1. A GYÓGYSZER NEVE
Zavesca 100mg kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100mg miglusztátot tartalmazkapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kapszula, kemény.
Fehér kapszula, felső részén fekete „OGT 918”, alsó részén fekete „100” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zavesca az enyheés közepesen súlyos, I.típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek orális kezelésére javallt. A Zavesca kizárólag olyan betegek kezelése esetén alkalmazható, akik számára az enzimszubsztitúciós terápia nem megfelelő (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A Zavesca C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő felnőttek,gyermekek és serdülők progresszív neurológiai tüneteinek kezelésére javallt (lásd 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a Gaucher-kór vagy a C-típusú Niemann–Pick-betegség kezelésében jártas orvosoknak kell vezetniük.
Adagolás
Adagolás I.típusú Gaucher-kórban
Felnőttek I.típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelése esetén az ajánlott kezdő dózis napi háromszor 100mg.
Egyes betegeknél hasmenés miatt szükségessé válhat az adag átmeneti csökkentése, napi egyszeri vagy kétszeri100mg-ra.
Gyermekek és serdülők
A Zavesca hatásosságát 0–17 éveskorú,I.típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Adagolás C-típusú Niemann–Pick-betegségben
Felnőttek C-típusú Niemann–Pick-betegségbenszenvedő felnőtt betegek kezelése esetén az ajánlott dózis napi háromszor 200mg.
Gyermekekés serdülők A C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő, gyermekek és serdülők(12évesekés annál idősebbek) kezelése során a javasolt dózis naponta háromszor 200mg.
A 12éves koralatti betegek esetében az adagolást a testfelszín alapján módosítani kell az alábbiak szerint:
2
| Testfelszín (m ) | Ajánlott dózis |
| 1,25 | Háromszor 200mg naponta |
| 0,88 –1,25 | Kétszer 200mg naponta |
| 0,73 –0,88 | Háromszor 100mg naponta |
| 0,47 –0,73 | Kétszer 100mg naponta |
| 0,47 | Egyszer 100mg naponta |
Egyes betegeknél hasmenés miatt szükségessé válhat az adag átmeneti csökkentése.
A Zavesca-kezelésbetegre gyakoroltelőnyös hatását szabályos időközönként értékelni kell (lásd 4.4 pont).
A 4 évesnél fiatalabb, C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő betegek esetében a Zavesca-kezelés tapasztalatai korlátozottak.
Különleges betegcsoportok
Idősek 70 év feletti betegek esetén a Zavesca alkalmazásával nincstapasztalat.
Vesekárosodás
A farmakokinetikai adatok a vesekárosodásban szenvedő betegeknélfokozott szisztémás miglusztát- 2 expozíciót mutatnak. Ha a beteg korrigált kreatinin-clearance értéke 50-70ml/perc/1,73m , a gyógyszeradagolást napi kétszeri 100mg-os adaggal kell kezdeni I.típusú Gaucher-kór esetén és napi kétszer 200mg adaggal (12évesnél fiatalabb betegek esetében a testfelszínhez viszonyítottan módosítva) C-típusú Niemann–Pick-betegségben.
2 Ha a betegkorrigált kreatinin-clearance értéke 30-50ml/perc/1,73m , a gyógyszeradagolást napi egy 100mg-os kapszulával kell kezdeni I.típusú Gaucher-kór esetén és napi kétszer 100mg adaggal (12évesnél fiatalabb betegek esetében a testfelszínhez viszonyítottanmódosítva) C-típusú Niemann– Pick-betegségben. A súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 2 <30ml/perc/1,73m ) a gyógyszer alkalmazása nem javasolt(lásd 4.4 és 5.2pont).
Májkárosodás
A Zavesca alkalmazását májkárosodásban szenvedő betegekesetén nem vizsgálták.
