Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Zefylti 30 millió egység/0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben Zefylti 48 millió egység/0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Zefylti 30 millió egység/0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben Az oldat 60 millió egység filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként (ami megfelel 600 mikrogrammnak). Az előretöltött fecskendő 30 millió egység (300 μg-nak megfelelő) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-ben (0,6 mg/ml). Zefylti 48 millió egység/0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben Az oldat 96 millió egység filgrasztimot* tartalmaz milliliterenként (ami megfelel 960 mikrogrammnak). Az előretöltött fecskendő 48 millió egység (480 μg-nak megfelelő) filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml-ben (0,96 mg/ml). *A filgrasztimot (rekombináns metionilált humán granulocyta-kolónia-stimuláló faktor) Escherichia coli sejtekben, rekombináns-DNS-technológiával állítják elő. Ismert hatású segédanyag: Az oldat 0,04 mg poliszorbát 80-at (E433) és 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció/infúzió. Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Zefylti a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére javallt a malignus megbetegedések (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt a szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentésére javallt azon myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél vélhetően fokozott a hosszan tartó, súlyos neutropenia kockázata. A Zefylti biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló.
A Zefylti a perifériás vér progenitor-sejtjeinek (peripheral blood progenitor cells; PBPC-k) mobilizálására is javallt. Súlyos congenitalis, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati 9 betegek esetében, akiknek az abszolút neutrofilszáma ≤ 0,5 × 10 /l, és akik anamnézisében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek, a Zefylti hosszú távú alkalmazása a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére javallott. A Zefylti előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút 9 neutrofilszám ≤ 1 × 10 /l) kezelésére javallt, a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentése érdekében, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem megfelelőek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A filgrasztim-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal való együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia-stimuláló faktorokkal (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre. A mobilizációs és apheresis-eljárásokat ezen a szakterületen megfelelő tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani, ahol a haemopoeticus progenitor sejtek monitorozása korrekt módon elvégezhető. Szokásos citotoxikus kemoterápia Adagolás A filgrasztim javasolt dózisa 0,5 millió egység (5 μg)/ttkg/nap. A filgrasztim első dózisát legkevesebb 24 órával a citotoxikus kemoterápia befejezése után lehet beadni. Randomizált klinikai vizsgálatokban 2 230 μg/m /nap (4–8,4 μg/ttkg/nap) szubktuán beadott dózisokat alkalmaztak. A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszámon túljutva a neutrofilszám normalizálódik. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy az ezeknek a feltételeknek megfelelő kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és ütemezésétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várható legalacsonyabb számról emelkedni nem kezd, és el nem éri a normál értéket. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a várható legalacsonyabb neutrofilszám elérését megelőzően abbahagyni. Az alkalmazás módja A filgrasztim alkalmazható naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta, 30 perc alatt beadott, 5%-os glükózoldattal hígított intravénás infúzió formájában (lásd 6.6 pont). Legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesítendő előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek a többszörös dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön.
Myeloablativ terápiát követően csontvelő-átültetésben részesülő betegek Adagolás A filgrasztim ajánlott kezdődózisa 1 millió egység (10 μg)/ttkg/nap. A Zefylti első dózisát legkevesebb 24 órával a citotoxikus terápia vagy a csontvelő-infúzió után lehet beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a legalacsonyabb értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofilválaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:
1. Táblázat: napi filgrasztim-dózis a neutrofilválasz függvényében
Neutrofilszám Zefylti-dózis beállítása 9
| > 1 × 10 /l három egymást követő napon | A dózis 0,5 millió egység (5 μg)/ttkg/nap dózisra |
| keresztül | csökkentendő |
| Ezt követően, ha az abszolút neutrofilszám | A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni |
9 > 1 × 10 /l marad további három napon át 9 Amennyiben az abszolút neutrofilszám < 1 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a Zefylti dózisát a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrofilszám Az alkalmazás módja A filgrasztim alkalmazható 30 perc, illetve 24 óra alatt beadott intravénás infúzió vagy 24 órás folyamatos subcutan infúzió formájában. A Zefyltit 20 ml, 5%-os glükózoldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont). PBPC-k mobilizálására mieloszuppresszív vagy myeloablativ terápia után autológ PBPCtranszplantáción áteső betegeknél Adagolás Monoterápiában alkalmazott filgrasztim PBPC-mobilizáláshoz ajánlott dózisa 1 millió egység (10 μg)/ttkg/nap, 5–7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: egy vagy kettő leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni. A filgrasztim ajánlott dózisa mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC-mobilizáláshoz 0,5 millió egység (5 μg)/ttkg/nap, a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám visszatér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban kell végezni, amikor az abszolút neutrofilszám 9 9 < 0,5 × 10 /l-ről > 5 × 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt. Az alkalmazás módja PBPC-mobilizáció céljára önmagában alkalmazott filgrasztim: A filgrasztim alkalmazható 24 óra alatt beadott folyamatos subcutan infúzió vagy subcutan injekció formájában. Infúziós beadás esetén a filgrasztimot 20 ml, 5%-os glükózoldattal kell hígítani (lásd 6.6 pont). Mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC-mobilizáláshoz alkalmazott filgrasztim: A filgrasztimot subcutan injekció formájában kell alkalmazni.
