatkozóan.. Ha újabb adag adalimumab-kezelés javasolt, az alábbi adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Yuflyma más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Yuflyma ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő betegeknek 6-tólt betöltött 18 éves korig a testtömegtől függ (4. táblázat). A Yuflymát subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat. Adalimumab dózis Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A fenntartó dózis

A beteg testtömege Indukciós dózis

a 4. héttől kezdve

80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

≥ 40 kg 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg kéthetente Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható: 160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

< 40 kg: 20 mg minden héten
≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg kéthetente

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Yuflyma más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori uveitis A Yuflyma ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeléssel.

5. táblázat. A Yuflyma dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

20 mg kéthetente metotrexáttal < 30 kg kombinálva

40 mg kéthetente metotrexáttal ≥ 30 kg kombinálva

A Yuflyma-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő dózis 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ebben az adalimumabnak a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyének és kockázatának évente történő értékelése (lásd 5.1 pont).

A Yuflyma más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Vese- és/vagy májkárosodás Ezeknél a betegpopulációknál nem állnak rendelkezésre adatok. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. A használatra vonatkozó teljes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. A Yuflyma más hatáserősségekben és kiszerelésekben is rendelkezésre áll.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Yuflyma-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Yuflyma-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Yuflymakezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Yuflyma-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Yuflyma- val való kezelést mindaddig abba kell hagyni, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Yuflyma adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Súlyos fertőzéseket, köztük bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba - és vírusfertőzés okozta sepsist és egyéb opportunista fertőzéseket, például listeriosist és pneumocystis fertőzést is leírtak az adalimumabot

kapó betegeknél. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Az kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Yuflyma-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányábanA felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrő vizsgálatok például tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelés indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberkulózis, a Yuflyma - kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4. 3 pont). Minden, az alábbiakban megadott helyzetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Yuflyma-kezelés előny/kockázat arányát. Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját a Remicade-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelen. Ha látens tuberculosist diagnosztizálnak, a látens tuberculosis helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberculotikus profilaktikus kezelésének a Yuflyma alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Yuflyma -kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosistesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Yuflyma-val kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Yuflyma-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Yuflyma -kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (például tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések A Yuflyma-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-gátlókat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és vagy pulmonalis infiltrátumok vagy sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és el kell kezdeni a megfelelő gombaellenes kezelést. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő

konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Krónikus hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimumab) kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Yuflyma-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Yuflyma terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek- e rajtuk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNFantagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Yuflyma adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan- Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Yuflyma-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Yuflyma adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció fordul elő a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Yuflyma-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor- T -, B - és NK- sejtek, monocyták/ macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok során a TNF- gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük vanJelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal

kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T- sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A kezelés során észlelt hepatosplenikus T- sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket Crohn- betegség ellen egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6- merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Yuflyma-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Yuflyma-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Yuflyma -kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4. 8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUFA- kezelést kaptak, a Yuflyma- kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos- súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD- ban 7 szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF- antagonistákat. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának veszélyét (lásd 4. 8 pont) . A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (például hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (például thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Yuflyma- kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (például állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Yuflyma-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest- választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy az adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet- e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Ajánlott, hogy – ha lehetséges – a gyermekeknél és serdülőknél a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján A Yuflyma-val kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (például BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF - antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak az adalimumabbal kezelt betegeknél. A Yuflyma-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/ II) szenvedők kezelésére. A Yuflyma kontraindikált a közepesen súlyos- súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4. 3 pont). A Yuflyma- kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Yuflyma- val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. Az adalimumab hosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Yuflyma alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Yuflyma adását (lásd 4. 8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF- antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (például anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Yuflyma- val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Yuflyma-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Yuflyma-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak Vékonybél-elzáródás A Crohn- betegség miatt végzett kezelés hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát.

Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 0,2 ml adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokkal végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5. 3 pont). A TNF-αgátlást okozó hatása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. Az adalimumab átjuthat a méhlepényen az adalimumabbal a terhesség alatt kezelt nőknek született csecsemők szérumába. Következésképpen ezek a csecsemők nagyobb fertőzési kockázatnak lehetnek kitéve. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (például BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Yuflyma alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása soránA TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolják az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos hematológiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Mint például pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermek és serdülőkorú betegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000, <1/100); ritka (≥ 1 / 10,000 <1 / 1,000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

6. táblázat. Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések

Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos vírusos meningitist is),

opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis

Jó -, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák,

meghatározott daganatok	kivéve a melanomát (beleértve a basalsejtes
(beleértve a cisztákat és	carcinomát és a planocellularis carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú neoplasia

