1. A GYÓGYSZER NEVE
Yuvanci 10mg/20mgfilmtabletta Yuvanci 10mg/40mgfilmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Yuvanci 10mg/20mgfilmtabletta
10mgmacitentánt és 20mgtadalafilt tartalmazfilmtablettánként.
Yuvanci 10mg/40mgfilmtabletta
10mgmacitentánt és 40mgtadalafilt tartalmazfilmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag(ok)
Minden egyes 10mg/20mg-osfilmtabletta megközelítőleg 147mglaktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
Minden egyes 10mg/40mg-osfilmtabletta megközelítőleg 253mglaktózt tartalmaz (monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Yuvanci 10mg/20mgfilmtabletta
Rózsaszín, hosszúkás, 13mm×6mm-es, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „1020”, a másik oldalon „MT” mélynyomású jelzéssel.
Yuvanci 10mg/40mgfilmtabletta
Fehér vagy majdnem fehér, hosszúkás, 15mm×7mm-es, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „1040”, a másik oldalon „MT” mélynyomású jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Yuvanci szubsztitúciós terápiaként a WHO funkcionális beosztása szerinti II. és III.stádiumba sorolt pulmonalis artériás hipertónia (PAH) hosszú távú kezelésére javallott olyan felnőtt betegek esetében, akiket már kezelnek a macitentán és tadalafil kombinációjával, amitegyidejűleg adott, külön-külön tabletta formájábankapnak.
4.2 Adagolásés alkalmazás
A kezelést kizárólag a PAH-kezelésében jártas orvos kezdheti meg és ellenőrizheti.
Adagolás
A Yuvanci javasolt dózisa egy darab10mg/40mg-ostabletta, naponta egyszer, szájon át bevéve.
Azoknál a betegeknél, akiket aktuálisan külön-külön tablettákban adott 10mg macitentánnal és 40mg tadalafillal kezelnek, a Yuvanci 10mg/40mg-os tablettát kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiket aktuálisan külön-külön tablettákban adott 10mg macitentánnal és 20mg tadalafillal kezelnek, a Yuvanci 10mg/20mg-os tablettát kell alkalmazni. A tolerálhatóságalapján a dózis napiegyszeri10mg/40mg-ra emelhető.
A Yuvanci-t minden nap, megközelítőleg ugyanabban az időben kell bevenni.
Kimaradt dózis
Ha a beteg kihagy egy Yuvanci adagot, azt amilyen hamar csak lehet, be kell vennie, majd a következő adagot a szokásos, tervezett időpontban vegye be. Ha a beteg kihagyott egy adagot, nem szabad két adagot bevennie ugyanabban az időben.
Különleges betegcsoportok
Idősek A 65évesnél idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása(lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás A Yuvanci alkalmazása nem javasolt a dializált betegeknél vagy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc). Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása(lásd 4.4 és 5.2pont).
Májkárosodás A Yuvanciellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő, cirrhosisos és nem cirrhosisos betegeknél (Child-Pugh C stádium), ésa klinikailag jelentős, hepaticus transzaminázszint emelkedéskor, ha az 3-szor magasabb, mint a normálérték felső határa (>3×ULN[upper limit of normal]) (lásd 4.3pont). Az enyhe vagyközepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) nem szükséges a dózis módosítása(lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A Yuvanci biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A filmtabletták nem törhetők szét, azokat egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül.Az összetörés vagy porrá örlés hatását nem vizsgálták.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| | Akut myocardialis infarctus az utóbbi 90napban. |
| | Terhesség (lásd 4.4 és 4.6pont). |
| | Megbízható fogamzásgátlást nem használó, fogamzóképes nők (lásd 4.4 és 4.6pont). |
| | Szoptatás (lásd 4.6pont). |
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek, cirrhosissal vagy cirrhosis nélkül (Child-Pugh C stádium) (lásd 4.2 és 4.4pont). Kiindulási hepaticus transzaminázértékek(glutamát-oxálacetát-transzamináz[GOT]és/vagy glutamát-piruvát-transzamináz[GPT])>3×ULN(lásd 4.2 és 4.4pont). Súlyos hypotonia (<90/50Hgmm). Nitrátok vagy guanil-cikláz-stimulátorok(mint például a riociguát) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5pont). Olyan betegek, akiknek az anamnézisében nem arteritises elülsőischaemiás optikus neuropátia (NAION) szerepel.
4.4 Különleges figyelmeztetésekés az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májfunkció
A máj transzamináz-(GOT és GPT) szintjeinek emelkedéseésa pulmonalis artériás hypertonia, valamintaz endothelinreceptor-antagonisták (ERA-k)között összefüggést mutattak ki(lásd 4.8pont). A Yuvanci ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő, cirrhosisos ésnem cirrhosisos betegeknél (Child-Pugh C stádium), vagy ha a hepaticus transzaminázok emelkedése nagyobb mint a normálérték felső határának 3-szorosa (>3×ULN). Májenzimvizsgálatokat kell végezni a Yuvanci elkezdése előtt (lásd 4.2 és 4.3pont).
A betegeketmonitorozni kell a májkárosodás jeleinek észlelése érdekében, illetve javasolta GPT és a GOT szintjének havonta történő ellenőrzése. A transzaminázszint hosszan tartó, megmagyarázhatatlan, klinikailag jelentős emelkedése esetén, vagy ha az emelkedést a bilirubinszint emelkedése (>2×ULN) kíséri, illetve ha májkárosodás klinikai tünetei jelentkeznek (pl.sárgaság), a Yuvanci-kezelést fel kell függeszteni.
A májenzimszintek normál tartományba való visszatérése esetén a Yuvanci-kezelés újraindítása megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utalóklinikai tüneteknem voltak tapasztalhatók. Hepatológus szakorvos bevonása javasolt.
Alkalmazása fogamzóképes nőknél
A Yuvanci-kezelés a fogamzóképes nőknél csak akkor kezdhető el, amikor a terhesség kizárásra került, a fogamzásgátlással kapcsolatos, megfelelő tanácsadás megtörtént, és megbízható fogamzásgátlás alkalmazása bevezetésre került (lásd 4.3 és 4.6pont). A nőknek nem szabad teherbe esniüka Yuvanci abbahagyása után még 1hónapig. A terhesség korai kimutatása érdekében a Yuvanci-kezelés alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni.
Haemoglobin-koncentráció
A haemoglobin-koncentráció csökkenése összefüggésben van az endothelinreceptor-antagonisták (ERA-k) alkalmazásával, beleértve a macitentánt is (lásd 4.8pont). A placebokontrollos vizsgálatokban a haemoglobin-koncentráció macitentánnal összefüggő csökkenése nem volt progresszív, a kezelés első 4–12 hete után stabilizálódott, és a tartós kezelés alatt stabil maradt. A macitentán és más ERA-k mellett vérsejttranszfúziót indokló anaemiás esetekről számoltak be. Súlyos anaemiában szenvedő betegeknél a Yuvanci elkezdése nem javasolt. A Yuvanci-kezelés elkezdése előtt javasolt megmérni a haemoglobin-koncentrációkat, és a vizsgálatokat a kezelés alatt megismételni, amikor az klinikailag indokolt.