PBPC-k mobilizálására normál donoroknál allogén PBPC-transzplantáció előtt Adagolás Normál donoroknál végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1 millió egység (10 μg)/ttkg/nap dózisban kell adni, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. 6 napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig kell folytatni, a 4 × 10 CD34+-sejt/recipienstesttömegkilogramm érték elérésre érdekében. Az alkalmazás módja A filgrasztimot subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegek Adagolás Congenitalis neutropenia: az ajánlott kezdődózis 1,2 millió egység (12 μg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: az ajánlott kezdőadag 0,5 millió egység (5 μg)/ttkg/nap, egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás: A filgrasztimot naponta, szubkután injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a 9 neutrofilszám tartósan 1,5 × 10 /l fölé emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós, naponta történő adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően, a neutrofilválasztól függően a kezdődózis megkettőzhető vagy felezhető. Ezután a dózis 1-2 hetente 9 9 egyénileg úgy módosítható, hogy fenntartható legyen az 1,5 × 10 /l és 10 × 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 24 μg/ttkg/nap dózis adagolása esetén. A 24 μg/ttkg/nap dózisnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. Az alkalmazás módja Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: A filgrasztimot subcutan injekció formájában kell alkalmazni. HIV-fertőzött betegek Adagolás Neutropenia megszüntetése A filgrasztim ajánlott kezdődózisa 0,1 millió egység (1 μg)/ttkg/nap. A dózis a maximális 0,4 millió egység (4 μg)/ttkg/nap dózisig emelhető, egészen addig, amíg a normális neutrofilszámot 9 elérik és ez fenntartható (abszolút neutrofilszám > 2 × 10 /l). Klinikai vizsgálatokban a betegek több mint 90%-a reagált ezekre a dózisokra; a neutropenia megszűnésének mediánja 2 nap volt. A betegek kis hányadánál (< 10%) maximum 1 millió egység (10 μg)/ttkg/nap dózisig kellett emelni a dózisokat a neutropenia megszüntetéséhez. A normális neutrofilszám fenntartása: Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatásos dózist, amellyel a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta
30 millió egység (300 μg)/nap ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további 9 dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2 × 10 /l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió egység (300 μg)/nap dózist kellett adni hetente 1–7 napon 9 keresztül az abszolút neutrofilszám > 2 × 10 /l értékének fenntartására; a medián adagolási gyakoriság 9 hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2 × 10 /l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. Az alkalmazás módja Neutropenia megszüntetése vagy a normál neutrofilszám fenntartása: a filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni. Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus dózisjavaslatok. Vesekárosodás Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint az ép vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban részt vevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ebben a korcsoportban, amelyben főként congenitalis neutropeniában szenvedő betegek voltak. SCN-nel kezelt gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan a biztonságossági profilban nem volt különbség. Gyermekgyógyászati betegek klinikai vizsgálatából származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében. A gyermekeknek ajánlott adagolás megegyezik a mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek dózisaival.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések valamennyi javallat esetében Túlérzékenység Filgrasztimmal kezelt betegeknél beszámoltak a terápia kezdetén vagy a későbbiekben jelentkező túlérzékenységről, beleértve az anafilaxiás reakciókat is. A filgrasztimot végleg le kell állítani a klinikailag jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél. A filgrasztim nem adható azoknak a
betegeknek, akiknek kórtörténetében filgrasztimmal vagy pegfilgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel. Pulmonalis mellékhatások G-CSF alkalmazása után a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A pulmonalis tünetek, pl. köhögés, láz és dyspnoe fellépése a tüdőinfiltrátum radiológiai jeleinek kíséretében, valamint a légzésfunkció romlása, az akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztimterápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Glomerulonephritis Filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritis általában rendeződött a dózis csökkentése vagy a filgrasztim, illetve pegfilgrasztim adagolásának megszüntetése után. Vizeletvizsgálat rendszeres elvégzése javasolt. Kapillárisszivárgás-szindróma Granulocyta-kolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően kapillárisszivárgás-szindrómáról – ami késve kezdett kezelés esetén életveszélyes lehet – számoltak be, amelyet hypotensio, hypalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapillárisszivárgás-szindróma tünetei, gondosan monitorozni kell, és standard, tüneti terápiában kell részesíteni őket, melybe szükség esetén az intenzív terápiás ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lép-ruptura Általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról és lép-ruptura eseteiről számoltak be a filgrasztim betegeknek és egészséges donoroknak történő beadását követően. A lép-ruptura néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (pl. fizikális vizsgálattal, ultrahanggal). Figyelembe kell venni a lép-ruptura diagnózisát azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél, akik a has bal felső részén jelentkező vagy bal vállcsúcsi fájdalomról számolnak be. A filgrasztim dózisának csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást a súlyos krónikus neutropeniás betegeknél, és a betegek 3%-ánál splenectomiára volt szükség. Malignus sejtnövekedés A granulocyta-kolónia-stimuláló faktor in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, és hasonló hatás megfigyelhető egyes nem myeloid sejtekben in vitro. Myelodysplasiás szindróma vagy krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim alkalmazásának biztonságossága és hatásossága nem bizonyított myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetén. Filgrasztim adása ilyen esetekben nem javallott. A krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia (AML) diagnózisa között fokozott odafigyeléssel kell különbséget tenni. Akut myeloid leukaemia Mivel a szekunder AML-ben szenvedő betegekkel kapcsolatosan csak korlátozott számú, biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adat áll rendelkezésre, a filgrasztimot ilyen esetekben különös körültekintéssel kell alkalmazni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML-betegeknél nem határozták meg.