Az alkalmazás módja
A Zavesca étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Remegés
Klinikai vizsgálatok során az I.típusú Gaucher-kórbanszenvedő betegek körülbelül 37%-a, míg egy klinikai vizsgálatban a C-típusú NiemannPick-betegségben szenvedő betegek 58%-a számolt be kezelés soránjelentkezőremegésről. Ez a remegés I.típusú Gaucher-kórban a kezek felerősödött fiziológiás remegéseként került leírásra. A remegésrendszerint a kezelés első hónapjában kezdődött, és sok esetben a kezelés folytatása után1-3 hónappal megszűnt. A dóziscsökkentése rendszerint néhány napon belül enyhítheti a remegést, egyes esetekben azonban a kezelés felfüggesztése válhat szükségessé.
Emésztőrendszeri zavarok
A betegek több mint 80%-ánál figyeltek meg gastrointestinalis problémákat, elsősorban hasmenést, amelyek vagy a kezelés kezdetén, vagy időszakosan a kezelés során jelentkeztek (lásd 4.8 pont). A hatásmechanizmus nagy valószínűséggelaz intesztinálisdiszacharidázok, mint a szacharáz-izomaltáz gátlása a tápcsatornában, mely az étellel bevitt diszacharidok csökkent felszívódásához vezet. A klinikai gyakorlatban megfigyelték, hogy a miglusztát okozta gasztrointesztinális események reagálnakaz étrendegyénimódosítására (például a szacharóz, laktóz és egyéb szénhidrátok bevitelének csökkentése), a Zavesca bevételének az étkezésekközöttiidőzítésére és/vagy hasmenés elleni gyógyszer, pl. loperamid adására. Egyes betegeknél szükséges lehet a dózis átmeneti csökkentése. Azokat a krónikus hasmenésben vagy egyéb perzisztáló gastrointestinalis panaszokban szenvedő betegeket, akiknél ezek a beavatkozások nem járnak eredménnyel, a klinikai gyakorlatnak megfelelően ki kell vizsgálni. A Zavesca-t még nem értékelték olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében jelentős gyomor-, bélrendszeri betegség, többek között gyulladásos bélbetegség szerepel.
Zavesca-val kezelt C-típusú Niemann–Pick-betegségbenszenvedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően Crohn-betegség eseteit jelentették. A gastrointestinalis zavarok gyakori nemkívánatos eseményeia Zavesca-kezelésnek. Ezért azoknál a krónikus hasmenésben és/vagy hasi fájdalmakban szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak a beavatkozásokra, vagy abban az esetben, ha aklinikai állapotukrosszabbodik,mérlegelni kell a Crohn-betegség lehetőségét.
Spermatogenesisregyakorolt hatás A férfibetegeknek megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuka Zavesca szedése alattés a kezelés abbahagyásátkövető 3hónapig. Afogamzás tervezett időpontja előtt három hónappal a Zavesca szedésétfel kell függeszteniés a kezelés felfüggesztésétkövető 3hónapban megbízható fogamzásgátlásról kell gondoskodni (lásd 4.6 és 5.3 pont).Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a miglusztát károsan befolyásolja a spermatogenezist és a spermiumok paramétereit, és csökkenti a termékenységet.(lásd 4.6 és 5.3 pont).
Különleges betegcsoportok
Mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ, a Zavesca alkalmazásavese-vagy májkárosodásban szenvedők esetén elővigyázatosságot igényel. A veseműködés és a miglusztát clearance között szoros összefüggés van és a súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén jelentősen megnő a miglusztát-expozíció (lásd 5.2 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat ezeknél a betegeknélaz adagolási javaslatok kidolgozásához. A súlyos fokúvesekárosodásban 2 (kreatinin-clearance <30ml/perc/1,73m ) szenvedő betegek esetén a Zavesca alkalmazása nem javasolt.