Nem gyakori Lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot is), melanoma**

1) Ritka Leukaemia

1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma , Merkel-sejtes karcinóma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) , Kaposi-sarcoma

Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopénia (beleértve a neutropéniát és az nyirokrendszeri betegségek agranulocitózist is), és tünetek* anaemia

Gyakori Leucocytosis, thrombocytopenia

Nem gyakori Idiopathás thrombocytopeniás purpura

Ritka Pancytopenia

Immunrendszeri betegségek Gyakori Hypersensitivitás, és tünetek* allergiák (beleértve a szezonális allergiát is)

1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis

1) Ritka Anaphylaxia

Anyagcsere és táplálkozási Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint betegségek és tünetek: Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia, hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio

Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia

Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió

1) Nem gyakori Cerebrovascularis történés , remegés, neuropathia

Ritka Sclerosis multiplex demyelinisatiós betegségek (például neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma

Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat

Nem gyakori Diplopia

A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei Nem gyakori Süketség, és tünetei tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Tachycardia kapcsolatos tünetek* 1) Nem gyakori Myocardialis infarktus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség

Ritka Szívleállás

Érbetegségek és tünetek: Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma

Nem gyakori Aorta aneurysma, artériás occlusio, thrombophlebitis

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori	Asthma,
mediastinalis betegségek és	dyspnoea,
tünetek*	köhögés

1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem

1) Ritka Tüdőfibrosis

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger, hányás

Gyakori Gastrointestinalis vérzés, Dyspepsia Gastrooesophagealis refluxbetegség

Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia, arc-oedema

1) Ritka bélperforáció

Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek

illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint

Ritka Hepatitis, 1) hepatitis B reaktiválódása , 1) autoimmun hepatitis

1) Nem ismert Májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliatív bőrkiütést is) betegségei és tünetei: Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a 1) palmoplantaris pustulosus psoriasist) , urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzémát is), onychoclasia, hyperhidrosis, 1) alopecia , pruritus

Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés

1) Ritka erythema multiforme , 1) Stevens-Johnson-szindróma , 1) angioodema , 1) cutan vasculitis , 1) lichenoid bőrreakció

1) Nem ismert A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása

Vázizom és kötőszöveti Nagyon gyakori Csont- izomrendszeri fájdalom betegségek Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokinázszint emelkedését is a vérben)

Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus

1) Ritka Lupus-szerű szindróma

Vese - és húgyúti Gyakori Vesekárosodás haematuria betegségek és tünetek: Nem gyakori Nocturia

A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakció alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciók* erythemát is)

Gyakori Mellkasi fájdalom oedema, 1) láz

Nem gyakori Gyulladás

Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység (beleértve az

vizsgálatok eredményei* aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlását is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése

2) Nem ismert Testtömeg növekedése

Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyulási zavar beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a 4.3., 4.4. és 4.8. pontban további információ található

** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve 1) a spontán jelentéseket is beleértve 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával. Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció helyén fellépő reakciók A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztésétAz injekció helyén fellépő reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. Az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában Az adalimumabbal végzett kontrollált és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberkulózisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (például disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberkulózisos megbetegedések többsége a adalimumab – kezelés első 8 hónapjában következett be és korábbi betegség kiújulásaként manifesztálódhatott.

Rosszindulatú és lymphoproliferatív betegségek A juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Az adalimumab hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt). (A kezelés medián időtartama az adalimumab-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegeknél 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 0,7 (0,2; 2,7), míg a kontrollcsoportban 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. Az adalimumab forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 betegkezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd 4.4 pont). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4. 4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I-V. rheumatoid arthritis (RA)-vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg közül kettőnél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus- nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliáris események

Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III. fázisú. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett. A legtöbb GPT (ALAT)-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III fázisú vizsgálatok során nem fordult elő, hogy a GPT (ALAT) a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4-52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokbanaz GPT(ALAT)-szint a normálérték felső határának háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatban két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára emelkedett Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥háromszorosára történő emelkedése az dalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő, Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő a GPT (ALAT)-szintnek a normálérték felső határának ≥háromszorosára való emelkedése. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ≥háromszorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontrollkezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. A klinikai vizsgálatokban a magasabb GPT (ALAT)-szintű betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint például a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) gátlók. ATCkód:L04AB04 A Yuflyma egy biohasonló gyógyszerkészítmény. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu. található. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF- hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását, megakadályozva a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM- 1, VCAM- 1 és ICAM- 1, melyek IC50 értékei 0, 1 - 0, 2 nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein - CRP), a süllyedés (ESR), illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP- 1 és MMP- 3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai leleteiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohnbetegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritises klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 vagy