Pulmonalis veno-occlusiv betegség
Pulmonalis oedema esetekről számoltak be a vasodilatatorok (főként a prosztaciklinek)mellett, amikor azokat pulmonalis veno-occlusiv betegségben szenvedő betegeknél alkalmazták. Következésképpen, ha a PAH-ban szenvedő betegeknél pulmonalis oedemára utaló jeleket észlelnek, mérlegelni kell a pulmonalis veno-occlusiv betegség lehetőségét. Mivel a veno-occlusiv betegségben szenvedő
betegeknél a Yuvanci alkalmazásával kapcsolatban nincsenek klinikai adatok, az ilyen betegeknél a Yuvanci alkalmazása nem javasolt.
Látás
A tadalafil és egyéb, PDE5-inhibitorok szedésével összefüggésben látászavarokról, köztük centrális serosus chorioretinopathia (CSCR) és NAION eseteiről számoltak be. A legtöbb CSCR-eset a tadalafil leállítása után spontán megszűnt. A NAION-ravonatkozóan az obszervációs adatok a tadalafil vagy egyéb PDE5-inhibitorok expozícióját követően az akut NAION fokozott kockázatára utalnak az erectilis dysfunctióban szenvedő férfiaknál. Minden, Yuvanci-t szedő betegnek azt kell tanácsolni, hogy hirtelen kialakuló látászavar, látásélesség-csökkenés és/vagy torzult látás esetén hagyja abba a Yuvanci szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3pont). Az ismert, veleszületett degeneratív retinalis eltérésekben, köztük a retinitis pigmentosában szenvedő betegeket nem vonták be a klinikai vizsgálatokba, a gyógyszeralkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés
A tadalafil alkalmazása után hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Noha bizonyos esetekben egyéb kockázati tényezők is jelen voltak (mint például az életkor, diabetes, hypertonia, a korábbi anamnézisben szereplő hallásvesztés és kísérő kötőszöveti betegségek), a betegeknek azt kell javasolni, hogy hirtelen kialakuló halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén azonnal kérjenek orvosi ellátást.
Priapismus és a penis anatómiai deformációja
A PDE5-inhibitorokkal kezelt férfiaknál priapismusról számoltak be. Azoknaka betegeknek, akik 4órán át vagy hosszabb ideig tartó merevedést észlelnek, azt az utasítást kell adni, hogy kérjenek azonnali orvosi segítséget. Ha a priapismust nem kezelik azonnal, az a penis szövetkárosodását és a potenciavégleges elvesztését eredményezheti. A Yuvanci-t óvatosan kell alkalmazni a hímvessző anatómiai deformációjával bíró betegeknél (mint például az angulatio, corpus cavernosus fibrosis vagy Peyronie-betegség) vagy az olyan betegeknél, akiknek priapismusra predisponáló betegségük van (mint például a sarlósejtes vérszegénység, a myeloma multiplex vagy a leukaemia).
Vesekárosodás
Nincs tapasztalat a Yuvanci alkalmazásáróldializált betegeknél, ezért a Yuvanci nem javasolt ebben a populációban. A Yuvanci alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont). A vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a hypotonia és az anaemia előfordulásának kockázata a macitentán-kezelés alatt. Ezért a Yuvanci alkalmazása alatt a vérnyomás és a haemoglobin-szint monitorozása mérlegelendő.
Kölcsönhatások
A Yuvanci alkalmazásáta potens CYP3A4-induktorokat krónikusan szedő betegeknélkerülni kell, az egyidejűleg potens CYP3A4-inhibitorokat szedő betegeknél pedig nem javasoltaz alkalmazás. Elővigyázatosság szükséges, amikor a Yuvanci-t egyidejűleg alkalmazzák egyaránt egy közepesen erős CYP3A4-és egy közepesen erős CYP2C9-inhibitorral (lásd4.5pont).
Cardiovascularisbetegségek
A klinikai adatok hiánya miatt a Yuvanci nem javasolt az olyan betegeknél, akik az alábbi, cardiovascularis betegségek bármelyikében szenvednek:
| | klinikailag jelentős aorta-vagy mitralis billentyű betegség, |
| | constrictiv pericarditis, |
| | restrictiv vagy congestiv cardiomyopathia, |
| | jelentős balkamra dysfunctio, |
| | életveszélyes arrhythmiák, |
tünetekkel járó koszorúér-betegség, nem beállított hypertonia.
A tadalafil szisztémás vasodilatator tulajdonságokkal rendelkezik, ami a vérnyomás átmeneti csökkenését eredményezheti. Az orvosoknak körültekintően mérlegelniük kell, hogy a bizonyos alapbetegségekben, mint például a súlyos balkamra kiáramlási pálya obstructióban, folyadék deplécióban, vegetatív hypotoniábanvagy nyugalmi hypotoniában szenvedő betegeket kedvezőtlenül érintheti-e az ilyen, vasodilatator hatás.
Az alfa1-blokkolókat szedő betegeknél a tadalafil egyidejű alkalmazása bizonyos betegeknél tünetekkel járó hypotoniához vezethet. Ezért a Yuvanci és a doxazozin kombinációja nem javasolt.
Az A DUEvizsgálat kettősvak részében szívelégtelenségről(n=4) számoltak be a Yuvanci-kezelés elkezdését követő egy hónapon belül olyan, 65évnél idősebb betegeknél, akiket korábban nem kezeltek PAH-specifikus gyógyszerekkel. A négy közül két esetrendeződötta kezelés ideje alatt, míg a másik két esetben egyéb nemkívánatos események [újonnan diagnosztizáltpulmonalis veno-occlusiv betegség (a vizsgálati protokoll szerint kizárási ok) és anaemia]miatt a kezelésabbahagyásra került.
Ismert hatású segédanyagok
A Yuvanci laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokés egyéb interakciók
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Más gyógyszerek Yuvanci-ra gyakorolt hatásai
Erős CYP3A4-induktorok A potens CYP3A4-induktorok, köztük a rifampicin, a közönséges orbáncfű, a karbamazepinés a fenitoin csökkenthetika Yuvanci hatásosságát. A Yuvanci egyidejű alkalmazása kerülendő.
A rifampicin (napi 600mg) 79%-kal csökkentette a macitentán dinamikus egyensúlyi állapotú expozícióját, de nem befolyásolta az aktív metabolit, az aprocitentánexpozícióját.
A rifampicin (napi 600mg) az önmagában adott tadalafil (10mg) AUC-és Cmax-értékeihez képest 88%-kal csökkentette a tadalafil AUC-t, és 46%-kal a Cmax-ot.
Erős CYP3A4-inhibitorok A Yuvanci erős CYP3A4-inhibitorokkal, például itrakonazollal, ketokonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és szakvinavirrel történő kombinációja nem javasolt.
A ketokonazol (naponta egyszer 400mg) megközelítőleg 2-szeresére növelte a macitentán expozícióját. A macitentán aktív metabolitjának expozíciója 26%-kal csökkent.
A ketokonazol (napi 200mg) az önmagában adott tadalafil AUC-és Cmax-értékeihez képest a tadalafil (10mg)egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 2-szeresére, és a Cmax-ot 15%-kal növelte.
