1. A GYÓGYSZER NEVE
Zalviso 15 mikrogramm nyelv alatti tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
15 mikrogramm szufentanilt tartalmaz (citrát formájában) nyelv alatti tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 0,074 mg narancssárga FCF alumínium lakkot (E110) tartalmaz nyelv alatti tablettánként. 0,013 mg nátriumot tartalmaz nyelv alatti tablettánként.
t
A n
segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ű
z
s
3 g
. GYÓGYSZERFORMA e
m
Nyelv alatti tabletta. e
A 3 mm átmérőjű Zalviso nyelv alatti tabletta narancssárga színű, lapos felüéletű, lekerekített szélű tabletta. d
e
g
n
4. KLINIKAI JELLEMZŐK e
4 a
.1 Terápiás javallatok t
a
A z
Zalviso közepes-erős akut posztoperatív fájdalomo kezelésére javallott felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás a
A Zalviso kizárólag kórházi körülményemk között alkalmazható. A Zalviso-t kizárólag az opioid-terápia vezetése terén jártas – különös tekintelottel az opioidok mellékhatásaira, például a légzésdepresszióra – orvosok írhatják fel (lásd 4.4 pont)a.
Adagolás fo
A Zalviso nyelv alatti teablettát fájdalom esetén a betegnek magának kell beadnia a Zalviso
a z
dagolókészülék használatával. A Zalviso adagolókészüléket úgy tervezték, hogy a szufentanil nyelv alatti tabletta 15 myikrogrammos egyszeri adagját adja ki szükség szerint, a beteg által szabályozott
m g
ódon, az adóagok között legalább 20 perces különbséget tartva (reteszidő), 72 órán át, ami a kezelés maximális yjavasolt időtartama. Lásd „Az alkalmazás módja” című pontot.
g
IdőseAk Idős betegeknél nem végeztek speciális populációs vizsgálatokat a szufentanil nyelv alatti tabletta alkalmazásával. Klinikai vizsgálatokban a bevont betegek körülbelül 30%-a volt 65 és 75 év közötti. Idős betegeknél a biztonságosság és hatásosság hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél megfigyelthez (lásd 5.2 pont).
Máj- vagy vesekárosodás Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek speciális populációszintű vizsgálatokat a szufentanil nyelv alatti tabletta alkalmazásával. A szufentanil ilyen betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Közepes-súlyos fokú májkárosodás vagy súlyos vesekárosodás esetén a Zalviso óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Zalviso biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
t
Az alkalmazás módja n
Kizárólag sublingualis alkalmazásra. z
s
g
A betegnek magának kell beadnia a Zalviso nyelv alatti tablettát a Zalviso adagolókészüelék használatával, amelyet a beteg kizárólag fájdalom esetén aktiválhat (lásd 6.6 pont). m
e
A kiadott nyelv alatti tablettának a nyelv alatt kell feloldódnia, és nem szabadl öysszetörni, szétrágni vagy lenyelni. A Zalviso egyes adagjainak bevétele után a betegnek 10 percéen át nem szabad ennie és innia, és minimálisra kell korlátoznia a beszédet. d
A e
Zalviso adagolókészülékkel beadható sublingualis szufentanil maxgimális mennyisége óránként 45 mikrogramm (3 adag). n
e
A li
mennyiben a beteg ismételten, maximális alkalommal hasaználja a készüléket, egy patron 13 óra 20 perces időtartamra lesz elegendő. Szükség esetétn további Zalviso patronok használhatók fel.
a
A z
gyógyszer alkalmazása előtt a Zalviso adagolókéoszülék beállítására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. h
a
4.3 Ellenjavallatok b
m
- A készítmény hatóanyagával vlaogy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység. a
- g
Jelentős légzésdepressziór.
4
.4 Különleges figyelmreztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
e
L z
égzésdepresszió s
y
A g
szufentaniól légzésdepressziót okozhat, melynek foka/súlyossága dózisfüggő. A szufentanil légzőrendsyzerre gyakorolt hatásait klinikai monitorozással kell felmérni, például a légzésszám, a szedáci óg foka és az oxigénszaturáció meghatározásával. A károsodott légzésfunkciójú vagy csökkent légzéAsi rezervvel rendelkező betegek magasabb kockázatnak vannak kitéve. A szufentanil által előidézett légzésdepresszió opioid-antagonistákkal felfüggeszthető. Az antagonista ismételt alkalmazására lehet szükség, mivel a légzésdepresszió időtartama hosszabb lehet, mint az antagonista hatástartama (lásd 4.9 pont). Alvás alatti légzészavarok Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (CSA) és alvás alatti hypoxaemiát okozhatnak. Az opioidok alkalmazása dózisfüggően fokozza a CSA kialakulásának kockázatát. CSA ban szenvedő betegeknél megfontolandó az opioidok összdózisának csökkentése.