I.típusú Gaucher-kór
Bár a korábban kezelést nem kapó, I.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem történt közvetlen összehasonlítás azenzimszubsztitúciós kezeléssel, nincs bizonyíték arra, hogy a Zavesca alkalmazása az enzimszubsztitúciós terápiánál hatékonyabb vagy biztonságosabb.Az I.típusú Gaucher-kór miatt kezelést igénylő betegek standard kezeléseaz enzimszubsztitúciós terápia (lásd
5.1pont).Kifejezetten a súlyos Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem értékelték a Zavesca hatásosságát és biztonságosságát.
Javasolt a B12-vitamin szintjének rendszeres ellenőrzése, mivel az I.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek között magas a B12-vitaminhiány előfordulási aránya.
A Zavesca-val kezelt betegeknél perifériás neuropátiátjelentettek, egyéb tényezők, például B12-vitaminhiány vagy monoklonális gammopátia fennállásával együtt, vagy anélkül. A perifériás neuropátia gyakoribbnak tűnik I.típusú Gaucher-kóros betegeknél, mint az átlagpopulációban. Minden beteg esetén a kezelés megkezdése előtt, majd ismételten neurológiai vizsgálatot kell végezni.
Az I.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén a vérlemezkeszám monitorozása javasolt. I.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén, akik az ERT-ről Zavesca-kezelésre váltottak, a vérlemezkeszám enyhe, vérzéssel nem társuló csökkenését figyelték meg.
C-típusú Niemann–Pick-betegség
A Zavesca-kezelés neurológiai tünetekre kifejtett jótékony hatását C-típusú Niemann– Pick-betegségben szabályos időközönként (például6havonta) értékelni kell; a Zavesca-kezelés folytatását legalább 1év kezelésután újra meg kell vizsgálni.
Néhány C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő beteg Zavesca-kezelése során a vérlemezkék számának enyhe, vérzéssel nem társuló csökkenését figyelték meg. A klinikai vizsgálatban résztvevő betegek40-50%-ának volt normálisnálalacsonyabb vérlemezkeszáma a kiinduláskor. Ezeknéla betegeknéla vérlemezkeszám ellenőrzése ajánlott.
Növekedés lassulása gyermekeknélés serdülőknél
C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő néhány gyermeknélés serdülőnéla miglusztáttal való kezelés korai szakaszában a növekedés lassulásátjelentették, ahol a kezdeti csökkent testtömeggyarapodáshoz csökkent testhossznövekedés társulhatott vagy követhette azt. A Zavesca-kezelés során a növekedést ellenőrizni kell gyermekés serdülő betegek esetében. Akezelés folytatásának kockázat/haszon arányát egyéni szempontok alapján kell újraértékelni.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a Zavesca és az imiglucerázzal történőenzimpótlásegyüttes alkalmazása I.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekben csökkent miglusztát-expozíciót eredményezhet (egy kisebb, párhuzamos csoportú vizsgálat szerint ez a csökkenés kb. 22%-os a Cmax, és 14%-os az AUC esetén). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy aZavesca nem, vagy csak korlátozott mértékben hat az imiglucerázfarmakokinetikájára.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőknéltörténő alkalmazásra nincs megfelelő adat a miglusztát tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek anyai és embriofoetalis toxicitást mutattak, beleértve a csökkent embriofoetalis túlélést is(lásd 5.3pont).Embereknéla potenciális veszély nem ismert. A miglusztát átjut a méhlepényen és terhesség alatt nem alkalmazható.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a miglusztát kiválasztódik-e az anyatejbe. A Zavesca a szoptatás ideje alatt nem szedhető.
Termékenység
Patkányokon végzett vizsgálatok igazolták, hogy a miglusztát kedvezőtlen hatással van a spermiumok paramétereire (mozgékonyság és morfológia), csökkentve ezáltal a termékenységet (lásd 4.4 és 5.3pont).