A ketokonazol (napi400mg) a tadalafil (20mg) egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 4-szeresére, és a Cmax-ot 22%-kal növelte.
A ritonavir (naponta kétszer 200mg), ami egy CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19-és CYP2D6-inhibitor, a tadalafil (20mg) egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 2-szeresére emelte, és nem változtatta meg a Cmax-ot.
A ritonavir (naponta kétszer 500mgvagy 600mg) a tadalafil (20mg) egyszeri adagjának expozícióját (AUC) 32%-kal növelte, és a Cmax-ot 30%-kal csökkentette.
Közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorok Elővigyázatosság szükséges, amikor a Yuvanci-t közepesen erős, kettős CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorokkal (pl. flukonazol és amiodaron)alkalmazzák egyidejűleg.
A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés alapján a napi 400mgflukonazol, ami a CYP3A4 és a CYP2C9 közepesen erős, kettős inhibitora, a macitentán expozícióját megközelítőleg a 3,8-szeresére emelheti. Ugyanakkor nem volt klinikailag jelentős változás a macitentan aktív metabolitjának expozíciójában. Az ilyen modellezés bizonytalansági tényezőit azonban mérlegelni kell.
Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok és közepesen erős CYP2C9-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős CYP3A4-inhibitort (pl. ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, verapamil) és közepesen erős CYP2C9-inhibitort (pl. mikonazol és piperin) óvatosan kell alkalmazni, ha Yuvanci-val adják egyidejűleg.
Közepesen erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása A ciklosporin A (naponta kétszer 100mg), ami egy kombinált CYP3A4-és OATP-inhibitor, az in vivo vizsgálatokban nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a macitentán és aktív metabolitja dinamikus egyensúlyi állapotú expozícióját.
AYuvanci más gyógyszerekre gyakorolt hatásai
Szájon át szedhető fogamzásgátló Az in vivovizsgálatokban a naponta egyszer 10mgmacitentán nem befolyásolta egy orális fogamzásgátló (1mg noretiszteron és 35µg etinil-ösztradiol) farmakokinetikai tulajdonságait. Dinamikus egyensúlyi állapotban a tadalafil (naponta egyszer 40mg) az etinil-ösztradiol expozícióját (AUC) 26%-kal és a Cmax-át 70%-kal emelte, a placebóval adott orális fogamzásgátlóhoz képest. A tadalafilnak nem volt statisztikailag szignifikáns hatása a levonorgesztrelre, ami arra utal, hogy az etinil-ösztradiolra gyakorolt hatása a tadalafil bélben történő szulfatálásra gyakorolt gátlásának a következménye. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége bizonytalan, ugyanakkor a Yuvanci-talkalmazóknál kötelező a megbízható fogamzásgátlás(lásd 4.6pont).
Terbutalin A terbutalin szájon át történő alkalmazása mellett hasonlóemelkedés várható az AUC és a Cmax értékekben, mint az etinil-ösztradiol mellett, feltehetőleg a tadalafil bélben történő szulfatálásra gyakorolt gátlásának következtében. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége bizonytalan.
CYP1A2-szubsztrátok (pl. teofillin) Amikor 10mgtadalafilt teofillinnel adtak (egy nem szelektív foszfodiészteráz-inhibitor), farmakokinetikai kölcsönhatást nem észleltek. Az egyedüli farmakodinámiás hatás a szívverésszám kismértékű (3,5 szívverés percenként) emelkedése volt.
CYP2C9-szubsztrátok (pl. R-warfarin) Egyszeri 25mg-os warfarin adag után a naponta egyszer, 10mg-os dózisban, többszöri alkalommal adott macitentán nem gyakorolt hatást sem az S-warfarin (egy CYP2C9-szubsztrát),semaz R-warfarin (egy CYP3A4-szubsztrát) expozíciójára. A warfarin nemzetközi normalizált arányra (International Normalised Ratio–INR) gyakorolt farmakodinámiás hatását nem befolyásolta a macitentán. A macitentán és aktív metabolitja farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a warfarin. A tadalafilnak (10 és 20mg) nem volt klinikailag jelentős hatása az S-warfarin vagy
R-warfarin expozícióra (AUC), és a tadalafil nem gyakorolt hatást a warfarin által indukált prothrombin időre, és nem potenciálta a vérzési idő acetilszalicilsav által okozott növekedését.
P-glikoprotein-szubsztrátok (pl. digoxin) A tadalafil (naponta egyszer 40mg) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a digoxin (P-gp-szubsztrát) farmakokinetikai tulajdonságaira.
Emlőrákrezisztenciafehérje-(breast cancer resistance protein –BCRP)szubsztrát gyógyszerek: In vivovizsgálatokban a napi egyszeri 10mgmacitentán nem befolyásolta egy BCRP-szubsztrát gyógyszer (1mgriociguát, 10mgrozuvasztatin) farmakokinetikai tulajdonságait.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Nitrátok
A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a tadalafil (5, 10 és 20mg) növeli a nitrátok hypotensiv hatásait. Ez a kölcsönhatás több mint 24órán át tartott, és a tadalafil utolsó adagja után 48órával már nem volt kimtatható. Ezért a szerves nitrát bármilyen formáját, például nitroglicerint, izoszorbidot és amilnitrátot alkalmazó betegeknél a Yuvanci alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Riociguát
A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a riociguát növeli a PDE5-inhibitorok hypotensiv hatását. A vizsgált populációban nem volt bizonyíték a kombináció kedvező klinikai hatására.A riociguát PDE5-inhibitorokkal, köztük tadalafillal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat is)
A doxazozin (naponta 4 és 8mg) és a tadalafil (5mgnapi dózis és 20mg-os egyszeri adag) egyidejű alkalmazása jelentős módon növeli ennek az alfa-blokkolónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább 12órán át tart, és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt. A korlátozott számú egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatokban ezekről a hatásokról nem számoltak be az alfuzozin vagy a tamszulozin mellett.
Az egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapó betegeknél a 20mgtadalafil vérnyomáscsökkenést indukálhat, ami (a doxazozin kivételével, lásd fent) általánosságban kisebb jelentőségű, és valószínűleg klinikailag nem releváns.
Alkohol
Az alkoholkoncentrációkat nem befolyásolta a tadalafillal (10mg vagy 20mg) történőegyidejű alkalmazás. Emellett nem észlelték a tadalafil-koncentrációk változását, alkohollal történő egyidejű alkalmazás esetén. A tadalafil (20mg) nem növelte az alkohol (0,7g/ttkg vagy megközelítőleg 180ml 40%-os alkohol [vodka] egy 80kg-os férfinél) által előidézett, átlagos vérnyomáscsökkenést, de a betegek egy részénél posturalis szédülést és orthostaticus hypotoniát figyeltek meg. A betegeknek tisztában kell lenniük ezekkel a potenciális mellékhatásokkal. Az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását nem növelte a tadalafil (10mg).
Prosztaciklin és analógjai, mint például az epoprosztenol vagy az iloproszt
A prosztaciklinnel vagy annak analógjaival egyidejűleg alkalmazott Yuvancihatásosságát és biztonságosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.Ezért egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság javasolt.