Intracranialis nyomás A szufentanil óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik különösen érzékenyek lehetnek a CO2-retenció agyi hatásaival szemben, például akiknél fokozott intracranialis nyomásra vagy csökkent tudati szintre utaló jelek állnak fenn. Fejsérülés esetén a szufentanil elfedheti a klinikai lefolyást jelző tüneteket. A szufentanil agydaganatban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó. Cardiovascularis hatások A szufentanil bradycardiát idézhet elő. Ezért óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél eleve bradyarrhythmia áll fenn vagy állt fenn korábban. A szufentanil hypotoniát okozhat, különösen hypovolaemiás betegeknél. Meg kell tenni a megfelelő t intézkedéseket a stabil artériás nyomás fenntartása érdekében. n
Máj- vagy vesekárosodás z
s
g
A szufentanil elsősorban a májban metabolizálódik, és a vizelettel, valamint a széklettele választódik ki. Súlyos máj-, illetve vesekárosodás esetén elnyújtottabb lehet a hatástartam. A Zalv ismo ilyen betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű információ áll reendelkezésre. Közepes-súlyos fokú májkárosodás vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén golnydosan ellenőrizni kell a szufentanil esetleges túladagolási tüneteit (lásd 4.9 pont). é
d
A e
búzuspotenciál és tolerancia g
n
A szufentanil abúzuspotenciállal rendelkezik. Ezt figyelembe k eell venni, ha a szufentanilt olyan
b li
etegnek írják fel, vagy olyan betegnél alkalmazzák, akinéla fokozott a gyógyszerrel való visszaélés, az abúzus vagy a gyógyszer engedélyezett forgalomból az entgedély nélküli forgalomba történő eltérítésének a kockázata a
z
Tartós opioid-terápiában részesülő vagy opioid-f ühggő betegeknek nagyobb lehet az analgetikus dózisigénye annál, mint amit a Zalviso adagolaókészülék adagolni képes.
Gastrointestinalis hatások m A szufentanil mű- (µ) -opioid receptolro-agonistaként lassíthatja a gastrointestinalis motilitást. A Zalviso ezért óvatosan alkalmazandaó olyan betegeknél, akiknél ileus kockázata áll fenn.
A szufentanil mű-opioid recfeoptor-agonistaként az Oddi-sphincter spasmusát válthatja ki. A Zalviso ezért óvatosan alkalmazanrd ó olyan betegeknél, akik epeúti betegségben szenvednek, az akut pancreatitist is beleérztve.
s
Nyugtató hatású gyyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerekó, együttes alkalmazásának kockázata:
y
A Zalvi sgo és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokoAn gyógyszerek, együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírását olyan betegek számára kell fenntartani, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a Zalviso és nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor az együttes kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell szabni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és a szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).
Egyebek A Zalviso alkalmazása előtt az egészségügyi szakembernek gondoskodnia kell arról, hogy a beteg megkapja az adagolókészülék működtetésére vonatkozóan a megfelelő utasításokat, hogy szükség szerint be tudja adni magának a tablettákat fájdalma enyhítésére a posztoperatív időszakban. A Zalviso-t csak olyan betegek alkalmazhatják, akik képesek megérteni és betartani az adagolókészülék működtetésére vonatkozó utasításokat. Az egészségügyi szakembernek figyelembe kell vennie, hogy rendelkezik-e a beteg a készülék megfelelő alkalmazásához szükséges képességekkel (például látással és kognitív funkciókkal). Segédanyagok
A t
Zalviso nyelv alatti tabletta sunset yellow FCF alumínium lakk (E110) azofestéket tartalmaz, amnely allergiás reakciókat okozhat. ű A Zalviso nyelv alatti tabletta kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánkéznt, azaz
g s
yakolatilag „nátriummentes”. g
e
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók m
e
Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-enzimmel ly
A szufentanilt főként a humán citokróm P450 3A4 enzim metabolizálja. Ad potens CYP3A4-inhibitor
k e
etokonazol jelentős mértékben növelheti a sublingualis szufentanil sgzisztémás expozícióját (a maximális plazmakoncentráció [Cmax] 19%-os emelkedése, a teljesn hatóanyag-expozíció [AUC] 77%-os emelkedése és a maximális koncentráció eléréséig eltel őe idő 41%-os megnyúlása). Egyéb
p li
otens CYP3A4-gátlók (például itrakonazol, ritonavir) esetében hasonló hatások nem zárhatók ki. A
f a
okozott expozíció kapcsán a hatásosságban/tolerálhatóságtban bekövetkező bármilyen változást a gyakorlatban kompenzálni fogja az adagolási gyakorisáag megváltoztatása (lásd 4.2 pont).