Thrombocytopenia A filgrasztimot kapó betegeknél thrombocytopeniáról számoltak be. Emiatt a vérlemezkeszám szoros monitorozása szükséges, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki (vérlemezkeszám 9 < 100 × 10 /l), megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése. Leukocytosis A 0,3 millió egység/ttkg/nap (3 μg/ttkg/nap) filgrasztim-dózisnál nagyobb dózist kapó daganatos 9 betegek kevesebb mint 5%-ánál észleltek 100 × 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató nemkívánatos hatásokról nem számoltak be. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztimterápia alatt rendszeresen ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot. Ha a várt legalacsonyabb értéket 9 követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 × 10 /l értéket, a filgrasztim-kezelést haladéktalanul fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC-mobilizálásra történő alkalmazásakor a filgrasztim-kezelést csak 9 akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 × 10 /l-re emelkedik. Immunogenitás Ahogy minden terápiás protein esetén, ez esetben is fennáll az immunogenitás esélye. A filgrasztim elleni antitestképződés aránya általában alacsony. Kötő antitestek megjelennek, ahogy ez minden biológiai készítménynél várható, eddig azonban nem jártak neutralizáló aktivitással. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és az a G-CSF adásának leállítása után rendeződött (lásd még 4.8 pont). Különleges figyelmeztetés és óvintézkedések kísérőbetegségek esetén Különleges óvintézkedések a sarlósejtes jelleg hordozóinál és a sarlósejtes anaemiában szenvedőknél Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazása során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak elővigyázatosnak kell lenniük, amikor a filgrasztimot sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek rendelik. Osteoporosis A csontsűrűség ellenőrzése válhat szükségessé azoknál a betegeknél, akik fennálló osteoporoticus csontbetegségekben is szenvednek, és a filgrasztimot 6 hónapnál hosszabb ideig kapják. Különleges óvintézkedések daganatos betegeknél A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia dózisának a szokásos adagolási tartomány fölé történő emeléséhez. A nagy dózisú kemoterápiával járó kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különös körültekintéssel kell eljárni, mivel nem mutattak ki javulást a daganatos betegségek kimenetelében, az emelt dózisú kemoterápiás
szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, pl. szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, tanulmányozza az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását). A kemoterápia hatása a vörösvértestekre és a vérlemezkékre Az önmagában adott filgrasztim nem zárja ki a myeloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (pl. az előírás szerinti teljes dózist), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a vérlemezkeszám és a hematokritérték rendszeres ellenőrzése. Különös körültekintés szükséges olyan – monoterápiában vagy kombinációs terápiában alkalmazott – kemoterápiás készítmények adásakor, melyekről ismert, hogy súlyos thrombocytopeniát okoznak. A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a myeloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlőrákban vagy tüdőrákban szenvedő betegeknél A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatban myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukémia (AML) alakult ki a pegfilgrasztim, egy másik G-CSF-készítmény alkalmazása során, a kemoterápiával és/vagy sugárterápiával is kezelt, emlőrákban vagy tüdőrákban szenvedő betegeknél. A filgrasztim és MDS/AML között hasonló összefüggést nem figyeltek meg. Ennek ellenére fokozott figyelmet kell fordítani az elmőrákban vagy tüdőrákban szenvedő betegeknél az MDS/AML jeleire és tüneteire. Egyéb különleges óvintézkedések A filgrasztim hatását nem vizsgálták azoknál a betegeknél, akiknél jelentősen csökkent a myeloid progenitor sejtek száma. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzorsejtszámmal rendelkező betegeknél (pl. extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofilválasz. Nagy dózisú kemoterápiát követően transzplantáción átesett betegeknél érrendszeri betegségekről, többek között venoocclusiv betegségről és a vízháztartás zavarairól számoltak be. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-et kapó betegek esetén graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmeneti kóros eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizáláson áteső betegek esetében Mobilizálás A két javasolt mobilizációs módszert (filgrasztim önmagában vagy myeloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) illetően egyazon betegpopuláción belül nem végeztek prospektív randomizált összehasonlító vizsgálatokat. A betegek közötti egyéni különbségek, illetve a CD34+-sejtek laboratóriumi meghatározásai közötti különbségek mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közvetlen összevetése. Ezért nehéz optimális módszert ajánlani. A mobilizálás módszerét az adott betegre vonatkozó összesített kezelési célkitűzések alapján kell kiválasztani.