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.A férfibetegeknek megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuka Zavesca szedése alattés az azt követő 3hónapban (lásd 4.4 és 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Zavescaelhanyagolható mértékbenbefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Gyakori mellékhatásként szédülésről számoltak be, és szédülés esetén tilos a gépjárművezetés és a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
AZavesca klinikai vizsgálatai során jelentettleggyakoribbmellékhatás a hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom, testtömegcsökkenés valamintremegés volt (lásd 4.4pont). AZavesca klinikai vizsgálatai során jelentettleggyakoribb, súlyos mellékhatás a perifériás neuropátia volt (lásd 4.4pont).
Tizenegyklinikai vizsgálatban, különböző javallatok alapján 247beteget kezeltek 3×50-200 mg/nap Zavesca-val, átlagosan 2,1éven keresztül. E betegek közül 132volt I.típusú Gaucher-kóros és 40C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedett. A mellékhatások általában enyhék, közepesen súlyosak voltak, és hasonló gyakorisággal fordultak elő az értékelt javallatok és dózisok esetében.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokbólés a spontán bejelentésekből származómellékhatásokat, amelyek a betegek >1%-ánál fordultak elő, az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszer és gyakoriság szerinti felbontásban (nagyon gyakori: 1/10, gyakori: 1/100-<1/10, nem gyakori 1/1000-<1/100, ritka: 1/10000-<1/1000, nagyon ritka: <1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Thrombocytopenia
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fogyás, étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió, álmatlanság, csökkent libido
Idegrendszeri betegségekés tünetek Nagyon gyakori Remegés Gyakori Perifériás neuropátia,ataxia, amnézia,paresztézia, hypoaesthesia, fejfájás, szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom
Gyakori Hányinger, hányás, haspuffadás/hasi panaszok, székrekedés, dyspepsia
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcsök, izomgyengeség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Kimerültség, gyengeség, hidegrázás és rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Kóros eredmények idegvezetési vizsgálatokban.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fogyásróla betegek 55%-ánál számoltak be. A prevalenciamaximuma 6 és12hónapközé tehető.
A Zavesca-t olyan javallatokban is vizsgálták, amelyekben bizonyos olyan eseményeket mellékhatásként jelentettek (pl. neurológiaiés neuropszichológiaipanaszokat/tüneteket, kognitív diszfunkciótés thrombocytopeniát), amelyeket az alapbetegség is előidézhetett.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszközeannak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Túladagolásból eredő akut tünetet nem figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során a Zavesca-t legfeljebb hat hónapon át, napi max. 3000mg-os dózisokban adták HIV-fertőzöttbetegeknek. A mellékhatások között előfordult granulocitopénia, szédülés és paresztézia. Hasonló betegcsoportban, akik napi 800mg-os vagy nagyobb adagot kaptak, leukopéniát és neutropéniát is megfigyeltek.
Kezelés Túladagolás esetén a szokásosorvosi ellátás javasolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények.ATC-kód: A16AX06
I.típusú Gaucher-kór
A Gaucher-kór egy örökölt anyagcsere rendellenesség, melynek oka, hogy a szervezet nem képes a glükozilceramid lebontására, melynek következtében ez az anyag felhalmozódik a lizoszómákban, és számos kórállapotot idéz elő. A miglusztát a glükozilceramid-szintáz inhibitora. Ez az enzim felelős a legtöbb glikolipid szintézisének első lépéséért is. In vitroa glükozilceramid-szintázt a miglusztát 20-37µM-os IC50értékkel gátolja. Emellett a nem lizoszomálisglükozilceramidáz gátlását is kimutatták in vitro kísérletekben. A glükozilceramid-szintáz ezen gátló tulajdonsága képezi a szubsztrátredukciós terápia alapját a Gaucher-kór kezelésében.