Erectilis dysfunctio kezelése
A tadalafil és egyéb PDE5-inhibitorok vagy az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, egyéb terápiák kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ne szedjék a Yuvanci-t ezekkel a gyógyszerekkel.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A Yuvanci-kezelés a fogamzóképes nőknél csak akkor kezdhető el, amikor a terhesség kizárásra került, a fogamzásgátlással kapcsolatos, megfelelő tanácsadás megtörtént, és megbízható fogamzásgátlás alkalmazása bevezetésre került (lásd 4.3 és 4.4pont). A nőkneknemszabad teherbe esniüka Yuvanci abbahagyása után még 1hónapig. A terhesség korai kimutatása érdekében a Yuvanci-kezelés alatt ajánlott havonta egyszer terhességi tesztet végezni.
A Yuvanci ellenjavallt azoknál afogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlást (lásd 4.3pont).
Terhesség
A Yuvanci terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.
A macitentán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A macitentánnal kapcsolatban állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Emberek esetén a lehetséges kockázat még mindig nem ismert.
A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
A Yuvanci ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a Yuvanci hatóanyagai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok állatoknál a macitentán anyatejbe történő kiválasztását igazolták. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A Yuvanci alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).
Hím fertilitás
Hím állatoknál testicularis tubularis atrophia kialakulását figyelték meg macitentán-kezelést követően (lásd 5.3pont). A spermiumszám csökkenését figyelték meg az ERA-kat szedő betegeknél. A macitentánnak, mint más ERA-knak, férfiaknál kedvezőtlen hatása lehet a spermatogenesisre.
Két, tadalafillal végzettklinikai vizsgálat nem utaltembereknél a fertilitás károsodására, noha a férfiak egy részénél ahímivarsejtek koncentrációjának csökkenését észlelték.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Yuvanci kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor olyan nemkívánatos hatások, mellékhatások jelentkezhetnek (pl. fejfájás, hypotonia), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy miként reagálnak a Yuvanci-ra, mielőtt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
4.8 Nemkívánatoshatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A kombinált,kettősvak/nyílt elrendezésű A DUEvizsgálat adatai alapján a (Yuvanci-val kezelt betegeknélkialakuló) leggyakoribb mellékhatások az anaemia/csökkent haemoglobinszint (24,9%), az oedema/folyadékretenció (18,4%) és a fejfájás (15,1%) voltak.A Yuvanci, a macitentan és a tadalafil esetében beazonosított mellékhatás-kifejezésekalapján a kombinált,kettős vak és nyílt elrendezésű szakaszbana leggyakoribb, kezeléssel összefüggősúlyos nemkívánatos eseményeka következők voltak: bronchitis, amelyet 3betegnél (1,6%) jelentettek;anaemia és palpitatio, mindkettőt 2betegnél (1,1%)jelentették;migrén, hypotensio, menstruációk közöttivérzés, oedema/folyadékretenció és influenza, amelyek mindegyikét1-1betegnél jelentették (0,5%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább bemutatott biztonságossági profil a Yuvanci-valszerzett adatokon, valamint az egyes összetevők, a macitentán és a tadalafil ismert biztonságossági profilján alapul.
A Yuvanci biztonságossági adatait egy kettős vak, aktív kontrollos, III.fázisú klinikai vizsgálatból (A DUE) és a PAH-ban szenvedő betegekkel végzett, nyílt elrendezésű kiterjesztésből nyerték. A Yuvanci-t kapó betegek teljes létszáma 185volt, a Yuvanci medián expozíciója pedig 105,1hétvolt.
A macitentánnak és a tadalafilnak azokat az ismert mellékhatásait, amelyeket nemfigyeltek meg az ADUEvizsgálatban, az 1.táblázat tartalmazza, az egyes összetevők, a macitentán és a tadalafil alkalmazási előírása alapján.
A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
1.táblázat: Mellékhatások a PAH-ban szenvedő, Yuvanci-val vagy macitentánnal és/vagy
tadalafillal kezelt betegeknél
a
Szervrendszeri kategória Mellékhatás(ok) Gyakoriság
b Fertőző betegségek és Bronchitis Nagyon gyakori
parazitafertőzések Influenza Gyakori
Húgyúti fertőzés Gyakori Felső légúti fertőzés Gyakori b Pharyngitis Gyakori Vérképzőszervi és Anaemia/csökkent Nagyon gyakori c
nyirokrendszeri betegségek haemoglobinszint
és tünetek Leukopenia Gyakori a Thrombocytopenia Gyakori a Immunrendszeri betegségek Túlérzékenység (beleértve a Gyakori d és tünetek pruritust is) a Angioedema Gyakori
Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Nagyon gyakori
tünetek Ájulás Gyakori a Migrén Gyakori e Görcsroham Nem gyakori e Átmeneti jellegű amnézia Nem gyakori e f Stroke (beleértve a vérzéses Nem ismert eseményeket is)
Szembetegségek és szemészeti Homályos látás Gyakori
f tünetek Nem arteritises elülső Nem ismert ischaemiás optikus neuropátia e (NAION) e f Retinalis érelzáródás Nem ismert e f Látótérkiesés Nem ismert f Centrális serosus Nem ismert e chorioretinopathia e A fül és az Tinnitus Nem gyakori f egyensúly-érzékelő szerv Hirtelen kialakuló Nem ismert e
betegségei és tünetei hallásvesztés
Szívbetegségek és a szívvel Palpitatio Gyakori
a
kapcsolatos tünetek Tachycardia Gyakori
e Hirtelen szívhalál Nem gyakori e f Myocardialis infarctus Nem ismert e f Instabil angina pectoris Nem ismert e f Ventricularis arrhythmia Nem ismert a,g
Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori
Hypotensio Gyakori a Légzőrendszeri, mellkasi és Nasopharyngitis (beleértve az Nagyon gyakori mediastinalis betegségek és orrdugulást, a sinus pangást és tünetek a rhinitist is) Epistaxis Gyakori a
Emésztőrendszeri betegségek Hányinger Nagyon gyakori
a és tünetek Dyspepsia Nagyon gyakori a Hasi diszkomfortérzés Nagyon gyakori a
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Gastrooesophagealis reflux | Gyakori |
betegség
Máj-és epebetegségek, illetve Emelkedett Gyakori
tünetek transzamináz-aktivitás
A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Gyakori
e
betegségei és tünetei Urticaria Nem gyakori
e Hyperhidrosis Nem gyakori e f Stevens–Johnson-szindróma Nem ismert e f Exfoliativ dermatitis Nem ismert a
A csont-és izomrendszer, Myalgia Nagyon gyakori
a
valamint a kötőszövet Hátfájás Nagyon gyakori
a betegségei és tünetei Végtagfájdalom Nagyon gyakori e
Vese-és húgyúti betegségek Haematuria Nem gyakori
és tünetek