z
Központi idegrendszeri depresszánsok h
a
Központi idegrendszeri depresszánsok, köztbük barbiturátok, neuroleptikumok és egyéb opioidok, halogén gázok vagy nem szelektív közpomnti idegrendszeri depresszánsok (például alkohol) egyidejű alkalmazása fokozhatja a légzésdeprelsosziót.
a
N g
yugtató hatású gyógyszerek, préldául benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek
A
z opioidok és nyugtató hratású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, egyeüttes alkalmazása növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál
k z
ockázatát az additsív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Korlátozni kell az együttes alkalmazás időtarytamát (lásd 4.4 pont).
g
S ó
zerotoneryg szerek A sufen tganil együttes alkalmazása szerotonerg szerrel, például szelektív szerotoninvisszavételgátlóAkval (SSRI), szerotonin-norepinefrin visszavételgátlóval (SNRI) vagy monoamin-oxidáz-gátlóval (MAOI), növelheti a szerotonin szindróma kockázatát, amely életveszélyes állapot is lehet. A monoamin-oxidáz-gátlók alkalmazása a Zalviso adása előtti 2 hét során vagy azzal egyidejűleg tilos. Egyebek Nem vizsgálták az interakciót egyéb sublingualisan alkalmazott készítményekkel, illetve olyan készítményekkel, amelyeknek a szájüregben kell hígulniuk/a szájüregben fejtik ki hatásukat, ezért egyidejű alkalmazásukat el kell kerülni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A szufentanil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az esetleges káros hatások megítéléséhez. Ez idáig nem áll rendelkezésre arra vonatkozó adat, hogy a szufentanil terhesség alatti alkalmazása fokozná a veleszületett rendellenességek kockázatát. A szufentanil átjut a placentán. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Zalviso alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik t nem alkalmaznak fogamzásgátlást. n
Szoptatás z
s
g
A szufentanil intravénásan alkalmazva kiválasztódik a humán anyatejbe, ezért óvatossáeg ajánlott, ha a Zalviso-t szoptató nőknél alkalmazzák. Szufentanil alkalmazásakor nem javasolt a smzoptatás a szoptatott újszülöttnél/csecsemőnél kialakuló opioid hatások, illetve toxicitás kocekázata miatt (lásd 4.9 pont). ly
Termékenység d
e
A g
szufentanil nők, illetve férfiak termékenységére kifejtett hatásairnól nincsenek adatok.
e
4 li
.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gaépek kezeléséhez szükséges képességekre
t
A szufentanil nagymértékben befolyásolja a gépjárműveazetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
k z
épességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amennyiben aluszékonyságot, szédülés t hvagy látászavart tapasztalnak a Zalviso tabletta szedése alatt vagy a kezelés után. A betegek casak akkor vezethetnek, illetve kezelhetnek gépeket, ha a Zalviso utolsó bevétele óta már elegendő idbő telt el.
m
4.8 Nemkívánatos hatások, mellélkohatások
a
A g
biztonságossági profil összefroglalása
A
szufentanil legsúlyosabrb mellékhatása a potenciálisan apnoéhoz és légzésleálláshoz vezető légzésdepresszió (lásd 4e.4 pont).
A z
klinikai vizsgálatsokból származó összevont biztonságossági adatok alapján a hányinger és a hányás voltak a leyggyakrabban (≥ 1/10 gyakorisággal) jelentett mellékhatások.