A Zavesca pivotálisvizsgálatát olyan betegeken hajtották végre, akik nem tudtak vagy nem akartak enzimszubsztitúciós terápián részt venni, például az intravénás infúzióval járó kellemetlenségek vagy az intravénás kezelési mód nehézségei miatt. A tizenkét hónapos, nem összehasonlító vizsgálatot
huszonnyolc, az enyhétől a közepesen súlyos fokig terjedő, I.típusú Gaucher-kórban szenvedő beteg kezdte el, és 22beteg fejezte be. Tizenkét hónap után átlagosan 12,1%-os máj-és 19,0%-os léptérfogat-csökkenés volt tapasztalható. Ahemoglobinkoncentráció 0,26g/dl-esés a trombocitaszám 9 8,29 × 10 /l-es átlagos növekedését figyelték meg. Tizennyolc beteg döntött úgy, hogy folytatja a Zavesca szedését egy választható, meghosszabbított kezelési időszakban. 24 és 36hónap elteltével 13betegnél volt kimutatható klinikai javulás. Hároméves folyamatos Zavesca-kezelés után a máj és a lép térfogatának átlagos csökkenése 17,5%, illetve 29,6% volt. A trombocitaszám átlagosan 9 22,2×10 /l-rel, a hemoglobin-koncentráció pedig átlagosan 0,95g/dl-rel növekedett.
A második nyílt, kontrollos vizsgálatot 36olyan betegen végezték, akik legalább 2év óta enzimszubsztitúciós terápián vettek részt. A betegeket véletlenszerűen három csoportra osztották: az első csoportban folytatódott azimigluceráz-kezelés, a második csoport tagjai kombinált imiglucerázés Zavesca-kezelést kaptak, a harmadik csoport tagjai pedig áttértek a Zavesca-kezelésre. A vizsgálat 6hónapig tartott, melynek során randomizált összehasonlítást végeztek, majd 18hónapos kiterjesztett vizsgálat következett, melynek során az összes beteg Zavesca-monoterápiában részesült. Az első 6hónapban a Zavesca-kezelésre áttért betegeknél a máj-és léptérfogat, valamint a hemoglobinszint változatlan maradt. Egyes betegeknél a trombocitaszám-csökkenés és fokozott chitotriozidáz-aktivitás lépett fel, ami azt jelzi, hogy a Zavesca-monoterápia lehet,hogy nem minden betegnél képes a betegség aktivitásának azonos szintű kontrollálására. A kiterjesztett vizsgálatot 29beteg folytatta. A 6hónap elteltével mért értékekkel való összehasonlítás azt mutatta, hogy a betegség a Zavesca-monoterápiával 18-vagy24–hónap után változatlanul kézben tartható volt (sorrendben 20, illetve 6betegnél). A Zavesca monoterápiára való áttérést követően egyetlen betegnél sem volt kimutatható az I.típusú Gaucher-kór gyors romlása.
A fenti két vizsgálat során három adagra osztva, összesen napi 300mg Zavesca-t kaptak a betegek. 18betegen további monoterápiás vizsgálatot is végeztek napi 150mg-os adaggal. Ennek eredményei anapi 300mg-os adagolással összehasonlítva kisebb hatásfokot mutattak.
Egy nyílt, nem összehasonlító, 2éves vizsgálat 42, I.típusú Gaucher-kórban szenvedő beteget vizsgált, akik legalább 3éven keresztül részesültek ERT-kezelésben, és legalább 2évig volt stabil a betegségük. A betegeket 100mg 3×1 miglusztát monoterápiára állították át. A máj térfogata (elsődleges hatékonysági változó) nem változott a kiindulási állapottól akezelés végéig. Hat beteg esetén a miglusztát-kezelést hamarabb megszakították a betegség lehetséges rosszabbodása miatt, ahogyan azt a vizsgálatban definiálták. Tizenhárom beteg esetén a kezelést mellékhatás miatt félbeszakították. A hemoglobinszint [–0,95g/dl (95%-osCI: –1,38; –0,53)]és vérlemezkeszám 9 [-44,1×10 /l (95%-osCI: –57,6;–30,7)]kiindulási és vizsgálat végi átlagértékei között kismértékű csökkenést figyeltek meg. Huszonegy beteg teljesítette a 24 hónapos miglusztát-kezelést. Közülük a kiindulásnál 18beteg máj-és léptérfogata, hemoglobinszintje és vérlemezkeszáma esett a meghatározott terápiás céltartományba, és a 24.hónap végén 16beteg maradt meg ezeken terápiás céltartományokon belül.