h A nemi szervekkel és az Fokozott uterus vérzés Gyakori e emlőkkel kapcsolatos Priapismus Nem gyakori e betegségek és tünetek Penis vérzés Nem gyakori
e Haematospermia Nem gyakori e f Tartós erectio Nem ismert i
Általános tünetek, az Oedema Nagyon gyakori
i alkalmazás helyén fellépő Folyadékretenció Nagyon gyakori reakciók Vizenyős arc Gyakori Mellkasi fájdalom Gyakori
a Amikor ugyanazt a mellékhatást egynél több gyógyszernél is megfigyelték (azaz a macitentánnál, a tadalafilnálés a Yuvanci-nális), a legmagasabb gyakoriságot kifejező kategória került feltüntetésre. b A Yuvanci mellett nem észlelték a kettős vak vizsgálati adatok alapján, de a macitentán-monoterápia mellett beszámoltak róla. c Beleértve az anaemiát, a vashiányos anaemiát, a krónikus betegséggel összefüggő anaemiát, a csökkent haemoglobinszintet, a normochrom anaemiát, a pancytopeniát, a vérvesztéses anaemiát és a myelofibrosist is. d Pruritust a macitentán mellett figyeltek meg, „nem gyakori”gyakorisággal. e A Yuvanci mellett nem észlelték a kettős vak vizsgálati adatokalapján,de a tadalafil-monoterápia mellett beszámoltak róla. f Események, melyeket nem jelentettek a regisztrációs vizsgálatokban, és amelyek gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. A mellékhatások a tadalafil erectilis dysfunctiokezelésében való alkalmazásával kapcsolatos, forgalomba hozatalt követő vagy klinikai vizsgálatok adatai alapján kerültek a táblázatba. g Beleértve a kipirulást és a hőhullámot is. h Beleértve az erős menstruációs vérzést, a menstruációk közötti vérzést, a polymenorrhagiát és a vaginalis vérzést is. A gyakoriság a nők expozícióján alapul. i Beleértve a perifériás oedemát, perifériás duzzanatot, generalizált oedemát, duzzanatot, csontvelő oedemát, folyadékretenciót, ízületi duzzanatot, oedemát, hypervolaemiát és pericardialis folyadékgyülemet is.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hypotensio
A hypotensioés az ERA-k, köztük a macitentánalkalmazása között összefüggést mutattak ki. A Yuvanci-val végzett A DUEvizsgálat kettősvak periódusában a PAH-ban szenvedő betegeknél a hypotensioelőfordulási gyakorisága 7,5% volt a Yuvanci-karon. Hypotensiorólnemszámoltak be a macitentán és a tadalafil monoterápiás karokon.A Yuvanci esetén a hypotensioelőfordulási gyakorisága a kombinált,kettős vak/nyílt elrendezésű vizsgálatban 6,5% volt.
A macitentán egy PAH-ban szenvedő betegek körében végzett hosszú távú, kettős vak vizsgálatában, a SERAPHIN vizsgálatban a 10mgmacitentán-monoterápiáskaron a betegek 7,0%-ánál, míg a placebokaron abetegek 4,4%-ánál számoltak be hypotensioról.
Oedema/folyadékretenció
Az oedema/folyadékretenció és az ERA-k,köztük a macitentánalkalmazása között összefüggést mutattak ki. A Yuvanci-val végzett ADUEvizsgálat kettősvak periódusában a PAH-ban szenvedő betegeknél az oedema/folyadékretenció előfordulási gyakorisága 20,6% volt a Yuvanci-karon, 14,3% a macitentán és 15,9% a tadalafil monoterápiás karon.A Yuvanci esetén az oedema/folyadékretenció előfordulási gyakorisága a kombinált kettősvak/nyílt elrendezésű fázisban 18,4% volt.
A SERAPHINvizsgálatban az oedema nemkívánatos esemény előfordulási gyakorisága a 10mg macitentán monoterápiás karon21,9%ésa placebo terápiás karon20,5% volt.
Laboratóriumi eltérések
Hepaticus transzaminázok
A PAH-ban szenvedő betegekkörébenYuvanci-val végzett ADUEvizsgálat kettős vak periódusában az ULNlegalább 3-szorosát meghaladótranszaminázszint-emelkedéselőfordulási gyakorisága 1,0% volt a Yuvanci-és 4,5% volt a tadalafil-karon. A macitentán-karesetében az ULN legalább 3-szorosát meghaladótranszaminázszint-emelkedésről nem számoltak be. Az ULN legalább 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága 3,4%, az ULN legalább 8-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága pedig 1,1% volt a Yuvanci-nál a kombinált,kettős vak/nyílt elrendezésű fázisban.
A SERAPHINvizsgálatban az ULNtöbb mint 3-szorosát elérő transzaminázszint-(GPT/GOT) emelkedéselőfordulási gyakorisága 3,4% volt a 10mgmacitentán-monoterápia, és 4,5% volt a placebo esetén. Az ULNtöbb mint 5-szörösét elérő emelkedés a 10mgmacitentán-monoterápiát kapó betegek 2,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 2%-ánál fordult elő.
Csökkent haemoglobinszint és anaemia A PAH-ban szenvedő betegek körében Yuvanci-valvégzett ADUEvizsgálat kettősvak periódusában az anaemia előfordulási gyakorisága 18,7% volt a Yuvanci-karon, 2,9% volt a macitentán-, és 2,3% volt a tadalafil-monoterápiás karon.A 16.héten a haemoglobin-koncentráció kiindulási értékhez viszonyított, átlagos csökkenése nagyobb mértékűvolt a Yuvanci, mint a macitentán és tadalafil esetén: 0,87mmol/l (1,39g/dl)volt a Yuvanci-karon, 0,42mmol/l (0,68g/dl)a macitentán-karon és 0,05mmol/l(0,08g/dl) a tadalafil-karon. A vizsgálat kombinált,kettős vak/nyílt elrendezésűfázisában a Yuvanci-kezelés és az átlagoshaemoglobin-koncentrációnaka kiindulási időpont és a 120.hét közötti0,49mmol/l-es (0,79g/dl-es) csökkenéseközött összefüggést mutattak ki(80beteg).
A SERAPHINvizsgálatban a 10mgmacitentán-monoterápia a haemoglobinszint átlagosan 0,69mmol/l-es(1g/dl-es) csökkenésével járt, a placebóhoz képest.
Fehérvérsejtek A PAH-ban szenvedő betegekkörébenYuvanci-val végzett ADUEvizsgálat kettősvak periódusában a fehérvérsejtek számának kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése a 16.héten magasabb 9 9 volt a Yuvanci, mint a macitentán és tadalafil esetén: 1,4×10 /l a Yuvanci-, és 0,5×10 /l a macitentán és tadalafil-karokon. A vizsgálat kombinált, kettős vak/nyílt elrendezésű fázisában a 9 Yuvanci-kezelés az átlagos leukocytaszám kiindulási értékhez viszonyított, 1,7×10 /l-es csökkenésével járt a 120.hétre (80beteg).
A SERAPHINvizsgálatban a 10mgmacitentán-monoterápia a leukocytaszám kiindulási értékhez 9 viszonyított, 0,7×10 /l-es átlagos csökkenésével járt, ezzel szemben nem volt változás a placebóval kezelt betegeknél.
Vérlemezkék A PAH-ban szenvedő betegekkörébenYuvanci-val végzett ADUEvizsgálat kettős vak periódusában 9 a thrombocytaszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése a 16.héten 16,2×10 /l volt a 9 9 Yuvanci-kar, míg 19,3×10 /l volt a macitentán-, és 5,6×10 /l volt a tadalafil-kar esetén. A vizsgálat kombinált, kettősvak/nyílt elrendezésű fázisában a Yuvanci-kezelés az átlagos thrombocytaszám 9 kiindulási értékhez viszonyított, 23,3×10 /l-es csökkenésével járt a 120.hétre (78beteg).