g
A ó
mellékhyatások táblázatos felsorolása
g
A szAufentanil tartalmú egyéb gyógyszerek klinikai vizsgálatai vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazásuk során észlelt mellékhatások összefoglalása az alábbi táblázatban látható. A gyakoriságok meghatározása a következő: Nagyon gyakori ≥ 1/10
| Gyakori | ≥ 1/100 – < 1/10 |
| Nem gyakori | ≥ 1/1000 – < 1/100 |
| Ritka | ≥ 1/10 000 – < 1/1000 |
| Nagyon ritka | < 1/10 000 |
| Nem ismert: | A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg |
MedDRA szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert
kategória gyakori
Immunrendszeri Túlérzékenység* A naphylaxiás sokk
betegségek és tünetek
Pszichiátriai kórképek Zavart tudatállapot Apátia* Idegesség* Idegrendszeri Szédülés Aluszékonyság Convulsio betegségek és tünetek Fejfájás Paraesthesia K óma Sedatio Ataxia* Dystonia* Hyperreflexia* Szembetegségek és Látászavarok Miosis t
s n
zemészeti tünetek
Szívbetegségek és a Emelkedett Csökkent z
s s
zívvel kapcsolatos szívfrekvencia szívfrekvencia* g
tünetek e
Érbetegségek és tünetek Emelkedett m
vérnyomás e Csökkent vérnyomás ly Légzőrendszeri, mellkasi Légzésdepresszió A pnoe é L égzésleállás
é d
s mediastinalis e
betegségek és tünetek g
n
e
E li
mésztőrendszeri Hányinger Obstipatio aSzájszárazság
betegségek és tünetek Hányás Dyspepsia t
a
A bőr és a bőr alatti Pruritus z Hyperhidrosis E rythema
szövet betegségei és o Bőrkiütés
tünetei h S záraz bőr*
A csont- és Akaratlana
i b
zomrendszer, valamint izomösszehúzódások
a kötőszövet betegségei I zoomrángás*
és tünetei l
V a
ese- és húgyúti g V izeletretenció
betegségek és tünetek r
Általános tünetek, az Lrá z Hidegrázás Gyógyszermegvonási alkalmazás helyén e Gyengeség szindróma
fellépő reakciók z
s
y
g
* ó
lásd a „Vyálogatott mellékhatások leírása” című pontban.
g
VáloAgatott mellékhatások leírása Egyéb, mű-opioid receptor aktivitással rendelkező anyagok tartós alkalmazását követően megvonási tüneteket figyeltek meg a kezelés hirtelen megszakítása után. Néhány mellékhatást a Zalviso-val végzett klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg. Azok gyakoriságát a szufentanil intravénás alkalmazásból származó adatok alapján határozták meg: gyakori
- izomrángás; nem gyakori – túlérzékenység, apátia, idegesség, ataxia, dystonia, hyperreflexia, lassú
szívfrekvencia és bőrszárazság.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Panaszok és tünetek A szufentanil túladagolását a farmakológiai hatások fokozódása jelzi. A klinikai képet – az egyéni érzékenységtől függően – a légzésdepresszió foka határozza meg. A légzésdepresszió a t hypoventilatiótól a légzésleállásig terjedhet. Az egyéb lehetséges tünetek közé tartoznak az n eszméletvesztés, kóma, cardiovascularis sokk és izommerevség. ű
z
K s
ezelés g
e
Túladagolás esetén a mű-opioid receptor-agonista hatások tüneteinek kezelését célz óm terápiát kell alkalmazni, amelybe beletartozik oxigén adása is. Kiemelt figyelmet kell fordítanei a légúti elzáródásra, valamint az asszisztált vagy kontrollált lélegeztetés szükségességére. ly Légzésdepresszió esetén opiát-antagonistát (pl. naloxont) kell alkalmazni. Eéz nem zár ki további, közvetlen ellenintézkedéseket. Az opiát-antagonista szufentanilhoz képesdt rövidebb hatástartamát
f e
igyelembe kell venni. Ebben az esetben az opioid-antagonistát ismétgelten vagy infúzióban lehet adni.
n
e
5 li
. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a
t
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a
z
Farmakoterápiás csoport: Anesztetikumok, opio idh anesztetikumok, ATC kód: N01AH03
a
Hatásmechanizmus b
m
A szufentanil a mű- (µ)-opioid receptlorokhoz nagy szelektivitással kötődő, erős hatású szintetikus opioid. A szufentanil a mű-opioid raeceptorokon teljes agonistaként viselkedik.
A g
szufentanil nem vált ki hisztarminfelszabadulást. A szufentanil valamennyi hatása azonnal és teljes mértékben gátolható specififkous antagonista, például naloxon adásával.