Az I.típusú Gaucher-kór csont-manifesztációit 3 nyílt klinikai vizsgálat során tanulmányozták, amelyekben miglusztáttal kezelték a betegeket, naponta háromszor 100mg-os dózissal, legfeljebb két éven át (n=72). A nem ellenőrzött, összevont adatok elemzése azt mutatta, hogy a csont ásványianyagsűrűségének normálértéke (Z-score) a lumbális csigolyák és a combnyak területén a kiindulási értékhez képest több mint 0,1 egységgel nőtt 27 (57%) és 28 (65%) betegnél a longitudinális csontsűrűség méréskor. A kezelési időszak alatt nem tapasztaltak csontkrízist, avaszkuláris nekrózist vagy csonttörést.
C-típusú Niemann–Pick-betegség
A C-típusú Niemann–Pick-betegség egy igen ritka, mindig progresszív és végül fatális neurodegeneratív betegség, melyre a lipidek károsodott intracelluláris transzportja jellemző. A neurológiai tüneteket az ideg-és gliasejtekben rendellenesenfelhalmozódó glükoszfingolipidek következményének tartják.
C-típusú Niemann–Pick-betegségben a Zavesca biztonságosságára és hatékonyságára szolgáló adatok egy prospektív, nyílt klinikai vizsgálatból és egy retrospektív felmérésből származnak. A klinikai vizsgálatba 29felnőtt és fiatalkorúbeteget vontak be egy 12hónapos kontrollált időszakra, melyet átlagosan 3,9évig illetve maximum 5,6évig tartó kiterjesztett terápiás időszak követett. Emellett 12gyermekés serdülőbeteget választottak be egy nem kontrollált, átlagosan 3,1évig és maximum 4,4évig tartó alvizsgálatba. A vizsgálatba beválasztott 41beteg közül 14beteg kapott 3évnél hosszabb Zavesca-kezelést. A felmérés klinikai vizsgálaton kívüli, átlagosan 1,5 évig Zavesca-val kezelt 66beteget foglalt magába. Mindkét adathalmaz tartalmazottgyermek, serdülő és felnőtt betegeket, akiknek életkora 1 és 43év közötti volt. A Zavesca szokásos adagja felnőtt betegekben napi háromszor 200mg volt, míg gyermekés serdülőbetegekben a testtömeghez igazították az adagot.
Összességében az adatok azt mutatják, hogy a Zavesca-kezelés csökkentheti a C-típusú Niemann–Pick betegek klinikailag jelentős neurológiai tüneteinek progresszióját.
A Zavesca-kezelés C-típusú Niemann–Pick-betegség neurológiai tüneteire kifejtett előnyös hatását szabályos időközönként (azaz 6havonta) értékelni kell; legalább 1év Zavesca-kezelést követően szükséges a kezelés folytatását újra felbecsülni (lásd 4.4pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A miglusztát farmakokinetikai paramétereit egészséges egyénekben, kisszámú I.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben, Fabry-betegségben, HIV-fertőzött betegekben és felnőtt, serdülőkorú és gyermek C-típusú Niemann–Pick-betegségben vagy III.típusú Gaucher-kórban szenvedőkben vizsgálták.