Előzetes citotoxikus kezelés Az előzőleg extenzív myeloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC-mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű 6 progenitorsejtszámot (≥ 2 × 10 CD34+-sejt/ttkg) vagy a vérlemezkeszám helyreállításának ugyanilyen fokú gyorsulását. Egyes citotoxikus szerek rendkívüli toxicitást gyakorolnak a haemopoeticus-progenitorsejt-raktárra, és nemkívánatos módon befolyásolhatják a progenitorsejt-mobilizációt. A progenitorsejt-mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalán-, karmusztin- (BCNU) és karboplatin-kezelés csökkentheti a progenitorok számát. Kimutatták azonban, hogy a melfalán, karboplatin vagy BCNU filgrasztimmal együtt adva hatékonyan mobilizálja a progenitor sejteket. PBPC-transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt-mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitortámogatás. A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+-sejtek számának áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott módszertől függnek, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni. A visszainfundált CD34+-sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai elemzése komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. 6 Az ajánlott minimális sejtszám ≥ 2 × 10 CD34+-sejt/ttkg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai helyreállást eredményez. Ha ennél a sejtszámnál nagyobb a kinyert őssejtek száma, az gyorsabb, ha pedig kevesebb, az lassúbb normalizálódást eredményez. Különleges óvintézkedések PBPC-mobilizálás alatt álló normál donorok esetében A PBPC-mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt-transzplantáció céljára jöhet számításba. A PBPC-mobilizáció csak azon donorok esetében vehető fontolóra, akik megfelelnek az őssejtdonációra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 × 10 /l) figyeltek meg a vizsgált alanyok 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 × 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis-eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 × 10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 × 10 /l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon, illetve azoknál, akiknél ismert, hogy véralvadási zavarban szenvednek. A PBPC-mobilizálás céljából G-CSF-kezelésben részesülő donorokat mindaddig monitorozni kell, amíg a hematológiai értékeik nem normalizálódnak.
Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBPC-mobilizáció recipiensei esetében A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő-transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC-graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatások az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhatnak együtt. Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegek esetén A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő olyan betegeknek, akiknél leukaemia alakul ki, vagy leukaemia kialakulására utaló bizonyíték áll rendelkezésre. Vérsejtszámok Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé. Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy az SCN diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoeticus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke-számlálást is magába foglaló teljesvérképvizsgálatot, illetve csontvelő-morfológiai és karyotypus-vizsgálatot kell végezni. A klinikai vizsgálatban részt vevő, filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő betegeknél ritkán (kb. 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés bizonytalan. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket – ideértve a „7-es monosomiát” – találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, valamint az MDS-be vagy leukaemiába történő átmenetre. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő-vizsgálatokat ajánlott végezni. Egyéb különleges óvintézkedések Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, pl. a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. Gyakori volt a haematuria, és néhány betegnél proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálatot kell végezni. A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem állapították meg. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegek esetében Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szorosan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám-növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim alkalmazásának első 2-3 napján az ANC-t ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az ANC-t az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió egység (300 μg)/nap filgrasztim-dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszáma széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának
meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim bármely tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú myeloszuppresszív gyógyszerekkel járó kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a myeloszuppresszív gyógyszerek miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy nagyobb számban kapja ezeket a gyógyszereket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozott kockázatának lehet kitéve. A vérsejtszámok rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent). Myeloszuppressziót okozó fertőzések és malignus megbetegedések Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, pl. a Mycobacterium avium komplex, vagy malignus megbetegedések, pl. lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált, csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy malignus megbetegedésben szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem eléggé bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve malignus megbetegedés miatt kialakuló neutropeniában. Segédanyagok Szorbit (E420) A Zefylti szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha feltétlenül szükséges. Csecsemőknél és gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia (HFI) állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott (szorbit-/fruktóztartalmú) gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak, kivéve, ha alkalmazásuk klinikailag feltétlenül szükséges, és nem áll rendelkezésre más gyógyszer. A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz előretöltött fecskendőnként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 80 (E433) Ez a gyógyszer 0,02 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A myeloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával egyazon napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem bizonyított egyértelműen. A gyorsan osztódó myeloid sejtek myeloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kis számú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokkal és cytokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak.
Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak. Nyulaknál a klinikai expozíciót sokszorosan meghaladó dózisok mellett, illetve anyai toxicitás jelenlétében fokozott embrióvesztést figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A szakirodalomban találhatók olyan közlemények, melyek szerint terhes nőknél kimutatták a filgrasztim átjutását a placentán. A filgrasztim alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a filgrasztim vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A filgrasztim hím, illetve nőstény patkányoknál nem befolyásolta a szaporodási teljesítményt vagy a termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A filgrasztim kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A filgrasztim alkalmazását követően szédülés léphet fel (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A filgrasztim-kezelés során előforduló legsúlyosabb mellékhatások közé tartoznak: anaphylaxiás reakció, súlyos pulmonalis mellékhatások (köztük az interstitialis pneumonia és ARDS), kapillárisszivárgás-szindróma, súlyos splenomegalia/lép-ruptura, a myelodysplasiás szindróma vagy leukaemia kialakulása SCN-ben szenvedő betegeknél, GvHD allogén csontvelő-transzplantációban vagy perifériás vér progenitor sejtjeinek transzplantációjában részesült betegeknél, valamint a sarlósejtes krízis sarlósejtes anmiában szenvedő betegeknél. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a láz, musculoskeletalis fájdalom (beleértve a következőket: csontfájdalom, hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyaki fájdalom), anaemia, hányás és hányinger. Daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a betegek 10%-ánál enyhe vagy közepesen erős, a betegek 3%-ánál pedig erős volt. A mellékhatások táblázatos listája Az alábbi táblázatban bemutatott adatok a klinikai vizsgálatokban jelentett és a spontán bejelentés révén megismert mellékhatásokat ismertetik. Az egyes gyakorisági kategóriákban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2.Táblázat: A mellékhatások listája
Szervrendszeri Mellékhatások kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka (MedDRA) (≥ 1/10) (≥ 1/100 - < 1/10) (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - < 1/100) < 1/1000)
| Fertőző betegségek | Sepsis |
| és parazita- | Bronchitis |
| fertőzések | Felső légúti |
fertőzések Húgyúti fertőzések a a a Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Splenomegalia Leukocytosis Lép-ruptura e nyirokrendszeri Anaemia Csökkent Sarlósejtes anaemia e betegségek és haemoglobinszint sarlósejtes krízissel tünetek extramedullaris haemopoesis Immunrendszeri Túlérzékenység Anafilaxiás reakció betegségek és Gyógyszera tünetek túlérzékenység Graft versus host b betegség e Anyagcsere- és Étvágycsökkenés Hyperurikaemia A vér csökkent táplálkozási A vér emelkedett A vér emelkedett glükózszintje a betegségek és laktát- húgysavszintje Álköszvény tünetek dehidrogenáz- (chondrocalcinosisszintje pirofoszfát) Folyadékvolumen zavarai Pszichiátriai Álmatlanság kórképek a Idegrendszeri Fejfájás Szédülés betegségek és Hypaesthesia tünetek Paraesthesia Érbetegségek és Hypertensio Venoocclusiv Kapillárisszivárgásd a tünetek Hypotensio betegség szindróma Aortitis Légzőrendszeri, Haemoptysis Akut mellkasi és Dyspnoe respiratorikus a mediastinalis Köhögés distressz a betegségek és Oropharyngealis szindróma a,e tünetek fájdalom Légzési a Epistaxis elégtelenség a Tüdőödéma Tüdővérzés Interstitialis a tüdőbetegség a Tüdőinfiltrátum Hypoxia a, e Emésztőrendszeri Hasmenés Szájfájdalom a,e e betegségek és Hányás Székrekedés a tünetek Hányinger
Szervrendszeri Mellékhatások kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka (MedDRA) (≥ 1/10) (≥ 1/100 - < 1/10) (≥ 1/1000 - (≥ 1/10 000 - < 1/100) < 1/1000)
| Máj- és | Hepatomegalia | Emelkedett |
| epebetegségek, | Emelkedett | glutamát- |
| illetve tünetek | alkalikusfoszfa- | oxálacetát- |
táz-szint a vérben transzaminázszint Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint a a a A bőr és a bőr Alopecia Kiütés Maculopapulosus Cutan vasculitis alatti szövet Erythema kiütés Sweet-szindróma betegségei és (akut lázas neutrofil tünetei dermatosis) A csont- és Musculoskeletalis Izomgörcsök Osteoporosis A csontsűrűség c izomrendszer, fájdalom csökkenése
| valamint a | A rheumatoid |
| kötőszövet | arthritis |
| betegségei és | exacerbatiója |