Fő farmakodinámiás haetások
z
s
Analgesia y
g
A ó
szufentaynil által kiváltott analgesiát vélhetően az – elsősorban a központi idegrendszerben található
- mű-o pgioid receptorok aktiválása mediálja, módosítva a fájdalom érzékelését és a fájdalomra adott
válasAzt egyaránt befolyásoló folyamatokat. Emberben a hatáserősség 7-10-szer nagyobb, mint a fentanilé, és 500-1000-szer nagyobb, mint a morfiné (per os alkalmazás esetén). A szufentanil erősen lipofil, ami lehetővé teszi, hogy sublingualisan lehessen alkalmazni, és gyorsan beálló analgetikus hatást lehessen elérni. Másodlagos farmakodinámiás hatások Légzésdepresszió A szufentanil légzésdepressziót okozhat (lásd 4.4 pont) és a köhögési reflexet is gátolja.
Egyéb központi idegrendszeri hatások Ismert, hogy a nagy dózisokban, intravénásan alkalmazott szufentanil izommerevséget okoz, ami valószínűleg a substantia nigrára és a nucleus striatumra gyakorolt hatás eredménye. Hypnoticus hatása EEG-eltérések alapján igazolható. Gastrointestinalis hatások A szufentanil analgetikus plazmakoncentrációban hányingert és hányást válthat ki a kemoreceptor trigger zóna irritálásával. A szufentanil gastrointestinalis hatásai közé tartozik a csökkent propulzív motilitás, a csökkent szekréció, valamint a gastrointestinalis tractus sphinctereinek fokozott (akár spasmusig terjedő) t izomtónusa (lásd 4.4 pont). n
Cardiovascularis hatások z
s
g
A szufentanil – valószínűleg vagus (kolinerg) aktivitással járó – intravénás, kis dózisú aelkalmazása enyhe bradycardiát és enyhén csökkent szisztémás vascularis rezisztenciát okoz a v émrnyomás jelentős csökkentése nélkül (lásd 4.4 pont). e A stabil cardiovascularis státusz fennmaradásához a szív előterhelésére, a szívl yvéráramlásának sebességére, valamint a myocardium oxigénfogyasztására gyakorolt minimáélis hatások is hozzájárulnak. A szufentanil által a myocardium-funkcióra gyakorolt közdvetlen hatásokat nem
f e
igyeltek meg. g
n
Klinikai hatásosság és biztonságosság e
A a
nalgesia t
a
A z
Zalviso hatásosságát a beteg által szabályozott fáojdalomcsillapítás tekintetében három III. fázisú klinikai vizsgálat során igazolták akut posztoper ahtív nociceptív és visceralis fájdalomban szenvedő betegeknél (kiterjedt hasi vagy ortopédiai műtaétet követő posztoperatív fájdalom): 2 vizsgálat kettős vak, placebokontrollos (Zalviso N = 430 bebteg; placebo N = 161 beteg), 1 vizsgálat pedig nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos (Zalviso Nm = 177 beteg; morfin N = 180 beteg) volt.
A betegeket Zalviso-val kezelték aa következő adagolási rend szerint: 15 mikrogramm szufentanil
s g
ublingualisan szükség szerint, rde legalább 20 perces reteszidővel, 72 órán át.
A
placebóhoz képest előnryösebb hatást a III. fázisú placebokontrollos vizsgálatokban igazolták a kiindulási és a 48 órás iedőtartam alatt fennálló fájdalomintenzitás különbségeinek idővel súlyozott
ö z
sszege (SPID48 – sum of pain intensity difference; P ≤0,001), mint elsődleges végpont, valamint a 24, 48 és 72 órás yidőtartamra vonatkozó, idővel súlyozott SPID (P ≤0,004), teljes fájdalomcsillapítás
( g
TOTPAR – ótotal pain relief; P ≤0,004) és a beteg általi összértékelés (P ≤0,007), mint másodlagos végpontoky tekintetében. Ezekben a klinikai vizsgálatokban a Zalviso-csoportba tartozó vizsgálati alanyok gfelénél vagy nagyobb részénél következett be 48 óra elteltével jelentős fájdalomenyhülés (30%A-os reszponder arány) (visceralis fájdalom 60%, nociceptív fájdalom 54,9%.) A betegek jelentősen nagyobb hányada (78,5%-a) értékelte a Zalviso-val végzett fájdalomcsillapítási módszert „jó”-nak vagy „kiváló”-nak, mint az intravénás morfinnal végzett, beteg által szabályozott analgesia módszert (65,5%) (48 óra elteltével értékelt elsődleges végpont; P = 0,007). A betegek mind a három III. fázisú vizsgálatban a fájdalom intenzitásának klinikailag jelentős mértékű enyhüléséről számoltak be a Zalviso-kezelés első órájában (fájdalomintenzitás különbsége a kiinduláshoz képest és a teljes fájdalom válasz > 1 NRS – numeric rating scale). A Zalviso az egészségügyi szakemberek értékelése alapján is könnyebben alkalmazható volt (P = 0,017).