A miglusztát kinetikája időfüggetlennek és dózisarányosnak mutatkozott. Egészséges egyénekben a miglusztát gyorsan felszívódik. A plazmakoncentráció kb. 2órával az adag beadása után éri el a maximális szintet. Az abszolút biohasznosulást nem állapították meg. A gyógyszer étkezés közbeni bevétele esetén a felszívódás sebessége csökken (a Cmaxérték 36%-kal csökkent,a tmax2 órával késett), a miglusztát felszívódásának mértékében azonban nem következett be statisztikailag szignifikáns változás (AUC 14%-kal csökkent).
A miglusztát látszólagos eloszlási térfogata83l. A miglusztát nem kötődik a plazmafehérjékhez. A miglusztát főleg a vesén keresztül választódik ki, a vizeletből visszanyerhető,változatlan gyógyszer a dózis 70-80%-át teszi ki. A látszólagos orális clearance (CL/F) 230 ±39ml/perc. Az átlagos féléletidő 6-7óra.
14 100mg C-miglusztát egyszeri dózisának egészséges egyénekben való egyszeri alkalmazását követően a radioaktivitás 83%-át a vizeletben, 12%-át a székletben igazolták. Számos metabolitot azonosítottak a vizeleten és a székletben. A vizeletben legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit a miglusztát-glükuronid, mely a dózis 5%-ának felelt meg. A radioaktivitás terminális fél életideje a plazmában 150óra volt, mely egy vagy több igen hosszú fél életidejű metabolit jelenlétére utal. Az ezért felelős metabolitot nem azonosították, de az felhalmozódhat és miglusztát egyensúlyi (steady state) állapotát meghaladó koncentrációt érhet el.
Gyermekekés serdülők
A miglusztát farmakokinetikája felnőtt I.típusú Gaucher-kórban és C-típusú Niemann– Pick-betegségben szenvedő betegekben hasonló az egészséges egyénekhez. 3 és 15év közötti, III.típusú Gaucher-kórban és 5-16 éves C-típusú Niemann–Pick-betegségben szenvedő gyermekés serdülőbetegekből származnak farmakokinetikai adatok. Gyermekekben a testfelszínhez igazítottnapi háromszor 200mg dózis olyan Cmaxés AUC értékeket eredményezett, amelyek körülbelül kétszeresei voltak a napi háromszor 100mg dózisban alkalmazott, I.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekből származó értékekhez, megfelelve a miglusztát dózissal lineáris farmakokinetikájának. Egyensúlyi állapotban a miglusztát koncentrációja a liquorban hat III.típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben a plazmakoncentráció 31,4–67,2%-a volt.
A Fabry-kórban szenvedő és vesekárosodásban szenvedőbetegek korlátozott mennyiségű adatai szerint a CL/F értéke a veseműködéssel együtt csökken. Bár az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásbanszenvedő vizsgálati alanyok száma nagyon kicsi volt, az adatok kb. 40, illetve 60%os CL/F-csökkenésre utalnak az enyhe, illetve a közepesen súlyosesetekben (lásd 4.2pont). A súlyos vesekárosodássalkapcsolatos adatok összesen két betegtől származnak, akiknél a kreatinin-clearance 18–29ml/perc volt. E tartomány alá nem lehet extrapolálni. Ezek az adatok arra utalnak,hogy a súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegek esetén a CL/F csökkentése legalább 70%-os.
A rendelkezésre álló adatok alapján nem fedezhető fel szignifikánsvagy trendszerű összefüggés a miglusztát farmakokinetikai paraméterei és a demográfiai változók (kor, testtömegindex, nemivagy etnikai hovatartozás) között.
A májkárosodásban szenvedő betegekre, illetve idősekre (>70 év) vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A minden fajesetén jelentkező legfőbb mellékhatások: testtömegcsökkenés és hasmenés, valamint nagyobb adagok esetén a gastrointestinalis nyálkahártya sérülése (erosio, kifekélyesedés). Az állatkísérletek során aklinikai expozíciónál valamivel magasabb vagy ahhoz hasonló expozíciós szintet okozó adagok esetén az alábbi mellékhatások voltak tapasztalhatók: nyirokszervi elváltozások valamennyi vizsgált fajnál, transzaminázszint-változások, pajzsmirigy és hasnyálmirigy vakuolizációja, szürkehályog, nefropátiaés szívizom-elváltozás patkányoknál. Ezeket a jelenségeket a a legyengüléshez képest másodlagosnak ítélték.