80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel.20, illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12, 5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Az RA IV vizsgálatba 636 középsúlyos- súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti- rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban 799 felnőtt, közepesen súlyos - súlyos, aktív korai (betegség kezdete < 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség jelei, megjelenése, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken- e. Az első 104 hetes kezelést követően 497 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg a RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 válasz adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban másik elsődleges végpontot jelentett 52 hét után a betegség progressziójának lassulása (röntgeNfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70- es választ elérő adalimumab-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg- os dózissal elért eredmények összefoglalása a 7. táblázatban található.

7. táblázat

ACR válasz placebo-kontrollos vizsgálatokban

(Betegek százaléka)

8. táblázat

ACR válasz az RA V vizsgálatban

(a betegek százaléka)

MTX Adalimumab Adalimumab/MTX

a b c

Válasz p-érték p-érték p-érték

n=257 n=274 n=268

ACR 20

hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140

ACR 50

hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

104. hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint. b a p-érték a adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint. c a p-érték a adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann- Whitney U teszt szerint. Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR-válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. A minden második héten adalimumabbal kezelt 542 beteg közül 170 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 154 (90,6%) mutatott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) ACR 70 választ. Az 52. héten adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42, 9% -a klinikai remisszióba került (DAS28 2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20, 6% és adalimumab monoterápiában részesült 23, 4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és az adalimumab monoterápia (p < 0,001), alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai közepesen súlyos - súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab-monoterápiára vagy adalimumab/methotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab-kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve fennállt, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki, mint a 6 és 12 hónapig csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 9. táblázat). Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek meghatározása az mTSS-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek meghatározása az mTSS-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

9. táblázat

Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

Placebo/MTX - Placebo/ Adalimumab/MTX Adalimumab/MTX a p-érték MTX 40 mg kéthetente (95%-os konfidencia b intervallum ) c Teljes Sharp-pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001

Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 d JSN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Yuflyma pontértékeinek változása közötti különbségre c rank analízis alapján d Ízületi rés beszűkülése (JSP- Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is értékelték és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 10. táblázat).

10. táblázat

Radiográfiás átlagos változások az 52. héten az RA V. vizsgálatban

statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fennmaradt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát- és adalimumab-monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Felnőttkori plakkosos psoriasis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és ≥ 12, ill. ≥ 10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A

héten ≥PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált

11. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat – Hatékonysági eredmények a 16. héten

Placebo Adalimumab 40 mg

n=398 minden második héten

n (%) n=814

n (%)

12. táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat – Hatékonysági eredmények a 16. héten

Adalimumab 40 mg

Placebo MTX

minden második héten

n=53 n=110

n=108

n (%) n (%)

n (%)

„minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volte relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) a adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a placebóval szemben 72 betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0,014]. A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 13. táblázat). Az adalimumab köröm-psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

13. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximabintolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A 4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥ 70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 14. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

14. táblázat

Klinikai remisszió és reakció indukció (a betegek százaléka)

CD I vizsgálat:Infliximab naiv betegek CD II vizsgálat:Infliximabbal már

kezelt betegek

Adalimumab Adalimumab

Placebo Adalimumab

80/40 mg 160/80 mg Placebo n=166

n=74 160/80 mg n = 159

n = 75 n = 76

hét

Klinikai remisszió 12% 24% 36%* 7% 21%*

Klinikai válasz (CR- 24% 37% 49%** 25% 38%** 100) Az összes p-érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. *p < 0,001 **p < 0,01 A 160/ 80 mg, illetve a 80/ 40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/ 80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58% - án (499/ 854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF- antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 15. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF - antagonista expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

15. táblázat

Klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százaléka)

40 mg adalimumab 40 mg adalimumab

Placebo

kéthetente hetente

26. hét n=170 n=172 n=157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%*

Klinikai válasz (CR- 100) 27% 52%* 52%*

Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 a 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** napja remisszióban lévő betegek