tünetei Vese- és húgyúti Dysuria Proteinuria Glomerulonephrit is betegségek és Haematuria Vizelettünetek rendellenesség a Általános tünetek, Kimerültség Mellkasi Az injekció a az alkalmazás Nyálkahártya- fájdalom beadásának a a helyén fellépő gyulladás Fájdalom helyén fellépő a reakciók Pyrexia Asthenia reakciók e Rossz közérzet e Perifériás ödéma Sérülés, mérgezés Transzfúziós e és a beavatkozással reakció kapcsolatos szövődmények a Lásd a c. szakaszban (Kiválasztott mellékhatások leírása). b Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegek esetén GvHD-ről és halálos kimenetelről számoltak be (lásd a c. szakaszban). c Beleértve a következőket: csontfájdalom, hátfájás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyaki fájdalom. d A forgalomba hozatalt követően észlelt esetek olyan betegeknél, akiknél csontvelő-átültetést vagy PBPC-mobilizációt végeztek. e A placebóhoz képest a filgrasztimmal kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal előforduló, malignus megbetegedések vagy citotoxikus kemoterápia következményeivel összefüggésbe hozott mellékhatások. Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiát, kiütést, urticariát, angiooedemát, dyspnoét és hypotensiót jelentettek klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően, melyek a kezdő vagy azt követő dózisok alkalmazását követően léptek fel. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a tünetek visszatértek a készítmény ismételt alkalmazásakor (rechallenge), amely ok-okozati összefüggésre utal. A filgrasztim alkalmazását véglegesen fel kell függeszteni a súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél.
Pulmonalis mellékhatások Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tüdőt érintő mellékhatásokról, többek között interstitialis tüdőbetegségről, tüdőödémáról és tüdőinfiltrátumról számoltak be, melyek következményeként néhány esetben akár halálos kimenetelű légzési elégtelenség vagy akut respiratorikus distressz szindróma (ARDS) alakult ki (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lép-ruptura Splenomegalia és lép-ruptura eseteiről számoltak be a filgrasztim alkalmazását követően. Egyes esetekben a lép-ruptura halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Kapillárisszivárgás-szindróma Granulocyta-kolónia-stimuláló faktor alkalmazása mellett kapillárisszivárgás-szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott malignus megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy apheresis-kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont). Cutan vasculitis Cutan vasculitisről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A vasculitis mechanizmusa filgrasztim-kezelés alatt álló betegeknél nem ismert. Hosszú távú alkalmazás során cutan vasculitisről számoltak be SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Leukocytosis 9 A normál donorok 41%-ánál leukocytosis (fehérvérsejtszám > 50 × 10 /l), míg a donorok 35%-ánál 9 átmeneti thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 100 × 10 /l) volt megfigyelhető filgrasztim-kezelést és leukapheresist követően (lásd 4.4 pont). Sweet-szindróma A filgrasztimmal kezelt betegeknél Sweet-szindróma (akut lázas neutrofil dermatosis) eseteiről számoltak be. Álköszvény (chondrocalcinosis-pirofoszfát) A filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél álköszvény (chondrocalcinosis-pirofoszfát) jelentkezéséről számoltak be. GvHD Allogén csontvelő-transzplantációban részesült, G-CSF-et kapó betegeknél graft-versus-host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttek és gyermekek körében, ami arra utal, hogy nincs életkorhoz kötött különbség a filgrasztim farmakokinetikájában. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos hatás a mozgásszervi fájdalom volt, ami nem tér el a felnőttpopulációban tapasztaltaktól. Nincs elegendő adat a filgrasztim gyermekgyógyászati alanyoknál történő további értékeléséhez. Egyéb különleges betegcsoportok
Geriátriai alkalmazás A biztonságosság és a hatásosság tekintetében összességében nem figyeltek meg különbséget a 65 évesnél idősebb, valamint a fiatalabb felnőtt (18 évesnél idősebb), citotoxikus kemoterápiában részesülő vizsgálati alanyok között, illetve a klinikai tapasztalat során sem észleltek különbséget az idős és fiatal felnőtt betegek kezelésre adott reakciójában. Nincs elegendő adat a filgrasztim geriátriai betegeknél, az egyéb engedélyezett javallataiban történő alkalmazásának értékeléséhez. Gyermekgyógyászati SCN-betegek Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél csökkent csontsűrűségről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A filgasztrim-túladagolás hatásait még nem állapították meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilok számának 50%-os csökkenését eredményezi 1–2 napon belül; a normál értékek 1–7 napon belül állnak helyre.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC-kód: L03AA02 A Zefylti egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán G-CSF egy glikoprotein, amely a funkcionális neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Zefylti 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-számnövekedést is előidéz. Néhány SCN-betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél már a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocitafunkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilek száma 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1–7 napon belül visszatér a normális szintre. Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikumhasználat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő-transzplantációban részesülő betegeknél.