A SERAPHINvizsgálatban a 10mgmacitentán-monoterápia a thrombocytaszám kiindulási értékhez 9 viszonyított, 17×10 /l-es átlagos csökkenésével járt, ezzel szemben a placebóval kezelt betegeknél az 9 átlagos csökkenés 11×10 /l volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsékbe a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A macitentánt legfeljebb 600mg-os egyszeri adagban alkalmazták egészséges vizsgálati alanyoknál. Fejfájás, hányinger és hányás mellékhatásokat figyeltek meg. A tadalafilt legfeljebb 500mg-os egyszeri adagban alkalmazták egészséges vizsgálati alanyoknál. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózisok mellett észleltekhez. Az egyes összetevők adatai alapján a dialízis valószínűleg nem hatásos. Túladagolás esetén, szükség szerintstandard szupportív intézkedéseket kell tenni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antihypertensivumok, antihypertensivumok pulmonalis arteriás hypertensio kezelésére ATC kód: C02KX54
Hatásmechanizmus
A Yuvanci egy egyetlen tablettából álló, kombinált kezelés, ami két, különböző hatásmechanizmusú, szájon át adott hatóanyagot tartalmaza pulmonalis artériás hypertonia csökkentésére: macitentánt, ami egy endothelin-receptor antagonista (ERA) és tadalafilt, ami egy foszfodiészteráz 5-inhibitor (PDE5i).
A macitentán egy oralisan aktív, potens endothelin-(ET-)receptor-antagonista, mind az ETA-, mind az ETB-receptorokon aktív, ésmegközelítőleg 100-szor szelektívebb az ETA, mint az ETBesetén, in vitro. A macitentán nagy affinitást és tartós kötődést mutat a humán pulmonalis artéria simaizomsejtjeinek ET-receptoraihoz. Az ET-1 és annak receptorai (ETAés ETB) különböző hatásokat mediálnak, mint például a vazokonstrikció, fibrosis, proliferáció, hypertrophia és gyulladás. Betegség esetén, például PAH-bana lokális ET-rendszer upregulált állapotba kerül, és érintett lesz a vascularis hypertrophiában és a szervkárosodásban.
A tadalafil egy potens és szelektív PDE5-inhibitor, az az enzim, ami felelős a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) lebomlásáért. A pulmonalis artériás hypertonia a nitrogén-monoxid vascularis endothel általi, csökkentfelszabadulásával, és ennek következtében a cGMP-koncentrációk pulmonalis vascularis simaizmon belüli csökkenésével társul. A PDE5 a túlsúlyban lévő foszfodiészteráz a pulmonalis érrendszerben. A PDE5 tadalafil általi gátlása növeli a cGMP-koncentrációt, ami a pulmonalis vascularis simaizomsejtek relaxációját és a pulmonalis érpálya vasodilatatióját eredményezi.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Yuvanci hatásosságát egy multinacionális, multicentrikus, kettősvak, adaptív, randomizált, aktív kontrollos, párhuzamos csoportokkal végzettvizsgálatban (A DUE) igazolták 187, PAH-ban szenvedő betegnél (WHO FC II–III). A vizsgálatot úgy tervezték, hogy összehasonlítsa a Yuvanci hatásosságát és biztonságosságát mind a macitentán, mind a tadalafil-monoterápiával. A legalább 5 240dyn×s/cm -es, pulmonalis vascularis rezisztenciájú (PVR) betegeket randomizálták napi egyszeri Yuvanci-ra (10mgmacitentán és 40mgtadalafil) (n=108), 10mgmacitentán-monoterápiára (n=35) vagy 40mgtadalafil-monoterápiára (n=44).
Azok a betegek, akik a vizsgálat megkezdésekor nem kaptak terápiás PDE-5i dózist, egy 1hetes titrációs időszakban 10mgmacitentánt és 20mgtadalafilt kaptak.
A kettősvak terápiás periódus alatt kezelt betegek (n=186) korábban még nem kaptak semmilyen PAH-specifikusmonoterápiát (52,7%),vagy egy ERA-t (17,2%) vagy egy PDE5i-t (30,1%)kaptak. A bevont betegeknek idiopathiás PAH-ja (50,5%), veleszületett PAH-ja (4,8%), kötőszöveti betegséggel társult PAH-ja (34,9%) vagy veleszületett szívbetegséggel társult PAH-ja volt (3,2%). Az átlagéletkor 50,2évvolt (szélső értékek: 18–80), a 20,4%-a volt ≥65éves, 22%-uk volt férfi, és 61,8%-uk volt fehér bőrű. A beválogatás időpontjában a betegek 51,1%-a volt WHO FC II-esstádiumú, és 48,9%-a volt WHO FC III-asstádiumú.
A vizsgálat elsődleges végpontja a PVR kiindulási értékhez viszonyított, 16.héten észlelt érdek arányában kifejezett változás volt a PAH-ban szenvedő betegeknél, a Yuvanci, illetve az individuális monoterápiák összehasonlítása esetén.
A legfontosabb másodlagos végpont az átlagos 6perces sétatávolságban (6-minute walk distance– 6MWD) a vizsgálat megkezdésétől a kezelés 16.hetéig bekövetkezett változás volt a PAH-ban szenvedő betegeknél, a Yuvanci, illetve az individuális monoterápiák összehasonlítása esetén.
Hemodinamikai tulajdonságok
A Yuvanci-kezelés egy statisztikailag szignifikáns, 0,71-os hatást eredményezett (95%-os CI: 0,61; 0,82, p < 0,0001), ami egy 29%-os PVR-csökkenést jelent a macitentánhoz képest, és 0,72-os hatást eredményezett (95%-os CI:0,64;0,80, p < 0,0001) ami egy 28%-os PVR-csökkenést jelent a tadalafilhoz képest (2. táblázat). A Yuvanci elsődleges végpontra gyakorolt, konzisztens hatásosságát észlelték az életkor, a nemi hovatartozás, a rassz és a kiindulási WHO FC alcsoportok esetén. Ezenkívül konzisztens hatásosságot figyeltek meg a korábban még nem kezelt, vagy a korábban ERA-vagy PDE5i-kezelést kapott betegeknél.
2.táblázat: A PVR változása a vizsgálat megkezdésétől a kezelés 16.hetéig
Korábban még nem kezelt és Korábban még nem kezelt és
korábbi ERA-kezelés korábbi PDE-5i-kezelés
Macitentán Yuvanci Tadalafil Yuvanci
(n=35) (n=70) (n=44) (n=86)
Kiindulási átlagos PVR 816 834 802 885 (95%-os CI) (683;949) (687;982) (639;965) (749;1020) Az átlagos PVR csökkenése -162 -371 -181 -385 5 a 16.héten (dyn×s/cm) (-242;-82) (-471;-270) (-251;-111) (-468;-301) (95%-os CI) A PVR geometriai átlaga 0,77 0,55 0,78 0,56 (16.hét/kiindulási érték) (0,69;0,87) (0,50;0,60) (0,72;0,84) (0,52;0,60) (95%-os CI) Geometriai átlagarány 0,71 0,72 (95%-os CI) (0,61;0,82) (0,64;0,80) 2-oldalas p-érték <0,0001 <0,0001 PVR = pulmonalis vaszkuláris rezisztencia; CI = konfidenciaintervallum; n = betegek száma.