Hím és nőstény Sprague–Dawley-patkányokat 2éven keresztül orális szondatáplálással 30, 60 vagy 180mg/ttkg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek; a kezelés eredményeképp a hím patkányoknál valamennyi dózis esetében megnőtt a testicularis interstitialis sejtek (Leydig-sejtek) hiperpláziájának és adenómájának előfordulási gyakorisága. A legalacsonyabb dózis okozta szisztémás expozíció az ajánlott humán dózisnál megfigyelhetőhöz hasonló vagy az alatti (az AUC0-∞alapján). A nem kimutatható hatás szintjét (No Observed Effect Level, NOEL) nem állapították meg, és a hatás nem volt dózisfüggő. Semmilyen más szervnél nem észlelték a daganatelőfordulási gyakoriság gyógyszerrel összefüggő növekedésétsem hím, sem nősténypatkányoknál. A mechanisztikus vizsgálatokpatkányra specifikus mechanizmusokat igazoltak, melyek az emberre általában kevéssé vonatkoztathatók.
Hím és nőstény CD1 egereket 2éven keresztül orális szondatáplálással 210, 420 vagy 840/500mg/ttkg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek (a dózist fél év múlva csökkentették). A kezelés eredményeképp a kísérleti állatokban mindkét nemnél emelkedett a vastagbélben kimutatott gyulladásos vagy hiperpláziás elváltozások előfordulási gyakorisága. A székletben történő kiválasztás különbségeire történt korrekció és a mg/ttkg/nap dózisok alapján a dózisok az ajánlott legmagasabb humán dózis (napi háromszor 200mg) 8-, 16-, és 33/19-szeresének felelnek meg. Vastagbélrák esetenkénti előfordulása mindegyik dózis mellett megfigyelhető volt, azonban a magas dózisú csoportokban a vastagbélrák előfordulási aránya statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott. Nem zárható ki, hogy e vizsgálatok eredményei az emberre is vonatkoztathatók. Egyéb szervekben nem volt megfigyelhető gyógyszerrel kapcsolatos tumorgyakoriság-növekedés.
A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a miglusztátnak semmilyen potenciális mutagén vagy klasztogén hatását nem tapasztalták.
A patkányokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok tubuliseminiferi degenerációt és atrófiát mutattak. Más vizsgálatok a spermaparamétereknek (spermakoncentráció, mozgékonyság és alak) a termékenység csökkenésével összhangban álló változásait fedték fel. Ezek a mellékhatások a betegekéhez hasonlóan a testfelülethez igazított dózisszinteknél jelentkeztek, de reverzíbilisnek mutatkoztak. A miglusztát csökkentette apatkányok és nyulak embrionális/magzati túlélését. Elhúzódószülésről, fokozott posztimplantációs veszteségről és érrendszeri rendellenességek előfordulásának gyakoribbá válásáról is beszámoltak nyulak esetében. Ezek a mellékhatások részben az anyai toxicitásnak tudhatók be.
Egy 1évig tartó vizsgálat során,nőstény patkányokon tejelválasztási változásokat figyeltek meg. A hatásmechanizmus nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma
karboximetil-keményítő-nátrium, povidon (K30), magnézium-sztearát.
Kapszulahéj
zselatin, titán-dioxid (E171).
Jelölőfesték összetétele
fekete vas-oxid (E172) sellak.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
ACLAR/ALU buborékcsomagolás, dobozonként 4 buborékcsomagolás, egyenként 21kapszulával, összesen 84darab kapszula.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/02/238/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2002. november 20.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2012. december08.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.