A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoeticus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő-átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként infundálni lehet. A PBPC-infúzió felgyorsítja a haemopoeticus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta-transzfúzió szükségességét.
A filgrasztim által mobilizált allogén PBPC-ket kapó betegek haematologiai regenerációja lényegesen gyorsabb volt, ami jelentősen lecsökkentette a vérlemezkeszám támogatás nélküli rendeződésének időtartamát az allogén csontvelő átültetéséhez képest.
A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő, egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegeknél a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (treatment related mortality; TRM) és a mortalitás. Egy másik, nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek GvHD-ra, TRM-re és mortalitásra kifejtett hatást. Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 prospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 esetkontroll-vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.
3.Táblázat: Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív
kockázata (95%-os konfidenciaintervallum [CI]) és a TRM
Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata (95%-os CI) és a TRM Közlemény A vizsgálat N Akut, II-IV-es Krónikus TRM időtartama súlyosságú GvHD GvHD
a Metaanalízis 1986-2001 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31)
b Európai retrospektív vizsgálat 1992-2002 1789 1,33 1,29 1,73 (2004) (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) b Nemzetközi retrospektív vizsgálat 1995-2000 2110 1,11 1,10 1,26 (2006) (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) a Az elemzés magában foglalja az ezen időszakban végzett, csontvelő-transzplantációval járó vizsgálatokat; néhány vizsgálatban GM-CSF-et alkalmaztak. b Az elemzés magában foglalja az ezen időszakban csontvelő-transzplantáción átesett betegeket.
Filgrasztim használata a PBPC-k mobilizációjához normál donorok esetében, az allogén PBPCtranszplantációt megelőzően
Normál donorok esetében a 10 μg/ttkg/nap 4-5 egymást követő napon keresztül szubkután beadott
6 dózis két leukapheresist követően 4 × 10 CD34+-sejt/recipiens-testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé a donorok többségénél.
A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő betegeknél – gyermekeknél vagy felnőtteknél – az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát.
A filgrasztim alkalmazása HIV-fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy myeloszuppresszív kezelés ütemezett adagolását. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV-replikáció.