Terhelési kapacitás
A Yuvanci melletti 6MWD számszerűemelkedését figyelték meg a macitentánhoz vagy a tadalafilhoz képest (3.táblázat).
3.táblázat: A 6MWD átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől a kezelés 16.hetéig
Korábban még nem kezelt és Korábban még nem kezelt és
korábbi korábbi
ERA-kezelés PDE-5i-kezelés
Macitentán Yuvanci Tadalafil Yuvanci
(n=35) (n=70) (n=44) (n=86)
Kiindulási átlag 347 354 362 351 (95%-os CI) (318;377) (330;379) (341;383) (330;372) A vizsgálat megkezdésétől 39 53 16 43 bekövetkezett változás a (15;62) (32;74) (3;29) (27;60) 16.héten (m) átlag (95%-os CI) Átlagos különbségek 16 25 (95%-os CI) (-17; 49) (-0,9; 52) 2-oldalas p-érték 0,38 0,06 CI = konfidenciaintervallum; 6MWD = 6 perces sétatávolság; n = betegek száma.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint Yuvanci vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől PAH-ban(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikaitulajdonságok
A Yuvanci formájában adott macitentán és tadalafil biohasznosulása hasonló volt a külön-külön adott 10mgmacitentán és 40mgtadalafil egyidejű alkalmazásakor észlelttel. A bioekvivalenciát egészséges vizsgálati alanyoknáltörténőegyszeridózis alkalmazásaután állapították meg. A Yuvanci (10mgmacitentán/ 20mgtadalafil) bioekvivalenciáját a 10mgmacitentán és a 20mgtadalafil esetén mindkét összetevőre külön-külön szintén megállapították.
Felszívódás
Amikor a Yuvanci (10mgmacitentán/40mgtadalafil) tablettát magas zsírtartalmú étellel együtt, egészséges vizsgálati alanyoknak adták, a megfigyelések szerint a tápláléknak nem volt hatása a macitentán farmakokinetikai tulajdonságaira, és a tadalafil AUC értéke változatlan maradt, miközben a Cmax45%-kal emelkedett. A tadalafil Cmaxértékének ilyen mértékű emelkedése nem számít klinikailag jelentősnek.
Nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a 10mgmacitentán és 20mgtadalafil farmakokinetikai tulajdonságai között aYuvanci tabletta (10mgmacitentán és 20mgtadalafil) alkalmazása után, egészséges vizsgálati alanyoknál, magas zsírtartalmú és magas kalóriájú étkezést követően.
Macitentán
A macitentán maximális plazmakoncentrációja az alkalmazást követően megközelítőleg 9órával később kerül elérésre.
Tadalafil
A tadalafil szájon át történő alkalmazás után könnyen felszívódik, és az átlagos maximális, megfigyelt plazmakoncentráció (Cmax) az adagolást követően megközelítőleg 2órás medián időtartam alatt elérésre kerül.Szájon át történő alkalmazás után a tadalafil abszolút biohasznosulása nem került meghatározásra.
Eloszlás
Macitentán
A macitentán és aktív metabolitja, az aprocitentánnagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (>99%), elsősorban az albuminhoz, éskisebb mértékben az alfa1-savas glikoproteinhez. A macitentán és aktív metabolitja, az aprocitentánjól eloszlik a szövetekben, amint azt a macitentán esetén a megközelítőleg 50l-es, és az aprocitentánesetén a 40l-es látszólagos eloszlási térfogat (Vss/F) mutatja.
Tadalafil
Az átlagos eloszlási térfogat körülbelül 77l, ami azt mutatja, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás koncentrációk mellett a plazmában lévő tadalafil 94%-a kötődik a proteinekhez. A fehérjekötődést nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Az alkalmazott dózis kevesebb mint 0,0005%-a jelent meg az egészséges vizsgálati alanyok ondófolyadékában.
Biotranszformáció
Macitentán
A macitentánnak négy, elsődleges metabolikus útvonala van. A szulfamid oxidatív depropilációjaegy farmakológiailag aktív metabolitot, az aprocitentánteredményezi. Ez a reakció citokróm P450
rendszer (CYP) függő, elsősorban a CYP3A4-től (megközelítőleg 99%), a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 kisebb részvételével. Az aktív metabolit a humán plazmában kering, és hozzájárulhat a farmakológiai hatáshoz. Más metabolikus útvonalak farmakológiai aktivitás nélküli metabolitokat eredményeznek. Ezeknek az útvonalaknak az esetén túlnyomó részt a CYP2C9-nek jut szerep, a CYP2C8-, CYP2C19-és CYP3A4 csekély mértékű közreműködése mellett.
Tadalafil
A tadalafil elsősorban a CYP3A4 izoenzim által metabolizálódik. A fő keringő metabolit a metilkatekol-glükuronid. Ez a metabolit a PDE5 esetén legalább 13000-szer kevésbé potens, mint a tadalafil. Ezért a megfigyelt metabolitkoncentrációk mellett nem várható, hogy klinikailag aktív legyen.
Elimináció
Macitentán
A macitentán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi lassan csökkennek, sorrendben megközelítőleg 16órás és 48órás látszólagos eliminációs felezési idő mellett. A macitentán kizárólag extenzív metabolizmust követően választódik ki. A fő kiválasztási útvonal a vizelet, ami a dózis körülbelül 50%-át teszi ki.
Tadalafil
Egészséges vizsgálati alanyoknál a tadalafil átlagos oralis clearance-e 3,4l/óra, átlagos felezési ideje 24óra.
A tadalafil elsősorban inaktív metabolitok formájában választódik ki, főként a széklettel (a dózis körülbelül 61%-a), és kisebb mértékben a vizeletben (a dózis körülbelül 36%-a).
Linearitás/nonlinearitás
Macitentán
A macitentán farmakokinetikája legfeljebb 30mg dózisszintig dózisarányosan változik,ismételt adagolást követően.
Tadalafil
Egészséges vizsgálati alanyoknál a 2,5–20mg-os dózistartományban a tadalafil-expozíció (AUC) a dózissal arányosan növekszik. A 20mgés 40mgközötti tartományban az expozíció arányosnál kisebb mértékű növekedését figyelték meg. A tadalafil napi egyszeri 20mg-os és 40mg-os adagolása alatt a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációk 5napon belül elérésre kerültek, és az expozíció megközelítőleg 1,5-szereseaz egyszeri dózist követően mért értéknek.
Farmakokinetikai interakciós vizsgálatok
Klinikai dózisaik mellett a macitentánnak és tadalafilnak nincs ismert, a CYP450 izoenzimekre vagy transzporterekre gyakorolt hatása.