Amint azt az aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták, az első 48 órában a Zalviso-adagok alkalmazása között eltelt átlagos időtartam kétszer olyan hosszú volt, mint az intravénás morfinnal végzett, beteg által szabályozott analgesia esetében (körülbelül 80 perc, szemben a körülbelül 45 perccel). A három kontrollos vizsgálat során a 48-72 órán át Zalviso-val kezelt betegek által a rendelkezésre álló 216 adagból felhasznált adagok száma széles tartományba esett, az átlag 49 adag volt betegenként (tartomány: 8-153 adag), és a beteg többsége (69,7%) 24-72 közötti adagot alkalmazott. Légzésdepresszió A Zalviso analgetikus dózisban néhány betegnél légzésdepressziót kiváltó hatásokat idézett elő a klinikai vizsgálatok során. A III. fázisú aktív-kontrollos vizsgálatban az oxigénszaturáció csökkenésének mértéke hasonló volt a Zalviso és beteg által szabályozott intravénás morfin csoportotk között. Ugyanakkor a Zalviso nyelv alatti tabletta adagolókészülékkel végzett beadását követően n statisztikailag szignifikáns mértékben alacsonyabb volt azoknak a betegeknek a százalékos aránűya (19,8%), akiknél oxigén-deszaturációs epizódok léptek fel (lásd 2. ábra), mint az IV PCA (Intrzavenous
p s
atient-controlled analgesia) morfin-csoportban (30,0%). Klinikai vizsgálatok igazolták, hgogy az intravénásan alkalmazott szufentanil kevésbé okoz légzésdepressziót a fentanil ekvianalegetikus dózisaihoz képest. m
e
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ly
Felszívódás d
e
S g
ublingualis alkalmazást követően a szufentanil farmakokinetikájan elsőrendű felszívódási kinetikát mutató, három kompartmentes modellel írható le. Ez az alkalm aezási mód jobb abszolút
b li
iohasznosulást eredményez az intestinalis és a máj 3A4 enazime által végzett, first-pass effektust eredményező metabolizmus elkerülése révén. t A Zalviso egyszeri adagjának sublingualis beadása utána az átlagos abszolút biohasznosulás 59% volt a
1 z
5 mikrogramm adagú, egy perces intravénás szufeontanil-infúzióhoz viszonyítva. Ehhez képest per os bevételt (lenyelést) követően a biohasznosulás je lhentősen alacsonyabb, 9%-os. Klinikai vizsgálatokban ismételt alkalmazás során a biohasznosulás 37a,6%-ra csökkent. A buccalis alkalmazást értékelő vizsgálat sobrán fokozott, 78%-os biohasznosulást igazoltak, amikor a tablettákat az alsó frontfogak elé helyeztmék. Egyszeri adag beadását követően a szluofentanil kb. 50 perc elteltével éri el maximális koncentrációját, ami ismételt adagolás után kb. 20 paercre rövidül. Amikor a Zalviso-t 20 percenként alkalmazták,
1 g
3 adag beadását követően alakrult ki a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció.
E
loszlás r
e
A z
szufentanil intravsénás alkalmazása után a centrális eloszlási térfogat kb. 14 liter volt, míg dinamikus egyensúlyi állapoytban az eloszlási térfogat kb. 350 liter volt.
g
B ó
iotranszfoyrmáció
g
BiotrAanszformáció főként a májban és a vékonybélben zajlik. A szufentanilt emberben főként a citokróm P450 enzimrendszer 3A4 izoenzime metabolizálja (lásd 4.5 pont). A szufentanil gyorsan metabolizálódik számos inaktív metabolittá, melyek közül az oxidatív N- és O-dealkiláció jelentik az elimináció fő útját. Elimináció Egyszeri adag intravénás beadása után a teljes plazmaclearance körülbelül 917 l/perc. A szufentanil intravénásan beadott adagjának körülbelül 80%-a választódik ki 24 órán belül. Az adagnak csak 2%-a választódik ki változatlan formában. A rassz, a nem, a vese- és májfunkciós paraméterek vagy CYP3A4-szubsztrátok egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a clearance-t.