Egyéb haemopoeticus növekedési faktorokhoz hasonlóan a G-CSF in vitro stimuláló hatást gyakorol a humán endothel sejtekre.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A filgrasztim-clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind szubkután, mind intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérumeliminációs felezési ideje kb. 3,5 óra, a clearance kb. 0,6 ml/perc/kg. Autológ csontvelő-átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos filgrasztim-infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszer-akkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Mind intravénás, mind szubkután alkalmazást követően pozitív lineáris összefüggés van a filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között. Az ajánlott dózisok szubkután beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8–16 órán keresztül. A eloszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/kg.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A filgrasztimot legfeljebb 1 évig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban értékelték, melyek során a várható farmakológiai hatásoknak tulajdonítható változásokat, többek között a leukocytaszám növekedését, a csontvelő myeloid hyperplasiáját, extramedullaris granulopoiesist és lépnagyobbodást figyeltek meg. Ezen eltérések mindegyike reverzibilisnek bizonyult a kezelés leállítása után. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Az organogenesis időszaka alatt nyulaknak intravénásan beadott filgrasztim (80 μg/ttkg/nap) a megfigyelések szerint anyai toxicitást okozott és megnövelte a spontán vetélések, valamint a posztimplantációs veszteségek számát, csökkentette az alomban a túlélő egyedek átlagos számát, ezen kívül megfigyelhető volt a magzati testtömeg csökkenése is. Az egyéb, referencia-gyógyszerhez hasonló filgrasztim-készítményekkel kapcsolatosan jelentett adatok alapján elsősorban a fentiekkel megegyező eredmények, valamint a foetalis malformációk fokozott mértékű jelentkezése volt megfigyelhető 100 μg/ttkg/nap, anyai toxicitást kiváltó dózis mellett, ami az 5 μg/ttkg/nap dózissal kezelt betegek szisztémás klinikai expozíciójának megközelítőleg 50–90-szeresét jelenti. Ebben a vizsgálatban az embryo-foetalis toxicitásra vonatkozó, megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (No Observed Adverse Effect Level; NOAEL) 10 μg/ttkg/nap volt, ami a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt szisztémás expozíció mintegy 3–5-szörösének felel meg. Vemhes patkányoknál legfeljebb 575 μg/ttkg/nap dózisig nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást. A perinatalis és szoptatási időszakban filgrasztimmal kezelt patkányok utódainál a külső differenciálódás késését és a növekedés lelassulását (≥ 20 μg/ttkg/nap), valamint kismértékben csökkent túlélési arányt (100 μg/ttkg/nap) figyeltek meg. A filgrasztim nem gyakorolt megfigyelhető hatást a hím vagy a nőstény patkányok termékenységére.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-acetát szorbit (E420) poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz nitrogéngáz
6.2 Inkompatibilitások
A Zefylti nem hígítható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. A hígított filgrasztim üvegen és műanyagon is adszorbeálódhat, kivéve, ha 50 mg/ml-es (5%-os) glükózoldattal lett hígítva (lásd a 6.6 pontot). Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A hígított oldatos infúzió használat közbeni kémiai és fizikai stabilitása 2–8 °C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolási idő és a felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik, ami általános esetben, 2– 8 °C-on tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték el.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A felhasználhatósági időtartamon belül és ambuláns alkalmazás céljából a beteg kiveheti a gyógyszert a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolhatja azt, legfeljebb egyszeri 72 óra időtartamon keresztül. Ezen időtartam lejárta után a gyógyszert nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem meg kell semmisíteni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedő beosztásra (nagyobb beosztás 0,1 mlenként, kisebb beosztás 0,025 ml-enként, 1 ml-ig) szolgáló nyomtatott jelöléssel ellátott (I. típusú üveg) előretöltött fecskendő. 0,5 ml oldatot tartalmaz előretöltött fecskendőnként. A Zefylti 1 db előretöltött fecskendőt, illetve 5 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagban kapható, biztonsági tűvédővel vagy a nélkül. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Felhasználás előtt az oldatot vizuális ellenőrzésnek kell alávetni. Csak a tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. A Zefylti nem tartalmaz tartósítószert. A lehetséges mikrobiális szennyeződések miatt a Zefylti előretöltött fecskendők kizárólag egyszeri alkalmazásra használatos eszközök. Beadás előtti hígítás (opcionális) A Zefylti szükség esetén 5%-os glükózzal hígítható. Ajánlott, hogy a végső hígítás után a koncentráció semmilyen körülmények között ne legyen 0,2 millió egység (2 μg/ml) értéknél alacsonyabb. Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió egység/ml-nél (15 μg/ml-nél) alacsonyabb koncentrációban adják, humán szérumalbumint (HSA) kell az oldathoz adni, hogy biztosítható legyen a végső, 2 mg/ml-es koncentráció. Példa: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió egységnél (300 μg) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 20%-os (200 mg/ml) koncentrációjú humánalbumin-oldatot (Ph. Eur.) kell adni.
Ha a Zefyltit 5%-os glükózoldattal hígítják, az így elkészített oldat már kompatibilis üveggel, illetve polipropilénnel.
Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel
A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő használatát. Nyomja lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú tovább már nem nyomható. Húzza ki a betegből a fecskendőt oly módon, hogy közben továbbra is fenntartja a dugattyúra gyakorolt nyomást. A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt.
Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül
A biztonsági tűvédő nélküli előretöltött fecskendő kizárólag gyakorló orvos felügyelete mellett alkalmazható.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
CuraTeQ Biologics s.r.o Trtinova 260/1, Cakovice, 19600, Praha, Csehország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1899/001 EU/1/24/1899/002 EU/1/24/1899/003 EU/1/24/1899/004 EU/1/24/1899/005 EU/1/24/1899/006 EU/1/24/1899/007 EU/1/24/1899/008
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 12 February 2025
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.