56. hét n=170 n=172 n=157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%*

Klinikai válasz (CR- 100) 17% 41%* 48%*

Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 a 5% (3/66) 29% (17/58)** 20% (15/74)** napja remisszióban lévő betegek

p <0,001 Adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók

uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés sikertelenségéig eltelt idő” volt. A sikertelen kezelést a többkomponensű kimenetel határozza meg a gyulladásos chorioretinális és/vagy gyulladásos retina-vaszkuláris léziók, az elülső kamrai (AC) sejtosztály, az üvegtesti homályos (VH) osztály és a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) alapján. Azok a betegek, akik befejezték az UV I és UV II vizsgálatot, alkalmasak voltak egy kontrollálatlan hosszú távú kiterjesztett vizsgálatba való bevonásra, amelynek eredetileg tervezett 78 hetes időtartama volt. A betegek tovább kaphatták a vizsgálati készítményt a 78. hét után, amíg nem kaptak adalimumabot. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 16. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta a adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

16. táblázat

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

Eredménytelenségig CI b

Elemzés Eredménytelenség a p érték

n eltelt átlagos idő HR 95%-os

kezelés n (%) a

(hónap) HR

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT)

placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, < 0,001 adalimumab 0,70

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT)

placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

c adalimumab 115 45 (39,1) NE 0,57 0,39, 0,004 0,84 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot. g Az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke (arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve). h Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték. i NE = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

1. ábra:A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) illetve a

2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

Kezelés eredménytelenségének Kezelés eredménytelenségémek

aránya (%) aránya (%)

Idő (hónap)

UV I vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Idő (hónap)

esetében a 78. héten. A 78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns átlagos különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Immunogenitás Adalimumab-ellenes antitestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves, adalimumabbal kezelt betegek körében 15,8%-nál (27/171) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg metotrexátot, az incidencia 25,6% (22/86) volt, szemben az 5,9%-kal (5/85), amikor az adalimumabot a metotrexát-kezelés mellett alkalmazták. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 év közötti vagy 4 éves és a feletti, 15 kg alatti betegek 7%-ánál (1/15) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket, és egy beteg részesült egyidejű metotrexát-kezelésben. Enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,9%-ánál (5/46) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg metotrexátot, az incidencia 13,6% (3/22) volt, szemben a 8,3%-kal (2/24), amikor az adalimumabot a metotrexát-kezelés mellett alkalmazták. A reumatoid arthritis I, II és III vizsgálatban a betegeknél több időpontban vizsgálták az adalimumab-ellenes antitestek jelenlétét a 6 – 12 hónapos időszak folyamán. A pivotális vizsgálatokban adalimumab-ellenes antitesteket az adalimumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál (58/1053) észleltek, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (2/370). Az egyidejűleg metotrexát-kezelésben nem részesült betegeknél az incidencia 12,4% volt, szemben a 0,6%-os incidenciával azoknál, akiknél az adalimumabot a metotrexát-kezeléssel kombinációban alkalmazták. Gyermekkori psoriasisban szenvedő 0,8 mg/ttkg adalimumab-monoterápiával kezelt betegek 13%-ánál (5/38 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Psoriasisos felnőtt betegek körében 77/920 adalimumab-monoterápiával kezelt beteg esetében (8,4%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a hosszú időn át adalimumab-monoterápiát kapó, plakkos psoriasisos felnőtt betegeknél, akik részt vettek a kezelés abbahagyását, majd újrakezdését értékelő vizsgálatban, az újrakezdést követően az adalimumab-ellenes antitestek aránya (482 beteg közül 11; 2,3%) hasonló volt a kezelés abbahagyása előtti arányhoz (590 beteg közül 11; 1,9%). Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az anti-adalimumab antitest kialakulásának aránya adalimumabot kapó betegeknél 3,3% volt.

A 269, Crohn-betegségben szenvedő beteg közül 7 betegnél (2,6%) azonosítottak anti-adalimumab antitesteket. A nem fertőzéses eredetű uveitisben szenvedő, adalimumabbal kezelt felnőtt betegek 4,8%-ánál (12/249) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). pJIA I Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 – 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermek esetében. A nyílt elrendezésű bevezetési szakaszban (OL LI) részt vevő betegeket két csoportba, a MTX-tal (metotrexát) kezelt és MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizont (≤ 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum 10 mg/nap). Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m2, legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 17. táblázat mutatja

17. táblázat

A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab-dózis

Korcsoport A betegek száma a kiindulási Legkisebb, medián és legnagyobb időpontban n (%) dózis

4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20 és 25 mg
8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25 és 40 mg
13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40 és 40 mg