A klinikailag releváns plazmakoncentrációkat nagyrészt az az idő határozza meg, ami alatt a szufentanil plazmakoncentrációja a Cmax-értékről 50%-ra esik az adagolás leállítása után (kontextus-függő felezési idő vagy CST½, context sensitive half-time), és nem a terminális felezési idő. Egyszeri adag beadása után a medián CST½ 2,2 óra volt, ami ismételt adagolás után 2,5 órás medián értékre emelkedett: a sublingualis beadási mód tehát jelentősen megnyújtja az intravénásan alkalmazott szufentanilt jellemző hatástartamot (0,14 órás CST½). Egyszeri és ismételt adagolást követően egyaránt hasonló CST½-értékeket figyeltek meg, ami azt mutatja, hogy a nyelv alatti tabletta ismételt adagolása után előre jelezhető és következetes a hatástartam. A 15 mikrogrammos szufentanil nyelv alatti tabletta egyszeri alkalmazását követően megfigyelt átlagos terminális felezési idő a 6–10 órás tartományban mozgott. Többszöri alkalmazást követően akár 18 óráig terjedő, hosszabb átlagos terminális felezési időt figyeltek meg, ami a szufentanil ismételt adagolást követően elért kialakult nagyobb plazmakoncentrációjának, valamint annak t köszönhető, hogy lehetőség volt hosszabb időn keresztül mérni ezeket a koncentrációkat. n
Különleges populációk z
s
g
Vesekárosodás e
m
A szufentanil plazmakoncentrációjának populációs farmakokinetikai elemzése aleapján, amelyet a Zalviso betegeknél és egészséges önkénteseknél (N = 700) – köztük 75, közepleys fokban és 7, súlyos fokban beszűkült veseműködésű betegnél – történő alkalmazását követően véégeztek, a veseműködés nem tekinthető a clearance szignifikáns kovariánsának. Ugyanakkor a súldyos fokban beszűkült
v e
eseműködésű vizsgált betegek kis száma miatt a Zalviso óvatosan aglkalmazandó ilyen betegeknél (lásd 4.4 pont). n
e
M li
ájkárosodás a
t
A Zalviso populációs farmakokinetikai elemzése alapjána, amelyet betegeknél és egészséges
ö z
nkénteseknél (N = 700) – köztük 13, közepes fokboan és 6, súlyos fokban beszűkült májműködésű betegnél – végeztek, a májműködés nem tekinth ehtő a clearance szignifikáns kovariánsának. A közepes-súlyos fokban beszűkült májműködésaű betegek kis száma miatt előfordulhat, hogy a vizsgálat nem mutatta ki a clearance kovariánsaként sbzerepet játszó májműködési zavar esetleges hatását. Ezért ilyen betegeknél a Zalviso óvatosan alkamlmazandó (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők a
Gyermekeknél nincsenek fafrmoakokinetikai adatok a Zalviso-ra vonatkozóan.
G
yermekeknél a szufentarnil intravénás adását követően kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.
e
I z
dősek s
y
I g
dős betegekónél nem végeztek speciális populációs vizsgálatokat a Zalviso alkalmazásával. A szufentanily intravénás alkalmazásából származó farmakokinetikai adatok nem mutattak életkortól függő k üglönbségeket. A III. fázisú placebokontrollos vizsgálatok során a bevont betegek körülbelül 20%A-a volt időskorú (≥ 75 éves), és a bevont betegek körülbelül 30%-a volt 65 és 75 év közötti. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor a clearance 27%-os csökkenésében megnyilvánuló hatást fejt ki idős (65 év feletti) betegeknél. Mivel ez az életkorfüggő csökkenés a szufentanil expozíciós paramétereiben kisebb mértékű, mint a megfigyelt 30-40%-os interindividuális variabilitás, ez a hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak, különösen mivel a Zalviso alkalmazása kizárólag „szükség szerint” történik.
Populációs farmakokinetika Amikor a betegek analgetikus hatásra titrálták maguknál a Zalviso-t, a szufentanil plazmakoncentrációja két napi alkalmazás során átlagosan 60-100 pg/ml volt, és az életkorhoz, a testtömegindexhez (body mass index, BMI) vagy az enyhe-közepes fokban beszűkült vese- vagy májműködéshez köthető hatás nem volt megfigyelhető. 2 30 kg/m feletti testtömegindexű betegek 2 A BMI-vel mint kovariánssal végzett populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a 30 kg/m feletti BMI-értékkel rendelkező betegek gyakrabban adagolták a gyógyszert.