Macitentán vagy tadalafil, mint gyógyszertranszporter-szubsztrátok
A macitentán a P-gp-/MDR-1-neknem szubsztrátja. A macitentán és aktív metabolitja az OATP1B1-nekés az OATP1B3-naknem releváns szubsztrátjai, de passzív diffúzióval bejutnak a májba. A tadalafil szubsztrátja a P-gp-nek.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A Yuvanci farmakokinetikai tulajdonságait vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a macitentán expozíciója1,3-szeresére, aktív metabolitjáé pedig1,6-szeresére növekedett. Ezt a növekedést nem tartják relevánsnak a macitentánmonoterápia esetén.
Az egyadagos tadalafillal (5–20mg) végzett klinikai farmakológiai vizsgálatokban a tadalafil-expozíció (AUC) megközelítőleg megduplázódott az enyhe(kreatinin-clearance 51-80ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31–50ml/perc) vesekárosodásban és a dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. A hemodializált betegeknél a Cmax 41%-kalmagasabb volt, mint amit az egészséges vizsgálati alanyoknál észleltek. A hemodialízis elhanyagolható mértékben felelős a tadalafil eliminációjáért.
A Yuvanci az emelkedett tadalafil-expozíció (AUC), a klinikai tapasztalat hiánya, valamint a clearance dialízissel történő befolyásolhatóságánakhiánya miatt nem javasolt a dializált betegeknél vagy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc) (lásd 4.2és 4.4pont).
Májkárosodás
A Yuvanci farmakokinetikai tulajdonságait májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a macitentán-expozíció az előbbi sorrendnek megfelelően 21%-kal, 34%-kal és 6%-kal, illetve az aktív metabolit expozíciója 20%-kal, 25%-kal és 25%-kal csökkent. Ezt a csökkenést nem tartják relevánsnak a macitentán-monoterápia esetén.
A tadalafil-expozíció (AUC) az enyhe és a közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges vizsgálati alanyoknál észlelthez, amikor 10mg-os dózist alkalmaztak. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a tadalafil biztonságosságát illetően a súlyos májelégtelenségben (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a tadalafil napi egyszeri adagolásáróla májkárosodásban szenvedő betegeknél.
PAH-ban szenvedő betegek
A PAH-ban szenvedő betegeknél a macitentán és aktív metabolitjának expozíciója megközelítőleg 1,2-szer, illetve 1,3-szer magasabb volt, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál.
A PAH-ban szenvedő betegeknél a tadalafil expozíciója megközelítőleg 1,3-szer magasabb volt, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál.
Ezeket a különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek.
Nem észleltek a macitentán és tadalafil farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, klinikailag jelentős hatásokat idős korban vagy a rassz vagy a nemi hovatartozás esetén. Nem észleltek a tadalafil farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, klinikailag jelentős hatásokat a diabetesben szenvedő betegeknél.
5.3 A preklinikaibiztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek a Yuvanci-val. A nem klinikai toxikológiai adatok a macitentánnal és tadalafillal önállóan végzett vizsgálati eredményeken alapulnak.
Macitentán
Kutyáknál a koszorúerek intimájának megvastagodását figyelték meg, a humán expozíció 17-szerese mellett, 4–39 hetes kezelés után. A fajspecifikus szenzitivitás és a biztonságossági határok miatt ezt az eredménytemberek esetén nem tartják relevánsnak.
A macitentán a standard in vitroés in vivovizsgálatsorozatokban nem volt genotoxikus. A humán expozíció legfeljebb 24-szeresét elérő expozíciók mellett, egyetlen adag után a macitentán in vivonem volt fototoxicus. A 2éves időtartamú karcinogenitási vizsgálatok a humán expozíció 18-szorosánál patkányoknál, illetve a humán expozíció 116-szorosánál egereknél nem tártak fel karcinogenitási potenciált.
A krónikus toxicitási vizsgálatokban hím patkányoknál, illetve kutyáknál a 11,6-es, illetve az 5,8-es biztonságossági határoknál testicularis tubularis dilatációt észleltek. A tubularis dilatáció teljes egészében reverzíbilis volt. Két éves kezelés után testicularis tubularis atrophiát észleltek patkányoknál, a humán expozíció 4-szerese mellett. Az élethosszig tartó karcinogenitási vizsgálatban patkányoknál, és az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban kutyáknál hypospermatogenesist figyeltek meg olyan expozíciók mellett, amelyek patkányoknál 9,7-es és kutyáknál 23-as biztonságossági határt jelentettek.A fertilitási biztonságossági határ hím patkányoknál 18, nőstény patkányoknál 44 volt.
A macitentán minden vizsgált dózisban teratogén volt nyulaknál és patkányoknál. Mindkét fajnál cardiovascularis és mandibulaív-fúziós rendellenességeket észleltek.
A macitentán alkalmazása nőstény patkányoknál, a vemhesség késői szakaszától a laktációig, a humán expozíció 5-szörösét elérő anyai expozíció mellett, a kölykök csökkent túlélésétés az utódok reprodukciós képességének károsodását okozta, ami a késői intrauterin élet alatti, és a szoptatási időszak alatti, anyatej útján történő macitentán-expozíciónak tudható be.
Fiatal patkányoknál a születést követő 4.naptól a 114.napig történő kezelés csökkent testtömeg-növekedést okozott, ami a fejlődésre gyakorolt, másodlagos hatásokhoz vezetett (a herék késői leszállása, a hosszú csöves csontok hosszának reverzibilis csökkenése, megnyúlt oestrus ciklus). Fokozott pre-és poszt-implantációs veszteséget, a kölykök átlagos számának csökkenését, valamint csökkent here-és mellékhere-tömeget figyeltek meg a humán expozíció 7-szerese mellett. Testicularis tubularis atrophiát, a reprodukciós változókra és a hímivarsejtek morfológiájára gyakorolt hatásokat jegyeztek fel a humánexpozíció 3,8-szeresénél.
Tadalafil
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitásiés karcinogenitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagokfelsorolása
Tabletta mag
hidroxipropilcellulóz alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz (E463a) laktóz-monohidrát magnézium-sztearát (E470b) mikrokristályos cellulóz (E460i) poliszorbát80 (E433)
povidon (E1201) karboximetil-keményítő-nátrium nátrium-lauril-szulfát
Yuvanci 10mg/20mgfilmbevonat
hipromellóz vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) laktóz-monohidrát talkum (E553b) titán-dioxid (E171) triacetin (E1518)
Yuvanci 10mg/40mgfilmbevonat
hipromellóz laktóz-monohidrát talkum (E553b) titán-dioxid (E171) triacetin (E1518)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatóságiidőtartam
2év.
6.4 Különlegestárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolástípusa és kiszerelése
Yuvanci 10mg/20mgfilmtabletta
30×1 filmtabletta, alumínium,adagonként perforált buborékcsomagolásban, integrált nedvességmegkötővel. A készítmény kontaktrétege egy polietilén réteg, nedvességmegkötő nélkül.
Yuvanci 10mg/40mgfilmtabletta
30×1 filmtabletta, alumínium, adagonkéntperforált buborékcsomagolásban, integrált nedvességmegkötővel. A készítmény kontaktrétege egy polietilén réteg, nedvességmegkötő nélkül.
6.6 A megsemmisítésrevonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/24/1859/001 EU/1/24/1859/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:XXXX
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.