18. táblázat

Pediátriai ACR 30 válasz a JIA-vizsgálatban

Betegcsoport MTX-tal kezelt MTX-tal nem kezelt Szakasz

OL-LI 16 hét Pediátraiai ACR 30 94.1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatásossági végpontok Kettős vak, 32 hét Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo (n = 38) (n = 37) (n = 30) (n = 28) b A betegség 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% c fellángolása a 32. (20/28) a hét végén (n/N) A betegség > 32 hét 20 hét > 32 hét 14 hét fellángolásáig eltelt medián idő a A 48. heti Pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek b p = 0,015 c p = 0,031 Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (n = 144), a Pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4 – 12 évesek, míg 8-an a 13 – 17 évesek kiindulási korcsoportjába. Az adalimumab és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Yuflyma alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont). pJIA II AAz adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - <4 év vagy 4 év és a feletti, testtömegük < 15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) alkalmazásáról számoltak be A Pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5%, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A Pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (Pediátriai ACR 30 ) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a Pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban.Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Enthesitis-asszociált arthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17 év), akik közepesen súlyos enthesitis-asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek vagy 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület,

amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab-csoportban az átlagos százalékos változás (csökkenés) -62,6% (medián százalékos változás - 88,9%) volt, a placebocsoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab-csoportban 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, például az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban. Gyermekkori plakkos psoriasis Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriaA adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek, az orvos által végzett globális értékelés (Physician’s Global Assessment, PGA) definíció szerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy > 10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy psoriasisos terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20 vagy ≥ 10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/ttkg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1-0,4 mg/ttkg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente.16 hetes kezelés után több, 0,8 mg/ttkg adalimumab-ra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (például PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/ttkg Adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

Gyermekkori plakkos psoriasis Hatásossági eredmények a 16. héten

a MTX Adalimumab 0,8 mg/kg minden n=37 második héten n=38 b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%) c PGA:Tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexát b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg, illetve MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg, illetve MTX Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és a PGA szerinti tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (például a PGA-érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/ttkg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz:78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA szerinti tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális érték legfeljebb további 52 hétig fennmaradt új biztonsági esemény nélkül. Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám

> 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a < 40 kg testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket az aktuális testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (20. táblázat).

20. táblázat Fenntartó kezelési séma

Beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
< 40 kg	10 mg kéthetente	20 mg kéthetente
≥ 40 kg	20 mg kéthetente	40 mg kéthetente

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAIpontszám ≤ 10. A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 21. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 22. táblázat tartalmazza.

21. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

PCDAI klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis P érték*

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

n = 93 n = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p érték Standard dózis versus alacsony dózis összehasonlítása esetén.

22. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula-remisszió

Standard dózis Alacsony dózis P érték

40/20 mg kéthetente 20/10 mg kéthetente

Kortikoszteroidok felfüggesztése n= 33 n=38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

Immunomodulátorok felfüggesztése n=60 n=57

hét 30,0% 29,8% 0,983

Fistula-remisszió n=15 n=21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p érték Standard dózis versus alacsony dózis összehasonlítása esetén. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával Mindkét kezelési csoportban a testtömegindex és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 – <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

2. ábra:A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt összegző Kaplan-Meier görbék a gyermekkori uveitis

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás A kéthetente 24 mg/m2 (legfeljebb 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérum-adalimumab-koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 mikrogramm/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 mikrogramm/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - <4 vagy 4 év és a feletti, testtömege <15 kg volt és 24 mg/m2 dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 6,0 ± 6,1 mikrogramm/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 mikrogramm/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Azoknál a 6-17 éves, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m2 (40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 mikrogramm/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 mikrogramm/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális adalimumab-koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 mikrogramm/ml (79% CV) volt Közepesen súlyos- súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 µgramm/ml volt a 40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 µgramm/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 µgramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2µgramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérumadalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt. Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI:1-6 mikrogramm/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumabkoncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt Felnőttek 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt.0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt.0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt.

Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció 5 µmikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 µmikrogramm/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 µmikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten kb. 5,5 µmikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumab-t adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 µgramm/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µmikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumab-t kaptak fenntartó adagként. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10µgramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence- ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj -, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeken.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

ecetsav nátrium-acetáttrihidrát glicin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerrel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő az eredeti dobozban tárolandó. Önmagában a Yuflyma előretöltött fecskendő legfeljebb 25°C-on, maximum 31 napig tárolható. Az előretöltött fecskendőt fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 31 napos időtartam alatt nem használták fel

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Yuflyma 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel ellátott tűvel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött fecskendő (0,2 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.
2 előretöltött fecskendő (0,2 ml steriloldat) 2 alkoholos törlőkendővel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Yuflyma 20 mgoldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/20/1513/017 EU/1/20/1513/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 11. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.