t
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n
Ismételt dózisú toxicitás z
s
g
A szufentanil az analgetikus dózisok feletti adagokban opioidszerű hatásokat idézett előe laboratóriumi állatok széles körében (kutya, patkány, tengerimalac, hörcsög), valamint két, szíria i m aranyhörcsögöknél buccalisan alkalmazott szufentanil nyelv alatti tablettával végezett ismételt adagolású vizsgálatban. ly
Reproduktív toxicitás d
e
A g
szufentanil patkányokban és nyulakban nem bizonyult teratogénnek. A szufentanil vemhességük alatt 10-30 napon át a maximális humán adag 2,5-szeresével int reavénás úton kezelt patkányoknál és
n li
yulaknnál embrioletális hatásúnak bizonyult. Az embrioleatális hatást az anyaállatra gyakorolt toxikus hatás következményének tekintették. t Egy másik vizsgálat során nem figyeltek meg káros hatáasokat olyan patkányoknál, amelyeket a
m z
aximális humán adag 20-szorosával kezeltek az oorganogenesis időszakában. A preklinikai hatásokat csak a maximális humán dózist jóval meghaladó hdózisok esetén figyelték meg, amelyek ezért a klinikai alkalmazásra vonatkozóan csekély relaevanciával rendelkeznek.
Mutagenitás m
Az Ames-teszt nem mutatott mutagaenitást a szufentanil esetében. Nőstény patkányokkal végzett
m g
icronucleus-tesztben a szufenrtanil akár 80 µg/kg-ot elérő intravénás adagjai (a humán intravénás dózis felső határának körülbfeolül 2,5-szerese) nem idéztek elő szerkezeti kromoszóma-mutációkat. Karcinogenitás e
z
s
A szufentanillal kyarcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
g
L ó
okális tolyerancia
g
A lokAális tolerancia értékelésére két vizsgálatot végeztek a szufentanil nyelv alatti tablettával hörcsög pofazacskóján. Ezen vizsgálatok alapján azt állapították meg, hogy a Zalviso nyelv alatti tabletta helyi irritációt okozó hatással nem vagy minimális mértékben rendelkezik.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E421) kalcium-hidrogén-foszfát
hipromellóz kroszkarmellóz-nátrium sztearinsav magnézium-sztearát sunset yellow FCF alumínium lakk (E110)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
t
3 év n
6 z
.4 Különleges tárolási előírások s
g
A e
fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
m
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e
A é
Zalviso polikarbonát patronokban kerül forgalomba, amelyek mindegydike 40 db nyelv alatti tablettát tartalmaz, és oxigén abszorbenssel ellátott poliészter film/LDPeE/alumínium fólia/LDPE tasakba van csomagolva. A Zalviso 1, 10 és 20 db patront tartalmazóg kiszerelésekben, valamint
4 n
0 (2 db 20-as csomag), 60 (3 db 20-as csomag) és 100 (5 db 20e-as csomag) patront tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható, ami sorrendben 40, 400, 800, l1i6 00, 2400 és 4000 db nyelv alatti tablettának felel meg. ta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmai forgalomba.
z
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óovintézkedések
A a
patron kizárólag a Zalviso – vezérlő- és abdagolóegységből álló – adagolókészülékével használható a rendszer helyes használatának biztosításma érdekében. A tasakból történő kivétele után a patlroont azonnal be kell helyezni a Zalviso adagolókészülékbe.
a
A készüléket a készülék gyártójrag által mellékelt tájékoztatóban ajánlottaknak megfelelően kell használni. o A Zalviso adagolókészülék fegészségügyi szakember általi beállítására vonatkozó utasításokat
g r
ondosan be kell tartanei. A Zalviso adagolókészzülék nem használható, ha bármely komponensén sérülés látható.
s
A y
teljesen feltögltött Zalviso adagolókészülék legfeljebb 72 órán át működik újratöltés nélkül.
ó
A y
kezelégs leállítása után az egészségügyi szakembernek ki kell vennie a patront a készülékből, és a fel
n
em Ahasznált és/vagy nem teljesen kiürült patronokat a helyi törvényeknek és az ellenőrzött anyagokra vonatkozó előírásoknak megfelelően meg kell semmisítenie. A többi hulladékanyagot az intézményi szabályzatoknak és a helyi előírásoknak megfelelően kell megsemmisíteni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München Németország
Tel.: +49 89 89 3119 22
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/15/1042/001 EU/1/15/1042/002 EU/1/15/1042/003 EU/1/15/1042/004 EU/1/15/1042/005 EU/1/15/1042/006 t
n
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ z
M s
EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA g
e
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 18. m A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. szeptemeber 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA é
d
A e
gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökségg internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. n